JP2009509510A - Cd70に対するヒトモノクローナル抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)項に基づき、先出願日の恩典が本明細書において主張される、2005年9月26日に出願された米国特許仮出願第60/720,600号、2005年10月13日に出願された米国特許仮出願第60/726,695号、および2005年12月8日に出願された米国特許仮出願第60/748,827号の恩典を主張し、これらすべての内容全体が、参照により本明細書に組み入れられる。
サイトカイン受容体CD27は、細胞の増殖および分化、ならびにアポトーシスまたはプログラム細胞死においてある役割を果たす、腫瘍壊死因子受容体(TFNR)スーパーファミリーのメンバーである。CD27に対するリガンドはCD70であり、これは、腫瘍壊死因子ファミリーのリガンドに属する。CD70は、20アミノ酸の親水性N末端ドメイン、および潜在的なN結合型グリコシル化部位2つを含むC末端ドメインを有する、193アミノ酸のポリペプチドである(Goodwin, R.G. et al. (1993) Cell 73 :447-56(非特許文献1); Bowman et al. (1994) Immunol 152:1756-61(非特許文献2))。これらの特徴に基づき、CD70は、細胞外C末端部分を有するII型膜貫通型タンパク質であると決定された。
本開示は、CD70に結合し、かつ多数の望ましい特性を示す、単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体を提供する。これらの特性には、ヒトCD70に結合する高親和性が含まれる。また、本開示の抗体および組成物を用いて、CD70の媒介による様々な疾患を治療するための方法も提供される。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
(a)SEQ ID NO:11を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:16を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:26を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:31を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:36を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:12を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:17を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:22を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:27を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:32を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:37を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:13を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:18を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:28を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:33を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:38を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:14を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:24を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:29を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:34を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:39を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:15を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:20を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:25を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:30を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:35を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:40を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
本開示は、高い親和力でCD70に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体に関する。特定の態様において、本開示の抗体は、特定の重鎖生殖系列配列および軽鎖生殖系列配列に由来し、かつ/または、特定のアミノ酸配列を含むCDR領域のような特定の構造的特徴を含む。本開示は、単離された抗体、そのような抗体を作製する方法、そのような抗体を含む免疫複合体および二重特異性分子、ならびに本開示の抗体、免疫複合体、または二重特異性分子を含む薬学的組成物を提供する。本開示はまた、癌のような疾患を治療するための方法のような、これらの抗体を使用する方法にも関する。
本開示の抗体は、抗体の特定の機能的特徴または特性を特徴とする。例えば、これらの抗体は、ヒトCD70に特異的に結合する。好ましくは、本開示の抗体は、高親和性で、例えば、5×10-7Mもしくはそれ以下、さらにより好ましくは5.5×10-9Mもしくはそれ以下、さらにより好ましくは3×10-9Mもしくはそれ以下、さらにより好ましくは2×10-9Mもしくはそれ以下、または、さらにより好ましくは1.5×10-9Mもしくはそれ以下のKDでCD70に結合する。例えば、ELISA、ウェスタンブロット、およびRIAを含む、CD70に対する抗体の結合能力を評価するための標準的アッセイ法は、当技術分野において公知である。適切なアッセイ法は、実施例において詳細に説明される。抗体の結合動態(例えば、結合親和性)もまた、ELISA、スキャッチャード解析、およびBiacore解析によってなど、当技術分野において公知の標準的アッセイ法によって評価することができる。別の例として、本開示の抗体は、腎癌腫瘍細胞株、例えば、786-O細胞株、A-498細胞株、ACHN細胞株、Caki-1細胞株、またはCaki-2細胞株に結合し得る。さらに別の例として、本開示の抗体は、B細胞腫瘍細胞株、例えば、Daudi細胞株、HuT78細胞株、Raji細胞株、またはGranta-519細胞株に結合し得る。
本開示の例示的な抗体には、実施例1および実施例2で説明されるように単離され、かつ構造的に特徴付けられる、ヒトモノクローナル抗体2H5、10B4、8B5、18E7、および69A7が含まれる。2H5、10B4、8B5、18E7、および69A7のVHアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、およびSEQ ID NO:5において示される。2H5、10B4、8B5、18E7、および69A7のVLアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO:NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、およびSEQ ID NO:10において示される。
(a)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、およびSEQ ID NO:5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに、
(b) SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、およびSEQ ID NO:10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、およびSEQ ID NO:15からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1;
(b)SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、およびSEQ ID NO:20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR2;
(c)SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、およびSEQ ID NO:25からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR3;
(d)SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、およびSEQ ID NO:30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1;
(e)SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、およびSEQ ID NO:35からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR2;ならびに、
(f)SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:40からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR3。
(a)SEQ ID NO:11を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:16を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:26を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:31を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:36を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:12を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:17を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:22を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:27を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:32を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:37を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:13を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:18を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:28を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:33を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:38を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:14を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:24を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:29を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:34を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:39を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:15を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:20を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:25を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:30を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:35を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:40を含む軽鎖可変領域CDR3。
特定の態様において、本開示の抗体は、特定の生殖系列重鎖免疫グロブリン遺伝子に由来する重鎖可変領域および/または特定の生殖系列軽鎖免疫グロブリン遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む。
(a)(SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、およびSEQ ID NO:53において示されるアミノ酸配列をそれぞれコードする)ヒトVH3-30.3遺伝子、ヒトVH3-33遺伝子、またはヒトVH4-61遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する重鎖可変領域を含み、
(b)(SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、およびSEQ ID NO:56において示されるアミノ酸配列をそれぞれコードする)ヒトVKL6遺伝子、ヒトVKL18遺伝子、またはヒトVKL15遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する軽鎖可変領域を含み、かつ、
(c)CD70に特異的に結合する。
さらに別の態様において、本開示の抗体は、本明細書において説明する好ましい抗体のアミノ酸配列に相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、かつ、これらの抗体は、本開示の抗CD70抗体の望ましい機能特性を保持している。
(a)重鎖可変領域は、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、およびSEQ ID NO:5からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、およびSEQ ID NO:10からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含み;
(c)抗体は、CD70に特異的に結合する。
特定の態様において、本開示の抗体は、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域、ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、これらのCDR配列のうち1つまたは複数は、本明細書において説明する好ましい抗体(例えば、2H5、10B4、8B5、18E7、もしくは69A7)をベースとする指定されたアミノ酸配列またはそれらの保存的改変体を含み、かつこれらの抗体は、本開示の抗CD70抗体の望ましい機能的特性を保持する。したがって、本開示は、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、
(a)重鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、およびSEQ ID NO:25のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:40のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)抗体がCD70に特異的に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
別の態様において、本開示は、本開示のCD70モノクローナル抗体のいずれかと同じヒトCD70上のエピトープに結合する抗体(すなわち、CD70に結合する際に、本開示のモノクローナル抗体のいずれかと交差競合する能力を有する抗体)を提供する。好ましい態様において、交差競合研究のための参照抗体は、モノクローナル抗体2H5 (SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:6においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体10B4(SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:7においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体8B5(SEQ ID NO:3およびSEQ ID NO:8においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体18E7 (SEQ ID NO:4およびSEQ ID NO:9においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体69A7 (SEQ ID NO:5およびSEQ ID NO:10においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)でもよい。このような交差競合する抗体は、標準的なCD70 結合アッセイ法において、2H5、10B4、8B5、18E7、または69A7と交差競合する能力に基づいて同定することができる。例えば、BIAcore解析、ELISAアッセイ法、またはフローサイトメトリーを使用して、本開示の抗体との交差競合を実証することができる。ある試験抗体が、例えば、2H5、10B4、8B5、18E7、または69A7のヒトCD70への結合を阻害できる場合、その試験抗体は、ヒトCD70への結合に際して2H5、10B4、8B5、18E7、または69A7と競合することができ、したがって、2H5、10B4、8B5、18E7、または69A7と同じヒトCD70上のエピトープに結合することが実証される。好ましい態様において、2H5、10B4、8B5、18E7、または69A7と同じヒトCD70上のエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。このようなヒトモノクローナル抗体は、実施例において説明するようにして調製および単離することができる。
本開示の抗体はさらに、本明細書において開示される1つまたは複数のVH配列および/またはVL配列を有する抗体を、改変抗体を設計するための出発材料として用いて調製することもでき、この改変抗体は、出発抗体から変化した特性を有し得る。抗体は、一方または両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、1つもしくは複数のCDR領域内および/または1つもしくは複数のフレームワーク領域内の1つまたは複数の残基を改変することによって設計することができる。さらに、またはあるいは、抗体は、例えば、抗体のエフェクター機能を変更するために、定常領域内の残基を改変することによって設計することもできる。
(a)SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、およびSEQ ID NO:15からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、およびSEQ ID NO:15と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR1領域;
(b)SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、およびSEQ ID NO:20からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、およびSEQ ID NO:20と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR2領域;
(c)SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、およびSEQ ID NO:25からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、およびSEQ ID NO:25と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR3領域;
(d)SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、およびSEQ ID NO:30からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、およびSEQ ID NO:30と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR1領域;
(e)SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、およびSEQ ID NO:35からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、およびSEQ ID NO:35と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR2領域;ならびに
(f)SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:40からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:40と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、または5つのアミノ酸置換、欠失、または付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR3領域。
本開示の抗体は、抗CD19抗体の様々な物理的特性によってさらに特徴付けすることができる。様々なアッセイ法が、これらの物理的特性に基づいて様々なクラスの抗体を検出および/または区別するのに使用され得る。
前述したように、本明細書において開示するVH配列およびVK配列を有する抗CD70抗体を使用して、VH配列および/もしくはVK配列、またはそれに結合している定常領域を改変することにより、新しい抗CD70抗体を作製することができる。したがって、本開示の別の局面において、本開示の抗CD70抗体、例えば、2H5、10B4、8B5、18E7、または69A7の構造的特徴を使用して、ヒトCD70への結合のような本開示の抗体の少なくとも1種の機能特性を保持している、構造的に関連した抗CD70抗体を作製する。例えば、2H5、10B4、8B5、18E7、もしくは69A7、またはそれらの変異体の1つまたは複数のCDR領域を、前述したように、公知のフレームワーク領域および/または他のCDRと組換えによって組み合わせて、組換えによって設計されたさらなる本開示の抗CD70抗体を作製することができる。他のタイプの改変には、以前のセクションにおいて説明したものが含まれる。設計方法のための出発材料は、本明細書において提供される1つもしくは複数のVH配列および/もしくはVK配列、またはそれらの1つもしくは複数のCDR領域である。設計された抗体を作製するためには、本明細書において提供される1つもしくは複数のVH配列および/もしくはVK配列、またはそれらの1つもしくは複数のCDR領域を有する抗体を実際に調製する(すなわち、タンパク質として発現させる)ことは必要ではない。より正確に言えば、配列中に含まれる情報は、元の配列に由来する「第2世代」配列を作製するための出発材料として使用され、次いで、その「第2世代」配列が、タンパク質として調製および発現される。
(a)(i)SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、およびSEQ ID NO:15からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、およびSEQ ID NO:20からなる群より選択されるCDR2配列、ならびに/もしくはSEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、およびSEQ ID NO:25からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;ならびに/または(ii)SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、およびSEQ ID NO:30からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、およびSEQ ID NO:35からなる群より選択されるCDR2配列、ならびに/もしくはSEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:40からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供する段階;
(b)重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変更して、少なくとも1つの改変抗体配列を作製する段階;ならびに
(c)改変抗体配列をタンパク質として発現させる段階。
本開示の別の局面は、本開示の抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は、全細胞中、細胞溶解物中、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在してよい。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、および当技術分野において周知の他の技術を含む標準的な技術によって、他の細胞構成要素または他の混在物、例えば他の細胞の核酸もしくはタンパク質から離れるように精製された場合、「単離」されているか、または「実質的に純粋にされて」いる。F. Ausubel, et al.編、(1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New Yorkを参照されたい。本開示の核酸は、例えば、DNAまたはRNAでもよく、かつイントロン配列を含んでも含まなくてもよい。好ましい態様において、核酸はcDNA分子である。
本開示のモノクローナル抗体(mAb)は、従来のモノクローナル抗体方法論、例えばKohlerおよびMilstein (1975) Nature 256:495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を含む、様々な技術によって作製することができる。体細胞ハイブリダイゼーション手順が好ましいが、原則としては、モノクローナル抗体を作製するための他の技術、例えばBリンパ球のウイルス性形質転換または癌性形質転換を使用することができる。
本開示のヒト抗体を産生させるためにヒトIgマウスが使用される場合、このようなマウスは、Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474):856-859、Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845-851、ならびにPCT公報WO 98/24884およびWO 01/14424に記載されているように、CD70を発現する細胞株、CD70抗原および/もしくは組換えCD70の精製調製物もしくは濃縮調製物、またはCD70融合タンパク質で免疫化することができる。好ましくは、マウスは、最初の免疫化の際に6〜16週齢である。例えば、CD70抗原の精製調製物または組換え調製物(5μg〜50μg)を使用して、腹腔内経由でヒトIgマウスを免疫化することができる。
本開示のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを作製するために、免疫化マウス由来の脾細胞および/またはリンパ節細胞を単離し、かつ、マウス骨髄腫細胞株のような適切な不死化細胞株に融合させることができる。結果として生じるハイブリドーマを、抗原特異的な抗体の産生についてスクリーニングすることができる。例えば、免疫化マウス由来の脾臓リンパ球の単細胞懸濁液を、50%PEGを用いて、6分の1の数のP3X63-Ag8.653非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1580)に融合させてよい。あるいは、免疫化マウス由来の脾臓リンパ球の単細胞懸濁液を、Cyto Pulse大チャンバー細胞融合エレクトロポレーター(Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD)を用いて、電場に基づく電気融合法によって融合させることもできる。約2×105個の細胞を平底マイクロタイタープレート中に播種し、続いて、L-グルタミンおよびピルビン酸ナトリウムを含み、かつ、20%ウシ胎児血清(Hyclone, Logan, UT)、18% P388DI馴化培地、5%Origen Hybridomaクローニング因子 (BioVeris, Gaithersburg, VA)、4mM L-グルタミン、5mM HEPES、0.055mM β-メルカプトエタノール、50ユニット/mlペニシリン、50mg/mlストレプトマイシン、および1×ヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジン (HAT)培地(Sigma; HATは融合後24時間目に添加する)をさらに含む高グルコースDMEM培地(Mediatech, Inc., Herndon, VA) 中で1週間インキュベーションする。1週間後、細胞を、使用されるHATをHTに交換した培地中で培養した。次いで、個々のウェルを、ELISAにより、ヒトモノクローナルIgM抗体およびIgG抗体についてスクリーニングすることができる。ハイブリドーマ増殖は、通常10日〜14日後に観察することができる。抗体を分泌するハイブリドーマを再度播種し、再びスクリーニングしてよく、かつ、ヒトIgGについて依然として陽性である場合は、モノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングすることができる。次いで、安定なサブクローンをインビトロで培養して、特徴付けのために組織培養培地中で少量の抗体を生成させることができる。
本開示の抗体はまた、例えば、当技術分野において周知の組換えDNA技術および遺伝子トランスフェクション方法の組合せ(例えば、Morrison, S.(1985) Science 229:1202)を用いて、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて産生させることもできる。
本開示の抗体は、例えば、フローサイトメトリーによって、CD70に対する結合について試験することができる。手短に言えば、CD70を発現する細胞を組織培養フラスコから新しく採取し、かつ、単細胞懸濁液を調製する。CD70を発現する細胞懸濁液を、直接、またはPBS中1%パラホルムアルデヒドで固定した後に、1次抗体で染色する。約100万個の細胞を、0.5% BSAおよび50μg/ml〜200μg/mlの1次抗体を含むPBS中に再懸濁し、かつ、氷上で30分間インキュベートする。これらの細胞を、0.1%BSA、0.01%NaN3を含むPBSで2回洗浄し、1:100で希釈したFITC結合ヤギ抗ヒトIgG(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)100μl中に再懸濁し、かつ、氷上でさらに30分間インキュベートする。これらの細胞をさらに2回洗浄し、洗浄緩衝液0.5ml中に再懸濁し、かつ、FACSCaliburサイトメーター(Becton-Dickinson, San Jose, CA)において蛍光染色を解析する。
別の局面において、本開示は、サイトトキシン、薬物(例えば免疫抑制薬)、または放射性毒素などの治療的部分に結合された、抗CD70抗体またはその断片を特徴とする。このような複合体は、本明細書において「免疫複合体」と呼ばれる。1種または複数種のサイトトキシンを含む免疫複合体は、「免疫毒素」と呼ばれる。サイトトキシンまたは細胞障害性物質には、細胞に有害である(例えば死滅させる)任意の作用物質が含まれる。例には、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらの類似体またはホモログが含まれる。治療物質には、例えば、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびcis-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えばダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、ならびに抗有糸分裂物質(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)も含まれる。
別の局面において、本開示は、本開示の抗CD70抗体またはその断片を含む二重特異性分子を特徴とする。本開示の抗体またはその抗原結合部分を誘導体化するか、または別の機能的分子、例えば、別のペプチドもしくはタンパク質(例えば別の抗体もしくは受容体に対するリガンド)に連結させて、少なくとも2種の異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を作製することができる。本開示の抗体を実際に誘導体化するか、または他の複数の機能的分子に連結させて、2種より多い異なる結合部位および/または標的分子に結合する多重特異性分子を作製することができる。このような多重特異性分子もまた、本明細書において使用される「二重特異性分子」という用語に包含されると意図される。本開示の二重特異性分子を作製するために、本開示の抗体を、二重特異性分子が結果として生じるように、別の抗体、抗体断片、ペプチド、または結合ミメティックなど1種または複数種の他の結合分子に(例えば、化学結合、遺伝的融合、非共有結合、または別の方法によって)機能的に連結させることができる。
別の局面において、本開示は、薬学的に許容される担体と共に調剤された、本開示のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の1つまたは組合せを含む組成物、例えば薬学的組成物を提供する。このような組成物には、1つまたは組合せの(例えば2つもしくはそれ以上の異なる)本開示の抗体、または免疫複合体もしくは二重特異性分子が含まれ得る。例えば、本開示の薬学的組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合するか、または相補的活性を有する抗体(または免疫複合体もしくは二重特異性物質)の組合せを含み得る。
本開示の抗体、特にヒト抗体、抗体組成物、および方法は、CD70の媒介による障害の診断および治療を含む、インビトロおよびインビボでの多数の診断的有用性および治療的有用性を有する。例えば、これらの分子を、培養状態の細胞に、インビトロもしくはエクスビボで投与することができ、または、ヒト対象に、例えばインビボで投与して、様々な障害を治療、予防、および診断することができる。本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むと意図される。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、および爬虫類などの、哺乳動物および非哺乳動物を含む。好ましい対象には、CD70活性によって媒介される障害を有しているヒト患者が含まれる。これらの方法は、異常なCD70発現に関連した障害を有するヒト患者を治療するのに特に適している。CD70に対する抗体が別の作用物質と共に投与される場合、これら2つは、順番に、または同時に投与され得る。
例えば、本開示の組成物は、下記の実施例において説明するフローサイトメトリーアッセイ法を用いて試験することができる。
実施例1:CD70に対するヒトモノクローナル抗体の作製
抗原
免疫化プロトコールは、2つのmyc-Hisタグと融合させた組換えヒトCD70を抗原として使用した。あるいは、腎癌細胞株786-O(ATCCアクセッション番号CRL-1932)を使用し、腎癌細胞株A-498(ATCCアクセッション番号HTB-44)で追加免疫する全細胞免疫化を、いくつかの免疫化において使用した。
CD70に対する完全なヒトモノクローナル抗体を、ヒト抗体遺伝子をそれぞれ発現する、HuMabトランスジェニックマウスのHCo7系統、HCo12系統、およびHCo17系統、ならびに染色体導入されたトランスジェニックマウスのKM系統を用いて調製した。これらのマウス系統において、内因性のマウスκ軽鎖遺伝子は、Chen et al. (1993) EMBO J. 12:811-820で説明されているように、ホモ接合性に破壊されており、かつ内因性のマウス重鎖遺伝子は、PCT公報WO 01/09187の実施例1で説明されているように、ホモ接合性に破壊されている。さらに、このマウス系統は、Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845-851に記載されているヒトκ軽鎖導入遺伝子のKCo5、およびPCT公報WO 01/09187の実施例2に記載されているヒト重鎖導入遺伝子のHCo7、HCo12、またはHCo17を有する。KM Mouse(登録商標)系統は、PCT公報WO 02/43478に記載されているSC20導入染色体を含む。
CD70に対する完全なヒトモノクローナル抗体を作製するために、HuMAb Mouse(登録商標)およびKM Mouse(登録商標)のマウスを、抗原としての組換えヒトCD70または細胞表面でCD70を発現する全細胞で免疫化した。HuMabマウスに対する一般的な免疫化スキームは、Lonberg, N. et al (1994) Nature 368(6474):856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845-851、およびPCT公報WO 98/24884に記載されている。マウスは、抗原の初回注入時に6〜16週齢であった。5〜10×106個の細胞を用いて、腹腔内(IP)経由、皮下(Sc)経由、または足蹠注射によって、HuMabマウスを免疫化した。
CD70に結合した抗体を産生するHuMab Mouse(登録商標)またはKM Mouse(登録商標)を選択するために、免疫化したマウスに由来する血清を、組換えヒトCD70を発現する細胞株に結合するが、CD70を発現しない対照細胞株には結合しないかに関して、フローサイトメトリーによってスクリーニングした。さらに、786-O細胞またはA-498細胞への結合に関して、フローサイトメトリーによって血清をスクリーニングした。手短に言えば、CD70を発現するCHO細胞、786-O細胞、またはA498細胞を1:20で希釈した抗CD70抗体と共にインキュベートすることによって、抗CD70抗体の結合を評価した。これらの細胞を洗浄し、かつ、FITC標識抗ヒトIgG Abを用いて結合を検出した。FACSCaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。CD70を発現するCHO細胞に結合したが、CD70を発現しない親CHO細胞に結合しなかった抗体を、Fishwild, D. et al. (1996)によって説明されているように、ELISAによって、CD70への結合に関してさらに試験した。手短に言えば、マイクロタイタープレートを、PBS中に1μg/ml〜2μg/mlで溶かしたトランスフェクトCHO細胞由来の精製組換えCD70融合タンパク質100μl/ウェルでコーティングし、4℃で一晩インキュベートし、次いで、200μl/ウェルのPBS/Tween(0.05%)中5%ニワトリ血清でブロッキングした。CD70免疫化マウス由来の血清の希釈物を各ウェルに添加し、かつ周囲温度で1時間〜2時間インキュベートした。これらのプレートをPBS/Tweenで洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合させたヤギ抗ヒトIgGポリクローナル抗体と共に、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、これらのプレートをABTS基質(Sigma, A-1888, 0.22mg/ml)を用いて発色させ、かつ分光光度計により、OD415〜495で解析した。最も高力価の抗CD70抗体を示したマウスを融合に使用した。後述するように融合を実施し、かつ、ハイブリドーマ上清の抗CD70活性をELISAによって試験した。
HuMabマウス(登録商標)および/またはKMマウス(登録商標)から単離したマウス脾細胞を、標準的なプロトコールに基づいたPEG、またはCyto Pulse大チャンバー細胞融合エレクトロポレーター(Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD)を使用する電場に基づく電気融合法のいずれかを用いて、マウス骨髄腫細胞株に融合させた。次いで、結果として生じるハイブリドーマを、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングした。免疫化マウス由来の脾細胞の単細胞懸濁液を、50%PEG(Sigma)を用いて、4分の1の数のSP2/0非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1581)に融合させた。細胞を約1×105個/ウェルで平底マイクロタイタープレート中に播種し、続いて、L-グルタミンおよびピルビン酸ナトリウムを含み、かつ、10%ウシ胎児血清(Hyclone, Logan, UT)、18% P388DI馴化培地、5%Origen Hybridomaクローニング因子(BioVeris, Gaithersburg, VA)、4mM L-グルタミン、5mM HEPES、0.055mM β-メルカプトエタノール、50ユニット/mlペニシリン、50mg/mlストレプトマイシン、および1×ヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジン(HAT)培地(Sigma;HATは融合後24時間目に添加する)をさらに含む高グルコースDMEM培地(Mediatech, Inc., Herndon, VA)中で1週間インキュベーションした。1週間後、細胞を、使用されるHATをHTに交換した培地中で培養した。次いで、個々のウェルを、(前述の)FACSまたはELISAにより、ヒト抗CD70モノクローナルIgG抗体についてスクリーニングした。大規模なハイブリドーマ増殖が一度起こったら、通常10日〜14日後に培地を観察した。抗体を分泌するハイブリドーマを再度播種し、再びスクリーニングし、かつ、ヒトIgGについて依然として陽性である場合は、抗CD70モノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングした。次いで、安定なサブクローンをインビトロで培養して、さらに特徴付けするために組織培養培地中で少量の抗体を生成させた。
ヒトモノクローナル抗体2H5、10B4、8B5、18E7、および69A7の構造的特徴付け
2H5、10B4、8B5、18E7、および69A7モノクローナル抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードしているcDNA配列を、標準的なPCR技術を用いて、それぞれ、2H5、10B4、8B5、18E7、および69A7ハイブリドーマから獲得し、かつ、標準的なDNA配列決定技術を用いて配列決定した。
抗CD70ヒトモノクローナル抗体の結合特異性の特徴付け
免疫精製したCD70に結合する際の抗CD70抗体の比較を標準的なELISAによって実施して、CD70に対する結合の特異性を検査した。
腎癌癌細胞株の表面で発現されるCD70に結合する抗CD70抗体の特徴付け
抗CD70抗体を、細胞表面でCD70を発現する腎細胞癌細胞への結合に関して、フローサイトメトリーによって試験した。
リンパ腫細胞株の表面で発現されるCD70に結合する抗CD70抗体の特徴付け
抗CD70抗体を、細胞表面でCD70を発現するリンパ腫細胞への結合に関して、フローサイトメトリーによって試験した。
抗CD70モノクローナル抗体の結合親和性のスキャッチャード解析
モノクローナル抗体2H5、8B5、10B4、および18E7の結合親和性を、CD70をトランスフェクトしたCHO細胞株に対する結合親和性に関して、スキャッチャード解析を用いて試験した。
抗CD70モノクローナル抗体の内部移行
Hum-Zap内部移行アッセイ法を用いて、抗CD70HuMAbが、CD70を発現する腎癌細胞中に内部移行する能力に関して試験した。Hum-Zapアッセイ法では、毒素サポリンに結合されたヒトIgGに対する親和性を有する二次抗体の結合を介した、ヒト一次抗体の内部移行に関して試験する。
腎細胞癌細胞株に対する、毒素を結合させた抗CD70抗体の細胞死滅化の評価
本実施例では、毒素に結合させた抗CD70モノクローナル抗体がCD70+腎細胞癌細胞株を死滅させる能力に関して、細胞増殖アッセイ法において試験した。
抗CD70抗体のADCC活性の評価
本実施例では、抗CD70モノクローナル抗体が、エフェクター細胞の存在下で、抗体依存性細胞障害(ADCC)によってCD70+細胞株を死滅させる能力に関して、蛍光細胞障害性アッセイ法において試験した。
ヒトリンパ腫細胞株に対する、毒素を結合させた抗CD70抗体の細胞死滅化の評価
本実施例では、毒素に結合させた抗CD70モノクローナル抗体がCD70+ヒトリンパ腫細胞株を死滅させる能力に関して、細胞増殖アッセイ法において試験した。
裸の抗CD70抗体およびサイトトキシン結合抗CD70抗体を用いた、インビボの腫瘍異種移植モデルの治療
腎細胞癌腫瘍を移植されたマウスを、毒素を結合させた抗CD70抗体を用いてインビボで治療して、腫瘍増殖に対する抗体のインビボでの効果を検査した。
2H5を用いた免疫組織化学
抗CD70 HuMAb 2H5が免疫組織化学によってCD70を認識する能力を、明細胞腎細胞癌(ccRCC)、リンパ腫、およびグリア芽細胞腫の患者に由来する臨床的生検材料を用いて検査した。
脱フコシル化HuMAbの作製
フコシル残基の量を減らした抗体は、抗体のADCC能力が増大していることが実証されている。本実施例では、フコシル残基を欠いている2H5HuMAbを作製した。
脱フコシル化抗CD70抗体のADCC活性の評価
本実施例では、脱フコシル化抗CD70モノクローナル抗体および非脱フコシル化抗CD70モノクローナル抗体が、エフェクター細胞の存在下で、抗体依存性細胞障害(ADCC)によってCD70+細胞を死滅させる能力に関して、蛍光細胞障害性アッセイ法において試験した。
本実施例では、抗CD70モノクローナル抗体が、エフェクター細胞の存在下で、抗体依存性細胞障害(ADCC)によってCD70+RajiBリンパ球細胞を死滅させる能力に関して、51Cr放出アッセイ法において試験した。
活性化T細胞に対する抗CD70抗体のADCC活性の評価
本実施例では、脱フコシル化抗CD70モノクローナル抗体および非脱フコシル化抗CD70モノクローナル抗体が、エフェクター細胞の存在下で、抗体依存性細胞障害(ADCC)によって活性化T細胞を死滅させる能力に関して、蛍光細胞障害性アッセイ法において試験した。
受容体-リガンドCD70-CD27結合に関するブロッキングアッセイ法
本実施例では、ブロッキングアッセイ法を用いて、抗CD70モノクローナル抗体を、CD70とリガンドCD27との相互作用を妨害する能力に関して試験した。
裸の抗CD70抗体を用いた、インビボの腫瘍異種移植モデルの治療
リンパ腫腫瘍を移植されたマウスを、裸の抗CD70抗体を用いてインビボで治療して、腫瘍増殖に対する抗体のインビボでの効果を検査した。
サイトトキシン結合抗CD70抗体を用いた、インビボのリンパ腫腫瘍異種移植モデルの治療
リンパ腫腫瘍を移植されたマウスを、毒素を結合させた抗CD70抗体を用いてインビボで治療して、腫瘍増殖に対する抗体のインビボでの効果を検査した。
抗CD70抗体とアカゲザルBリンパ腫細胞との交差反応性
抗CD70抗体69A7がアカゲザルCD70+Bリンパ腫細胞株LCL8664(ATCC番号:CRL-1805)と交差反応する能力を利用(access)するために、FACS解析も実施した。1×105個の細胞を濃度1μg/mlの69A7と共にインキュベートすることによって、HuMAb 69A7抗CD70ヒトモノクローナル抗体の結合を評価した。これらの細胞を洗浄し、かつ、FITC標識抗ヒトIgG Abを用いて結合を検出した。アイソタイプ対照抗体を陰性対照として使用した。FACSCaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。これらの結果を図31に示す。この結果により、抗CD70抗体69A7がサルのCD70+Bリンパ腫細胞と交差反応することが実証された。
786-O腎癌細胞に結合する際の、抗CD70抗体の内部移行
786-Oヒト腎癌細胞株を用いて、細胞に結合する際のHuMab抗CD70抗体69A7および2H5の内部移行を免疫蛍光染色によって試験した。786-O細胞(96ウェルプレート中ウェル当たり100μl当たり1×104細胞)を、0.25%トリプシン/EDTAを用いた処理によって組織培養フラスコから回収し、次いで、FACS緩衝液(PBS+5%FBS、培地)中の5μg/mlの各HuMab抗CD70抗体と共に氷上で30分間インキュベートした。ヒトIgG1アイソタイプ対照を陰性対照として使用した。培地で2回洗浄した後、細胞を培地(ウェル当たり100μl)中に再懸濁し、次いで、1:100で希釈した、PEと結合させたヤギ抗ヒト二次抗体(Jackson ImmunoResearch Lab)と共に氷上で30分間インキュベートした。これらの細胞を、0分に、蛍光顕微鏡(Nikon)下で、形態および免疫蛍光強度を直ちに画像化するか、または、様々な期間、37℃でインキュベートした。蛍光は、HuMab抗CD70抗体で染色した細胞では観察されたが、対照抗体で染色した細胞では観察されなかった。これらのアッセイ法において、FITCを直接結合させたHuMab抗CD70抗体を用いた場合も同様の結果が得られた。これらの結果により、どちらの抗CD70HuMabの場合も、0分に細胞表面膜で蛍光が出現することが示された。30分間のインキュベーションの後、膜の蛍光強度は有意に減少したのに対し、内部の蛍光は増加した。120分の時点で、膜の蛍光は明らかではなかったが、代わりに、細胞内区画中に存在するようであった。このデータにより、HuMab抗CD70抗体が、CD70を発現する内因性腫瘍細胞に結合する際に特異的に内部移行され得ることが実証される。
HuMAb抗CD70は、公知のマウス抗CD70抗体の結合を妨害する
本実施例では、HuMAb抗CD70抗体69A7を、CD70+腎癌786-O細胞への公知のマウス抗CD70抗体の結合を妨害する能力に関して試験した。786-O細胞を、1μg/mlのマウス抗CD70抗体BU-69(Ancell、Bayport、MN)および1μg/ml、5μg/ml、または10μg/mlのHuMAb 69A7と共に、氷上で20分間インキュベートした。IgG1アイソタイプ対照抗体およびIgG2アイソタイプ対照抗体を陰性対照として使用した。これらの細胞を2回洗浄し、かつ、FITC標識抗ヒトIgG Abを用いて結合を検出した。FACSCaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson、San Jose、CA)を用いて、フローサイトメトリー解析を実施した。これらの結果を図32に示す。抗CD70 HuMAb 69A7は、濃度依存的な様式で、マウス抗CD70抗体の結合を妨害する。
HuMAb抗CD70は、炎症応答を阻害する
本実験では、HuMAb抗CD70抗体2H5を、炎症応答の阻害に関して試験した。マウスCD32を安定にトランスフェクトさせたCHO-S細胞(CHO-S/mCD32細胞)に、完全長ヒトCD70構築物を一過性にトランスフェクトさせた(CHO-S/mCD32/CD70細胞)。表面での発現を、2A5およびPEを結合させた抗ヒトIgG二次Abを用いて、フローサイトメトリーによって確認した(データ不掲載)。RosetteSep(登録商標)Human T Cell Enrichment Kit (カタログ番号15061; StemCell Technologies Inc)で精製したヒト末梢血CD3+T細胞を、96ウェルプレートのトリプリケートなウェル中で、1 ×105個のCHO-S/mCD32細胞/ウェルまたはCHO-S/mCD32/CD70細胞/ウェル、1μg/ml抗hCD3(クローンOKT3; BD Bioscience)、およびHuMAb2H5または非フコシル化2H5(2H5NF)のいずれかの段階希釈物で、1×106/ウェルでインビトロで刺激した。3日後、上清分取物を採取し、かつ、定量的ELISAキット(BD Biosciences)によって、インターフェロン-γ(INF-γ)分泌を測定した。これらのプレートを1μCi/mlの3H-チミジンでパルス標識し、8時間インキュベートし、細胞を回収し、かつ、3H-チミジン取込みをTrilux(登録商標)1450 Microbeta Counter (Wallac, Inc.)で読み取った。IgG1アイソタイプ対照抗体を陰性対照として使用した。これらの結果を図33に示す。2H5および2H5NFの両方とも、CD70で同時刺激された増殖を用量依存的な様式で完全に阻害した(図33A)。データにより、2H5は、抗CD3+CHO-S/mCD32を介した増殖に対する効果を有していなかったため、2H5阻害がCD70同時刺激に特異的であることも示される。同様に、2H5および2H5NFの両方とも、CD70で同時刺激されたINF-γ分泌を用量依存的な様式で完全に阻害した(図33B)。データにより、2H5は、抗CD3+CHO-S/mCD32を介したINF-γ分泌に対する効果を有していなかったため、2H5阻害がCD70同時刺激に特異的であることも示される。まとめると、データにより、2H5および2H5NFがCD70ヒトT細胞同時刺激を機能的に妨害することが示される。
サイトトキシンを結合させた抗CD70抗体を用いた、インビボの腎癌腫瘍異種移植モデルの治療
腎癌腫瘍を移植されたマウスを、毒素を結合させた抗CD70抗体を用いてインビボで治療して、腫瘍増殖に対する抗体のインビボでの効果を検査した。
Claims (59)
- (a)1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトCD70に結合し、かつ、
(b)腎細胞癌腫瘍細胞株に結合する、
単離されたヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。 - IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプの完全長抗体である、請求項1記載の抗体。
- 抗体断片または単鎖抗体である、請求項1記載の抗体。
- 5.5×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトCD70に結合する、請求項1記載の抗体。
- 3×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトCD70に結合する、請求項1記載の抗体。
- 2×10-9Mもしくはそれ以下のKDでヒトCD70に結合する、請求項1記載の抗体。
- 内部移行される、請求項1記載の抗体。
- 腎細胞癌腫瘍細胞株が、786-O細胞株、A-498細胞株、ACHN細胞株、Caki-1細胞株、およびCaki-2細胞株からなる群より選択される、請求項1記載の抗体。
- B細胞腫瘍細胞株に結合する、請求項1記載の抗体。
- B細胞腫瘍細胞株が、Daudi細胞株、HuT78細胞株、Raji細胞株、およびGranta519細胞株からなる群より選択される、請求項9記載の抗体。
- フコース残基を欠く、請求項1記載の抗体。
- 単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、
該抗体が、CD70に結合する際に参照抗体と交差競合し、
該参照抗体が、
(a)1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトCD70に結合し、かつ、
(b)腎細胞癌腫瘍細胞株に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。 - 参照抗体が以下を含む、請求項12記載の抗体:
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - 参照抗体が以下を含む、請求項12記載の抗体:
(a)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - 参照抗体が以下を含む、請求項12記載の抗体:
(a)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - 参照抗体が以下を含む、請求項12記載の抗体:
(a)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - B細胞腫瘍細胞株に結合する、請求項12記載の抗体。
- B細胞腫瘍細胞株が、Daudi細胞株、HuT78細胞株、Raji細胞株、およびGranta519細胞株からなる群より選択される、請求項17記載の抗体。
- ヒトVH3-30.3遺伝子もしくはヒトVH3-33遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する重鎖可変領域を含む、CD70に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
- ヒトVKL6遺伝子、ヒトVKL18遺伝子、もしくはヒトVKL15遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する軽鎖可変領域を含む、CD70に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
- ヒトVH3-30.3遺伝子もしくはヒトVH3-33遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する重鎖可変領域をさらに含む、請求項17記載の単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
- 以下を含む、請求項1記載の抗体:
a)SEQ ID NO:9を含む重鎖可変領域CDR1;
b)SEQ ID NO:13を含む重鎖可変領域CDR2;
c)SEQ ID NO:17を含む重鎖可変領域CDR3;
d)SEQ ID NO:21を含む軽鎖可変領域CDR1;
e)SEQ ID NO:25を含む軽鎖可変領域CDR2;および
f)SEQ ID NO:29を含む軽鎖可変領域CDR3。 - 以下を含む、請求項1記載の抗体:
a)SEQ ID NO:10を含む重鎖可変領域CDR1;
b)SEQ ID NO:14を含む重鎖可変領域CDR2;
c)SEQ ID NO:18を含む重鎖可変領域CDR3;
d)SEQ ID NO:22を含む軽鎖可変領域CDR1;
e)SEQ ID NO:26を含む軽鎖可変領域CDR2;および
f)SEQ ID NO:30を含む軽鎖可変領域CDR3。 - 以下を含む、請求項1記載の抗体:
a)SEQ ID NO:11を含む重鎖可変領域CDR1;
b)SEQ ID NO:15を含む重鎖可変領域CDR2;
c)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域CDR3;
d)SEQ ID NO:23を含む軽鎖可変領域CDR1;
e)SEQ ID NO:27を含む軽鎖可変領域CDR2;および
f)SEQ ID NO:31を含む軽鎖可変領域CDR3。 - 以下を含む、請求項1記載の抗体:
a)SEQ ID NO:12を含む重鎖可変領域CDR1;
b)SEQ ID NO:16を含む重鎖可変領域CDR2;
c)SEQ ID NO:20を含む重鎖可変領域CDR3;
d)SEQ ID NO:24を含む軽鎖可変領域CDR1;
e)SEQ ID NO:28を含む軽鎖可変領域CDR2;および
f)SEQ ID NO:32を含む軽鎖可変領域CDR3。 - 以下を含む、CD70に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分:
a)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
b)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - 以下を含む、CD70に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分:
a)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
b)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - 以下を含む、CD70に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分:
a)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
b)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - 以下を含む、CD70に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分:
a)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
b)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - 請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 治療物質に連結された請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を含む免疫複合体。
- 請求項31記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 治療物質がサイトトキシンである、請求項31記載の免疫複合体。
- 請求項33記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 治療物質が放射性同位体である、請求項31記載の免疫複合体。
- 請求項35記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
- 請求項37記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項38記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 抗CD70抗体を調製するための方法であって、
請求項39記載の宿主細胞中で該抗体を発現させる段階、および該宿主細胞から該抗体を単離する段階を含む方法。 - CD70を発現する腫瘍細胞の増殖を特徴とする疾患を治療または予防する方法であって、
該疾患を治療または予防するのに有効な量の、請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法。 - 疾患が癌である、請求項41記載の方法。
- 癌が、腎細胞癌(RCC)、明細胞RCC、グリア芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、バーキットリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、多発性骨髄腫、皮膚T細胞リンパ腫、結節性小型切れ込み核細胞リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、レナートリンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、成人T細胞白血病(T-ALL)、中心芽細胞性/中心細胞性(cb/cc)濾胞性リンパ腫癌、B細胞性びまん性大細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性リンパ節症(AILD)様T細胞リンパ腫、HIV関連体腔リンパ腫、胎児性癌、上咽頭の未分化癌、シュミンケ腫瘍、キャッスルマン病、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびB細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項42記載の方法。
- 癌が腎細胞癌である、請求項42に記載の方法。
- 癌がリンパ腫である、請求項42記載の方法。
- 抗体がフコース残基を欠いている、請求項41記載の抗体。
- 治療を必要とする対象において自己免疫疾患を治療する方法であって、
請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の治療的有効量を該対象に投与し、それによって、該自己免疫疾患の症状を改善する段階を含む方法。 - 自己免疫疾患が狼瘡である、請求項47記載の抗体。
- 自己免疫疾患を発症するリスクがある対象において自己免疫疾患を予防する方法であって、
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分の有効量を投与し、それによって、該自己免疫疾患の症状の発生を予防するか、または減少させる段階を含む方法。 - 治療を必要とする対象において炎症を治療する方法であって、
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分の治療的有効量を該対象に投与し、それによって、該炎症を改善する段階を含む方法。 - フコース残基を欠いている、請求項50記載の抗体。
- 治療を必要とする対象においてウイルス感染症を治療する方法であって、
請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の治療的有効量を該対象に投与し、それによって、該ウイルス感染症の症状を改善する段階を含む方法。 - ウイルス感染症が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、肝炎(A、B、およびC)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II、およびCMV、エプスタイン・バー(Epstein-Barr)ウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス(cornovirus)、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス、およびアルボウイルス脳炎ウイルス、ならびにリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)からなるウイルス群より選択される、請求項52記載の方法。
- 腫瘍細胞の増殖を阻害する方法において使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 腫瘍細胞の増殖を阻害するための医薬品を調製するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の使用。
- 自己免疫疾患の症状を改善する方法において使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 自己免疫疾患の症状を改善するための医薬品を調製するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の使用。
- ウイルス感染症の症状を改善する方法において使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
- ウイルス感染症の症状を改善するための医薬品を調製するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の使用。
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