KR20200128018A

KR20200128018A - Cd70을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체

Info

Publication number: KR20200128018A
Application number: KR1020207025214A
Authority: KR
Inventors: 스리니바산 수라비 스리밧사; 니란자나 아디티 나가라잔; 실러 파노우스키; 윤 박; 타오 사이; 바브라 존슨 사수; 블라콤 토마스 존 반; 마틸드 브륀힐드 뒤쏘; 로만 아리엘 갈레토
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2018-02-01
Filing date: 2019-01-31
Publication date: 2020-11-11
Also published as: RU2020128741A; JP7404247B2; AU2019216420A1; US20190233528A1; PH12020551160A1; CA3089318A1; MX2020008184A; SG11202006883QA; JP2024016034A; PE20211299A1; BR112020015662A2; JP2021511807A; US11396551B2; US20230041456A1; EP3746483A1; WO2019152742A1; TW201936633A; CN112020518A; IL276396A

Abstract

본 발명은 CD70에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체에 관한 것이다. 추가로, 본 개시는 이러한 키메라 항원 수용체를 포함하는 조작된 면역 세포, CAR-암호화 핵산, 및 이러한 CAR, 조작된 면역 세포, 및 핵산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 개시는 CD70을 발현하는 악성 세포(예: 암)와 관련된 병태의 치료를 위해 이러한 CAR, 및 이러한 CAR를 포함하는 조작된 면역 세포를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

CD70을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 12월 4일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/775,246호, 2018년 3월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/641,869호, 2018년 3월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/641,873호, 2018년 2월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/625,009호, 및 2018년 2월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/625,019호를 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

서열 목록에 대한 참조

본 출원은 EFS-Web을 통해 전자적으로 출원되며, .txt 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. .txt 파일은 2019년 1월 24일에 생성된 "ALGN_014_03WO_SeqList_ST25.txt"라는 제목의 서열 목록을 포함하며, 그 크기는 약 725킬로바이트이다. 이 .txt 파일에 포함된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며 그 전체가 참조로써 본원에 통합된다.

기술분야

본 개시는 키메라 항원 수용체(CAR)에 관한 것이다. CAR은 리간드 결합 도메인 특성을 활용해 면역 세포 특이성과 반응성을 선택되는 표적을 향해 재유도할 수 있다. 특히, 본 개시는 분화 클러스터 70(CD70-특이적 CAR)에 특이적으로 결합하는 CAR에 관한 것이다. 추가로, 본 개시는 CD70-특이적 CAR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 그 표면에서 CD70-특이적 CAR을 발현하는 단리된 세포에 관한 것이다. 추가로, 본 개시는 그 표면에서 CD70-특이적 CAR을 발현하는 면역 세포를 조작하는 방법에 관한 것이다. 본 개시는 림프종, 백혈병, 교종 또는 신세포 암종(RCC)과 같은 암의 치료에 특히 유용하다. 추가로, 본 개시는 CD70-특이적 CAR(CD70-특이적 CAR-T 세포)을 포함하는 면역 세포, CD70-특이적 CAR-T 세포를 포함하는 조성물, 및 CD70을 발현하는 악성 세포(예: 암)와 연관된 병태를 치료하기 위해 CD70-특이적 CAR-T 세포를 사용하는 방법에 관한 것이다.

악성 종양-연관 항원을 인식하도록 유전적으로 변형된 면역 세포의 입양 전달은 암 치료에 대한 새로운 접근법으로서 유망하다(예를 들어, Brenner 등의 문헌[Current Opinion in Immunology, 22(2): 251-257 (2010); Rosenberg et al., Nature Reviews Cancer, 8(4): 299-308 (2008)] 참조). T 세포는 키메라 항원 수용체(CAR), 즉 항원 인식 모이어티와 T 세포 활성화 도메인으로 이루어진 융합 단백질을 발현하도록 유전적으로 변형될 수 있다(예를 들어, Eshhar 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90(2): 720-724 (1993)] 및 Sadelain 등의 문헌[Curr. Opin. Immunol, 21(2): 215-223 (2009)] 참조).

분화 클러스터 70(CD70, CD27LG 또는 TNFSF7)은 종양 괴사 인자(TNF) 상과의 구성원이고, TNF 상과 수용체인 CD27의 리간드이다. CD27과 CD70간의 일시적인 상호작용은 T 세포 보조자극을 제공하는데 이는 CD28에 의해 제공되는 보조자극에 대해 상보적이다. CD70은 비호지킨 림프종 및 호지킨 질환과 같은 혈액암에서 발현될 뿐만 아니라, 교모세포종 및 신장 세포 암종과 같은 고형 종양에서도 발현되며; ccRCC 상에서 이의 발현은 거의 균일하다(예를 들어, Grewal I. 등의 문헌[Expert Opinion on Therapeutic Targets, 12(3): 341-351 (2008)] 참조). 악성 종양-연관 항원을 인식하도록 유전적으로 변형된 T 세포의 입양 전달은 암 치료에 대한 새로운 접근법으로서 유망하다(예를 들어, Brenner 등의 문헌[Current Opinion in Immunology, 22(2): 251-257 (2010); Rosenberg et al., Nature Reviews Cancer, 8(4): 299-308 (2008)] 참조). T 세포는 항원 인식 모이어티와 T 세포 활성화 도메인으로 이루어진 융합 단백질인 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 유전적으로 변형될 수 있다(예를 들어, Eshhar 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90(2): 720-724 (1993)] 및 Sadelain 등의 문헌[Current Opinion in Immunology, 21(2): 215-223 (2009)] 참조). 정상 조직 상에서 CD70의 발현은 활성화된 T 세포, B 세포, NK 세포 및 수지상 세포로 제한된다. 그러나, 활성화된 T 세포 상에서 CD70를 발현하는 것은 잠재적인 표적-중심 T 세포 분화, 고갈(exhaustion) 및 생산 과정 중의 동족 살해(fratricide)로 인해 CAR T 세포 생산에 대한 우려를 제기할 수 있다.

신세포 암종(RCC: Renal Cell Carcinoma)은 신피질(renal cortex)에서 기원하는 암이며, 신장암의 약 90%를 차지한다. 조직학에 기초하면, RCC는 여러 아형으로 분류될 수 있으며, 이들 중 투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC: Clear Cell Renal Cell Carcinoma)은 가장 흔하며 대부분 사망으로 이어진다. 매년, 320,000건이 넘는 RCC가 전 세계적으로 보고되고 대략 140,000명이 사망한다. RCC의 발병은 지난 10년 동안 꾸준히 상승해 왔으며, 모든 성인 악성 종양의 2 내지 3%를 차지한다. 초기 단계의 국소화된 종양을 갖는 환자들은 외과적 수술을 통한 절제를 택할 수 있지만, 국소화된 질환은 초기 혈행 파종(hematogenous dissemination)을 겪을 수 있고 이는 전파로 이어질 수 있다. 초기 전이의 부위는 폐, 림프절, 간, 뼈, 및 뇌를 포함하고; 드물게는 부신과 대측성 신장(contralateral kidney)을 포함한다. 진행된 병기의 질환을 가진 환자는 높은 이환율(morbidity rate)에 직면하는데, 이들의 5년 중앙 값 생존율은 III기 질환의 경우 53%이고 전이성 질환의 경우 8%에 불과하다. 진행된 병기에 대해 현재 1선 치료 옵션은: 소분자 티로신 키나아제 억제제(TKI), 예컨대 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체를 표적으로 하는 수니티닙(sunitinib)과 파조파닙(pazopanib); VEGF를 표적으로 하는 단클론 항체, 예컨대 베바시주맙(bevacizumab)과 같은 VEGF 타겟화, 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR: mammalian target of Rapamycin) 억제제인 템시롤리무스(temsirolimus); 뿐만 아니라 고투여량 IL-2를 포함한다. 이러한 VEGF-표적 요법이 전반적인 생존율을 개선하였지만, 장기적인 약물 내성은 질환 재발을 초래하고, 진행된 병기의 질환에 대한 치료는 여전히 충족되지 않은 요구로 남아있다(예를 들어, Zarrabi, K. 등의 문헌[Journal of Hematology and Oncology, 10:38 (2017)] 참조).

따라서, 암 및 특히 CD70의 비정상적인 발현을 수반하는 악성 종양에 대한 대안적인 치료법이 필요하다. CAR T 요법과 같은 신규한 면역 요법은 CD70이 발현되는 암, 예를 들어, mRCC 환자에 대한 결과를 상당히 개선시키는 효능이 있다. 따라서, CD70 특이적 CAR 및 CD70 특이적 CAR-T 세포를 사용하는 암(예를 들어, mRCC)에 대한 치료를 통해 유망한 치료제를 만들게 될 것이다. 이러한 필요에 대처하는 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.

CD70에 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR)뿐만 아니라, 이의 제조 방법 및 사용 방법이 본원에 제공된다. 또한, 면역 세포. 예를 들어, 이러한 CD70 CAR을 포함하는 T 세포가 본원에 제공된다. 특정 CD70 특이적 CAR이 T 세포에서 발현될 때, CD70과 접촉 시 T 세포를 활성화시키는 데 효과적이라는 것이 입증되었다. 유리하게는, 본원에서 제공되는 CD70 특이적 CAR은 인간 CD70에 결합한다. 또한, 유리하게는, 본원에서 제공되는 CD70 특이적 CAR-T 세포는 CD70 발현 세포와의 접촉 시 세포독성 활성을 나타낸다. 또한, CD70에 결합하는 키메라 항체뿐만 아니라, 이의 제조 방법 및 사용 방법이 본원에 제공된다. 본원에서 제공되는 CD70 특이적 항체는 인간 CD70에 결합한다.

일 양태에서, 본 개시는 세포 외 리간드 결합 도메인, 제1 막관통 도메인 및 세포 내 신호 전달 도메인을 포함하는 분화 클러스터 70(CD70) 특이적 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공하며, 여기서 세포 외 도메인은 CD70의 세포 외 도메인에 결합하는 단쇄 Fv 단편(scFv)을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 제공하며, 여기서 본원에서 제공된 CAR의 세포 외 도메인은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379 또는 381에 표시된 서열을 포함하는 VH 영역의 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378 또는 380에 표시된 VL 영역의 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379 또는 381에 표시된 서열 또는 이의 변이체를 포함하되, 상기 변이체는 CDR 내에 있지 않는 잔기에서 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖고/갖거나; VL 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378 또는 380에 표시된 아미노산 서열 또는 이의 변이체를 포함하되, 상기 변이체는 CDR 내에 있지 않는 아미노산에서 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 49, 50 또는 51에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 52 또는 53에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 54에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 193에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 194에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 195에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 2에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 1에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 55, 56 또는 57에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 58 또는 59에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 60에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 196에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 197에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 198에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 4에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 3에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 61, 62 또는 63에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 64 또는 65에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 66에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 199에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 200에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 201에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 6에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 5에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 67, 68 또는 69에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 70 또는 71에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 72에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 202에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 203에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 204에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 8에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 7에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 73, 74 또는 75에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 76 또는 77에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 78에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 205에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 206에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 207에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 10에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 9에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 79, 80 또는 81에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 82 또는 83에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 84에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 208에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 209에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 210에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 12에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 11에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 85, 86 또는 87에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 88 또는 89에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 90에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 211에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 212에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 213에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 14에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 13에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 91, 92 또는 93에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 94 또는 95에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 96에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 214에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 215에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 216에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 16에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 15에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 97, 98 또는 99에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 100 또는 101에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 102에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 217에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 218에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 219에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 18에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 17에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 103, 104 또는 105에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 106 또는 107에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 108에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 220에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 221에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 222에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 20에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 19에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 109, 110 또는 111에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 112 또는 113에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 114에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 223에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 224에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 225에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 22에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 21에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 115, 116 또는 117에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 118 또는 119에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 120에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 226에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 227에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 228에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 24에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 23에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 121, 122 또는 123에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 124 또는 125에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 126에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 229에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 230에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 231에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 26에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 25에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 127, 128 또는 129에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 130 또는 131에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 132에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 232에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 233에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 234에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 28에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 27에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 133, 134 또는 135에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 136 또는 137에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 138에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 235에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 236에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 237에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 30에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 29에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 139, 140 또는 141에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 142 또는 143에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 144에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 238에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 239에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 240에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 32에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 31에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 145, 146 또는 147에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 148 또는 149에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 150에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 241에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 242에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 243에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 34에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 33에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 151, 152 또는 153에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 154 또는 155에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 156에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 244에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 245에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 246에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 36에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 35에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 157, 158 또는 159에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 160 또는 161에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 162에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 247에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 248에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 249에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 38에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 37에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 163, 164 또는 165에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 166 또는 167에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 168에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 250에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 251에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 252에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 40에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 39에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 169, 170 또는 171에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 172 또는 173에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 174에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 253에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 254에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 255에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 42에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 41에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 175, 176 또는 177에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 178 또는 179에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 180에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 256에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 257에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 258에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 44에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 43에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 181, 182 또는 183에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 184 또는 185에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 186에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 259에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 260에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 261에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 46에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 45에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 187, 188 또는 189에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 190 또는 191에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 192에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호 262에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 263에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 264에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 48에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 47에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 각각의 CDR은 카밧(Kabat) 정의, 코티아(Chothia) 정의, 카밧 정의와 코티아 정의의 조합, AbM 정의, 또는 CDR 접촉 정의에 따라 정의된다.

일부 구현예에서, 각각의 CDR은 카밧 정의, 코티아 정의, 확장 정의, 카밧 정의와 코티아 정의의 조합, AbM 정의, CDR 접촉 정의 및/또는 CDR의 형태 정의에 따라 정의된다.

일부 구현예에서, 세포 내 신호 전달 도메인은 CD3ζ 신호 전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 내 신호 전달 도메인은 4-1BB 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR은 제2 세포 내 신호 전달 도메인을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 세포 내 신호 전달 도메인은 4-1BB 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR은 제1 CD3ζ 세포 내 신호 전달 도메인 및 제2 4-1BB 세포 내 신호 전달 도메인을 포함한다.

일부 구현예에서, 세포 내 신호 전달 도메인은 CD3ζ 신호 전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 내 신호 전달 도메인은 4-1BB 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR은 2개의 세포 내 신호 전달 도메인을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, CAR은 3, 4, 5 또는 6개의 세포 내 신호 전달 도메인을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, CAR은 제1 세포 내 신호 전달 도메인 및 제2 세포 내 신호 전달 도메인을 포함하되, 제2 세포 내 신호 전달 도메인은 4-1BB 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR은 CD3ζ 세포 내 신호 전달 도메인 및 4-1BB 세포 내 신호 전달 도메인을 포함한다.

일부 구현예에서, CAR은 세포 외 리간드 결합 도메인과 제1 막관통 도메인 사이에서 줄기 도메인(stalk domain)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 줄기 도메인은 인간 CD8α 힌지, IgG1 힌지 및 FcγRIIIα 힌지로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 줄기 도메인은 인간 CD8α 힌지, 인간 IgG1 힌지 또는 인간 FcγRIIIα 힌지이다.

일부 구현예에서, CAR은 CD20 에피토프를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CD20 에피토프는 서열번호 293 또는 서열번호 294 또는 서열번호 609에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, CAR은 표 5에 나열된 서열번호 311 내지 334에 표시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CAR은 서열번호 319 또는 327에 표시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 제1 막관통 도메인은 CD8α 쇄 막관통 도메인을 포함한다.

일부 구현예에서, CAR은 CD70에 특이적이지 않은 다른 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 세포 외 리간드 결합 도메인(들), 제1 막관통 도메인 및 세포 내 신호 전달 도메인(들)은 단일 폴리펩티드 상에 있다.

일부 구현예에서, CAR은 제2 막관통 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 막관통 도메인 및 세포 외 리간드 결합 도메인(들)은 제1 폴리펩티드 상에 있고, 제2 막관통 도메인 및 세포 내 신호전달 도메인(들)은 제2 폴리펩티드 상에 있고, 제1 막관통 도메인은 고 친화도 IgE 수용체(FcεRI)의 α 쇄로부터의 막관통 도메인을 포함하고, 제2 막관통 도메인은 FcεRI의 γ 또는 β 쇄로부터의 막관통 도메인을 포함한다.

일부 구현예에서, CAR은 공동 자극 분자로부터 세포 내 신호 전달 도메인에 융합된 제3 막관통 도메인을 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함할 수 있으며, 여기서 제3 막관통 도메인은 FcεRI의 γ 또는 β 쇄로부터의 막관통 도메인을 포함한다.

다른 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.

다른 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 제공한다.

다른 양태에서, 본 개시는 그 세포 표면 막에서 본원에 기술된 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작된 면역 세포를 제공한다. 일부 구현예에서, 조작된 면역 세포는 CD70에 특이적이지 않은 다른 CAR을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조작된 면역 세포는 자살 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 자살 폴리펩티드는 RQR8이다.

일부 구현예에서, 조작된 면역 세포는 염증성 T-림프구, 세포독성 T-림프구, 조절 T-림프구 또는 보조 T-림프구로부터 유래된다.

일부 구현예에서, 조작된 면역 세포는 하나 이상의 내인성 유전자의 파괴를 포함할 수 있으며, 여기서 내인성 유전자는 TCRα, TCRβ, CD52, 글루코코르티코이드 수용체(GR), 데옥시시티딘 키나아제(dCK), CD70 또는, 예를 들어 예정 사멸-1(PD-1)과 같은 면역 관문 단백질을 암호화한다.

일부 구현예에서, 조작된 면역 세포는 건강한 공여자로부터 수득된다. 일부 구현예에서, 조작된 면역 세포는 환자로부터 수득된다.

다른 양태에서, 본 개시는 그 세포 표면 막에서 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작된 면역 세포를 제공한다. 일부 구현예에서, 의약은 암의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 의약은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비소세포 폐암의 치료를 위한 것이다.

다른 양태에서, 본 개시는 면역 세포를 조작하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: 면역 세포를 제공하는 단계; 및 세포의 표면에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 발현시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은: 면역 세포를 제공하는 단계; 상기 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 세포 내에 도입하는 단계; 및 상기 폴리뉴클레오티드를 상기 세포 내로 발현시키는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은: 면역 세포를 제공하는 단계; 상기 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 세포 내에 도입하는 단계; 및 CD70에 특이적이지 않은 하나 이상의 다른 CAR을 도입하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 개시는 악성 세포와 연관된 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: 본원에 기술된 바와 같은 CD70 특이적 CAR에서 발현하는 면역 세포를 제공하는 단계; 및 상기 환자에게 상기 면역 세포를 투여하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 바와 같은 조작된 면역 세포를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 조작된 면역 세포를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 병태는 암이다. 일부 구현예에서, 암은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비소세포 폐암이다.

다른 양태에서, 본 개시는 CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 조작된 면역 세포를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포의 전이를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 조작된 면역 세포를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 개시는 CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 조작된 면역 세포를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법 중 어느 방법은 예를 들어, 단클론 항체 및/또는 화학요법과 같은 하나 이상의 추가적인 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 단클론 항체는 예를 들어, 관문 억제제에 결합하는 항체, 예를 들어, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법 중 어느 하나는 수니티닙(sunitinib) 또는 엑시티닙(axitinib)과 같은 수용체 티로신 키나아제 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 세포 외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포 내 신호 전달 도메인을 포함하는 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 제공하며, 여기서 세포 외 도메인은 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 갖는 CD70의 세포 외 도메인에 결합하는 단쇄 Fv 단편(scFv)을 포함하되; VH 영역은 서열번호 18과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 17과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함하거나; VH 영역은 서열번호 34와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 33과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 세포 외 도메인은 서열번호 319와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 외 도메인은 서열번호 327과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 제공하며, 여기서 폴리뉴클레오티드는 서열번호 297과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하고, 서열번호 298과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하고, 서열번호 307과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하고, 서열번호 308과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 핵산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 CD70에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 CAR을 제공하며, 여기서 항원 결합 분자는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 서열번호 49 내지 51, 55 내지 57, 61 내지 63, 67 내지 69, 73 내지 75, 79 내지 81, 85 내지 87, 91 내지 93, 97 내지 99, 103 내지 105, 109 내지 111, 115 내지 117, 121 내지 123, 127 내지 129, 133 내지 135, 139 내지 141, 145 내지 147, 151 내지 153, 157 내지 159, 163 내지 165, 169 내지 171, 175 내지 177, 181 내지 183, 187 내지 189, 382 내지 384, 388 내지 390, 394 내지 396, 400 내지 402, 406 내지 408, 412 내지 414, 418 내지 420, 424 내지 426, 430 내지 432, 436 내지 438, 442 내지 444, 448 내지 450, 454 내지 456, 460 내지 462, 466 내지 468, 472 내지 474, 478 내지 480, 484 내지 486, 490 내지 492, 496 내지 498, 502 내지 504 및 508 내지 510으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR1; 서열번호 52, 53, 58, 59, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83, 88, 89, 94, 95, 100, 101, 106, 107, 112, 113, 118, 119, 124, 125, 130, 131, 136, 137, 142, 143, 148, 149, 154, 155, 160, 161, 166, 167, 172, 173, 178, 179, 184, 185, 190, 191, 385, 386, 391, 392, 397, 398, 403, 404, 409, 410, 415, 416, 421, 422, 427, 428, 433, 434, 439, 440, 445, 446, 451, 452, 457, 458, 463, 464, 469, 470, 475, 476, 481, 482, 487, 488, 493, 494, 499, 500, 505, 506, 511 및 512로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR2; 서열번호 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 387, 393, 399, 405, 411, 417, 423, 429, 435, 441, 447, 453, 459, 465, 471, 477, 483, 489, 495, 501, 507 및 513으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR3; 서열번호 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 514, 517, 520, 523, 526, 529, 532, 535, 538, 541, 544, 547, 550, 553, 556, 559, 562, 565, 568, 571, 574 및 577로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR1; 서열번호 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 515, 518, 521, 524, 527, 530, 533, 536, 539, 542, 545, 548, 551, 554, 557, 560, 563, 566, 569, 572, 575 및 578로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR2; 및 서열번호 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 516, 519, 522, 525, 528, 531, 534, 537, 540, 543, 546, 549, 552, 555, 558, 561, 564, 567, 570, 573, 576 및 579로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR3.

일부 구현예에서, 항원 결합 분자는 서열번호 49 내지 51, 52 및 53, 54; 55 내지 57, 58 및 59, 60; 61 내지 63, 64 및 65, 66; 67 내지 69, 70 및 71, 72; 73 내지 75, 76 및 77, 78; 79 내지 81, 82 및 83, 84; 85 내지 87, 88 및 89, 90; 91 내지 93, 94 및 95, 96; 97 내지 99, 100 및 101, 102; 103 내지 105, 106 및 107, 108; 109 내지 111, 112 및 113, 114; 115 내지 117, 118 및 119, 120; 121 내지 123, 124 및 125, 126; 127 내지 129, 130 및 131, 132; 133 내지 135, 136 및 137, 138; 139 내지 141, 142 및 143, 144; 145 내지 147, 148 및 149, 150; 151 내지 153, 154 및 155, 156; 157 내지 159, 160 및 161, 162; 163 내지 165, 166 및 167, 168; 169 내지 171, 172 및 173, 174; 175 내지 177, 178 및 179, 180; 181 내지 183, 184 및 185, 186; 187 내지 189, 190 및 191, 192; 382 내지 384, 385 및 386, 387; 388 내지 390, 391 및 392, 393; 394 내지 396, 397 및 398, 399; 400 내지 402, 403 및 404, 405; 406 내지 408, 409 및 410, 411; 412 내지 414, 415 및 416, 417; 418 내지 420, 421 및 422, 423; 424 내지 426, 427 및 428, 429; 430 내지 432, 433 및 434, 435; 436 내지 438, 439 및 440, 441; 442 내지 444, 445 및 446, 447; 448 내지 450, 451 및 452, 453; 454 내지 456, 457 및 458, 459; 460 내지 462, 463 및 464, 465; 466 내지 468, 469 및 470, 471; 472 내지 474, 475 및 476, 477; 478 내지 480, 481 및 482, 483; 484 내지 486, 487 및 488, 489; 490 내지 492, 493 및 494, 495; 496 내지 498, 499 및 500, 501; 502 내지 504, 505 및 506, 507; 또는 508 내지 510, 511 및 512, 513 중 하나로부터 선택되는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3에 대한 아미노산 서열을 각각 포함하는 가변 중쇄 도메인; 및 서열번호 193, 194, 195; 196, 197, 198; 199, 200, 201; 202, 203, 204; 205, 206, 207; 208, 209, 210; 211, 212, 213; 214, 215, 216; 217, 218, 219; 220, 221, 222; 223, 224, 225; 226, 227, 228; 229, 230, 231; 232, 233, 234; 235, 236, 237; 238, 239, 240; 241, 242, 243; 244, 245, 246; 247, 248, 249; 250, 251, 252; 253, 254, 255; 256, 257, 258; 259, 260, 261; 262, 263, 264; 514, 515, 516; 517, 518, 519; 520, 521, 522; 523, 524, 525; 526, 527, 528; 529, 530, 531; 532, 533, 534; 535, 536, 537; 538, 539, 540; 541, 542, 543; 544, 545, 546; 547, 548, 549; 550, 551, 552; 553, 554, 555; 556, 557, 558; 559, 560, 561; 562, 563, 564; 565, 566, 567; 568, 569, 570; 571, 572, 573; 574, 575, 576; 및 577, 578, 579 중 하나로부터 선택되는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3에 대한 아미노산 서열을 각각 포함하는 가변 경쇄 도메인을 포함한다.

일부 구현예에서, 항원 결합 분자는 서열번호 49 내지 51, 52 및 53, 54, 193, 194, 195; 55 내지 57, 58 및 59, 60, 196, 197, 198; 61 내지 63, 64 및 65, 66, 199, 200, 201; 67 내지 69, 70 및 71, 72, 202, 203, 204; 73 내지 75, 76 및 77, 78, 205, 206, 207; 79 내지 81, 82 및 83, 84, 208, 209, 210; 85 내지 87, 88 및 89, 90, 211, 212, 213; 91 내지 93, 94 및 95, 96, 214, 215, 216; 97 내지 99, 100 및 101, 102, 217, 218, 219; 103 내지 105, 106 및 107, 108, 220, 221, 222; 109 내지 111, 112 및 113, 114, 223, 224, 225; 115 내지 117, 118 및 119, 120, 226, 227, 228; 121 내지 123, 124 및 125, 126, 229, 230, 231; 127 내지 129, 130 및 131, 132, 232, 233, 234; 133 내지 135, 136 및 137, 138, 235, 236, 237; 139 내지 141, 142 및 143, 144, 238, 239, 240; 145 내지 147, 148 및 149, 150, 241, 242, 243; 151 내지 153, 154 및 155, 156, 244, 245, 246; 157 내지 159, 160 및 161, 162, 247, 248, 249; 163 내지 165, 166 및 167, 168, 250, 251, 252; 169 내지 171, 172 및 173, 174, 253, 254, 255; 175 내지 177, 178 및 179, 180, 256, 257, 258; 181 내지 183, 184 및 185, 186, 259, 260, 261; 187 내지 189, 190 및 191, 192, 262, 263, 264; 382 내지 384, 385 및 386, 387, 514, 515, 516; 388 내지 390, 391 및 392, 393, 517, 518, 519; 394 내지 396, 397 및 398, 399, 520, 521, 522; 400 내지 402, 403 및 404, 405, 523, 524, 525; 406 내지 408, 409 및 410, 411, 526, 527, 528; 412 내지 414, 415 및 416, 417, 529, 530, 531; 418 내지 420, 421 및 422, 423, 532, 533, 534; 424 내지 426, 427 및 428, 429, 535, 536, 537; 430 내지 432, 433 및 434, 435, 538, 539, 540; 436 내지 438, 439 및 440, 441, 541, 542, 543; 442 내지 444, 445 및 446, 447, 544, 545, 546; 448 내지 450, 451 및 452, 453, 547, 548, 549; 454 내지 456, 457 및 458, 459, 550, 551, 552; 460 내지 462, 463 및 464, 465, 553, 554, 555; 466 내지 468, 469 및 470, 471, 556, 557, 558; 472 내지 474, 475 및 476, 477, 559, 560, 561; 478 내지 480, 481 및 482, 483, 562, 563, 564; 484 내지 486, 487 및 488, 489, 565, 566, 567; 490 내지 492, 493 및 494, 495, 568, 569, 570; 496 내지 498, 499 및 500, 501, 571, 572, 573; 502 내지 504, 505 및 506, 507, 574, 575, 576; 및 508 내지 510, 511 및 512, 513, 577, 578, 579 중 하나로부터 선택되는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3에 대한 아미노산 서열을 각각 포함한다.

일부 구현예에서, 항원 결합 분자는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378 및 380 중 하나로부터 선택되는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3에 대한 아미노산 서열을 각각 포함하는 가변 중쇄 도메인; 및 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379 및 381 중 하나로부터 선택되는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3에 대한 아미노산 서열을 각각 포함하는 가변 경쇄 도메인을 포함한다.

일부 구현예에서, 항원 결합 분자는 서열번호 1과 2; 3과 4; 5와 6; 7과 8; 9와 10; 11과 12; 13과 14; 15와 16; 17과 18; 19와 20; 21과 22; 23과 24; 25와 26; 27과 28; 29와 30; 31과 32; 33과 34; 35와 36; 37과 38; 39와 40; 41과 42; 43과 44; 45와 46; 47과 48; 338과 339; 340과 341; 342와 343; 344와 345; 346과 347; 348과 349; 350과 351; 352와 353; 354와 355; 356과 357; 358과 359; 360과 361; 362와 363; 364와 365; 366과 367; 368과 369; 370과 371; 372와 373; 374와 375; 376과 377; 378과 379; 및 380과 381 중 하나로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인에 대한 서열을 각각 포함한다.

다른 양태에서, 본 개시는 분화 클러스터 70(CD70)에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다.

일부 구현예에서, 항체는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 662, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379 또는 381에 표시된 VH 영역; 및/또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 661, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378 또는 380에 표시된 VL 영역을 포함한다.

일부 구현예에서, 항체는: (i) 49, 50, 51, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 73, 74, 75, 79, 80, 81, 85, 86, 87, 91, 92, 93, 97, 98, 99, 103, 104, 105, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 127, 128, 129, 133, 134, 135, 139, 140, 141, 145, 146, 147, 151, 152, 153, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 181, 182, 183, 187, 188, 189, 382, 383, 384, 388, 389, 390, 394, 395, 396, 400, 401, 402, 406, 407, 408, 412, 413, 414, 418, 419, 420, 424, 425, 426, 430, 431, 432, 663, 664, 665, 436, 437, 438, 442, 443, 444, 448, 449, 450, 454, 455, 456, 460, 461, 462, 466, 467, 468, 472, 473, 474, 478, 479, 480, 484, 485, 486, 490, 491, 492, 496, 497, 498, 502, 503, 504, 508, 509 또는 510에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR1; (ii) 서열번호 52, 53, 58, 59, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83, 88, 89, 94, 95, 100, 101, 106, 107, 112, 113, 118, 119, 124, 125, 130, 131, 136, 137, 142, 143, 148, 149, 154, 155, 160, 161, 166, 167, 172, 173, 178, 179, 184, 185, 190, 191, 385, 386, 391, 392, 397, 398, 403, 404, 409, 410, 415, 416, 421, 422, 427, 428, 433, 434, 666, 667, 439, 440, 445, 446, 451, 452, 457, 458, 463, 464, 469, 470, 475, 476, 481, 482, 487, 488, 493, 494, 499, 500, 505, 506, 511 또는 512에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; (iii) 서열번호 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 387, 393, 399, 405, 411, 417, 423, 429, 435, 668, 441, 447, 453, 459, 465, 471, 477, 483, 489, 495, 501, 507 또는 513에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (i) 서열번호 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 514, 517, 520, 523, 526, 529, 532, 535, 538, 669, 541, 544, 547, 550, 553, 556, 559, 562, 565, 568, 571, 574 또는 577에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 515, 518, 521, 524, 527, 530, 533, 536, 539, 670, 542, 545, 548, 551, 554, 557, 560, 563, 566, 569, 572, 575 또는 578에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 516, 519, 522, 525, 528, 531, 534, 537, 540, 671, 543, 546, 549, 552, 555, 558, 561, 564, 567, 570, 573, 576 또는 579에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.

일부 구현예에서, 항체는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 662, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379 또는 381에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 661, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378 또는 380에 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.

다른 양태에서, 본 개시는 핵산, 벡터, 숙주 세포, 약학 조성물, 본원에 개시된 항체를 제조하는 방법 및 본원에 개시된 항체로 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

도 1은 피하 이종이식 모델에서 상이한 투여량의 4F11 CAR T 세포를 이용해 치료한 마우스의 종양 부피를 나타내는 도표이다.
도 2는 피하 이종이식 모델에서 상이한 투여량의 4F11 CAR T 세포를 이용해 치료한 마우스의 체중을 나타내는 도표이다.
도 3은 피하 이종이식 모델에서 CD70 KO가 있거나 없는 4F11 및 P08F08 CAR T 세포를 이용해 치료한 마우스의 종양 부피를 나타내는 도표이다.
도 4는 피하 이종이식 모델에서 CD70 KO가 있거나 없는 4F11 및 P08F08 CAR T 세포를 이용해 치료한 마우스의 체중을 나타내는 도표이다.
도 5a 내지 5c는 ACHN 폐 전이 모델에서 3마리의 공여자에 걸쳐 대조군 세포, CD70 KO를 포함하거나 포함하지 않고 TCRa KO를 포함하거나 포함하지 않는 CAR 4F11을 발현하는 세포로 치료한 마우스, 및 CD70 KO를 포함하거나 포함하지 않고 TCRa KO를 포함하거나 포함하지 않는 CAR P08F08을 발현하는 세포로 치료한 마우스의 종양 플럭스 값을 나타내는 일련의 도표이다.
도 5a는 대조군 세포, CD70, TCRa 또는 CD70과 TCR KO 모두를 포함하는 4F11 CAR을 발현하는 세포, 및 TCR KO를 포함하는 P08F08 CAR을 발현하는 세포를 이용하여 수득된 결과를 나타내며; 세포는 공여자 D419로부터 수득하였다.
도 5b는 대조군 세포, CD70 KO를 포함하거나 포함하지 않는 4F11 CAR을 발현하는 세포, 및 P08F08 CAR을 발현하는 세포를 이용하여 수득된 결과를 나타내며; 세포는 공여자 D710으로부터 수득하였다.
도 5c는 대조군 세포, CD70 KO를 포함하거나 포함하지 않는 4F11 CAR을 발현하는 세포, 및 P08F08 CAR을 발현하는 세포를 이용하여 수득된 결과를 나타내며; 세포는 공여자 D503으로부터 수득하였다.
도 6a 내지 6f는 5개의 예시적인 비한정적 CAR 설계를 도시한다. 도 6a 내지 6f의 각각에서, CD70 특이적 도메인의 항원 결합 단편에서 세포막까지의 대략적인 거리는 scFv와 막관통 도메인 사이에 있는 아미노산(aa) 잔기의 수로 표지된 이중 화살표로 표시되어 있다.
도 6a는 CD70에 대해 특이적인 scFv, 힌지, 막관통 도메인, 제1 세포 내 도메인(4-1BB 도메인), 및 제2 세포 내 도메인(CD3ζ 신호 전달 도메인)을 포함하는 세포 외 도메인을 포함하는 2세대 CAR 설계를 보여준다.
도 6b는 힌지와 scFv 사이에 2개의 RTX 에피토프(즉, CD20 에피토프)가 삽입됨으로써 자살 스위치가 생성된 SR2 CAR 포맷을 보여준다.
도 6c는 제3 RTX 에피토프와 CD34 에피토프가 추가되는 RSRQR CAR 포맷을 보여준다.
도 6d는 scFv의 측면에 2개의 RTX 에피토프가 위치하는 RSR 포맷을 보여준다.
도 6e는 힌지 도메인이 단축된 RSR CAR 포맷 변형("RSR-단축"이라 명명함)을 보여준다.
도 6f는 R2 CAR 포맷의 2개의 RTX 에피토프가 scFv에 대한 N-말단으로 이동한 R2S CAR 포맷을 보여준다.
도 7은 4가지 포맷의 CD70 특이적 CAR 노출시킨 후 표적 세포의 생존율 또는 형질도입되지 않은(NTD) 대조군 세포의 생존율을 보여준다.
도 8a 내지 8d는 CD70 특이적 CAR T 세포를 사용해 786-0, ACHN 또는 REH 세포의 세포 살해를 보여주는 일련의 도표이며, 여기서 CAR 세포 외 도메인은 도 8d의 범례에 표시된 scFv들을 포함한다.
도 8a는 786-0의 세포 살해를 보여주며, 여기서 CAR 세포 외 도메인은 도 8d에 표시된 범례에 표시된 scFv들을 포함한다.
도 8b는 ACHN의 세포 살해를 보여주며, 여기서 CAR 세포 외 도메인은 도 8d에 표시된 범례에 표시된 scFv들을 포함한다.
도 8c는 REH의 세포 살해를 보여주며, 여기서 CAR 세포 외 도메인은 도 8d에 표시된 범례에 표시된 scFv들을 포함한다.
도 9a 내지 9d는 CD70 특이적 CAR T 세포를 사용해 786-0, ACHN 또는 REH 세포의 연쇄 살해를 보여주는 일련의 도표이며, 여기서 CAR 세포 외 도메인은 도 9d의 범례에 표시된 scFv들을 포함한다.
도 9a는 루시페라제로 표지된 786-O 표적 세포에 반복적으로 노출했을 때 CD70 특이적 CAR의 효능을 보여주는 도표이다(CAR T 세포는 신선한(fresh) 표적이 담긴 96-웰 플레이트로 2 내지 3일마다 옮겼음). E:T 비는 3:1이었다. CAR은 공여자 D503에서 유래된 세포에서 발현시켰다.
도 9b는 루시페라아제로 표지된 ACHN 표적 세포에 반복적으로 노출했을 때 CD70 특이적 CAR의 효능을 보여주는 도표이다(CAR T 세포는 신선한(fresh) 표적이 담긴 96-웰 플레이트로 2 내지 3일마다 옮겼음). E:T 비는 10:1이었다. CAR은 공여자 D503에서 유래된 세포에서 발현시켰다.
도 9c는 루시페라아제로 표지된 REH 표적 세포에 반복적으로 노출했을 때 CD70 특이적 CAR의 효능을 보여주는 도표이다(2x10⁶ 세포를 표시된 시점마다 추가함). E:T 비는 1:5였다. CAR은 공여자 D503에서 유래된 세포에서 발현시켰다.
도 10은 루시페라아제로 표지된 REH 표적 세포에 반복적으로 노출했을 때 R2S, SR2 또는 RSRQR 포맷 중 하나인 CD70 특이적 CAR의 효능을 보여주는 일련의 도표이다(2x10⁶ 세포를 표시된 시점마다 추가함). E:T 비는 1:5였다. CAR은 공여자 D772에서 유래된 세포에서 발현시켰다.
도 11은 ACHN 폐 전이 모델에서 대조군 세포 또는 다양한 CAR scFv를 발현하는 세포로 치료한 마우스의 종양 플럭스 값을 보여주는 도표이다.
도 12a 내지 12c는 CD70 발현의 정량화를 다양한 시험된 세포주 또는 세포주, 및 RCC 환자 유래 세포에 대한 CD70 항체 결합 능력(ABC)의 측면에서 보여주는 일련의 도표이다. RCC 환자 유래 세포에 대한 데이터도 도시되어 있다.
도 12a는 CD70 발현의 정량화를 다양한 시험된 세포주에 대한 CD70 항체 결합 능력(ABC)의 측면에서 보여준다.
도 12b는 CD70 발현의 정량화를 RCC 환자 유래 세포에 대한 CD70 항체 결합 능력(ABC)의 측면에서 보여준다.
도 12c는 RCC 환자 유래 세포에 대한 데이터를 보여준다.
도 13a 내지 13c는 RCC 환자 WD-59279, 환자 유래 세포주 또는 ACHN로부터 표적 세포의 살해를 보여주는 일련의 도표이며, 항체 결합 능력이 각 패널에 표시되어 있다.
도 13a 및 13b는 RCC 환자로부터 표적 세포의 살해, 및 항체 결합 능력을 보여준다.
도 13c는 표적 ACHN 세포의 살해, 및 항체 결합 능력을 보여준다.
도 14a 및 14b는 다양한 수준으로 CD70을 발현하는 추가 세포주를 대상으로 E:T가 1:1인 QR3 포맷의 4F11 CAR에 의한 CD70 수용체 수의 정량화 및 헴 세포 살해를 보여주는 일련의 막대 그래프이다.
도 14a는 다양한 수준으로 CD70을 발현하는 추가 세포주를 대상으로 E:T가 1:1인 QR3 포맷의 4F11 CAR에 의한 CD70 수용체 수의 정량화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 14b는 다양한 수준으로 CD70을 발현하는 추가 세포주를 대상으로 E:T가 1:1인 QR3 포맷의 4F11 CAR에 의한 헴 세포 살해를 보여주는 막대 그래프이다.
도 15a 및 15b는 피하 이종이식 모델에서 10x10⁶개 또는 5x10⁶개의 4F11 및 P08F08 CAR T 세포 투여량으로 치료한 마우스의 종양 부피 및 체중을 보여주는 일련의 도표이다.
도 15a는 피하 이종이식 모델에서 10x10⁶개 또는 5x10⁶개의 4F11 및 P08F08 CAR T 세포 투여량으로 치료한 마우스의 종양 부피를 보여주는 도표이다.
도 15b는 피하 이종이식 모델에서 10x10⁶개 또는 5x10⁶개의 4F11 및 P08F08 CAR T 세포 투여량으로 치료한 마우스의 체중을 보여주는 도표이다.

본원에 개시된 개시 내용은 키메라 항원 수용체(CAR) 및 CD70(예: 인간 CD70)에 특이적으로 결합하는 CAR(예: CAR-T 세포)을 포함하는 면역 세포를 제공한다. 본 발명은 또한 이들 CAR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 이들 CAR-T 세포를 포함하는 조성물, 및 이들 CAR 및 CAR-T 세포의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에서 악성 CD70의 발현과 연관된 병태, 예컨대 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

일반 기술

본 개시의 조성물 및 방법에는, 달리 명시되지 않는 한, 당업계의 기술 범위에 속하는 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술이 사용될 것이다. 이러한 기술은 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook 등 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather 및 P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, 및 D.G. Newell, eds., 1993-1998) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir 및 C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller 및 M.P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel 등, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis 등, eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan 등, eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway 및 P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd 및 C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow 및 D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti 및 J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)와 같은 문헌에 충분히 설명되어 있다.

정의

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "세포 외 리간드 결합 도메인"은 리간드에 결합할 수 있는 올리고펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 예시적인 구현예에서, 도메인은 세포 표면 분자와 상호작용할 수 있을 것이다. 예를 들어, 세포 외 리간드 결합 도메인은 특정 병태와 연관된 표적 세포 상에서 세포 표면 마커로서 작용하는 리간드를 인식하도록 선택될 수 있다.

용어 "줄기 도메인" 또는 "힌지 도메인"은 CAR에서 막관통 도메인을 세포 외 리간드 결합 도메인에 연결하도록 기능하는 임의의 올리고펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭하도록 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 특히, 줄기 도메인은 세포 외 리간드 결합 도메인에 대해 더 많은 유연성 및 접근성을 제공하도록 사용된다.

용어 "세포 내 신호 전달 도메인"은 효과기 신호 기능 신호를 변환하고, 세포가 특수한 기능을 수행하도록 지시하는 단백질의 일부분을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "공동 자극 분자(co-stimulatory molecule)"는 공동 자극 리간드에 특이적으로 결합하여 증식과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 세포에 의한 공동 자극 반응을 매개하는 면역 세포, 예를 들어 T 세포 상의 동족 결합 파트너를 지칭한다. 공동 자극 분자는 MHC 클래스 I 분자, BTLA 및 톨 리간드 수용체(Toll ligand receptor)를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 공동 자극 분자의 예는 CD27, CD28, CD8, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 연관 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 등을 포함한다.

"공동-자극 리간드"는 면역 세포, 예를 들어 T 세포 상의 동족 공동 자극 신호 분자에 특이적으로 결합하여 (예를 들어, 펩티드가 첨가된 MHC 분자와 TCR/CD3 복합체의 결합에 의해 제공되는 일차 신호 이외에) 증식 활성화, 분화 등을 포함하되 이들로 한정되지 않는 T 세포 반응을 매개하는 신호를 제공하는 항원 제시 세포 상의 분자를 지칭한다. 공동 자극 리간드는 CD7, B7-1(CD80), B7-2(CD86), PD-L1, PD-L2, 4-1BBL, OX40L, 유도성 공동 자극 리간드(ICOS-L), 세포간 접착 분자(ICAM), CD30L, CD40, CD70, CD83, HLA-G, MICA, M1CB, HVEM, 림포톡신 β 수용체, 3/TR6, ILT3, ILT4, 톨 리간드 수용체에 결합하는 작용제 또는 항체, 및 B7-H3과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 공동 자극 리간드는 무엇보다도, CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 연관 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LTGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드와 같은(이들로 한정되지는 않음), T 세포 상에 존재하는 공동 자극 분자와 특이적으로 결합하는 항체도 포함한다.

"항체(antibody)"는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 하나 이상의 항원 인식 부위를 통해 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등과 같은 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어는 온전한 다클론 또는 단클론 항체뿐만 아니라 이의 항원 결합 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')₂, Fv), 단쇄(ScFv) 및 도메인 항체(예를 들어, 상어 및 낙타 항체를 포함함), 및 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 변형된 임의의 다른 구성 및 항체를 포함하는 융합 단백질도 포함한다. 항체는 임의 클래스의 항체, 예컨대 IgG, IgA, IgE, IgD 또는 IgM(또는 이의 하위 클래스)을 포함하며, 항체가 임의의 특정 클래스일 필요는 없다. 항체의 중쇄 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 클래스에 할당될 수 있다. 면역글로불린에는 5개의 주요 클래스가 있으며: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 이들 중 몇 가지는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2와 같은 하위 클래스(이소형)로 더 세분화될 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 영역은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 불린다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 구성은 잘 알려져 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 항체의 "항원 결합 단편(antigen binding fragment)" 또는 "항원 결합 부분(antigen binding portion)"이라는 용어는 주어진 항원(예: CD70)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 온전한 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 온전한 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 항체의 "항원 결합 단편"이라는 용어에 포함된 결합 단편의 예는 Fab; Fab'; F(ab')₂; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; 단일 도메인 항체(dAb) 단편(Ward 등, 1989, Nature 341:544-546 참조), 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.

표적(예: CD70 단백질)에 "우선적으로 결합"하거나 "특이적으로 결합"(본원에서 상호 교환적으로 사용됨)하는 항체, 항원 결합 단편, 항체 접합체 또는 폴리펩티드는 당업계에서 잘 이해되는 용어이며, 이러한 특이적 또는 우선적 결합을 결정하는 방법도 당업계에 잘 알려져 있다. 분자가 대안적인 세포나 물질과 반응하거나 결합하는 것보다 더 빈번하게, 더 신속하게, 더 오랜 지속 기간 동안 및/또는 더 큰 친화도로 특정 세포나 물질과 반응하거나 결합하는 경우, 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타내는 것으로 언급된다. 항체가 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화도와 결합력으로, 더 쉽게 및/또는 더 오랜 지속 기간 동안 표적에 결합하는 경우, 항체는 표적에 대해 "특이적으로 결합"하거나 "우선적으로 결합"하는 것이다. 예를 들어, CD70 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 다른 CD70 에피토프 또는 비-CD70 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화도와 결합력으로, 더 쉽게 및/또는 더 오랜 지속 기간 동안 이러한 에피토프를 결합하는 항체이다. 이러한 정의를 읽음으로써, 예를 들어, 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체(또는 모이어티 또는 에피토프)는 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나 결합하지 않을 수 있다는 것도 이해할 수 있을 것이다. 이와 같이, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 배타적 결합을 (포함할 수는 있지만) 반드시 필요로 하는 것은 아니다. 결합을 지칭하는 것은 우선적 결합을 일반적으로 의미하지만, 반드시 그런 것은 아니다.

항체의 "가변 영역(variable region)"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 단독으로 지칭하거나 합쳐서 지칭한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 초가변 영역으로도 알려진 3개의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역(FR)으로 각각 이루어진다. 각 쇄 내의 CDR은 다른 쇄의 CDR과 함께 FR에 의해 서로 밀접한 근위에 유지되고, 항체의 항원 결합 부위를 형성하는 데 기여한다. CDR을 결정하기 위한 적어도 2가지 기술이 있다: (1) 교차-종 서열 가변성에 기초한 접근법(즉, 카밧 등의 Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD) 참조); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학 연구에 기초한 접근법(Al-lazikani 등의 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948 참조). 본원에서 사용되는 바와 같이, CDR은 이 중 하나의 접근법에 의해 정의되거나 이들 접근법 둘 다의 조합에 의해 정의된 CDR을 지칭할 수 있다.

가변 도메인의 "CDR"은 카밧의 정의, 코티아의 정의, 카밧 및 코티아 둘 다의 축적, AbM, 접촉 및/또는 형태적 정의에 따라 식별되거나 당업계에 잘 알려진 임의의 CDR 결정 방법을 따라 식별되는 가변 영역 내의 아미노산 잔기이다. 항체 CDR은 카밧 등에 의해 원래 정의된 초가변 영역으로서 식별될 수 있다. (예를 들어, 카밧 등의 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C. 참조) CDR의 위치는 코티아와 동료들에 의해 원래 정의된 구조적 루프 구조로서 식별될 수도 있다. (예를 들어, 코티아 등의 Nature 342:877-883, 1989 참조) CDR 식별에 대한 다른 접근법은, 카밧과 코티아 간의 절충안으로서 Oxford Molecular's AbM 항체 모델링 소프트웨어(현재의 Accelrys®)를 사용해 도출된 "AbM 정의", 또는 관찰된 항원 접촉에 기초한 CDR의 "접촉 정의(contact definition)"(MacCallum 등의 J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996에 제시되어 있음)를 포함한다. CDR의 "형태적 정의(conformational definition)"로서 본원에서 지칭되는 다른 접근법에서, CDR의 위치는 항원 결합에 엔탈피 기여를 하는 잔기로서 식별될 수 있다. (예를 들어, Makabe 등, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008 참조). 다른 CDR 경계 정의는 상기 접근법 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 특정 잔기 또는 잔기의 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 상당한 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험 소견에 비추어 이들 CDR이 더 짧거나 길 순 있어도 카밧 CDR의 적어도 일부와 중첩될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, CDR은 접근법의 조합을 포함하여, 당업계에 알려진 임의의 접근법에 의해 정의되는 CDR을 지칭할 수 있다. 본원에서 사용되는 방법은 이들 접근법 중 어느 하나에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있다. 둘 이상의 CDR이 포함되는 임의의 주어진 구현예의 경우, CDR은 카밧, 코티아, 확장, AbM, 접촉 및/또는 형태적 정의 중 어느 하나에 따라 정의될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "단클론 항체(monoclonal antibody)"는 실질적으로 동종 항체(homogeneous antibody)의 모집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 모집단을 포함하는 개별 항체들은 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단클론 항체는 고도로 특이적이며, 단일 항원 부위에 대해 유도된다. 또한, 상이한 결정기(에피토프)에 대해 유도되는 상이한 항체를 일반적으로 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 각각의 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정기(determinant)에 대해 유도된다. 수식어로서의 "단클론성(monoclonal)"은 실질적으로 동종 항체의 모집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 항체가 임의의 특정 방법에 의해 생산되어야 하는 것으로 해석되지는 않아야 한다. 예를 들어, 본 개시에 따라 사용될 단클론 항체는 Kohler 및 Milstein에 의해 처음 기술된 하이브리도마 방법(Nature 256:495, 1975 참조)에 의해 제조되거나, 미국 특허 제4,816,567호에 기술된 것과 같은 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 단클론 항체는, 예를 들어, McCafferty 등의 문헌[Nature 348:552-554, 1990]에 기술된 기술을 사용해 생성된 파지 라이브러리로부터 단리될 수도 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "인간화(humanized)" 항체는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄, 또는 이들의 단편(예컨대, Fv, Fab, Fab', F(ab')₂, 또는 항체의 다른 항원 결합 하위 서열)인 비인간(예: 쥣과) 항체의 형태를 지칭한다. 일부 예시적인 구현예에서, 인간화 항체는 수용자의 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 바람직한 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비인간 종, 예컨대 마우스, 랫트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기(공여자 항체)로 치환되는 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화 항체는, 수용자 항체에서도 발견되지 않고 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도 발견되지 않지만 항체 성능을 더 개선하고 최적화하기 위해 포함된 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부가 비인간 면역글로불린의 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부와 상응하고 FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부가 인간 면역글로불린 공통 서열의 FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부와 상응하는 적어도 하나, 일반적으로는 2개의 가변 도메인을 포함하게 된다. 인간화 항체는 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc)의 적어도 일부, 일반적으로는 인간 면역글로불린의 적어도 일부를 또한 포함하게 된다. 예시적인 구현예는 WO 99/58572에 기술된 바와 같이 변형된 Fc 영역을 갖는 항체들이다. 인간화 항체의 다른 형태는 원래의 항체에 대해 변경된 하나 이상의 CDR(CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, 또는 CDR H3)을 갖는데, 이들은 원래 항체의 하나 이상의 CDR로부터 "유래된" 하나 이상의 CDR로도 지칭된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "인간 항체(human antibody)"는 인간에 의해 생산된 항체 및/또는 당업자에게 공지되었거나 본원에 개시된 인간 항체를 만드는 기술 중 어느 하나를 사용해 제조된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 의미한다. 인간 항체의 이러한 정의는, 하나 이상의 인간 중쇄 폴리펩티드 또는 하나 이상의 인간 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다. 하나의 이러한 예는 쥣과 경쇄 폴리펩티드 및 인간 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체이다. 인간 항체는 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 항체는 파지 라이브러리로부터 선택되는데, 해당 파지 라이브러리는 인간 항체를 발현한다(Vaughan 등, Nature Biotechnology, 14:309-314, 1996; Sheets 등, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:6157-6162, 1998; Hoogenboom 및 Winter, J. Mol. Biol., 227:381, 1991; Marks 등, J. Mol. Biol., 222:581, 1991 참조). 인간 항체는, 내인성 유전자좌의 자리에 인간 면역글로불린 유전자좌가 유전자 이식에 의해 도입된 동물, 예를 들어 내인성 면역글로불린 유전자가 부분적으로 또는 완전히 파괴되거나 불활성화된 마우스의 면역화에 의해 만들 수도 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 제5,545,807호; 제5,545,806호; 제5,569,825호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 및 제5,661,016호에 기술되어 있다. 대안적으로, 인간 항체는 표적 항원에 대해 유도된 항체를 생산하는 인간 B 림프구를 불멸화시킴으로써 제조될 수 있다(이러한 B 림프구는 개체로부터 또는 cDNA의 단세포 클로닝으로부터 복구될 수 있거나, 시험관 내에서 면역화된 것일 수 있다). 예를 들어, Cole 등 Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77, 1985; Boerner 등, J. Immunol., 147 (1):86-95, 1991; 및 미국 특허 제5,750,373호를 참조한다.

용어 "키메라 항체(chimeric antibody)"는 가변 영역 서열이 하나의 종으로부터 유래되고 불변 영역 서열이 다른 종으로부터 유래되는 항체, 예컨대, 가변 영역 서열이 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역 서열이 인간 항체로부터 유래되는 항체를 지칭하도록 의도된다.

용어 "폴리펩티드(polypeptide)", "올리고펩티드(oligopeptide)", "펩티드(peptide)" 및 "단백질(protein)"은 임의의 길이를 갖는-일부 구현예에서는 비교적 짧은(예: 10 내지 100 아미노산) 아미노산 쇄를 지칭하도록 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 쇄는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고/있거나 비-아미노산에 의해 중단될 수 있다. 상기 용어는 자연적으로 변형되었거나 개입에 의해, 예를 들어, 이황화 결합 형성, 글리코실화(glycosylation), 지질화(lipidation), 아세틸화(acetylation), 인산화(phosphorylation), 또는 표지화 성분과의 접합과 같은 임의의 다른 조작이나 변형에 의해 변형된 아미노산 쇄도 포함한다. 또한, 상기 정의에는, 예를 들어, 아미노산(예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함함)의 하나 이상의 유사체를 함유하는 폴리펩티드뿐만 아니라, 당업계에 공지된 다른 변형이 포함된다. 폴리펩티드는 단일 쇄 또는 결합 쇄로서 발생할 수 있는 것으로 이해된다.

"1가 항체(monovalent antibody)"는 분자 당 하나의 항원 결합 부위를 포함한다(예: IgG 또는 Fab). 일부 경우에서, 1가 항체는 둘 이상의 항원 결합 부위를 가질 수 있지만, 결합 부위는 상이한 항원으로부터 유래된 것이다.

"2가 항체(bivalent antibody)"는 분자 당 2개의 항원 결합 부위를 포함한다(예: IgG). 일부 경우에, 2개의 결합 부위는 동일한 항원 특이성을 갖는다. 그러나, 2가 항체는 이중특이적일 수 있다.

본 개시의 항체는 당업계에 잘 알려진 기술, 예를 들어, 재조합 기술, 파지 디스플레이 기술, 합성 기술 또는 이러한 기술의 조합 또는 당업계에 널리 알려진 다른 기술을 사용해 생성될 수 있다(예를 들어, Jayasena, S.D., Clin. Chem., 45: 1628-50, 1999 and Fellouse, F.A., et al, J. MoI. Biol., 373(4):924-40, 2007 참조).

당업계에 알려진 바와 같이, 본원에서 상호 교환적으로 사용되는 "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 임의의 길이를 갖는 뉴클레오티드 쇄를 지칭하며, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기 및/또는 이들의 유사체이거나 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 쇄 내에 혼입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화 뉴클레오티드 및 이들의 유사체를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오티드 구조에 대한 변형은 쇄의 조립 전 또는 후에 가해질 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비-뉴클레오티드 성분에 의해 중단될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합화 후에, 예컨대 표지화 성분과의 접합 후에 추가로 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은, 예를 들어, "캡핑(cap)"; 유사체와 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오티드의 치환; 뉴클레오티드 간 변형, 예컨대, 하전되지 않은 연결기(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카르바메이트 등) 및 하전된 연결기를 갖는 것(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등); 단백질(예: 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩티드, 폴리-L-리신 등)과 같은 펜던트 모이어티를 갖는 것; 삽입체(예: 아크리딘, 소랄렌 등)를 갖는 것; 킬레이트제(예: 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속 등)를 함유하는 것; 알킬화제를 함유하는 것; 변형된 연결기(예: 알파 아노머 핵산 등)를 갖는 것; 및 변형되지 않은 형태의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 또한, 당류에 통상적으로 존재하는 하이드록실기는, 예를 들어, 포스포네이트기, 인산기에 의해 치환되거나, 표준 보호기에 의해 보호되거나, 추가 뉴클레오티드에 대한 추가 결합을 준비하도록 활성화되거나, 고형 지지체에 접합될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 인산화되거나 아민 또는 탄소수가 1 내지 20인 유기 캡핑기 모이어티로 치환될 수 있다. 다른 하이드록실은 표준 보호기로 유도체화될 수도 있다. 폴리뉴클레오티드는, 예를 들어, 2'-O-메틸-, 2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보오스를 포함하여 당업계에 일반적으로 알려진 리보오스 또는 데옥시리보오스 당류의 유사체 형태, 카르복시기 당류 유사체, 알파- 또는 베타-아노머 당류, 아라비노오스와 같은 에피머 당류, 크실로오스(들), 피라노스 당류, 세도헵툴로오스, 아실기 유사체, 및 메틸 리보시드와 같은 뉴클레오시드 유사체를 함유할 수도 있다. 하나 이상의 포스포디에스테르 결합은 대안적인 연결기로 치환될 수 있다. 이들 대안적인 연결기는 인산염이 P(O)S("티오에이트"), P(S)S("디티오에이트"), (O)NR₂("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH₂("포름아세탈")로 치환되는 구현예를 포함하되 이들로 한정되지는 않으며, 여기서 각각의 R 또는 R'은 독립적으로 H이거나, 에테르(-O-) 결합, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아랄딜을 임의로 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬(1-20 C)이다. 폴리뉴클레오티드의 모든 결합이 동일할 필요는 없다. 앞의 설명은 RNA 및 DNA를 포함하여, 본원에서 지칭되는 모든 폴리뉴클레오티드에 적용된다.

당업계에 알려진 바와 같이, 항체의 "불변 영역(constant region)"은 항체 경쇄의 불변 영역 또는 항체 중쇄의 불변 영역을 단독으로 지칭하거나 합쳐서 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한(substantially pure)"은 적어도 50% 순수한(즉, 오염되지 않은), 적어도 90% 순수한, 적어도 95% 순수한, 적어도 98% 순수한, 또는 적어도 99% 순수한 물질을 지칭한다.

"숙주 세포(host cell)"는 폴리뉴클레오티드 삽입체의 혼입을 위한 벡터(들)의 수용자일 수 있거나 수용자였던 개별 세포 또는 세포 배양물을 포함한다. 숙주 세포는 단일 숙주 세포의 자손을 포함하며, 자손은 자연적인, 우발적인 또는 고의적인 돌연변이로 인해 (형태 또는 게놈 DNA 보체가) 원래의 모세포와 완전히 동일해야 하는 것은 아니다. 숙주 세포는 본 개시의 폴리뉴클레오티드(들)로 생체 내에서 형질감염된 세포를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 세포(immune cell)"는 선천성 및/또는 적응성 면역 반응의 개시 및/또는 실행에 기능적으로 관여하는 조혈 기원의 세포를 지칭한다.

당업계에 알려진 바와 같이, 용어 "Fc 영역"은 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. "Fc 영역"은 원시 서열 Fc 영역 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 위치 Cys226에 있는 아미노산 잔기(또는 Pro230)으로부터 이의 카르복실-말단까지 신장되는 것으로 정의된다. Fc 영역 내 잔기의 넘버링은 카밧에서와 같은 EU 지수의 넘버링이다. 카밧 등의 문헌[Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991] 참조. 면역글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 영역인 CH2 및 CH3을 포함한다.

당업계에서 사용되는 바와 같이, "Fc 수용체" 및 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기술한다. 일부 구현예에서, FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 또한, 일부 구현예에서, FcR은 IgG 항체에 결합하고(감마 수용체) FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII 하위 클래스의 수용체를 포함하는 것으로서, 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함한다. FcγRII 수용체는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")를 포함하는데, 이들은 유사한 아미노산 서열을 갖지만 주로 이들의 세포질 도메인이 상이하다. FcR은 Ravetch 및 Kinet, Ann.의 Rev. Immunol., 9:457-92, 1991; Capel 등, Immunomethods, 4:25-34, 1994; 및 de Haas 등, J. Lab. Clin. Med., 126:330-41, 1995에서 검토되었다. "FcR"은 태아에 대한 모체 IgG의 전달을 담당하는 신생아 수용체 FcRn도 포함한다(Guyer 등, J. Immunol., 117:587, 1976; 및 Kim 등, J. Immunol., 24:249, 1994 참조).

항체와 관련해 본원에서 사용된 용어 "경쟁(compete)"은 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(또는 부분)이 제2 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 결합하는 것과 충분히 유사한 방식으로 에피토프에 결합하여, 제2 항체가 있을 때 동족 에피토프에 대한 제1 항체의 결합이 제2 항체가 없을 때 제1 항체의 결합에 비해 검출 가능하게 감소되는 것을 의미한다. 제1 항체가 있을 때 제2 항체의 그 에피토프에 대한 결합이 검출 가능하게 감소되는 대안도 있을 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 즉, 제1 항체가 이의 해당 에피토프에 결합하는 것을 제2 항체가 억제하지 않아도, 제1 항체는 제2 항체가 이의 에피토프에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 그러나, 각각의 항체가 타 항체의 그의 동족 에피토프 또는 리간드에 대한 결합을 검출 가능하게 억제하는 경우, 그 정도가 동일하거나 더 크거나 적은 것과 상관없이, 이들 항체는 이들 각각의 에피토프(들)에 결합하기 위해 서로 "교차-경쟁"하는 것으로 언급된다. 경쟁 항체 및 교차 경쟁 항체 둘 다가 본 개시에 포함된다. 이러한 경쟁 또는 교차 경쟁이 발생하는 메커니즘(예, 입체적 방해, 형태 변화, 또는 공통 에피토프 또는 그의 일부에 대한 결합)에 상관 없이, 당업자는 본원에 제공된 교시에 기초하여 이러한 경쟁 및/또는 교차-경쟁 항체가 본원에 개시된 방법에 포함되고 이에 유용할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "자기유래(autologous)"는 환자의 치료에 사용되는 세포, 세포주 또는 세포 모집단이 상기 환자로부터 기원됨을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "동종이계(allogeneic)"는 환자의 치료에 사용되는 세포 또는 세포 모집단이 상기 환자로부터 기원되지 않고 공여자로부터 기원됨을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료(treatment)"는 유익하거나 바람직한 임상 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시의 목적을 위해, 유익하거나 바람직한 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다: 신생물성 세포(neoplastic cell) 또는 암 세포의 증식 감소(또는 파괴); 신생물성 세포의 전이 억제; CD70 발현 종양, 예컨대, 신세포 암종(RCC), 림프종, 백혈병 또는 교종의 축소 또는 크기 감소; CD70 연관 질환(예: 암)의 관해; CD70 연관 질환(예: 암)으로 인한 증상의 감소; CD70 연관 질환(예: 암)을 앓고 있는 환자들의 삶의 질 개선; CD70 연관 질환(예: 암)을 치료하는 데 필요한 다른 의약 투여량의 감소; CD70 연관 질환(예: 암)의 진행 지연; CD70 연관 질환(예: 암)의 치유; 및/또는 CD70 연관 질환(예: 암)을 가진 환자의 생존 기간 연장.

"완화(ameliorating)"은 CD70 특이적 CAR 또는 CD70 특이적 CAR T 세포를 투여하지 않는 것에 비해 하나 이상을 증상을 경감시키는 것(lessening) 또는 개선시키는 것(improvement)을 의미한다. "완화"는 또한 증상의 지속기간을 줄이거나 감소시키는 것을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 "유효 투여량(effective dosage)" 또는 "유효량(effect amount)"은 임의의 하나 이상의 유익하거나 바람직한 결과를 초래하기에 충분한 양이다. 예방적 사용의 경우, 유익하거나 바람직한 결과는, 질환이 발생하는 동안 나타나는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 거동적 증상, 이의 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함하여, 질환의 위험을 제거하거나 감소시키는 것, 질환의 중증도를 경감시키는 것, 또는 발병을 지연시키는 것을 포함한다. 치료적으로 사용하는 경우, 유익하거나 바람직한 결과는, 환자의 다양한 CD70 관련 질환 또는 병태(예를 들어, 다발성 골수종)의 하나 이상의 증상의 발생 감소 또는 완화; 질환을 치료하는 데 필요한 다른 의약의 투여량 감소; 다른 의약의 효과 강화; 및/또는 CD70 관련 질환 또는 병태의 진행 지연과 같은 임상적 결과를 포함한다. 유효 투여량은 1회 이상 나눠서 투여될 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, 약물, 화합물, 또는 약학 조성물의 유효 투여량은 예방적 치료 또는 치료적 치료를 직간접적으로 달성하기에 충분한 양이다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 유효 투여량은 다른 약물, 화합물 또는 약학 조성물과 함께 달성되거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효 투여량"은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있고, 단일 제제가 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직한 결과를 달성할 수 있거나 달성하는 경우, 단일 제제는 유효량으로 투여된 것으로 간주될 수 있다.

"개체(individual)", "환자(patient)" 또는 "대상체(subject)"은 포유동물이며, 일부 구현예에서는 인간이다. 포유동물은 인간, 원숭이, 돼지 및 다른 축산 동물, 스포츠용 동물, 애완동물, 영장류, 말, 개, 고양이, 및 마우스, 랫트, 기니 피그 등을 포함하는 설치류를 포함하되 이들로 한정되지는 않는다. 대상체는 포유동물이며, 상기 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 비인간 영장류이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간 또는 원숭이, 예를 들어, 시노몰구스 원숭이이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "벡터(vector)"는 숙주 세포에서 하나 이상의 관심 유전자(들) 또는 관심 서열(들)을 전달할 수 있고, 일부 구현예에서는 이들을 발현할 수 있는 작제물을 의미한다. 벡터의 예는 바이러스 벡터, 네이키드 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 플라스미드, 코스미드 또는 파지 벡터, 양이온성 응축제와 결합된 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 리포좀에 캡슐화된 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 및 특정 진핵 세포, 예컨대 생산자 세포를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "발현 조절 서열(expression control sequence)"은 핵산의 전사를 유도하는 핵산 서열을 의미한다. 발현 조절 서열은 구성적 또는 유도성 프로모터와 같은 프로모터, 또는 인핸서일 수 있다. 발현 조절 서열은 전사될 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는, 활성 성분과 조합될 때 성분이 생물학적 활성을 갖게 하고, 대상체의 면역 체계와는 비반응성인 임의의 물질을 포함한다. 예는 표준 약학적 담체, 예컨대 인산 완충 식염수 용액, 물, 유/수 유화액과 같은 유화액 및 다양한 유형의 습윤제 중 어느 하나를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 에어로졸 또는 비경구 투여용 예시적인 희석제는 인산 완충 식염수(PBS) 또는 보통의 (0.9%) 식염수이다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 널리 공지된 종래 방법에 의해 제형화된다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990; 및 Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed. Mack Publishing, 2005 참조).

본원에서 사용된 용어 "k_on"은 항원에 대한 항체 또는 scFv 또는 CAR의 결합에 대한 속도 상수를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "k_off"는 항체/항원 복합체로부터 항체 또는 scFv 또는 CAR의 해리에 대한 위한 속도를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "K_D"는 항체-항원 또는 scFv-항원 또는 CAR-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다.

본원에서 "약(about)"의 값 또는 파라미터에 대한 참조는 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 구현예를 포함하고 이를 기술한다. 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 설명은 "X"의 설명을 포함한다. 숫자 범위는 범위를 정의하는 숫자들을 포함한다.

본원에서 "포함하는(comprising)"이라는 말로 구현예가 기술되는 곳 마다, 이와는 달리 "이루어지는(consisting of)" 및/또는 "본질적으로 이루어지는(consisting essentially of)"이라는 용어로 기술되는 유사한 구현예가 또한 제공된다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 양태 또는 구현예가 마쿠쉬 그룹 또는 다른 대안의 그룹화의 측면에서 기술되는 경우, 본 발명은 전체로서 열거된 전체 그룹뿐만 아니라 그룹의 각 구성원도 개별적으로 포함하며, 주 그룹의 모든 가능한 하위 그룹뿐만 아니라, 하나 이상의 그룹 구성원이 없는 주 그룹도 포함한다. 본 발명은 청구된 발명 중의 그룹 구성원 중 하나 이상을 명시적으로 배제하는 것도 예상한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 당업자가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다. 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하는(comprise 또는 comprises, comprising과 같은 변형)"은 명시된 정수 또는 정수의 그룹을 포함하되, 임의의 다른 정수 또는 정수의 그룹을 배제하는 것이 아님을 이해할 것이다. 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함하고 복수형은 단수형을 포함할 것이다.

본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명을 실시하거나 시험하는 데 사용될 수도 있지만, 예시적인 방법과 물질이 본원에 기술된다. 물질, 방법 및 예는 예시적인 것에 불과하며 제한하도록 의도되지 않는다.

CD70 특이적 CAR 및 이의 제조 방법

본 개시는 CD70(예: 인간 CD70(예: 서열번호: 335))에 결합하는 CAR, 예컨대, 부다페스트 조약의 조항에 의거 기탁되고 수탁 번호 P32970-1이 할당된 것들을 제공한다. 본원에서 제공되는 CD70 특이적 CAR은 단쇄 CAR(single chain CAR) 및 다쇄 CAR(multichain CAR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR은 단클론 항체의 항원 결합 특성을 활용해 CD70을 향해 비-MHC 제한적 방식으로 T 세포 특이성 및 반응성을 재유도할 수 있는 능력을 갖는다. 비-MHC 제한적 항원 인식은 CAR을 발현하는 T 세포에게 항원 처리와 독립적으로 항원을 인지함으로써 종양 회피(tumor escape)의 주요 메커니즘을 우회할 수 있는 능력을 부여한다.

일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 CAR은 세포 외 리간드 결합 도메인(예: 단쇄 가변 단편(scFv)), 막관통 도메인, 세포 내 신호 전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 CAR은, 세포 외 리간드 결합 도메인과 막관통 도메인 사이에 위치할 수 있는 "힌지(hinge)" 또는 "줄기(stalk)" 도메인을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포 내 신호 전달 도메인은 하나의 폴리펩티드, 즉 단쇄 내에 있다. 다쇄 CAR 및 폴리펩티드가 또한 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 다쇄 CAR은: 막관통 도메인 및 하나 이상의 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및 막관통 도메인 및 하나 이상의 세포 내 신호 전달 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하며, 여기서 폴리펩티드들은 함께 조립되어 다쇄 CAR을 형성한다. 일부 구현예에서, CAR은 소분자(예: AP1903) 또는 단백질(예: Epo, Tpo 또는 PD-1)과 같이 유도 가능하다. 일부 구현예에서, CD70 특이적 다쇄 CAR은 IgE에 대한 고 친화도 수용체(FcεRI)를 기반으로 한다. 비만 세포(mast cell)와 호염기 세포(basophiles)에서 발현되는 FcεRI는 알레르기 반응을 유발한다. FcεRI는 단일 α 서브유닛, 단일 β 서브유닛 및 2개의 이황화-연결된 γ 서브유닛으로 구성된 사량체성 복합체이다. α 서브유닛은 IgE 결합 도메인을 함유한다. β 및 γ 서브유닛은 신호 변환을 매개하는 ITAM을 함유한다. 일부 구현예에서, FCrα 쇄의 세포 외 도메인은 결실되어 CD70 특이적 세포 외 리간드 결합 도메인으로 치환된다. 일부 구현예에서, 다쇄 CD70 특이적 CAR은 CD70, CD8α 힌지, 및 FcRβ 쇄의 ITAM에 특이적으로 결합하는 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, CAR은 FcRγ 쇄를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.

일부 구현예에서, 세포 외 리간드 결합 도메인은 가요성 링커(flexible linker)에 의해 결합된 표적 항원(즉, CD70) 특이적 단클론 항체의 경쇄 가변(VL) 영역과 중쇄 가변(VH) 영역을 포함하는 scFv를 포함한다. 단쇄 가변 영역 단편은 짧은 결합 펩티드를 사용해 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역을 연결함으로써 만들어진다(Bird 등의 문헌[Science 242:423-426, 1988] 참조). 연결 펩티드의 예는 하나의 가변 영역의 카르복시 말단과 다른 가변 영역의 아미노 말단 사이에서 약 3.5 nm의 다리를 만드는, 아미노산 서열(GGGGS)₃(서열번호 296)을 갖는 GS 링커이다. 다른 서열의 링커가 설계되어 사용된 적이 있다(Bird 등의 전술한 문헌[1988] 참조). 다른 GS 링커를 일반적으로 포함할 수 있는 다른 예시적인 링커는 일반적으로 (GGGGS)x를 포함할 수 있으며(서열번호 613), 여기서 x는 1, 2, 3, 4, 5이다. 일부 구현예에서, x는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 약 20 미만의 임의의 정수이다. 일부 구현예에서, 링커는 (GGGGS)₄(서열번호 602)이다. 일부 구현예에서, 링커는 Whitlow 등의 문헌[Protein Eng.(1993) 6(8):989-895]에 기술된 바와 같은 GSTSGSGKPGSGEGSTKG(서열번호 612)이다. 일반적으로, 링커는 짧은 가요성 폴리펩티드일 수 있으며, 일부 구현예에서는 약 20개 이하의 아미노산 잔기로 구성된다. 링커는 약물의 부착이나 고형 지지물에 대한 부착과 같은 추가의 기능을 위해 차례로 변형될 수 있다. 단쇄 변이체는 재조합적으로 또는 합성에 의해 생산될 수 있다. 합성에 의한 scFv의 생산을 위해 자동화된 합성기가 사용될 수 있다. 재조합에 의한 scFv의 생산을 위해, scFv를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 적합한 플라스미드가 진핵 세포(예: 효모, 식물, 곤충 또는 포유동물 세포) 또는 원핵 세포(예: 대장균(E. coli))인 적합한 숙주 세포 내에 도입될 수 있다. 관심 scFv를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드의 연결과 같은 일상적인 조작에 의해 제조될 수 있다. 생성된 scFv는 당업계에 알려진 표준 단백질 정화 기술을 사용해 단리될 수 있다.

다른 양태에서, CD70에 특이적으로 결합하는 CAR이 제공되며, 여기서 CAR은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46 또는 48에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45 또는 47에 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3를 포함하는 VL 영역을 포함하는 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 가요성 링커에 의해 함께 연결된다. 일부 구현예에서, 가요성 링커는 서열번호 296에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시의 CAR은 표 1에 나열된 것과 같은 부분 경쇄 서열 중 어느 하나 및/또는 표 1에 나열된 것과 같은 부분 중쇄 서열 중 어느 하나를 갖는 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함한다. 표 1에서, 밑줄 친 서열은 카밧에 따른 CDR 서열이며 굵은 글씨체는 코티아에 따른 CDR 서열이다.

또한, (코티아, 카밧 CDR 및 CDR 접촉 영역을 포함하여) CD70에 대한 CAR의 리간드 결합 도메인의 CDR 부분이 본원에 제공된다. CDR 영역을 결정하는 것은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, CDR은 카밧 및 코티아 CDR의 조합("조합된 CR" 또는 "확장 CDR"로도 명명됨)일 수 있는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, CDR은 카밧 CDR이다. 다른 구현예에서, CDR은 코티아 CDR이다. 즉, 둘 이상의 CDR을 갖는 구현예에서, CDR은 카밧, 코티아, 조합 CDR, 또는 이들의 조합 중 어느 하나일 수 있다. 표 2a 및 2b는 본원에서 제공되는 CDR 서열의 예를 제공한다.

[표 2a]

[표 2b]

본 개시는 표 1 또는 2a 내지 2b에 표시된 서열을 포함하는 CAR 및 폴리펩티드에 대한 변형을 포함하며, 이에는 그 특성에 상당한 영향을 미치지 않는 변형을 갖는 기능적으로 동등한 CAR 및 활성 및/또는 친화도가 향상되었거나 감소된 변이체가 포함된다. 예를 들어, 아미노산 서열을 돌연변이시켜 CD70에 대해 원하는 결합 친화도를 갖는 항체를 수득할 수 있다. 폴리펩티드의 변형은 당업계의 일상적인 관행이며 본원에서 상세히 설명될 필요는 없다. 변형된 폴리펩티드의 예는 아미노산 잔기의 보존적 치환을 갖는 폴리펩티드, 기능성 활성을 상당히 변화시키지 않거나 리간드에 대한 폴리펩티드의 친화도를 성숙(강화)시키는 하나 이상의 아미노산 결실 또는 추가를 갖는 폴리펩티드, 또는 화학적 유사체를 사용하는 것을 포함한다.

아미노산 서열 삽입체는, 길이 범위가 하나의 잔기에서 수백 개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드까지인 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합체뿐만 아니라 하나 이상의 아미노산 잔기로 이루어진 서열 내 삽입체를 포함한다. 말단 삽입체의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체 또는 에피토프 태그에 융합된 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 혈액 순환에서 항체의 반감기를 증가시키는 효소 또는 폴리펩티드의 항체의 N-말단 또는 C-말단에 대한 융합체를 포함한다.

치환 변이체는 항체 분자에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 제거되고 그 자리에 상이한 잔기가 삽입된다. 치환성 돌연변이 유발을 위한 가장 큰 관심 부위는 초가변 영역을 포함하지만, FR 변경도 고려된다. 보존적 치환은 표 3에 "보존적 치환"으로 표시된 열에 표시되어 있다. 이러한 치환이 생물학적 활성을 변화시키면, 표 3에서 "예시적인 치환"으로 명명된, 또는 아미노산 분류를 참조하여 아래에 추가로 기술된 바와 같은 보다 실질적인 변화가 도입될 수 있고, 생성물이 스크리닝될 수 있다.

[표 3]

일부 구현예에서, 본 개시는 CD70에 결합하고 CD70에 결합하기 위해 본원에 기술된 CAR과 경쟁하는 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함하는 CAR를 제공하며, 이에는 31H1, 63B2, 40E3, 42C3, 45F11, 64F9, 72C2, 2F10, 4F11, 10H10, 17G6, 65E11, P02B10, P07D03, P08A02, P08E02, P08F08, P08G02, P12B09, P12F02, P12G07, P13F04, P15D02, P16C05, 10A1, 10E2, 11A1, 11C1, 11D1, 11E1, 12A2, 12C4, 12C5, 12D3, 12D6, 12D7, 12F5, 12H4, 8C8, 8F7, 8F8, 9D8, 9E10, 9E5, 9F4 또는 9F8의 서열을 포함하는 ScFv를 포함하는 세포 외 도메인을 포함하는 CAR이 포함된다.

일부 구현예에서, 본 개시는 CD70에 특이적으로 결합하는 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 서열번호 20에 표시된 서열을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 19에 표시된 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 CD70에 특이적으로 결합하는 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 서열번호 22에 표시된 서열을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 21에 표시된 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 CD70에 특이적으로 결합하는 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 서열번호 28에 표시된 서열을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 27에 표시된 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 CD70에 특이적으로 결합하는 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 서열번호 36에 표시된 서열을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 35에 표시된 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 CD70에 특이적으로 결합하는 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 서열번호 46에 표시된 서열을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 45에 표시된 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 CD70에 특이적으로 결합하는 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 서열번호 18에 표시된 서열을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 17에 표시된 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 CD70에 특이적으로 결합하는 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 서열번호 34에 표시된 서열을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 33에 표시된 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 CDR 접촉 영역을 기준으로 CD70 항체에 대한 항체의 CDR 부분을 포함하는 CAR을 또한 제공한다. CDR 접촉 영역은 항원에 대한 특이성을 항체에게 부여하는 항체의 영역이다. 일반적으로, CDR 접촉 영역은 항체가 특정 항원에 결합하는 적절한 루프 구조를 유지하기 위해 제한되는 베르니에 구역(Vernier zone) 및 CDR에서의 잔기 위치를 포함한다. (예를 들어, Makabe 등, J. Biol. Chem., 283:1156-1166, 2007 참조.) CDR 접촉 영역을 결정하는 것은 당업계의 기술 범위 내에 있다.

본원에 기술된 바와 같은 CD70 특이적 CAR의 리간드 결합 도메인의 CD70(예컨대 인간 CD70)에 대한 결합 친화도(KD)는 예를 들어 약 0.1 내지 약 1000 nM일 수 있고, 예를 들어, 약 0.5 nM 내지 약 500 nM, 또는, 예를 들어, 약 1 nM 내지 약 250 nM일 수 있다. 일부 구현예에서, 결합 친화도는 대략 1000 nm, 750 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 250 nm, 200 nM, 100 nM, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 45 nM, 40 nM, 35 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 19 nm, 18 nm, 17 nm, 16 nm, 15 nM, 10 nM, 8 nM, 7.5 nM, 7 nM, 6.5 nM, 6 nM, 5.5 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.3 nM 또는 0.1 nM 중 어느 하나이다.

일부 구현예에서, 본원에 기술된 CD70 특이적 CAR의 리간드 결합 도메인의 scFv의 CD70에 대한 결합 친화도(KD)는 약 10 nM 내지 약 100 nM, 약 10 nM 내지 약 90 nM, 약 10 nM 내지 약 80 nM, 약 20 nM 내지 약 70 nM, 약 25 nM 내지 약 75 nM, 또는 약 40 nM 내지 약 110 nM이다. 일부 구현예에서, 본 단락에 기술된 scFv의 결합 친화도는 인간 CD70에 대한 것이다.

일부 구현예에서, 결합 친화도는 대략 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 250 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 7.5 nM, 7 nM, 6.5 nM, 6 nM, 5 nM 중 어느 하나보다 작다.

본 개시에 따른 CAR의 세포 내 신호 전달 도메인은 세포 외 리간드 결합 도메인이 표적에 결합한 후의 세포 내 신호 전달을 담당하여, 면역 세포 및 면역 반응을 활성화시킨다. 세포 내 신호 전달 도메인은 CAR이 발현되는 면역 세포의 정상적인 효과기 기능(effector function) 중 하나 이상을 활성화시키는 능력을 갖는다. 예를 들어, T 세포의 효과기 기능은 사이토카인의 분비를 포함하는 세포 용해 활동 또는 보조 활동(helper activity)일 수 있다.

일부 구현예에서, CAR에서 사용하기 위한 세포 내 신호 전달 도메인은, 예를 들어, 항원수용체 결합 이후에 신호 변환을 개시하기 위해 협력하여 작용하는 T 세포 수용체 및 공동 수용체의 세포질 서열을 비롯하여 이들 서열의 임의의 유도체 또는 변이체일 수 있고, 동일한 기능적 능력을 가진 임의의 합성 서열일 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 세포 내 신호 전달 도메인은 2개의 구별되는 세포질 신호 전달 서열들, 즉 항원 의존적 1차 활성화를 개시하는 서열들, 및 항원 독립적 방식으로 작용하여 2차 또는 공동 자극 신호를 제공하는 서열들을 포함한다. 1차 세포질 신호 전달 서열은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)로 알려진 신호 전달 모티프를 포함할 수 있다. ITAM은 syk/zap70 클래스 티로신 키나아제에 대한 결합 부위의 역할을 하는 다양한 수용체의 세포질 내 꼬리에서 발견되는 잘 정의된 신호 전달 모티프이다. 본 개시에 사용된 ITAM의 예는 비한정적인 예로서 TCRζ, FcRγ, FcRβ, FcRε, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유래된 것들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CAR의 세포 내 신호 전달 도메인은 서열번호 272또는 683에 표시된 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 95%, 97% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CD3ζ 신호 전달 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 CAR의 세포 내 신호 전달 도메인은 공동 자극 분자의 도메인을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시의 CAR의 세포 내 신호 전달 도메인은 41BB(GenBank: AAA53133) 및 CD28(NP_006130.1)의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 공동 자극 분자의 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 CAR의 세포 내 신호 전달 도메인은 서열번호 271또는 682 및 서열번호 275에 표시된 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 95%, 97% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 CAR의 세포 내 신호 전달 도메인은 서열번호 271또는 682에 표시된 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 95%, 97% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는/갖거나 서열번호 276에 표시된 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 95%, 97% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

CAR은 세포의 표면 막에서 발현된다. 따라서, CAR은 막관통 도메인을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 CAR에 적합한 막관통 도메인은 (a) 일부 구현예에서는,예를 들어, T 보조(T_h) 세포, 세포독성 T(T_c) 세포, T 조절(T_reg) 세포, 또는 자연 살해(NK) 세포와 같은(이들로 한정되지는 않음) 면역 세포인, 세포의 표면에서 발현되고/되거나 (b) 미리 정의된 표적 세포에 대한 면역 세포의 세포 반응을 유도하기 위해 리간드 결합 도메인 및 세포 내 신호 전달 도메인과 상호 작용하는 능력을 갖는다. 막관통 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다. 막관통 도메인은 임의의 막결합 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 비한정적인 예로서, 막관통 폴리펩티드는 CD3 복합체를 구성하는 α, β, γ 또는 δ 폴리펩티드와 같은 T 세포 수용체의 하위 서열 또는 서브유닛, IL-2 수용체 p55(α 쇄), p75(β 쇄) 또는 γ 쇄, Fc 수용체(특히 Fcγ 수용체 III) 또는 CD 단백질의 서브유닛 쇄일 수 있다. 대안적으로, 막관통 도메인은 합성성일 수 있고 류신 및 발린과 같은 주로 소수성인 잔기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 막관통 도메인은 인간 CD8α 쇄(예: NP_001139345.1)로부터 유래된다. 막관통 도메인은 세포 외 리간드 결합 도메인과 상기 막관통 도메인 사이에서 줄기 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 줄기 도메인은 최대 300개의 아미노산을 포함할 수 있고-일부 구현예에서는 10 내지 100개의 아미노산을 포함하거나, 일부 구현예에서는 25 내지 50개의 아미노산을 포함할 수 있다. 줄기 영역은 자연 발생 분자의 전부 또는 일부로부터, 예컨대 CD8, CD4, CD28, 4-1BB 또는 IgG(특히, IgG의 힌지 영역)의 세포 외 영역의 전부 또는 일부로부터, 또는 항체 중쇄 불변 영역의 전부 또는 일부로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, 줄기 도메인은 자연 발생 줄기 서열에 상응하는 합성 서열일 수 있거나, 완전한 합성 줄기 서열일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 줄기 도메인은 인간 CD8α 쇄(예: NP_001139345.1)의 일부분이다. 다른 특정 구현예에서, 상기 힌지 및 막관통 도메인은 인간 CD8α 쇄의 일부를 포함하며, 일부 구현예에서는 서열번호 268 및 270으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 95% 97% 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 CAR의 줄기 도메인은 CD8α, IgG1 또는 FcγRIIIα의 하위 서열, 특히 CD8α, IgG1 또는 FcγRIIIα 중 어느 하나의 힌지 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기 도메인은 인간 CD8α 힌지, 인간 IgG1 힌지 또는 인간 FcγRIIIα 힌지를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 CAR은 CD70에 특이적으로 결합하는 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 CAR은 scFv, CD8α 인간 힌지 및 막관통 도메인, CD3ζ 신호 전달 도메인 및 4-1BB 신호 전달 도메인을 포함한다.

표 4는 본원에 개시된 CAR에 사용할 수 있는 도메인의 예시적인 서열을 제공한다.

[표 4]

표적 항원의 하향 조절 또는 돌연변이는 암세포에서 흔히 관찰되며, 항원 손실 회피 변이체를 생성한다. 따라서, 종양 회피를 상쇄시키고 면역 세포가 표적에 더 특이적이게 하기 위해, CD70 특이적 CAR은 표적 요법에서의 상이한 요소에 동시에 결합하여 면역 세포 활성화와 기능을 증강시키기 위한 하나 이상의 추가 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 외 리간드 결합 도메인은 동일한 막관통 폴리펩티드 상에 연속 배치될 수 있고, 링커에 의해 임의로 분리될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 상이한 세포 외 리간드 결합 도메인은 CAR을 구성하는 상이한 막관통 폴리펩티드 상에 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 CAR의 모집단에 관한 것으로서, 각각의 CAR은 상이한 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함한다. 특히, 본 개시는 면역 세포를 조작하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 면역 세포를 제공하는 단계, 및 각각이 상이한 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함하는 CAR의 모집단을 세포의 표면에서 발현시키는 단계를 포함한다. 다른 특정 구현예에서, 본 개시는 면역 세포를 조작하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 면역 세포를 제공하는 단계, 및 각각이 상이한 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함하는 CAR의 모집단을 구성하는 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 세포 내에 도입하는 단계를 포함한다. CAR의 모집단이란 용어는, 각각이 상이한 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함하는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상의 CAR을 의미한다. 본 개시에 따른 상이한 세포 외 리간드 결합 도메인은, 일부 구현예에서, 표적 내 상이한 요소에 동시에 결합하여 면역 세포 활성화와 기능을 증강시킬 수 있다. 또한, 본 개시는 각각이 상이한 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함하는 CAR의 모집단을 포함하는 단리된 면역 세포에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 개시는 발명은 본원에 기술된 CAR 및 폴리펩티드 중 어느 하나를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 당업계에 알려진 절차에 의해 제조되고 발현될 수 있다.

다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 세포 중 어느 하나를 포함하는 조성물(예컨대, 약학 조성물)을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 CAR 중 어느 하나를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 아래의 서열번호 297 및 서열번호 298, 서열번호 299 및 서열번호 300, 서열번호 301 및 서열번호 302, 서열번호 303 및 서열번호 304, 서열번호 305 및 서열번호 306, 서열번호 307 및 서열번호 308, 또는 서열번호 309 및 서열번호 310에 표시된 폴리뉴클레오티드 중 하나 또는 둘 다를 포함한다:

4F11 중쇄 가변 영역

CAGGTCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTGTGCTGGTGAAACCCACAGAGACCCTCACGCTGACCTGCACCGTCTCTGGGTTCTCACTCAGTAATGCTAGAATGGGTGTGACCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGGAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCACACATTTTTTCGAATGACGAAAAATCCTACAGTACATCTCTGAAGAGCAGGCTCACCATCTCCAAGGACACTTCCAAAACCCAGGTGGTCCTTACCATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTACTGTGCACGGATACGAGATTACTATGACATTAGTAGTTATTATGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCAGCGTCTCCTCA (서열번호 297).

4F11 경쇄 가변 영역

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTGCCATGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAGCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGAAAGTCCCTAAGCGCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCGGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCTGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCTACAGCTTAATAGTTTCCCGTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAC (서열번호 298).

다른 구현예에서, 조성물은 아래의 서열번호 299 및 서열번호 300에 표시된 폴리뉴클레오티드 중 하나 또는 둘 다를 포함한다:

17G6 중쇄 가변 영역

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAGCATAAAGCAAGATGGAAGTGAGAAATACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCAGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGGTGTGTATTACTGTGCGAGAGAAGGAGTCAACTGGGGATGGAGACTCTACTGGCACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGAACCCTGGTCACTGTCTCCTCA (서열번호 299).

17G6 경쇄 가변 영역

GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTACAACAATAAGAACTACGTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAACCTCCTAACCTACTCATTTTCTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTACTACTGTCAGCAATATTATAGTACGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA (서열번호 300).

다른 구현예에서, 조성물은 아래의 서열번호 301 및 서열번호 302에 표시된 폴리뉴클레오티드 중 하나 또는 둘 다를 포함한다:

10H10 중쇄 가변 영역

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGATTCACCTTCAGTAACCATAACATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTCGAAGTAGTAGTACCATATATTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACAATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGACGAAGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCACGCTCAGTGGTACGGTATGGACGTTTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA (서열번호 301).

10H10 경쇄 가변 영역

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCGGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGGTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTTTCAGTTTCCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA (서열번호 302).

다른 구현예에서, 조성물은 아래의 서열번호 303 및 서열번호 304에 표시된 폴리뉴클레오티드 중 하나 또는 둘 다를 포함한다:

P07D03 중쇄 가변 영역

GAAGTGCAGCTTGTCCAGAGCGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAGGGCTCCGGATATCGCTTCACAAGTTACTGGATAGGGTGGGTGCGCCAGATGCCTGGTAAGGGACTGGAATGGATGGGCTCTATATATCCTGATGATTCCGACACACGTTATAGCCCAAGCTTTCAGGGCCAGGTCACAATCAGCGCTGACAAGAGCATCAGCACCGCCTACCTTCAGTGGTCGTCTCTGAAGGCCAGCGACACCGCAATGTACTACTGCGCCTCTAGCACAGTTGACTACCCGGGATACAGTTACTTCGACTACTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTCAGCAGC (서열번호 303).

P07D03 경쇄 가변 영역

GAGCTCCAGAGCGTGCTGACCCAGCCTCCTAGCGCAAGCGGCACCCCTGGACAGCGTGTGACAATTAGCTGTAGCGGAAGTCGTAGCAATATCGGATCAAACTATGTGTATTGGTATCAGCAATTGCCCGGTACAGCACCCAAATTGCTCATATATAGAAATAATCAGAGACCTAGCGGAGTGCCTGATCGTTTTAGCGGTAGCAAAAGCGGCACCAGCGCATCACTGGCAATTTCAGGCCTGCGTAGCGAAGATGAGGCGGATTATTACTGTGCGAGTTGGGATGGTTCGCTGAGTGCTGTTGTGTTCGGCACCGGTACAAAACTGACCGTTCTG (서열번호 304).

다른 구현예에서, 조성물은 아래의 서열번호 305 및 서열번호 306에 표시된 폴리뉴클레오티드 중 하나 또는 둘 다를 포함한다:

P08G02 중쇄 가변 영역

GAAGTGCAGCTTGTCCAGAGCGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAGGGCTCCGGATACACCTTTCCTTCATCATGGATAGGTTGGGTGCGCCAGATGCCTGGTAAGGGACTGGAATGGATGGGCATCATATACCCTGATACTAGCCATACCCGTTACAGCCCAAGCTTTCAGGGCCAGGTCACAATCAGCGCTGACAAGAGCATCAGCACCGCCTACCTTCAGTGGTCGTCTCTGAAGGCCAGCGACACCGCAATGTACTACTGTGCCCGTGCGAGCTATTTCGATCGTGGAACAGGGTATAGTTCTTGGTGGATGGATGTGTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTCAGCAGC (서열번호 305).

P08G02 경쇄 가변 영역

GAGCTCGATATTCAGATGACCCAGAGCCCTAGCAGCCTGAGCGCAAGCGTGGGCGATAGAGTGACCATTACCTGTAGGGCCTCACAATCCATATACGACTATTTGCACTGGTATCAGCAGAAACCCGGGAAAGCACCCAAACTGCTGATTTACGATGCTTCCAACCTACAGAGTGGCGTTCCTTCACGTTTTAGCGGTAGCGGTTCAGGCACCGATTTCACCCTGACCATTAGCAGCCTTCAGCCCGAAGATTTCGCTACGTATTATTGCCAGCAATCATACACCACGCCGTTGTTTACATTCGGCCAGGGTACCAAAGTGGAAATCAAA (서열번호 306).

다른 구현예에서, 조성물은 아래의 서열번호 307 및 서열번호 308에 표시된 폴리뉴클레오티드 중 하나 또는 둘 다를 포함한다:

P08F08 중쇄 가변 영역

GAAGTGCAGCTTGTCCAGAGCGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAGGGCTCCGGATACGGATTCACAAGTTATTGGATAGGTTGGGTGCGCCAGATGCCTGGTAAGGGACTGGAATGGATGGGTATCATTCATCCCGATGATAGCGACACCAAATACAGCCCAAGCTTTCAGGGCCAGGTCACAATCAGCGCTGACAAGAGCATCAGCACCGCCTACCTTCAGTGGTCGTCTCTGAAGGCCAGCGACACCGCAATGTACTACTGTGCCTCTAGCTATTTGCGTGGCTTGTGGGGAGGCTATTTTGACTATTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTCAGCAGC (서열번호 307).

P08F08 경쇄 가변 영역

GAGCTCCAGAGCGTGCTGACCCAGCCTCCTAGCGCAAGCGGCACCCCTGGACAGCGTGTGACAATTAGCTGTAGCGGATCAAGCTCAAACATTGGCTCAAATTATGTGAATTGGTATCAGCAATTGCCCGGTACAGCACCCAAACTGCTCATTTATGGAGATTATCAACGACCTAGCGGAGTGCCTGATCGTTTTAGCGGTAGCAAAAGCGGCACCAGCGCATCACTGGCAATTTCAGGCCTGCGTAGCGAAGATGAGGCGGATTATTACTGTGCTACCCGCGACGATTCGTTATCTGGGTCTGTCGTTTTTGGCACCGGTACAAAACTGACCGTGCTG (서열번호 308).

다른 구현예에서, 조성물은 아래의 서열번호 309 및 서열번호 310에 표시된 폴리뉴클레오티드 중 하나 또는 둘 다를 포함한다:

P15D02 중쇄 가변 영역

GAAGTGCAGCTTGTCCAGAGCGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAGGGCTCCGGATACAGTTTTGCCTCATACTGGATCGGTTGGGTGCGCCAGATGCCTGGTAAGGGACTGGAATGGATGGGCGTAATTTACCCCGGAACTAGCGAGACACGTTACAGCCCAAGCTTTCAGGGCCAGGTCACAATCAGCGCTGACAAGAGCATCAGCACCGCCTACCTTCAGTGGTCGTCTCTGAAGGCCAGCGACACCGCAATGTACTACTGCGCTAAAGGGTTGAGTGCGAGTGCAAGTGGATATTCTTTCCAATATTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTCAGCAGC (서열번호 309).

P15D032 경쇄 가변 영역

GAGCTCGATATTCAGATGACCCAGAGCCCTAGCAGCCTGAGCGCAAGCGTGGGCGATAGAGTGACCATTACCTGTAGGGCCTCACAAAGCATCGACACATATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCCGGGAAAGCACCCAAACTGCTGATTTATTCAGCTAGTAGCCTACACAGTGGCGTTCCTTCACGTTTTAGCGGTAGCGGTTCAGGCACCGATTTCACCCTGACCATTAGCAGCCTTCAGCCCGAAGATTTCGCTACGTATTATTGCCAACAATCATACAGCACAACTGCTTGGACATTCGGCCAGGGTACCAAAGTGGAAATCAAA (서열번호 310).

발현 벡터, 및 폴리뉴클레오티드 조성물의 투여는 본원에서 추가로 설명된다.

다른 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나를 제조하는 방법을 제공한다.

임의의 이러한 서열에 상보적인 폴리뉴클레오티드도 본 개시에 포함된다. 폴리뉴클레오티드는 단일 가닥 (코딩 또는 안티센스) 또는 이중-가닥일 수 있고, DNA (게놈, cDNA 또는 합성) 또는 RNA 분자일 수 있다. RNA 분자는 HnRNA 분자 및 mRNA 분자를 포함하는데, HnRNA는 인트론을 함유하고 일대일 방식으로 DNA 분자에 상응하며, mRNA 분자는 인트론을 함유하지 않는다. 추가의 코딩 또는 비-코딩 서열이 본 개시의 폴리뉴클레오티드 내에 존재할 수 있지만 반드시 필요한 것은 아니며, 폴리뉴클레오티드는 다른 분자 및/또는 지지 물질에 연결될 수 있지만 반드시 필요한 것은 아니다.

폴리뉴클레오티드는 천연 서열(즉, 항체 또는 이의 일부분을 암호화하는 내인성 서열)을 포함하거나, 이러한 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 변이체는, 암호화된 폴리펩티드의 면역반응성이 천연 면역반응성 분자에 비해 감소되지 않도록 하나 이상의 치환, 추가, 결실 및/또는 삽입을 포함한다. 암호화된 폴리펩티드의 면역반응성에 미치는 효과는 일반적으로 본원에 기술된 바와 같이 평가될 수 있다. 변이체의 구현예는 천연 항체 또는 이의 일부분을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열과 적어도 약 70% 동일성, 적어도 약 80% 동일성, 적어도 약 90% 동일성 또는 적어도 약 95%의 동일성을 나타낸다.

후술하는 바와 같이 2개의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열이 최대로 상응하도록 정렬되었을 때, 이들 서열 내 뉴클레오티드 또는 아미노산의 서열이 동일한 경우, 이들 2개의 서열은 "동일한" 것으로 언급된다. 2개의 서열 간의 비교는, 일반적으로 비교 윈도우에 걸쳐 서열을 비교하여 서열 유사성의 국소 영역을 식별하고 비교함으로써 수행된다. 본원에서 사용된 바와 같은 "비교 윈도우(comparison window)"는 적어도 약 20개의 인접 위치, 일반적으로는 30 내지 약 75개, 또는 40개 내지 약 50개의 인접 위치로 이루어진 세그먼트를 지칭하는데, 여기서 서열은 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후에 인접 위치의 수가 동일한 기준 서열과 비교될 수 있다.

비교를 위한 서열의 최적 정렬은 Lasergene 슈트의 바이오정보학 소프트웨어 내 Megalign 프로그램(DNASTAR, Inc., Madison, WI)을 사용하여, 기본 파라미터를 사용해 수행될 수 있다. 이 프로그램은 다음의 참조 문헌에 설명된 여러 정렬 체계를 구현한다: Dayhoff, M.O., 1978, A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3 중 pp. 345-358; Hein J., 1990, Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA; Higgins, D.G. 및 Sharp, P.M., 1989, CABIOS 5:151-153; Myers, E.W. 및 Muller W., 1988, CABIOS 4:11-17; Robinson, E.D., 1971, Comb. Theor. 11:105; Santou, N., Nes, M., 1987, Mol. Biol. Evol. 4:406-425; Sneath, P.H.A. 및 Sokal, R.R., 1973, Numerical Taxonomy the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. 및 Lipman, D.J., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:726-730.

"서열 동일성의 백분율"은 적어도 20개 위치의 비교 윈도우 상에서 2개의 최적화된 서열을 비교함으로써 결정되며, 여기서 비교 윈도우 내 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 부분은 2개 서열의 최적 정렬을 위해 (추가 또는 결실을 포함하지 않는) 기준 서열에 비해 20% 이하, 일반적으로는 5 내지 15%, 또는 10 내지 12%의 추가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 두 서열 모두에서 발생하는 위치의 수를 결정하여 일치된 위치의 수를 산출하고, 일치된 위치의 수를 기준 서열에서의 총 위치의 수(즉, 윈도우 크기)로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출하여 계산된다.

대안적으로, 변이체는 천연 유전자, 또는 그의 일부분 또는 보체에 실질적으로 상동성일 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오티드 변이체는 적당히 엄격한 조건 하에서 천연 항체(또는 상보적 서열)를 암호화하는 자연 발생 DNA 서열에 혼성화될 수 있다.

적절한 "적당히 엄격한 조건"은 5 X SSC, 0.5% SDS, 1.0 mM EDTA(pH 8.0)의 용액에서 사전 세척하는 것; 50℃ 내지 65℃에서, 5 X SSC 중에서 밤새 혼성화하는 것; 이어서 65℃에서 20분 동안 2회 세척하는 것을 포함하되, 2X, 0.5X 및 0.2X SSC의 각각은 0.1% SDS를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "매우 엄격한 조건(highly stringent conditions)" 또는 "고 엄격 조건(high-stringency conditions)"은 다음과 같은 조건이다: (1) 세척을 위해, 50℃에서 낮은 이온 강도 및 고온의, 예를 들어, 0.015 M 염화나트륨/0.0015 M 구연산나트륨/0.1% 도데실 황산나트륨을 사용하고; (2) 혼성화 동안, 42℃에서, 포름아미드와 같은 변성제, 예를 들어 0.1 % 소 혈청 알부민이 포함된 50%(v/v) 포름아미드/0.1% 피콜/0.1% 폴리비닐피롤리돈/750 mM 연화나트륨, 75 mM 구연산나트륨이 포함된 pH 6.5의 50 mM 인산나트륨 완충액을 사용하거나; (3) 42℃에서, 50% 포름아미드, 5 x SSC (0.75 M NaCl, 0.075 M 구연산나트륨), 50 mM 인산나트륨 (pH 6.8), 0.1% 피로인산나트륨, 5 x 덴하르트 용액, 초음파처리한 연어 정자 DNA (50 μg/ml), 0.1% SDS, 및 10% 덱스트란황산을 사용하고; 42℃에서 0.2 x SSC (염화나트륨/구연산나트륨)에서 세척하고 55℃에서 50% 포름아미드에서 세척하고; 이어서 55℃에서 EDTA를 함유하는 0.1 x SSC에서 세척한다. 당업자는 프로브 길이 등과 같은 인자들을 수용하는 데 필요한 온도, 이온 강도 등을 조절하는 법을 이해할 것이다.

당업자는 유전자 코드의 퇴행의 결과로서, 본원에 기술된 바와 같은 폴리펩티드를 암호화하는 많은 뉴클레오티드 서열이 있다는 인식할 것이다. 이들 폴리뉴클레오티드 중 일부는 임의의 천연 유전자의 뉴클레오티드 서열에 대해 최소한 상동성을 가진다. 그럼에도 불구하고, 코돈 사용의 차이로 인해 달라지는 폴리뉴클레오티드가 본 개시에 의해 구체적으로 고려된다. 또한, 본원에 제공된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자의 대립유전자는 본 개시의 범위에 포함된다. 대립유전자는 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 뉴클레오티드의 결실, 추가 및/또는 치환의 결과로서 변경되는 내인성 유전자이다. 생성된 mRNA 및 단백질은 변경된 구조 또는 기능을 가질 수 있지만, 반드시 필요한 것은 아니다. 대립유전자는 표준 기술(예: 혼성화, 증폭 및/또는 데이터베이스 서열 비교)을 사용하여 식별될 수 있다.

본 개시의 폴리뉴클레오티드는 화학적 합성, 재조합 방법 또는 PCR을 사용하여 수득될 수 있다. 화학적 폴리뉴클레오티드 합성 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 본원에서 상세히 기술될 필요는 없다. 당업자는 본원에 제공된 서열 및 상업용 DNA 합성기를 사용해 원하는 DNA 서열을 생성할 수 있다.

재조합 방법을 사용해 폴리뉴클레오티드를 제조하기 위해, 원하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드는 적절한 벡터 내에 삽입될 수 있고, 이어서 벡터는 본원에서 후술하는 바와 같이, 복제와 증폭을 위해 적절한 숙주 세포 내에 도입될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 숙주 세포 내에 삽입될 수 있다. 세포는 직접 흡수, 엔도시토시스, 형질감염, F-메이팅 또는 전기천공에 의해 외인성 폴리뉴클레오티드를 도입함으로써 형질전환된다. 일단 도입되면, 외인성 폴리뉴클레오티드는 세포 내에서 비-통합 벡터(예컨대 플라스미드)로서 유지되거나 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있다. 이렇게 증폭된 폴리뉴클레오티드는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 숙주 세포로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, Sambrook 등의 1989 문헌을 참조한다.

대안적으로, PCR은 DNA 서열의 재생을 가능하게 한다. PCR 기술은 당업계에 잘 알려져 있고, 미국 특허 제4,683,195호, 제4,800,159호, 제4,754,065호 및 제4,683,202호뿐만 아니라, 문헌[PCR: The Polymerase Chain Reaction, Mullis 등 eds., Birkauswer Press, Boston, 1994]에도 기술되어 있다.

RNA는 적절한 벡터에서 단리된 DNA를 사용하고, 이를 적절한 숙주 세포 내에 삽입함으로써 수득할 수 있다. 세포 복제물 및 DNA가 RNA로 전사되는 경우, RNA는 예를 들어, Sambrook 등의 전술한 1989 문헌에 기술된 바와 같이, 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 단리될 수 있다.

적절한 클로닝 벡터는 표준 기술에 따라 작제되거나, 당업계에서 이용 가능한 다수의 클로닝 벡터로부터 선택될 수 있다. 선택되는 클로닝 벡터는 사용이 의도된 숙주 세포에 따라 달라질 수 있지만, 유용한 클로닝 벡터는 일반적으로 자가-복제 능력을 가지게 되며, 특정 제한 엔도뉴클레아제에 대한 단일 표적을 보유할 수 있고/있거나 벡터를 함유하는 클론을 선택할 때 사용될 수 있는 마커에 대한 유전자를 가질 수 있다. 적절한 예는 플라스미드 및 박테리아 바이러스, 예를 들어, pUC18, pUC19, 블루스크립트(예: pBS SK+) 및 이의 변이체, mp18, mp19, pBR322, pMB9, ColE1, pCR1, RP4, 파지 DNA, 및 pSA3 및 pAT28과 같은 셔틀 벡터를 포함한다. 이들 및 많은 다른 클로닝 벡터는 BioRad, Strategene 및 Invitrogen과 같은 상업적 판매자로부터 입수 가능하다.

발현 벡터는 일반적으로, 본 개시에 따른 폴리뉴클레오티드를 함유하는 복제 가능한 폴리뉴클레오티드 작제물이다. 발현 벡터는 숙주 세포에서 에피솜으로서 또는 염색체 DNA의 일체형 부분으로서 반드시 복제 가능해야 한다는 것이 암시된다. 적절한 발현 벡터는 플라스미드, (아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 레트로바이러스를 포함하는) 바이러스 벡터, 코스미드, 및 PCT 공개 제WO 87/04462호에 개시된 발현 벡터, 또는 Clonetech에서 입수 가능한 렌티 바이러스 pLVX 벡터를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 벡터 성분은 일반적으로 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다: 신호 서열; 복제 기원; 하나 이상의 마커 유전자; 적절한 전사 제어 요소(예컨대 프로모터, 증강제 및 종결자). 발현(즉, 번역)을 위해서, 일반적으로 하나 이상의 번역 조절 요소, 예컨대, 리보솜 결합 부위, 번역 개시 부위, 및 정지 코돈이 또한 필요하다.

관심 폴리뉴클레오티드를 함유하는 벡터는 다음을 포함하는 다수의 적절한 수단 중 어느 하나에 의해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다: 전기천공; 염화칼슘, 염화루비듐, 인산칼슘, DEAE-덱스트란, 또는 다른 물질을 사용하는 형질감염; 미세입자 투사; 리포펙션; 및 감염(예: 벡터가 우두 바이러스와 같은 감염제인 경우). 벡터를 도입할 것인지 폴리뉴클레오티드를 도입할 것인지에 대한 선택은 종종 숙주 세포의 특징에 따라 달라지게 된다.

본원에 개시된 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 발현 카세트 또는 발현 벡터(예를 들어, 박테리아 숙주 세포 내로 도입하기 위한 플라스미드; 또는 곤충 숙주 세포의 형질감염을 위한 바큘로바이러스 벡터와 같은 바이러스 벡터; 또는 플라스미드; 또는 포유동물 숙주 세포의 형질감염을 위한 렌티바이러스와 같은 바이러스 벡터) 내에 존재할 수 있다 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 또는 벡터는, 예를 들어, 2A 펩티드를 암호화하는 서열과 같은 (이에 한정되지는 않음) 리보솜 스킵(skip) 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 피코르나바이러스의 아프토바이러스 하위군에서 식별된 2A 펩티드는 코돈에 의해 암호화된 2개의 아미노산 사이에서 펩티드 결합을 형성하지 않고 하나의 코돈에서 다음 코돈으로 리보솜 "스킵(skip)"을 유발한다(Donnelly 및 Elliott의 2001 문헌; Atkins, Wills 등의 2007 문헌; Doronina, Wu 등의 2008 문헌 참조). "코돈"이란, 리보솜에 의해 하나의 아미노산 잔기로 번역되는 mRNA 상의 3개의 뉴클레오티드(또는 DNA 분자의 센스 가닥)를 의미한다. 따라서, 프레임 내 2A 올리고펩티드 서열에 의해 폴리펩티드가 분리될 때, 2개의 폴리펩티드가 mRNA 내에서 하나의 인접한 개방 해독 프레임으로부터 합성될 수 있다. 이러한 리보솜 스킵 메커니즘은 당업계에 잘 알려져 있으며, 단일 메신저 RNA에 의해 암호화된 여러 단백질의 발현을 위해 여러 벡터에 의해 사용되는 것으로 알려져 있다.

막관통 폴리펩티드를 숙주 세포의 분비 경로 내로 유도하기 위해, 일부 구현예에서, 분비 신호 서열(리더 서열, 프리프로 서열 또는 프리 서열로도 알려짐)이 폴리뉴클레오티드 서열 또는 벡터 서열 내에 제공된다. 분비 신호 서열은 막관통 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된다. 즉, 2개의 서열이 올바른 판독 프레임에서 결합되어 새로 합성된 폴리펩티드를 숙주 세포의 분비 경로 내로 유도하도록 위치된다. 특정 분비 신호 서열은 관심 핵산 서열 내의 다른 곳에 위치할 수 있지만, 일반적으로 분비 신호 서열은 관심 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열에 대해 5'에 위치한다(예를 들어, Welch 등의 미국 특허 제5,037,743호; Holland 등의 미국 특허 제5,143,830호 참조). 일부 구현예에서, 신호 펩티드는 서열번호 266 또는 277에 표시된 아미노산 서열을 포함한다. 당업자는, 유전자 코드의 퇴행을 고려해, 이들 폴리뉴클레오티드 분자들 사이에서 상당한 서열 변이가 가능하다는 것을 인지할 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 핵산 서열은 포유동물 세포에서의 발현에 코돈 최적화되거나, 일부 구현예에서는 인간 세포에서의 발현에 코돈 최적화된다. 코돈 최적화(codon-optimization)는 주어진 종의 고도로 발현된 유전자에서 일반적으로 드문 코돈의 관심 서열이 이러한 종의 고도로 발현된 유전자에서 일반적으로 흔한 코돈에 의해 교환되는 것을 지칭하며, 이러한 코돈은 교환 중인 코돈으로서 아미노산을 암호화한다.

CD70 특이적 항체 및 이의 제조 방법

CD70 항체가 본원에서 제공된다.

일부 구현예에서, 본 개시의 CD70 항체는 표 1에 나열된 것과 같은 부분 경쇄 서열 중 어느 하나 및/또는 표 1에 나열된 것과 같은 부분 중쇄 서열 중 어느 하나를 포함한다. 표 1에서, 밑줄 친 서열은 카밧에 따른 CDR 서열이며 굵은 글씨체는 코티아에 따른 CDR 서열이다.

표 2a 및 2b는 본원에서 제공되는 CD70 항체의 CDR 서열의 예를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 분화 클러스터 70(CD70)에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, 단쇄 가변 단편(scFv)과 같은 항체 단편)를 제공하며, 여기서 항체는: (a) (i) 서열번호 49, 50, 51, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 73, 74, 75, 79, 80, 81, 85, 86, 87, 91, 92, 93, 97, 98, 99, 103, 104, 105, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 127, 128, 129, 133, 134, 135, 139, 140, 141, 145, 146, 147, 151, 152, 153, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 181, 182, 183, 187, 188, 189, 382, 383, 384, 388, 389, 390, 394, 395, 396, 400, 401, 402, 406, 407, 408, 412, 413, 414, 418, 419, 420, 424, 425, 426, 430, 431, 432, 663, 664, 665, 436, 437, 438, 442, 443, 444, 448, 449, 450, 454, 455, 456, 460, 461, 462, 466, 467, 468, 472, 473, 474, 478, 479, 480, 484, 485, 486, 490, 491, 492, 496, 497, 498, 502, 503, 504, 508, 509 또는 510에 표시된 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR1); (ii) 서열번호 52, 53, 58, 59, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83, 88, 89, 94, 95, 100, 101, 106, 107, 112, 113, 118, 119, 124, 125, 130, 131, 136, 137, 142, 143, 148, 149, 154, 155, 160, 161, 166, 167, 172, 173, 178, 179, 184, 185, 190, 191, 385, 386, 391, 392, 397, 398, 403, 404, 409, 410, 415, 416, 421, 422, 427, 428, 433, 434, 666, 667, 439, 440, 445, 446, 451, 452, 457, 458, 463, 464, 469, 470, 475, 476, 481, 482, 487, 488, 493, 494, 499, 500, 505, 506, 511 또는 512에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 (iii) 서열번호 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 387, 393, 399, 405, 411, 417, 423, 429, 435, 668, 441, 447, 453, 459, 465, 471, 477, 483, 489, 495, 501, 507 또는 513에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (i) 서열번호 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 514, 517, 520, 523, 526, 529, 532, 535, 538, 669, 541, 544, 547, 550, 553, 556, 559, 562, 565, 568, 571, 574 또는 577에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 515, 518, 521, 524, 527, 530, 533, 536, 539, 670, 542, 545, 548, 551, 554, 557, 560, 563, 566, 569, 572, 575 또는 578에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 516, 519, 522, 525, 528, 531, 534, 537, 540, 671, 543, 546, 549, 552, 555, 558, 561, 564, 567, 570, 573, 576 또는 579에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 분화 클러스터 70(CD70)에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, scFv)를 제공하며, 여기서 항체는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 662, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379 또는 381에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 661, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378 또는 380에 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 CD70에 특이적으로 결합하고 전술한 항체 중 어느 하나와 경쟁하는 단리된 항체를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 CD70에 결합하고, 31H1, 63B2, 40E3, 42C3, 45F11, 64F9, 72C2, 2F10, 4F11, 10H10, 17G6, 65E11, P02B10, P07D03, P08A02, P08E02, P08F08, P08G02, P12B09, P12F02, P12G07, P13F04, P15D02, P16C05, 10A1, 10E2, 11A1, 11C1, 11D1, 11E1, 12A2, 12C4, 12C5, 12D3, 12D6, 12D7, 12F5, 12H4, 8C8, 8F7, 8F8, 9D8, 9E10, 9E5, 9F4 또는 9F8을 포함하여, 본원에 기술된 바와 같은 항체와 경쟁하는 항체를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 CDR 접촉 영역을 기준으로 CD70 항체에 대한 항체의 CDR 부분을 또한 제공한다. CDR 접촉 영역은 항원에 대한 특이성을 항체에게 부여하는 항체의 영역이다. 일반적으로, CDR 접촉 영역은 항체가 특정 항원에 결합하는 적절한 루프 구조를 유지하기 위해 제한되는 베르니에 구역(Vernier zone) 및 CDR에서의 잔기 위치를 포함한다. 예를 들어, Makabe 등의 문헌[J. Biol. Chem., 283:1156-1166, 2007]을 참조한다. CDR 접촉 영역을 결정하는 것은 당업계의 기술 범위 내에 있다.

CD70(예컨대, 인간 CD70(예: 서열번호 335))에 대한 본원에 기술된 CD70 항체의 결합 친화도(K_D)는 약 0.001 내지 약 5000 nM일 수 있다. 일부 구현예에서, 결합 친화도는 대략 5000 nM, 4500 nM, 4000 nM, 3500 nM, 3000 nM, 2500 nM, 2000 nM, 1789 nM, 1583 nM, 1540 nM, 1500 nM, 1490 nM, 1064 nM, 1000 nM, 933 nM, 894 nM, 750 nM, 705 nM, 678 nM, 532 nM, 500 nM, 494 nM, 400 nM, 349 nM, 340 nM, 353 nM, 300 nM, 250 nM, 244 nM, 231 nM, 225 nM, 207 nM, 200 nM, 186 nM, 172 nM, 136 nM, 113 nM, 104 nM, 101 nM, 100 nM, 90 nM, 83 nM, 79 nM, 74 nM, 54 nM, 50 nM, 45 nM, 42 nM, 40 nM, 35 nM, 32 nM, 30 nM, 25 nM, 24 nM, 22 nM, 20 nM, 19 nM, 18 nM, 17 nM, 16 nM, 15 nM, 12 nM, 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7.5 nM, 7 nM, 6.5 nM, 6 nM, 5.5 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.3 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 또는 0.001 nM 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 결합 친화도는 대략 5000 nM, 4000 nM, 3000 nM, 2000 nM, 1000 nM, 900 nM, 800 nM, 250 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 7.5 nM, 7 nM, 6.5 nM, 6 nM, 5 nM, 4.5 nM, 4 nM, 3.5 nM, 3 nM, 2.5 nM, 2 nM, 1.5 nM, 1 nM, 또는 0.5 nM 중 어느 하나 미만이다.

일부 구현예에서, 본 개시는 전술한 단리된 항체 중 어느 하나를 암호화하는 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 이러한 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 이러한 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.

본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 전술한 항체 중 임의의 항체를 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 의약은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CD70 관련 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.

일부 구현예에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술한 항체 중 어느 하나를 제공하는 단계, 및 상기 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 전술한 항체 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술한 항체 중 어느 하나의 유효량 또는 전술한 항체 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 병태는 암이다. 일부 구현예에서, 암은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CD70 관련 암이다,

일부 구현예에서, 본 개시는 CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포의 전이를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 항체를 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항체가 생성될 수 있는 조건 하에서 본 개시의 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 숙주 세포 또는 배양물로부터 항체를 단리하는 단계를 포함한다.

본 발명에 유용한 항체는 단클론 항체, 다클론 항체, 항체 단편(예: Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fc 등), 키메라 항체, 이중특이적 항체, 이형접합 항체, 단쇄(ScFv), 이들의 돌연변이체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질(예: 도메인 항체), 인간화 항체, 및 요구되는 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함할 수 있으며, 이에는 항체의 글리코실화 변이체, 항체의 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형 항체가 포함된다. 항체는 쥣과, 랫트, 인간, 또는 임의의 다른 기원(키메라 항체 또는 인간화 항체 포함)일 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 기술된 것과 같은 CD70 단일특이적 항체는 단클론 항체이다. 예를 들어, CD70 단일특이적 항체는 인간 단클론 항체이다.

본 개시는 다음의 예시적인 구현예를 추가로 제공한다:

1. 분화 클러스터 70(CD70)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서,

(a) (i) 서열번호 49, 50, 51, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 73, 74, 75, 79, 80, 81, 85, 86, 87, 91, 92, 93, 97, 98, 99, 103, 104, 105, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 127, 128, 129, 133, 134, 135, 139, 140, 141, 145, 146, 147, 151, 152, 153, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 181, 182, 183, 187, 188, 189, 382, 383, 384, 388, 389, 390, 394, 395, 396, 400, 401, 402, 406, 407, 408, 412, 413, 414, 418, 419, 420, 424, 425, 426, 430, 431, 432, 663, 664, 665, 436, 437, 438, 442, 443, 444, 448, 449, 450, 454, 455, 456, 460, 461, 462, 466, 467, 468, 472, 473, 474, 478, 479, 480, 484, 485, 486, 490, 491, 492, 496, 497, 498, 502, 503, 504, 508, 509 또는 510에 표시된 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR1); (ii) 서열번호 52, 53, 58, 59, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83, 88, 89, 94, 95, 100, 101, 106, 107, 112, 113, 118, 119, 124, 125, 130, 131, 136, 137, 142, 143, 148, 149, 154, 155, 160, 161, 166, 167, 172, 173, 178, 179, 184, 185, 190, 191, 385, 386, 391, 392, 397, 398, 403, 404, 409, 410, 415, 416, 421, 422, 427, 428, 433, 434, 666, 667, 439, 440, 445, 446, 451, 452, 457, 458, 463, 464, 469, 470, 475, 476, 481, 482, 487, 488, 493, 494, 499, 500, 505, 506, 511 또는 512에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 (iii) 서열번호 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 387, 393, 399, 405, 411, 417, 423, 429, 435, 668, 441, 447, 453, 459, 465, 471, 477, 483, 489, 495, 501, 507 또는 513에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는

(b) (i) 서열번호 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 514, 517, 520, 523, 526, 529, 532, 535, 538, 669, 541, 544, 547, 550, 553, 556, 559, 562, 565, 568, 571, 574 또는 577에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 515, 518, 521, 524, 527, 530, 533, 536, 539, 670, 542, 545, 548, 551, 554, 557, 560, 563, 566, 569, 572, 575 또는 578에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 516, 519, 522, 525, 528, 531, 534, 537, 540, 671, 543, 546, 549, 552, 555, 558, 561, 564, 567, 570, 573, 576 또는 579에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는, 단리된 항체.

2. 분화 클러스터 70(CD70)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서,

(a) 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 662, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379 또는 381에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 VH 영역; 및/또는

(b) 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 661, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378 또는 380에 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함하는, 단리된 항체.

3. CD70에 특이적으로 결합하고 구현예 1의 항체와 경쟁하는 단리된 항체.

4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 항체를 암호화하는 핵산.

5. 구현예 4의 핵산을 포함하는 벡터.

6. 구현예 4의 핵산을 포함하는 숙주 세포.

7. 의약으로서 사용하기 위한 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 항체.

8. 구현예 7에 있어서, 의약은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CD70 관련 암의 치료에 사용하기 위한 것인, 항체.

9. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서,

a. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 항체를 제공하는 단계; 및

b. 상기 항체를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

10. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 항체를 포함하는 약학 조성물.

11. 대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포와 관련된 병태를 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 항체 또는 구현예 10의 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

12. 구현예 11에 있어서, 병태는 암인, 방법.

13. 구현예 12에 있어서, 암은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CD70 관련 암인, 방법.

14. CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법으로서, 구현예 10의 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

15. 대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포의 전이를 억제하는 방법으로서, 구현예 10의 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

16. CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법으로서, 구현예 10의 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

17. 항체를 생성하는 방법으로서, 항체가 생성될 수 있는 조건 하에서 구현예 6의 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 숙주 세포 또는 배양물로부터 항체를 단리하는 단계를 포함하는, 방법.

면역 세포를 조작하는 방법

면역 요법에 사용하기 위한 면역 세포를 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본 개시에 따른 CAR을 면역 세포 내로 도입하는 단계, 및 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 면역 세포를 조작하는 방법을 제공에 관한 것으로서, 상기 방법은: 면역 세포를 제공하는 단계; 및 세포의 표면에서 전술한 바와 같은 하나 이상의 CAR을 발현시키는 단계를 포함한다. 면역 세포를 조작하는 방법은, 예를 들어, PCT 특허 출원 공개 번호 WO/2014/039523, WO/2014/184741, WO/2014/191128, WO/2014/184744, 및 WO/2014/184143에 기술되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은: 전술한 바와 같은 CAR을 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드로 세포를 형질감염시키는 단계, 및 세포에서 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 세포에서의 안정한 발현을 위해 렌티바이러스 벡터에 존재한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은, 예를 들어 제한없이, TCR 성분, 면역억제제의 표적, HLA 유전자, CD70 및/또는, 예를 들어 PDCD1 또는 CTLA-4와 같은 면역 관문 단백질을 발현하는 하나 이상의 유전자를 파괴하거나 불활성화함으로써 세포를 유전적으로 변형시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 유전자의 파괴 또는 불활성화는, 관심 유전자가 기능성 단백질 형태로 발현되지 않는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 파괴되거나 불활성화될 유전자는, 예를 들어 TCRα, TCRβ, CD52, GR, PD-1, CD70 및 CTLA-4로 이루어지되 이들로 한정되지 않는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 선택적 DNA 절단에 의해 유전자를 선택적으로 불활성화시킬 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제(rare-cutting endonuclease)를 세포에 도입함으로써 하나 이상의 유전자를 파괴하거나 불활성화시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는, 예를 들어, 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), megaTAL 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 전사 활성제-유사 효과기 뉴클레아제(TALE-뉴클레아제), 또는 CRISPR-연관 엔도뉴클레아제일 수 있다.

일부 구현예에서, 표적화된 유전자를 불활성화시키는 능력을 향상시키기 위해 추가의 촉매 도메인이 희귀-절단 엔도뉴클레아제와 함께 사용된다. 예를 들어, 추가의 촉매 도메인은 DNA 단부-가공 효소일 수 있다. DNA 단부-가공 효소의 비제한적인 예는 5-3' 엑소뉴클레아제, 3-5' 엑소뉴클레아제, 5-3' 알칼리 엑소뉴클레아제, 5' 플랩 엔도뉴클레아제, 헬리카제(helicase), 포스파타아제, 가수분해효소 및 주형-독립적 DNA 중합효소를 포함한다. 이러한 촉매 도메인의 비제한적인 예는, 단백질 도메인; 또는 hExoI (EXO1_HUMAN), 효모 ExoI (EXO1_YEAST), E. coli ExoI, 인간 TREX2, 마우스 TREX1, 인간 TREX1, 소 TREX1, 랫트 TREX1, TdT (말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제) 인간 DNA2, 효모 DNA2 (DNA2_YEAST)로 이루어진 군으로부터 선택된, 단백질 도메인의 촉매 활성 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 촉매 도메인은 3'-5'-엔도뉴클레아제 활성을 가질 수 있고, 일부 구현예에서, 상기 추가의 촉매 도메인은 TREX2 촉매 도메인과 같은 TREX이다(WO2012/058458 참조). 일부 구현예에서, 상기 촉매 도메인은 단쇄 TREX 폴리펩티드에 의해 암호화된다. 추가의 촉매 도메인은 뉴클레아제 융합 단백질 또는 키메라 단백질에 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 촉매 도메인은, 예를 들어 펩티드 링커를 사용해 융합된다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 표적 핵산 서열과 외인성 핵산 사이에서 상동성 재조합이 일어나도록, 표적 핵산 서열의 일부에 상동인 하나 이상의 서열을 포함하는 외인성 핵산을 세포에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 외인성 핵산은 표적 핵산 서열의 5' 및 3' 영역에 상동인 제1 및 제2 부분을 각각 포함한다. 외인성 핵산은 제1 부분과 제2 부분 사이에 위치한 제3 부분을 포함할 수도 있는데, 제3 부분은 표적 핵산 서열의 5' 및 3' 영역과의 상동성을 포함하지 않는다. 표적 핵산 서열의 절단 후, 표적 핵산 서열과 외인성 핵산 사이에서 상동성 재조합 이벤트가 자극된다. 일부 구현예에서, 적어도 약 50 bp의, 약 100 bp 초과, 또는 약 200 bp 초과의 상동 서열이 공여자 매트릭스 내에서 사용될 수 있다. 외인성 핵산은, 예를 들어 제한 없이, 약 200 bp 내지 약 6000 bp, 또는 약 1000 bp 내지 약 2000 bp일 수 있다. 공유된 핵산 상동성은 파단 부위의 상류 및 하류의 측면 영역에 위치하며, 도입될 핵산 서열은 2개의 아암 사이에 위치한다.

일부 구현예에서, 핵산은: 상기 절단부의 상류 서열에 대한 제1 상동성 영역; TCRα, TCRβ, CD52, CD70, 글루코코르티코이드 수용체(GR), 데옥시시티딘 키나아제(DCK), 및 예를 들어 예정 사멸-1(PD-1)과 같은 면역 관문 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 표적화된 유전자를 불활성화시키는 서열; 및 절단부의 하류 서열에 대한 제2 상동성 영역을 연속적으로 포함한다. 폴리뉴클레오티드 도입 단계는 희귀-절단 엔도뉴클레아제의 도입 또는 발현과 동시에, 그 이전에 또는 그 이후에 수행될 수 있다. 파단 이벤트가 발생한 표적 핵산 서열의 위치에 따라 이러한 외인성 핵산은, 예를 들어, 외인성 핵산이 유전자의 개방 해독 프레임 내에 위치할 때, 유전자를 녹아웃하는 데 사용되거나, 새로운 관심 서열 또는 유전자를 도입하는 데 사용될 수 있다. 이러한 외인성 핵산의 사용에 의한 서열 삽입은, 유전자의 보정 또는 교체(비한정적 예로서, 대립유전자 교환)에 의해 표적화된 기존 유전자를 변형하거나, 표적화된 유전자의 보정 또는 교체(비한정적 예로서, 프로모터 교환)에 의해 표적화된 유전자의 발현을 상향 또는 하향 조절하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, TCRα, TCRβ, CD52, CD70, GR, DCK 및 면역 관문 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자의 불활성화는 특이적 TALE-뉴클레아제에 의해 표적화된 정확한 게놈 위치에서 수행될 수 있으며, 여기서 상기 특이적 TALE-뉴클레아제는 절단을 촉매하고, 외인성 핵산은 TCRα, TCRβ, CD52, CD70, GR, DCK 및 면역 관문 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되어 상동성 재조합에 의해 통합된 하나의 표적화된 유전자를 불활성화시키기 위한 상동성 영역 및 서열을 연속적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 여러 개의 TALE-뉴클레아제를 각각 사용하고, 특이적 유전자 불활성화를 위해 하나의 정의된 유전자 및 여러 개의 특이적 폴리뉴클레아제를 특이적으로 표적화함으로써 여러 개의 유전자가 연속적으로 또는 동시에 파괴되거나 불활성화될 수 있다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 TCRα, TCRβ, CD52, CD70, GR, DCK 및 면역 관문 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 유전자를 불활성화하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전자의 불활성화는: 하나 이상의 희귀-절단 엔도뉴클레아제가 세포 게놈의 표적화된 서열에서 절단을 특이적으로 촉매하도록 하나 이상의 희귀-절단 엔토뉴클레아제를 세포 내에 도입하고; 세포의 게놈에 삽입될 서열인 절단부의 상류 서열에 대한 제1 상동성 영역, 및 절단부의 하류 서열에 대한 제2 상동성 영역을 연속적으로 포함하는 외인성 핵산을 세포 내에 임의로 도입함으로써 달성될 수 있으며, 여기서 도입된 외인성 핵산은 유전자를 불활성화시키고 하나 이상의 관심 재조합 단백질을 암호화하는 하나 이상의 외인성 폴리뉴클레오티드 서열을 통합시킨다. 일부 구현예에서, 외인성 폴리뉴클레오티드 서열은 TCRα, TCRβ, CD52, CD70, GR, DCK 및 면역 관문 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질을 암호화하는 유전자 내에 통합된다.

다른 양태에서, 세포를 유전적으로 변형시키는 단계는: 면역억제제를 위한 표적을 발현하는 하나 이상의 유전자를 파괴하거나 불활성화함으로써 T 세포를 변형시키는 단계; 및 임의로 면역억제제의 존재 하에, 세포를 증식시키는 단계를 포함할 수 있다. 면역억제제는 여러 작용 기전 중 하나에 의해 면역 기능을 억제하는 제제이다. 면역억제제는 면역 반응의 정도 및/또는 강도(voracity)를 감소시킬 수 있다. 면역억제제의 비제한적인 예는 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor), 라파마이신 표적(targets of rapamycin), 인터류킨-2 α-쇄 차단제(interleukin-2 α-chain blocker), 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제(inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase), 디하이드로엽산 환원효소 억제제(inhibitors of dihydrofolic acid reductase), 코르티코스테로이드, 및 면역억제성 항대사물질(immunosuppressive antimetabolite)을 포함한다. 일부 세포독성 면역억제제는 DNA 합성을 억제함으로써 작용한다. 다른 것들은 T 세포의 활성화를 통해 또는 보조 세포의 활성화를 억제함으로써 작용할 수 있다. 본 개시에 따른 방법은 T 세포에서 면역억제제의 표적을 파괴하거나 불활성화시킴으로써 면역 요법을 위한 면역억제 내성을 T 세포에 부여할 수 있게 한다. 비제한적인 예로서, 면역억제제의 표적은, 예를 들어 CD52, 글루코코르티코이드 수용체(GR), FKBP 계열 유전자 구성원 및 시클로필린 계열 유전자 구성원과 같은 그러나 이들로 한정되지 않는 면역억제제의 수용체일 수 있다.

일부 구현예에서, 상기 방법의 유전적으로 변형시키는 단계는, 희귀-절단 엔도뉴클레아제가 하나의 표적화된 유전자에서 절단을 특이적으로 촉매하여 표적화된 유전자를 파괴하거나 불활성화시키도록, 주어진 세포에서 하나의 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 조작하기 위해 이를 발현시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포를 조작하는 방법은 다음의 단계 중 하나 이상을 포함한다: 세포 배양물로부터 또는 혈액 샘플로부터 T 세포를 제공하는 단계; 면역억제제의 표적을 발현하는 T 세포에서 유전자를 선택하는 단계; 면역억제제의 표적을 암호화하는 유전자를 DNA 절단에 의해(일부 구현예에서는, 이중 가닥 파단에 의해) 선택적으로 불활성화시킬 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 T 세포 내로 도입하고, 임의로 면역억제제의 존재 하에, 세포를 증식시키는 단계.

일부 구현예에서, 상기 방법은: 세포 배양물로부터 또는 혈액 샘플로부터 T 세포를 제공하는 단계; 면역억제제의 표적을 발현하는 T 세포에서 유전자를 선택하는 단계; 면역억제제의 표적을 암호화하는 유전자를 DNA 절단에 의해(일부 구현예에서는, 이중 가닥 파단에 의해) 선택적으로 불활성화시킬 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 암호화하는 핵산으로 T 세포를 형질감염시키고, 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 T 세포 내로 발현시키는 단계; 및 임의로 면역억제제의 존재 하에, 세포를 증식시키는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 CD52 또는 GR을 특이적으로 표적화한다. 일부 구현예에서, 불활성화를 위해 선택되는 유전자는 CD52를 암호화하며, 면역억제성 치료는 CD52 항원을 표적으로 하는 인간화 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 불활성화를 위해 선택되는 유전자는 GR을 암호화하고, 면역억제성 치료는 덱사메타손(dexamethasone)과 같은 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 불활성화를 위해 선택되는 유전자는 FKBP 계열 유전자 구성원 또는 이의 변이체이고, 면역억제성 치료는 타크롤리무스(Tacrolimus) 또는 푸지마이신(fujimycin)으로도 알려진 FK506을 포함한다. 일부 구현예에서, FKBP 계열 유전자 구성원은 FKBP12 또는 이의 변이체이다. 일부 구현예에서, 불활성화를 위해 선택되는 유전자는 시클로필린 계열 유전자 구성원 또는 이의 변이체이고, 면역억제성 치료는 시클로스포린cyclosporine)을 포함한다.

일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는, 예를 들어, 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), megaTAL 뉴클레아제, 메가뉴클레아제, 전사 활성제-유사 효과기 뉴클레아제(TALE-뉴클레아제), 또는 CRISPR-연관 엔도뉴클레아제일 수 있다. 일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 TALE-뉴클레아제이다. 일부 구현예에서, 희귀-절단 뉴클레아제는, 표적 부위에 대해 적어도 부분적으로 상보적이이거나 완전히 상보적인 가이드 RNA를 가진 CRISPR 뉴클레아제이다.

일반적으로, CRISPR-연관 뉴클레아제는 가이드 RNA(rGNA) 또는 기능적 등가물과 함께 공급된다. gRNA는 표적 게놈 DNA 서열에 특이적인 crispr-RNA(crRNA); 및 DNA에 대한 Cas 결합을 촉진하는 트랜스-활성화 RNA(tracrRNA)의 2부분으로 이루어진다. 일부 구현예에서, crRNA 및 tracrRNA는 단일 가이드-RNA(sgRNA)로 지칭되는 동일한 RNA 올리고뉴클레오티드 내에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, crRNA 및 tracrRNA는 별도의 RNA 올리고뉴클레오티드로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "가이드 RNA" 또는 "gRNA"는 sgRNA 또는 crRNA:tracrRNA 이중체로서 존재하는 tracrRNA 및 crRNA의 조합을 지칭한다. 일부 구현예에서, CRISPR-연관 뉴클레아제는 Cas9 뉴클레아제이다. 일부 구현예에서, Cas9 단백질은 화농연쇄구균(Streptococcus pyogenes, SpCas9)으로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예에서, Cas9 단백질은 황색포도상구균(Staphylococcus aureus, Sacas9)을 포함하는 다른 박테리아 균주로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예에서, Cas 엔도뉴클레아제는 SpCas9, SpCas9-HF1, SpCas9-HF2, SpCas9-HF3, SpCas9-HF4, SaCas9, FnCpf, FnCas9, eSpCas9, C2C1, C2C3, Cpf1, Casl, CaslB, Cas2, Cas3, Cas4, Cas5, Cas6, Cas7, Cas8, Cas9 (Csnl 및 Csx12로도 알려짐), Cas10, Csyl, Csy2, Csy3, Csel, Cse2, Cscl, Csc2, Csa5, Csn2, Csm2, Csm3, Csm4, Csm5, Csm6, Cmrl, Cmr3, Cmr4, Cmr5, Cmr6, Csbl, Csb2, Csb3, Csxl7, Csxl4, Csx10, Csx16, CsaX, Csx3, Csxl, Csxl5, Csfl, Csf2, Csf3 또는 Csf4를 포함하는 군으로부터 선택된다.

연구에 따르면, 덜 분화된(즉, T_SCM 또는 T_CM) 하위 집합으로부터 유래된 T 세포의 입양 전달은 생체 내 지속성이 연장된다(예를 들어, Berger, C. 등의 문헌[The Journal of Clinical Investigation, 118(1): 294-305 (2008)] 참조). 따라서, CAR T 산물에서 CD70의 유전자 녹다운은 T 세포 분화를 방지하기 위한 중요한 고려 사항이다.

일부 구현예에서, 상기 방법의 유전적으로 변형시키는 단계는, 희귀-절단 엔도뉴클레아제가 CD70 유전자에서 절단을 특이적으로 촉매하여 CD70 유전자를 파괴하거나 불활성화시키도록, 주어진 세포에서 하나의 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 조작하기 위해 이를 발현시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포를 조작하는 방법은 다음의 단계 중 하나 이상을 포함한다: 세포 배양물로부터 또는 혈액 샘플로부터 T 세포를 제공하는 단계; CD70을 암호화하는 유전자를 DNA 절단에 의해(일부 구현예에서는, 이중 가닥 파단에 의해) 선택적으로 불활성화시킬 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 T 세포 내로 도입하고, 세포를 증식시키는 단계.

일부 구현예에서, 상기 방법은: 세포 배양물로부터 또는 혈액 샘플로부터 T 세포를 제공하는 단계; CD70을 암호화하는 유전자를 DNA 절단에 의해(일부 구현예에서는, 이중 가닥 파단에 의해) 선택적으로 불활성화시킬 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 암호화하는 핵산으로 T 세포를 형질감염시키고, 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 T 세포 내로 발현시키는 단계; 및 세포를 증식시키는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는, 예를 들어, 메가뉴클레아제, 징크 핑거 뉴클레아제 또는 TALE-뉴클레아제(TANEL)일 수 있다. 일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 TALE-뉴클레아제이다. 일부 구현예에서, 희귀-절단 뉴클레아제는, 표적 부위에 대해 적어도 부분적으로 상보적이이거나 완전히 상보적인 가이드 RNA를 가진 CRISPR-연관 뉴클레아제이다.

면역요법에 적합한 T 세포를 조작하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 상기 방법은 적어도 면역 관문 단백질을 파괴하거나 불활성화시킴으로써 T 세포를 유전적으로 변형시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 관문 단백질은, 예를 들어, PD-1 및/또는 CTLA-4이다. 일부 구현예에서, 세포를 유전적으로 변형시키는 방법은: 하나 이상의 면역 관문 단백질을 파괴하거나 불활성화시키는 단계; 및 세포를 증식시키는 단계를 포함한다. 면역 관문 단백질은 면역 세포를 직접적으로 억제하는 예정 사멸 1 (PDCD1 또는 CD279로도 알려진 PD-1, 수탁번호: NM_―005018), 세포독성 T-림프구 항원 4 (CD152로도 알려진 CTLA-4, GenBank 수탁번호 AF414120.1), LAG3 (CD223으로도 알려짐, 수탁번호: NM_―002286.5), Tim3 (HAVCR2로도 알려짐, GenBank 수탁번호: JX049979.1), BTLA (CD272로도 알려짐, 수탁번호: NM_―181780.3), BY55 (CD160으로도 알려짐, GenBank 수탁번호: CR541888.1), TIGIT (VSTM3으로도 알려짐, 수탁번호: NM_―173799), B7H5 (마우스 vista 유전자의 상동체인 C10orf54로도 알려짐, 수탁번호: NM_―022153.1), LAIR1 (CD305로도 알려짐, GenBank 수탁번호: CR542051.1), SIGLEC10 (GeneBank 수탁번호: AY358337.1), 2B4 (CD244로도 알려짐, 수탁번호: NM_―001166664.1)를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, CTLA-4는 특정 CD4 및 CD8 T 세포에서 발현되는 세포-표면 단백질이며; 항원 제시 세포 상에서 이의 리간드(B7-1 및 B7-2)가 결합하면 T 세포의 활성화 및 효과기 기능이 억제된다.

일부 구현예에서, 세포를 조작하는 상기 방법은 다음의 단계 중 하나 이상을 포함한다: 세포 배양물로부터 또는 혈액 샘플로부터 T 세포를 제공하는 단계; 면역 관문 단백질을 암호화하는 하나의 유전자를 DNA 절단에 의해(일부 구현예에서는, 이중 가닥 파단에 의해) 선택적으로 불활성화시킬 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 T 세포 내로 도입하고, 세포를 증식시키는 단계. 일부 구현예에서, 상기 방법은: 세포 배양물로부터 또는 혈액 샘플로부터 T 세포를 제공하는 단계; 면역 관문 단백질을 암호화하는 유전자를 DNA 절단에 의해(일부 구현예에서는, 이중 가닥 파단에 의해) 선택적으로 불활성화시킬 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 암호화하는 핵산으로 상기 T 세포를 형질감염시키는 단계; 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 T 세포 내로 발현시키는 단계; 및 세포를 증식시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자를 특이적으로 표적화한다: PD-1, CTLA-4, LAG3, Tim3, BTLA, BY55, TIGIT, B7H5, LAIR1, SIGLEC10, 2B4, TCRα, 및 TCRβ. 일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 메가뉴클레아제, 징크 핑거 뉴클레아제 또는 TALE-뉴클레아제일 수 있다. 일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 TALE-뉴클레아제이다. 일부 구현예에서, 희귀-절단 뉴클레아제는, 표적 부위에 대해 적어도 부분적으로 상보적이이거나 완전히 상보적인 가이드 RNA를 가진 Cas9 뉴클레아제이다.

일부 구현예에서, 본 개시는 동종이계 면역 요법에 특히 적합할 수 있다. 이러한 구현예에서, 세포는 다음을 포함하는 방법에 의해 변형될 수 있다: T 세포에서, T 세포 수용체(TCR)의 성분을 암호화하는 하나 이상의 유전자를 파괴하거나 불활성화시키는 단계; 및 T 세포를 증식시키는 단계. 일부 구현예에서, 상기 방법의 유전적으로 변형시키는 단계는, 희귀-절단 엔도뉴클레아제가 하나의 표적화된 유전자에서 절단을 특이적으로 촉매하여 표적화된 유전자를 파괴하거나 불활성화시키도록, 주어진 세포에서 하나의 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 조작하기 위해 이를 발현시키는 단계에 의존한다. 일부 구현예에서, 세포를 조작하는 상기 방법은 다음의 단계 중 하나 이상을 포함한다: 세포 배양물로부터 또는 혈액 샘플로부터 T 세포를 제공하는 단계; T 세포 수용체(TCR)의 성분을 암호화하는 하나 이상의 유전자를 DNA 절단에 의해(일부 구현예에서는, 이중 가닥 파단에 의해) 선택적으로 불활성화시킬 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 T 세포 내로 도입하고, 세포를 증식시키는 단계.

일부 구현예에서, 상기 방법은: 세포 배양물로부터 또는 혈액 샘플로부터 T 세포를 제공하는 단계; T 세포 수용체(TCR)을 암호화하는 하나 이상의 유전자를 DNA 절단에 의해(일부 구현예에서는, 이중 가닥 파단에 의해) 선택적으로 불활성화시킬 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 암호화하는 핵산으로 T 세포를 형질감염시키는 단계; 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 T 세포 내로 발현시키는 단계; 세포 표면에서 TCR을 발현하지 않는, 혈질변환된 T 세포를 분류하는 단계; 및 세포를 증식시키는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 메가뉴클레아제, 징크 핑거 뉴클레아제 또는 TALE-뉴클레아제일 수 있다. 일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 TALE-뉴클레아제이다. 일부 구현예에서, TALE-뉴클레아제는 TCRα 또는 TCRβ를 암호화하는 서열을 인식하고 절단한다. 일부 구현예에서, TALE-뉴클레아제는 서열번호 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289 또는 290에 표시된 아미노산 서열로부터 선택되는 폴리펩티드 서열을 포함한다.

TALE-뉴클레아제 폴리펩티드 서열:

반복 TRAC_T01-L

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반복 TRAC_T01-R

LTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE (서열번호 282).

반복 TRBC_T01-L

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반복 TRBC_T01-R

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반복 TRBC_T02-L

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반복 TRBC_T02-R

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반복 CD52_T02-L

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반복 CD52_T02-R

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반복 CD70-L

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반복 CD70-R

LTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASNIGGKQALETVQALLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNNGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPEQVVAIASHDGGKQALETVQRLLPVLCQAHGLTPQQVVAIASNGGGRPALE (서열번호 290).

다른 양태에서, 세포를 유전적으로 변형시키는 다른 단계는, TCRα 결핍 T 세포를 증식시키는 방법일 수 있으며, 상기 방법은: pTα(preTCRα로도 알려짐) 또는 이의 기능적 변이체를 T 세포 내에 도입하는 단계; 및 임의로 CD3 복합체의 자극을 통해, 세포를 증식시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은: a) CD3 표면 발현을 지지하기 위해 적어도 pTα의 단편을 암호화하는 핵산으로 세포를 형질감염시키는 단계; b) 상기 pTα를 세포 내로 발현시키는 단계; 및 c) 임의로 CD3 복합체의 자극을 통해, 세포를 증식시키는 단계를 포함한다.

면역요법용 T 세포를 제조하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 T 세포를 증식시키는 방법의 단계들을 포함한다. 일부 구현예에서, pTα 폴리뉴클레오티드 서열은 무작위로 또는 상동성 재조합에 의해 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 삽입은 TCRα 유전자의 불활성화와 연관이 있을 수 있다.

pTα의 상이한 기능적 변이체가 사용될 수 있다. 펩티드의 "기능적 변이체(functional variant)"는 전체 펩티드 또는 이의 단편과 실질적으로 유사한 분자를 지칭한다. pTα 또는 이의 기능적 변이체의 "단편(fragment)"은 분자의 임의의 하위 집합, 즉 전장 pTα보다 짧은 펩티드를 지칭한다. 일부 구현예에서, pTα 또는 기능적 변이체는, 예를 들어, 전장 pTα이거나 C-말단이 절단된 pTα 버전일 수 있다. C-말단이 절단된 pTα는 C-말단 단부에서 하나 이상의 잔기가 결여되어 있다. 비제한적인 예로서, C-말단이 절단된 pTα 버전은 단백질의 C-말단에서 18, 48, 62, 78, 92, 110 또는 114개의 잔기가 결여되어 있다. 펩티드의 아미노산 서열 변이체는 펩티드를 암호화하는 DNA의 돌연변이에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기능적 변이체는, 예를 들어, 아미노산 서열로부터 잔기의 결실 또는 아미노산 서열 내에 잔기의 삽입 또는 아미노산 서열 내에 있는 잔기의 치환을 포함한다. 최종 작제물이 바람직한 활성, 특히 기능적 CD3 복합체의 복원을 보유한다면, 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 최종 작제물에 도달하도록 만들어질 수도 있다. 일부 구현예에서, 이량체화에 영향을 미치기 위해, 전술한 바와 같은 상이한 pTα 버전에 하나 이상의 돌연변이가 도입된다. 비제한적인 예로서, 돌연변이된 잔기는 인간 pTa 단백질의 적어도 W46R, D22A, K24A, R102A 또는 R117A이거나, CLUSTALW 방법을 사용해 pTα 계열 또는 동족 구성원에 대해 정렬된 위치일 수 있다. 일부 구현예에서, 전술한 바와 같은 pTα 또는 이의 변이체는 돌연변이된 잔기 W46R를 포함하거나 돌연변이된 잔기 D22A, K24A, R102A 및 R117A를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 pTα 또는 변이체는 또한, 비제한적 예로서의 CD28, OX40, ICOS, CD27, CD137(4-1BB) 및 CD8과 같은 신호 변환 도메인에 융합된다. 전술한 바와 같은 pTα 또는 변이체의 세포 외 도메인은 TCRα 단백질의 단편, 특히 TCRα의 막관통 및 세포 내 도메인에 융합될 수 있다. pTα 변이체는 TCRα의 세포 내 도메인에 융합될 수도 있다.

일부 구현예에서, pTα 버전은 세포 외 리간드 결합 도메인에 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, pTα 또는 이의 기능적 변이체는 가요성 링커에 의해 결합된 표적 항원 특이적 단클론 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 단편을 포함하는 단쇄 항체 단편(scFv)에 융합된다.

용어 "TCRα 결핍 T 세포"는 기능적 TCRα 쇄의 발현이 결여된 단리된 T 세포를 지칭한다. 이는, 비제한적 예로서의 상이한 수단에 의해, T 세포가 그 표면에서 임의의 기능적 TCRα를 발현하지 않도록 T 세포를 조작하거나, T 세포가 그 표면에서 기능적 TCRα 쇄를 거의 생성하지 않도록 T 세포를 조작하거나, 돌연변이된 또는 절단된 형태의 TCRα 쇄를 발현하도록 T 세포를 조작함으로써 달성될 수 있다. TCRα 결핍 세포는 CD3 복합체를 통해서는 더 이상 증식될 수 없다. 따라서, 이러한 문제를 극복하고 TCRα 결핍 세포를 증식시키기 위해서, pTα 또는 이의 기능적 단편이 세포 내로 도입되어 기능적 CD3 복합체를 복원한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 T 세포 수용체(TCR)의 하나의 성분을 암호화하는 하나의 유전자를 DNA 절단에 의해 선택적으로 불활성화시킬 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 상기 T 세포 내에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 TALE-뉴클레아제이다.

다른 양태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 수득된 조작된 T 세포는 이중특이적 항체와 접촉될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 환자에게 투여되기 전에 생체 외에서 이중특이적 항체와 접촉되거나 환자에게 투여된 후 생체 내에서 이중특이적 항체와 접촉될 수 있다. 이중특이적 항체는, 조작된 세포를 표적 항원에 대한 근위로 이동시키는 것을 용이하게 하는 구별되는 항원 특성을 갖는 2개의 가변 영역을 포함한다. 비제한적인 예로서, 이중특이적 항체는, 예를 들어 제한 없이, CD3과 같은 종양 마커 및 림프구 항원에 대해 유도될 수 있고, 종양에 대해 임의의 순환하는 T 세포를 종양에 대해 재유도하고 활성화시키는 능력을 갖는다.

일부 구현예에서, 본 개시에 따른 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 예를 들어 전기천공에 의해 세포 내로 직접 도입되는 mRNA일 수 있다. 일부 구현예에서, 사이토플스(cytoPulse) 기술이 세포 내로 물질을 전달하기 위해 살아있는 세포를 일시적으로 투과시키는 데 사용될 수 있다. 파라미터는 최소 사망률로 높은 형질감염 효율을 얻는 조건을 결정하기 위해 변형될 수 있다.

또한, T 세포를 형질감염시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 T 세포를 RNA와 접촉시키는 단계, 및 다음으로 이루어진 짧은 펄스(agile pulse) 시퀀스를 T 세포에 인가하는 단계를 포함한다: (a) 전압 범위가 약 2250 내지 3000 V/cm이고, (b) 펄스 폭이 0.1 ms이며, (c) 단계 (a)와 (b)의 전기 펄스들 사이의 펄스 간격이 0.2 내지 10 ms인 전기 펄스; 및 (d) 전압 범위가 약 2250 내지 3000 V이고, 펄스 폭이 약 100 ms이며, 단계 (b)의 전기 펄스와 단계 (c)의 첫 번째 전기 펄스 사이의 펄스 간격이 100 ms인 전기 펄스; 및 (e) 전압이 약 325 V이고, 펄스 폭이 약 0.2 ms이며, 각각의 전기 펄스 사이의 펄스 간격이 2 ms인, 4개의 전기 펄스. 일부 구현예에서, T 세포를 형질감염시키는 방법은 상기 T 세포를 RNA와 접촉시키는 단계, 및 다음을 포함하는 짧은 펄스 시퀀스를 T 세포에 인가하는 단계를 포함한다: (a) 전압이 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2400, 2450, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 또는 3000 V/cm이고, (b) 펄스 폭이 0.1 ms이며, (c) 단계 (a)와 (b)의 전기 펄스들 사이의 펄스 간격이 약 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 ms인 전기 펄스; (d) 전압 범위가 약 2250, 약 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2400, 2450, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 또는 3000 V이고, 펄스 폭이 약 100 ms이며, 단계 (b)의 전기 펄스와 단계 (c)의 첫 번째 전기 펄스 사이의 펄스 간격이 100 ms인 전기 펄스; 및 (e) 전압이 약 325 V이고, 펄스 폭이 약 0.2 ms이며, 각각의 전기 펄스 사이의 펄스 간격이 2 ms인, 4개의 전기 펄스. 전술한 값 범위에 포함된 모든 값이 본 출원에 개시되어 있다. 전기천공 매질은 당업계에 공지된 임의의 적절한 매질, 예컨대 BTX로부터 입수 가능한 BTXpress Cytoporation^® 매질 T4일 수 있다. 일부 구현예에서, 전기천공 매질은 약 0.01 내지 약 1.0 밀리지멘스(milliSiemens)에 걸친 범위의 전도도를 갖는다.

일부 구현예에서, 비제한적인 예로서, RNA는 희귀-절단 엔도뉴클라아제, 희귀-절단 뉴클레아제의 하나의 모노머(예컨대, half-TALE-뉴클레아제), CAR, 다쇄 키메라 항원 수용체의 적어도 한 가지 성분, pTα 또는 이의 기능적 변이체, 외인성 핵산, 및/또는 하나의 추가적인 촉매 도메인을 암호화한다.

조작된 면역 세포

본 개시는 또한 본원에 기술된 CAR 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나를 포함하는 조작된 면역 세포를 제공한다. 일부 구현예에서, CAR은 플라스미드 벡터를 통해 이식유전자로서 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 플라스미드 벡터는, 예를 들어, 벡터를 수용하는 세포의 식별 및/또는 선택을 가능하게 하는 선택 마커를 포함할 수도 있다.

CAR 폴리펩티드는 CAR 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 세포 내로 도입된 후 세포 내에서 인 시튜(in situ) 합성될 수 있다. 대안적으로, CAR 폴리펩티드는 세포 외부에서 생산된 다음 세포 내로 도입될 수 있다. 폴리뉴클레오티드 작제물을 세포 내로 도입하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 안정적인 형질전환 방법이 사용되어 폴리뉴클레오티드 작제물을 세포의 게놈 내에 통합할 수 있다. 다른 구현예에서, 일시적인 형질전환 방법이 사용되어 폴리뉴클레오티드 작제물 및 세포의 게놈 내에 통합되지 않은 폴리뉴클레오티드 작제물을 일시적으로 발현시킬 수 있다. 다른 구현예에서, 바이러스 매개 방법이 사용될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는, 예를 들어, 재조합 바이러스(예: 레트로바이러스, 아데노바이러스) 벡터, 리포좀 등과 같은 적절한 수단에 의해 세포 내로 도입될 수 있다. 일시적인 형질전환 방법은, 예를 들어, 미세주입, 전기천공 또는 유전자총(particle bombardment)을 제한없이 포함한다. 폴리뉴클레오티드는, 예를 들어, 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터와 같은 벡터에 포함될 수 있다.

본원에서 제공된 전술한 세포의 조작 방법에 의해 수득된 단리된 세포 및 세포주가 또한 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 단리된 세포는 전술한 바와 같은 하나 이상의 CAR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 세포는 CAR의 모집단을 포함하며, 각각의 CAR은 상이한 세포 외 리간드 결합 도메인을 포함한다.

전술한 방법 중 어느 하나에 따라 수득된 단리된 면역 세포가 또한 본원에 제공된다. 이종 DNA를 발현할 수 있는 임의의 면역 세포가 관심 CAR을 발현하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 T 세포이다. 일부 구현예에서, 면역 세포는, 예를 들어 제한 없이, 줄기 세포로부터 유래될 수 있다. 줄기 세포는 성인 줄기세포, 비인간 배아 줄기 세포, 보다 구체적으로는 비인간 줄기 세포, 제대형 줄기 세포, 전구 세포, 골수 줄기 세포, 유도된 다능성 줄기세포, 분화전능성 줄기 세포 또는 조혈 줄기 세포일 수 있다. 대표적인 인간 세포는 CD34+ 세포이다. 단리된 세포는 또한 수지상 세포, 살해 수지상 세포, 비만 세포, NK-세포, B-세포 또는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 T 세포일 수 있다: 염증성 T-림프구, 세포독성 T-림프구, 조절 T-림프구 또는 보조 T-림프구. 일부 구현예에서, 세포는 CD4+ T-림프구 및 CD8+ T-림프구로 이루어진 군으로부터 유래될 수 있다.

일부 구현예에서, 세포 표면 막에서 본 개시의 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작된 면역 세포는 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 60%를 초과하는 줄기 세포 기억 세포 및 중심 기억 세포의 백분율을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 표면 막에서 본 개시의 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작된 면역 세포는 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 15% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 또는 약 20% 내지 약 70%의 줄기 세포 기억 세포 및 중심 기억 세포의 백분율을 포함한다.

일부 구현예에서, 면역 세포는 본원에 기술된 CAR 중 어느 하나를 발현하는 염증성 T-림프구이다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 본원에 기술된 CAR 중 어느 하나를 발현하는 세포독성 T-림프구이다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 본원에 기술된 CAR 중 어느 하나를 발현하는 조절 T-림프구이다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 본원에 기술된 CAR 중 어느 하나를 발현하는 보조 T-림프구이다.

증식과 및 유전자 변형에 앞서, 다양한 비-제한적인 방법을 통해 대상체로부터 세포의 공급원을 수득할 수 있다. 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈(cord blood), 흉선 조직, 감염 부위의 조직, 복수(ascites), 흉막 삼출액(pleural effusion), 비장 조직, 및 종양을 포함하여 다수의 비제한적인 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 당업계에서 이용 가능하고 당업자에게 알려진 임의의 수의 T 세포주가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 건강한 공여자, 암 진단을 받은 환자 또는 감염증 진단을 받은 환자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 상이한 표현형 특성을 나타내는 혼합된 세포 모집단의 일부일 수 있다.

전술한 방법 중 어느 하나에 따라 형질전환된 T 세포로부터 수득된 세포주가 또한 본원에 제공된다. 면역억제성 치료에 내성이 있는 변형된 세포가 또한 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본 개시에 따라 단리된 세포는 CAR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.

본 개시의 면역 세포는, 예를 들어 제한 없이, 미국 특허 제6,352,694호; 제6,534,055호; 제6,905,680호; 제6,692,964호; 제5,858,358호; 제6,887,466호; 제6,905,681호; 제7,144,575호; 제7,067,318호; 제7,172,869호; 제7,232,566호; 제7,175,843호; 제5,883,223호; 제6,905,874호; 제6,797,514호; 제6,867,041호; 및 미국 특허 공개 제20060121005호에 일반적으로 기술된 바와 같은 방법을 사용하여, T 세포의 유전자 변형 전 또는 후에, 활성화되고 증식될 수 있다. T 세포는 시험관 내 또는 생체 내에서 증식될 수 있다. 일반적으로, 본 개시의 T 세포는, 예를 들어, T 세포의 표면 상에서 CD3 TCR 복합체 및 공동 자극 분자를 자극하여 T 세포에 대한 활성화 신호를 생성하는 제제와 접촉함으로써 증식될 수 있다. 예를 들어, 칼슘 이온투과담체 A23187, 포르볼 12-미리스트산염 13-아세테이트(PMA), 또는 피토헤마글루티닌(PHA)과 같은 분열유도성 렉틴(mitogenic lectin) 등의 화학물질이 T 세포에 대한 활성화 신호를 생성하는 데 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, T 세포 모집단은, 예를 들어, 항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 표면에 고정된 항-CD2 항체와 접촉하거나, 칼슘 이온투과담체와 함께 단백질 키나아제 C 활성화제(예: 브라오스타틴)와 접촉함으로써 시험관 내에서 자극될 수 있다. T 세포의 표면 상의 부속 분자를 공동 자극하기 위해, 부속 분자에 결합하는 리간드가 사용된다. 예를 들어, T 세포 모집단은 T 세포의 증식을 자극하기에 적절한 조건 하에서 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 접촉될 수 있다. 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체는 비드 또는 플레이트 또는 다른 기질 상에 배치될 수 있다. T 세포 배양에 적합한 조건은 혈청(예를 들어, 우태 혈청 또는 인간 혈청), 인터류킨-2 (IL-2), 인슐린, IFN-γ, IL-4, IL-7, GM-CSF, IL-10, IL-2, IL-15, TGFp 및 TNF를 포함하여 증식과 생존에 필요한 인자, 또는 당업자에게 알려진 세포 성장용 임의의 다른 첨가제를 함유할 수 있는 적절한 배지(예를 들어, Minimal Essential Media 또는 RPMI Media 1640 또는 X-vivo 5 (Lonza))를 포함한다. 세포의 성장을 위한 다른 첨가제는 계면활성제, 플라스만산염, 및 N-아세틸-시스테인 및 2-메르캅토에탄올과 같은 환원제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 배지는 아미노산, 피루브산 나트륨 및 비타민이 첨가되고, 무혈청이거나 적당량의 혈청(또는 혈장) 또는 정의된 세트의 호르몬 및/또는 T 세포의 성장과 증식에 충분한 양의 사이토카인(들)(예: IL-7 및/또는 IL-15)으로 보충된 RPMI 1640, A1M-V, DMEM, MEM, a-MEM, F-12, X-Vivo 1, X-Vivo 20, 및 Optimizer를 포함할 수 있다. 항생제, 예를 들어, 페니실린과 스트렙토마이신은 실험용 배양물에만 포함되며, 대상체에게 주입할 세포 배양물에는 포함되지 않는다. 표적 세포는 생장을 뒷받침하는 데 필요한 조건, 예를 들어, 적절한 온도(예: 37℃와 대기(예: 공기 + 5% CO₂) 하에 유지된다. 다양한 자극 시간에 노출된 T 세포는 상이한 특성을 나타낼 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시의 세포는 조직 또는 세포와 공동 배양함으로써 증식될 수 있다. 세포는 생체 내에서, 예를 들어, 대상체에게 세포를 투여한 후 대상체의 혈액에서 증식될 수도 있다.

일부 구현예에서, 본 개시에 따른 단리된 세포는 CD52, CD70, GR, PD-1, CTLA-4, LAG3, Tim3, BTLA, BY55, TIGIT, B7H5, LAIR1, SIGLEC10, 2B4, HLA, TCRα 및 TCRβ로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 파괴되었거나 불활성화된 유전자를 포함하고/하거나 CAR, 다쇄 CAR 및/또는 pTα 이식유전자를 발현한다. 일부 구현예에서, 단리된 세포는 다쇄 CAR을 포함하는 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 단리된 세포는: CD52와 GR, CD52와 TCRα, CDR52와 TCRβ, CD70과 CD52, CD70과 TCRα, CD70과 TCRβ, GR과 TCRα, GR과 TCRβ, TCRα와 TCRβ, PD-1과 TCRα, PD-1과 TCRβ, CTLA-4와 TCRα, CTLA-4와 TCRβ, LAG3과 TCRα, LAG3과 TCRβ, Tim3과 TCRα, Tim3과 TCRβ, BTLA와 TCRα, BTLA와 TCRβ, BY55와 TCRα, BY55와 TCRβ, TIGIT와 TCRα, TIGIT와 TCRβ, B7H5와 TCRα, B7H5와 TCRβ, LAIR1과 TCRα, LAIR1과 TCRβ, SIGLEC10과 TCRα, SIGLEC10과 TCRβ, 2B4와 TCRα, 2B4와 TCRβ로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 파괴되었거나 불활성화된 유전자를 포함하고/하거나 CAR, 다쇄 CAR 및 pTα 이식유전자를 발현한다.

일부 구현예에서, 본 개시에 따른 단리된 세포는 CD52, CD70과 TCRα 또는 CD52, CD70과 TCRβ로부터 선택되는 3개의 파괴되었거나 불활성화된 유전자를 포함하고/하거나 CAR, 다쇄 CAR 및 pTα 이식유전자를 발현한다.

일부 구현예에서, TCR은 TCRα 유전자 및/또는 TCRβ 유전자(들)를 파괴하거나 불활성화시킴으로써 본 개시에 따른 세포에서 비기능적이 된다. 일부 구현예에서, 개체로부터 유래된 변형된 세포를 수득하는 방법이 제공되며, 여기서 세포는 주요 조직적합성 복합체(MHC) 신호 경로와 독립적으로 증식될 수 있다. MHC 신호 경로와 독립적으로 증식할 수 있고, 이러한 방법에 의해 수득되기 쉬운 변형된 세포는 본 발명의 범주에 포함된다. 본원에 개시된 변형된 세포는 숙주 대 이식편(HVg) 거부 및 이식편 대 숙주 질환(GvHD)에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있으므로; 숙주 대 이식편(HvG) 거부 및 이식편 대 숙주 질환(GvHD)에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 파괴되었거나 불활성화된 TCRα 및/또는 TCRβ 유전자를 포함하는 변형된 세포의 유효량을 상기 환자에게 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 단계를 포함하는 방법은 본 개시의 범주에 속한다.

일부 구현예에서, 면역 세포는 하나 이상의 화학요법 약물에 내성을 갖도록 조작된다. 화학요법 약물은, 예를 들어, 퓨린 뉴클레오티드 유사체(PNA)일 수 있으므로, 면역 세포는 입양 면역 요법과 화학요법을 조합한 암 치료법에 적합하게 된다. 예시적인 PNA는, 예를 들어, 클로파라빈(clofarabine), 플루다라빈(fludarabine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 시타라빈(cytarabine)을 단독으로 포함하거나 조합으로 포함한다. PNA는 데옥시시티딘 키나아제(dCK)에 의해 대사되어 1인산염 PNA, 2인산염 PNA 및 3인산염 PNA가 된다. 이의 3인산염 형태는 DNA 합성을 위해 ATP와 경쟁하고, 세포자멸 유도제(pro-apoptotic agent)로서 작용하며, 트리뉴클레오티드 생산에 관여하는 리보뉴클레오티드 환원 효소(RNR)의 강력한 억제제이다. 파괴되었거나 불활성화된 dCK 유전자를 포함하는 CD70 특이적 CAR-T 세포가 본원에 제공한다. 일부 구현예에서, dCK 녹아웃 세포는, 예를 들어, mRNA의 전기천공에 의해 dCK 유전자에 대해 유도된 특이적 TAL-뉴클레아제를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 사용해 T 세포의 형질감염시켜 만들어진다. dCK 녹아웃 CD70 특이적 CAR-T 세포는, 예를 들어, 클로로파라빈 및/또는 플루다라빈을 포함하는 PNA에 내성을 가질 수 있고, CD70 발현 세포에 대한 T 세포 세포독성 활성을 유지할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시의 단리된 세포 또는 세포주는 pTα 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단리된 세포 또는 세포주는 TCRα 유전자를 파괴하거나 불활성화시킴으로써 추가로 유전적으로 변형될 수 있다.

단클론 항체 특이적 에피토프

일부 구현예에서, 본원에 개시된 CD70 특이적 CAR 중 어느 하나의 세포 외 도메인은 단클론 항체에 특이적인 (즉, 단클론 항체에 의해 특이적으로 인식되는) 하나 이상의 에피토프를 포함할 수 있다. 이들 에피토프는 본원에서 mAb 특이적 에피토프로도 지칭된다. 예시적인 mAb 특이적 에피토프는 국제 특허 공개 제WO 2016/120126호에 개시되어 있으며, 본 문헌은 그 전체가 본원에 통합된다. 이들 구현예에서, 세포 외 도메인은 CD70에 특이적으로 결합하는 VH 및 VL 폴리펩티드 및 하나 이상의 단클론 항체(mAb)에 결합하는 하나 이상의 에피토프를 포함한다. mAb 특이적 에피토프를 포함하는 CAR은 단쇄 또는 다쇄일 수 있다.

단클론 항체에 특이적인 에피토프를 본원에 기술된 CAR의 세포 외 도메인에 포함하면, CAR을 발현하는 조작된 면역 세포의 분류와 고갈이 가능해진다. 일부 구현예에서, 이러한 특징은 또한 CAR을 발현하는 조작된 면역 세포의 투여에 의해 고갈된 내인성 CD70 발현 세포의 복구를 또한 촉진한다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 개시는 mAb 특이적 에피토프를 포함하는 CAR이 포함된 조작된 면역 세포를 분류 및/또는 고갈시키는 방법, 및 골수 전구 세포와 같은 내인성 CD70 발현 세포의 복구를 촉진하는 방법에 관한 것이다.

여러 가지 에피토프-단클론 항체 쌍, 특히 비제한적인 예로서 CD20 에피토프/리툭시맙과 같이 의료용으로 이미 승인된 것들이 단클론 항체 특이적 에피토프를 포함하는 CAR를 생성하는 데 사용될 수 있다.

본 개시는 또한 mAb 특이적 에피토프(들)을 발현하는 CD70 특이적 CAR이 포함된 조작된 면역 세포를 분류하는 방법, 및 상기 CAR의 외부 리간드 결합 도메인을 표적으로 하는 항체를 사용해 세포를 고갈시킴으로써 이들 CAR이 포함된 조작된 면역 세포의 활성을 조절하는 치료 방법에 관한 것이다.

일부 구현예에서, CAR-T 세포는, 예를 들어, RQR8과 같은 자살 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 예를 들어, WO2013153391A를 참조하고, 본 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 폴리뉴클레오티드를 포함하는 CAR-T 세포에서, 자살 폴리펩티드는 CAR-T 세포의 표면에서 발현된다. 일부 구현예에서, 자살 폴리펩티드는 서열번호 291에 표시된 아미노산 서열을 포함한다.

CPYSNPSLCSGGGGSELPTQGTFSNVSTNVSPAKPTTTACPYSNPSLCSGGGGSP APRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLS LVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV (서열번호 291).

자살 폴리펩티드는 아미노 말단에서 신호 펩티드-예를 들어, MGTSLLCWMALCLLGADHADA (서열번호 611)를 포함할 수도 있다. 일부 구현예에서, 자살 폴리펩티드는 서열번호 292에 표시된 아미노산 서열을 포함하는데, 이는 서열번호 611의 신호 서열을 포함한다.

mgtsllcwmalcllgadhadacpysnpslcsggggselptqgtfsnvstnvspakptttacpysnpslcsggggspaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlycnhrnrrrvckcprpvv (서열번호 292).

일부 구현예에서, 자살 폴리펩티드는 서열번호 611의 아미노산 서열을 포함한다.

자살 폴리펩티드가 CAR-T 세포의 표면에서 발현될 때, 폴리펩티드의 R 에피토프에 대한 리툭시맙의 결합은 세포의 용해를 야기한다. 세포 표면에서 발현된 폴리펩티드마다 2개 이상의 리툭시맙 분자가 결합할 수 있다. 폴리펩티드의 각 R 에피토프는 리툭시맙의 별도의 분자에 결합할 수 있다. CD70 특이적 CAR-T 세포의 결실은, 예를 들어, 리툭시맙을 환자에게 투여함으로써 생체 내에서 일어날 수 있다. 전달된 세포를 결실시키는 결정은, 예를 들어, 허용할 수 없는 수준의 독성이 검출될 때와 같이, 전달된 세포로 인해 바람직하지 않은 효과가 환자에게서 검출될 때 이뤄질 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 기술된 CD70 특이적 CAR 중 어느 하나를 세포 표면에서 발현하는 조작된 면역 세포는, 환자에게 투여될 때, 환자의 내인성 CD70 발현 세포를 감소, 살해 또는 용해시킬 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 CD70 특이적 CAR 중 어느 하나를 발현하는 조작된 면역 세포에 의한 CD70 발현 내인성 세포 또는 CD70을 발현하는 세포주의 세포의 감소 또는 용해 백분율은 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%이거나 그 이상이다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 CD70 특이적 CAR 중 어느 하나를 발현하는 조작된 면역 세포에 의한 CD70 발현 내인성 세포 또는 CD70을 발현하는 세포주의 세포의 감소 또는 용해 백분율은 약 내인성 세포 또는 CD70 발현된 내인성 세포의 백분율은 약 5% 내지 약 95%, 약 10% 내지 약 95%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 75%, 또는 약 25% 내지 약 60%이다. 일 구현예에서, 내인성 CD70 발현 세포는 내인성 CD70 발현 골수 세포이다.

일 구현예에서, 본 개시의 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 세포 표면 막에서 발현하는 조작된 면역 세포에 의한 표적 세포, 예를 들어, CD70을 발현하는 세포주의 감소 또는 용해 백분율은 본원에 개시된 검정을 사용해 측정될 수 있다.

CAR-양성 면역 세포를 분류하는 방법

일 양태에서, 면역 세포 모집단을 시험관 내에서 분류하는 방법이 제공되며, 여기서 면역 세포 모집단의 하위 집합은 본원에 기술된 단클론 항체에 특이적인 에피토프를 포함하는 CD70 특이적 CAR 중 어느 하나를 발현하는 조작된 면역 세포를 포함한다. 상기 방법은 에피토프에 특이적인 단클론 항체와 면역 세포 모집단을 접촉시키는 단계; 및 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작된 면역 세포에 풍부한 세포 모집단을 수득하기 위해 단클론 항체에 결합하는 면역 세포를 선택하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 에피토프에 특이적인 상기 단클론 항체는 임의로 형광단에 접합된다. 본 구현예에서, 단클론 항체에 결합하는 세포를 선택하는 단계는 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 에피토프에 특이적인 상기 단클론 항체는 임의로 자성 입자(magnetic particle)에 접합된다. 본 구현예에서, 단클론 항체에 결합하는 세포를 선택하는 단계는 자기 활성화 세포 분류(MACS)에 의해 수행될 수 있다.

일부 구현예에서, CAR의 세포 외 결합 도메인은 서열번호 294 또는 601 내지 610 중 하나 이상의 mAb 특이적 에피토프를 포함한다. 일부 구현예에서, CAR의 세포 외 결합 도메인은 서열번호 609의 mAb 특이적 에피토프를 포함한다. 일부 구현예에서, CAR의 세포 외 결합 도메인은 서열번호 295의 mAb 특이적 에피토프를 포함한다. 일부 구현예에서, CAR의 세포 외 결합 도메인은 서열번호 609의 mAb 특이적 에피토프를 포함하고, 면역 세포 모집단과 접촉하는데 사용되는 항체는 QBEND-10이다. 일부 구현예에서, CAR의 세포 외 결합 도메인은 서열번호 295의 mAb 특이적 에피토프를 포함하고, 면역 세포 모집단과 접촉하는데 사용되는 항체는 QBEND-10이다.

일부 구현예에서, CAR의 세포 외 결합 도메인은 서열번호 294의 mAb 특이적 에피토프를 포함한다. 일부 구현예에서, CAR의 세포 외 결합 도메인은 서열번호 294의 mAb 특이적 에피토프를 포함하고, 면역 세포 모집단과 접촉하는 데 사용되는 항체는 리툭시맙이다.

일부 구현예에서, 전술한 면역 세포를 시험관 내에서 분류하는 방법을 사용할 때 수득된 CAR 발현 면역 세포 모집단은 CAR 발현 면역 세포의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%를 포함한다. 일부 구현예에서, 전술한 면역 세포를 시험관 내에서 분류하는 방법을 사용할 때 수득된 CD70 CAR 발현 면역 세포 모집단은 CAR 발현 면역 세포의 적어도 85%를 포함한다.

본 개시에 따르면, 수용자에게 투여될 세포는 공급원 모집단으로부터 시험관 내에서 농축될 수 있다. 공급원 모집단을 증식시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 당업자에게 알려진 밀도 원심분리, 면역-자기 비드 정제, 친화도 크로마토그래피, 및 형광 활성화 세포 분류의 조합을 사용해 CD34 항원과 같은 항원을 발현하는 세포를 선별하는 단계를 포함할 수 있다.

유세포 분석법은 당업계에서 널리 사용되며, 세포 모집단 내에서 특정 세포 유형을 분류하고 정량화하기 위한, 당업자에게 잘 알려진 방법이다. 일반적으로, 유세포 분석법은 주로 광학적 수단에 의해 세포의 성분 또는 구조적 특징을 정량화하기 위한 방법이다. 상이한 세포 유형은 구조적 특징을 정량화함으로써 구별될 수 있기 때문에, 유세포 분석법과 세포 분류는 혼합물 중에서 상이한 표현형의 세포를 계수하고 분류하는 데 사용될 수 있다.

유세포 분석법에 의한 분석은 2가지 기본 단계를 포함한다: 1) 선택되는 세포 유형을 하나 이상의 표지된 마커로 표지하는 단계, 및 2) 모집단 내 세포의 총 수에 대해 표지된 세포의 수를 결정하는 단계.

세포 유형을 표지하는 주된 방법은 표지된 항체를 특이적 세포 유형에 의해 발현된 마커에 결합하는 것에 의한다. 항체는 형광 성분으로 직접 표지되거나, 예를 들어, 제1 항체를 인식하는 형광 표지된 제2 항체를 사용해 간접적으로 표지된다.

일부 구현예에서, CAR을 발현하는 면역 세포를 분류하는 데 사용된 방법은 자기 활성화 세포 분류(MACS)이다. 자기 활성화 세포 분류(MACS)는 상자성 나노입자와 컬럼을 사용해 다양한 세포 모집단을 이들의 표면 항원(CD 분자)에 따라 분리하는 방법이다. 순수한 세포 모집단을 얻기 위해서는 몇 가지 간단한 단계를 거쳐야 한다. 단일 세포 현탁액 중의 세포는 자기 비드를 이용해 자기적으로 표지된다. 샘플은 세포의 신속하고 부드러운 분리를 가능하게 하는 세포 친화적 코팅으로 덮인 강자성 구체로 이루어진 컬럼에 도포된다. 비표지된 세포는 컬럼을 통과하는 반면, 자기적으로 표지된 세포는 컬럼 내에 보유된다. 통과물은 비표지된 세포 분획으로서 수집될 수 있다. 짧은 세척 단계 후, 분리기로부터 컬럼을 제거하여, 자기적으로 표지된 세포를 컬럼으로부터 용리시킨다.

일부 구현예에서, CAR을 발현하는 면역 세포를 분류하는 방법에 사용된 mAb는 알렘투주맙(alemtuzumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 무로모납-CD3(muromonab-CD3), 토시투모맙(tositumomab), 압식시맙(abciximab), 바실릭시맙(basiliximab), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 세툭시맙(cetuximab), 인플릭시맙(infliximab), 리툭시맙(rituximab), 베바시주맙(bevacizumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 다클리주맙(daclizumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 에팔리주맙(efalizumab), 젬투주맙(gemtuzumab), 나탈리주맙(natalizumab), 오말리주맙(omalizumab), 팔리비주맙(palivizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 토실리주맙(tocilizumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 베돌리주맙(vedolizumab), 아달리무맙(adalimumab), 벨리무맙(belimumab), 카나키누맙(canakinumab), 데노수맙(denosumab), 골리무맙(golimumab), 이필리무맙(ipilimumab), 오파투무맙(ofatumumab), 파니투무맙(panitumumab), QBEND-10 및/또는 우스테키누맙(ustekinumab)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 mAb는 리툭시맙이다. 다른 구현예에서, 상기 mAb는 QBEND-10이다.

일부 구현예에서, CAR-T 세포는 특이적 항체에 의해 인식될 특이성을 갖는 scFv 내에 선택되는 에피토프를 포함한다. 예를 들어, WO2016/120216을 참조하고, 본 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 이러한 에피토프는 CAR-T 세포를 분류 및/또는 고갈시키는 것을 용이하게 한다. 에피토프는 당업계에 공지된 임의의 수의 에피토프로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 에피토프는 의료용으로 승인된 단클론 항체의 표적, 예를 들어, 리툭시맙에 의해 인식되는 CD20 에피토프일 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 에피토프는 아미노산 서열 CPYSNPSLC (서열번호 293)를 포함한다.

일부 구현예에서, 에피토프는 CAR 내에 위치한다. 예를 들어, 에피토프는 scFv와 CAR의 힌지 사이에 위치할 수 있지만, 그 위치가 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 링커에 의해 분리된 동일한 에피토프의 2개의 인스턴스가 CAR에 사용될 수 있다. 예를 들어, 서열번호 294 또는 서열번호 609 또는 서열번호 295에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 경쇄 가변 영역과 힌지 사이에 위치한 CAR 내에서 사용될 수 있다.

gsggggscpysnpslcsggggscpysnpslcsggggs (서열번호 294)

ELPTQGTFSNVSTNVS (서열번호 609)

ELPTQGTFSNVSTNVSPAKPTTTA (서열번호 295)

일부 구현예에서, CAR의 세포 외 결합 도메인은 하기 서열

V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프1-(L)_x-;

V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프1-(L)_x-에피토프2-(L)_x-;

V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프1-(L)_x-에피토프2-(L)_x-에피토프3-(L)_x-;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₁-L₁-V₂;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-에피토프2-(L)_x-V₁-L₁-V₂;

에피토프1-(L)_x-에피토프2-(L)_x-에피토프3-(L)_x-V₁-L₁-V₂;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프2-(L)_x;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프2-(L)_x-에피토프3-(L)_x-;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프2-(L)_x-에피토프3-(L)_x-에피토프4-(L)_x-;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-에피토프2-(L)_x-V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프3-(L)_x-;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-에피토프2-(L)_x-V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프3-(L)_x-에피토프4-(L)_x-;

V₁-(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₂;

V₁-(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₂-(L)_x-에피토프2-(L)_x;

V₁-(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₂-(L)_x-에피토프2-(L)_x-에피토프3-(L)_x;

V₁-(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₂-(L)_x-에피토프2-(L)_x-에피토프3-(L)_x-에피토프4-(L)_x;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₁-(L)_x-에피토프2-(L)_x-V₂; 또는

(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₁-(L)_x-에피토프2-(L)_x-V₂-(L)_x-에피토프3-(L)_x을 포함하며;

여기서

V₁은 V_L이고 V₂는 V_H이거나, V₁은 V_H이고 V₂는 V_L이고;

L₁은 V_H 쇄를 V_L 쇄에 연결하기에 적합한 링커이고;

L은 글리신 및 세린 잔기를 포함하는 링커이고, 세포 외 결합 도메인에서 L의 각각의 경우는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 구현예들에서, 이는 SGGGG (서열번호 614), GGGGS (서열번호 615) 또는 SGGGGS (서열번호 616)을 포함하며,

x는 0 또는 1 또는 2이고, x의 각각의 경우는 다른 것들과 독립적으로 선택되며;

에피토프 1, 에피토프 2, 에피토프 3 및 에피토프 4는 mAb 특이적 에피토프로서, 동일하거나 상이할 수 있으며, V_H는 중쇄 가변 단편이고 V_L은 경쇄 가변 단편이다. 일부 구현예에서, 에피토프 1, 에피토프 2 및 에피토프 4는 서열번호 293의 아미노산 서열을 갖는 mAb 특이적 에피토프이고, 에피토프 3은 서열번호 295의 아미노산 서열을 갖는 mAb 특이적 에피토프이다.

일부 구현예에서, CAR의 세포 외 결합 도메인은 하기 서열

V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프1-(L)_x-;

V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프1-(L)_x-에피토프2-(L)_x-;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₁-L₁-V₂;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-에피토프2-(L)_x-V₁-L₁-V₂;

에피토프1-(L)_x-에피토프2-(L)_x-에피토프3-(L)_x-V₁-L₁-V₂;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프2-(L)_x;

V₁-(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₂;

V₁-(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₂-(L)_x-에피토프2-(L)_x;

(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₁-(L)_x-에피토프2-(L)_x-V₂; 또는

여기서

V₁은 V_L이고 V₂는 V_H이거나, V₁은 V_H이고 V₂는 V_L이고;

L₁은 V_H 쇄를 V_L 쇄에 연결하기에 적합한 링커이고;

에피토프 1, 에피토프 2, 에피토프 3 및 에피토프 4는 mAb 특이적 에피토프로서, 동일하거나 상이할 수 있으며, V_H는 중쇄 가변 단편이고 V_L은 경쇄 가변 단편이다. 일부 구현예에서, 에피토프 1, 에피토프 2 및 에피토프 4는 서열번호 293의 아미노산 서열을 갖는 mAb 특이적 에피토프이고, 에피토프 3은 서열번호 609의 아미노산 서열을 갖는 mAb 특이적 에피토프이다.

일부 구현예에서, CAR의 세포 외 결합 도메인은 하기 서열

V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프1-(L)_x-에피토프2-(L)_x-; 또는

(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프2-(L)_x-에피토프3-(L)_x-에피토프4-(L)_x-를 포함하며, 여기서 V_1,V_2,L_1,L, x 및 에피토프1, 에피토프2, 에피토프3 및 에피토프4 위에서 정의된 바와 같다.

일부 구현예에서, CAR의 세포 외 결합 도메인은 하기 서열

(L)_x-에피토프1-(L)_x-V₁-L₁-V₂-(L)_x-에피토프2-(L)_x-에피토프3-(L)_x-에피토프4-(L)_x-를 포함하되, V_1,V_2,L_1,L, x는 위에서 정의된 바와 같고, (L)_x-에피토프1-(L)_x는 GGGGSCPYSNPSLCSGGGGSGGGGS (서열번호 617)이고,

(L)_x-에피토프2-(L)_x-에피토프3-(L)_x-에피토프4는 GSGGGGSCPYSNPSLCSGGGGSELPTQGTFSNVSTNVSPAKPTTTACPYSNPSLC (서열번호 618)이며,

V₁, V_2,L₁, L, x는 위에 정의된 바와 같다.

일부 구현예에서, 에피토프 특이적 항체는 세포독성 약물과 접합될 수 있다. 보체 시스템의 성분(들)이 이식된, 조작된 항체를 사용해 CDC 세포독성을 촉진하는 것도 가능하다. 일부 구현예에서, CAR-T 세포의 활성화는 에피토프를 인식하는 항체를 사용해 세포를 고갈시킴으로써 조절될 수 있다.

치료적 응용

전술한 방법에 의해 수득된 단리된 세포, 또는 이러한 단리된 세포로부터 유래된 세포주들은 의약으로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 의약은 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비소세포 폐암이다.

일부 구현예에서, 암은 림프종 또는 백혈병과 같은 조혈 기원의 암이다. 일부 구현예에서, 암은 다발성 골수종(multiple myeloma), 악성 형질 세포 신생물(malignant plasma cell neoplasm), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종(nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma), 칼러병과 골수종증(Kahler's disease and Myelomatosis), 형질 세포 백혈병(plasma cell leukemia), 형질 세포종(plasmacytoma), B 세포 전림프구성 백혈병(B-cell prolymphocytic leukemia), 모양 세포 백혈병(hairy cell leukemia), B 세포 비호지킨 림프종(B-cell non-Hodgkin's lymphoma, NHL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 거대 세포 림프종(large cell lymphoma), 전구체 B 림프구성 림프종(precursor B-lymphoblastic lymphoma), 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 발덴스트롬 거대글로불린 혈증(Waldenstrom's macroglobulienemia), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma), 점막 연관 림프 조직성 림프종(mucosa-associated lymphatic tissue lymphoma), 소세포 림프구성 림프종(small cell lymphocytic lymphoma), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종(primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma), 림프 형질 세포 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma), 발덴스트롬 거대글로불린 혈증(Waldenstrφm macroglobulinemia), 결절 변연부 B 세포 림프종(nodal marginal zone B cell lymphoma), 비장 변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma), 혈관 내 거대 B 세포 림프종(intravascular large B-cell lymphoma), 원발성 삼출액 림프종(primary effusion lymphoma), 림프종 모양 육아종증(lymphomatoid granulomatosis), T 세포/조직구가 풍부한 거대 B 세포 림프종(T cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma), 원발성 중추신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma), 원발성 피부 미만성 거대 B 세포 림프종(레그 타입)(primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma (leg type)), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B 세포 림프종(EBV positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly), 염증과 관련된 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma associated with inflammation), 혈관 내 거대 B 세포 림프종(intravascular large B-cell lymphoma), ALK 양성 거대 B 세포 림프종(ALK-positive large B-cell lymphoma), 형질 모세포 림프종(plasmablastic lymphoma), HHV8 연관 다심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B 세포 림프종(large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease), 미만성 거대 B 세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종과 고전적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 미분류 B 세포 림프종, 및 다른 조혈 세포 관련 암(예: ALL 또는 AML)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 본 개시에 따른 단리된 세포, 또는 단리된 세포로부터 유래된 세포주는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 사용될 수 있다.

환자를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본 개시의 면역 세포를 이를 필요로 하는 환자에게 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본 개시의 형질전환된 면역 세포를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시의 T 세포는 강력한 생체 내 T 세포 증식을 거칠 수 있고, 연장된 시간 동안 지속될 수 있다.

본 개시의 치료 방법은 개선적, 치유적 또는 예방적일 수 있다. 본 개시의 방법은 자가 면역 요법의 일부이거나 동종이계 면역 요법 치료의 일부일 수 있다. 본 개시는 동종이계 면역요법에 특히 적합하다. 공여자 유래의 T 세포는 표준 프로토콜을 사용해 비-동종반응성 세포로 형질전환되고 필요에 따라 재생산되어, 한 명 또는 여러 환자에게 투여될 수 있는 CAR-T 세포를 생산할 수 있다. 이러한 CAR-T 세포 요법은 "즉시 구매 가능한(off the shelf)" 치료제로서 이용 가능해질 수 있다.

개시된 방법들과 함께 사용될 수 있는 세포가 이전 섹션에서 기술되었다. 치료체는, 예를 들어, 암 진단을 받은 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 치료될 수 있는 암은 상기 열거된 암을 포함하여, 예를 들어, B 림프구와 관련된 암을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 개시의 CAR 및 CAR-T 세포로 치료될 암의 유형은 특정 백혈병 또는 림프양 악성 종양을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 성인 종양/암 및 소아 종양/암이 또한 포함된다. 일부 구현예에서, 치료는 항체 요법, 화학요법, 사이토카인 요법, 수지상 세포 요법, 유전자 치료, 호르몬 요법, 레이저 치료 및 방사선 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된, 암에 대항하는 하나 이상의 요법과 조합될 수 있다.

일부 구현예에서, 치료는 면역억제성 치료를 받는 환자에게 투여될 수 있다. 실제로, 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은, 이러한 면역억제제의 수용체를 암호화하는 유전자의 불활성화로 인해 하나 이상의 면역억제제에 내성을 가지게 된 세포 또는 세포 모집단에 의존한다. 본 양태에서, 면역억제성 치료는 환자 내에서 본 개시에 따른 T 세포의 선택 및 증식에 분명한 도움이 된다. 본 개시에 따른 세포 또는 세포 모집단의 투여는 에어로졸 흡입, 주사, 섭취, 주입, 수혈, 임플란트 또는 이식에 의한 방식을 포함하여, 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 본원에 기술된 조성물은 정맥 내 주사나 림프 내 주사에 의해 환자에게 피하, 피 내, 종양 내, 절 내, 두개 내, 근육 내 투여되거나, 복강 내 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 세포 조성물은 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여된다.

일부 구현예에서, 세포 또는 세포 모집단의 투여는, 예를 들어, 체중 1 kg 당 약 10⁴ 내지 10⁹ 세포(이들 범위 내에 있는 모든 정수 값의 세포 수를 포함함)의 투여를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 또는 세포 모집단의 투여는 체중 1 kg 당 약 10⁵ 내지 10⁶ 세포(이들 범위 내에 있는 모든 정수 값의 세포 수를 포함함)의 투여를 포함할 수 있다. 세포 또는 세포 모집단은 1회 이상 나누어 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포의 상기 유효량은 1회 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포의 상기 유효량은 일정 기간에 걸쳐 2회 이상의 투여량으로 투여될 수 있다. 투여 시기는 담당 의사의 판단에 달려 있으며 환자의 임상 상태에 따라 달라진다. 세포 또는 세포 모집단은 환자, 혈액 은행 또는 공여자와 같은 임의의 공급원으로부터 수득될 수 있다. 개체의 요구는 다양하지만, 특정 질환 또는 병태에 대해 주어진 세포 유형의 유효량의 최적 범위는 당업자에게 달려있다. 유효량은 치료적 또는 예방적 이점을 제공하는 양을 의미한다. 투여되는 투여량은 수용자의 연령, 건강 및 체중, (경우에 따라) 동시 치료의 종류, 치료 빈도 및 원하는 효과의 성질에 따라 달라질 것이다. 일부 구현예에서, 세포 또는 이들 세포를 포함하는 조성물의 유효량은 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 정맥 내 투여일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 주사에 의해 종양 내에 직접 이루어질 수 있다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 (a) 질환을 가진 대상체에게 동종이계 CAR-T 세포의 1차 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 투여량은 약 1Х10⁴세포, 약 5Х10⁴세포, 약 1Х10⁵세포, 약 5Х10⁵세포, 약 1Х10⁶세포, 약 5Х10⁶세포, 약 6Х10⁶세포, 약 1Х10⁷세포, 약 6Х10⁷세포, 약 1Х10⁸ 세포, 약 1.8Х10⁸세포 또는 약 4.8Х10⁸세포를 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 (b) (a) 단계에서의 투여 개시 후 적어도 약 5주 이상 및 약 24 주 미만의 시점에 CAR-T 세포의 후속 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 재발성/불응성 질환(예: 재발성/불응성 RCC)을 가진 대상체에게는 각각 약 6x10⁶ 세포를 함유하는 1차 및 후속 투여량의 동종이계 CAR-T 세포가 투여되고, (b) 단계에서의 CAR-T 세포의 후속 투여량은 (a) 단계에서의 투여 개시 후 약 99일차에 투여된다.

일부 구현예에서, 상기 방법은, 예를 들어, 1차 및 후속 투여량에 대해 명시된 바와 같은 투여량 및 일정에 따라 1차 및 다수의 후속 투여량이 투여되도록, 후속 투여량 또는 추가의 후속 투여량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 1회 이상의 후속 투여량 중 1차 투여량은 후속 투여량의 투여 개시 후 적어도 5주 또는 그 이상인 시점에 투여된다. 일부 구현예에서, 1차, 후속 및 후속 투여량의 투여는 대략 5주 이내에 적어도 3회 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 후속 투여량은 1차 투여량의 투여 개시 후 약 16주 차에 투여되고, 후속 투여량 또는 추가의 후속 투여량은 1차 투여량의 투여 개시 후 17주 차에 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 후속 투여량은 1차 투여량의 투여 개시 후 17주 차 및/또는 34주 차에 투여된다.

일부 양태에서, 후속 투여량(들)을 투여하는 시점은 대상체가 면역 반응을 나타내지 않는 추가의 시점, 예를 들어, 대상체가 CAR-T의 상기 1차 (또는 이전) 투여량에 대해 특이적인 검출 가능한 적응성 숙주 면역 반응을 나타내지 않는 추가의 시점이다.

일부 구현예에서, 1차 투여량(초기 투여량)의 투여(예: 1차 또는 이전 투여량의 투여 개시)와 후속 투여량의 투여 개시(예: 후속 투여량의 투여 개시) 사이의 시간은 약 4주 초과, 예를 들어, 5, 6, 7, 8 또는 9일 초과, 예를 들어, 20주 초과, 예를 들어, 약 9 내지 약 35주, 약 14 내지 약 28주, 15 내지 27주, 또는 16주 내지 약 18주; 및/또는 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27주 또는 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27주이다. 일부 구현예에서, 후속 투여량의 투여는 (예를 들어, 이의 개시는) 1차 또는 이전 투여량의 투여로부터 (예를 들어, 이의 개시로부터) 약 5주 초과 이후 및 약 24주 미만 이후에 이루어진다. 일부 구현예에서, 후속 투여량의 투여는 1차 투여량의 개시로부터 17주 후에 개시된다. 일부 구현예에서, 1차 투여량과 후속 투여량의 투여(예를 들어, 이의 개시) 사이의 시간 또는 이전 투여량과 다음 후속 투여량의 투여 사이의 시간은 약 5주 초가 및 약 24주 미만, 예컨대 약 10주 내지 24주, 예컨대 약 17주이다. 일부 구현예에서, 1차 투여량과 후속 투여량의 투여(예를 들어, 이의 개시) 사이의 시간은 약 17주이다.

본 개시의 일부 구현예에서, 세포는, MS 환자를 위한 단클론 항체 요법, CCR2 길항제(예: INC-8761), 항바이러스 요법, 시도포비어(cidofovir)와 인터류킨-2, (ARA-C로도 알려진) 시타라빈 또는 나탈리지이맙(nataliziimab) 치료 또는 건선 환자를 위한 에팔리즈티맙(efaliztimab) 또는 PML 환자를 위한 다른 치료를 포함하되 이들로 한정되지 않는 임의의 수의 관련 치료 방법과 함께 (예를 들어, 이전에, 동시에 또는 이후에) 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, CD70 특이적 CAR-T 세포는 다음 중 하나 이상과 함께 환자에게 투여된다: 항-PD-1 항체(예: 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 PF-06801591), 항-PD-L1 항체(예: 아벨루맙, 아테졸리주맙 또는 더발루맙), 항-OX40 항체(예: PF-04518600), 항-4-1BB 항체(예: PF-05082566), 항-MCSF 항체(예: PD-0360324), 항-GITR 항체, 및/또는 항-TIGIT 항체. 일부 구현예에서, 서열번호 319 또는 327에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 CD70 특이적 CAR은 항-PD-L1 항체인 아벨루맙과 함께 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시의 T 세포는 화학요법, 방사선, 면역억제제(예: 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 및 FK506), 항체, 또는 다른 면역제거제(예: CAMPATH, 항-CD3 항체 또는 다른 항체 요법), 시톡신(cytoxin), 플루다라빈, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀산, 스테로이드, FR901228, 사이토카인 및/또는 방사선 요법(irradiation)과 조합하여 사용될 수 있다. 이들 약물은 칼슘 의존성 포스파타아제 칼시뉴린(사이클로스포린 및 FK506)을 억제하거나, 성장 인자 유도성 신호 전달(라파마이신)에 중요한 p70S6 키나제를 억제한다(Henderson, Naya 등의 문헌[1991]; Liu, Albers 등의 문헌[1992]; Bierer, Hollander 등의 문헌[1993] 참조). 다른 구현예에서, 본 개시의 T 세포는 미도스타우린(Midostaurin), 수니티닙(Sunitinib) 및 악시타닙(axitanib)과 같은 수용체 티로신 키나아제 억제제; 라파마이신 및 에버롤리무스와 같은 mTOR 억제제; 보리노스타트(Vormostat)와 같은 후성 조절인자; 보르테조밉(Bortezomib)과 같은 프로테아좀 억제제; 레날리도마이드(lenalidomide)와 같은 면역조절제; 에리스모데깁(Erismodegib) 및 PF-04449913과 같은 고슴도치 경로 억제제(Hedgehog inhibitor), 또는 AG-120 및 AG-221과 같은 이소시트르산 탈수소효소(IDH) 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 개시의 세포 조성물은 플루다라빈, 외부 빔 방사선 요법(XRT), 시클로포스파미드와 같은 화학요법제 또는 OKT3 또는 CAMPATH와 같은 항체를 사용하는 T 세포 제거 요법 또는 골수 이식과 함께 (예를 들어, 이전에, 동시에 또는 이후에) 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 세포 조성물은 CD20과 반응하는 제제(예: 리툭시맙)와 같은 B 세포 제거 요법 후에 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 대상체는 고용량의 화학요법 이후에 말초 혈액 줄기세포 이식이 이어지는 표준 치료를 받을 수 있다. 특정 구현예에서, 이식 후, 대상체는 본 개시의 증식된 면역 세포를 주입 받는다. 일부 구현예에서, 증식된 세포는 수술 이전 또는 이후에 투여된다.

일부 구현예에서, 상기 세포가 투여된 대상체로부터 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작된 면역 세포를 고갈시키는 방법이 제공된다. 고갈은 억제 또는 제거에 의한 것일 수 있다.

일 양태에서, 단클론 항체에 특이적인 에피토프를 포함하는 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작된 면역 세포를 고갈시키는 방법은 에피토프에 특이적인 단클론 항체와 상기 조작된 면역 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 단클론 항체에 특이적인 에피토프를 포함하는 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작된 면역 세포가 투여된 대상체에서 이를 고갈시키는 방법은 에피토프에 특이적인 단클론 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, CAR의 세포 외 도메인에 존재하는 에피토프에 특이적인 단클론 항체를 대상체에게 투여하면 조작된 CAR을 발현하는 면역 세포를 대상체로부터 제거되거나 이의 활성이 억제된다. 일 양태에서, 조작된 CAR을 발현하는 면역 세포를 고갈시키면 CD70 발현 세포의 내인성 모집단을 복구할 수 있게 한다.

일 양태는, 본 개시는, 단클론 항체에 특이적인 에피토프를 포함하는 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 세포 표면에서 발현하는 조작된 면역 세포가 투여된 대상체에서 내인성 CD70 발현 세포의 복구를 촉진하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 에피토프에 특이적인 단클론 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 내인성 CD70 발현 세포는 내인성 CD70 발현 골수 세포이다. 일 양태에서, 용어 "복구(recovery)"는 내인성 CD70 발현 세포의 수를 증가시키는 것을 지칭한다. 내인성 CD70 발현 세포의 수는 내인성 CD70 발현 세포의 증식 증가 및/또는 CAR을 발현하는 조작된 면역 세포에 의한 내인성 CD70 발현 세포의 제거 감소로 인해 증가할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에게 단클론 항체를 투여하면 대상체에서 CAR을 발현하는 조작된 면역 세포가 고갈되고, 내인성 CD70 발현 세포, 예를 들어, 내인성 CD70 발현 골수 전구 세포의 수가 증가한다. 일 구현예에서, 대상체에게 단클론 항체를 투여하면 내인성 CD70 발현 세포의 수가 단클론 항체를 투여하기 전의 내인성 CD70 발현 세포의 수에 비해 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%만큼 증가한다.

일 양태에서, 대상체에서 CD70 매개 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은: (a) 하나 이상의 단클론 항체에 특이적인 하나 이상의 에피토프를 포함하는 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 세포 표면에서 발현하는 조작된 면역 세포를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (b) 후속하여, 에피토프에 특이적인 하나 이상의 단클론 항체를 대상체에게 투여함으로써 대상체로부터 조작된 면역 세포를 고갈시키는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, CAR을 발현하는 조작된 면역 세포를 고갈시키는 방법에 사용된 mAb는 알렘투주맙(alemtuzumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 무로모납-CD3(muromonab-CD3), 토시투모맙(tositumomab), 압식시맙(abciximab), 바실릭시맙(basiliximab), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 세툭시맙(cetuximab), 인플릭시맙(infliximab), 리툭시맙(rituximab), 베바시주맙(bevacizumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 다클리주맙(daclizumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 에팔리주맙(efalizumab), 젬투주맙(gemtuzumab), 나탈리주맙(natalizumab), 오말리주맙(omalizumab), 팔리비주맙(palivizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 토실리주맙(tocilizumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 베돌리주맙(vedolizumab), 아달리무맙(adalimumab), 벨리무맙(belimumab), 카나키누맙(canakinumab), 데노수맙(denosumab), 골리무맙(golimumab), 이필리무맙(ipilimumab), 오파투무맙(ofatumumab), 파니투무맙(panitumumab), QBEND-10, 우스테키누맙(ustekinumab) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 단클론 항체에 특이적인 상기 에피토프(mAb-특이적 에피토프)는 CD20 에피토프 또는 미모토프(mimotope), 예를 들어, 서열번호 609, 서열번호 294, 또는 서열번호 295이며, 에피토프에 특이적인 mAb는 리툭시맙이다.

일부 구현예에서, 단클론 항체를 대상체에게 투여하는 단계는 단클론 항체를 대상체에게 주입하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 에피토프 특이적 mAb의 양은 대상체에서 CAR-발현 면역 세포의 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 제거하기에 충분한 양이다.

일부 구현예에서, 단클론 항체를 대상체에게 투여하는 단계는 375 mg/m2의 리툭시맙을 매주 1회 또는 수 회 주입하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, mAb 특이적 에피토프(CAR 발현 면역 세포)를 포함하는 CAR을 발현하는 면역 세포가 에피토프 특이적 mAb를 사용하는 CDC 검정에서 고갈되면, 생존 가능한 CAR 발현 면역 세포의 양은, 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%만큼 감소한다.

일부 구현예에서, 세포독성 약물은 CAR 발현 면역 세포를 고갈시키는 데 사용되는 에피토프 특이적 mAb에 결합된다. 세포독성 약물의 세포 사멸 능력과 단클론 항체의 표적화 능력을 조합함으로써, 항체-약물 접합체(ADC)는 약물을 단독 사용한 경우와 비교해 건강한 조직과 질병 조직을 민감하게 구별할 수 있다. 시판이 승인된 여러 ADC가 있으며; 특히 링커 상에서 이들을 제조하는 기술은 다음의 종래 기술에서 충분히 제시되어 있다: Payne, G.의 문헌[(2003) Cancer Cell 3:207-212]; Trail 등의 문헌[(2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337]; Syrigos 및 Epenetos의 문헌[(1999) Anticancer Research 19:605-614]; Niculescu-Duvaz 및 Springer의 문헌[(1997) Adv. Drug Del. Rev. 26:151-172]; 미국 특허 제4,975,278호.

일부 구현예에서, 주입될 에피토프 특이적 mAb는 보체 의존성 세포독성(CDC)을 촉진할 수 있는 분자와 먼저 접합된다. 따라서, 보체 시스템은 유기체로부터 병원균을 제거하는 항체의 능력에 도움을 주거나 보완한다. 여러 가지 중 하나에 의해 자극될 때, 세포 살해성 막 공격 복합체의 반응 및 활성화가 대규모로 증폭되는 것과 같이 활성화 캐스케이드가 촉발된다. 글리칸과 같은 상이한 분자가 mAb 접합에 사용될 수 있다[Courtois, A, Gac-Breton, S., Berthou, C, Guezennec, J., Bordron, A. and Boisset, C. (2012), Complement dependent cytotoxicity activity of therapeutic antibody fragments is acquired by immunogenic glycan coupling, Electronic Journal of Biotechnology ISSN: 0717-3458; http://www.ejbiotechnology.info DOI: 10.2225/voll5-issue5 참조).

키트

본 개시는 또한 본 방법에서 사용하기 위한 키트를 제공한다. 본 개시의 키트는 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 본원에 기술된 바와 같은 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조작된 면역 세포, 및 본원에 기술된 개시의 방법 중 어느 하나에 따른 사용 지침이 담긴 하나 이상의 용기를 포함한다. 일반적으로, 이들 지침은 전술한 치료적 치료를 위한 조작된 면역 세포의 투여에 대한 설명을 포함한다. 키트는 림프고갈을 위한 하나 이상의 제제(예: 알렘투주맙, 시톡산, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 또는 테모졸로마이드)를 포함할 수 있다.

본원에 기술된 바와 같은 조작된 면역 세포의 사용과 관련된 지침은 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 일정, 및 투여 경로에 관한 정보를 포함한다. 용기는 단위 투여량, 벌크 패키지(예: 여러 번 투여용 패키지) 또는 하위 단위 투여량일 수 있다. 본 개시의 키트에서 제공되는 지침은 일반적으로 라벨 또는 패키지 삽입물 상의 서면 지침(예: 키트에 포함된 용지)이지만, 기계-판독식 지침(예: 자기 디스크 또는 광학 저장 디스크에 담긴 지침)도 가능하다. 일부 구현예에서, 용기는 (예를 들어, 라벨, 바코드 또는 전자 태그(RFID)에 의해) 식별 가능하거나, 추적 가능하거나, 기계 판독형 용기 식별자가 인쇄될 수 있다.

본 개시의 키트들은 적절히 포장된다. 적절한 포장은 바이알, 병, 단지, 가요성 포장(예: 밀봉된 마일라 백 또는 플라스틱 백) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 용기(예: 플라스틱 백)이 정맥 주입에 적합하다. 특정 장치, 예컨대 흡입기, 비강 투여 장치(예: 무화기) 또는 미니펌프와 같은 주입 장치와 함께 사용하기 위한 패키지도 고려된다. 키트는 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥주사액 주머니이거나 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 가진 바이알일 수 있다). 용기도 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥주사액 주머니이거나 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 가진 바이알일 수 있다). 조성물 중 하나 이상의 활성제는 CD70 특이적 CAR이다. 용기는 제2 약학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다.

키트는 선택적으로 완충제와 같은 추가 성분 및 해석적 정보(interpretive information)를 제공할 수 있다. 일반적으로, 키트는 용기, 및 용기 상의 또는 용기와 결합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.

다음의 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 본 개시의 범위를 어떤 방식으로도 제한하도록 의도되지 않는다. 실제로, 본원에 도시되고 기술된 것들 이외의 본 개시의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이고 첨부된 청구범위의 범위에 포함될 것이다.

기탁은, 특허 절차상 미생물 기탁의 국제적 승인을 위한 부다페스트 조약의 조항 및 (부다페스트 조약의) 하위 규정에 의거 이루어졌다. 이는 기탁물의 생존 배양물의 유지관리를 기탁일로부터 30년 동안 보장한다. 기탁물은 부다페스트 조약의 조건에 따라 ATCC가 이용할 수 있는데(Pfizer, Inc.와 ATCC 간의 합의에 따라 달라질 수 있음), 이는 관련 미국 특허를 출원하는 시점 또는 임의의 미국 또는 해외 특허 출원을 공개하는 시점 중 먼저 도래하는 시점에 기탁 배양물의 자손을 대중이 영구적으로 제한없이 사용하는 것을 보장하며, 35 U.S.C. 섹션 122 및 이에 따른 특허청장의 규칙(특히 886 OG 638을 참조하는 37 C.F.R. 섹션 1.14 포함)에 따라 이에 대한 자격을 부여 받도록 미국 특허청장이 결정한 자가 자손을 이용하는 것을 보장한다.

본 출원의 수탁자는, 기탁된 물질의 배양물이 적합한 조건 하에 배양되는 동안 죽거나 소실되거나 파괴되는 경우, 통지를 받는 즉시 이 물질을 동일한 다른 물질로 교체할 것에 동의하였다. 기탁된 물질에 대한 가용성이 특허법에 따라 임의의 정부의 권한 하에 부여된 권리를 위배하여 본 개시를 실시할 수 있는 라이선스로서 간주되어서는 안된다.

실시예

실시예 1. CD70 특이적 CAR-T 세포의 생성

아래 표 5에 나열된 다음의 코돈 최적화된 CD70 CAR 서열은 XmaI (5') 및 MluI(3') 제한 부위를 사용해 합성하고, 렌티 바이러스 벡터 pLVX-EF1a-TurboGFP-P2A-CD70 CAR (Clontech) 또는 pCLS-EF1a-BFP-P2A-CD70 CAR (Cellectis) 내로 서브클로닝하였다(따라서 P2A 부위를 따라 CAR을 클로닝함).

[표 5]

10A1, 10E2, 11A1, 11C1, 11D1, 11E1, 12A2, 12C4, 12C5, 12D3, 12D6, 12D7, 12F5, 12H4, 8C8, 8F7, 8F8, 9D8, 9E10, 9E5, 9F4 또는 9F8 서열에 기초한 ScFv를 포함하는 CAR이 또한 제조되고 서열번호 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600 및 601에 표시된 서열을 포함한다.

실시예 2: 항-CD70 CAR의 시험관 내 특성화를 위한 Jurkat 스크린

Jurkat 세포는 불멸화된 인간 T 세포주이고, 일차 T 세포와 훨씬 유사하며, 활성화 또는 형질도입 시에 CD70을 발현한다. 따라서, 이들 세포의 활성화 프로파일을 연구하기 위해, CD70 CAR을 이용한 형질도입용으로 이들 세포를 선택하였다. CD70을 녹아웃시키기 위해 CRISPR/Cas9를 사용해 변형시킨 Jurkat 세포("KO Jurkat") 또는 부모 Jurkat("WT Jurkat")에 CD70 CAR을 형질도입하였다. 이들의 자기 활성화 프로파일은 WT Jurkat 상에서 CD69 발현(WT Jurkat은 형질도입 시 표적인 CD70을 발현하므로 자가 활성화 및 표적 의존적 활성화임)의 백분율을 KO Jurkat 상에서 CD69 발현(표적인 CD70이 없는 단독 자가 활성화)의 백분율과 비교하여 결정하였다. 그런 다음, 표적 특이적 활성화 및 최소 자가 활성화를 나타낸 클론을 "활성화 비"를 기준으로 선택하였다(아래의 용어 정의 참조). 자가 활성화는 CAR의 표적 독립적 분화 및 활성화를 설명하는 데 사용되는 용어이다. CAR 자가 활성화는 최소/없음 내지 높음의 범위를 가질 수 있으며, 응집하고 분화하는 scFv의 고유한 특성 또는 경향으로 여겨진다. 자가 활성화는 만성 신호 전달을 유도하며, T 세포 분화, 고갈 및 세포 용해 능력의 감소로 이어질 수 있다. 고도의 자가 활성화 CAR의 스크리닝과 제거는 최적의 CAR 식별에서 필수적인 단계이다. 이상적인 CAR은 최소 자동 활성화를 갖는다.

재조합 항원에 CAR을 결합시키는 것은 CAR의 특성을 분석하여 이들을 고유 그룹으로 비닝하는 한 가지 방법이다. 강한 결합은 CAR이 세포 표면에서 고도로 발현되고, 이의 표적 항원에 대해 중간 내지 높은 친화도를 갖는다는 표시일 수 있다. 낮거나 최소한의 결합은 낮은 발현 및/또는 더 약한 친화도를 나타낼 수 있다. 최적의 친화도 및 세포 표면 발현을 알 수 없으므로, 결합이 높고 낮은 CAR에 대한 특성을 추가로 분석해야 한다.

물질 및 방법:

Jurkat 세포에서 CD70의 CRISPR/Cas9 녹아웃

리포펙타민 3000(Invitrogen)을 사용해 DNA 2.0으로부터 수득한 Cas9 및 GFP를 함유하는 CD70 표적화 가이드 RNA 벡터를 이용해 Jurkat 세포를 형질감염시켰다. 형질감염으로부터 48시간 후, 형광 활성화 단세포 분류를 수행하여 GFP+ CD70- 세포를 선택하였다. 그런 다음, 개별 클론을 증식시키고, 조세포 용해에 의해 PCR을 위한 게놈 DNA를 수득하였다. PCR 산물을 시퀀싱하여 CD70 녹아웃을 나타내는 인델 또는 프레임이동이 포함된 클론을 식별하였다.

Jurkat 세포에 CD70 CAR의 형질도입

0일차에, 6-웰 플레이트의 웰마다, 10% FBS(Hyclone 또는 JR Scientific)가 보충된 2 mL의 DMEM 중 mL당 50만 개의 HEK293T 세포를 도말하였다. 1일차에, 렌티바이러스 패키징 벡터 1.5 ug psPAX2, 0.5 ug pMD2G, 및 6-웰 플레이트의 웰당 250 uL Opti-MEM (Gibco) 중 GFP 태그를 포함하는 2 ug의 적절한 전달 CAR 벡터를 함께 혼합하여 렌티바이러스를 제조하였다("DNA 혼합물"). 250 uL Opti-MEM 중 10uL 리포펙타민 2000 (Invitrogen)을 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 다음 DNA 혼합물에 첨가하였다. 바이러스를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하고, 500 uL의 총 부피를 HEK293T가 담긴 웰의 측면에 서서히 첨가하였다. 2일차에, 6-웰 플레이트의 각 웰의 매질을 웰당 2 mL의 Jurkat 세포 매질, 즉 10% FBS가 보충된 RPMI (Gibco)로 교체하였다. 3일차에, 6-웰 플레이트의 웰마다, 10% FBS가 보충된 2 mL의 RMPI 중 mL당 50만 개의 Jurkat 세포(KO 또는 WT)를 재현탁하였다. HEK293T 세포로부터의 렌티바이러스 상청액을 수확하고 0.45 미크론 필터(EMD Millipore)를 통과시켜 세포 잔해를 제거한 다음, Jurkat 세포에 첨가하였다. 6일차에, 유세포 분석법을 통해 GFP 신호를 검출함으로써 형질도입 효율을 결정하였다. 필요에 따라 10% FBS가 보충된 RPMI를 사용해 더 큰 플라스크에서 세포를 증식시켰다.

활성화 프로파일 및 CD70 단백질에 결합하는 능력

5일차에, 형질도입된 세포를 PE-Cy7에 접합된 인간 항-CD69 항체로 염색하고, 유세포 분석기를 이용해 획득하여 각 CAR에 대한 CD69+ 모집단의 백분율을 수득하였다. 세포를 재조합 비오티닐화된 인간 CD70 단백질과도 함께 인큐베이션하고, PE에 접합된 스트렙타비딘으로 염색하고, 유세포 분석기를 이용해 획득하여 단백질 결합을 결정하였다. 활성화 비(WT 활성화/KO 활성화) 및 단백질 결합을 사용해 CAR에 순서를 매겼다.

[표 6]

하이브리도마 CAR의 활성화 비 및 단백질 결합을 Jurkat 스크린에서 결정하고, CAR의 시험관 내 특성 분석에 사용하였다. 활성화 비는 CD70 CAR (WT)을 형질도입한 WT Jurkat 세포 상에서 CD69 발현 백분율 대 CD70 CAR (KO)을 형질도입한 CD70 녹아웃 Jurkat 세포 상에서 CD69 발현의 백분율의 비를 계산하여 결정하였다. 활성화 비가 높을수록 활성화가 표적 의존적임을 나타낸다. 단백질 결합을 재조합 비오티닐화 hCD70 단백질에 대한 결합에 의해 결정하고, 피코에리트린(PE) 염료에 접합된 스트렙타비딘을 사용하여 유세포 분석법을 통해 검출하였다. 단백질 결합 값은 인간 CD70 단백질에 결합하는 CD3+ CAR T 세포의 백분율을 나타낸다.

[표 7]

표 7: 파지 CAR의 활성화 비 및 단백질 결합을 Jurkat 스크린에서 결정하였다. 활성화 비는 CAR의 시험관 내 특성 분석에 사용하였다. 활성화 비는 CD70 CAR (WT)을 형질도입한 WT Jurkat 세포 상에서 CD69 발현 백분율 대 CD70 CAR (KO)을 형질도입한 CD70 녹아웃 Jurkat 세포 상에서 CD69 발현의 백분율의 비를 계산하여 결정하였다. 활성화 비가 높을수록 활성화가 표적 의존적임을 나타낸다. 단백질 결합을 재조합 비오티닐화 hCD70 단백질에 대한 결합에 의해 결정하고, 피코에리트린(PE) 염료에 접합된 스트렙타비딘을 사용하여 유세포 분석법을 통해 검출하였다. 단백질 결합 값은 인간 CD70 단백질에 결합하는 CD3+ CAR T 세포의 백분율을 나타낸다.

최소 자가 활성화를 나타낸 CAR, 즉 CD70 KO Jurkat에 형질도입될 때 CD69를 최소 발현한 CAR은, 표적이 없을 때에도 고도로 활성화되는 것들에 비해 더 바람직한 것으로 간주되었는데, 이는 표적이 없을 때에도 고도로 활성화되는 것들이 CAR 표현형을 더 많이 고갈시킬 수 있기 때문이다. 유사하게, 인간 CD70 단백질에 대한 결합이 더 강한 CAR이 더 바람직한 것으로 간주되었는데, 이는 표면 상에서 CAR의 발현과 증식이 적절한 것으로 나타냈기 때문이다.

실시예 3: 파지 및 하이브리도마 CAR의 시험관 내 특성 분석을 위한 일차 T 세포 스크린

CD70 CAR을 일차 인간 T 세포에 형질도입하여 형질도입 효율, 배양물 중 T 세포 상에서 CD70의 발현, 및 T 세포 하위 집합을 결정하였다. 그런 다음, 형질도입된 CAR T 세포를 기능적 분석에 사용하기 위해 동결하였다.

CAR 작제물의 형질도입 효율은 서로 다른 클론들 간에 크게 변할 수 있다. 형질도입 효율이 클수록 CAR T 세포 수가 증가하고 생산 프로세스의 효율이 제고되는 반면, 형질도입 효율이 낮은 CAR은 대규모 생산에 적합하지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 형질도입 효율이 높은 것이 유리하다.

T 세포는 분화 상태와 항원 노출을 나타내는 다양한 표현형 또는 하위 집합을 갖는다. 세포 표면 마크는 T 세포 하위 집합을 식별하는 데 도움이 되며, 마커 CD62L은 일반적으로 미처리, 줄기 세포 기억 세포, 및 중심 기억 T 세포에서 발견된다. 이들 세포는 효과기 기억 세포 및 효과기 T 세포와 같은 다른 하위 집합에 비해 덜 분화된 것이므로, 일부 구현예에서는, CD62L 양성 세포의 백분율이 더 높은 CAR T 세포가 유리하다.

CD70 표면 발현도 상이한 형질도입된 CAR 간에 다양한데, 일부 CAR T 세포는 T 세포의 활성화 및 형질도입으로 인해 20 내지 40%의 CD70을 발현하며, 다른 것들은 아무 것도 발현하지 않는다.

물질 및 방법:

1차 T 세포 단리

T 세포는 Ficoll 구배 밀도 매질(Ficoll Paque PLUS / GE Healthcare Life Sciences)을 사용하여 스탠포드 대학교로부터 얻은 연막 샘플로 정제하였다. PBMC 층을 회수하고, 시판중인 T 세포 단리 키트(Miltenyi Biotec)를 사용해 T 세포를 정제하였다.

T 세포에 CD70 CAR의 형질도입

0일차에, 6-웰 플레이트의 웰마다, 10% FBS(Hyclone 또는 JR Scientific)가 보충된 2 mL의 DMEM 중 mL당 50만 개의 HEK293T 세포를 도말하였다. 1일차에, 렌티바이러스 패키징 벡터 1.5 ug psPAX2, 0.5 ug pMD2G, 및 6-웰 플레이트의 웰당 250 uL Opti-MEM (Gibco) 중 GFP 태그를 포함하는 2 ug의 적절한 전달 CAR 벡터를 함께 혼합하여 렌티바이러스를 제조하였다("DNA 혼합물"). 250 uL Opti-MEM 중 10uL 리포펙타민 2000 (Invitrogen)을 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 다음 DNA 혼합물에 첨가하였다. 바이러스를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하고, 500 uL의 총 부피를 HEK293T가 담긴 웰의 측면에 서서히 첨가하였다. 정제된 T 세포를 100 IU/mL 인간 IL-2 (Miltenyi Biotec), 10% FBS (Hyclone 또는 JR Scientific), 및 비드:세포 비가 1:2인 인간 T 활성화 CD2/CD3/CD28 비드(Miltenyi Biotec)가 보충된 X-Vivo-15 배지(Lonza)에서 활성화시켰다. 2일차에, 6-웰 플레이트의 각 웰의 매질을 웰당 2 mL의 T 세포 형질도입 매질, 즉 10% FBS가 보충된 X-Vivo-15로 교체하였다. 3일차에, T 세포는 6-웰 플레이트의 웰마다, 2 mL의 T 세포 형질도입 매질 중 mL당 50만 개의 세포를 재현탁하였다. HEK293T 세포로부터의 렌티바이러스 상청액을 수확하고 0.45 미크론 필터(EMD Millipore)를 통과시켜 세포 잔해를 제거한 다음, 100 IU/mL의 인간 IL-2와 함께 T 세포에 첨가하였다. 6일차에, 유세포 분석법을 통해 GFP 신호를 검출함으로써 형질도입 효율을 결정하였다. 필요에 따라, T 세포 증식 매질, 즉 5% 인간 AB 혈청(Gemini Bioini)이 보충된 X-Vivo-15를 사용해 더 큰 플라스크 또는 G-Rex 용기(Wilson Wolf)에서 세포를 증식시켰다.

CD70 발현 및 CAR T 세포의 T 세포 하위 집합

활성화 이후 13일차에, 형질도입된 CAR T 세포를 PE에 접합된 인간 CD70 항체 및 BV605에 접합된 항-인간 CD62L 항체로 염색하고, 유세포 분석기를 이용해 획득하여 각 CAR에 대한 CD70+ 및 CD62L+ 모집단의 백분율을 수득하였다. 이어서, 증식된 CAR T 세포를 기능적 분석에 사용하기 위해 10% DMSO(Sigma Aldrich)를 함유하는 FBS에서 동결하였다.

[표 8]

표 8: 활성화 후 13일차에, CAR T 세포 표현형을 사용해 파지 및 하이브리도마 CAR의 시험관 내 특성을 분석하였다. CAR+ 모집단은 CD3+ 세포 상에서의 게이팅으로 결정하고; CD70 발현 모집단은 살아있는 CD3+ 세포 상에서 게이팅으로 결정하고; CD62L 발현 모집단은 살아있는 CD3+ CAR+ CD8+ 세포 상에서의 게이팅으로 결정하였다.

시험한 CAR 작제물은 다양한 수준의 형질도입 효율을 나타냈다. 형질도입 효율이 낮은 클론은 덜 바람직한 것으로 간주되었는데, 이들은 대규모 생산에 덜 적합하기 때문이었다. CAR T 세포 산물은 (CD62L 발현에 의해 측정했을 때) 상이한 표현형 및 표면 상에서 다양한 CD70 발현을 또한 나타냈다. 일반적으로, 더 높은 수준의 CD62L을 발현한 CAR T 세포가 바람직한 것으로 간주되었는데, 이는 이들이 덜 분화되었을 가능성이 있기 때문이다.

실시예 4: 파지 CAR을 이용한 응력 테스트

전술한 실시예에서 기술된 바와 같이 파지 라이브러리의 12가지 상이한 scFv로부터 CAR T 세포를 생성하여 동결하였다. 그런 다음, 이들 CAR T 세포를 해동하고, 10% FBS가 보충된 RPMI에서 효과기:표적 (E:T) 비율이 1:1일 때 CD70을 발현하는 것으로 알려진 Raji 표적 세포와 혼합하였다. 그 이후로, 1:1의 E:T 비율을 유지하기 위해 2일마다 Raji 세포를 CAR T 세포에 첨가하였다. 표적 세포의 용해 백분율 및 효과기 CAR T 세포의 배수 증식을 각 시점에서 결정하였다.

응력 시험은 CAR T 세포를 이들의 표적에 반복적으로 노출시켜 CAR의 증식 유도하고, 일부 경우에는, 분화와 고갈을 유도하는 단계를 포함하는 스크리닝 분석이다. 응력 시험을 사용해, 표적 세포에 수 차례 노출시킨 후 표적 세포 용해 능력과 증식 능력이 높은 최적의 클론을 선택하였다.

물질 및 방법:

0일차에, 파지 라이브러리의 12개의 상이한 scFv로부터 유래된 CAR T 세포를 해동하고 E:T 비율이 1:1인 Raji 세포와 혼합하였다. 2일차에, 분석 중인 200 uL의 세포를 50 uL의 세포 계수 비드(CountBright, Invitrogen)와 혼합하고 유세포 계측기를 이용해 획득하였다. 계수 비드를 사용해 각 CAR 치료에 대해, (CD3+에서 게이팅된) GFP+ CAR T 세포와 (CD3-에서 게이팅된) Raji 세포의 총 수를 결정하였다. 총 CAR T 세포 계수에 기초하여, 1:1의 E:T 비를 유지하는 데 필요한 Raji 세포의 수를 계산하여 각각의 검정 웰에 첨가하였다. 이 과정은 5일차와 7일차에 반복하였다. 각각의 CAR 치료에 대해 살아있는 Raji 세포의 백분율을 계산한 다음 비형질도입 대조군에 대해 정규화함으로써 표적 세포의 용해 백분율을 매 시점마다 계산하였다. 0일차에 도말된 CAR T 세포의 수 대비, CAR T 세포의 배수 증식을 매 시점마다 계산하였다.

최적의 클론은 검정이 종료된 7일차에 표적 세포 용해율이 가장 높고 배수 증식이 가장 뛰어난 것, 예를 들어 P08F08이었다.

[표 9]

표 9: 응력 시험에서의 표적 세포 용해 및 CAR T 세포 배수 증식을 사용해 파지 CAR의 시험관 내 특성을 분석하였다. 활성화 후 13일차에 CAR T 세포 표현형을 결정한 다음, 14일차에 세포를 동결하였다. 응력 시험은 해동된 CAR T 세포를 1:1의 E:T 비율을 갖는 표적 Raji 세포와 함께 사용해 수행하였다. 표적 세포 용해는, CAR T 세포와 공동 배양한 후 2, 5 및 7일차에 CD3- 표적 세포상에서의 게이팅에 의해 유세포 분석법으로 결정하였다. CAR T 세포 배수 증식은, 세포 계수 비드를 사용해 검정 시작 시에 첨가된 세포의 수 대비 2, 5 및 7일차의 세포의 수를 계산하여 결정하였다. 굵은 글씨체로 표시된 CAR은 높은 표적 세포 용해 및 증식을 나타낸다.

실시예 5. 제2 공여자로부터 생성한 최적 CAR을 이용한 응력 시험의 반복

실시예 3에 기술된 바와 같이, 파지 라이브러리의 4개의 scFv(P07D03, P08F08, P08G02, P15D02) 및 하이브리도마 라이브러리의 2개의 scFv(4F11, 17G6)로부터 CAR T 세포를 생성하여 동결하였다. 그런 다음, 이들 CAR T 세포를 해동하고, 10% FBS가 보충된 RPMI에서 효과기:표적 (E:T) 비율이 1:1일 때 CD70을 발현하는 것으로 알려진 Raji 표적 세포와 혼합하였다. 그 이후로, 1:1의 E:T 비율을 유지하기 위해 2일마다 Raji 세포를 CAR T 세포에 첨가하였다. 표적 세포의 용해 백분율 및 효과기 CAR T 세포의 배수 증식을 각 시점에서 결정하였다.

모든 클론은 표적 세포 용해를 잘 수행하였다. 배수 증식을 기준으로 성과가 뛰어난 것들은 P08F08 및 4F11이었다.

[표 10]

표 10: 응력 시험에서의 표적 세포 용해 및 CAR T 세포 배수 증식을 사용해 최적 CAR의 시험관 내 특성을 분석하였다. 활성화 후 14일차에 CAR T 세포 표현형을 결정한 다음, 같은 날에 세포를 동결하였다. 응력 시험은 해동된 CAR T 세포를 1:1의 E:T 비율을 갖는 표적 Raji 세포와 함께 사용해 수행하였다. 표적 세포 용해는, CAR T 세포와 공동 배양한 후 2, 5 및 7일차에 CD3- 표적 세포상에서의 게이팅에 의해 유세포 분석법으로 결정하였다. CAR T 세포 배수 증식은, 세포 계수 비드를 사용해 검정 시작 시에 첨가된 세포의 수 대비 2, 5 및 7일차의 세포의 수를 계산하여 결정하였다. 굵은 글씨체로 표시된 CAR은 높은 표적 세포 용해 및 증식을 나타낸다.

실시예 6: RCC S.C 종양 모델에서 투여량 의존적 CAR T의 생체 내 효능

실시예 3에 기술된 바와 같이, 4F11 scFv로부터 CAR T 세포를 생성하였다. NOD scid 감마(NSG) 마우스에게 786-O 종양을 피하 이식하고, 종양 부피가 200 mm³에 도달했을 때, 꼬리 정맥을 통해 상이한 투여량의 4F11 CAR T 세포를 정맥 내 주입하여 마우스를 치료하여 최적 CAR T 투여량을 결정하였다. 786-O 세포는 ATCC®로부터 CRL-1932??로서 입수 가능하다. 4F11 CAR T는 생체 내에서 매우 효과적이었으며, 5x10⁶ CAR T의 투여량에서 완전한 종양 퇴행을 초래하였다.

물질 및 방법:

50마리의 NOD scid 감마(NSG) 마우스의 털을 깎아 우측 옆구리에 피하 종양 이식을 준비하였다. CD70을 발현하는 것으로 알려진 786-O 종양 세포를 10% FBS가 보충된 RPMI에서 증식시켰다. 0일차에, 786-O 세포를 한 마리당 5백만 개의 세포를 주입하는 데 필요한 농도로 무혈청 RPMI에 재현탁하였다. 종양 세포는 한 마리당 100 uL의 매트리겔(Corning)을 100 uL의 무혈청 RPMI와 조합하여 피하 주입하였다. 0일차에, 종양 이식 직후에 모든 동물을 대상으로 베이스라인 체중을 기록하였다. 9일차부터, 디지매틱 캘리퍼스(Digimatic Calipers, Mitutoyo사)를 사용해 주 2회 종양을 측정하고 체중을 기록하였다. 14일차에, 종양이 200 mm³(표준 오차 8.39)에 도달하면 40마리의 종양-보유 마우스를 각각 10마리씩 4개의 그룹으로 무작위 배정하였다. 10% FBS가 보충된 RPMI에서 4F11 CAR T 세포를 해동하고, 한 마리당 1, 3 또는 5백만 개의 CAR+ T 세포(4F11 형질도입 효율 57.2%를 기준으로 계산함)를 주입하는 데 필요한 농도로 무혈청 RPMI에 재현탁하였다. 각 그룹에서 총 T 세포를 동일한 수로 유지하는 데 필요한 비형질전환 T 세포(NTD)의 수를 계산하여 각각의 샘플에 첨가하였다. CAR T 세포 또는 비형질전환 T 세포 대조군을 한 마리당 200 uL의 무혈청 RMPI로 꼬리 정맥을 통해 정맥 내 주입하였다. NTD 그룹이 연구 평가 기준(1500 mm³의 종양 부피)에 도달하는 43일차까지 주 2회 종양을 측정하고 체중을 기록하였다.

종양 부피(평균 및 오차 SEM)는 GraphPad Prism을 이용해 도표화하고, 통계치는 일원 ANOVA를 이용해 반복 측정하여 계산하였다(도 1 및 2 참조). 5백만 CAR+의 투여량일 때 종양은 완전히 제거되었으나, 1백만 CAR+의 투여량일 때는 NTD 그룹과 비교하여 아무런 효능을 나타내지 않았다. 따라서, 향후 생체 내 연구를 위해 3백만 CAR+의 투여량을 최적 투여량으로서 선택하였다.

실시예 7: 786-O 세포에서, CD70 TALEN 녹아웃이 있거나 없는 CD70 CAR의 생체 내 비교

활성화 후 6일차에 CD70 TALEN DNA 전기 천공 여부와 상관없이 실시예 1에 기술된 바와 같이 4F11 및 P08F08 CAR T 세포를 생성하였다. NSG 마우스에게 786-O 종양을 피하 이식하고, 종양 부피가 200 mm³에 도달했을 때, 꼬리 정맥을 통해 CAR T 세포를 정맥 내 주입하여 마우스를 치료하여 효능이 가장 최적인 CAR 및 조건을 결정하였다. P08F08 CAR T 세포는 생체 내에서 매우 효과적이었으며, 3x10⁶ CAR T의 투여량에서 CD70 녹아웃(KO)에 상관없이 완전한 종양 퇴행을 초래하였다. 4F11 CAR T 세포는 CD70이 녹아웃일 때 양호한 효능을 나타냈지만, CD70 녹아웃의 부재 시에는 종양 성장을 조절하는 데 그쳤다. 이들 결과는 CD70 녹아웃이 CD70 CAR의 활성을 개선할 수 있음을 시사한다.

물질 및 방법:

75마리의 NSG 마우스의 털을 깎아 우측 옆구리에 피하 종양 이식을 준비하였다. CD70을 발현하는 것으로 알려진 786-O 종양 세포를 10% FBS가 보충된 RPMI에서 증식시켰다. 0일차에, 786-O 세포를 한 마리당 5백만 개의 세포를 주입하는 데 필요한 농도로 무혈청 RPMI에 재현탁하였다. 종양 세포는 한 마리당 100 uL의 매트리겔(Corning)을 100 uL의 무혈청 RPMI와 조합하여 피하 주입하였다. 0일차에, 종양 이식 직후에 모든 동물을 대상으로 베이스라인 체중을 기록하였다. 7일차부터, 디지매틱 캘리퍼스(Digimatic Calipers, Mitutoyo사)를 사용해 주 2회 종양을 측정하고 체중을 기록하였다. 20일차에, 종양이 200 mm³(표준 오차 9.69)에 도달하면 60마리의 종양-보유 마우스를 각각 10마리씩 6개의 그룹으로 무작위 배정하였다. 21일차에, 10% FBS가 보충된 RPMI에서 CAR T 세포를 해동하고, 한 마리당 3백만 개의 CAR+ T 세포(개별적인 형질도입 효율을 기준으로 계산함)를 무혈청 RPMI에 재현탁하였다. 각 그룹에서 CAR+ T 세포를 동일한 백분율로 유지하고 총 T 세포를 동일한 수로 유지하는 데 필요한 NTD 세포의 수를 계산하여 각각의 샘플에 첨가하였다. CAR T 세포 또는 NTD 대조군을 한 마리당 200 uL의 무혈청 RMPI로 꼬리 정맥을 통해 정맥 내 주입하였다. NTD 그룹이 연구 평가 기준(1500 mm³의 종양 부피)에 도달하는 56일차까지 주 2회 종양을 측정하고 체중을 기록하였다(도 3 및 4 참조).

종양 부피(평균 및 오차 SEM)는 GraphPad Prism을 이용해 도표화하고, 통계치는 일원 ANOVA를 이용해 반복 측정하여 계산하였다. CD70 녹아웃이 있거나 없는 P08F08 CAR T 그룹 모두는 3백만 CAR+ 투여량에서 완전한 종양 퇴행을 초래하였다. CD70 녹아웃이 있는 4F11 CAR T 그룹도 3백만 CAR+ 투여량에서 완전한 종양 퇴행을 초래하였다. 그러나, CD70 녹아웃이 없는 4F11 CAR T 그룹은 완전한 퇴행을 초래하지 않았다.

도 3 및 도 4에서, 상응하는 NTD 대조군에 대한 통계적 유의성은 범례의 우측에 표시되어 있다(예를 들어, CD70 KO가 포함된 NTD 대비 CD70 KO가 포함된 P08F08). CD70 KO가 없는 상응하는 CAR 그룹에 대한 CD70 KO가 포함된 각 CAR 그룹의 통계적 유의성은 범례의 좌측에 표시되어 있다. 통계치는 Dunnet의 사후 검정을 이용한 RM 일원 ANOVA를 나타낸다(ns p>0.05, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001).

실시예 8: ACHN 전이 모델에서, CD70 TALEN 녹아웃이 있거나 없는 CD70 CAR의 생체 내 비교

실시예 7의 4F11 및 P08F08 CAR T 세포를 ACHN 세포, 신세포 암(RCC) 유래 세포주에서 추가로 시험하였다. ACHN 세포는 Simmons 등의 문헌[Animal Models of Bone Metastasis. Veterinary Pathology 52:827-841, 834 (2015)]에 기술되어 있다. NSG 마우스에게 각각 1백만 개의 ACHN 종양 세포를 피하 이식하고, 종양 세포 주입 후 15일차에, 꼬리 정맥을 통해 CAR T 세포를 정맥 내 주입하여 마우스를 치료하여 효능이 가장 최적인 CAR 및 조건을 결정하였다. 4F11 CAR T 세포는 마우스당 3백만 개의 CAR+ 세포가 투여될 때 CD70 녹아웃(KO)에 상관없이, 시험된 3마리의 공여자 모두에 대해 효능이 있었다. P08F08 CAR T 세포는 효능이 거의 없거나 없었으며, CD70 녹아웃의 부재 사에만 시험하였다.

물질 및 방법:

45마리의 NSG 마우스를 꼬리 정맥을 통해 정맥 내 종양 주입을 위해 준비하였다. CD70을 발현하는 것으로 알려진 ACHN 종양 세포를 10% FBS가 보충된 MEM에서 증식시켰다. 0일차에, ACHN 종양 세포를 한 마리당 1백만 개의 세포를 주입하는 데 필요한 농도로 무혈청 MEM에 재현탁하였다. ACHN 종양 세포를 200 uL의 무혈청 MEM으로 정맥 내 주입하였다. 4일차에, 모든 동물을 대상으로 베이스라인 체중을 기록하였다. 종양 플럭스는 7일차부터 생체발광(PerkinElmer??의 IVIS Spectrum Imager??; 자동 노출, 최대 노출 시간 120초)을 사용해 주 2회 측정하고, 체중을 기록하였다. 20일차에, 종양이 200 mm³(표준 오차 9.69)에 도달하면 20마리의 종양-보유 마우스를 각각 5마리씩 4개의 그룹으로 무작위 배정하였다. 15일차에, 10% FBS가 보충된 MEM에서 CAR T 세포를 해동하고, 한 마리당 3백만 개의 CAR+ T 세포(개별적인 형질도입 효율을 기준으로 계산함)를 무혈청 MEM에 재현탁하였다. 각 그룹에서 CAR+ T 세포를 동일한 백분율로 유지하고 총 T 세포를 동일한 수로 유지하는 데 필요한 NTD 세포의 수를 계산하여 각각의 샘플에 첨가하였다. CAR T 세포 또는 NTD 대조군을 한 마리당 200 uL의 무혈청 MEM으로 꼬리 정맥을 통해 정맥 내 주입하였다. NTD 그룹이 연구 평가 기준(^>20% 체중 감량)에 도달하는 35 내지 49일차까지 주 2회 종양 플럭스를 측정하고 체중을 기록하였다(도 5a, 5b 및 5c 참조).

생체발광(평균 및 오차 SEM)은 GraphPad Prism을 이용해 도표화하고, 통계치는 일원 ANOVA를 이용해 반복 측정하여 계산하였다. CD70 녹아웃이 있거나 없는 4F11 CAR T 그룹 모드는 3백만 개의 CAR+ 투여량에서 항-종양 효능을 나타냈다. CD70 녹아웃이 없는 P08F08 CAR T 그룹은 3백만 개의 CAR+ 투여량에서 효능을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않았다.

실시예 9: CD20 에피토프를 발현하는 CD70 특이적 CAR T 세포의 활성

A 부분: 시험관 내 활성

CD20 에피토프를 발현하는 CD70 특이적 CAR T 세포는 세포 살해 검정에서 786-0 표적 세포에 대해 효과적이다.

6개의 CD70 특이적 CAR 포맷을 설계하였다(도 6a 내지 6f). 작제된 CAR의 서열은 표 11a 내지 11f에 표시된 바와 같다:

[표 11a]

[표 11b]

[표 11c]

[표 11d]

[표 11e]

다음을 대상으로 시험을 수행하였다: NTD 대조군; (상기 및 도 6c에 개략적으로 도시된) 4F11 CAR의 RSRQR 포맷; (상기 및 도 6b에 개략적으로 도시된) P08F08 CAR의 SR2 포맷; (상기 및 도 6f에 개략적으로 도시된) P08F08 CAR의 R2S 포맷; 및 (상기 및 도 6e에 개략적으로 도시된) P08F08 CAR의 RSR-단축 포맷.

CAR 포맷의 각각을 발현하는 CAR T 세포를 생성하였다. 그런 다음, 이들 CAR T 세포를 해동하고, 10% FBS가 보충된 RPMI에서 효과기:표적 (E:T) 비율이 3:1, 1:1, 1:3 또는 1:9일 때 (또는 0 대조군일 때) CD70을 발현하는 것으로 알려진 786-0 표적 세포와 혼합하였다. 표적 세포의 용해 백분율 및 효과기 CAR T 세포의 배수 증식을 결정하였다(도 7).

각각의 CAR 치료에 대해 살아있는 786-0 세포의 백분율을 계산한 다음 미치료 대조군에 대해 정규화함으로써 표적 세포의 용해 백분율을 매 시점마다 계산하였다. 0일차에 도말된 CAR T 세포의 수 대비, CAR T 세포의 배수 증식을 매 시점마다 계산하였다.

이들 결과는, CD20 에피토프를 발현하는 CD70 특이적 CAR-T 세포가 E:T 비율이 3:1, 1:1, 1:3 및 1:9일 때 및 그 중간의 비율일 때 표적 세포를 효과적으로 살해할 수 있을 뿐만 아니라, 본 실험에서는 시험하지 않는 3:1 내지 1:9 범위 밖의 비율로도 살해할 잠재력이 있음을 입증한다.

B 부분: 리툭시맙에 대한 생체 내 민감도

리툭시맙 투여 후 CD70 특이적 CAR T 세포를 고갈시키면 NSG 마우스에서 CD70 발현 림프구를 복구할 수 있다.

CD20 에피토프를 발현하는 CD70 특이적 CAR T 세포의 고갈을 매개하고 림프구 복구를 용이하게 하는 항-CD20 항체 리툭시맙의 능력을 마우스에서 시험한다. 본 실험에서, 림프구 표면에서 마우스 CD70 단백질에 결합할 수 있는 CD70 특이적 CAR(α-마우스 CD70 CAR T)을 발현하고, 리툭시맙 또는 대조군 CAR에 의해 인식되는 CD20 에피토프를 포함하되, 마우스 FLT3 단백질에 대한 결합은 무시할 정도인 T 세포로 마우스를 치료하였다. 림프구의 유세포 계측 분석은 CD70 발현 림프구에 대한 CAR T 세포의 세포독성 활성을 입증하는데 사용되며, 이는 대조군 CAR T 세포가 투여된 마우스 또는 미치료 마우스 대비 림프구의 감소로 나타난다. CAR T 세포 살해 활성의 확인 후, 마우스에게 리툭시맙을 4일동안 연속해서 투여하고, 13일차에 유세포 분석법에 의해 순환하는 잔여 CAR T 세포를 계수하였다. 이들 마우스의 혈액 내 CD70 특이적 CAR T 세포는 리툭시맙을 투여받지 않는 대조군과 비교하여 고갈된다. 마지막으로, 림프구의 유세포 계측 분석은 (20일차에) 리툭시맙을 투여받은 마우스만이 림프구 복구를 나타낸다는 것을 입증한다.

본 실험은, CD20 에피토프를 발현하는 CD70 특이적 CAR T 세포의 리툭시맙 의존적 고갈이 CD70 발현 조직에 대한 손상을 완화시켜 신속한 림프구 복구를 가능하게 한다는 것을 입증한다.

실시예 10: CD70 특이적 CAR T 세포의 활성

실시예 9의 A 부분에 기술된 것과 동일한 검정법 및 유사한 실험 파라미터를 사용해 표적 세포 살해를 평가하였다. 시험된 세포주는 786-0, ACHN, 및 REH(인간 급성 림프구성 백혈병 세포주)였다. REH 세포주가 CD70 특이적 CAR T 세포의 분화를 가장 잘 나타내므로, 모든 미래 실험에서 scFv의 순위를 정하는 데 사용될 것이다. 도 8a 내지 8d는 CD70 특이적 CAR T 세포를 사용해 786-0(도 8a), ACHN(도 8b) 또는 REH 세포(도 8c)의 세포 살해를 보여주며, 여기서 CAR 세포 외 도메인은 범례에 표시된 scFv들을 포함한다(도 8d). 네이키드 CAR 포맷을 모든 실험에 사용하였다.

표 12는 도 8a 내지 8d에 대한 기저 데이터를 제공하고, 추가적으로 형광 표지된 항-CD70 항체, CD25 및 4-1BB (활성화 마커)에 대해 측정된 백분율; 줄기 기억 T 세포(TSCM) 백분율, 세포독성 검정에 들어가기 전의 BFP 백분율 (CAR+)을 제공한다.

[표 12]

도 9a는 루시페라제로 표지된 786-O 표적 세포에 반복적으로 노출했을 때 CD70 특이적 CAR의 효능을 보여준다(CAR T 세포는 신선한(fresh) 표적이 담긴 96-웰 플레이트로 2 내지 3일마다 옮겼음). E:T 비는 3:1이었다. CAR은 공여자 D503에서 유래된 세포에서 발현시켰다. 실시예 4에 기술된 결과와 유사하게, 응력 시험에서의 표적 세포 용해를 CAR scFv의 시험관 내 특성 분석에 사용하였다.

도 9b는 루시페라제로 표지된 ACHN 표적 세포에 반복적으로 노출했을 때 CD70 특이적 CAR의 효능을 보여준다(CAR T 세포는 신선한(fresh) 표적이 담긴 96-웰 플레이트로 2 내지 3일마다 옮겼음). E:T 비는 10:1이었다. CAR은 공여자 D503에서 유래된 세포에서 발현시켰다. 실시예 4에 기술된 결과와 유사하게, 응력 시험에서의 표적 세포 용해를 CAR scFv의 시험관 내 특성 분석에 사용하였다.

도 9c는 루시페라아제로 표지된 REH 표적 세포에 반복적으로 노출했을 때 CD70 특이적 CAR의 효능을 보여준다(2x10⁶ 세포를 표시된 시점마다 추가함). E:T 비는 1:5였다. CAR은 공여자 D503에서 유래된 세포에서 발현시켰다. 실시예 4에 기술된 결과와 유사하게, 응력 시험에서의 표적 세포 용해를 CAR scFv의 시험관 내 특성 분석에 사용하였다.

도 10은 루시페라아제로 표지된 REH 표적 세포에 반복적으로 노출했을 때 (실시예 9의 A 부분에서 언급된 바와 같은) 다양한 포맷의 CD70 특이적 CAR의 효능을 보여준다(2x10⁶ 세포를 표시된 시점마다 추가함). E:T 비는 1:5였다. 실시예 4에 기술된 결과와 유사하게, 응력 시험에서의 표적 세포 용해를 CAR scFv의 시험관 내 특성 분석에 사용하였다.

실시예 11: ACHN 전이 모델에서 CD70 CAR의 생체 내 비교

상이한 CD70 scFv를 함유하는 CAR T 세포를 생성하고, ACHN 세포, 신세포 암(RCC) 유래 세포주에서 시험하였다. ACHN 세포는 Simmons 등의 문헌[Animal Models of Bone Metastasis. Veterinary Pathology 52:827-841, 834 (2015)]에 기술되어 있다. NSG 마우스에게 각각 1백만 개의 ACHN 종양 세포를 피하 이식하고, 종양 세포 주입 후 15일차에, 꼬리 정맥을 통해 CAR T 세포를 정맥 내 주입하여 마우스를 치료하여 효능이 가장 최적인 CAR 및 조건을 결정하였다. 마우스당 3백만 개의 CAR+ 세포로 투여된 12C5 CAR T 세포는 최고의 효능을 나타냈다.

물질 및 방법:

45마리의 NSG 마우스를 꼬리 정맥을 통해 정맥 내 종양 주입을 위해 준비하였다. CD70을 발현하는 것으로 알려진 ACHN 종양 세포를 10% FBS가 보충된 MEM에서 증식시켰다. 0일차에, ACHN 종양 세포를 한 마리당 1백만 개의 세포를 주입하는 데 필요한 농도로 무혈청 MEM에 재현탁하였다. ACHN 종양 세포를 200 uL의 무혈청 MEM으로 정맥 내 주입하였다. 4일차에, 모든 동물을 대상으로 베이스라인 체중을 기록하였다. 종양 플럭스는 7일차부터 생체발광(PerkinElmer??의 IVIS Spectrum Imager??; 자동 노출, 최대 노출 시간 120초)을 사용해 주 2회 측정하고, 체중을 기록하였다. 20일차에, 종양이 200 mm³(표준 오차 9.69)에 도달하면 35마리의 종양-보유 마우스를 각각 5마리씩 7개의 그룹으로 무작위 배정하였다. 15일차에, 10% FBS가 보충된 MEM에서 CAR T 세포를 해동하고, 한 마리당 3백만 개의 CAR+ T 세포(개별적인 형질도입 효율을 기준으로 계산함)를 무혈청 MEM에 재현탁하였다. 각 그룹에서 CAR+ T 세포를 동일한 백분율로 유지하고 총 T 세포를 동일한 수로 유지하는 데 필요한 NTD 세포의 수를 계산하여 각각의 샘플에 첨가하였다. CAR T 세포 또는 NTD 대조군을 한 마리당 200 uL의 무혈청 MEM으로 꼬리 정맥을 통해 정맥 내 주입하였다. NTD 그룹이 연구 평가 기준(^>20% 체중 감량)에 도달하는 32일차까지 주 2회 종양 플럭스를 측정하고 체중을 기록하였다(도 11 참조).

생체발광(평균 및 오차 SEM)은 GraphPad Prism을 이용해 도표화하고, 통계치는 일원 ANOVA를 이용해 반복 측정하여 계산하였다. 12C5 CAR T 그룹은 3백만 개의 CAR+ 투여량에서 항-종양 효능을 나타냈다.

실시예 12: 환자 유래 RCC 샘플에서의 CD70의 발현 수준 및 CD70 특이적 CAR T 세포에 의한 환자 유래 RCC 샘플의 용해

1차 RCC 환자 샘플은 Conversant Bio(해리된 냉동 종양 세포) 또는 CHTN Western/NDRI(신선한 종양 단편이지만, 이내 Miltenyi MACS 인간 종양 해리 키트 및 GentleMACS를 사용하여 자체에서 해리함)로부터 얻었다. 1차 종양 세포를 20% FBS가 보충된 RPMI에서 유지시켰다. 관련 RCC 세포주와 함께 이들 세포에서 CD70 단백질의 세포 표면 발현을 결정하기 위해, 피코에리트린에 1:1의 비로 접합된 항-CD70 항체를 사용하여 유세포 분석과 수용체 정량화를 수행하였다. 세포 표면 수용체는 BD Biosciences의 Quantibrite 비드를 사용해 계산하고, 항체 결합 능력(ABC) 값은 제조자의 권장 사항에 따라 계산하였다. CD70 특이적 CAR T 세포를 전술한 바와 같이 생성하고, 1차 RCC 세포 및 ACHN RCC 세포주에 대한 이들의 세포 독성을 실시예 9의 A 부분에 기술된 것과 동일한 검정 및 유사한 실험 파라미터를 사용해 평가하였다.

결과

1차 RCC 세포가 세포당 약 2,000개의 CD70 수용체(수용체/세포) 내지 약 25,000개의 수용체/세포 범위의 ABC 값에 걸쳐 CD70을 발현하고(도 12b), RCC 세포주 상에서의 발현은 약 25,000개의 수용체/세포 내지 약 400,000개의 수용체/세포(도 12a) 범위임을 확인하였다. 세포당 7,000개의 CD70 수용체(수용체/세포)(도 13b), 24,000개의 수용체/세포(도 13a), 또는 40,000개의 수용체/세포(도 13c)를 발현하는 세포는 CD70 특이적 CAR T 세포에 의해 효과적으로 살해하였으며, CAR은 4F11 또는 P08F08 scFv에서 생성된다는 것을 또한 확인하였다.

실시예 13: 다양한 혈액학적 종양 세포주에서 CD70의 발현 수준 및 CD70 특이적 CAR T 세포에 의한 이들 세포의 용해

림프종, 백혈병 및 골수종을 포함하는 다양한 헴 종양에 걸쳐 CD70을 표적화할 능력을 특성 분석하였다. 특성 분석에는 다수의 악성 종양에서 CD70 RNA 및 세포 표면 단백질 둘 다의 발현 분석에 이어서, 세포주에 대한 CAR T 세포의 효능을 포함시켰다.

결과

암 게놈 지도(TCGA)를 사용한 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 비호지킨 림프종(NHL), 및 다발성 골수종(MM) 세포주에 대한 RNA 발현 분석은, 4가지 암 유형 전체에서 CD70 발현이 관찰될 수 있음을 보여주는데, 이는 CD70 CAR T 세포가 이들 암을 표적화하는 잠재적인 유용성이 있음을 나타낸다. 이러한 암에서 CD70 단백질의 세포 표면 발현을 결정하기 위해, 선택되는 종양 유형에서 유래된 세포주 패널 상에서 유세포 분석과 수용체 정량화를 수행하였다. 세포 표면 단백질의 발현 패턴은, CD70 발현이 모든 종양 유형에서 유래된 세포주에서 광범위하게 관찰되었음을 확인한 RNA 분석과 유사하였다(도 14a). 다음으로, CD70-특이적 CAR T 세포를 생성하고, 동일한 세포주를 대상으로 한 시험관 내 세포독성 검정에서 이들의 효능을 시험하였다. CD70 CAR T 세포는 CD70 항원을 발현하는 표적 세포에 대해 강력한 특이적 활성을 나타냈다(도 14b). 다양한 세포주들은 CD70 특이적 CAR에 의해 살해될 수 있는데(도 14b), 이는 CD70 특이적 CAR이 낮은 수준으로 CD70을 발현하는 세포조차도 살해할 수 있음을 나타낸다. 이는 CD70 특이적 CAR의 활성이 특정 세포 유형에 제한되지 않음을 입증한다. 마지막으로, 실시예 7에서와 같이 수행된 생체 내 검정에서, 이들 CAR이 MM1S 세포주에 대해 효과적임을 보여주었다(도 15a 및 15b). MM1S는 세포당 적당한 수의 CD70 수용체를 발현하는 다발성 골수종 세포주이다(도 14a). 결론적으로, CD70은 다양한 혈액학적 악성 종양에 걸쳐 광범위한 발현 프로파일을 갖는다는 것이 관찰되었다. CD70 CAR T 세포를 단독으로 또는 다른 헴 표적과 조합하여 사용하면 광범위한 혈액학적 악성 종양에서 종양을 표적화하거나 종양 항원 회피를 예방할 기회가 제공된다.

실시예 14: 37℃에서 인간 CD70/CD70 항체 상호작용의 동역학 및 친화도 결정

본 실시예는 인간 CD70에 대한 다양한 항-CD70 항체의 결합 동역학 및/또는 친화도를 결정한다. (GGGGS)₄ 링커(서열번호 602)의 측면에 위치한 항-CD70 항체의 가변 영역을 클로닝하여 ScFv를 생성한 다음, 변형된 인간 IgG2 서열의 힌지와 Fc의 일부를 클로닝하여 scFv-Fc 융합체를 생성하고, 이를 Expi293을 사용해 발현시킨 다음 단백질 A 친화도 크로마토그래피에 의해 정제하였다. AviTag??, 즉 폴리히스티딘 태그 및 닭 테나신 유래의 삼량체와 도메인을 인간 CD70 세포 외 도메인(ECD)의 N 말단에 융합시켜 재조합 인간 CD70을 생성하고, 이를 Expi293을 사용해 발현시킨 다음, 고정된 금속 친화도 크로마토그래피(IMAC)로 정제한 후, 필요에 따라 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 정제하였다.

항체 결합 동역학은 37℃의 HBS-T+ (0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 0.05% v/v Tween20, 1 mg/mL BSA)에서 표면 플라스몬 공명(Biacore 8K, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburg PA)로 결정하였다. HBS-T+에서 희석시킨 재조합 인간 CD70을 항-AvItag?? 항체가 고정된 C1 칩 상에 포획하였다. 정제된 항-CD70 scFv-Fc 융합체를 HBS-T+로 연속적으로 희석하고, 2 내지 4분 동안 30 uL/분의 속도로 주입하고, 10분 동안 해리를 모니터링한 후, 주입 중간 중간에 75 mM 인산으로 표면을 재생하였다. 이중 참조(double-referencing) 목적으로 완충 사이클을 각각의 항-CD70 scFv-Fc 융합체에 대해 수집하였다(이중 참조는 Myszka, D.G.의 문헌[Improving biosensor analysis. J. Mol. Recognit. 12, 279-284 (1999)]에 기술된 바와 같음). Biacore 8K 평가 소프트웨어(GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburg PA)를 사용하여 질량 운송 모델이 있는 1:1 랭뮤어에 이중 참조된 센서그램을 전체적으로 피팅하여 동역학 결합 속도(k_on)와 해리 속도(k_off)를 동시에 얻은 다음, 동역학 속도 상수로부터 평형 해리 상수(K_D)를 계산하는 데 사용하였다(K_D = k_off/k_on). 필요에 따라, Biacore 8K 평가 소프트웨어를 사용하여 1:1 정태 친화도 모델에 데이터를 피팅하여 정태 평형 해리 상수를 결정하였다(SS K_D).

시험된 항-CD70 항체에 대한 결합 동역학 및 친화도 파라미터는 표 13에 표시되어 있다. 표 13에 표시된 항체는 동일한 명칭을 갖는 표 5 및 표 11에 표시된 CAR과 동일한 scFv 서열을 공유한다.

[표 13]

개시된 교시는 다양한 응용예, 방법, 키트 및 조성물을 참조하여 기술되었지만, 본원의 교시와 아래 발명의 청구범위를 벗어나지 않고도 다양한 변화 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 전술한 실시예는 개시된 교시를 보다 잘 예시하기 위해 제공되며, 본원에서 제시된 교시의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 교시는 이러한 예시적인 구현예의 관점에서 기술되었지만, 당업자는 과도한 실험 없이도 이들 예시적인 구현예의 수많은 변형 및 수정이 가능하다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 이러한 모든 변형 및 수정은 현재의 교시의 범위에 포함된다.

특허, 특허 출원, 문서, 책자 등을 비롯하여 본원에 인용된 모든 참고 문헌 및 해당 문헌에 인용된 참고 문헌은 이들이 본원에 존재하는 것과 같은 정도까지 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 정의된 용어, 용어의 사용, 설명된 기술 등을 포함하되 이들로 한정되지 않는 통합된 문헌 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 이에 반하는 경우, 본 출원이 우선한다.

전술한 상세한 설명 및 실시예들은 본 개시의 특정한 구체적 구현예들을 상세히 설명하고 발명자에 의해 고려되는 최선의 모드를 기술한다. 그러나, 문자로 나타날 수 있는 전술한 내용이 아무리 상세하더라도, 본 발명은 많은 방식으로 실시될 수 있고, 본 발명은 첨부된 청구범위 및 그 균등물에 따라 해석되어야 한다는 것이 이해될 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> PFIZER INC. <120> CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS TARGETING CD70 <130> ALGN-014/03WO 333466-2233 <140> PCT/US2019/016189 <141> 2019-01-31 <150> US 62/625,009 <151> 2018-02-01 <150> US 62/625,019 <151> 2018-02-01 <150> US 62/641,869 <151> 2018-03-12 <150> US 62/641,873 <151> 2018-03-12 <150> US 62/775,246 <151> 2018-12-04 <160> 683 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 1 Asp Ile Val Met Thr Gln Asn Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Thr Gln Phe Pro Leu Thr Ile Gly Gly Gly Ser Lys 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Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 161 Ser Gly Gly Gly Val Ser 1 5 <210> 162 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 162 Asp Ile Ser Asp Ser Gly Gly Ser His Trp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 163 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 163 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 164 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 164 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 165 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 165 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 166 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 166 Thr Ile Ser Gly Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 167 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Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 178 Glu Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 179 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 179 Ile Pro Ile Phe Gly Thr 1 5 <210> 180 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 180 Ala Gly Trp Asp Asp Ser Trp Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 181 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 181 Ser Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 182 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 182 Gly Tyr Ser Phe Ala Ser Tyr 1 5 <210> 183 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 183 Gly Tyr Ser Phe Ala Ser Tyr Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 184 <211> 17 <212> PRT 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200 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 201 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 201 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 202 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 202 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Glu Asn Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 203 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 203 Gln Val Ser Asn Arg Asp Ser 1 5 <210> 204 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 204 Met Gln Gly Thr Tyr Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 205 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 205 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 206 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 206 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 207 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 207 Gln Gln Tyr Ile Asn Trp Pro His 1 5 <210> 208 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 208 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 209 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 209 Gly Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 210 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 210 Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Ile Thr 1 5 <210> 211 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 211 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 212 <211> 7 <212> PRT 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construct <400> 223 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Tyr Asn Asn Lys Asn Tyr Val 1 5 10 15 Ala <210> 224 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 224 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 225 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 225 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Leu Thr 1 5 <210> 226 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 226 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 227 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 227 Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 228 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 228 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 229 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 240 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Thr Met Trp Thr 1 5 10 <210> 241 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 241 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Asn 1 5 10 <210> 242 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 242 Gly Asp Tyr Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 243 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 243 Ala Thr Arg Asp Asp Ser Leu Ser Gly Ser Val Val 1 5 10 <210> 244 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 244 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asp Tyr Leu His 1 5 10 <210> 245 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 245 Asp Ala Ser Asn Leu Gln Ser 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Sequence: Synthetic construct <400> 251 Arg Thr Asn Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 252 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 252 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Arg Val 1 5 10 <210> 253 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 253 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Tyr 1 5 10 <210> 254 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 254 Met Asn Asn Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 255 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 255 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Ala Val Val 1 5 10 <210> 256 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 256 Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Thr Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 257 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Synthetic construct <400> 297 caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tctctgggtt ctcactcagt aatgctagaa tgggtgtgac ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagtacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacttccaa aacccaggtg 240 gtccttacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggata 300 cgagattact atgacattag tagttattat gactactggg gccagggaac cctggtcagc 360 gtctcctca 369 <210> 298 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 298 gacatccaga tgacccagtc tccatctgcc atgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagtcc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc ggggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgctgcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacag cttaatagtt tcccgttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa c 321 <210> 299 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 299 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggatt cacctttagt agttattgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccagc ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcagtgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgggtgtgt attactgtgc gagagaagga 300 gtcaactggg gatggagact ctactggcac ttcgatctct ggggccgtgg aaccctggtc 360 actgtctcct ca 372 <210> 300 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 300 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctaca acaataagaa ctacgtagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acaacctcct aacctactca ttttctgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca 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tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctttcagtt tcccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 303 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 303 gaagtgcagc ttgtccagag cggagccgaa gtgaagaagc ctggcgagag cctgaagatc 60 agctgcaagg gctccggata tcgcttcaca agttactgga tagggtgggt gcgccagatg 120 cctggtaagg gactggaatg gatgggctct atatatcctg atgattccga cacacgttat 180 agcccaagct ttcagggcca ggtcacaatc agcgctgaca agagcatcag caccgcctac 240 cttcagtggt cgtctctgaa ggccagcgac accgcaatgt actactgcgc ctctagcaca 300 gttgactacc cgggatacag ttacttcgac tactggggcc aaggtacact ggtcaccgtc 360 agcagc 366 <210> 304 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 304 gagctccaga gcgtgctgac ccagcctcct agcgcaagcg gcacccctgg acagcgtgtg 60 acaattagct gtagcggaag tcgtagcaat atcggatcaa actatgtgta ttggtatcag 120 caattgcccg gtacagcacc caaattgctc atatatagaa ataatcagag acctagcgga 180 gtgcctgatc gttttagcgg tagcaaaagc ggcaccagcg catcactggc aatttcaggc 240 ctgcgtagcg aagatgaggc ggattattac tgtgcgagtt gggatggttc gctgagtgct 300 gttgtgttcg gcaccggtac aaaactgacc gttctg 336 <210> 305 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 305 gaagtgcagc ttgtccagag cggagccgaa gtgaagaagc ctggcgagag cctgaagatc 60 agctgcaagg gctccggata cacctttcct tcatcatgga taggttgggt gcgccagatg 120 cctggtaagg gactggaatg gatgggcatc atataccctg atactagcca tacccgttac 180 agcccaagct ttcagggcca ggtcacaatc agcgctgaca agagcatcag caccgcctac 240 cttcagtggt cgtctctgaa ggccagcgac accgcaatgt actactgtgc ccgtgcgagc 300 tatttcgatc gtggaacagg gtatagttct tggtggatgg atgtgtgggg ccaaggtaca 360 ctggtcaccg tcagcagc 378 <210> 306 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 306 gagctcgata ttcagatgac ccagagccct agcagcctga gcgcaagcgt gggcgataga 60 gtgaccatta cctgtagggc ctcacaatcc atatacgact atttgcactg gtatcagcag 120 aaacccggga aagcacccaa actgctgatt tacgatgctt ccaacctaca gagtggcgtt 180 ccttcacgtt ttagcggtag cggttcaggc accgatttca ccctgaccat tagcagcctt 240 cagcccgaag atttcgctac gtattattgc cagcaatcat acaccacgcc gttgtttaca 300 ttcggccagg gtaccaaagt ggaaatcaaa 330 <210> 307 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 307 gaagtgcagc ttgtccagag cggagccgaa gtgaagaagc ctggcgagag cctgaagatc 60 agctgcaagg gctccggata cggattcaca agttattgga taggttgggt gcgccagatg 120 cctggtaagg gactggaatg gatgggtatc attcatcccg atgatagcga caccaaatac 180 agcccaagct ttcagggcca ggtcacaatc agcgctgaca agagcatcag caccgcctac 240 cttcagtggt cgtctctgaa ggccagcgac accgcaatgt actactgtgc ctctagctat 300 ttgcgtggct tgtggggagg ctattttgac tattggggcc aaggtacact ggtcaccgtc 360 agcagc 366 <210> 308 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 308 gagctccaga gcgtgctgac ccagcctcct agcgcaagcg gcacccctgg acagcgtgtg 60 acaattagct gtagcggatc aagctcaaac attggctcaa attatgtgaa ttggtatcag 120 caattgcccg gtacagcacc caaactgctc atttatggag attatcaacg acctagcgga 180 gtgcctgatc gttttagcgg tagcaaaagc ggcaccagcg catcactggc aatttcaggc 240 ctgcgtagcg aagatgaggc ggattattac tgtgctaccc gcgacgattc gttatctggg 300 tctgtcgttt ttggcaccgg tacaaaactg accgtgctg 339 <210> 309 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 309 gaagtgcagc ttgtccagag cggagccgaa gtgaagaagc ctggcgagag cctgaagatc 60 agctgcaagg gctccggata cagttttgcc tcatactgga tcggttgggt gcgccagatg 120 cctggtaagg gactggaatg gatgggcgta atttaccccg gaactagcga gacacgttac 180 agcccaagct ttcagggcca ggtcacaatc agcgctgaca agagcatcag caccgcctac 240 cttcagtggt cgtctctgaa ggccagcgac accgcaatgt actactgcgc taaagggttg 300 agtgcgagtg caagtggata ttctttccaa tattggggcc aaggtacact ggtcaccgtc 360 agcagc 366 <210> 310 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 310 gagctcgata ttcagatgac ccagagccct agcagcctga gcgcaagcgt gggcgataga 60 gtgaccatta cctgtagggc ctcacaaagc atcgacacat atttaaactg gtatcagcag 120 aaacccggga aagcacccaa actgctgatt tattcagcta gtagcctaca cagtggcgtt 180 ccttcacgtt ttagcggtag cggttcaggc accgatttca ccctgaccat tagcagcctt 240 cagcccgaag atttcgctac gtattattgc caacaatcat acagcacaac tgcttggaca 300 ttcggccagg gtaccaaagt ggaaatcaaa 330 <210> 311 <211> 494 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 311 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 20 25 30 Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly 35 40 45 Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 50 55 60 Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly 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of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 314 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 20 25 30 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 35 40 45 Thr Phe Arg Asn Ser Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 50 55 60 Gly Leu Glu Trp Val Ala Asn Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys Tyr 65 70 75 80 Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 85 90 95 Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 100 105 110 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gln Thr Gly Ser Phe Asp Tyr Trp 115 120 125 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 130 135 140 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val 145 150 155 160 Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro 165 170 175 Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Glu 180 185 190 Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro 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Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 349 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Leu Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Asn Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Met Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Thr Arg Asp Phe Gly Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 350 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 350 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Val Pro Glu Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ala Leu Gln Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 352 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Val Leu Ile Leu Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Val Ser Ala Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Met Gln Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 353 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 353 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys 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Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 355 Glu Val Glu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Met Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Met Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Thr Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Glu Val Gly Phe Val Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 356 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 356 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu His Ser Gly 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Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 358 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 359 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 359 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp 20 25 30 Ala Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Met Tyr Tyr Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile 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Sequence: Synthetic construct <400> 364 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ala Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Thr Phe Ser His 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 365 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 365 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ile Ser Gly Gly Ser Ile Ser Tyr Tyr 20 25 30 Phe Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gln Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser 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Synthetic construct <400> 370 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Cys 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 371 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 371 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Tyr Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asn Tyr Met Gly Asn Thr Ile Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asp 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376 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ile Leu Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 377 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 377 Gln Val Gln Leu Val Gln Phe Gly Val Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser His 20 25 30 Tyr Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Met Ala Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 611 Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala 1 5 10 15 Asp His Ala Asp Ala 20 <210> 612 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 612 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly <210> 613 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(25) <223> This sequence may encompass 1-5 "Gly Gly Gly Gly Ser" repeating units <400> 613 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 614 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 614 Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 615 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 615 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 616 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 616 Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 617 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 617 Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 618 <211> 55 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 618 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys 1 5 10 15 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Pro Thr Gln Gly Thr Phe Ser Asn 20 25 30 Val Ser Thr Asn Val Ser Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Ala Cys Pro 35 40 45 Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys 50 55 <210> 619 <211> 489 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 619 Met Ala Leu Pro 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Gly 275 280 285 Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Gly Gly Gly 290 295 300 Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr 305 310 315 320 Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala 325 330 335 Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile 340 345 350 Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser 355 360 365 Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 370 375 380 Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu 385 390 395 400 Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 405 410 415 Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln 420 425 430 Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 435 440 445 Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 450 455 460 Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln 465 470 475 480 Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu 485 490 495 Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr 500 505 510 Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro 515 520 525 Arg <210> 680 <211> 527 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 680 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro 20 25 30 Ser Leu Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly 35 40 45 Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val 50 55 60 Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala Arg Met Gly Val Thr Trp Ile Arg 65 70 75 80 Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn 85 90 95 Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser 100 105 110 Lys Asp Thr Ser Lys Thr Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp 115 120 125 Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Arg Asp Tyr Tyr 130 135 140 Asp Ile Ser Ser Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ser 145 150 155 160 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 165 170 175 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 180 185 190 Ala Met Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 195 200 205 Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly 210 215 220 Lys Val Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly 225 230 235 240 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu 245 250 255 Thr Ile Ser Ser Leu Leu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu 260 265 270 Gln Leu Asn Ser Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu 275 280 285 Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys 290 295 300 Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 305 310 315 320 Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 325 330 335 Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile 340 345 350 Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val 355 360 365 Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe 370 375 380 Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly 385 390 395 400 Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg 405 410 415 Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln 420 425 430 Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp 435 440 445 Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro 450 455 460 Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp 465 470 475 480 Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg 485 490 495 Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr 500 505 510 Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 515 520 525 <210> 681 <211> 524 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 681 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro 20 25 30 Ser Leu Cys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Glu Leu Val Glu Ser Gly 35 40 45 Gly Gly Met Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 50 55 60 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala 65 70 75 80 Pro Gly Met Gly Leu Glu Trp Val Thr Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser 85 90 95 Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 100 105 110 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 115 120 125 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Glu Val Gly Phe Val 130 135 140 Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 165 170 175 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser 180 185 190 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly 195 200 205 Ile Asn Ser His Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 210 215 220 Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser 225 230 235 240 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Val Thr 245 250 255 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn 260 265 270 His Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly 275 280 285 Gly Gly Gly Ser Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Thr Thr Thr 290 295 300 Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro 305 310 315 320 Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val 325 330 335 His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro 340 345 350 Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu 355 360 365 Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro 370 375 380 Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys 385 390 395 400 Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe 405 410 415 Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu 420 425 430 Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp 435 440 445 Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys 450 455 460 Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala 465 470 475 480 Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys 485 490 495 Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr 500 505 510 Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 515 520 <210> 682 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 682 Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro 1 5 10 15 Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu 20 25 30 Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 35 40 <210> 683 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 683 Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly 1 5 10 15 Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 20 25 30 Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 35 40 45 Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 50 55 60 Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 65 70 75 80 Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 85 90 95 Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 100 105 110

Claims

세포 외 리간드 결합 도메인, 제1 막관통 도메인 및 세포 내 신호 전달 도메인을 포함하는 분화 클러스터 70(CD70) 특이적 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 세포 외 리간드 결합 도메인은 CD70의 세포 외 리간드 결합 도메인에 결합하는 단쇄 Fv 단편(scFv)을 포함하고, 세포 내 신호 전달 도메인은 4-1BB 신호 전달 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항에 있어서,
세포 외 리간드 결합 도메인은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379 또는 381에 표시된 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역으로부터의 3개의 CDR을 포함하는 VH 영역; 및 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378 또는 380에 표시된 경쇄 가변(VL) 영역으로부터의 3개의 CDR을 포함하는 VL 영역을 포함하는 단쇄 Fv 단편(scFv)을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항에 있어서,
VH 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379 또는 381에 표시된 서열을 포함하고; VL 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378 또는 380에 표시된 VL 영역, 또는 CDR 내에 있지 않은 아미노산에서 하나 이상의 아미노산 치환을 가진 이의 변이체로부터의 3개의 CDR을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항에 있어서,
VH 영역은 서열번호 97, 98 또는 99에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 100 또는 101에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 102에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL 영역은 서열번호 217에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 218에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 219에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항에 있어서,
VH 영역은 서열번호 18에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 17에 표시된 아미노산 서열을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항에 있어서,
VH 영역은 서열번호 145, 146 또는 147에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 서열번호 148 또는 149에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 서열번호 150에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고; VL 영역은 서열번호 241에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 서열번호 242에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 서열번호 243에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항에 있어서,
VH 영역은 서열번호 34에 표시된 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 33에 표시된 아미노산 서열을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제2항 또는 제3항에 있어서,
각각의 CDR은 카밧 정의, 코티아 정의, 카밧 정의와 코티아 정의의 조합, AbM 정의, 또는 CDR 접촉 정의에 따라 정의되는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 내 신호 전달 도메인은 CD3ζ 신호 전달 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 내 신호 전달 도메인은 4-1BB 신호 전달 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 세포 내 신호 전달 도메인을 추가로 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제11항에 있어서,
제2 세포 내 신호 전달 도메인은 4-1BB 신호 전달 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 외 리간드 결합 도메인과 제1 막관통 도메인 사이에서 줄기 도메인을 추가로 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제13항에 있어서,
줄기 도메인은 인간 CD8α 힌지, IgG1 힌지 및 FcγRIIIα 힌지로 이루어진 군으로부터 선택되는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
CD20 에피토프를 추가로 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제15항에 있어서,
CD20 에피토프는 서열번호 293, 294 또는 609에 표시된 아미노산 서열을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항에 있어서,
서열번호 311 내지 334에 표시된 아미노산 서열을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항에 있어서,
서열번호 319 또는 327에 표시된 아미노산 서열을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 막관통 도메인은 CD8α 쇄 막관통 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
CD70에 특이적이지 않은 다른 세포 외 리간드 결합 도메인을 추가로 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 외 리간드 결합 도메인, 제1 막관통 도메인 및 세포 내 신호 전달 도메인은 단일 폴리펩티드 상에 있는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 막관통 도메인을 추가로 포함하되, 제1 막관통 도메인 및 세포 외 리간드 결합 도메인은 제1 폴리펩티드 상에 있고, 제2 막관통 도메인 및 세포 내 신호전달 도메인은 제2 폴리펩티드 상에 있고, 제1 막관통 도메인은 고 친화도 IgE 수용체(FcεRI)의 α 쇄로부터의 막관통 도메인을 포함하고, 제2 막관통 도메인은 FcεRI의 γ 또는 β 쇄로부터의 막관통 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제22항에 있어서,
공동 자극 분자로부터의 세포 내 신호 전달 도메인에 융합된 제3 막관통 도메인을 포함하는 제3 폴리펩티드를 추가로 포함하되, 제3 막관통 도메인은 FcεRI의 γ 또는 β 쇄로부터의 막관통 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
제24항에 있어서,
서열번호 336 또는 337에 표시된 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
제24항 또는 제25항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 세포 표면 막에서 발현하는 조작된 면역 세포.
제27항에 있어서,
CD70에 특이적이지 않은 다른 키메라 항원 수용체를 추가로 포함하는, 조작된 면역 세포.
제27항 또는 제28항에 있어서,
자살 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는, 조작된 면역 세포.
제29항에 있어서,
자살 폴리펩티드는 RQR8인, 조작된 면역 세포.
제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 세포는 염증성 T-림프구, 세포독성 T-림프구, 조절 T-림프구 또는 보조 T-림프구로부터 유래되는, 조작된 면역 세포.
제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 내인성 유전자의 파괴를 추가로 포함하되, 내인성 유전자는 TCRα, TCRβ, CD52, 글루코코르티코이드 수용체(GR), 데옥시시티딘 키나아제(dCK), CD70 또는, 예를 들어 예정 사멸-1(PD-1)과 같은 면역 관문 단백질을 암호화하는, 조작된 면역 세포.
제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
TCRα 및 CD52, 또는 TCRα, CD52 및 CD70의 파괴를 추가로 포함하는, 조작된 면역 세포.
제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 세포는 건강한 공여자로부터 수득되는, 조작된 면역 세포.
제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 세포는 환자로부터 수득되는, 조작된 면역 세포.
제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
의약으로서 사용하기 위한, 조작된 면역 세포.
제36항에 있어서,
의약은 암의 치료에 사용하기 위한 것인, 조작된 면역 세포.
제37항에 있어서,
암은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조작된 면역 세포.
제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 조작된 면역 세포의 모집단으로서,
a) 20%, 30% 또는 40%를 초과하는 줄기 세포 기억 및 중앙 기억 세포의 백분율을 포함하고/하거나,
b) 실시예 4에 개시된 검정을 사용해 측정했을 때, 재발성 CD70 발현 세포 상에서 6일차에 10%, 20%, 30% 또는 40%를 초과하는 CD70 발현 세포의 용해 백분율을 달성하는,
조작된 면역 세포의 모집단.
제39항에 있어서,
실시예 4에 개시된 검정을 사용해 측정했을 때, 재발성 CD70 발현 세포 상에서 6일차에 20%를 초과하는 CD70 발현 세포의 용해 백분율을 달성하는, 조작된 면역 세포의 모집단.
a) 면역 세포를 제공하는 단계; 및
b) 상기 면역 세포의 표면에서 하나 이상의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 발현시키는 단계
를 포함하는, 면역 세포를 조작하는 방법.
제41항에 있어서,
a) 면역 세포를 제공하는 단계;
b) 상기 면역 세포 내에 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 도입하는 단계; 및
c) 상기 폴리뉴클레오티드를 상기 면역 세포 내로 발현시키는 단계
를 포함하는, 면역 세포를 조작하는 방법.
제41항에 있어서,
a) 면역 세포를 제공하는 단계;
b) 상기 면역 세포 내에 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 도입하는 단계; 및
c) CD70에 특이적이지 않은 하나 이상의 다른 키메라 항원 수용체를 도입하는 단계
를 포함하는, 면역 세포를 조작하는 방법.
a) 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 표면에서 발현하는 면역 세포를 제공하는 단계; 및
b) 상기 면역 세포를 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법.
제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 조작된 면역 세포를 포함하는 약학 조성물.
대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포와 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 제45항에 따른 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제46항에 있어서,
병태는 암인, 방법.
제47항에 있어서,
암은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법으로서, 제45항에 따른 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포의 전이를 억제하는 방법으로서, 제45항에 따른 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법으로서, 제45항에 따른 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
세포 외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포 내 신호 전달 도메인을 포함하는 분화 클러스터 70 특이적 키메라 항원 수용체(CD70 특이적 CAR)로서,
세포 외 리간드 결합 도메인은 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 CD70의 세포 외 리간드 결합 도메인에 결합하는 단쇄 Fv 단편(scFv)을 포함하되,
a) VH 영역은 서열번호 18과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 17과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함하거나;
b) VH 영역은 서열번호 34와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열번호 33과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함하는,
CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제52항에 있어서,
세포 외 리간드 결합 도메인은 서열번호 319와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제52항에 있어서,
세포 외 리간드 결합 도메인은 서열번호 327과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 아미노산 서열을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드로서,
a) 서열번호 297과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하고, 서열번호 298과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 핵산 서열; 또는
b) 서열번호 307과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하고, 서열번호 308과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 공유하는 핵산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
CD70에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 항원 결합 분자는 다음 중 하나 이상을 포함하는, 키메라 항원 수용체:
a) 서열번호 49 내지 51, 55 내지 57, 61 내지 63, 67 내지 69, 73 내지 75, 79 내지 81, 85 내지 87, 91 내지 93, 97 내지 99, 103 내지 105, 109 내지 111, 115 내지 117, 121 내지 123, 127 내지 129, 133 내지 135, 139 내지 141, 145 내지 147, 151 내지 153, 157 내지 159, 163 내지 165, 169 내지 171, 175 내지 177, 181 내지 183, 187 내지 189, 382 내지 384, 388 내지 390, 394 내지 396, 400 내지 402, 406 내지 408, 412 내지 414, 418 내지 420, 424 내지 426, 430 내지 432, 436 내지 438, 442 내지 444, 448 내지 450, 454 내지 456, 460 내지 462, 466 내지 468, 472 내지 474, 478 내지 480, 484 내지 486, 490 내지 492, 496 내지 498, 502 내지 504 및 508 내지 510으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR1;
b) 서열번호 52, 53, 58, 59, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83, 88, 89, 94, 95, 100, 101, 106, 107, 112, 113, 118, 119, 124, 125, 130, 131, 136, 137, 142, 143, 148, 149, 154, 155, 160, 161, 166, 167, 172, 173, 178, 179, 184, 185, 190, 191, 385, 386, 391, 392, 397, 398, 403, 404, 409, 410, 415, 416, 421, 422, 427, 428, 433, 434, 439, 440, 445, 446, 451, 452, 457, 458, 463, 464, 469, 470, 475, 476, 481, 482, 487, 488, 493, 494, 499, 500, 505, 506, 511 및 512로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR2;
c) 서열번호 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 387, 393, 399, 405, 411, 417, 423, 429, 435, 441, 447, 453, 459, 465, 471, 477, 483, 489, 495, 501, 507 및 513으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 CDR3;
d) 서열번호 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 514, 517, 520, 523, 526, 529, 532, 535, 538, 541, 544, 547, 550, 553, 556, 559, 562, 565, 568, 571, 574 및 577로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR1;
e) 서열번호 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 515, 518, 521, 524, 527, 530, 533, 536, 539, 542, 545, 548, 551, 554, 557, 560, 563, 566, 569, 572, 575 및 578로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR2; 및
f) 서열번호 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 516, 519, 522, 525, 528, 531, 534, 537, 540, 543, 546, 549, 552, 555, 558, 561, 564, 567, 570, 573, 576 및 579로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 CDR3.
제56항에 있어서,
항원 결합 분자는 다음을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체:
a) 다음의 서열번호 중 하나로부터 선택되는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3에 대한 아미노산 서열을 각각 포함하는 가변 중쇄:
i) 서열번호 49 내지 51, 52 및 53, 54;
ii) 서열번호 55 내지 57, 58 및 59, 60;
iii) 서열번호 61 내지 63, 64 및 65, 66;
iv) 서열번호 67 내지 69, 70 및 71, 72;
v) 서열번호 73 내지 75, 76 및 77, 78;
vi) 서열번호 79 내지 81, 82 및 83, 84;
vii) 서열번호 85 내지 87, 88 및 89, 90;
viii) 서열번호 91 내지 93, 94 및 95, 96;
ix) 서열번호 97 내지 99, 100 및 101, 102;
x) 서열번호 103 내지 105, 106 및 107, 108;
xi) 서열번호 109 내지 111, 112 및 113, 114;
xii) 서열번호 115 내지 117, 118 및 119, 120;
xiii) 서열번호 121 내지 123, 124 및 125, 126;
xiv) 서열번호 127 내지 129, 130 및 131, 132;
xv) 서열번호 133 내지 135, 136 및 137, 138;
xvi) 서열번호 139 내지 141, 142 및 143, 144;
xvii) 서열번호 145 내지 147, 148 및 149, 150;
xviii) 서열번호 151 내지 153, 154 및 155, 156;
xix) 서열번호 157 내지 159, 160 및 161, 162;
xx) 서열번호 163 내지 165, 166 및 167, 168;
xxi) 서열번호 169 내지 171, 172 및 173, 174;
xxii) 서열번호 175 내지 177, 178 및 179, 180;
xxiii) 서열번호 181 내지 183, 184 및 185, 186;
xxiv) 서열번호 187 내지 189, 190 및 191, 192;
xxv) 서열번호 382 내지 384, 385 및 386, 387;
xxvi) 서열번호 388 내지 390, 391 및 392, 393;
xxvii) 서열번호 394 내지 396, 397 및 398, 399;
xxviii) 서열번호 400 내지 402, 403 및 404, 405;
xxix) 서열번호 406 내지 408, 409 및 410, 411;
xxx) 서열번호 412 내지 414, 415 및 416, 417;
xxxi) 서열번호 418 내지 420, 421 및 422, 423;
xxxii) 서열번호 424 내지 426, 427 및 428, 429;
xxxiii) 서열번호 430 내지 432, 433 및 434, 435;
xxxiv) 서열번호 436 내지 438, 439 및 440, 441;
xxxv) 서열번호 442 내지 444, 445 및 446, 447;
xxxvi) 서열번호 448 내지 450, 451 및 452, 453;
xxxvii) 서열번호 454 내지 456, 457 및 458, 459;
xxxviii) 서열번호 460 내지 462, 463 및 464, 465;
xxxix) 서열번호 466 내지 468, 469 및 470, 471;
xl) 서열번호 472 내지 474, 475 및 476, 477;
xli) 서열번호 478 내지 480, 481 및 482, 483;
xlii) 서열번호 484 내지 486, 487 및 488, 489;
xliii) 서열번호 490 내지 492, 493 및 494, 495;
xliv) 서열번호 496 내지 498, 499 및 500, 501;
xlv) 서열번호 502 내지 504, 505 및 506, 507; 또는
xlvi) 서열번호 508 내지 510, 511 및 512, 513; 및
b) 다음의 서열번호 중 하나로부터 선택되는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3에 대한 아미노산 서열을 각각 포함하는 가변 경쇄:
i) 서열번호 193, 194, 195;
ii) 서열번호 196, 197, 198;
iii) 서열번호 199, 200, 201;
iv) 서열번호 202, 203, 204;
v) 서열번호 205, 206, 207;
vi) 서열번호 208, 209, 210;
vii) 서열번호 211, 212, 213;
viii) 서열번호 214, 215, 216;
ix) 서열번호 217, 218, 219;
x) 서열번호 220, 221, 222;
xi) 서열번호 223, 224, 225;
xii) 서열번호 226, 227, 228;
xiii) 서열번호 229, 230, 231;
xiv) 서열번호 232, 233, 234;
xv) 서열번호 235, 236, 237;
xvi) 서열번호 238, 239, 240;
xvii) 서열번호 241, 242, 243;
xviii) 서열번호 244, 245, 246;
xix) 서열번호 247, 248, 249;
xx) 서열번호 250, 251, 252;
xxi) 서열번호 253, 254, 255;
xxii) 서열번호 256, 257, 258;
xxiii) 서열번호 259, 260, 261;
xxiv) 서열번호 262, 263, 264;
xxv) 서열번호 514, 515, 516;
xxvi) 서열번호 517, 518, 519;
xxvii) 서열번호 520, 521, 522;
xxviii) 서열번호 523, 524, 525;
xxix) 서열번호 526, 527, 528;
xxx) 서열번호 529, 530, 531;
xxxi) 서열번호 532, 533, 534;
xxxii) 서열번호 535, 536, 537;
xxxiii) 서열번호 538, 539, 540;
xxxiv) 서열번호 541, 542, 543;
xxxv) 서열번호 544, 545, 546;
xxxvi) 서열번호 547, 548, 549;
xxxvii) 서열번호 550, 551, 552;
xxxviii) 서열번호 553, 554, 555;
xxxix) 서열번호 556, 557, 558;
xl) 서열번호 559, 560, 561;
xli) 서열번호 562, 563, 564;
xlii) 서열번호 565, 566, 567;
xliii) 서열번호 568, 569, 570;
xliv) 서열번호 571, 572, 573;
xlv) 서열번호 574, 575, 576; 및
xlvi) 서열번호 577, 578, 579.
제57항에 있어서,
항원 결합 분자는 다음의 서열번호 중 하나로부터 선택되는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3에 대한 아미노산 서열을 각각 포함하는, CD70-특이적 키메라 항원 수용체:
a) 서열번호 49 내지 51, 52 및 53, 54, 193, 194, 195;
b) 서열번호 55 내지 57, 58 및 59, 60, 196, 197, 198;
c) 서열번호 61 내지 63, 64 및 65, 66, 199, 200, 201;
d) 서열번호 67 내지 69, 70 및 71, 72, 202, 203, 204;
e) 서열번호 73 내지 75, 76 및 77, 78, 205, 206, 207;
f) 서열번호 79 내지 81, 82 및 83, 84, 208, 209, 210;
g) 서열번호 85 내지 87, 88 및 89, 90, 211, 212, 213;
h) 서열번호 91 내지 93, 94 및 95, 96, 214, 215, 216;
i) 서열번호 97 내지 99, 100 및 101, 102, 217, 218, 219;
j) 서열번호 103 내지 105, 106 및 107, 108, 220, 221, 222;
k) 서열번호 109 내지 111, 112 및 113, 114, 223, 224, 225;
l) 서열번호 115 내지 117, 118 및 119, 120, 226, 227, 228;
m) 서열번호 121 내지 123, 124 및 125, 126, 229, 230, 231;
n) 서열번호 127 내지 129, 130 및 131, 132, 232, 233, 234;
o) 서열번호 133 내지 135, 136 및 137, 138, 235, 236, 237;
p) 서열번호 139 내지 141, 142 및 143, 144, 238, 239, 240;
q) 서열번호 145 내지 147, 148 및 149, 150, 241, 242, 243;
r) 서열번호 151 내지 153, 154 및 155, 156, 244, 245, 246;
s) 서열번호 157 내지 159, 160 및 161, 162, 247, 248, 249;
t) 서열번호 163 내지 165, 166 및 167, 168, 250, 251, 252;
u) 서열번호 169 내지 171, 172 및 173, 174, 253, 254, 255;
v) 서열번호 175 내지 177, 178 및 179, 180, 256, 257, 258;
w) 서열번호 181 내지 183, 184 및 185, 186, 259, 260, 261;
x) 서열번호 187 내지 189, 190 및 191, 192, 262, 263, 264;
y) 서열번호 382 내지 384, 385 및 386, 387, 514, 515, 516;
z) 서열번호 388 내지 390, 391 및 392, 393, 517, 518, 519;
aa) 서열번호 394 내지 396, 397 및 398, 399, 520, 521, 522;
bb) 서열번호 400 내지 402, 403 및 404, 405, 523, 524, 525;
cc) 서열번호 406 내지 408, 409 및 410, 411, 526, 527, 528;
dd) 서열번호 412 내지 414, 415 및 416, 417, 529, 530, 531;
ee) 서열번호 418 내지 420, 421 및 422, 423, 532, 533, 534;
ff) 서열번호 424 내지 426, 427 및 428, 429, 535, 536, 537;
gg) 서열번호 430 내지 432, 433 및 434, 435, 538, 539, 540;
hh) 서열번호 436 내지 438, 439 및 440, 441, 541, 542, 543;
ii) 서열번호 442 내지 444, 445 및 446, 447, 544, 545, 546;
jj) 서열번호 448 내지 450, 451 및 452, 453, 547, 548, 549;
kk) 서열번호 454 내지 456, 457 및 458, 459, 550, 551, 552;
ll) 서열번호 460 내지 462, 463 및 464, 465, 553, 554, 555;
mm) 서열번호 466 내지 468, 469 및 470, 471, 556, 557, 558;
nn) 서열번호 472 내지 474, 475 및 476, 477, 559, 560, 561;
oo) 서열번호 478 내지 480, 481 및 482, 483, 562, 563, 564;
pp) 서열번호 484 내지 486, 487 및 488, 489, 565, 566, 567;
qq) 서열번호 490 내지 492, 493 및 494, 495, 568, 569, 570;
rr) 서열번호 496 내지 498, 499 및 500, 501, 571, 572, 573;
ss) 서열번호 502 내지 504, 505 및 506, 507, 574, 575, 576; 및
tt) 서열번호 508 내지 510, 511 및 512, 513, 577, 578, 579.
제56항에 있어서,
항원 결합 분자는
a) 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378 및 380 중 하나로부터 선택되는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3에 대한 아미노산 서열을 각각 포함하는 가변 경쇄 도메인; 및
b) 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379 및 381 중 하나로부터 선택되는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3에 대한 아미노산 서열을 각각 포함하는 가변 중쇄 도메인
을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제59항에 있어서,
항원 결합 분자는 다음의 서열번호 중 하나로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인에 대한 아미노산 서열을 각각 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체:
a) 1과 2;
b) 3과 4;
c) 5와 6;
d) 7과 8;
e) 9와 10;
f) 11과 12;
g) 13과 14;
h) 15와 16;
i) 17과 18;
j) 19와 20;
k) 21과 22;
l) 23과 24;
m) 25와 26;
n) 27과 28;
o) 29와 30;
p) 31과 32;
q) 33과 34;
r) 35와 36;
s) 37과 38;
t) 39와 40;
u) 41과 42;
v) 43과 44;
w) 45와 46;
x) 47과 48;
y) 338과 339;
z) 340과 341;
aa) 342와 343;
bb) 344와 345;
cc) 346과 347;
dd) 348과 349;
ee) 350과 351;
ff) 352와 353;
gg) 354와 355;
hh) 356과 357;
ii) 358과 359;
jj) 360과 361;
kk) 362와 363;
ll) 364와 365;
mm) 366과 367;
nn) 368과 369;
oo) 370과 371;
pp) 372와 373;
qq) 374와 375;
rr) 376과 377;
ss) 378과 379; 및
tt) 380과 381.
제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 내 신호 전달 도메인은 CD3ζ 신호 전달 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제56항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 내 신호 전달 도메인은 4-1BB 신호 전달 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제56항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 세포 내 신호 전달 도메인을 추가로 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제63항에 있어서,
제2 세포 내 신호 전달 도메인은 4-1BB 신호 전달 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제56항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 외 리간드 결합 도메인과 제1 막관통 도메인 사이에서 줄기 도메인을 추가로 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제65항에 있어서,
줄기 도메인은 인간 CD8α 힌지, IgG1 힌지 및 FcγRIIIα 힌지로 이루어진 군으로부터 선택되는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제56항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
CD20 에피토프를 추가로 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제67항에 있어서,
CD20 에피토프는 서열번호 293, 294 또는 609에 표시된 아미노산 서열을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제56항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 막관통 도메인은 CD8α 쇄 막관통 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제56항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
CD70에 대해 특이적이지 않은 다른 세포 외 리간드 결합 도메인을 추가로 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제56항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 외 리간드 결합 도메인, 제1 막관통 도메인 및 세포 내 신호 전달 도메인은 단일 폴리펩티드 상에 있는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제56항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 막관통 도메인을 추가로 포함하되, 제1 막관통 도메인 및 세포 외 리간드 결합 도메인은 제1 폴리펩티드 상에 있고, 제2 막관통 도메인 및 세포 내 신호전달 도메인은 제2 폴리펩티드 상에 있고, 제1 막관통 도메인은 고 친화도 IgE 수용체(FcεRI)의 α 쇄로부터의 막관통 도메인을 포함하고, 제2 막관통 도메인은 FcεRI의 γ 또는 β 쇄로부터의 막관통 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제72항에 있어서,
공동 자극 분자로부터의 세포 내 신호 전달 도메인에 융합된 제3 막관통 도메인을 포함하는 제3 폴리펩티드를 추가로 포함하되, 제3 막관통 도메인은 FcεRI의 γ 또는 β 쇄로부터의 막관통 도메인을 포함하는, CD70 특이적 키메라 항원 수용체.
제56항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
제74항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
제56항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 세포 표면 막에서 발현하는 조작된 면역 세포.
제76항에 있어서,
CD70에 특이적이지 않은 다른 키메라 항원 수용체를 추가로 포함하는, 조작된 면역 세포.
제76항 또는 제77항에 있어서,
자살 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는, 조작된 면역 세포.
제78항에 있어서,
자살 폴리펩티드는 RQR8인, 조작된 면역 세포.
제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 세포는 염증성 T-림프구, 세포독성 T-림프구, 조절 T-림프구 또는 보조 T-림프구로부터 유래되는, 조작된 면역 세포.
제76항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 내인성 유전자의 파괴를 추가로 포함하되, 내인성 유전자는 TCRα, TCRβ, CD52, 글루코코르티코이드 수용체(GR), 데옥시시티딘 키나아제(dCK), CD70 또는, 예를 들어 예정 사멸-1(PD-1)과 같은 면역 관문 단백질을 암호화하는, 조작된 면역 세포.
제76항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
TCRα 및 CD52, 또는 TCRα, CD52 및 CD70의 파괴를 추가로 포함하는, 조작된 면역 세포.
제76항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 세포는 건강한 공여자로부터 수득되는, 조작된 면역 세포.
제76항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 세포는 환자로부터 수득되는, 조작된 면역 세포.
제76항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
의약으로서 사용하기 위한, 조작된 면역 세포.
제85항에 있어서,
의약은 암의 치료에 사용하기 위한 것인, 조작된 면역 세포.
제86항에 있어서,
암은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조작된 면역 세포.
제76항 내지 제87항 중 어느 한 항에 따른 조작된 면역 세포의 모집단으로서,
a) 20%, 30% 또는 40%를 초과하는 줄기 세포 기억 및 중앙 기억 세포의 백분율을 포함하고/하거나,
b) 실시예 4에 개시된 검정을 사용해 측정했을 때, 재발성 CD70 발현 세포 상에서 6일차에 10%, 20%, 30% 또는 40%를 초과하는 CD70 발현 세포의 용해 백분율을 달성하는,
조작된 면역 세포의 모집단.
제88항에 있어서,
실시예 4에 개시된 검정을 사용해 측정했을 때, 재발성 CD70 발현 세포 상에서 6일차에 20%를 초과하는 CD70 발현 세포의 용해 백분율을 달성하는, 조작된 면역 세포의 모집단.
a) 면역 세포를 제공하는 단계; 및
b) 상기 면역 세포 내에 제56항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 도입하는 단계
를 포함하는, 면역 세포를 조작하는 방법.
제90항에 있어서,
CD70에 특이적이지 않은 하나 이상의 다른 키메라 항원 수용체를 도입하는 단계를 추가로 포함하는, 면역 세포를 조작하는 방법.
a) 제56항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 CD70 특이적 키메라 항원 수용체를 표면에서 발현하는 면역 세포를 제공하는 단계; 및
b) 상기 면역 세포를 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법.
제76항 내지 제87항 중 어느 한 항에 따른 조작된 면역 세포를 포함하는 약학 조성물.
대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포와 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 제93항에 따른 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제94항에 있어서,
병태는 암인, 방법.
제95항에 있어서,
암은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법으로서, 제93항에 따른 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포의 전이를 억제하는 방법으로서, 제93항에 따른 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법으로서, 제93항에 따른 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.