CN114174536A - 抗trem-1抗体及其用途 - Google Patents

Abstract

本文提供了鉴定适合用抗TREM‑1抗体(即，拮抗性抗TREM‑1抗体)治疗的受试者的方法，包括测量TREM‑1相关基因的表达水平。本文还公开了确定抗TREM‑1抗体的功效的方法，包括测量TREM‑1相关基因的表达水平。还公开了鉴定对护理治疗标准的无应答者的方法和用抗TREM‑1抗体治疗疾病或障碍(例如，炎性肠病)的方法。

Description

抗TREM-1抗体及其用途

相关申请的交叉引用

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背景技术

TREM-1是一种在单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞上表达的活化性受体。TREM-1通过与其天然配体肽聚糖识别蛋白1(PGLYRP1)结合，可以帮助活化这些细胞，从而产生细胞因子和其他驱动炎症的介质。因此，TREM-1mRNA和蛋白质表达在很多炎性疾病(包括炎性肠病(IBD))中上调，并且TREM-1阳性细胞在炎症部位积聚，这与疾病严重度相关。参见Bouchon等人,Nature 410:1103-1107(2001)；和Schenk等人,Clin Invest 117:3097-3106(2007)。

炎性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD))是胃肠道的慢性障碍，其特征在于肠或结肠的炎症。IBD的症状可以有所不同，但是通常包括腹部绞痛、持续性腹泻和结肠直肠出血。IBD可以使人虚弱，如果不及时治疗，可能会出现危及生命的并发症。

IBD没有已知的治愈方法。目前的治疗选择包括药物(例如，抗炎剂、免疫抑制剂和抗生素)、营养补充物和手术。虽然此类治疗可以减轻疾病的体征和症状，但是它们通常具有有限的功效和/或不良副作用。参见，例如，Martinez-Montiel,M.P.等人,Clin ExpGastroenterol 8:257-269(2015)；Cunliffe,R.N.等人,Aliment Pharmacol Ther 16(4):647-662(2002)。此外，IBD难以诊断，并且可用的诊断方法(例如，血液/粪便测试、X射线、内窥镜检查(例如，结肠镜检查)和/或组织活检)通常非常具有侵入性。因此，IBD在世界范围内仍然是主要医学挑战，并且仍然需要更安全和更有效的新治疗和/或诊断选择。

发明内容

本文提供了一种鉴定患有适合用拮抗性抗TREM-1抗体治疗的疾病或障碍的受试者的方法。在某些实施方案中，所述方法包括测量受试者的样品中的TREM-1相关基因的表达水平，其中所述TREM-1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim-2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基-CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。

在一些实施方案中，所述方法还包括将治疗有效剂量的所述拮抗性抗TREM-1抗体施用于与参照相比表现出所述TREM-1相关基因的表达水平增加的受试者，其中所述参照包括未患有所述疾病或障碍的受试者(例如，健康受试者)。

本文还提供了一种治疗有需要的受试者的疾病或障碍的方法，包括将治疗有效剂量的拮抗性抗TREM-1抗体施用于所述受试者，其中所述受试者表现出TREM-1相关基因的表达水平增加，其中所述TREM-1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim-2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基-CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。

在一些实施方案中，所述受试者此前用所述疾病或障碍的护理治疗标准进行治疗并且对所述治疗无应答。

在一些实施方案中，所述护理治疗标准包括抗TNF-α抗体。在某些实施方案中，所述抗TNF-α抗体包括英夫利昔单抗

塞妥珠单抗聚乙二醇

依那西普

阿达木单抗

戈利木单抗

或它们的组合。

本公开还提供了一种鉴定对疾病或障碍的护理治疗标准的无应答者的方法，包括测量已接受所述护理治疗标准的受试者的样品中的TREM-1相关基因的表达水平，其中所述受试者表现出所述TREM-1相关基因的表达水平增加，并且其中所述TREM-1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim-2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基-CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。

在一些实施方案中，所述护理治疗标准包括抗TNF-α抗体(例如，

)。

在一些实施方案中，所述鉴定对疾病或障碍的护理治疗标准的无应答者的方法还包括将另外的治疗剂施用于已经被鉴定为对所述护理治疗标准的无应答者的受试者。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂包含拮抗性抗TREM-1抗体(例如，本文公开的那些)。

本文提供了一种测定拮抗性抗TREM-1抗体在治疗有需要的受试者的疾病或障碍中的功效的方法，包括将所述拮抗性抗TREM-1抗体施用于所述受试者以及测量所述受试者的样品中的TREM-1相关基因的表达水平，其中所述受试者在所述施用后表现出所述TREM-1相关基因的表达水平减少，其中所述TREM-1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim-2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基-CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。在一些实施方案中，所述受试者继续进行所述拮抗性抗TREM-1抗体治疗。

在一些实施方案中，本文公开的所述方法中的任一种还包括在测量所述TREM-1相关基因的表达水平和/或施用所述拮抗性抗TREM-1抗体之前、同时或之后测量一个或多个分数，所述分数包括基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和粪便钙卫蛋白水平。

在一些实施方案中，受试者(如适用于本文公开的所述方法中的任一种)在所述拮抗性抗TREM-1抗体的施用之前表现出基线Mayo分数增加、2B级固有层中性粒细胞浸润分数增加和粪便钙卫蛋白水平增加中的一者或多者。

在一些实施方案中，受试者表现出与所述参照相比基线Mayo分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，受试者在施用之前表现出基线Mayo分数大于约6、7、8、9、10、11或12。

在一些实施方案中，受试者表现出与所述参照相比2B级固有层中性粒细胞浸润分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，受试者表现出2B级固有层中性粒细胞浸润分数大于约0、约0.1、约0.2或约0.3。

在一些实施方案中，受试者表现出与所述参照相比粪便钙卫蛋白水平增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，受试者表现出粪便钙卫蛋白水平(μg/g粪便)大于约1.5log10、大于约2.0log10、大于约2.5log10、大于约3.0log10或大于约3.5log10。

在一些实施方案中，施用拮抗性抗TREM-1抗体(例如，本文公开的那些)减少受试者中的所述TREM-1相关基因的表达。

在一些实施方案中，施用拮抗性抗TREM-1抗体减少所述受试者的基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平。在某些实施方案中，所述基线Mayo分数减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方案中，所述2B级固有层中性粒细胞浸润分数减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在另外的实施方案中，所述粪便钙卫蛋白水平减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，所述TREM-1相关基因的表达水平在存在TREM-1的天然配体的情况下增加，但是在存在激动性抗TREM-1抗体的情况下不增加。

在一些实施方案中，样品包括组织、血液、血清、血浆、唾液、尿液或它们的组合。

在一些实施方案中，疾病或障碍(如适用于本文公开的所述方法中的任一种)与脱粒增加、活性氧种类形成和/或中性粒细胞的促炎性细胞因子释放相关。在一些实施方案中，所述疾病或障碍与单核细胞的活化和/或单核细胞的炎性细胞因子和趋化因子产生增加相关。在某些实施方案中，所述疾病或障碍与缺氧相关。在另外的实施方案中，所述疾病或障碍与细胞表面TREM-1蛋白表达的增加和/或可溶性TREM-1蛋白水平的增加相关。

在一些实施方案中，疾病或病症(如适用于本文公开的所述方法中的任一种)包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、肠易激综合征、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、血管炎、败血症、全身炎性反应综合征(SIRS)、I型糖尿病、格雷夫斯病、多发性硬化(MS)、自身免疫性心肌炎、川崎病、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病、系统性硬化、骨关节炎、特应性皮炎、白癜风、移植物抗宿主病、干燥综合征、自身免疫性肾炎、古德帕斯丘综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、过敏、哮喘、由急性或慢性炎症引起的其他自身免疫性疾病、慢性肾病或它们的组合。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是炎性肠病。在一些实施方案中，所述炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体(例如，本文公开的那些)包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述重链CDR3包含DMGIRRQFAY(SEQ ID NO:19)或DMGIRRQFAY(SEQ ID NO:19)，但具有一个或两个置换。在某些实施方案中，所述重链CDR3包含DQGIRRQFAY(SEQ ID NO:72)。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述重链CDR2包含RIRTKSSNYATYYAASVKG(SEQ ID NO:18)或RIRTKSSNYATYYAASVKG(SEQ ID NO:18)，但具有一个或两个置换。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述重链CDR1包含TYAMH(SEQ ID NO:17)或TYAMH(SEQ ID NO:17)，但具有一个或两个置换。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述轻链CDR1包含RASQSVDTFDYSFLH(SEQ ID NO:24)或RASQSVDTFDYSFLH(SEQID NO:24)，但具有一个或两个置换。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述轻链CDR2包含RASNLES(SEQ ID NO:21)或RASNLES(SEQ ID NO:21)，但具有一个或两个置换。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述轻链CDR3包含QQSNQDPYT(SEQ ID NO:25)或QQSNQDPYT(SEQ ID NO:25)，但具有一个或两个置换。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含如SEQ ID NO:15或26-29所示的氨基酸序列，并且所述VL包含如SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中所述HC包含如SEQ ID NO:30、31、32或33所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述LC包含如SEQ IDNO:34所示的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中(a)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:61、62和63所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:64、65和66所示的氨基酸序列；(b)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:67、68和69所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:70、71和72所示的氨基酸序列；(c)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:67、68和69所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:64、65和73所示的氨基酸序列；(d)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:74、75和76所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:70、77和78所示的氨基酸序列；(e)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:79、80和81所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:70、71和72所示的氨基酸序列；(f)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:159、160和161所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:70、71和162所示的氨基酸序列；或者(g)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:159、160和161所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:70、71和133所示的氨基酸序列。

在一些实施方案中，用于本文公开的所述方法的抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含如SEQ ID NO:53、55、58、60或153所示的氨基酸序列，并且其中所述VL包含如SEQ ID NO:54、56、57、59、154或155所示的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体还包含重链(HC)恒定区和轻链(LC)恒定区，其中所述HC恒定区包含如SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述LC恒定区包含如SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中(a)所述重链CDR1包含SEQ ID NO:13的氨基酸31至35(TYAMH)；(b)所述重链CDR2包含SEQ ID NO:13的氨基酸50至68(RIRTKSSNYATYYAASVKG)；(c)所述重链CDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸101至110(DMGQRRQFAY)；(d)所述轻链CDR1包含SEQ IDNO:14的氨基酸24至38(RASESVDTFDYSFLH)；(e)所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:14的氨基酸54至60(RASNLES)；以及/或者(f)所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:14的氨基酸93至101(QQSNEDPYT)。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含SEQ ID NO:13的氨基酸1至121，并且其中所述VL包含SEQ ID NO:14的氨基酸1至111。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中所述HC包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，并且其中所述LC包含如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。

附图说明

图1A-1D提供了在用肽聚糖识别蛋白-1(PGLYRP1)和/或肽聚糖(PGN)刺激后人单核细胞的TNF-α产生的比较。不同的刺激条件如下：(i)未经刺激(“Unstim”)；(ii)单独的PGLYRP1(“PGRP”)；(iii)单独的PGN(“PGN”)；以及(iv)PGLYRP1和PGN二者(“PGRP+PGN”)。在图1A、1B和1C中，PGN分别来源于金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(PGN-SA)、大肠杆菌(Escherichia coli)(PGN-EK)和枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilus)(PGN-BS)。在图1D中，缺乏Toll样受体2(TLR2)结合的PGN(PGN-ECndss)被用于刺激单核细胞。在图1A-1D中的每个中，TNF-α值以平均值±s.e.m.提供。

图2提供了主要组分分析图，该图显示了在六种不同条件下的24小时刺激后所有单核细胞样品的相关性。刺激条件如下：(i)未经刺激(正方形)，(ii)单独的PGN-ECndss(“PGN-EC”；圆形)，(iii)PGN-ECndss+PGLYRP1(“PGN+PGRP”；三角形)，(iv)PGN-ECndss+PGLYRP1+同种型抗体(“PGN+PGRP+同种型”；十字形)，(v)PGN-ECndss+PGLYRP1+抗TREM1阻断性抗体(“PGN+PGRP+Trem1”；星形)，和(vi)仅PGLYRP1(“PL”；菱形)。

图3提供了散点图，该图展示了TREM-1配体刺激后诱导的基因对TREM-1信号传导通路的特异性。x轴显示了用PGLYRP1+PGN-ECndss与PGN-ECndss(“P+L与P”)进行刺激后基因表达的log2倍数变化。y轴显示了用抗TREM-1抗体与同种型对照(“P+L+aTREM与P+L+iso”)进行抗TREM-1抑制后基因表达的log2倍数变化。对角线表示参照线，该参照线指示如果点来自具有相同分布的群体，它们应该落在何处。与单独的PGN-ECndss(“P”)相比，在PGN-ECndss+PGLYRP1(“P+L”)处理后表达增加的基因以深灰色显示。与PGN-ECndss+PGLYRP1+同种型抗体对照(“P+L+Iso”)相比，在用PGN-ECndss+PGLYRP1+抗TREM1阻断性抗体(“P+L+aTREM”)处理后表达减少的基因以浅灰色显示。

图4A和4B提供了主要组分分析图，该图显示了在不同刺激条件下培养的中性粒细胞的相关性。图4A和4B二者的刺激条件如下：(i)未经刺激(正方形)，(ii)单独的PGN-ECndss(“PGN-EC”；圆形)，(iii)PGN-ECndss+PGLYRP1(“PGN+PGRP”；三角形)，(iv)PGN-ECndss+PGLYRP1+同种型对照抗体(“PGN+PGRP+同种型”；十字形)，(v)PGN-ECndss+PGLYRP1+抗TREM1阻断性抗体(“PGN+PGRP+Trem1”；星形)，和(vi)仅PGLYRP1(“PL”；菱形)。图4A提供了在6小时刺激后的结果。图4B提供了来自4个不同的供体的结果：D249(正方形)、D254(圆形)、D274(三角形)和D299(菱形)。

图5提供了用不同的TREM-1激动剂刺激的单核细胞中的基因表达谱重叠的比较。图5显示了比较TREM-1天然配体(PGLYRP1+PGN-ECndss与单独的PGN-ECndss，x轴)的log2倍数变化与激动性抗TREM1抗体MAB1278(agTREM1与同种型抗体)的log2倍数变化的散点图。深灰色点表示在用TREM-1天然配体刺激后改变表达水平的基因。浅灰色点表示在用激动性抗TREM1抗体刺激后改变表达水平的基因。黑色直线表示改变TREM-1激动剂中的每者的表达水平的基因的线性回归。

图6A-6F提供了在TREM-1刺激后单核细胞产生的细胞因子水平的比较。表达TREM-1的单核细胞用单独的PGN(“PGN”)或PGN与PGLYRP1组合(“PGRP+PGN”)刺激。未经刺激的单核细胞(“Unstim”)被用作阴性对照。为了确认产生的细胞因子对TREM-1活化具有特异性，一些单核细胞用PGN和PGLYRP1与拮抗性抗TREM-1抗体(“PGRP+PGN+抗TREM1”)组合刺激。图6A、6B和6C分别显示了由单核细胞产生的CCL20、IL-1β和IL-12p40的蛋白质水平。图6D、6E和6F分别显示了CCL20、IL-1β和IL-23β的基因表达水平。在图6D-6F中，基因表达水平显示为与未经刺激的单核细胞的表达水平相比的倍数增加。数据显示为平均值±s.e.m.。

图7显示了TREM-1基因标志谱在溃疡性结肠炎患者的病灶(“DIS”)或非病灶(“NOR”)结肠活检中的表达。TREM-1基因标志谱显示为ssGSEA分数，它是一个基于排序的分数，汇总了TREM-1模块中的所有基因的集体表达富集。参见实施例2。溃疡性结肠炎患者来自评估抗IP10抗体功效的临床2期试验(ClinicalTrials.gov标识符NCT00656890)。两个数据均单独显示，并且显示为平均值±s.e.m.。箱线图高度表示25％和75％的分位数以及中心的中位数。

图8显示了溃疡性结肠炎患者的病灶(“DIS”)或非病灶(“NOR”)结肠活检中的TREM-1基因标志谱和TREM-1mRNA表达水平之间的相关性。TREM-1基因标志谱显示为ssGSEA分数，它是一个基于排序的分数，汇总了TREM-1模块中的所有基因的集体表达富集。参见实施例2。TREM-1mRNA表达水平显示在X轴上，TREM-1标志得分(基于来自单核细胞的TREM 180基因模块，参见实施例2)显示在Y轴上。对角线表示最佳拟合线性回归。

图9显示了接受或未接受先前护理治疗标准(即，抗TNF治疗或口服皮质类固醇使用)的溃疡性结肠炎患者的TREM-1基因标志谱。数据来源于评估抗IP10抗体功效的临床2期试验(ClinicalTrials.gov标识符NCT00656890)中的溃疡性结肠炎患者的结肠活检。具有抗TNF治疗既往史的患者被视为无应答者/应答不足者(“抗TNF IR/NR”)。无抗TNF记录的患者被视为抗TNF初始(“抗TNF初始”)。在抗TNF治疗组中的每个中，显示了接受口服皮质类固醇的患者(“”；“YES”)和未接受口服皮质类固醇的患者(“”；“NO”)。TREM-1基因标志谱显示为ssGSEA分数。

图10显示了在用英夫利昔单抗治疗后患有溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩病(CD)的患者中的TREM-1基因标志谱。数据来源于与非炎性肠病结肠活检相比，来自基线和英夫利昔单抗治疗后4-6周的炎性肠病患者的结肠活检的公共数据集(GSE16879)。对于每个患者，计算ssGSEA分数，它是一个基于排序的分数，汇总了TREM-1模块中的所有基因的集体表达富集(显示在y轴上)。在UC和CD组二者中，患者被分类为英夫利昔单抗的应答者(“TNF应答者”)或无应答者(“TNF无应答者”)。然后，显示了治疗前(浅灰色)和治疗后(深灰色)患者的ssGSEA分数。两个数据均单独显示，并且显示为平均值±s.e.m.。箱线图高度表示25％和75％的分位数以及中心的中位数。

图11A和11B显示了不同的UC患者中的溃疡性结肠炎(UC)特异性TREM-1基因标志谱。用于产生包含38个不同基因的UC特异性TREM-1标志的标准提供于实施例7中。图11A是显示来自不同的UC患者的病灶活检中的UC特异性TREM-1标志内的每个单独基因的表达模式的热图。Y轴显示了单独的基因，x轴显示了每位患者。提供了针对每位患者的基线部分Mayo和Geboes Global JS分数。括号显示了患者基因的层次聚类以及如何根据38个基因的表达方式将患者聚类在一起。图11B提供了UC患者中的UC特异性TREM-1基因标志分数分布的直方图(显示在x轴上)。黑色直线表示最佳拟合曲线。

图12A-12C显示了TREM-1标志分数和不同的溃疡性结肠炎的建议替代生物标志物之间的关系。图12A显示了UC特异性TREM-1标志分数(y轴)与患者的基线Mayo分数(x轴)的比较。图12B显示了TREM-1标志分数(y轴)与Geboes 2B级:固有层(LP)中性粒细胞浸润(Geboes分级系统的一个测量值)分数(x轴)的比较。对于LP中性粒细胞浸润分数，所显示的分数如下：0.0–无增加；0.1–轻度但明显的增加；0.2–适度增加；0.3–显著增加)。图12C显示了TREM-1标志分数(y轴)与粪便钙卫蛋白水平(显示为log10，x轴)的比较。在图12A和12C中，对角线表示最佳拟合线性回归。

具体实施方式

I.定义

为了更容易理解本说明，首先定义某些术语。在整个具体实施方式中阐述了另外的定义。

需要注意的是，术语“一个(a或an)”实体是指一个或多个该实体；例如，“核苷酸序列”被理解为表示一个或多个核苷酸序列。因此，术语“一个(a或an)”、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。

此外，本文使用的“和/或”应被视为具体地公开两个指定特征或组分中的每个与或不与另一个一起存在。因此，如在诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独的)和“B”(单独的)。同样，如在诸如“A、B和/或C”的短语中使用术语“和/或”旨在包括以下方面的每一方面：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独的)；B(单独的)；和C(单独的)。

应当理解，本文无论在何处用措辞“包含/包括(comprising)”来描述方面，都还提供了以“由......组成”和/或“基本上由......组成”描述的其他类似方面。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开相关的领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。例如，the Concise Dictionary of Biomedicineand Molecular Biology,Juo,Pei-Show，第2版，2002,CRCPress；The Dictionary of Celland Molecular Biology，第3版，1999,Academic Press；和the Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Press为技术人员提供了本公开中使用的许多术语的通用词典。

单位、前缀和符号以它们的国际单位制(Système International de Unites)(SI)认可的形式表示。数值范围包括定义范围的数值。除非另有说明，否则核苷酸序列从左至右以5’至3’方向书写。氨基酸序列从左至右以氨基至羧基的方向书写。本文提供的标题不是对可以通过引用整个说明书来获得的本公开的多个方面的限制。因此，如下直接定义的术语通过整体参考说明书被更详细地定义。

术语“约”在本文中用于意指大致近似地、左右或在......范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过扩展所示的数值的上限和下限来修饰该范围。一般而言，术语“约”可以通过例如10％、之上或之下(更高或更低)的方差来修饰大于和小于所述值的数值。

术语“在骨髓细胞上表达的触发受体1”(也称为TREM1、TREM-1和CD354)是指在单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞上表达的受体。TREM-1的主要配体包括肽聚糖识别蛋白1(PGLYRP1)，它属于肽聚糖(PGN)结合蛋白(PGRP)的家族。当活化时，TREM-1与含ITAM的信号传导衔接蛋白DAP12相关。下游信号传导可以包括NFAT转录因子的活化，从而导致促炎性细胞因子产生的上调。如本文所用，术语“TREM-1”包括TREM-1的任何变体或同种型。

已经鉴定出人TREM-1的三种同种型。同种型1(登录号NP_061113.1；SEQ ID NO:1)由234个氨基酸组成并且表示规范序列。同种型2(登录号NP_001229518.1；SEQ ID NO:2)由225个氨基酸组成，并且与氨基酸残基201-234处的规范序列有所不同。氨基酸残基编码跨膜结构域和胞质结构域的一部分。同种型3(登录号NP_001229519；SEQ ID NO:3)由150个氨基酸组成，并且是可溶性的。它缺乏氨基酸残基151-234，这些氨基酸残基编码跨膜结构域、胞质结构域和胞外结构域的一部分。氨基酸残基138-150也与上文所述的规范序列有所不同。

以下是三种已知的人TREM-1同种型的氨基酸序列。

(A)人TREM-1同种型1(登录号NP_061113.1；SEQ ID NO:1；由具有登录号NM_018643的核苷酸序列编码；SEQ ID NO:4)：

MRKTRLWGLLWMLFVSELRAATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGTPGSNENSTQNVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRVPVFNIVILLAGGFLSKSLVFSVLFAVTLRSFVP(信号序列以下划线表示)；

(B)人TREM-1同种型2(登录号NP_001229518.1；SEQ ID NO:2；由具有登录号NM_001242589的核苷酸序列编码；SEQ ID NO:5)：

MRKTRLWGLLWMLFVSELRAATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGTPGSNENSTQNVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRYSFQVPGPLVWTLSPLFPSLCAERM(信号序列以下划线表示)；

(C)人TREM-1同种型3(登录号NP_001229519；SEQ ID NO:3；由具有登录号NM_001242590的核苷酸序列编码；SEQ ID NO:6)：

MRKTRLWGLLWMLFVSELRAATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFRCSTLSFSWLVDS(信号序列以下划线表示)。

食蟹猕猴TREM-1蛋白(登录号XP_001082517；SEQ ID NO:7)被预测为具有以下氨基酸序列：

MRKTRLWGLLWMLFVSELRATTELTEEKYEYKEGQTLEVKCDYALEKYANSRKAWQKMEGKMPKILAKTERPSENSHPVQVGRITLEDYPDHGLLQVQMTNLQVEDSGLYQCVIYQHPKESHVLFNPICLVVTKGSSGTPGSSENSTQNVYRTPSTTAKALGPRYTSPRTVTQAPPESTVVVSTPGSEINLTNVTDIIRVPVFNIVIIVAGGFLSKSLVFSVLFAVTLRSFGP(信号序列以下划线表示)。

如本文所用，术语“肽聚糖识别蛋白1”和“PGLYRP1”是指TREM-1蛋白的天然配体。PGLYRP1是一种高度保守的长度为196个氨基酸的蛋白质，由信号肽和肽聚糖结合结构域组成，在中性粒细胞中表达并且在活化后释放。PGLYRP1的氨基酸序列(登录号NP_005082.1；SEQ ID NO:8)提供如下：

MSRRSMLLAWALPSLLRLGAAQETEDPACCSPIVPRNEWKALASECAQHLSLPLRYVVVSHTAGSSCNTPASCQQQARNVQHYHMKTLGWCDVGYNFLIGEDGLVYEGRGWNFTGAHSGHLWNPMSIGISFMGNYMDRVPTPQAIRAAQGLLACGVAQGALRSNYVLKGHRDVQRTLSPGNQLYHLIQNWPHYRSP(信号序列以下划线表示)。

如本文所用，术语“炎性肠病”或“IBD”是指导致肠和/或结肠发炎的一组障碍，通常表现为包括但不限于腹部绞痛和疼痛、腹泻、体重减轻和肠道出血的症状。IBD的主要形式是溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。

“溃疡性结肠炎”是一种以血性腹泻为特征的大肠和直肠的慢性、发作性、炎性疾病。溃疡性结肠炎的特征在于结肠粘膜的慢性炎症，并且可以根据部位来分类：“直肠炎”仅累及直肠，“直肠乙状结肠炎”影响直肠和乙状结肠，“左侧结肠炎”涵盖大肠的整个左侧，“全结肠炎”使整个结肠发炎。

“克罗恩病”(也称为“节段性肠炎”)是一种慢性自身免疫性疾病，可以影响胃肠道的任何部分，但是最常见于回肠(小肠和大肠相遇的区域)。与溃疡性结肠炎相比，克罗恩病的特征在于慢性炎症延伸到肠壁的所有层，并且累及肠系膜和区域淋巴结。无论是否累及小肠或结肠，基本病理过程都是相同的。

可以根据本领域已知的各种方法来确定受试者的IBD的严重性，这些方法通常依赖于患者特征的组合。这些方法的非限制性实例包括疾病活动指数(DAI)/Mayo分数、Geboes分数、Truelove和Witts严重性指数、St Mark指数、临床活动指数(CAI)、活动指数(AI)、简单临床结肠炎指数(SCCAI)、溃疡性结肠炎临床分数(UCCS)、克罗恩病活动指数(CDAI)、炎性肠病问卷(IBDQ)、健康相关生活质量(HRQL)和Harvey-Bradshaw指数(HBI)。参见来源：US20180147265A1和Cooney,R.M.等人,Trials 8:17(2007)和Jauregui-Amezaga,A.等人,J Crohns Colitis 11(3):305-313(2017)，这些文献中的每个据此整体并入。

如本文所用，术语“Mayo分数”或“Mayo评分系统”是指由来自患者和治疗患者的人(例如，医生)的输入组成的12分综合指数。参见US20160324919A1和Schroeder等人,N EnglJ Med 317(26):1625-29(1987)。Mayo系统的每个子分数范围为0至3，具体取决于严重性。单个子分数的总和提供总Mayo分数。参见表1(下文)。

表1.Mayo评分系统

^a“正常”大便频率是指当患者缓解时每天大便的平均数。

^b医生总体评估基于直肠出血、大便频率、粘膜外观、患者报告的腹痛、患者的总体健康感和身体检查结果。

如本文所用，术语Geboes分数是指一种组织病理学评分系统，它采用6分分级系统(0-5)，根据构造变化、慢性炎性浸润、固有层中性粒细胞和嗜酸性粒细胞、上皮中的中性粒细胞、隐窝破坏、糜烂和溃疡来测量疾病活动度。参见WO2017095875A1和Geboes,K.等人,Gut 47(3):404-9(2000)，这些文献据此整体并入。等级越高表示疾病活动度越严重。参见表2(下文)。

表2.Geboes评分系统

如本文所用，术语“2B级固有层中性粒细胞浸润分数”是指Geboes评分系统中的一个等级(参见上表2)。

如本文所用，术语“粪便钙卫蛋白”是指粪便中的蛋白质钙卫蛋白的生物化学测量值。钙卫蛋白是S100钙结合蛋白家族的成员，以S100A8和S100A9蛋白的异源二聚体形式存在。钙卫蛋白主要由中性粒细胞产生，钙卫蛋白的水平升高已经被用作疾病(诸如IBD、乳糜泻、感染性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、肠囊性纤维化和结肠直肠癌)的诊断标志物。参见Konikoff,M.R.等人,Inflamm Bowel Dis 12(6):524-34(2006)。在一些实施方案中，参照粪便钙卫蛋白水平(以μg/g粪便计)如下：(i)正常(≤50.0)、(ii)临界(50.1-120.0)和(iii)异常(≥120.1)。粪便钙卫蛋白水平可以通过本领域已知的任何方法(例如，ELISA、免疫荧光测定法)来确定。参见Labaere,D.等人,United European Gastroenterol J 2(1):30-37(2014)。

如本文所用，术语“抗体”是指来源于种系免疫球蛋白序列的蛋白质，它能够特异性结合至抗原(TREM-1)或其部分。该术语包括任何类别或同种型(即，IgA、IgE、IgG、IgM和/或IgY)的全长抗体及其任何单链或片段。特异性结合至抗原或其部分的抗体可以排他性地结合至该抗原或其部分结合，或者它可以结合至有限数量的同源抗原或其部分。全长抗体通常包含至少四个多肽链：通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链。一种具有特定药学价值的免疫球蛋白子类是IgG家族。在人类中，IgG类别可以根据它们的重链恒定区的序列细分为4个子类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。轻链可以根据它们的序列组成差异分为两种类型κ和λ。IgG分子由两条重链和两条轻链组成，所述重链通过两个或更多个二硫键相互连接，每条轻链通过二硫键连接至重链。重链可以包含重链可变区(VH)和最多三个重链恒定(CH)区：CH1、CH2和CH3。轻链可以包含轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)。VH和VL区还可以细分为高变区(称为互补决定区(CDR))，所述高变区之间散布有更保守的区域(称为构架区(FR))。VH和VL区通常由从氨基末端至羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR组成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的高变区形成能够与抗原相互作用的结合结构域，而抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括但不限于免疫系统的多种细胞(效应细胞)、Fc受体和经典补体系统的第一组分(C1q)。本发明的抗体可以是分离的。术语“分离的抗体”是指已经从产生该抗体的环境中的一种或多种其他组分分离和/或回收的抗体，以及/或者已经从产生该抗体的环境中存在的组分的混合物纯化的抗体。抗体的某些抗原结合片段可以适用于本发明的上下文，因为已经表明抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段进行。

如本文所述，术语抗体的“抗原结合部分”是指保留特异性结合至抗原(诸如TREM-1)的能力的抗体的一个或多个片段。抗原结合片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、F(ab)S、Fv(通常是抗体的单臂的VL和VH结构域)、单链Fv(scFv；参见，例如，Bird等人,Science 242:42S-426(1988)；Huston等人,PNAS 85:5879-5883(1988))、dsFv、Fd(通常是VH和CH1结构域)和dAb(通常是VH结构域)片段；VH、VL、VhH和V-NAR结构域；包含单个VH和单个VL链的单价分子；微体、双体、三体、四体和κ体(参见，例如，Ill等人,Protein Eng 10:949-57(1997))；骆驼IgG；IgNAR；以及一个或多个分离的CDR或功能互补位，其中所述分离的CDR或抗原结合残基或多肽可以结合或连接在一起，以形成功能性抗体片段。各种类型的抗体片段已经在例如Holliger和Hudson,Nat Biotechnol 2S:1126-1136(2005)；国际公开号WO 2005/040219和美国公开号2005/0238646和2002/0161201中有所描述或综述。这些抗体片段可以使用本领域的技术人员已知的常规技术获得，并且可以筛选所述片段从而以与完整抗体相同的方式使用。

“人”抗体(HuMAb)是指具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区二者均来源于人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则所述恒定区也来源于人种系免疫球蛋白序列。本文所述的抗TREM-1抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或定点诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括已经将衍生自另一个哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列植入到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体和“完全人”抗体同义使用。

“人源化”抗体是指含有一个或多个来源于非人免疫球蛋白的序列(CDR区或它们的一部分)的人/非人嵌合抗体。因此，人源化抗体是一种这样的人免疫球蛋白(受体抗体)：其中至少来自受体的高变区的残基被来自非人物种(诸如来自小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物)的抗体(供体抗体)的高变区的残基替换，所述人免疫球蛋白具有所期望的特异性、亲和力、序列组成和功能。在一些情况下，人免疫球蛋白的FR残基被相应的非人残基替换。这种修饰的一个实例是引入一个或多个所谓的回复突变，这些回复突变通常是来源于供体抗体的氨基酸残基。可以使用本领域的技术人员已知的重组技术来进行抗体的人源化(参见，例如，Antibody Engineering,Methods in Molecular Biology,第248卷,Benny K.C.Lo编)。轻链和重链可变结构域二者的合适的人受体框架可以通过例如序列或结构同源性来鉴定。或者，可以例如根据结构、生物物理学和生物化学性质的知识来使用固定的受体框架。受体框架可以是来源或来源于成熟抗体序列的种系。来自供体抗体的CDR区可以通过CDR移植来转移。CDR移植的人源化抗体可以通过鉴定关键框架位置来进一步优化例如亲和力、功能和生物物理性质，其中来自供体抗体的氨基酸残基的重新引入(回复突变)对人源化抗体的性质具有有利影响。除供体抗体来源的回复突变之外，还可以通过在CDR或框架区中引入种系残基、消除免疫原性表位、定点诱变、亲和力成熟等来对人源化抗体进行工程化改造。

此外，人源化抗体可以包含受体抗体中或供体抗体中不存在的残基。进行这些修饰以进一步改进抗体性能。一般而言，人源化抗体将包含至少一个(通常两个)可变结构域，其中全部或基本上全部CDR区对应于非人免疫球蛋白的那些CDR区，并且其中全部或基本上全部FR残基是人免疫球蛋白序列的那些FR残基。人源化抗体还可以任选地包含免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常人免疫球蛋白恒定区)的至少一部分。术语“人源化抗体衍生物”是指人源化抗体的任何经修饰的形式，诸如抗体与另一种试剂或抗体的缀合物。

如本文所用，术语“重组人抗体”包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，诸如(a)从人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体动物(例如，小鼠)或由其制备的杂交瘤分离的抗体，(b)从转化以表达抗体的宿主细胞，例如从转染瘤分离的抗体，(c)从重组、组合人抗体文库分离的抗体，以及(d)通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接为其他DNA序列的任何其他方式制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体包含可变区和恒定区，所述可变区和恒定区采用由种系基因编码的特定人种系免疫球蛋白序列，但是包含例如在抗体成熟期间发生的后续重排和突变。如本领域所已知(参见，例如，LonbergNature Biotech.23(9):1117-1125(2005))，可变区含有抗原结合结构域，它由重排以形成针对外源性抗原的特异性抗体的各种基因编码。除重排之外，可变区还可以通过多个单氨基酸的变化(称为体细胞突变或超突变)来进一步修饰，所述变化增加了抗体对外源性抗原的亲和力。恒定区将在进一步响应抗原时发生变化(即，同种型转换)。因此，响应于抗原的编码轻链和重链免疫球蛋白多肽的重排和体细胞突变的核酸分子不能与原始核酸分子具有序列同一性，而是为基本上相同的或相似的(即，至少具有80％同一性)。

“嵌合抗体”是指其中可变区来源于一个物种而恒定区来源于另一个物种的抗体，诸如其中可变区来源于小鼠抗体而恒定区来源于人抗体的抗体。

如本文所用，“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE抗体)。

“同种异型”是指特定同种型组内天然存在的变体，这些变体在几个氨基酸上有所不同(参见，例如，Jefferis等人,mAbs 1:1(2009))。本文所述的抗TREM-1抗体可以是任何同种异型。在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体属于“IgG1.3f”同种异型，与野生型IgG1同种型(例如，SEQ ID NO:9)相比，它包含一个或多个选自由以下各项组成的组的氨基酸置换：按照EU编号，L234A、L235E和G237A。在其他实施方案中，抗TREM-1属于“IgG1.1f”同种异型，与野生型IgG1同种型(例如，SEQ ID NO:9)相比，它包含一个或多个选自由以下各项组成的组的氨基酸置换：按照EU编号，L234A、L235E、G237A、A330S和P331S。在另外的实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体属于“IgG1-Aba”同种异型，与野生型IgG1同种型(例如，SEQ ID NO:9)相比，它包含一个或多个选自由以下各项组成的组的氨基酸置换：按照EU编号，K214R、C226S、C229S和P238S。在一些实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体属于“IgG4-Aba”同种异型，它包含野生型IgG4同种型的CH1结构域(例如，SEQ ID NO:10)和IgG1的CH2和CH3结构域。在某些实施方案中，与野生型IgG1同种型(例如，SEQ ID NO:9)相比，IgG4-Aba同种异型抗体包含一个或多个选自由以下各项组成的组的氨基酸置换：按照EU编号，S131C、K133R、G137E、G138S、Q196K、I199T、N203D、K214R、C226S、C229S和P238S。

短语“识别抗原的抗体”和“对抗原具有特异性的抗体”在本文中可与术语“特异性结合至抗原的抗体”互换使用。

如本文所用，“分离的抗体”旨在指已经从产生该抗体的环境中的一种或多种其他组分分离和/或回收的抗体，以及/或者已经从产生该抗体的环境中存在的组分的混合物纯化的抗体。

“效应子功能”是指抗体Fc区与Fc受体或配体的相互作用，或由此产生的生物化学事件。示例性“效应子功能”包括C1q结合、补体依赖性细胞毒性(CDC)、Fc受体结合、FcγR介导的效应子功能(诸如ADCC和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP))以及细胞表面受体(例如，B细胞受体；BCR)的下调。此类效应子功能通常需要将Fc区与结合结构域(例如，抗体可变结构域)组合。在一个实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体包含不结合至一个或多个FcγR并因此缺乏效应子功能(即，无效应子)的Fc区。

“Fc受体”或“FcR”是结合至免疫球蛋白的Fc区的受体。结合至IgG抗体的FcR包括FcγR家族的受体，包括这些受体的等位基因变体和可变剪接形式。FcγR家族由三种活化性(小鼠中的FcγRI、FcγRIII和FcγRIV；人中的FcγRIA、FcγRIIA和FcγRIIIA)和一种抑制性(FcγRIIB)受体组成。人FcγR的各种性质是本领域已知的。大多数先天效应细胞类型共表达一种或多种活化性FcγR和抑制性FcγRIIB，而自然杀伤(NK)细胞在小鼠和人中选择性表达一种活化性Fc受体(小鼠中的FcγRIII和人中的FcγRIIIA)而不是抑制性FcγRIIB。人IgG1结合至大多数人Fc受体，并且就其结合的活化性Fc受体的类型而言，被认为相当于鼠IgG2a。

“Fc区”(片段可结晶区)或“Fc结构域”或“Fc”是指介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合(包括结合至定位于免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)上的Fc受体或结合至经典补体系统的第一组分(C1q))的抗体的重链的C-末端区。因此，Fc区包含除第一恒定区免疫球蛋白结构域(例如，CH1或CL)之外的抗体的恒定区。

在IgG中，Fc区包含免疫球蛋白结构域CH2和CH3以及CH1和CH2结构域之间的铰链。虽然免疫球蛋白重链的Fc区的边界的定义可以有所不同，但是如本文所定义，人IgG重链Fc区被定义为从氨基酸残基IgG1的D221、IgG2的V222、IgG3的L221和IgG4的P224延伸至重链的羧基末端，其中编号根据Kabat中的EU索引进行。人IgG Fc区的CH2结构域从氨基酸237延伸至氨基酸340，并且CH3结构域定位于Fc区中的CH2结构域的C-末端侧，即它从IgG的氨基酸341延伸至氨基酸447或446(如果C-末端赖氨酸残基不存在)或445(如果C-末端甘氨酸和赖氨酸残基不存在)。如本文所用，Fc区可以是天然序列Fc，包括任何同种异型变体，或变体Fc(例如，非天然存在的Fc)。Fc也可以指单独的或在含Fc的蛋白质多肽的语境中的该区域，诸如“包含Fc区的结合蛋白”，也称为“Fc融合蛋白”(例如，抗体或免疫粘附)。

“天然序列Fc区”或“天然序列Fc”包含与自然界中存在的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人Fc区包括天然序列人IgG1 Fc区；天然序列人IgG2 Fc区；天然序列人IgG3 Fc区；和天然序列人IgG4 Fc区以及它们的天然存在的变体。天然序列Fc包括各种同种异型的Fc(参见，例如，Jefferis等人,mAbs 1:1(2009))。

“变体序列Fc区”或“非天然存在的Fc”包含修饰，所述修饰通常改变它们的一个或多个功能性质，诸如血清半衰期、补体固定、Fc受体结合、蛋白质稳定性和/或抗原依赖性细胞毒性，或者缺乏这些性质，等等。在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体可以被化学修饰(例如，一个或多个化学部分可以连接至抗体)或被修饰为改变它们的糖基化，另外改变抗体的一个或多个功能性质。在一个实施方案中，抗TREM-1抗体是IgG1同种型并且携带经修饰的Fc结构域，所述经修饰的Fc结构域包含一个或多个以及可能所有以下突变，所述突变将分别导致对某些Fc受体的亲和力降低(L234A、L235E和G237A)以及C1q介导的补体固定减少(A330S和P331S)(根据EU索引编号的残基)。

术语“铰链”、“铰链结构域”、“铰链区”和“抗体铰链区”是指将CH1结构域连接至CH2结构域的重链恒定区的结构域，并且包括铰链的上、中和下部分(Roux等人,J Immunol161:4083(1998))。铰链在抗体的结合区和效应子区之间提供了不同程度的灵活性，并且还提供了针对两个重链恒定区之间的分子间二硫键的位点。如本文所用，铰链在所有IgG同种型的Glu216处开始并且在Gly237处结束(Roux等人,J Immunol 161:4083(1998))。野生型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4铰链的序列是本领域已知的(例如，国际PCT公开号WO 2017/087678)。在一个实施方案中，抗TREM-1抗体的CH1的铰链区被修饰为使得铰链区中的半胱氨酸残基的数量被改变，例如增加或减少。该方法例如在美国专利号5,677,425中进一步描述。

恒定区可以被修饰为稳定抗体，例如减少二价抗体被分离成两个单价VH-VL片段的风险。例如，在IgG4恒定区中，残基S228(根据EU索引编号的残基)可以被突变为脯氨酸(P)残基以稳定铰链处的重链间二硫桥形成(参见，例如，Angal等人,Mol Immunol.30:105-8(1995))。抗体或其片段也可以根据它们的互补决定区(CDR)来定义。当在本文中使用时，术语“互补决定区”或“高变区”是指定位涉及抗原结合的氨基酸残基的抗体的区域。高变区或CDR的区域可以被鉴定为在抗体可变结构域的氨基酸比对中具有最高可变性的区域。数据库可以用于CDR鉴定，诸如Kabat数据库，CDR例如被定义为包含轻链可变结构域的氨基酸残基24-34(CDR1)、50-59(CDR2)和89-97(CDR3)以及重链可变结构域中的31-35(CDR1)、50-65(CDR2)和95-102(CDR3)；(Kabat等人,1991；Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,第五版,U.S.Department of Health and Human Services,NIH PublicationNo.91-3242)或者，CDR可以被定义为来自“高变环”的那些残基(轻链可变结构域中的残基26-33(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变结构域中的26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3))(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol 196:901-917(1987))。通常，该区域中的氨基酸残基的编号通过Kabat等人，出处同上所述的方法进行。诸如“Kabat位置”、“Kabat残基”和“根据Kabat”的短语在本文中是指重链可变结构域或轻链可变结构域的这种编号系统。使用Kabat编号系统，肽的实际直链氨基酸序列可以含有更少或另外的氨基酸，这些氨基酸对应于可变结构域的框架(FR)或CDR的缩短或插入。例如，重链可变结构域可以包含CDR H2的残基52之后的氨基酸插入(根据Kabat的残基52a、52b和52c)和重链FR残基82之后的插入残基(例如根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。可以通过在抗体序列的同源区处与“标准”Kabat编号序列的比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。

术语“表位”或“抗原决定簇”是指免疫球蛋白或抗体特异性结合的抗原(例如，TREM-1)上的位点，例如，如用于鉴定它的特定方法所定义。表位可以由连续氨基酸(通常线性表位)或通过蛋白质的三级折叠并列的非连续氨基酸(通常构象表位)形成。由连续氨基酸形成的表位通常但不总是在暴露于变性溶剂时得以保持，而由三级折叠形成的表位通常在用变性溶剂处理时丧失。表位通常包括独特的空间构象中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸。确定给定抗体所结合的表位的方法(即，表位作图)是本领域熟知的，并且包括例如免疫印迹和免疫沉淀测定法，其中测试来自(例如，来自TREM-1)的重叠或连续肽与给定抗体(例如，抗TREM-1抗体)的反应性。确定表位的空间构象的方法包括本领域的技术和本文所述的技术，例如X射线晶体学、抗原突变分析、2维核磁共振和HDX-MS(参见，例如，Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology,第66卷,G.E.Morris编(1996))。

关于两个或更多个抗体的术语“结合至相同的表位”意指抗体结合至氨基酸残基的相同片段，如通过给定方法所确定。用于确定抗体是否结合至本文所述的抗体的“TREM-1上相同的表位”的技术包括例如表位作图方法，诸如抗原:抗体复合物的晶体X射线分析，该方法提供表位的原子分辨率和氢/氘交换质谱(HDX-MS)。其他方法监测抗体与抗原片段或抗原突变变异体的结合，其中由于抗原序列内的氨基酸残基的修饰而失去结合通常被认为是表位组分的指示。此外，还可以使用用于表位作图的计算组合方法。这些方法依赖于所关注的抗体从组合噬菌体展示肽文库中亲和分离特定短肽的能力。预期具有相同的VH和VL或相同的CDR1、2和3序列的抗体结合至相同的表位。

“与另一种抗体竞争结合至靶标”的抗体是指抑制(部分或完全)另一种抗体与靶标结合的抗体。两种抗体是否彼此竞争结合至靶标，即，一种抗体是否和在何种程度上抑制另一种抗体与靶标的结合，可以使用已知的竞争实验来测定，例如

表面等离子共振(SPR)分析。在某些实施方案中，抗体与另一种抗体竞争并抑制另一种抗体与靶标的结合至少50％、60％、70％、80％、90％或100％。抑制或竞争的水平可以有所不同，取决于哪种抗体是“阻断性抗体”(即，首先与靶标温育的冷抗体)。竞争测定法可以如例如Ed Harlow和David Lane,Cold Spring Harb Protoc；2006；doi:10.1101/pdb.prot4277或"UsingAntibodies"的第11章,Ed Harlow和David Lane编,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,NY,USA 1999中述进行。如果抗体以至少50％的方式彼此阻断，则两种抗体“交叉竞争”，即，无论在竞争实验中是一种还是另一种抗体首先与抗原接触。

如本文所用，术语“特异性结合”、“选择性结合”、“选择性地结合”和“特异性地结合”是指抗体结合至预定抗原上的表位。通常，(i)当通过_例如表面等离子共振(SPR)技术在

2000仪器中使用预定抗原(^例如，重组人TREM-1)作为分析物以及使用抗体作为配体，或者抗体与抗原阳性细胞结合的Scatchard分析进行确定时，抗体以大约小于10^-7M，诸如大约小于10^-8M、10-9M或10^-10M或甚至更低的平衡解离常数(KD)结合，以及(ii)抗体以与非特异性抗原(例如，BSA、酪蛋白)(除预定抗原或密切相关的抗原之外)的结合亲和力的至少两倍的亲和力结合至预定抗原。因此，“特异性结合至人TREM-1”的抗体是指结合至可溶性的抗体或人TREM-1以10_-7M或更小，诸如大约小于10^-8M、10^-9M或10^-10M或甚至更低的K^D结合细胞。“与食蟹猕猴TREM-1交叉反应”的抗体是指以10_-7M或更小，诸如大约小于10^-8M、10^-9M或10^-10M或甚至更低的K^D与食蟹猕猴TREM-1结合的抗体。在某些实施方案中，不与来自非人物种的TREM-1发生交叉反应的此类抗体在标准结合测定法中表现出对这些蛋白质的基本上不可检测的结合。

如本文所用，术语“抗TREM-1抗体”是指与人TREM-1特异性结合的抗体(包括其片段)。除非另有说明，否则本文公开的抗TREM-1抗体是拮抗性抗体(即，抑制或阻抑TREM-1在细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞或中性粒细胞)上的活性(即，在结合时不激动))。

术语“结合特异性”在本文中是指分子(诸如抗体或其片段)与单一专属抗原或有限数量的高度同源抗原(或表位)的相互作用。相比之下，能够特异性结合至TREM-1的抗体不能结合不同的分子。根据本发明的抗体可以不能结合自然杀伤细胞p44相关蛋白Nkp44。

相互作用的特异性和平衡结合常数的值可以通过熟知的方法直接确定。评估配体(诸如抗体)结合其靶标的能力的标准测定法是本领域已知的，并且包括例如ELISA、蛋白质印迹、RIA和流式细胞分析。抗体的结合动力学和结合亲和力也可以通过本领域已知的标准测定法(诸如SPR)来评估。

用于确定两种抗体是竞争结合还是交叉竞争结合的竞争性结合测定法包括：竞争结合表达TREM-1的骨髓细胞，例如通过诸如实施例中描述的流式细胞术来确定。其他方法包括：SPR(例如，

)、固相直接或间接放射免疫测定法(RIA)、固相直接或间接酶免疫测定法(RIA)、夹心竞争测定法(参见Stahli等人,Methods in Enzymology 9:242(1983))；固相直接生物素-链霉亲和素EIA(参见Kirkland等人,J.Immunol.137:3614(1986))；固相直接标记测定法、固相直接标记夹心测定法(参见Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press(1988))；使用1-125标记进行的固相直接标记RIA(参见Morel等人,Mol.Immunol.25(1):7(1988))；固相直接生物素-链霉亲和素EIA(Cheung等人,Virology176:546(1990))；和直接标记RIA。(Moldenhauer等人,Scand.J.Immunol.32:77(1990))。

如本文所用，术语“框”是使用参照抗体定义的。如果第二抗体不能与参照抗体同时结合至抗原，则称第二抗体与参照抗体属于同一“框”。在这种情况下，参照抗体和第二抗体竞争性结合抗原的同一部分，并且被称为“竞争性抗体”。如果第二抗体能够与参照抗体同时结合至抗原，则称第二抗体属于单独的“框”。在这种情况下，参照抗体和第二抗体不竞争性结合抗原的同一部分，并且被称为“非竞争性抗体”。

抗体“框并”不提供有关表位的直接信息。竞争性抗体，即属于同一“框”的抗体可以具有相同的表位、重叠的表位，或者甚至单独的表位。如果与抗原上的表位结合的参照抗体占据第二抗体接触其抗原上的表位所需的空间(“空间位阻”)，则属于后者。非竞争性抗体通常具有单独的表位。

术语“结合亲和力”在本文中是指对两个分子(例如抗体或其片段)与抗原之间非共价相互作用强度的测量。术语“结合亲和力”用于描述单价相互作用(内在活性)。

可以通过测定平衡解离常数(K_D)来定量两个分子(例如抗体或其片段)与抗原之间通过单价相互作用的结合亲和力。继而，K_D可以通过测量复合物形成和解离的动力学来确定，例如通过SPR方法。对应于单价复合物的缔合和解离的速率常数分别称为缔合速率常数k_a(或k_on)和解离速率常数k_d(或k_0ff)。K_D通过等式K_D＝k_d/k_a与k_a和k_d相关联。根据上述定义，与不同分子相互作用相关的结合亲和力，诸如不同抗体对给定抗原的结合亲和力的比较，可以通过比较单独抗体/抗原复合物的K_D值来比较。

如本文所用，术语对IgG抗体的“高亲和力”是指对于靶抗原具有10_-8M或更小、10^{- 9}M或更小或10^-10M或更小的K^D的抗体。然而，“高亲和力”结合可以因其他抗体同种型而异。例如，对IgM同种型的“高亲和力”结合是指抗体具有10_-10M或更小、或10^-8M或更小的K^D。

在使用抗体或其抗原结合片段的_体外或体内测定法的上下文中，术语“EC50”是指诱导响应的抗体或其抗原结合部分的浓度，所述反应是最大响应的50％，即最大响应和基线之间的中间值。

如本文所用，术语“天然存在”应用于对象时，是指对象可存在于自然中的事实。例如，生物体(包括病毒)中存在、可以从天然来源分离并且未在实验室中通过人工有意修饰等等的多肽或者多核苷酸序列是天然存在的。

“多肽”是指包含至少两个连续连接的氨基酸残基的链，对链的长度没有上限。蛋白质中的一个或多个氨基酸残基可含有修饰，诸如但不限于糖基化、磷酸化或二硫键形成。“蛋白质”可包含一种或多种多肽。

如本文所用，术语“核酸分子”旨在包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是单链或双链，并且可以是cDNA。

“保守氨基酸置换”是指用具有相似侧链的氨基酸残基置换氨基酸残基。具有类似侧链的氨基酸残基的家族已在本领域中进行了定义。这些家族包括具有以下侧链的氨基酸：碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体中的预测非必需氨基酸残基被来自相同侧链家族的另一个氨基酸残基替换。鉴定不消除抗原结合的核苷酸和氨基酸保守置换的方法是本领域熟知的(参见，例如，Brummell等人,Biochem.32:1180-1187(1993)；Kobayashi等人,Protein Eng.12(10):879-884(1999)；和Burks等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:412-417(1997))。

对于核酸，术语“基本同源性”表示两个核酸或其指定序列在最佳比对和比较时，在至少约80％的核苷酸、至少约90％至95％、或至少约98％至99.5％的核苷酸上是相同的，具有适当的核苷酸插入或缺失。或者，当片段在选择性杂交条件下与链的互补序列杂交时，存在基本同源性。

对于多肽，术语“基本同源性”表示两个多肽或其指定序列在最佳比对和比较时在至少约80％的氨基酸、至少约90％至95％、或至少约98％至99.5％的氨基酸上是相同的，具有适当的氨基酸插入或缺失。

两个序列之间同一性百分比是序列共有的相同位置数量的函数(即，％同源性＝#相同位置数/总位置数×100)，考虑到缺口的数量和每个缺口的长度，需要引入空位以实现两个序列的最佳比对。序列的比较和两个序列之间的百分比同一性的确定可以使用数学算法来完成，如下文的非限制性实例中所述。

可以使用GCG软件包(网址：worldwideweb.gcg.com)中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵以及40、50、60、70或80的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定两个核苷酸序列之间的百分比同一性。可以使用E.Meyers和W.Miller(CABIOS,4:11-17(1989))的算法(该算法已并入ALIGN程序(版本2.0)中)，使用PAM120权重残基表、12的空位长度罚分和4的空位罚分来确定两个核苷酸或氨基酸序列之间的百分比同一性。此外，可以使用Needleman和Wunsch(J.Mol.Biol.(48):444-453(1970))算法(该算法已并入GCG软件包中的GAP程序(网址：worldwideweb.gcg.com)中)，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵以及16、14、12、10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定两个氨基酸序列之间的百分比同一性。

本文描述的核酸序列和蛋白质序列可以进一步用作“查询序列”来对公共数据库进行搜索，从而例如鉴定相关序列。可以使用Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的NBLAST和XBLAST程序(版本2.0)来进行这些搜索。可以用NBLAST程序(得分＝100，字长＝12)来进行BLAST核苷酸搜索，以获得与本文所述的核酸分子同源的核苷酸序列。可以用XBLAST程序(得分＝50，字长＝3)来进行BLAST蛋白质搜索，以获得与本文所述的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的空位比对，可以如Altschul等人,(1997)Nucleic Acids Res.25(17):3389-3402中所述使用空位BLAST(Gapped BLAST)。当使用BLAST和空位BLAST程序时，可以使用相应程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见worldwideweb.ncbi.nlm.nih.gov。

核酸可以存在于完整细胞中、细胞裂解物中，或者以部分纯化的或基本上纯的形式存在。当通过标准技术与其他细胞组分或其他污染物，例如其他细胞核酸(例如，染色体的其他部分)或蛋白质分离纯化时，核酸是“分离的”或“使得基本上纯的”，所述标准技术包括碱/SDS处理、CsCl分级、柱色谱、琼脂糖凝胶电泳和本领域熟知的其他技术。参见，F.Ausubel等人编Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing andWiley Interscience,New York(1987)。

核酸，例如cDNA，可以根据标准技术进行突变以提供基因序列。对于编码序列，这些突变可以根据需要影响氨基酸序列。具体而言，设想了与天然V、D、J、恒定、转换和本文所述的其他此类序列基本同源或由它们衍生的DNA序列(其中“衍生”表示序列相同或由另一种序列修饰)。

如本文所用，术语“载体”旨在指能够运输所连接的另一种核酸的核酸分子。载体的一种类型是“质粒”，它是指环状双链DNA环，另外的DNA区段可以连接至所述环状双链DNA。载体的另一种类型是病毒载体，其中另外的DNA区段可以连接至病毒基因组。某些载体能够在它们引入的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如，非附加型哺乳动物载体)可以在引入宿主细胞时被整合进宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够引导与它们可操作地连接的基因的表达。此类载体在本文中称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”)。一般而言，在重组DNA技术中有用的表达载体通常是质粒的形式。在本说明书中，“质粒”和“载体”可以互换使用，因为质粒是最常用的载体形式。然而，还包括其他形式的表达载体，诸如病毒载体(例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，这些载体具有相同的功能。

如本文所用，术语“重组宿主细胞”(或简称“宿主细胞”)旨在指包含非天然存在于细胞中的核酸的细胞，并且可以是其中重组表达载体已经引入的细胞。应当理解，这些术语不仅是指特定的主题细胞，而且是指这种细胞的后代。因为由于突变或环境影响在下一代中可能出现某些修饰，所以事实上此类后代可能与亲本细胞不同，但仍包括在本文所用术语“宿主细胞”的范围内。

如本文所用，术语“连接”是指两个或更多个分子的结合。连接可以是共价的或非共价的。连接也可以是遗传的(即，重组融合)。可以使用多种本领域熟知的技术(诸如化学缀合和重组蛋白产生)来实现这种连接。

如本文所用，“施用”是指使用本领域的技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一者将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。本文所述的抗TREM-1抗体的不同给药途径包括静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、脊髓或其他肠胃外给药途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用”是指除肠内和局部给药以外的施用方式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、腹膜内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。或者，本文所述的抗体可通过非肠胃外途径施用，诸如局部、表皮或粘膜给药途径，例如鼻内、口服、阴道、直肠、舌下或局部。施用也可以进行例如一次、多次和/或一段或多段延长的时间期。

如本文所用，术语“抑制”或“阻断”(例如，指TREM-1配体与细胞上的TREM-1结合的抑制/阻断)可互换使用，并且涵盖部分和完全抑制/阻断。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体抑制TREM-1配体与TREM-1的结合至少约50％，例如约60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％，例如如本文进一步描述所确定。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体抑制TREM-1配体与TREM-1的结合不超过50％，例如约40％、30％、20％、10％、5％或1％，例如如本文进一步描述所确定。

如本文所用，术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指以逆转、减轻、改善、抑制或减缓或预防与疾病相关的症状、并发症、障碍或生物化学指标的进展、发展、严重性或复发，或提高总体存活期为目的对受试者进行任何类型的干预或过程或将活性剂施用于受试者的。治疗可以针对患有疾病的受试者或未患疾病的受试者(例如，为了预防)进行。

术语“有效剂量”或“有效用量”被定义为足以实现或至少部分实现所需效果的量。药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时，促进疾病消退的任何量的药物，表现为疾病症状的严重度降低、疾病无症状期的频率和持续时间增加、或预防由于疾病折磨造成的损害或残疾。药物的治疗有效量或剂量包括“预防有效量”或“预防有效剂量”，它是当单独或与另一种治疗剂组合施用于处于发展疾病或疾病复发风险的受试者时，抑制疾病的发展或复发的任何量的药物。治疗剂促进疾病消退或抑制疾病发展或复发的能力可以使用技术人员已知的多种方法进行评估，诸如在临床试验期间的人受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定试剂的活性。

术语“患者”包括接受预防性或治疗性处理的人和其他哺乳动物受试者。

如本文所用，术语“受试者”包括任何人或非人动物。例如，本文所述的方法和组合物可用于治疗患有癌症的受试者。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类动物、绵羊、狗、奶牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。

如本文所用，术语“ug”和“uM”分别与“μg”和“μM”可互换使用。

在下面的小节中更详细地描述了本文所述的各个方面。

II.本公开的方法

鉴定适合治疗的受试者的方法

本文公开了鉴定患有适合用抗TREM-1抗体(即，拮抗性抗TREM-1抗体)治疗的疾病或障碍的受试者的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括测量受试者的样品中的TREM-1相关基因的表达水平。在一些实施方案中，TREM-1相关基因包含表3(下表)中列出的一个或多个基因。在一些实施方案中，TREM-1相关基因(例如，本文公开的)的表达水平在天然TREM-1配体(即，PGLYRP1)与TREM-1结合时增加，但是在激动性抗TREM-1抗体与TREM-1结合时不增加。

表3.TREM-1相关基因

在一些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，适合用抗TREM-1抗体治疗的受试者表现出TREM-1相关基因的表达水平增加。在某些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，受试者中的TREM-1相关基因(例如，本文公开的)的表达水平增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，本文公开的TREM-1相关基因的表达水平增加与一个或多个其他生物标志物的增加相关。在一些实施方案中，所述一个或多个其他生物标志物包括基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数、粪便钙卫蛋白水平或它们的组合。因此，在某些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，适合用抗TREM-1抗体治疗的受试者表现出基线Mayo分数增加、2B级固有层中性粒细胞浸润分数增加和/或粪便钙卫蛋白水平增加。在一些实施方案中，鉴定适合用抗TREM-1抗体治疗的受试者的方法包括确定受试者的样品中的基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平。

在一些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，受试者的基线Mayo分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方案中，受试者的基线Mayo分数大于约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12。

在一些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，受试者的2B级固有层中性粒细胞浸润分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方案中，受试者的2B级固有层中性粒细胞浸润分数大于约0、约0.1、约0.2或约0.3。

在一些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，受试者的粪便钙卫蛋白水平增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方案中，粪便钙卫蛋白水平(μg/g)大于约1.5log10、约2.0log10、约2.5log10、约3.0log10或约3.5log10。

在一些实施方案中，鉴定适合用本文公开的抗TREM-1抗体治疗的受试者的方法还包括将有效剂量的抗TREM-1抗体施用于受试者。

确定治疗效果的方法

本文还公开了确定抗TREM-1抗体(即，拮抗性抗TREM-1抗体)在治疗有需要的受试者的疾病或障碍中的功效的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括将抗TREM-1抗体施用于受试者以及测量受试者的样品中的TREM-1相关基因的表达水平。在一些实施方案中，TREM-1相关基因包含表3(上表)中列出的一个或多个基因。在一些实施方案中，TREM-1相关基因(例如，本文公开的)在天然TREM-1配体(即，PGLYRP1)与TREM-1结合时增加，但是在激动性抗TREM-1抗体与TREM-1结合时不增加。

在一些实施方案中，与参照(例如，在施用前受试者中的相应值)相比，受试者在抗TREM-1抗体的施用后表现出TREM-1相关基因的表达水平减少。在某些实施方案中，与参照(例如，在施用前受试者中的相应值)相比，受试者中的TREM-1相关基因的表达水平在施用后减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方案中，在施用后TREM-1相关基因的表达水平减少表明抗TREM-1抗体在受试者中是有效的(例如，减轻和/或预防与疾病或障碍相关的一种或多种症状)。

在一些实施方案中，TREM-1相关基因的表达水平减少与一种或多种其他生物标志物的减少相关。在一些实施方案中，所述一个或多个其他生物标志物包括基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数、粪便钙卫蛋白水平或它们的组合。因此，在一些实施方案中，确定抗TREM-1抗体的功效的方法包括将抗TREM-1抗体施用于受试者以及确定受试者的样品中的基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平。在一些实施方案中，当与参照(例如，在抗TREM-1抗体的施用前受试者中的相应值)相比，基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平减少时，抗TREM-1抗体是有效的(例如，减少和/或预防与疾病或障碍相关的一种或多种症状)。

在一些实施方案中，与参照(例如，在施用前受试者中的相应值)相比，基线Mayo分数减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在某些实施方案中，与参照(例如，在施用前受试者中的相应值)相比，2B级固有层中性粒细胞浸润分数减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方案中，与参照(例如，在施用前受试者中的相应值)相比，粪便钙卫蛋白水平减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，在抗TREM-1抗体的施用前，受试者具有的基线Mayo分数为至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9、至少约10、至少约11或至少约12。在一些实施方案中，在抗TREM-1抗体的施用前，受试者具有的2B级固有层中性粒细胞浸润分数大于约0、大于约0.1、大于约0.2或大于约0.3。在一些实施方案中，在抗TREM-1抗体的施用前，受试者具有的粪便钙卫蛋白水平大于约1.5log10、大于约2.0log10、大于约2.5log10、大于约3.0log10或大于约3.5log10。

在一些实施方案中，测量TREM-1相关基因的表达水平发生在将抗TREM-1抗体施用于受试者后至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周或至少4周或更长时间。在一些实施方案中，确定基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平发生在将抗TREM-1抗体施用于受试者后至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周或至少4周或更长时间。在某些实施方案中，测量TREM-1相关基因的表达水平和/或确定基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平发生在抗TREM-1抗体的施用后的多个时间点。

在一些实施方案中，受试者继续接受抗TREM-1抗体，其中抗TREM-1抗体治疗被确定为对受试者有效。在一些实施方案中，受试者接受调整剂量的抗TREM-1抗体，其中抗TREM-1抗体的初始剂量被确定为对受试者无效(例如，在施用后受试者的TREM-1相关基因的表达水平、Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平未减少)。

鉴定对护理治疗标准的无应答者的方法

本公开还提供了鉴定对疾病或障碍的护理治疗标准的无应答者的方法。如本文所用，术语“无应答者”是指未表现出与疾病或障碍相关的一种或多种症状的改善的受试者。如本文所用，术语“护理治疗标准”是指被医学专家接受为针对某种类型疾病的适当治疗以及被医疗保健专业人员广泛使用的治疗。该术语可与以下任何术语互换使用：“最佳实践”、“标准医疗护理”和“标准疗法”。在一些实施方案中，疾病或障碍包括炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩病)，并且护理治疗标准包括药物(例如，抗炎剂、免疫抑制剂和抗生素)、营养补充剂和手术。在某些实施方案中，护理治疗标准包括抗TNF-α抗体。在一些实施方案中，抗TNF-α抗体包括英夫利昔单抗

塞妥珠单抗聚乙二醇

依那西普

阿达木单抗

戈利木单抗

或它们的组合。在其他实施方案中，护理治疗标准包括口服皮质类固醇。在一些实施方案中，护理治疗标准包括抗IP-10抗体。

在一些实施方案中，鉴定对护理治疗标准的无应答者的方法包括测量此前接受护理治疗标准的受试者的样品中的TREM-1相关基因的表达水平。在一些实施方案中，TREM-1相关基因包含表3(上表)中列出的一个或多个基因。在一些实施方案中，TREM-1相关基因(例如，本文公开的)在天然TREM-1配体(即，PGLYRP1)与TREM-1结合时增加，但是在激动性抗TREM-1抗体与TREM-1结合时不增加。

在一些实施方案中，如果受试者中的TREM-1相关基因的表达水平与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比增加，则受试者为无应答者。在某些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，受试者中的TREM-1相关基因(例如，本文公开的)的表达水平增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，如果受试者中的TREM-1相关基因的表达水平与参照(例如，在护理治疗标准施用前的受试者)相比未减少，则受试者为无应答者。在一些实施方案中，与参照(例如，在护理治疗标准施用前的受试者)相比，受试者中的TREM-1相关基因的表达水平未减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

如上文所述，在一些实施方案中，TREM-1相关基因(例如，本文公开的)的表达水平与一种或多种其他生物标志物，诸如基线Mayo分数，2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平相关联。因此，在一些实施方案中，鉴定对疾病或障碍的护理治疗标准的无应答者的方法包括确定此前接受护理治疗标准的受试者的样品中的基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平。

在一些实施方案中，如果受试者的基线Mayo分数与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比增加，则受试者为无应答者。在某些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，无应答者的基线Mayo分数增加至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多。在某些实施方案中，对护理治疗标准的无应答者具有的基线Mayo分数为至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9、至少约10、至少约11或至少约12。

在一些实施方案中，如果受试者的2B级固有层中性粒细胞浸润分数与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比增加，则受试者为无应答者。在一些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，无应答者的2B级固有层中性粒细胞浸润分数增加至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多。在某些实施方案中，2B级固有层中性粒细胞浸润分数大于约0、大于约0.1、大于约0.2或大于约0.3。

在一些实施方案中，如果受试者的粪便钙卫蛋白水平与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比增加，则受试者为无应答者。在一些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，本文公开的无应答者的粪便钙卫蛋白水平增加至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多。在一些实施方案中，无应答者的粪便钙卫蛋白水平大于约1.5log10、大于约2.0log10、大于约2.5log10、大于约3.0log10或大于约3.5log10。

在一些实施方案中，如果受试者的Mayo分数在接受护理治疗标准后未减少，则所述受试者为对护理治疗标准的无应答者。在某些实施方案中，与参照(例如，在护理治疗标准施用前的受试者)相比，受试者的Mayo分数未减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，如果受试者的2B级固有层中性粒细胞浸润分数在接受护理治疗标准后未减少，则所述受试者为无应答者。在一些实施方案中，与参照(例如，在护理治疗标准施用前的受试者)相比，受试者的2B级固有层中性粒细胞浸润分数未减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，如果受试者的粪便钙卫蛋白水平在接受护理治疗标准后未减少，则所述受试者为无应答者。在一些实施方案中，与参照(例如，在护理治疗标准施用前的受试者)相比，受试者的粪便钙卫蛋白水平未减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，在护理治疗标准施用前无应答受试者的基线Mayo分数为至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9、至少约10、至少约11或至少约12。在一些实施方案中，在护理治疗标准施用前无应答受试者的2B级固有层中性粒细胞浸润分数大于约0、大于约0.1、大于约0.2或大于约0.3。在一些实施方案中，在护理治疗标准施用前无应答受试者的粪便钙卫蛋白水平大于约1.5log10、大于约2.0log10、大于约2.5log10、大于约3.0log10或大于约3.5log10。

在一些实施方案中，测量TREM-1相关基因的表达水平发生在将抗TREM-1抗体施用于受试者后至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周或至少4周或更长时间。在一些实施方案中，确定基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平发生在将抗TREM-1抗体施用于受试者后至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周或至少4周或更长时间。

在一些实施方案中，本文公开的方法还包括将另外的治疗剂施用于已经被鉴定为对护理治疗标准的无应答者的受试者。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂包含抗TREM-1抗体。

治疗疾病或障碍的方法

本文公开了治疗有需要的受试者的疾病或障碍的方法，包括将有效剂量的抗TREM-1抗体(即，拮抗性抗TREM-1抗体)施用于受试者，其中与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，受试者表现出TREM-1相关基因的表达水平增加。在一些实施方案中，TREM-1相关基因包含表3(上表)中列出的一个或多个基因。在一些实施方案中，TREM-1相关基因(例如，本文公开的)在天然TREM-1配体(即，PGLYRP1)与TREM-1结合时增加，但是在激动性抗TREM-1抗体与TREM-1结合时不增加。

在一些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，受试者中的TREM-1相关基因的表达水平增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，与参照(例如，在施用前受试者中的相应值)相比，将抗TREM-1抗体施用于受试者减少TREM-1相关基因的表达水平。在某些实施方案中，在施用后TREM-1相关基因的表达水平减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，在抗TREM-1抗体的施用前，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，受试者表现出基线Mayo分数增加、2B级固有层中性粒细胞浸润分数增加和/或粪便钙卫蛋白水平增加。

在一些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，受试者的基线Mayo分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方案中，在抗TREM-1抗体的施用前，受试者的基线Mayo分数大于约6、大于约7、大于约8、大于约9、大于约10、大于约11或大于约12。

在一些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，受试者的2B级固有层中性粒细胞浸润分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方案中，在抗TREM-1抗体的施用前，受试者的2B级固有层中性粒细胞浸润分数大于约0、大于约0.1、大于约0.2或大于约0.3。

在一些实施方案中，与参照(例如，未患疾病或障碍的受试者，例如，健康受试者)相比，受试者的粪便钙卫蛋白水平增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方案中，在施用前，粪便钙卫蛋白水平(μg/g)大于约1.5log10、大于约2.0log10、大于约2.5log10、大于约3.0log10或大于约3.5log10。

在一些实施方案中，与参照(例如，在施用前受试者中的相应值)相比，施用抗TREM-1抗体减少受试者的基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平。在一些实施方案中，在施用后，基线Mayo分数减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在某些实施方案中，在施用后，2B级固有层中性粒细胞浸润分数减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方案中，在施用后，粪便钙卫蛋白水平减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的疾病或障碍的方法还包括在将抗TREM-1抗体施用于受试者之前，测量TREM-1相关基因的表达水平和/或确定基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平。

在一些实施方案中，治疗本文公开的疾病或障碍的方法包括在将抗TREM-1抗体施用于受试者之后，测量TREM-1相关基因的表达水平和/或确定基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平。在某些实施方案中，测量TREM-1相关基因的表达水平和/或确定基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平发生在施用抗TREM-1抗体之后至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周或至少4周或更长时间。

本文公开的方法和组合物可以用于(例如，治疗)多种疾病或障碍，其中所述疾病或障碍与TREM-1活性的增加相关。在一些实施方案中，疾病或障碍与脱粒增加、活性氧种类形成和/或中性粒细胞的促炎性细胞因子释放相关。在某些实施方案中，疾病或障碍与单核细胞的活化和/或单核细胞的炎性细胞因子和趋化因子产生增加相关。在一些实施方案中，疾病或障碍与缺氧相关。在一些实施方案中，疾病或障碍与细胞表面TREM-1蛋白表达的增加和/或可溶性TREM-1蛋白水平的增加相关。

此类疾病的非限制性实例包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、肠易激综合征、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、I型糖尿病、格雷夫斯病、多发性硬化(MS)、自身免疫性心肌炎、川崎病、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病、系统性硬化、骨关节炎、特应性皮炎、白癜风、移植物抗宿主病、干燥综合征、自身免疫性肾炎、古德帕斯丘综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、过敏、哮喘、以及由急性或慢性炎症引起的其他自身免疫性疾病。在一些实施方案中，疾病或障碍是炎性肠病。在某些实施方案中，炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。

在一些实施方案中，其中TREM-1相关基因的表达水平得以测量的受试者的样品包括组织、血液、血清、血浆、唾液、尿液或它们的组合。在一些实施方案中，其中基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数或钙卫蛋白水平得以确定的受试者的样品包括组织、血液、血清、血浆、唾液、尿液或它们的组合。

III.抗TREM-1抗体

本公开的某些方面包括将治疗有效量的抗TREM-1抗体(即，拮抗性抗TREM-1抗体)施用于有需要的受试者。适用于本公开的抗TREM-1抗体(或由其衍生的VH/VL结构域)可以使用本领域已知的方法产生。或者，可以使用本领域熟知的抗TREM-1抗体。参见，例如，WO2016/009086和WO 2017/152102，它们中的每个均以引用的方式整体并入本文。

可用于本文公开的方法的抗TREM-1抗体(例如，完全人单克隆抗体)的特征在于特定的功能特征或性质，这些特征或性质在整个具体实施方式中提供。在一些实施方案中，可以与本方法一起使用的抗TREM-1抗体表现出一种或多种以下性质：

(a)结合至可溶性和/或膜结合的人TREM-1(例如，在TREM-1配体(例如，PGLYRP1)结合的胞外结构域上的位点处)；

(b)与来自一种或多种非人灵长类动物的TREM-1(例如，食蟹猕猴TREM-1)发生交叉反应；

(c)阻断或抑制PGLYRP1与TREM-1的结合；

(d)阻断或抑制细胞(例如，巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞)在活化时产生炎性细胞因子(例如，IL-6、TNF-α、IL-8、IL-1β、IL-12和它们的组合)；

(e)不诱导骨髓细胞(例如，树突细胞)释放促炎性细胞因子；

(f)不结合至一个或多个FcγR；

(g)在80mg/mL的浓度下具有的粘度分布小于约5cP，或在130mg/mL的浓度下具有的粘度分布小于约10cP；和/或

(h)在施用于受试者后减少或防止炎性细胞因子风暴的发生。

在一些实施方案中，本文所述的抗TREM-1抗体以高亲和力结合至人TREM-1，例如如通过BIACORE^TM所确定(例如，如实施例中所述)，K_D ^为10^-7M或更小、10^-8M或更小、10^-9M(1nM)或更小、10^-10M或更小、10^-11M或更小、10^-12M或更小、10^-12M至10^-7M、10^-11M至10^-7M、10^-10M至10^-7M或10^-9M至10-7M。在一些实施方案中，本文所述的抗TREM-1抗体结合至食蟹猕猴TREM-1，例如如通过Biacore^TM所确定(_例如，如实施例中所述)，K^D为10^-7M或更小、10^-8M或更小、10^-9M或更小、10^-10M或更小、10^-11M或更小、10^-12M或更小、10^-12M至10^-7M、10^-11M至10^-7M、10^-10M至10^-7M或10-9M至10-7M。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体与mAb 0170和/或mAb 0318交叉竞争与人TREM-1的结合。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体还与mAb0170和/或mAb 0318交叉竞争与食蟹猕猴TREM-1的结合。换句话说，在某些实施方案中，可以与本方法一起使用的抗TREM-1抗体与mAb 0170和/或mAb 0318属于相同的“框”。

mAb 0170抗体具有重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含SEQ IDNO:13的氨基酸1至121，并且其中所述VL包含SEQ ID NO:14的氨基酸1至111。mAb 0170抗体还具有重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中(a)所述重链CDR1包含SEQID NO:13的氨基酸31至35；(b)所述重链CDR2包含SEQ ID NO:13的氨基酸50至68；(c)所述重链CDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸101至110；(d)所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:14的氨基酸24至38；(e)所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:14的氨基酸54至60；以及(f)所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:14的氨基酸93至101。参见WO 2016/009086，该专利以引用的方式整体并入本文。

因此，在一些实施方案中，可用于本公开的抗TREM-1抗体包含VH和VL，其中所述VH包含如SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列(即，SEQ ID NO:13的氨基酸1至121)，并且其中所述VL包含如SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列(即，SEQ ID NO:14的氨基酸1至111)。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的VH包含如SEQ ID NO:17(TYAMH)所示的CDR1序列，如SEQ IDNO:18(RIRTKSSNYATYYAASVKG)所示的CDR2序列，以及如SEQ ID NO:19(DMGIRRQFAY)所示的CDR3序列。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的VL包含如SEQ ID NO:20(RASESVDTFDYSFLH)所示的CDR1序列，如SEQ ID NO:21(RASNLES)所示的CDR2序列，以及如SEQ ID NO:22(QQSNEDPYT)所示的CDR3序列。

mAb 0318抗体具有包含SEQ ID NO:15的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:23的轻链可变区(VL)。参见国际公开号2016/009086。mAb 0318还具有重链CDR1、CDR2和CDR3，它们分别对应于SEQ ID NO:15的氨基酸31-35、50-68和101-110。mAb 0318抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3对应于SEQ ID NO:23的氨基酸24-38、54-60和93-101。

因此，在一些实施方案中，抗TREM-1抗体分别包含SEQ ID NO:15和23的VH和VL。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的VH包含SEQ ID NO:15的氨基酸31-35(TYAMH)的CDR1序列，其中氨基酸中的一者可以被不同的氨基酸置换。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体的VH包含SEQ ID NO:15的氨基酸50-68(RIRTKSSNYATYYAASVKG)的CDR2序列，其中氨基酸中的一者、两者或三者可以被不同的氨基酸置换。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的VH包含SEQID NO:15的氨基酸101-110(DMGIRRQFAY)的CDR3序列，其中氨基酸中的一者、两者或三者可以被不同的氨基酸置换。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的VL包含SEQ ID NO:23的氨基酸24-38(RASQSVDTFDYSFLH)的CDR1序列，其中氨基酸中的一者、两者或三者可以被不同的氨基酸置换。在其他实施方案中，抗TREM-1抗体的VL包含SEQ ID NO:23的氨基酸54-60(RASNLES)的CDR2序列，其中氨基酸中的一者或两者可以被不同的氨基酸置换。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的VL包含SEQ ID NO:23的氨基酸93-101(QQSNQDPYT)的CDR3序列，其中氨基酸中的一者或两者可以被不同的氨基酸置换。

抗体的CDR中的甲硫氨酸残基可被氧化，导致潜在的化学降解并因此降低抗体的效力。因此，本文公开的抗TREM-1抗体的重链和/或轻链CDR中的一个或多个甲硫氨酸残基可以被不经历氧化降解的氨基酸残基替换。在一些实施方案中，重链CDR1和CDR3内的甲硫氨酸残基被不经历氧化降解的氨基酸残基(例如，谷氨酰胺或亮氨酸)替换。因此，在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的VH包含SEQ ID NO:26的氨基酸101-110(DQGIRRQFAY)或SEQ IDNO:27的氨基酸101-110(DLGIRRQFAY)的CDR3序列。在其他实施方案中，抗TREM-1抗体的VH包含SEQ ID NO:28的氨基酸31-35(TYAQH)或SEQ ID NO:29的氨基酸31-35(TYALH)的CDR1序列。类似地，在一些实施方案中，可以从抗TREM-1抗体中除去脱酰胺化位点，特别是在CDR中。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的VH和VL包含国际公开号WO 2017/152102 A2中公开的抗TREM-1抗体的VH和VL序列，该公开以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的VL包含选自由WO 2017/152102的SEQ ID NO:9-27组成的组的CDR1序列、选自由WO 2017/152102的SEQ ID NO:28-40组成的组的CDR2序列和/或选自由WO 2017/152102的SEQ ID NO:41-119组成的组的CDR3序列。在一个实施方案中，抗TREM-1抗体的VH包含选自由WO 2017/152102的SEQ ID NO:120-143组成的组的CDR1序列、选自由WO 2017/152102的SEQ ID NO:144-172组成的组的CDR2序列和/或选自由WO 2017/152102的SEQ IDNO:173-247组成的组的CDR3序列。

在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体包含与mAb 0318抗体的CDR和/或可变区序列具有至少80％同一性(例如，至少85％、至少95％、至少95％或至少99％同一性)的CDR和/或可变区序列。

在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体包含选自由WO 2017/152102的SEQ IDNO:396-475的重链可变区(VH)和/或选自由WO 2017/152102的SEQ ID NO:316-395组成的组的轻链可变区(VL)。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含SEQ IDNO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52或SEQ ID NO:53。在一些实施方案中，LC包含SEQ IDNO:54。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中重链和轻链包含如表7所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中重链包含如SEQID NO:30所示的氨基酸序列，并且轻链包含如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中重链包含如SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，并且轻链包含如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中重链包含如SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，并且轻链包含如SEQ IDNO:34所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中重链包含如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，并且轻链包含如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列。

包含与本文所示的重链或轻链中的任一者具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO:30至34)的重链和轻链可用于形成具有所期望的特征的抗TREM-1抗体，例如本文进一步描述的那些。

在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中重链包含与SEQID NO:30、31、32或33所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，并且其中轻链包含与SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，可以与本方法一起使用的抗TREM-1抗体是表位导向的。如本文所用，术语“表位导向的”是指经选择以结合至除人TREM-1(SEQ ID NO:1)的D38至L45、E46至Q56和/或Y90至L96之外的表位的抗TREM-1抗体。在一些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体结合至一个或多个选自由以下各项组成的组的表位：人TREM-1(例如，同种型1，SEQ ID NO:1)的(1)²⁷EKYELKEGQTL³⁷(SEQ ID NO:50)、(2)⁸⁸EDYHDHGLLRVRM¹⁰⁰(SEQ ID NO:51)、(3)¹²⁰KEPHMLFDR¹²⁸(SEQ ID NO:52)以及它们的任何组合。

本文所述的表位导向的抗TREM-1抗体可以通过本领域已知的任何方法，诸如在实施例中描述的那些产生。在一些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体可以通过用人TREM-1多肽免疫动物(例如，小鼠)来产生，所述多肽包含在上述表位之一(例如，SEQ ID NO:1的氨基酸残基38-48)处的突变。在免疫后，可以进一步表征所产生的抗体与人TREM-1的结合。在一些实施方案中，包含所关注的表位的合成肽可以被合成并用于免疫动物(例如，小鼠)。在一些实施方案中，可以使用包含所关注的表位的替代支架(例如，第十人纤连蛋白三型结构域，10Fn3；或α3D，高度热稳定的三螺旋束蛋白)。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体(即，表位导向的)不与mAb 0170和/或mAb 0318交叉竞争与TREM-1(例如，人或食蟹猕猴)的结合。换句话说，在某些实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体属于与mAb 0170和/或mAb 0318不同的“框”。

在一些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含VH和VL，其中：

(a)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:53和54所示的氨基酸序列；

(b)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:55和56所示的氨基酸序列；

(c)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:55和57所示的氨基酸序列；

(d)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:58和59所示的氨基酸序列；

(e)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:60和56所示的氨基酸序列；

(f)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:153和154所示的氨基酸序列；或

(g)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:153和155所示的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文公开的表位导向的抗TREM-1抗体包含选自由SEQ ID NO:53、55、58、60和153组成的组的重链可变区的CDR。在一些实施方案中，本文公开的表位导向的抗TREM-1抗体包含选自由SEQ ID NO:54、56、57、59、154和155组成的组的轻链可变区的CDR。

在一些实施方案中，可以与本方法一起使用的表位导向的抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)CDR1、CDR2和CDR3，以及轻链可变区(VL)CDR1、CDR2和CDR3，其中：

(a)VH CDR1包含如SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:64所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列；

(b)VH CDR1包含如SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:70所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；

(c)VH CDR1包含如SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:64所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列；

(d)VH CDR1包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:70所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列；

(e)VH CDR1包含如SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:70所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；

(f)VH CDR1包含如SEQ ID NO:159所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:160所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:161所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:162所示的氨基酸序列；或

(g)VH CDR1包含如SEQ ID NO:159所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:160所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:161所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列。

在一些实施方案中，可以与本方法一起使用的表位导向的抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区(VL)CDR1、CDR2和CDR3，其中一个或多个CDR包含相对于本文公开的抗TREM-1抗体的一个或多个氨基酸突变(例如，置换或缺失)。因此，在某些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含含有X1、X2、X3、X4和X5的VH CDR1，其中X1是S或N；X2是S、Y或E；X3是Y、G或A；X4是W、M或I；以及X5是S、T、H或N。在一些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含含有X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17的VH CDR2，其中X1是Y、V或G；X2是T或I；X3是W、I或不存在；X4是H、Y或P；X5是Y、D或I；X6是S、G或F；X7是G、S或D；X8是I、Y、N或T；X9是S、T或K；X10是N或Y；X11是Y或G；X12是N或A；X13是P、D或Q；X14是S或K；X15是L、V或F；X16是K或Q；以及X17是S或G。在一些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含含有X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、G、X13、X14、X15、X16、X17、X18、D和X19的VH CDR3，其中X1是E、D、M、T或不存在；X2是G、V或Y；X3是Y、R或不存在；X4是D、H、G或不存在；X5是I、Y或不存在；X6是L、Y或不存在；X7是T、G、N或不存在；X8是G、S、Y或不存在；X9是Y、V、T、F或H；X10是E、L、S或Y；X11是Y、W、F或H；X12是Y或F；X13是E或不存在；X14是L或不存在；X15是L或不存在；X16是P或不存在；X17是L或不存在；X18是M或L；以及X19是V或Y。在某些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含含有R、A、S、Q、X1、X2、X3、S、S、X4、L和A的VL CDR1，其中X1是S或G；X2是V或I；X3是S或不存在；以及X4是Y或A。在一些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含含有X1、A、S、S、X2、X3和X4的VLCDR2，其中X1是G、D或A；X2是R或L；X3是A、E或Q；以及X4是T或S。在某些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含含有Q、Q、X1、X2、S、X3、P、X4和T的VL CDR3，其中X1是Y或F；X2是G或N；X3是S或Y；以及X4是L、Y、I或不存在。

在一些实施方案中，可用于本公开的抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中

(a)VH包含如SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；

(b)VH包含如SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列；

(c)VH包含如SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列；

(d)VH包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；

(e)VH包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列；

(f)VH包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；

(g)VH包含如SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列；

(h)VH包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列；

(i)VH包含如SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列；

(j)VH包含如SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列；

(k)VH包含如SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；

(l)VH包含如SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列；

(m)VH包含如SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列；

(n)VH包含如SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列；

(o)VH包含如SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列；

(p)VH包含如SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；

(q)VH包含如SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；

(r)VH包含如SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列；

(s)VH包含如SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；

(t)VH包含如SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；

(u)VH包含如SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列；

(v)VH包含如SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列；

(w)VH包含如SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；

(x)VH包含如SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:111所示的氨基酸序列；

(y)VH包含如SEQ ID NO:112所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列；

(z)VH包含如SEQ ID NO:156所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:157所示的氨基酸序列；

(aa)VH包含如SEQ ID NO:156所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列；或

(bb)VH包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:158所示的氨基酸序列。

在一些实施方案中，用于本公开的抗TREM-1抗体是非表位导向的(即，可以与mAb0170和/或mAb 0318交叉竞争与TREM-1(人或食蟹猕猴)的结合)。在一些实施方案中，非表位导向的抗TREM-1抗体包含选自由SEQ ID NO:82、84、86、88、91、93、95、97、102、103、104、105、107、109、110、112和156组成的组的重链可变区的CDR。在一些实施方案中，非表位导向的抗TREM-1抗体包含选自由83、85、87、89、90、92、94、96、98、99、100、101、106、108、111、157和158组成的组的轻链可变区的CDR。

在一些实施方案中，本公开的非表位导向的抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区(VL)CDR1、CDR2和CDR3，其中

(a)VH CDR1包含选自由SEQ ID NO:74、113、118、122、128、136、139、142和163组成的组的氨基酸序列；

(b)VH CDR2包含选自由SEQ ID NO:114、119、123、126、127、129、131、134、137、140、143、146、149和164组成的组的氨基酸序列；

(c)VH CDR3包含选自由SEQ ID NO:115、120、124、130、135、138、141、144、145、147、150和165组成的组的氨基酸序列；

(d)VL CDR1包含选自由SEQ ID NO:116和42组成的组的氨基酸序列；

(e)VL CDR2包含选自由SEQ ID NO:77和65组成的组的氨基酸序列；和/或

(f)VL CDR3包含选自由SEQ ID NO:73、78、117、121、125、133、148和166组成的组的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体(非表位导向)包含VH CDR1、CDR2和CDR3以及VLCDR1、CDR2和CDR3，其中：

(a)VH CDR1包含如SEQ ID NO:113所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:114所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:115所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列；

(b)VH CDR1包含如SEQ ID NO:118所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:119所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:120所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:121所示的氨基酸序列；

(c)VH CDR1包含如SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:123所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:124所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:125所示的氨基酸序列；

(d)VH CDR1包含如SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:126所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:124所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列；

(e)VH CDR1包含如SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:126所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:124所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列；

(f)VH CDR1包含如SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:127所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:124所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列；

(g)VH CDR1包含如SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:129所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:130所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列；

(h)VH CDR1包含如SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:131所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:132所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列；

(i)VH CDR1包含如SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:131所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:132所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列；

(j)VH CDR1包含如SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:131所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:132所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列；

(k)VH CDR1包含如SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:131所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:124所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列；

(l)VH CDR1包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列；

(m)VH CDR1包含如SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列；

(n)VH CDR1包含如SEQ ID NO:139所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列；

(o)VH CDR1包含如SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:125所示的氨基酸序列；

(p)VH CDR1包含如SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:145所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列；

(q)VH CDR1包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:146所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:147所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:148所示的氨基酸序列；

(r)VH CDR1包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:149所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:150所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列；

(s)VH CDR1包含如SEQ ID NO:163所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:164所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:165所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:166所示的氨基酸序列；

(t)VH CDR1包含如SEQ ID NO:163所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:164所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:165所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列；或

(t)VH CDR1包含如SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:126所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:124所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:167所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列。

在一些实施方案中，可以与本方法一起使用的抗TREM-1抗体包含与本文公开的CDR和/或可变区序列(例如，表9)具有至少80％同一性(例如，至少85％、至少95％、至少95％或至少99％同一性)的CDR和/或可变区序列。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中重链包含融合至本文所述的重链恒定区(例如，SEQ ID NO:47、48、11或12)的本文公开的VH结构域(例如，表9中提供的那些)。在一些实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中轻链包含融合至本文所述的轻链恒定区(例如，SEQ ID NO:35)的本文公开的VL结构域(例如，表9中提供的那些)。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中重链包含选自由SEQ IDNO:168-202组成的组的氨基酸序列，以及/或者其中轻链包含选自由SEQ ID NO:203-210组成的组的氨基酸序列。

包含与本文所述的重链或轻链中的任一者具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的氨基酸序列的重链和轻链可用于形成具有所期望的特征的抗TREM-1抗体，例如本文进一步描述的那些。

在一些实施方案中，抗TREM1抗体包含重链恒定区，其中重链恒定区包含一个或多个选自由K214R、L234A、L235E、G237A、D356E、L358M和它们的任何组合(根据EU编号)组成的组的氨基酸置换。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链恒定区，其中重链恒定区包含一个或多个选自由K214R、L234A、L235E、G237A、A330S、P331S、D356E、L358M和它们的任何组合(根据EU编号)组成的组的氨基酸置换。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链恒定区，其中重链恒定区包含一个或多个选自由K214R、C226S、C229S、P238S和它们的任何组合(根据EU编号)组成的组的氨基酸置换。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含重链恒定区，其中重链恒定区包含一个或多个选自由S131C、K133R、G137E、G138S、Q196K、I199T、N203D、K214R、C226S、C229S、P238S和它们的任何组合(根据EU编号)组成的组的氨基酸置换。

在一些实施方案中，本文公开的抗体在一个或多个与mAb 0318抗体相同的表位处结合抗TREM-1。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合(i)至少一个选自由人TREM-1(例如，同种型1，SEQ ID NO:1)的A21、T22、K23、L24、T25、E26和它们的任何组合组成的组的氨基酸残基，以及(ii)至少一个选自由A49、S50、S51、Q52、K53、A54、W55、Q56、157、158、R59、D60、G61、E62、M63、P64、K65、T66、L67、A68、C69、T70、E71、R72、P73、S74、K75、N76、S77、H78、P79、V80、Q81、V82、G83、R84、185和它们的任何组合组成的组的氨基酸残基，以及(iii)至少一个选自由C113、V114、1115、Y116、Q117、P118、P119和它们的任何组合组成的组的氨基酸残基。参见WO 2016/009086。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合至SEQ ID NO:1(人TREM-1)的氨基酸D38至F48，如使用例如HX-MS或X射线衍射所确定。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体具有包含SEQ ID NO:1(人TREM-1)的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或所有氨基酸残基D38、V39、K40、C41、D42、Y43、T44和L45以及选自由SEQ ID NO:1(人TREM-1)的E46、K47和F48组成的组的一个、两个或所有氨基酸残基的表位，如使用例如HX-MS或X射线衍射所确定。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体具有包含选自由SEQ ID NO:1(人TREM-1)的D42、E46、D92和H93组成的组的一个、两个、三个或所有氨基酸残基的表位，如使用TREM-1的变体和表面等离子共振所确定。

在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体具有包含至少SEQ ID NO:1(人TREM-1)的氨基酸残基E46和/或D92的表位，如使用TREM-1的变体和表面等离子共振所确定。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含选自由SEQ ID NO:1(人TREM-1)的L31、186和V101组成的组的一个、两个或所有氨基酸残基。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合包含食蟹猕猴TREM-1(SEQ ID NO:7)的氨基酸残基E19至L26的多肽，如使用例如HX-MS或X射线衍射所确定。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合人TREM-1，其中抗体的表位包含一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或所有选自由SEQ ID NO:1的V39、K40、C41、D42、Y43、L45、E46、K47、F48和A49组成的组的氨基酸残基。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合人TREM-1，其中抗体的表位包含SEQ ID NO:1的D42。在其他实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合人TREM-1，其中抗体的表位包含SEQ ID NO:1的E46。在一些实施方案中，抗体的表位可以包含SEQ ID NO:1的V39、C41、D42、Y43、L45。在另外的实施方案中，抗体的表位可以包含SEQ ID NO:1的E46、K47和A49。在一个具体实施方案中，抗TREM-1抗体的表位还可以包含SEQ ID NO:1的F48。

在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体包含突变，其中抗体的轻链CDR1和CDR3区中的一个或多个带负电的残基被不带电的残基置换。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含在SEQ ID NO:23的氨基酸残基D1、D30、D33、D74、D98、E27和E97中的一个或多个处被选自由甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸和酪氨酸组成的组的氨基酸残基的置换。这些突变在本文中被称为“电荷补偿”突变。

在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体在SEQ ID NO:15的Fab-Fab相互作用区域中包含突变，以减少Fab-Fab二聚化。此前的mAb0318抗体表明，由于抗体包含两个Fab，多聚化可能会影响粘度。这些突变被称为“Fab-Fab相互作用”突变。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体包含在SEQ ID NO:15的残基Y32、R52、S55、S56、N57、A59、M102、I104和R106或者SEQ ID NO:23的残基F32、D33、Y34、Y53、R54和D98中的任一个处被选自由甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、色氨酸、组氨酸和酪氨酸组成的组的氨基酸残基的突变。

在一些实施方案中，如本文公开的抗TREM-1抗体包含在SEQ ID NO:23的第32位处的突变，其中苯丙氨酸被突变为选自以下氨基酸残基的的氨基酸：甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甲硫氨酸。这种突变是基于观察到，在SEQID NO:1的第Y90位的Ala置换改善了SEQ ID NO:3对TREM-1的亲和力。据发现Y90与SEQ IDNO:23的苯丙氨酸残基相互作用。为了改善Fab-TREM-1相互作用而对SEQ ID NO:23进行的突变被称为“Fab-TREM-1相互作用”突变。本文提供了抗TREM-1抗体，该抗体的可变区连接(例如，共价连接或融合)至Fc，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc，所述Fc可以是任何同种异型或异同种异型，例如，对于IgG1：G1m、G1m1(a)、G1m2(x)、G1m3(f)、G1m17(z)；对于IgG2：G2m、G2m23(n)；对于IgG3：G3m、G3m21(g1)、G3m28(g5)、G3m11(b0)、G3m5(b1)、G3m13(b3)、G3m14(b4)、G3m10(b5)、G3m15(s)、G3m16(t)、G3m6(c3)、G3m24(c5)、G3m26(u)、G3m27(v)；以及对于K：Km、Km1、Km2、Km3(参见，例如，Jeffries等人(2009)mAbs 1:1)。在一些实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体的可变区连接至无效应子或大部分无效应子Fc，例如IgG1。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的可变区连接至Fc，所述Fc与一种或多种FcγR的结合减少或不能与一种或多种FcγR结合。

在一些实施方案中，本文所述的抗TREM-1抗体的VH结构域可以融合至人IgG(即，Fc)的恒定结构域，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4，所述恒定结构域是天然存在的或经修饰的，例如如本文所进一步描述。例如，VH结构域可以包含融合至人IgG(例如，IgG1)恒定区的本文所述的任何VH结构域的氨基酸序列，诸如以下野生型人IgG1恒定结构域氨基酸序列：

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:9)或SEQ ID NO:9的同种异型变体的氨基酸序列，并且具有以下氨基酸序列：

(SEQ ID NO:46；同种异型特定的氨基酸残基以粗体和下划线表示)。

在一些实施方案中，本文所述的抗TREM-1抗体的VH结构域可以包含融合至无效应子恒定区的本文所述的任何VH结构域的氨基酸序列，例如以下无效应子人IgG1恒定结构域氨基酸序列

DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

“IgG1.1f”，包含置换L234A、L235E、G237A、A330S和P331S，根据EU编号，它们以下划线表示)

或

(SEQ ID NO:48；“IgG1.3f”，包含置换L234A、L235E和G237A，根据EU编号，它们以下划线表示)。

例如，IgG1的同种异型变体包含K97R、D239E和/或L241M(在上文以下划线和粗体表示)并且根据SEQ ID NO:46-48中的编号进行编号。在全长重链区内，根据EU编号，这些氨基酸置换被编号为K214R、D356E和L358M。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的恒定区还包含在如SEQ ID NO:46-48中所编号的氨基酸L117、A118、G120、A213和P214(在上文以下划线表示)或者根据EU编号的L234、A235、G237、A330和P331处的一个或多个突变或置换。在另外的实施方案中，抗TREM-1抗体的恒定区包含在SEQ ID NO:46-48的氨基酸L117A、A118E、G120A、A213S和P214S或者根据EU编号的L234A、L235E、G237A、A330S和P331S处一个或多个突变或置换。抗TREM-1抗体的恒定区还可以包含SEQ ID NO:9的L117A、A118E和G120A或者根据EU编号的L234A、L235E和G237A的一个或多个突变或置换。

在一些实施方案中，本文所述的抗TREM-1抗体的VH结构域包含融合至包含以下氨基酸序列的IgG1恒定结构域的本文所述的任何VH结构域的氨基酸序列：

(SEQ ID NO:11；“IgG1-Aba”，包含置换K214R、C226S、C229S和P238S，根据EU编号，它们以下划线表示)；或

(SEQ ID NO:12；“IgG4-Aba”，包含置换S131C、K133R、G137E、G138S、Q196K、I199T、N203D、K214R、C226S、C229S和P238S，根据EU编号，以下划线表示)。

本文所述的VL结构域可以融合至人κ或λ轻链的恒定结构域。例如，抗TREM-1抗体的VL结构域可以包含融合至以下人IgG1κ轻链氨基酸序列的本文所述的任何VL结构域的氨基酸序列：

RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:35)

在某些实施方案中，重链恒定区在C-末端包含赖氨酸或另一个氨基酸，例如，它包含以下最后的氨基酸：重链中的LSPGK(SEQ ID NO:151)。在某些实施方案中，重链恒定区在C-末端缺乏一个或多个氨基酸，并且具有例如C-末端序列LSPG(SEQ ID NO:152)或LSP。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的可变区连接至无效应子或主要无效应子Fc。在某些实施方案中，如本文所述，抗TREM-1抗体的可变区连接至选自由IgG1.1f、IgG1.3f、IgG1-Aba和IgG4-Aba组成的组的Fc。

通常，本文所述的可变区可以连接至包含一个或多个修饰的Fc，所述修饰通常改变抗体的一个或多个功能性质，诸如Fc受体结合、炎性细胞因子释放、血清半衰期、补体固定和/或抗原依赖性细胞毒性。此外，本文所述的抗体可以被化学修饰(例如，一个或多个化学部分可以连接至抗体)或被修饰为改变它们的糖基化，从而改变抗体的一个或多个功能性质。下面更详细地描述这些实施方案中的每个。Fc区中的残基编号是Kabat的EU索引的编号。

Fc区涵盖来源于免疫球蛋白(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和其他类别，诸如IgA、IgD、IgE和IgM)的恒定区的结构域，包括恒定区的片段、类似物、变体、突变体或衍生物。免疫球蛋白的恒定区被定义为与免疫球蛋白C-末端区同源的天然存在或合成产生的多肽，并且可以包括单独或组合的CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域或CH4结构域。

Ig分子与多种类别的细胞受体相互作用。例如IgG分子与对IgG类别抗体具有特异性的三种类别的Fc受体(FcγR)，即FcγRI、FcγRII和FcγRIII相互作用。据报道，IgG与FcγR受体结合的重要序列定位于CH2和CH3结构域。抗体的血清半衰期受该抗体与Fc受体(FcR)结合能力的影响。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的Fc区是变体Fc区，例如相对于亲本Fc序列(例如，随后被修饰以产生变体的未经修饰的Fc多肽)已经被修饰(例如，通过氨基酸置换、缺失和/或插入)的Fc序列，以提供所期望的结构特征和/或生物活性。

例如，可以在Fc区进行修饰以产生这样的Fc变体：相对于亲本Fc，所述Fc变体(a)增加或减少了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，(b)增加或减少了补体介导的细胞毒性(CDC)，(c)对C1q的亲和力增加或减少，以及/或者(d)对Fc受体的亲和力增加或减少。此类Fe区变体通常在Fe区中包含至少一个氨基酸修饰。组合氨基酸修饰被认为是特别需要的。例如，变体Fc区可以包含其中的两个、三个、四个、五个等置换，例如本文鉴定的特定Fc区位置的置换。

变体Fc区还可以包含序列改变，其中涉及二硫键形成的氨基酸被除去或被其他氨基酸置换。这种除去可以避免与用于产生本文所述的抗TREM-1抗体的宿主细胞中存在的其他含半胱氨酸蛋白的反应。即使除去了半胱氨酸残基，单链Fc结构域仍可以形成非共价结合在一起的二聚体Fc结构域。在其他实施方案中，可以修饰Fc区以使其与所选的宿主细胞更相容。例如，可以除去典型天然Fc区的N-末端附近的PA序列，该序列可以被大肠杆菌中的消化酶(诸如脯氨酸亚氨基肽酶)识别。在其他实施方案中，可以除去Fc结构域内的一个或多个糖基化位点。通常糖基化的残基(例如，天冬酰胺)可以赋予细胞裂解响应。这些残基可以被缺失或被未糖基化的残基(例如，丙氨酸)置换。在其他实施方案中，可以从Fc区除去涉及与补体相互作用的位点，诸如C1q结合位点。例如，可以缺失或置换人IgG1的EKK序列。在某些实施方案中，可以除去影响与Fc受体结合的位点，优选地除补救受体结合位点之外的位点。在其他实施方案中，可以修饰Fc区以除去ADCC位点。ADCC位点是本领域已知的；参见，例如，Sarmay等人,Molec.Immunol.29(5):633-9(1992)关于IgG1中的ADCC位点。变体Fc结构域的具体实例公开于例如WO 97/34631和WO 96/32478中。

在一些实施方案中，Fc的铰链区被修饰为使得铰链区中的半胱氨酸残基的数量被改变，例如增加或减少。这种方法在Bodmer等人的美国专利号5,677,425中进一步描述。Fc的铰链区中的半胱氨酸残基的数量被改变以例如促进轻链和重链的组装或者增加或减少抗体的稳定性。在一个实施方案中，抗体的Fc铰链区被突变以减少抗体的生物半衰期。更具体而言，一个或多个氨基酸突变被引入Fc-铰链片段的CH2-CH3结构域界面区域，以使得相对于天然Fc-铰链结构域SpA结合，抗体具有的葡萄球菌蛋白A(SpA)结合受到削弱。这种方法在Ward等人的美国专利号6,165,745中更详细地描述。

在另外其他实施方案中，通过用不同的氨基酸残基替换至少一个氨基酸残基以改变抗体的一个或多个效应子功能来改变Fc区。例如，一个或多个选自氨基酸残基234、235、236、237、297、318、320、322、330和/或331的氨基酸可以被不同的氨基酸残基替换，以使得抗体的针对效应子配体的亲和力得以改变，但是保留亲本抗体的抗原结合能力。亲和力改变的效应子配体可以是例如Fc受体或补体的C1组分。这种方法在Winter等人的美国专利号5,624,821和5,648,260中更详细地描述。

在一些实施方案中，一个或多个选自氨基酸残基329、331和322的氨基酸可以被不同的氨基酸残基替换，以使得抗体的C1q结合得以改变以及/或者补体依赖性细胞毒性(CDC)得以减少或消除。这种方法在Idusogie等人的美国专利号6,194,551中更详细地描述。

在一些实施方案中，改变氨基酸位置231和239内的一个或多个氨基酸残基从而改变抗体固定补体的能力。这种方法在Bodmer等人的PCT公开WO 94/29351中进一步描述。

在一些实施方案中，可以通过在以下位置处修饰一个或多个氨基酸来修饰Fc区，从而减少抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或减少对Fcγ受体的亲和力：234、235、236、238、239、240、241、243、244、245、247、248、249、252、254、255、256、258、262、263、264、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、299、301、303、305、307、309、312、313、315、320、322、324、325、326、327、329、330、331、332、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、433、434、435、436、437、438或439。示例性置换包括236A、239D、239E、268D、267E、268E、268F、324T、332D和332E。示例性变体包括239D/332E、236A/332E、236A/239D/332E、268F/324T、267E/268F、267E/324T和267E/268F/324T。用于增强FcγR和补体相互作用的其他修饰包括但不限于置换298A、333A、334A、326A、2471、339D、339Q、280H、290S、298D、298V、243L、292P、300L、396L、3051和396L。这些和其他修饰在Strohl,2009,Current Opinion inBiotechnology 20:685-691中有所综述。

可以对Fc进行的其他Fc修饰是用于减少或消除与FcγR和/或补体蛋白的结合，从而减少或消除Fc介导的效应子功能(诸如ADCC、ADCP和CDC)的那些。示例性修饰包括但不限于在第234、235、236、237、267、269、325、328、330和/或331(例如，330和331)位处的置换、插入和缺失，其中编号根据EU索引进行。示例性置换包括但不限于234A、235E、236R、237A、267R、269R、325L、328R、330S和331S(例如，330S和331S)，其中编号根据EU索引进行。Fc变体可以包含236R/328R。减少FcγR和补体相互作用的其他修饰包括置换297A、234A、235A、237A、318A、228P、236E、268Q、309L、330S、331S、220S、226S、229S、238S、233P和234V，以及通过突变或酶促方式或通过在不对蛋白质进行糖基化的生物体(诸如细菌)中产生来除去第297位糖基化。这些和其他修饰在Strohl,2009,Current Opinion in Biotechnology 20:685-691中有所综述。

任选地，Fc区可以包含在本领域的技术人员已知的另外和/或替代位置处的非天然存在的氨基酸残基(参见，例如，美国专利号5,624,821；6,277,375；6,737,056；6,194,551；7,317,091；8,101,720；国际公开号WO 00/42072；WO 01/58957；WO 02/06919；WO 04/016750；WO 04/029207；WO 04/035752；WO 04/074455；WO 04/099249；WO 04/063351；WO05/070963；WO 05/040217、WO 05/092925和WO 06/0201 14)。

Fc区与其配体的亲和力和结合性质可以通过本领域已知的多种体外测定方法(基于生物化学或免疫学的测定法)来确定，所述方法包括但不限于平衡方法(例如，酶联免疫吸附测定法(ELISA)或放射免疫测定法(RIA))或动力学(例如，BIACORE分析)以及其他方法，诸如间接结合测定法、竞争性抑制测定法、荧光共振能量转移(FRET)、凝胶电泳和色谱法(例如，凝胶过滤).这些和其他方法可以采用一种或多种被检查组分上的标记和/或采用多种检测方法，所述方法包括但不限于显色、荧光、发光或同位素标记。结合亲和力和动力学的详细描述可见于Paul,W.E.编,Fundamental immunology,4th Ed.,Lippincott-Raven,Philadelphia(1999)，该文献关注抗体-免疫原相互作用。

在某些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体包含具有减少的结合或不能与FcγR结合的Fc。在一些实施方案中，与包含由SEQ ID NO:30所示氨基酸序列组成的重链和由SEQID NO:34所示氨基酸序列组成的轻链的抗体相比，抗TREM-1抗体对FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)、FcγRIIIB(CD16b)或它们的任何组合的结合亲和力减少。在一些实施方案中，与包含由SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体相比，抗TREM-1抗体与FcγRI(CD64)的结合亲和力减少至少两倍、至少三倍、至少四倍、至少五倍、至少六倍、至少七倍、至少八倍、至少九倍或至少10倍。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含IgG1 Fc变体，所述变体包含：(a)一个或多个选自由根据EU编号L234A、L235E、G237A和它们的任何组合组成的组的氨基酸置换；(b)一个或多个选自由根据EU编号L234A、L235E、G237A、A330S、P331S和它们的任何组合组成的组的氨基酸置换；(c)一个或多个选自由根据EU编号K214R、C226S、C229S、P238S和它们的任何组合组成的组的氨基酸置换；(d)一个或多个选自由根据EU编号S131C、K133R、G137E、G138S、Q196K、I199T、N203D、K214R、C226S、C229S、P238S和它们的任何组合组成的组的氨基酸置换。

在一些实施方案中，如本文公开的抗TREM-1抗体具有(a)IgG1同种型，并且在Fc区中的氨基酸残基处包含一个或多个氨基酸置换，所述氨基酸残基选自由以下各项组成的组：N297A、N297Q、D270A、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E、L328E、P238D、S267E、L328F、E233D、G237D、H268D、P271G、A330R和它们的任何组合，其中残基的编号根据EU或Kabat编号进行，或者在Fc区中对应于甘氨酸236的位置处包含氨基酸缺失；(b)IgG2同种型，并且在Fc区中的氨基酸残基处包含一个或多个氨基酸置换，所述氨基酸残基选自由以下各项组成的组：P238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E和它们的任何组合，其中残基的编号根据EU或Kabat编号进行；或者(c)IgG4同种型，并且在Fc区中的氨基酸残基处包含一个或多个氨基酸置换，所述氨基酸残基选自由以下各项组成的组：E233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q和它们的任何组合，其中残基的编号根据EU或Kabat编号进行。在一些实施方案中，(a)Fc区在选自由A330L、L234F；L235E、P331S和它们的任何组合组成的组的氨基酸残基处还包含一个或多个另外的氨基酸置换，其中残基的编号根据EU或Kabat编号进行；(b)Fc区在选自由M252Y、S254T、T256E和它们的任何组合组成的组的位置处还包含一个或多个另外的氨基酸置换，其中残基的编号根据EU或Kabat编号进行；或者(c)Fc区还包含根据EU或Kabat编号的S228P氨基酸置换。参见WO2017/152102。

在某些实施方案中，选择补体固定减少的Fc。补体固定减少的示例性Fc，例如IgG1Fc具有以下两个氨基酸置换：A330S和P331S。

在某些实施方案中，选择基本上不具有效应子功能的Fc，即，它与FcγR的结合减少并且补体固定减少。无效应子的示例性Fc，例如IgG1 Fc包含以下五个突变：L234A、L235E、G237A、A330S和P331S。

IV.核酸、载体和细胞

本文所述的另一个方面涉及编码本文所述的抗TREM-1抗体的核酸分子。核酸可以存在于完整细胞中、细胞裂解物中，或者以部分纯化的或基本上纯的形式存在。当通过标准技术与其他细胞组分或其他污染物，例如其他细胞核酸(例如，其他染色体DNA，例如，在自然界中连接至分离的DNA的染色体DNA)或蛋白质分离纯化时，核酸是“分离的”或“使得基本上纯的”，所述标准技术包括碱/SDS处理、CsCl分级、柱色谱、限制性酶、琼脂糖凝胶电泳和本领域熟知的其他技术。参见，F.Ausubel等人编(1987)Current Protocols in MolecularBiology,Greene Publishing and Wiley Interscience,New York。本文所述的核酸可以是例如DNA或RNA并且可以或不可以含有内含子序列。在一些实施方案中，核酸是cDNA分子。

可以使用标准分子生物学技术来获得本文所述的核酸。对于由杂交瘤(例如，如下文进一步描述的由携带人免疫球蛋白基因的转基因小鼠制备的杂交瘤)表达的抗体，可以通过标准PCR扩增或cDNA克隆技术来获得编码由杂交瘤制备的抗体的轻链和重链的cDNA。对于从免疫球蛋白基因文库获得的抗体(例如，使用噬菌体展示技术)，可以从文库中回收编码抗体的核酸。

在一些实施方案中，本文所述的核酸是编码本公开的抗TREM-1抗体的VH和VL序列的那些核酸。编码VH和VL序列的示例性DNA序列分别如SEQ ID NO:36-39、226-260和40、261-295所示。

用于制备如本文公开的抗TREM-1抗体的方法可以包括在包含编码重链和轻链以及信号肽的核苷酸序列(例如，分别为SEQ ID NO:36-39、226-260和40、261-295)的细胞系中表达重链和轻链。包含这些核苷酸序列的宿主细胞被涵盖在本文中。

一旦获得编码VH和VL区段的DNA片段，这些DNA片段就可以通过标准重组DNA技术进一步操纵，例如将可变区基因转化为全长抗体链基因、Fab片段基因或scFv基因。在这些操纵中，编码VL或VH的DNA片段可操作地连接至编码另一个蛋白质的另一个DNA片段，诸如抗体恒定区或柔性接头。如在上下文中所用，术语“可操作地连接”旨在表示两个DNA片段连接使得由这两个DNA片段编码的氨基酸序列保持在框内。

通过将编码VH的DNA可操作地连接至另一个编码重链恒定区(铰链、CH1、CH2和/或CH3)的DNA分子，可以将编码VH区的分离的DNA转化为全长重链基因。人重链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见，例如，Kabat,E.A.等人,(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第五版,U.S.Department of Health and Human Services,NIHPublication No.91-3242)并且涵盖这些区域的DNA片段可以通过标准PCR扩增来获得。重链恒定区可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区，例如，IgG2和/或IgG4恒定区。对于Fab片段重链基因，编码VH的DNA可以可操作地连接至编码仅重链CH1恒定区的另一个DNA分子。

通过将编码VL的DNA可操作地连接至编码轻链恒定区CL的另一个DNA分子，可以将编码VL区的分离的DNA转化为全长轻链基因(以及Fab轻链基因)。人轻链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见，例如，Kabat,E.A.等人,(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第五版,U.S.Department of Health and Human Services,NIHPublication No.91-3242)并且涵盖这些区域的DNA片段可以通过标准PCR扩增来获得。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区。

本文所述的另一个方面涉及表达(例如，重组表达)本文所述的抗TREM-1抗体和相关的多核苷酸和表达载体的细胞(例如，宿主细胞)。本文还提供包含多核苷酸的载体，所述多核苷酸包含编码抗TREM-1抗体或其片段的核苷酸序列。在一些实施方案中，载体可以用于在宿主细胞(例如，哺乳动物细胞)中重组表达本文所述的抗TREM-1抗体。在一些实施方案中，载体可以用于基因疗法。

用于本公开的合适载体包括表达载体、病毒载体和质粒载体。在一些实施方案中，载体是病毒载体。

如本文所用，表达载体是指含有插入编码序列的转录和翻译所需的元件的任何核酸构建体，或就RNA病毒载体而言，当被引入适当的宿主细胞时，含有复制和翻译所需的元件的任何核酸构建体。表达载体可以包括质粒、噬菌粒、病毒和它们的衍生物。

本公开的表达载体可以包括编码本文所述的抗体或其抗原结合部分的多核苷酸。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合部分的编码序列可操作地连接至表达控制序列。如本文所用，当两个核酸序列以允许每个组分核酸序列保留其功能的方式共价连接时，它们是可操作地连接的。当编码序列和基因表达控制序列以将编码序列的表达或转录和/或翻译放置于基因表达控制序列的影响或控制之下的方式共价连接时，它们被称为可操作连接。如果5'基因表达序列中的启动子的诱导导致编码序列的转录，并且如果两个DNA序列之间的连接性质不(1)导致移码突变的引入，(2)干扰启动子区指导编码序列转录的能力，或(3)干扰相应的RNA转录物被翻译为蛋白质的能力，则两个DNA序列被称为可操作地连接。因此，如果基因表达序列能够影响编码核酸序列的转录，从而将所得的转录物翻译为所期望的抗体或其抗原结合部分，则基因表达序列将可操作地连接至编码核酸序列。

病毒载体包括但不限于来自以下病毒的核酸序列：逆转录病毒，诸如莫洛尼鼠白血病病毒、哈维鼠肉瘤病毒、鼠乳腺肿瘤病毒和劳斯肉瘤病毒；慢病毒；腺病毒；腺相关病毒；SV40型病毒；多瘤病毒；爱泼斯坦-巴尔病毒；乳头状瘤病毒；疱疹病毒；牛痘病毒；脊髓灰质炎病毒；和RNA病毒(诸如逆转录病毒)。可以容易地采用本领域熟知的其他载体。某些病毒载体基于非致细胞病变的真核病毒，其中非必需基因已经被所关注的基因替换。非致细胞病变的病毒包括逆转录病毒，它的生命周期涉及将基因组病毒RNA逆转录为DNA，随后前病毒整合到宿主细胞DNA中。逆转录病毒已经被批准用于人类基因疗法试验。最有用的是那些复制缺陷型逆转录病毒(即，能够指导所期望的蛋白质的合成，但是不能制造感染性颗粒)。这种基因改变的逆转录病毒表达载体对于体内基因的高效转导具有普遍效用。产生复制缺陷型逆转录病毒的标准方案(包括以下步骤：将外源性遗传物质掺入质粒、用质粒转染包装细胞系、通过包装细胞系产生重组逆转录病毒、从组织培养基收集病毒颗粒以及用病毒颗粒感染靶细胞)提供于以下文献中：Kriegler,M.,Gene Transfer and Expression,ALaboratory Manual,W.H.Freeman Co.,New York(1990)和Murry,E.J.,Methods inMolecular Biology,第7卷,Humana Press,Inc.,Cliffton,N.J.(1991)。

在一些实施方案中，病毒是腺相关病毒、双链DNA病毒。腺相关病毒可以被工程化改造为复制缺陷型，并且能够感染广泛的细胞类型和物种。它还具有以下优点：诸如热和脂质溶剂稳定性；在不同谱系细胞(包括造血细胞)中具有高转导频率；以及缺乏超感染抑制从而允许多个系列的转导。据报道，腺相关病毒可以以位点特异性方式整合进人类细胞DNA中，从而最大限度地减少插入突变的可能性和具有逆转录病毒感染特征的插入基因表达的变异性。此外，在不存在选择压力的情况下，野生型腺相关病毒感染已经在组织培养物中进行了100多次传代，这意味着腺相关病毒基因组整合是相对稳定的事件。腺相关病毒还可以以染色体外方式发挥功能。

V.免疫缀合物

本公开还提供了包含本文公开的抗TREM-1抗体中的任一者的免疫缀合物。在一些实施方案中，免疫缀合物包含连接至药剂的抗体或抗原结合部分。在一些实施方案中，免疫缀合物包含连接至药剂(例如，作为治疗剂或诊断剂)的本文公开的双特异性分子。

出于诊断目的，合适的试剂是用于全身成像的可检测标记，包括放射性同位素，以及用于样品测试的放射性同位素、酶、荧光标记和其他合适的抗体标签。可以连接至本文所述的任何抗TREM-1抗体的可检测标记可以是目前体外诊断领域中使用的各种类型中的任一种，包括颗粒标记，包括金属溶胶(诸如胶体金)、同位素(诸如例如N²S²、N₃S或N_4型肽螯合剂提供的I₁₂₅或Tc99)、发色团(包括荧光标记、发光标记、磷光标记等等)、以及将给定底物转化为可检测标记的酶标记、以及在诸如通过聚合酶链式反应扩增后显示的多核苷酸标签。合适的酶标记包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等等。例如，标记可以是通过测量1,2二氧杂环丁烷底物(诸如金刚烷基甲氧基磷酰氧基苯基二氧杂环丁烷(AMPPD)、3-(4-(甲氧基螺{1,2-二氧杂环丁烷-3,2’-(5'-氯)三环{3.3.1.1 3,7}癸烷}-4-基)苯基磷酸二钠(CSPD))的转化后化学发光的存在或形成而检测的碱性磷酸酶，以及CDP和CDP-

或本领域的技术人员熟知的其他发光底物，例如合适的镧系元素(诸如铽(III)和铕(III))的螯合物。检测手段由所选的标记决定。标记或其反应产物的外观可以使用肉眼来观察(在标记是颗粒并以适当的水平积累的情况下)，或者使用仪器(诸如分光光度计、光度计、荧光计等等)来观察，这均符合标准规范。

在一些实施方案中，缀合方法产生基本上(或几乎)非免疫原性的键，例如肽键(即，酰胺键)、硫键、(空间位阻)、二硫键、腙键和醚键。这些键几乎是非免疫原性的，并且在血清中显示出合理的稳定性(参见，例如，Senter,P.D.,Curr.Opin.Chem.Biol.13(2009)235-244；WO 2009/059278；WO 95/17886)。

根据该部分和抗体的生物化学性质，可以采用不同的缀合策略。就该部分是天然存在的或是具有50至500个氨基酸的重组子而言，教科书中有描述蛋白质缀合物的合成化学的标准程序，技术人员可以很容易地遵循这些程序(参见，例如，Hackenberger,C.P.R.,and Schwarzer,D.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.47(2008)10030-10074)。在一些实施方案中，使用马来酰亚胺基部分与抗体或该部分内的半胱氨酸残基的反应。就例如使用抗体的Fab或Fab'-片段而言，这是特别合适的偶联化学。或者，在一些实施方案中，进行与抗体或部分的C-末端的偶联。蛋白质，例如Fab-片段的C-末端修饰可以如所述进行(Sunbul,M.和Yin,J.,Org.Biomol.Chem.7(2009)3361-3371)。

通常，位点特异性反应和共价偶联基于将天然氨基酸转化为具有与存在的其他官能团的反应性正交的反应性的氨基酸。例如，在罕见序列上下文中的特定半胱氨酸可以被酶促转化为醛(参见Frese,M.A.和Dierks,T.,ChemBioChem.10(2009)425-427)。还可以通过采用某些酶与给定序列上下文中的天然氨基酸的特异性酶促反应性来获得所期望的氨基酸修饰(参见，例如，Taki,M.等人,Prot.Eng.Des.Sel.17(2004)119-126；Gautier,A.等人Chem.Biol.15(2008)128-136；和Protease-catalyzed formation of C—N bonds isused by Bordusa,F.,Highlights in Bioorganic Chemistry(2004)389-403)。位点特异性反应和共价偶联也可以通过末端氨基酸与适当的修饰试剂的选择性反应来实现。

N-末端半胱氨酸与苯甲腈的反应性(参见Ren,H.等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.48(2009)9658-9662)可用于实现位点特异性共价偶联。

天然化学连接也可以依赖于C-末端半胱氨酸残基(Taylor,E.Vogel；Imperiali,B,Nucleic Acids and Molecular Biology(2009),22(Protein Engineering),65-96)。

US6437095 B1描述了缀合方法，该方法基于一段带负电的氨基酸中的半胱氨酸与定位于一段带正电的氨基酸中的半胱氨酸的更快速的反应。

该部分也可以是合成肽或肽模拟物。就多肽是化学合成的而言，在这种合成期间可以掺入具有正交化学反应性的氨基酸(参见，例如，de Graaf,A.J.等人,Bioconjug.Chem.20(2009)1281-1295)。由于各种正交官能团是关键的并且可以被引入合成肽中，因此这种肽与接头的缀合是标准化学。

为了获得单标记多肽，可以通过色谱法将1:1化学计量的缀合物与其他缀合副产物分离。该过程可以通过使用染料标记的结合对成员和带电接头来促进。通过使用这种类型标记的和带高负电的结合对成员，单缀合的多肽很容易与未标记的多肽和携带多于一个接头的多肽分离，因为电荷和分子量的差异可用于分离。荧光染料可以用于从未结合的组分纯化复合物，如标记的单价结合物那样。

在一些实施方案中，连接至抗TREM-1抗体的部分选自由以下各项组成的组：结合部分、标记部分和生物活性部分。

本文所述的抗TREM-1抗体也可以缀合至治疗剂以形成免疫缀合物，诸如抗体-药物缀合物(ADC)。合适的治疗剂包括抗代谢物、烷基化剂、DNA小沟结合物、DNA嵌入剂、DNA交联剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、核输出抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、热激蛋白抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生素和抗有丝分裂剂。在ADC中，抗体和治疗剂优选地通过可切割的接头(诸如肽基、二硫化物或腙接头)缀合。在一些实施方案中，接头是肽基接头，诸如Val-Cit、Ala-Val、Val-Ala-Val、Lys-Lys、Pro-Val-Gly-Val-Val(SEQ IDNO:49)、Ala-Asn-Val、Val-Leu-Lys、Ala-Ala-Asn、Cit-Cit、Val-Lys、Lys、Cit、Ser或Glu。ADC可以如以下专利所述制备：美国专利号7,087,600；6,989,452；和7,129,261；PCT公开WO02/096910；WO 07/038658；WO 07/051081；WO 07/059404；WO 08/083312；和WO 08/103693；美国专利公开20060024317；20060004081；和20060247295。

抗TREM-1抗体(例如，本文所述的那些)还可以用于检测组织或组织样品中的TREM-1，诸如人TREM-1，例如人TREM-1。抗体可以用于例如ELISA测定法或流式细胞术。在一些实施方案中，使抗TREM-1抗体接触细胞(例如，组织中的细胞)适合发生特异性结合的时间，然后添加试剂(例如，检测抗TREM-1抗体的抗体)。示例性测定法提供于实施例中。抗TREM-1抗体可以是完全人抗体，或者它可以是嵌合抗体，诸如具有人可变区和鼠恒定区或它们的一部分的抗体。用于检测样品(细胞或组织样品)中的TREM-1(例如，人TREM-1)的示例性方法包括(i)使样品接触抗TREM-1抗体足够长的时间，以允许抗TREM-1抗体与样品中的TREM-1特异性结合，以及(2)使样品接触特异性结合至抗TREM-1抗体(诸如特异性结合至抗TREM-1抗体的Fc区)的检测试剂，例如抗体，从而检测抗TREM-1抗体结合的TREM-1。在与抗体和/或检测试剂一起温育后可以包括洗涤步骤。用于这些方法的抗TREM-1抗体不必连接至标记或检测试剂，因为可以使用单独的检测试剂。

抗TREM-1抗体的其他用途，例如作为单药疗法或组合疗法，在本文别处有所提供，例如在涉及组合治疗的部分中。

VI.双特异性分子

本文所述的抗TREM-1抗体可以用于形成双特异性分子。抗TREM-1抗体或其抗原结合部分可以衍生化或连接至另一个功能分子，例如另一个肽或蛋白质(例如，另一个抗体或受体的配体)，以产生结合至至少两个不同的结合位点或靶分子的双特异性分子。例如，抗TREM-1抗体可以连接至特异性结合至任何蛋白质的抗体或scFv，所述蛋白质可以用作组合治疗的潜在靶标，诸如本文所述的蛋白质(例如，IP-10或TNF-α的抗体)。本文所述的抗体实际上可以衍生或连接至多于一种的其他功能分子，以产生结合至多于两种不同的结合位点和/或靶分子的多特异性分子；此类多特异性分子还旨在被如本文所用的术语“双特异性分子”所涵盖。为了产生本文所述的双特异性分子，本文所述的抗体可以功能性连接(例如，通过化学偶联、基因融合、非共价结合或其他方式)至一个或多个其他结合分子，诸如另一个抗体、抗体片段、肽或结合模拟物，从而产生双特异性分子。

因此，本文提供包含至少一个针对TREM-1的第一结合特异性和针对第二靶标表位的第二结合特异性的双特异性分子。在其中双特异性分子是多特异性的本文所述的一些实施方案中，分子还可以包含第三结合特异性。

在一些实施方案中，本文所述的双特异性分子包含作为结合特异性的至少一种抗体，或其抗体片段，包括例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或单链Fv(scFv)。抗体也可以是轻链或重链二聚体，或它们的任何最小片段，诸如Fv或单链构建体，如Ladner等人美国专利号4,946,778所述。

虽然人单克隆抗体是优选的，但是可用于本文所述的双特异性分子的其他抗体是鼠、嵌合和人源化单克隆抗体。

本文所述的双特异性分子可以通过使用本领域已知的方法缀合成分结合特异性来制备。例如，双特异性分子的每种结合特异性可以分别产生，然后彼此缀合。当结合特异性是蛋白质或肽时，多种偶联剂或交联剂可用于共价缀合。交联剂的实例包括蛋白A、碳二亚胺、N-S-乙酰基-硫代乙酸琥珀酰亚胺酯(SATA)、5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、邻苯二马来酰亚胺(oPDM)、N-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸琥珀酰亚胺酯(SPDP)和4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-SMCC)(参见，例如，Karpovsky等人(1984)J.Exp.Med.160:1686；Liu,MA等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:8648)。其他方法包括在Paulus(1985)Behring Ins.Mitt.No.78,118-132；Brennan等人(1985)Science229:81-83和Glennie等人(1987)J.Immunol.139:2367-2375中描述的那些方法。一些缀合剂是SATA和磺基-SMCC，它们均可得自Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)。

当结合特异性是抗体时，它们可以通过两条重链的C-末端铰链区的巯基键合来缀合。在一些实施方案中，铰链区在缀合之前被修饰为含有奇数个巯基残基，优选地一个巯基残基。

或者，两种结合特异性可以在相同的载体中编码并且在相同的宿主细胞中表达和组装。当双特异性分子是mAb x mAb、mAb x Fab、mAb x(scFv)₂、Fab x F(ab')₂或配体xFab融合蛋白时，该方法特别有用。双特异性抗体可以包含在每条重链的C-末端处含有scFv的抗体。本文所述的双特异性分子可以是包含一个单链抗体和结合决定簇的单链分子，或者包含两个结合决定簇的单链双特异性分子。双特异性分子可以包含至少两个单链分子。制备双特异性分子的方法例如在以下专利中有所描述：美国专利号5,260,203；美国专利号5,455,030；美国专利号4,881,175；美国专利号5,132,405；美国专利号5,091,513；美国专利号5,476,786；美国专利号5,013,653；美国专利号5,258,498；和美国专利号5,482,858。

双特异性分子与它们的特定靶标的结合可以使用本领域公认的方法来确认，所述方法诸如酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射免疫测定法(RIA)、FACS分析、生物测定法(例如，生长抑制)或蛋白质印迹测定法。这些测定法中的每个通常通过采用对所关注的复合物具有特异性的标记试剂(例如，抗体)来检测特别关注的蛋白质-抗体复合物的存在。

VII.试剂盒

本文提供了包括一种或多种本文所述的抗TREM-1抗体、或其抗原结合部分、双特异性分子或其免疫缀合物的试剂盒。在一些实施方案中，本文提供了一种药物包装或试剂盒，所述药物包装或试剂盒包括一个或多个容器，所述容器填充有本文所述的药物组合物的组分中的一种或多种，诸如本文提供的一种或多种抗体或其抗原结合部分，任选地使用指导。在一些实施方案中，试剂盒含有本文所述的药物组合物和任何预防剂或治疗剂，诸如本文所述的那些。

VIII.组合物和制剂

本文还提供了包含一种或多种本文公开的抗TREM-1抗体(包括编码和/或表达抗TREM-1抗体的多核苷酸、载体和细胞)的组合物(例如，药物组合物)和制剂。例如，在一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的载剂配制在一起的一种或多种本文公开的抗TREM-1抗体。

如本文所用，“药学上可接受的载剂”包括在生理上相容的任何和全部溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。在一些实施方案中，载剂适用于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、脊椎或表皮施用(例如，通过注射或输注)。根据给药途径，活性化合物(即，抗体、免疫缀合物或双特异性分子)可以被包裹在材料中，以保护化合物免受酸和其他可以使化合物失活的自然条件的作用。

因此，本公开的一个目的是提供一种药物制剂，所述药物制剂改善抗TREM-1抗体的稳定性并因此允许它们长期储存。在一些实施方案中，本文公开的药物制剂包含：(a)抗TREM-1抗体；(b)缓冲剂；(c)稳定剂；(d)盐；(e)填充剂；和/或(f)表面活性剂。在一些实施方案中，药物制剂稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少5年或更长时间。在一些实施方案中，制剂在4℃、25℃或40℃下储存时是稳定的。

缓冲剂

可用于本发明的缓冲剂可以是弱酸或弱碱，它们用于在另一种酸或碱的加入后将溶液的酸度(pH)维持在选定值附近。合适的缓冲剂可以通过维持制剂的pH控制来使药物制剂的稳定性最大化。合适的缓冲剂还可以确保生理相容性或优化溶解度。流变学、粘度和其他性质也可以取决于制剂的pH值。常见的缓冲剂包括但不限于组氨酸、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐和磷酸盐。在一些实施方案中，缓冲剂包含组氨酸(例如，L-组氨酸)和等渗剂，并且可以用本领域已知的酸或碱来调节pH。在某些实施方案中，缓冲剂是L-组氨酸。在某些实施方案中，制剂的pH值维持在约2和约10之间，或约4和约8之间。

稳定剂

稳定剂被添加至药物产品中以稳定该产品。此类试剂可以以多种不同方式稳定蛋白质。常见的稳定剂包括但不限于氨基酸(诸如甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸或苏氨酸)、碳水化合物(诸如葡萄糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖或麦芽糖)、多元醇(诸如甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、环糊精或任何类型和分子量的去反式结构或PEG。在本发明的一个方面，选择稳定剂以使FIX多肽在冻干制备物中的稳定性最大化。在某些实施方案中，稳定剂是蔗糖和/或精氨酸。

填充剂

可以将填充剂添加至药物产品中以增加产品的体积和质量，从而促进它们的精确计量和处理。常见的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、碳酸钙或硬脂酸镁。

表面活性剂

表面活性剂是具有亲液和疏液基团的两亲物质。表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子的或非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的实例包括但不限于烷基乙氧基化物、壬基酚乙氧基化物、胺乙氧基化物、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、脂肪醇(诸如鲸蜡醇或油醇)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、聚山梨醇酯或十二烷基二甲胺氧化物。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。

在一些实施方案中，本公开的药物制剂包含：

(a)约0.25mg/mL至250mg/mL(例如，10至200mg/mL)抗TREM-1抗体；

(b)约20mM组氨酸；

(c)约150mM蔗糖；

(d)约25mM精氨酸；和

(e)约50mM NaCl。

制剂还可以包含缓冲系统、防腐剂、张力剂、螯合剂、稳定剂和/或表面活性剂中的一者或多者，以及它们的各种组合。在药物组合物中使用防腐剂、等渗剂、螯合剂、稳定剂和表面活性剂是技术人员熟知的。可以参考Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第¹⁹版,1995。

在一些实施方案中，药物制剂是水性制剂。这种制剂通常是溶液或悬浮液，但是也可以包括胶体、分散体、乳剂和多相材料。术语“水性制剂”被定义为包含至少50％w/w水的制剂。同样，术语“水溶液”被定义为包含至少50％w/w水的溶液，并且术语“水性悬浮液”被定义为包含至少50％w/w水的悬浮液。

在一些实施方案中，药物制剂是冻干制剂，医生或患者在使用前向其中添加溶剂和/或稀释剂。

本文所述的药物组合物也可以以组合疗法施用，即与其他药剂组合施用。例如，组合疗法可以包括本文所述的抗TREM-1抗体与至少一种其他治疗剂的组合。可用于组合疗法的治疗剂的实例可以包括用于疾病或障碍(例如，炎性障碍)的治疗的其他化合物、药物和/或药剂。此类化合物、药物和/或药剂可以包括例如阻断或减少炎性细胞因子产生的抗炎药或抗体。在一些实施方案中，治疗剂可以包括抗IP-10抗体、抗TNF-α抗体(例如，阿达木单抗

戈利木单抗

英夫利昔单抗

赛妥珠单抗聚乙二醇

干扰素β-1a(例如，

)、干扰素β-1b(例如，

)、醋酸格拉默(例如，

)、米托蒽醌(例如，

)、非甾体抗炎药(NSAID)、镇痛药、皮质类固醇和它们的组合。

本文所述的药物化合物可以包含一种或多种药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指保持母体化合物的所期望的生物活性并且不产生任何不期望的毒理学作用的盐(参见，例如，Berge,S.M.等人,(1977)J.Pharm.Sci.66:1-19)。这种盐的实例包括酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐包括来源于无毒的无机酸的那些，所述无毒的无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等等，以及来源于无毒的有机酸的那些，所述无毒的有机酸诸如脂族单羧酸和脂族二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等等。碱加成盐包括来源于碱土金属的那些，所述碱土金属诸如钠、钾、镁、钙等等，以及来源于无毒的有机胺的那些，所述无毒的有机胺诸如N,N’-二苄基乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因等等。

本文所述的药物组合物还可以包含药学上可接受的抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等等；(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等等。

可以用于本文所述的药物组合物的合适的水性和非水性载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)以及它们的合适混合物、植物油(诸如橄榄油)和注射用有机酯(油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)，就分散体而言通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

这些组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止微生物的存在可以通过灭菌程序(出处同上)和通过纳入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等等)来确保。将等渗剂(诸如糖、氯化钠等等)包括于组合物中也可以是所期望的。此外，注射药物形式的延长吸收可以通过纳入延迟吸收的药剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现。

药学上可接受的载剂包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末剂。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域已知的。除非任何常规介质或药剂与活性化合物不相容，否则设想它们在本文所述的药物组合物中的用途。药物组合物可以包含防腐剂或可以不含防腐剂。可以将补充活性化合物掺入组合物中。

治疗组合物在制造和储存条件下通常必须是无菌和稳定的。组合物可以配制为溶液、微乳液、脂质体或其他适合高药物浓度的有序结构。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等等)及其合适混合物的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包衣诸如卵磷脂，就分散体而言通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。在很多情况下，在组合物中，组合物可以包含等渗剂(例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇或氯化钠))。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐和明胶)来产生注射用组合物的延长吸收。

无菌注射用溶液可以通过将所需量的活性化合物与上文列举的一种组分或多种组分的组合掺入适当的溶剂中，然后根据需要进行灭菌微滤来制备。一般而言，分散体通过将活性化合物掺入无菌媒介物来制备，所述分散体含有基本分散介质和所需的本文列举的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，一些制备方法是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，所述方法从其预先无菌过滤的溶液中产生活性组分加上任何另外的所需组分的粉末。

可以与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者和特定的施用方式而变化。可以与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效果的组合物的量。通常，在100％中，该量将在约0.01％至约99％的活性成分、约0.1％至约70％、或约1％至约30％的活性成分的范围内，与药学上可接受的载剂组合。

调整剂量方案以提供最佳期望应答(例如，治疗应答)。例如，可以施用单个大丸剂，可以随时间推移施用若干分剂量，或者可以根据治疗情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。以剂量单位形式配制肠胃外组合物是特别有利的，以易于剂量的施用和均质性。如本文所用，剂量单位形式是指物理上离散的单位，所述单位适合用作待治疗的受试者的单位剂量；每个单位均含有预定量的活性化合物，所述活性化合物经计算可与所需的药物载剂组合产生所期望的治疗效果。本文所述的剂量单位形式的规范由以下因素决定并且直接取决于以下因素：(a)活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，以及(b)配混这种活性化合物以治疗个体的敏感性的本领域固有的局限性。

对于例如本文所述的抗TREM-1抗体的施用，剂量范围为宿主体重的约0.0001至100mg/kg，并且更通常为0.01至5或10mg/kg。例如剂量可以是0.3mg/kg体重、1mg/kg体重、3mg/kg体重、5mg/kg体重或10mg/kg体重或在1-10mg/kg的范围内。示例性治疗方案需要每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每3个月一次或每三至6个月一次施用。本文所述的抗TREM-1抗体的示例性剂量方案包括通过静脉内施用1mg/kg体重或3mg/kg体重，抗体使用以下给药排程之一给予：(i)每四周六剂，然后每三个月一次；(ii)每三周；(iii)3mg/kg体重一次，然后每三周1mg/kg体重。

在一些实施方案中，抗TREM-1抗体以平坦剂量(平坦给药方案)施用。在其他实施方案中，抗TREM-1抗体与另一种抗体以固定剂量施用。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体以基于体重的剂量施用。

在一些方法中，同时施用两种或更多种具有不同结合特异性的单克隆抗体，在这种情况下，施用的每种抗体的剂量落入所示范围内。抗体通常在多种情况下施用。单次剂量之间的间隔可以是例如每周、每个月、每三个月或每年。间隔也可以是不规则的，如测量患者体内针对靶抗原的抗体的血液水平所示。在一些方法中，调整剂量以实现约1-1000μg/ml的血浆抗体浓度，在一些方法中，实现约25-300μg/ml。

抗体可以作为缓释制剂施用，在这种情况下需要较少的施用频率。剂量和频率根据患者体内抗体的半衰期而变化。通常，人抗体的半衰期最长，其次是人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性施用中，在很长一段时间内以相对不频繁的间隔施用相对低的剂量。一些患者在他们的余生中继续接受治疗。在治疗性施用中，有时需要在相对较短的间隔内施用相对高的剂量，直到疾病的进展减缓或终止，以及直到患者表现出疾病症状的部分或完全改善。其后，可以向患者施用预防性防方案。

可以改变本文所述的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以获得一定量的活性成分，对于特定患者、组合物和施用方式，所述量能够有效实现所期望的治疗应答，而不对患者产生毒性。所选的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所采用的本文所述的特定组合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所采用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所采用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和既往病史以及医学领域熟知的类似的因素。

本文所述的组合物可以使用本领域已知的多种方法中的一种或多种通过一种或多种施用途径来施用。本领域的技术人员将理解，给药途径和/或方式将根据所期望的结果而变化。本文所述的抗TREM-1抗体的施用途径可以包括静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内、皮下、脊椎或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用”是指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。

或者，本文所述的抗体可以潜在地通过非肠胃外途径施用，诸如局部、表皮或粘膜给药途径，例如鼻内、口服、阴道、直肠、舌下或局部。

活性化合物可以与保护化合物免于快速释放的载剂一起制备，诸如控释制剂，包括植入物、透皮贴剂和微胶囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的很多方法已经获得专利或是本领域的技术人员熟知的。参见，例如，Sustained andControlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson编,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。

治疗组合物可以用本领域已知的医疗装置施用。例如，在一个特定实施方案中，本文所述的治疗组合物可以用无针皮下注射装置，诸如美国专利号5,399,163；5,383,851；5,312,335；5,064,413；4,941,880；4,790,824；或4,596,556中公开的装置来施用。与本文所述的抗TREM-1抗体一起使用的熟知的植入物和模块的实例包括：美国专利号4,487,603，它公开了一种用于以受控速率分配药物的可植入微型输注泵；美国专利号4,486,194，它公开了一种通过皮肤施用药物的治疗装置；美国专利号4,447,233，它公开了一种用于以精确输注速率递送药物的药物输注泵；美国专利号4,447,224，它公开了一种用于连续药物递送的可变流量植入式输注设备；美国专利号4,439,196，它公开了一种具有多室隔室的渗透药物递送系统；以及美国专利号4,475,196，它公开了一种渗透药物递送系统。这些专利以引用的方式并入本文。很多其他此类植入物、递送系统和模块是本领域的技术人员已知的。

在一些实施方案中，可以配制本文所述的抗TREM-1抗体以确保适当的体内分布。例如，血脑屏障(BBB)排除了很多高亲水性化合物。为了确保本文所述的治疗性化合物穿过BBB(如果需要，例如对于脑癌)，它们可以被配制在例如脂质体中。对于制造脂质体的方法，参见例如美国专利4,522,811；5,374,548；和5,399,331。脂质体可以包含一个或多个部分，这些部分被选择性地运输到特定细胞或器官中，从而增强靶向药物递送(参见，例如，V.V.Ranade(1989)J.Clin.Pharmacol.29:685)。示例性靶向部分包括叶酸或生物素(参见，例如，授予Low等人的美国专利5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等人,(1988)Biochem.Biophys.Res.Commun.153:1038)；抗体(P.G.Bloeman等人(1995)FEBS Lett.357:140；M.Owais等人(1995)Antimicrob.Agents Chemother.39:180)；表面活性蛋白A受体(Briscoe等人(1995)Am.J.Physiol.1233:134)；pl20(Schreier等人(1994)J.Biol.Chem.269:9090)；另外参见K.Keinanen；M.L.Laukkanen(1994)FEBS Lett.346:123；J.J.Killion；I.J.Fidler(1994)Immunomethods 4:273。

以下实施例以说明方式而不是限制方式提供。本申请通篇引用的所有参考文献的内容均以引用的方式明确并入本文。

实施例

实施例1：TREM-1活化与PGLYRP1单独或与不同的PGN组合的比较

通过鉴定作为TREM-1配体的PGLYRP1，评估了TREM-1受体连接后基因在单核细胞和中性粒细胞中的差异表达。从健康人类供体的全血外周血单个核细胞(PBMC)分离单核细胞和中性粒细胞。为了分离细胞，将来自健康供体的全血在ficoll梯度上分层。从外周血单个核细胞(PBMC)层中提取单核细胞，而从含红细胞(RBC)层中分离中性粒细胞。然后，将中性粒细胞层重悬于HETASEP^TM溶液(Stem Cell Technologies)中，并且在37℃下温育1小时以沉淀RBC。然后将分离的中性粒细胞重悬于无菌水中30秒，然后加入0.6M KCl。对于单核细胞分离，洗涤ficoll纯化的PBMC，然后使用不消耗CD16的EASYSEP^TM人单核细胞富集试剂盒(Stem Cell Technologies)来纯化单核细胞。

一旦分离，即可将单核细胞和中性粒细胞(1×10⁶个细胞/孔)铺板于24孔板上。然后，通过以下条件刺激细胞：(i)无刺激、(ii)PGLYRP1(可溶性)、(iii)PGLYRP1(贴板)或(iv)PGLYRP1+PGN。此前研究表明，PGLYRP1与细菌组分肽聚糖(PGN)组合可以有效诱导TREM-1信号传导。使用来源于金黄色葡萄球菌(PGN-SA)、大肠杆菌(PGN-EK)、枯草芽孢杆菌(PGN-BS)或缺乏TLR2活性(PGN-ECndss)的PGN。将重组PGRP以5μg/ml O/N铺板在NuncMaxisorp板上。洗涤板并且添加具有纯化的单核细胞和中性粒细胞的PGN至终浓度为10μg/ml。将培养物在37℃、5％CO2下温育过夜并且除去培养基以测量细胞因子产生。为了测量TREM-1活性，通过AlphaLISA测定法测量单核细胞和中性粒细胞产生的TNF-α水平。

可溶性PGLYRP1不能刺激纯化的人单核细胞中的TNF-α表达(数据未显示)，而平板固定的PGLYRP1诱导TNF-α产生(图1A)。来源于金黄色葡萄球菌的PGN(PGN-SA)诱导人单核细胞的TNF-α分泌，达到与贴板的PGLYRP1相似的水平，而PGLYRP1和PGN-SA的添加展示出协同作用，如图1A所示。观察到通过TLR2受体连接从大肠杆菌(PGN-EK)和枯草芽孢杆菌(PGN-BS)中提取的PGN具有类似的PGN依赖性单核细胞活化。参见图1B和1C。PGN-ECndss(即，缺乏TLR2活性)不能单独诱导TNF-α产生，但是有效地增加了PGLYRP1介导的应答(图1D)。因此，为了减少来自PGN信号传导的背景，将PGN-ECndss用于后续实施例。

实施例2：TREM-1连接后TREM-1基因标志的评估

为了通过基因表达分析产生强大的TREM-1基因标志，评估了TREM-1连接后的转录物组谱分析模式。简而言之，将外周血单核细胞和中性粒细胞从健康供体分离，并且铺板至24孔板上，如上文实施例1所述。用以下条件刺激分离的单核细胞和中性粒细胞6或24小时：(i)无刺激、(ii)单独的PGLYRP1(PGRP)、(iii)单独的PGN-ECndss(PGN)或(iv)PGLYRP1和PGN-ECndss的组合(PGN+PGRP)。PGN-ECndss、PGN-EK、PGN-SA和PGN-BS通过Invivogen获得。为了确保任何诱导的基因对TREM-1通路参与具有特异性，在存在TREM-1阻断性抗体或同种型抗体对照的情况下，用PGLYRP1+PGN-ECndss刺激一些单核细胞和中性粒细胞。在刺激后，使用RNeasy Micro Kit(Qiagen,Valencia,CA)从细胞分离RNA。使用Agilent 2100生物分析仪(Agilent Technologies,Palo Alto,CA)来监测RNA质量，并且使用NanoDrop(NanoDrop Technologies)来测量RNA数量。用Nugen WT-Pico Ovation系统和Encore生物素模块测定法(NuGEN Technologies Inc.)来扩增和标记50ng RNA。将标记的cRNA/cDNA在Affymetrix GeneChip人类基因组U219阵列板(Affymetrix)上杂交，并且根据制造商的推荐方案进行处理。

自定义CDF BrainArray被用于注释基于Affy的mRNA表达数据(来自U219和U133Plus平台的.cel文件)，以Entrez基因ID作为单位。Log2RMA被用于归一化表达值。为了鉴定差异表达基因并构建TREM-1模块，将线性混合模型与配体刺激或抗体处理拟合为固定效应，供体为随机效应。单样品基因集富集(ssGSEA)被用于将基因模块应用于来自患者的组织或血液mRNA谱分析数据，并得出代表基因模块富集的定量分数。生物信息学和统计学分析(例如鉴定与TREM-1标志相关的生物标志物的多重回归)在R中使用相关的Bioconductor软件包(例如LIMMA)和Omicsoft ArrayStudio进行。可视化在R ggplot框架和Omicsoft ArrayStudio中进行。

如图2所示，主要组分分析显示，在24小时的单核细胞中，与未经刺激相比，单独的PGN-ECndss(培养基与P)未显著增强或抑制全局基因表达模式。然而，PGN-ECndss与PGLYRP1一起(PGN+PGRP)诱导了大量基因，形成了PCA分析中显示的单独簇(右上象限，图2)。单独的PGLYRP1增强了一个基因子集，当添加PGN-ECndss时，该子集得到进一步增加。抗TREM-1阻断性抗体(但不是同种型对照抗体)的添加抑制了PGLYRP1+PGN-ECndss处理诱导的基因，这证实诱导的基因对TREM-1通路具有特异性(左下象限，图2；另外参见图3)。在中性粒细胞中，我们在6小时内观察到在PGLYRP1+PGN-ECndss刺激下表达模式变化较弱，并且供体与供体之间的差异较大，如图4A和4B所示。因此，在24小时刺激后单核细胞中的基因表达被用作产生TREM-1模块的主要来源。

TREM-1模块的基因选择基于以下几点：1)PGN-ECndss+PGLYRP1刺激与单独的PGN-ECndss相比显著上调(P+L与P，倍数变化>4，FDR<0.05，总共292个基因)；2)PGN-ECndss+PGLYRP1+TREM-1抗体与PGN-ECndss+PGLYRP1(P+L)相比显著下调(P+L+TREM-1与P+L，倍数变化<-2，FDR<0.05，1中的292个基因中的286个)，以及3)在PGN-ECndss刺激中无显著差异表达(P与培养基，倍数FDR>0.05，2中的286个基因中的180个)以及在PGN-ECndss+PGLYRP1与PGN-ECndss+同种型对照中无显著差异表达(P+L与P+L+iso，FDR>0.05，全部180个基因)。

总共有180个基因通过了定义的选择标准。TREM-1模块中的基因的GO功能注释显示出在胞外空间和质膜定位蛋白中富集(下表4)(LOD＝对数几率；pVal＝概率值；Pcor＝相关性概率)。TREM-1模块的Metacore通路富集分析包括涉及趋化性、炎症反应(TH17衍生的和先天性炎症)和细胞增殖的基因网络(下表5)(FDR＝错误发现率)。在180个基因模块中，按PGLYRP1特异性刺激的大小排序的前20个基因列于表6(下文)。

表4.

项目	描述	LOD	Pval	Pcor
					GO:0005615	胞外空间	34.8	1.51E-35	3.94E-33
GO:0016020	膜	18.1	2.27E-19	5.91E-17
					GO:0044444	胞质部分	15.8	1.95E-16	5.08E-14
GO:0009986	细胞表面	11.4	4.76E-12	1.24E-09
					GO:0031012	胞外基质	10.2	6.56E-11	1.71E-08
GO:0031982	囊泡	9.12	1.07E-09	2.79E-07
					GO:0012505	内膜系统	6.81	2.33E-07	6.05E-05
GO:0044422	细胞器部分	5.84	2.62E-06	6.81E-04
					GO:0005634	细胞核	5.19	1.17E-05	0.00303
GO:0031252	细胞前沿	3.88	0.000158	0.041

表5.

表6.

实施例3：使用不同的TREM-1激动剂进行的TREM-1基因标志的比较

为了理解激动性抗TREM-1抗体和天然TREM-1配体(PGLYRP1)之间基因表达的重叠，评估在配体(891个基因，P+L与P，倍数变化>2，FDR<0.05)和激动性抗体(331个基因，agTREM-1与同种型，倍数变化>2，FDR<0.05)刺激后所产生的基因模块。激动性抗体在DowerK等人,Journal of immunology 180:3520-3534(2008)中有所描述。

如图5所示，这两种TREM-1激动剂之间只有一个小的基因重叠子集。

实施例4：外周血单个核细胞(PBMC)中的TREM-1基因标志的评估

临床开发的关键要素之一是开发可在临床试验环境中测量的强大的药效动力学(PD)测定法。为此，评估了在临床上比单核细胞更容易获得的PBMC中是否可以重现TREM-1特异性基因变化。简而言之，通过ficoll纯化来分离来自健康人类供体的PBMC。然后将PBMC铺板至24孔板(1×10⁶个细胞/孔)上并且使用以下条件刺激24小时：(i)单独的培养基(即，无刺激)、(ii)单独的PGN-ECndss、(iii)PGN-ECndss+PGRP和(iv)PGN-ECndss+PGRP+激动性抗TREM-1抗体。然后，从180个基因标志中选择高度诱导(并且被TREM-1阻断性抗体抑制)的若干基因(即，CCL20、IL-1β、IL-12p40和IL-23β)的表达，并且使用RT-PCR和/或细胞因子表达分析来评估它们的表达模式。

类似于纯化的单核细胞(参见图1A-1D)，PGN-ECndss诱导非常少的CCL20、IL1β和IL12p40表达(在蛋白质和mRNA水平上)。参见图6A-6F。相比之下，PGLYRP1和PGN-ECndss强烈诱导这些细胞因子和趋化因子的mRNA和蛋白质表达，这被TREM-1阻断性抗体阻断(图6A-6F)。这些结果证实了在单核细胞中可以用抗TREM-1抗体阻断TREM-1诱导的变化的发现也可以扩展到PBMC，并且有可能在临床试验中用作PD标志物。

实施例5：在基线处和治疗后IBD活检表达谱分析数据集中TREM-1标志分数的分布

评估了在来自IBD患者的结肠活检中以上实施例中产生的TREM-1基因模块的表达模式。评估抗IP10抗体在UC患者中的功效的2期试验数据中的基因表达(ClinicalTrials.gov标识符NCT00656890)被用作主要数据源。在基线处(D1)，使用Affymetrix U219平台对来自78名UC患者的匹配病灶和非病灶活检和全血样品进行分析。作为辅助数据源，将公共数据集(GSE16879)用于研究在CD和UC患者中英夫利昔单抗(IFX)治疗前后的基因表达。该数据集含有来自61名IBD患者(24名UC、19名CD结肠和18名CD回肠)(以及临床注释和治疗应答)和来自12名非IBD对照(6名结肠，6名回肠)的从基线和英夫利昔单抗治疗后4-6周的基因表达谱(Affymetrix平台)对于每名患者，使用R中的GSVABioconductor软件包计算ssGSEA分数，它是一个基于排序的分数，汇总了TREM-1模块中的所有基因的集体表达富集。

如图7所示，在抗IP10试验数据集中，我们发现与基线处的非病灶活检相比，病灶中的TREM-1模块分数升高(P值<0.001)。TREM-1模块分数也与UC病灶活检中的TREM-1表达呈正相关(Rho＝0.85，P值<0.001，图8)，这表明在该患者群体中在基线处TREM-1的活化。

然后，评估护理标准(SOC)，例如口服类固醇或使用抗TNF药物如何影响组织中的TREM-1模块分数的变化。来自抗IP10试验和抗TNF疗法既往史的所有患者均被视为无应答者/应答不足者(NR/IR)。无抗TNF使用记录的患者被视为抗TNF初始。

无论是否使用口服皮质类固醇，TREM-1基因标志分数显示抗TNF初始和抗TNF NR/IR IBD患者之间无统计学差异(图9)。GSE16879数据集的分析显示，在被视为治疗无应答者的那些患者中，在用IFX治疗后TREM-1模块分数保持升高，但是在TNF应答者中下降(图10)。此外，在基线处，与IFX应答者相比，IFX无应答者具有显著更高的TREM-1模块分数(图10)。这些发现适用于结肠累及的UC和CD患者。总之，这些数据表明TREM-1通路更活跃，并且在TNF无应答者群体中保持升高。

实施例6：TREM-1基因模块作为潜在血液药效动力学生物标志物候选物的应用

由于TREM-1基因模块中的基因反映了TREM-1通路活化后转录物组的变化，因此评估了这些基因是否可以用作潜在的PD生物标志物候选物。为了选择基于血液的PD标志物候选物，根据以下标准过滤TREM-1基因模块中的基因：a)在UC基线血液中的表达(平均log2RMA>5)；b)在UC基线血液中的变化较小(IQR<0.7)；c)在胞外空间表达(GO功能注释)。通过用PGLYRP1+PGN-ECndss中的倍数变化大小除以PGLYRP1+PGN-ECndss与PGN-ECndss刺激的倍数变化来计算用抗TREM-1处理后的抑制百分比。TREM-1配体刺激是PGLYRP1+PGN-ECndss刺激的log2倍数变化，并且这些候选物以降序排列。表7显示了在IM129-005 UC基线血液和内部健康和UC血液中具有这些mRNA的平均值和IQR的前20个血液PD候选物。这些基因将在未来的临床试验中进行评估。

表7.

实施例7：应用TREM-1模块来产生UC特异性TREM-1标志

根据上述实施例中产生的TREM-1基因模块，使用以下标准来产生UC特异性TREM-1标志：a)与TREM-1通路相关(来自TREM-1模块的基因)；b)在病灶活检中表达的UC相关性(平均log2RMA>4)；c)在病灶活检中上调的UC相关性(病灶与非病灶FDR<0.05)；d)在UC病灶活检样品中的表达不同(IQR>1)。该过滤产生了具有38个基因的标志，这些基因表示潜在的患者分层生物标志物候选物。然后我们研究了这38个基因在来自抗IP10试验的基线UC结肠活检中的表达模式(图11A)。

如图11B所示，虽然这些基因在患者之间的表达存在显著的异质性，但是鉴定出两个独特的患者聚类。这种双峰分布表明存在具有高TREM-1模块分数(>0.33；图12B)的UC患者群体，这表示该数据集中的大多数患者群体。为了进一步支持UC患者中的TREM-1模块的异质性，使用匹配的非病灶组织作为参照。使用TREM-1模块分数来预测病灶或非病灶组织，估计达到最高AUC的分数(0.25)可能是分离具有阳性或阴性TREM-1标志的患者群体的最佳值。

实施例8：通过临床参数的相关性分析，应用TREM-1基因标志来鉴定用于患者分层的替代生物标志物

假设病灶结肠活检中的TREM-1基因标志反映了IBD患者中的通路活化，研究了UC结肠活检中的TREM-1基因标志与其他潜在生物标志物的相关性。由于测量TREM-1基因标志需要在疾病组织(例如结肠)中进行病灶活检以及专用基因包或全局RNASeq分析，因此该研究允许将潜在生物标志物鉴定为TREM-1通路活化的替代物。这些生物标志物在临床上可能更容易测量。

拟合回归模型以研究多个临床和生物标志物因素与来自患者分层候选物的TREM-1模块分数的关联(表8)。

表8.

如图12A-12C所示，基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数(Geboes分数的一个分量)和粪便钙卫蛋白是与UC患者中的TREM-1基因标志显著相关的因素。用其他因素校正后的正相关信号表明存在具有高粪便钙卫蛋白(FC)和高TREM-1分数的UC患者群体。换句话说，大多数具有高FC水平的UC患者可以具有高TREM-1通路活化。由于FC在临床上更容易测量，因此它可以作为TREM-1基因标志的替代生物标志物。

表9.示例性抗TREM-1抗体序列

序列表

<110> 百时美施贵宝公司(BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY)

<120> 抗TREM-1抗体及其用途

<130> 3338.1380000/ELE/C-K/DKC

<140> US 62/874,318

<141> 2019-07-15

<160> 295

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 234

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> TREM-1,同种型1

<400> 1

Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser

1 5 10 15

Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys

20 25 30

Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe

35 40 45

Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu Met Pro

50 55 60

Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His Pro Val

65 70 75 80

Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu

85 90 95

Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln

100 105 110

Cys Val Ile Tyr Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg

115 120 125

Ile Arg Leu Val Val Thr Lys Gly Phe Ser Gly Thr Pro Gly Ser Asn

130 135 140

Glu Asn Ser Thr Gln Asn Val Tyr Lys Ile Pro Pro Thr Thr Thr Lys

145 150 155 160

Ala Leu Cys Pro Leu Tyr Thr Ser Pro Arg Thr Val Thr Gln Ala Pro

165 170 175

Pro Lys Ser Thr Ala Asp Val Ser Thr Pro Asp Ser Glu Ile Asn Leu

180 185 190

Thr Asn Val Thr Asp Ile Ile Arg Val Pro Val Phe Asn Ile Val Ile

195 200 205

Leu Leu Ala Gly Gly Phe Leu Ser Lys Ser Leu Val Phe Ser Val Leu

210 215 220

Phe Ala Val Thr Leu Arg Ser Phe Val Pro

225 230

<210> 2

<211> 225

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> TREM-1,同种型2

<400> 2

Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser

1 5 10 15

Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys

20 25 30

Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe

35 40 45

Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu Met Pro

50 55 60

Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His Pro Val

65 70 75 80

Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu

85 90 95

Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln

100 105 110

Cys Val Ile Tyr Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg

115 120 125

Ile Arg Leu Val Val Thr Lys Gly Phe Ser Gly Thr Pro Gly Ser Asn

130 135 140

Glu Asn Ser Thr Gln Asn Val Tyr Lys Ile Pro Pro Thr Thr Thr Lys

145 150 155 160

Ala Leu Cys Pro Leu Tyr Thr Ser Pro Arg Thr Val Thr Gln Ala Pro

165 170 175

Pro Lys Ser Thr Ala Asp Val Ser Thr Pro Asp Ser Glu Ile Asn Leu

180 185 190

Thr Asn Val Thr Asp Ile Ile Arg Tyr Ser Phe Gln Val Pro Gly Pro

195 200 205

Leu Val Trp Thr Leu Ser Pro Leu Phe Pro Ser Leu Cys Ala Glu Arg

210 215 220

Met

225

<210> 3

<211> 150

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> TREM-1,同种型3

<400> 3

Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser

1 5 10 15

Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys

20 25 30

Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe

35 40 45

Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu Met Pro

50 55 60

Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His Pro Val

65 70 75 80

Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu

85 90 95

Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln

100 105 110

Cys Val Ile Tyr Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg

115 120 125

Ile Arg Leu Val Val Thr Lys Gly Phe Arg Cys Ser Thr Leu Ser Phe

130 135 140

Ser Trp Leu Val Asp Ser

145 150

<210> 4

<211> 3252

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> TREM-1,同种型1

<400> 4

agcagttgga gctggtgcac aggaaggatg aggaagacca ggctctgggg gctgctgtgg 60

atgctctttg tctcagaact ccgagctgca actaaattaa ctgaggaaaa gtatgaactg 120

aaagaggggc agaccctgga tgtgaaatgt gactacacgc tagagaagtt tgccagcagc 180

cagaaagctt ggcagataat aagggacgga gagatgccca agaccctggc atgcacagag 240

aggccttcaa agaattccca tccagtccaa gtggggagga tcatactaga agactaccat 300

gatcatggtt tactgcgcgt ccgaatggtc aaccttcaag tggaagattc tggactgtat 360

cagtgtgtga tctaccagcc tcccaaggag cctcacatgc tgttcgatcg catccgcttg 420

gtggtgacca agggtttttc agggacccct ggctccaatg agaattctac ccagaatgtg 480

tataagattc ctcctaccac cactaaggcc ttgtgcccac tctataccag ccccagaact 540

gtgacccaag ctccacccaa gtcaactgcc gatgtctcca ctcctgactc tgaaatcaac 600

cttacaaatg tgacagatat catcagggtt ccggtgttca acattgtcat tctcctggct 660

ggtggattcc tgagtaagag cctggtcttc tctgtcctgt ttgctgtcac gctgaggtca 720

tttgtaccct aggcccacga acccacgaga atgtcctctg acttccagcc acatccatct 780

ggcagttgtg ccaagggagg agggaggagg taaaaggcag ggagttaata acatgaatta 840

aatctgtaat caccggctat ttctaaagtc agcgtctcac cttcctgccc actgccctcg 900

ttcctctaat aatcttgggt gggcatttgt gcctcagaaa agaagttaca gccccaaaca 960

tgcttggtcc ttcattccac cagccacttg gggttggcat gaaatacaga cagctcaatg 1020

cttttcaccg taattctctt gtgggggctg tgacatgcag aaggcacacc tgatacttct 1080

cctgctcagt tttgccctgg accatacaat tttggcctga cctggacaga gctcccacta 1140

cagaagcatc ctgctcgccc catgctggga cttcctcttt ctagcatcag acacttgggt 1200

ttcatgctta tgtgtggttc tttccaacac tcccagaaaa gggtgttgaa gattgtggaa 1260

cctggagaaa taagacatcg tggtgagaaa gtgcatcctt ctcagagaaa agagttaaac 1320

tgagtatctt cttctgggga aatactggca ggccgagatg ggatccatag gagagcaaca 1380

acagaccatg tcagacatcc tgtgtgcatt tatcgctgga tcctgaaaat agccccgtga 1440

aggcagaaat gtatgtgact agaacgaggc cacatgaata agccactgcc cactggcagg 1500

agtgaaaact gaagcgctcc ttacctgaag gaccccaaaa ccatatagaa tagaataacc 1560

aggagttccg cctgtgtcta aatgcctctt ttcctgtatc acacaagggt cagggatggt 1620

ggagtaaaag ctctccccct gggaggcttc tggaggctgt ccccatgtgc ttgcctagtt 1680

ccccactctg ccctcctcct cttctctcag tctgctcctg gaacacctgc ctcagtttcc 1740

atgctctctc cagtgccctc cccggtgaag caggtaggtg ttcaggccac cacagagaca 1800

atctctgtgg gagattgtct tgcaatctcc cacagatttc aatcaggatt ttgttatttc 1860

ctactttgag ctttaaaggg aaatgggcct catgggtggg gaaaggatgg tgggtccttc 1920

cagcccaatt tagtgatgcc cagggcagat attatcctca gttcccaaga gcaatcatac 1980

ttttccacac ataccgtgtg tctcatgtta ggtaaatgta tttttacaat gagcaccact 2040

tctgtggaaa aagttccctg cacggggagg tccagcttcc agactgctcc atcgcataag 2100

gacttcccca ttcccctaaa tgctgctctg tcagaacctg cccaggtaat ggtaatgacc 2160

ctagagagat gatttctgaa ccgcaatttt gagcccatta gaaggtgtgt ggtgggcatt 2220

tatttcatcc tgatgctctg gtgagaatct ttgcagacgc actagatcca gaagctgtta 2280

atcttggtgc atttattttc ctacctaaaa gaaccaagca gctcagaggc agtgactgta 2340

caggatgcag tgtttataat aatgctgagc ttgctggtct ggaaccccac actttagcaa 2400

tcccagcatt gttcctgttt atgaagttga caaagtgacc agggcaaggg ggtattatca 2460

ttaaatacac tctaggagag gcagaacaca tgagggcaat gtttttcaga ggtctttagg 2520

ccaccgcatc agattctcct ggagcataaa gcaaatgctt tatgagtcca gggcccctgc 2580

agacctactg tatactagta tacagctccc tcttagtgga tctcaagctt gtttccaaaa 2640

agtcattaca ctccttacca aagcccatga cacattcata cagattcatc cagacataac 2700

ccactgcatg gtccagtgca tgcttgtgtg cttaacttat tatagatcaa gtgttattta 2760

agtccaacat attaaacgtg actgaaatat tatatgcact aaatcggaag acaaatggcc 2820

gtgctggata ctctcccatt tgcacttaca ggccacgcca tgctccatcc tccccatcct 2880

gcctgggaac ctgaccaatg tggctaaacc agcaggctcc ctggctgcca gcttctggct 2940

ggttgagcca atgggaagca tgagaggaga gccgagggtg gggagacagt cagatcaggg 3000

tttctgtcct cagggctccc tccctggcag gtggtggcag gagtggctgc attcccctct 3060

gaaggctcct tcaagcctct cagcaaacag ctcccatctc caagtccagc cacctgttcc 3120

atcctctcct ctgtaggccc agcagtggga atgacccacc actattgcca gcctcagcat 3180

actgaagcac cccttactgg attccctaaa ttctatgcac atgtttatta aatgctcctc 3240

aattacccag tt 3252

<210> 5

<211> 2128

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> TREM-1,同种型2

<400> 5

gtgcaacttt ccgaagcctc taggtcattg tggtgccttg tagctgtccc gggagccctc 60

agcagcagtt ggagctggtg cacaggaagg atgaggaaga ccaggctctg ggggctgctg 120

tggatgctct ttgtctcaga actccgagct gcaactaaat taactgagga aaagtatgaa 180

ctgaaagagg ggcagaccct ggatgtgaaa tgtgactaca cgctagagaa gtttgccagc 240

agccagaaag cttggcagat aataagggac ggagagatgc ccaagaccct ggcatgcaca 300

gagaggcctt caaagaattc ccatccagtc caagtgggga ggatcatact agaagactac 360

catgatcatg gtttactgcg cgtccgaatg gtcaaccttc aagtggaaga ttctggactg 420

tatcagtgtg tgatctacca gcctcccaag gagcctcaca tgctgttcga tcgcatccgc 480

ttggtggtga ccaagggttt ttcagggacc cctggctcca atgagaattc tacccagaat 540

gtgtataaga ttcctcctac caccactaag gccttgtgcc cactctatac cagccccaga 600

actgtgaccc aagctccacc caagtcaact gccgatgtct ccactcctga ctctgaaatc 660

aaccttacaa atgtgacaga tatcatcagg tatagtttcc aggtccctgg gcccctggtt 720

tggacactga gccctttgtt tcccagtctg tgtgctgaga ggatgtgaaa gtgagggaaa 780

ggggagggtg gggcaggaga agacttgagt cacattagtc tgggtagaaa tgtccagggg 840

aagaaggaag tggtgatgga gaatagggga ggctctcagc caggctgtcc ttctccccag 900

ttcaccttct ttgtttcctt gcaacctgag tattaaagag agggaaatgg catcttcccc 960

aagttccagt ggagctcatc caaccccagg ggcctgatgg gcagtgggaa agcactctga 1020

gtgaggggcc ctggatctag tgttggcctg actaactgaa tgtgactttg ggtgagtcag 1080

gaaccctctc tggctttagc ttctttgaca attcagtagg catggtagaa acccaaagct 1140

ggaagacatt gtccacctaa taactctcag caggagctgg agctggggct aaatgcagta 1200

ttggtttttg ccttattgtt ttttaaataa cattgttgca tgtgcccaat tatagataaa 1260

tagaatcaga atttttgcag atgaggtccc tctcagtatt tttaataaga tgtttaggag 1320

atttctaatg tgtaggcaaa cttaagaacc actaacttag caatttcaca cctctttaca 1380

gttattaaat gttgatttat attagaatgt gtttatcatt aaatactgaa ttatcaggat 1440

ggaaatactt ttccacatca ccactagtct aacatgtctt ttttctcata ttctcttcta 1500

gtctttattc atgtttatac atattttaat atggcagtaa gtctaattat acatgttttt 1560

attcttttcc ttgctgaaat tattctttga tgctgctacc taaatttcat aaatataatt 1620

tcaatgagtg catatttttc tatcaattgg gaaagccata acttacataa ccattggcct 1680

gttcttagac attgatatag tgttgataac tctgagataa acatattctt gcagatatat 1740

ttttcttctt ttaaataatt aactcgaaat ttccatgaga taatttaaac actgatatca 1800

ttttgtatac aaatagcatc taccaatggt cttccaaaag attggaaaca atttgcagtg 1860

tgatccatta agcataaata aagcagtgtc atggcaggct tacagacacg gatttagtct 1920

tttaaatcat taaatagtgt gagttaaatc acattcctgc taaaacaaat gtgaactggt 1980

gcctgctcta atttctctat gagtgtagac tccacctcca tatgggtagt ggcagtgcct 2040

ttttccccat tatgttgttt ggggaacaaa gtgctcatta aacttctgtg gaataaatca 2100

aacgaatgat caaaaaaaaa aaaaaaaa 2128

<210> 6

<211> 3140

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> TREM-1,同种型3

<400> 6

gtgcaacttt ccgaagcctc taggtcattg tggtgccttg tagctgtccc gggagccctc 60

agcagcagtt ggagctggtg cacaggaagg atgaggaaga ccaggctctg ggggctgctg 120

tggatgctct ttgtctcaga actccgagct gcaactaaat taactgagga aaagtatgaa 180

ctgaaagagg ggcagaccct ggatgtgaaa tgtgactaca cgctagagaa gtttgccagc 240

agccagaaag cttggcagat aataagggac ggagagatgc ccaagaccct ggcatgcaca 300

gagaggcctt caaagaattc ccatccagtc caagtgggga ggatcatact agaagactac 360

catgatcatg gtttactgcg cgtccgaatg gtcaaccttc aagtggaaga ttctggactg 420

tatcagtgtg tgatctacca gcctcccaag gagcctcaca tgctgttcga tcgcatccgc 480

ttggtggtga ccaaggggtt ccggtgttca acattgtcat tctcctggct ggtggattcc 540

tgagtaagag cctggtcttc tctgtcctgt ttgctgtcac gctgaggtca tttgtaccct 600

aggcccacga acccacgaga atgtcctctg acttccagcc acatccatct ggcagttgtg 660

ccaagggagg agggaggagg taaaaggcag ggagttaata acatgaatta aatctgtaat 720

caccggctat ttctaaagtc agcgtctcac cttcctgccc actgccctcg ttcctctaat 780

aatcttgggt gggcatttgt gcctcagaaa agaagttaca gccccaaaca tgcttggtcc 840

ttcattccac cagccacttg gggttggcat gaaatacaga cagctcaatg cttttcaccg 900

taattctctt gtgggggctg tgacatgcag aaggcacacc tgatacttct cctgctcagt 960

tttgccctgg accatacaat tttggcctga cctggacaga gctcccacta cagaagcatc 1020

ctgctcgccc catgctggga cttcctcttt ctagcatcag acacttgggt ttcatgctta 1080

tgtgtggttc tttccaacac tcccagaaaa gggtgttgaa gattgtggaa cctggagaaa 1140

taagacatcg tggtgagaaa gtgcatcctt ctcagagaaa agagttaaac tgagtatctt 1200

cttctgggga aatactggca ggccgagatg ggatccatag gagagcaaca acagaccatg 1260

tcagacatcc tgtgtgcatt tatcgctgga tcctgaaaat agccccgtga aggcagaaat 1320

gtatgtgact agaacgaggc cacatgaata agccactgcc cactggcagg agtgaaaact 1380

gaagcgctcc ttacctgaag gaccccaaaa ccatatagaa tagaataacc aggagttccg 1440

cctgtgtcta aatgcctctt ttcctgtatc acacaagggt cagggatggt ggagtaaaag 1500

ctctccccct gggaggcttc tggaggctgt ccccatgtgc ttgcctagtt ccccactctg 1560

ccctcctcct cttctctcag tctgctcctg gaacacctgc ctcagtttcc atgctctctc 1620

cagtgccctc cccggtgaag caggtaggtg ttcaggccac cacagagaca atctctgtgg 1680

gagattgtct tgcaatctcc cacagatttc aatcaggatt ttgttatttc ctactttgag 1740

ctttaaaggg aaatgggcct catgggtggg gaaaggatgg tgggtccttc cagcccaatt 1800

tagtgatgcc cagggcagat attatcctca gttcccaaga gcaatcatac ttttccacac 1860

ataccgtgtg tctcatgtta ggtaaatgta tttttacaat gagcaccact tctgtggaaa 1920

aagttccctg cacggggagg tccagcttcc agactgctcc atcgcataag gacttcccca 1980

ttcccctaaa tgctgctctg tcagaacctg cccaggtaat ggtaatgacc ctagagagat 2040

gatttctgaa ccgcaatttt gagcccatta gaaggtgtgt ggtgggcatt tatttcatcc 2100

tgatgctctg gtgagaatct ttgcagacgc actagatcca gaagctgtta atcttggtgc 2160

atttattttc ctacctaaaa gaaccaagca gctcagaggc agtgactgta caggatgcag 2220

tgtttataat aatgctgagc ttgctggtct ggaaccccac actttagcaa tcccagcatt 2280

gttcctgttt atgaagttga caaagtgacc agggcaaggg ggtattatca ttaaatacac 2340

tctaggagag gcagaacaca tgagggcaat gtttttcaga ggtctttagg ccaccgcatc 2400

agattctcct ggagcataaa gcaaatgctt tatgagtcca gggcccctgc agacctactg 2460

tatactagta tacagctccc tcttagtgga tctcaagctt gtttccaaaa agtcattaca 2520

ctccttacca aagcccatga cacattcata cagattcatc cagacataac ccactgcatg 2580

gtccagtgca tgcttgtgtg cttaacttat tatagatcaa gtgttattta agtccaacat 2640

attaaacgtg actgaaatat tatatgcact aaatcggaag acaaatggcc gtgctggata 2700

ctctcccatt tgcacttaca ggccacgcca tgctccatcc tccccatcct gcctgggaac 2760

ctgaccaatg tggctaaacc agcaggctcc ctggctgcca gcttctggct ggttgagcca 2820

atgggaagca tgagaggaga gccgagggtg gggagacagt cagatcaggg tttctgtcct 2880

cagggctccc tccctggcag gtggtggcag gagtggctgc attcccctct gaaggctcct 2940

tcaagcctct cagcaaacag ctcccatctc caagtccagc cacctgttcc atcctctcct 3000

ctgtaggccc agcagtggga atgacccacc actattgcca gcctcagcat actgaagcac 3060

cccttactgg attccctaaa ttctatgcac atgtttatta aatgctcctc aattacccag 3120

ttaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3140

<210> 7

<211> 233

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> TREM-1 (预测)

<400> 7

Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser

1 5 10 15

Glu Leu Arg Ala Thr Thr Glu Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Tyr Lys

20 25 30

Glu Gly Gln Thr Leu Glu Val Lys Cys Asp Tyr Ala Leu Glu Lys Tyr

35 40 45

Ala Asn Ser Arg Lys Ala Trp Gln Lys Met Glu Gly Lys Met Pro Lys

50 55 60

Ile Leu Ala Lys Thr Glu Arg Pro Ser Glu Asn Ser His Pro Val Gln

65 70 75 80

Val Gly Arg Ile Thr Leu Glu Asp Tyr Pro Asp His Gly Leu Leu Gln

85 90 95

Val Gln Met Thr Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln Cys

100 105 110

Val Ile Tyr Gln His Pro Lys Glu Ser His Val Leu Phe Asn Pro Ile

115 120 125

Cys Leu Val Val Thr Lys Gly Ser Ser Gly Thr Pro Gly Ser Ser Glu

130 135 140

Asn Ser Thr Gln Asn Val Tyr Arg Thr Pro Ser Thr Thr Ala Lys Ala

145 150 155 160

Leu Gly Pro Arg Tyr Thr Ser Pro Arg Thr Val Thr Gln Ala Pro Pro

165 170 175

Glu Ser Thr Val Val Val Ser Thr Pro Gly Ser Glu Ile Asn Leu Thr

180 185 190

Asn Val Thr Asp Ile Ile Arg Val Pro Val Phe Asn Ile Val Ile Ile

195 200 205

Val Ala Gly Gly Phe Leu Ser Lys Ser Leu Val Phe Ser Val Leu Phe

210 215 220

Ala Val Thr Leu Arg Ser Phe Gly Pro

225 230

<210> 8

<211> 196

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽聚糖识别蛋白1

<400> 8

Met Ser Arg Arg Ser Met Leu Leu Ala Trp Ala Leu Pro Ser Leu Leu

1 5 10 15

Arg Leu Gly Ala Ala Gln Glu Thr Glu Asp Pro Ala Cys Cys Ser Pro

20 25 30

Ile Val Pro Arg Asn Glu Trp Lys Ala Leu Ala Ser Glu Cys Ala Gln

35 40 45

His Leu Ser Leu Pro Leu Arg Tyr Val Val Val Ser His Thr Ala Gly

50 55 60

Ser Ser Cys Asn Thr Pro Ala Ser Cys Gln Gln Gln Ala Arg Asn Val

65 70 75 80

Gln His Tyr His Met Lys Thr Leu Gly Trp Cys Asp Val Gly Tyr Asn

85 90 95

Phe Leu Ile Gly Glu Asp Gly Leu Val Tyr Glu Gly Arg Gly Trp Asn

100 105 110

Phe Thr Gly Ala His Ser Gly His Leu Trp Asn Pro Met Ser Ile Gly

115 120 125

Ile Ser Phe Met Gly Asn Tyr Met Asp Arg Val Pro Thr Pro Gln Ala

130 135 140

Ile Arg Ala Ala Gln Gly Leu Leu Ala Cys Gly Val Ala Gln Gly Ala

145 150 155 160

Leu Arg Ser Asn Tyr Val Leu Lys Gly His Arg Asp Val Gln Arg Thr

165 170 175

Leu Ser Pro Gly Asn Gln Leu Tyr His Leu Ile Gln Asn Trp Pro His

180 185 190

Tyr Arg Ser Pro

195

<210> 9

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 野生型IgG1重链恒定区

<400> 9

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 10

<211> 327

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> WT IgG4重链恒定区

<400> 10

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325

<210> 11

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> IgG1-Aba重链恒定区

<400> 11

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 12

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> IgG4-Aba重链恒定区

<400> 12

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 13

<211> 448

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0170的HC

<400> 13

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Arg Thr Lys Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Asp Met Gly Ile Arg Arg Gln Phe Ala Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 14

<211> 218

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0170的LC

<400> 14

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Phe

20 25 30

Asp Tyr Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 15

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0170, 0318的VH

<400> 15

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Arg Thr Lys Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Asp Met Gly Ile Arg Arg Gln Phe Ala Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 16

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0170的VL

<400> 16

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Phe

20 25 30

Asp Tyr Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 17

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0170, 0318的CDR1 VH

<400> 17

Thr Tyr Ala Met His

1 5

<210> 18

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0170, 0318的CDR2 VH

<400> 18

Arg Ile Arg Thr Lys Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 19

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0170, 0318的 CDR3 VH

<400> 19

Asp Met Gly Ile Arg Arg Gln Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 20

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0170的CDR1 VL

<400> 20

Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Phe Asp Tyr Ser Phe Leu His

1 5 10 15

<210> 21

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0170, 0318的CDR2 VL

<400> 21

Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 22

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0170的CDR3 VL

<400> 22

Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Tyr Thr

1 5

<210> 23

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0318的VL

<400> 23

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Thr Phe

20 25 30

Asp Tyr Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Gln Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 24

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0318的CDR1 VL

<400> 24

Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Thr Phe Asp Tyr Ser Phe Leu His

1 5 10 15

<210> 25

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> mAb 0318的CDR3 VL

<400> 25

Gln Gln Ser Asn Gln Asp Pro Tyr Thr

1 5

<210> 26

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 318 Ab -突变体#1的VH

<400> 26

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Arg Thr Lys Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Asp Gln Gly Ile Arg Arg Gln Phe Ala Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 27

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 318 Ab -突变体#2的VH

<400> 27

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Arg Thr Lys Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Asp Leu Gly Ile Arg Arg Gln Phe Ala Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

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<220>

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<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 318 Ab -突变体#4的VH

<400> 29

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1 5 10 15

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Gly Arg Ile Arg Thr Lys Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala

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65 70 75 80

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<213> 人工序列

<220>

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<400> 32

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<211> 451

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<213> 人工序列

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865 870 875 880

Thr Gly Ala Ala Ala Thr Thr Cys Ala Ala Cys Thr Gly Gly Thr Ala

885 890 895

Cys Gly Thr Gly Gly Ala Cys Gly Gly Cys Gly Thr Cys Gly Ala Gly

900 905 910

Gly Thr Gly Cys Ala Cys Ala Ala Cys Gly Cys Thr Ala Ala Gly Ala

915 920 925

Cys Ala Ala Ala Ala Cys Cys Cys Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala

930 935 940

Gly Cys Ala Gly Thr Ala Cys Ala Ala Thr Thr Cys Cys Ala Cys Cys

945 950 955 960

Thr Ala Cys Cys Gly Gly Gly Thr Cys Gly Thr Gly Thr Cys Cys Gly

965 970 975

Thr Gly Cys Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly Cys Thr Gly Cys Ala

980 985 990

Cys Cys Ala Gly Gly Ala Cys Thr Gly Gly Cys Thr Gly Ala Ala Cys

995 1000 1005

Gly Gly Cys Ala Ala Ala Gly Ala Gly Thr Ala Cys Ala Ala Gly

1010 1015 1020

Thr Gly Thr Ala Ala Gly Gly Thr Cys Ala Gly Cys Ala Ala Thr

1025 1030 1035

Ala Ala Gly Gly Cys Cys Cys Thr Gly Cys Cys Thr Gly Cys Cys

1040 1045 1050

Cys Cys Cys Ala Thr Thr Gly Ala Gly Ala Ala Gly Ala Cys Cys

1055 1060 1065

Ala Thr Thr Thr Cys Cys Ala Ala Gly Gly Cys Cys Ala Ala Gly

1070 1075 1080

Gly Gly Cys Cys Ala Gly Cys Cys Cys Ala Gly Gly Gly Ala Ala

1085 1090 1095

Cys Cys Thr Cys Ala Gly Gly Thr Gly Thr Ala Cys Ala Cys Cys

1100 1105 1110

Cys Thr Gly Cys Cys Thr Cys Cys Cys Thr Cys Cys Cys Gly Gly

1115 1120 1125

Gly Ala Cys Gly Ala Gly Cys Thr Gly Ala Cys Cys Ala Ala Gly

1130 1135 1140

Ala Ala Cys Cys Ala Gly Gly Thr Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly

1145 1150 1155

Ala Cys Cys Thr Gly Cys Cys Thr Cys Gly Thr Gly Ala Ala Gly

1160 1165 1170

Gly Gly Cys Thr Thr Cys Thr Ala Cys Cys Cys Thr Ala Gly Cys

1175 1180 1185

Gly Ala Cys Ala Thr Cys Gly Cys Cys Gly Thr Gly Gly Ala Gly

1190 1195 1200

Thr Gly Gly Gly Ala Gly Thr Cys Cys Ala Ala Cys Gly Gly Cys

1205 1210 1215

Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Ala Gly Ala Ala Cys Ala Ala Thr

1220 1225 1230

Thr Ala Cys Ala Ala Gly Ala Cys Cys Ala Cys Cys Cys Cys Cys

1235 1240 1245

Cys Cys Thr Gly Thr Cys Cys Thr Gly Gly Ala Cys Thr Cys Cys

1250 1255 1260

Gly Ala Cys Gly Gly Ala Thr Cys Cys Thr Thr Cys Thr Thr Cys

1265 1270 1275

Cys Thr Gly Thr Ala Cys Thr Cys Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly

1280 1285 1290

Ala Cys Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ala Ala Gly Thr Cys Cys

1295 1300 1305

Cys Gly Gly Thr Gly Gly Cys Ala Gly Cys Ala Gly Gly Gly Ala

1310 1315 1320

Ala Ala Thr Gly Thr Gly Thr Thr Cys Thr Cys Cys Thr Gly Cys

1325 1330 1335

Thr Cys Cys Gly Thr Cys Ala Thr Gly Cys Ala Cys Gly Ala Ala

1340 1345 1350

Gly Cys Cys Cys Thr Gly Cys Ala Thr Ala Ala Cys Cys Ala Cys

1355 1360 1365

Thr Ala Cys Ala Cys Ala Cys Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Cys

1370 1375 1380

Cys Thr Gly Thr Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly Cys Cys Cys Thr

1385 1390 1395

Gly Gly Cys Ala Ala Gly Thr Gly Ala

1400 1405

<210> 40

<211> 708

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 0318-IgG1.3f LC; 0318-IgG1.1f LC; 0318-IgG1-Aba LC; 0318-IgG4-Aba

LC

<400> 40

Ala Thr Gly Ala Gly Gly Gly Cys Thr Thr Gly Gly Ala Thr Cys Thr

1 5 10 15

Thr Cys Thr Thr Thr Cys Thr Gly Cys Thr Cys Thr Gly Cys Cys Thr

20 25 30

Gly Gly Cys Cys Gly Gly Gly Cys Gly Cys Gly Cys Cys Thr Thr Gly

35 40 45

Gly Cys Cys Gly Ala Thr Ala Thr Cys Gly Thr Gly Cys Thr Gly Ala

50 55 60

Cys Cys Cys Ala Gly Ala Gly Cys Cys Cys Cys Gly Ala Thr Ala Gly

65 70 75 80

Cys Cys Thr Gly Gly Cys Thr Gly Thr Gly Ala Gly Cys Cys Thr Gly

85 90 95

Gly Gly Cys Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Cys Cys Ala Cys Cys Ala

100 105 110

Thr Cys Ala Ala Cys Thr Gly Cys Ala Gly Gly Gly Cys Cys Thr Cys

115 120 125

Cys Cys Ala Gly Ala Gly Cys Gly Thr Cys Gly Ala Cys Ala Cys Cys

130 135 140

Thr Thr Cys Gly Ala Cys Thr Ala Cys Ala Gly Cys Thr Thr Cys Cys

145 150 155 160

Thr Cys Cys Ala Cys Thr Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Gly Cys Ala

165 170 175

Gly Ala Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Cys Cys Ala Gly Cys Cys Cys

180 185 190

Cys Cys Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Ala Thr Cys Thr

195 200 205

Ala Cys Ala Gly Gly Gly Cys Cys Ala Gly Cys Ala Ala Cys Cys Thr

210 215 220

Gly Gly Ala Gly Ala Gly Cys Gly Gly Ala Gly Thr Gly Cys Cys Cys

225 230 235 240

Gly Ala Thr Ala Gly Gly Thr Thr Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Ala

245 250 255

Gly Cys Gly Gly Cys Thr Cys Cys Gly Gly Ala Ala Cys Cys Gly Ala

260 265 270

Cys Thr Thr Thr Ala Cys Cys Cys Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys

275 280 285

Ala Gly Cys Thr Cys Cys Cys Thr Gly Cys Ala Gly Gly Cys Cys Gly

290 295 300

Ala Gly Gly Ala Thr Gly Thr Gly Gly Cys Cys Gly Thr Cys Thr Ala

305 310 315 320

Cys Thr Ala Cys Thr Gly Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly Ala Gly Cys

325 330 335

Ala Ala Cys Cys Ala Gly Gly Ala Cys Cys Cys Cys Thr Ala Cys Ala

340 345 350

Cys Cys Thr Thr Thr Gly Gly Cys Cys Ala Gly Gly Gly Cys Ala Cys

355 360 365

Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Gly Ala Gly Ala Thr Cys Ala Ala Gly

370 375 380

Ala Gly Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly Gly Cys Cys Gly Cys Cys Cys

385 390 395 400

Cys Cys Thr Cys Cys Gly Thr Gly Thr Thr Cys Ala Thr Cys Thr Thr

405 410 415

Cys Cys Cys Thr Cys Cys Cys Ala Gly Cys Gly Ala Cys Gly Ala Gly

420 425 430

Cys Ala Gly Cys Thr Gly Ala Ala Gly Ala Gly Cys Gly Gly Ala Ala

435 440 445

Cys Cys Gly Cys Cys Ala Gly Cys Gly Thr Gly Gly Thr Gly Thr Gly

450 455 460

Cys Cys Thr Gly Cys Thr Gly Ala Ala Cys Ala Ala Cys Thr Thr Cys

465 470 475 480

Thr Ala Cys Cys Cys Cys Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Cys Cys Ala

485 490 495

Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Thr Gly Gly Ala Ala Gly Gly Thr

500 505 510

Cys Gly Ala Cys Ala Ala Cys Gly Cys Cys Cys Thr Gly Cys Ala Gly

515 520 525

Ala Gly Cys Gly Gly Cys Ala Ala Thr Ala Gly Cys Cys Ala Gly Gly

530 535 540

Ala Gly Ala Gly Cys Gly Thr Gly Ala Cys Cys Gly Ala Ala Cys Ala

545 550 555 560

Gly Gly Ala Cys Ala Gly Cys Ala Ala Gly Gly Ala Cys Thr Cys Cys

565 570 575

Ala Cys Cys Thr Ala Cys Thr Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly Cys Ala

580 585 590

Gly Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly

595 600 605

Cys Ala Ala Gly Gly Cys Cys Gly Ala Cys Thr Ala Cys Gly Ala Gly

610 615 620

Ala Ala Gly Cys Ala Cys Ala Ala Gly Gly Thr Gly Thr Ala Cys Gly

625 630 635 640

Cys Cys Thr Gly Thr Gly Ala Gly Gly Thr Gly Ala Cys Cys Cys Ala

645 650 655

Cys Cys Ala Gly Gly Gly Ala Cys Thr Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys

660 665 670

Cys Cys Cys Gly Thr Gly Ala Cys Ala Ala Ala Gly Ala Gly Cys Thr

675 680 685

Thr Thr Ala Ala Cys Ala Gly Gly Gly Gly Cys Gly Ala Gly Thr Gly

690 695 700

Cys Thr Gly Ala

705

<210> 41

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 0318 AB - VH CDR3 (突变体#1)

<400> 41

Asp Gln Gly Ile Arg Arg Gln Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 42

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 0318 AB - VH CDR3 (突变体#2)

<400> 42

Asp Leu Gly Ile Arg Arg Gln Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 43

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 0318 Ab - VH CDR1 (突变体#3)

<400> 43

Thr Tyr Ala Gln His

1 5

<210> 44

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 0318 Ab - VH CDR1 (突变体#4)

<400> 44

Thr Tyr Ala Leu His

1 5

<210> 45

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 0318 Ab - HC (IgG4)

<400> 45

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Arg Thr Lys Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Asp Met Gly Ile Arg Arg Gln Phe Ala Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val

435 440 445

Ser Leu Gly

450

<210> 46

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> WT IgG1恒定区(同种异型变体)

<400> 46

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 47

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> IgG1.1f HC恒定区

<400> 47

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 48

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> IgG1.3f HC恒定区

<400> 48

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 49

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 接头

<400> 49

Pro Val Gly Val Val

1 5

<210> 50

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人TREM-1,同种型1的氨基酸残基27-37

<400> 50

Glu Lys Tyr Glu Leu Lys Glu Gly Gln Thr Leu

1 5 10

<210> 51

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人TREM-1,同种型1的氨基酸残基88-100

<400> 51

Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu Arg Val Arg Met

1 5 10

<210> 52

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人TREM-1,同种型1的氨基酸残基120-128

<400> 52

Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg

1 5

<210> 53

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047248 VH

<400> 53

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Thr His Tyr Ser Gly Ile Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Glu Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Glu Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 54

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047248 VL

<400> 54

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 55

<211> 122

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047246, P1-047247 VH

<400> 55

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Asp Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Leu Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Val Leu Trp Phe Gly Glu Leu Leu Pro Leu Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 56

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047246, P1-047239 VL

<400> 56

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 57

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047247 VL

<400> 57

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 58

<211> 123

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047334 VH

<400> 58

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Gly Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Met Val Arg Gly Asn Tyr Phe Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 59

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047334 VL

<400> 59

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 60

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047239 VH

<400> 60

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Thr Glu Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Arg His Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Phe Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 61

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047248 HCDR1

<400> 61

Ser Ser Tyr Trp Ser

1 5

<210> 62

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047248 HCDR2

<400> 62

Tyr Thr His Tyr Ser Gly Ile Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 63

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047248 HCDR3

<400> 63

Glu Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Glu Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10 15

<210> 64

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047248, P1-047247 LCDR1

<400> 64

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 65

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047248, P1-047247, P1-047317 LCDR2

<400> 65

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 66

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047248 LCDR3

<400> 66

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Thr

1 5

<210> 67

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 67

Asn Tyr Tyr Trp Thr

1 5

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<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047246, P1-047247 HCDR2

<400> 68

Tyr Ile Tyr Asp Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 69

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047246, P1-047247 HCDR3

<400> 69

Gly Val Leu Trp Phe Gly Glu Leu Leu Pro Leu Leu Asp Tyr

1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047246, P1-047334, P1-047239, P1-047323, P1-047328 LCDR1

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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala

1 5 10

<210> 71

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047246, P1-047239, P1-047323, P1-047328 LCDR2

<400> 71

Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047246, P1-047239 LCDR3

<400> 72

Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047247, P1-047317 LCDR3

<400> 73

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr

1 5

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<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047334, P1-047292, P1-047289, P1-047306 HCDR1

<400> 74

Ser Ser Ala Ile Ser

1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047334 HCDR2

<400> 75

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Gly Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 76

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047334 HCDR3

<400> 76

Met Val Arg Gly Asn Tyr Phe Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 77

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR2

<400> 77

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 78

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR3

<400> 78

Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 79

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047239 HCDR1

<400> 79

Asn Tyr Gly Met His

1 5

<210> 80

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047239 HCDR2

<400> 80

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 81

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047239 HCDR3

<400> 81

Asp Gly Arg His Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Phe Gly Met Asp Val

1 5 10 15

<210> 82

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047305 VH

<400> 82

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser

20 25 30

Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Thr Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Ala Ser Thr Ser Thr Gly Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Phe Thr Pro Arg Tyr Arg Gly Ser Ser His His Tyr Tyr Tyr Ala

100 105 110

Leu Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 83

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047305, P1-047314, P1-047290, P1-047308, P1-047292, P1-047322,

P1-047301, P1-047265 VL

<400> 83

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 84

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047309 VH

<400> 84

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Asn Pro Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Asn Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Pro Gly Tyr

65 70 75 80

Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ala Val Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 85

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047309 VL

<400> 85

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 86

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047313 VH

<400> 86

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr

20 25 30

Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Arg Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 87

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047313 VL

<400> 87

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 88

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047307, P1-047320, P1-047314, P1-047312, P1-047317 VH

<400> 88

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr

20 25 30

Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Gln Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 89

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047307, P1-047302, P1-047306 VL

<400> 89

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 90

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047312, P1-047318 VL

<400> 90

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 91

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047318 VH

<400> 91

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr

20 25 30

Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Gln Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 92

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047320, P1-047319 VL

<400> 92

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 93

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047311 VH

<400> 93

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr

20 25 30

Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Gln Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 94

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047311 VL

<400> 94

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 95

<211> 127

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047294 VH

<400> 95

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg His

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Glu Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Ala Ala Asp Glu Pro Thr Ser Thr Thr Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 96

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047294 VL

<400> 96

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 97

<211> 127

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047290, P1-047291, P1-047296, P1-047297, P1-047300, P1-047302

VH

<400> 97

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg His

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Ala Ala Asp Glu Pro Thr Ser Thr Thr Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 98

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047291 VL

<400> 98

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 99

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047296 VL

<400> 99

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 100

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047297 VL

<400> 100

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 101

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047300 VL

<400> 101

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

His Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 102

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047308, P1-047319 VH

<400> 102

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr

20 25 30

Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 103

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047292 VH

<400> 103

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Ser Thr Gly Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Arg Val Arg Gly Val Ser His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly

100 105 110

Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 104

<211> 127

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047322 VH

<400> 104

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Phe Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Ser His Phe Ser Gly Ser Gly Ser Ser His Tyr Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Gly Met His Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 105

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047310 VH

<400> 105

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Lys Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Asn Ser Trp Thr Thr Ser Leu Tyr Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 106

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047310 VL

<400> 106

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

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<211> 127

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047299 VH

<400> 107

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg Tyr

20 25 30

Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Ser His Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser His Phe Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Gly Met His Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

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<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047299 VL

<400> 108

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

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<211> 127

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047301 VH

<400> 109

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg Tyr

20 25 30

Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Ser His Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 110

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047289 VH

<400> 110

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asp Ser Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Phe Thr Pro Arg Tyr Arg Gly Ser Ser His His Tyr Phe Tyr Ala

100 105 110

Leu Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 111

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047289 VL

<400> 111

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

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<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047306 VH

<400> 112

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Ser Gln Ser Arg Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

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<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047305 HCDR1

<400> 113

Ser Ser Ala Val Ser

1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047305 HCDR2

<400> 114

Gly Ile Thr Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 115

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047305 HCDR3

<400> 115

Thr Pro Arg Tyr Arg Gly Ser Ser His His Tyr Tyr Tyr Ala Leu Gly

1 5 10 15

Val

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<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR1

<400> 116

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 117

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR3

<400> 117

Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 118

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047309 HCDR1

<400> 118

Thr Tyr Ala Ile Ser

1 5

<210> 119

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047309 HCDR2

<400> 119

Gly Ile Asn Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 120

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047309 HCDR3

<400> 120

Gly Gly Ala Val Gly Phe Ala Tyr

1 5

<210> 121

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047309 LCDR3

<400> 121

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr

1 5

<210> 122

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047317 HCDR1

<400> 122

Ile Tyr Val Ile Ser

1 5

<210> 123

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047313 HCDR2

<400> 123

Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Arg Phe Gln

1 5 10 15

Asp

<210> 124

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047317 HCDR3

<400> 124

Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu Asp Val

1 5 10 15

<210> 125

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047299 LCDR3

<400> 125

Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp Thr

1 5

<210> 126

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047317 HCDR2

<400> 126

Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Gln Phe Gln

1 5 10 15

Asp

<210> 127

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047311 HCDR2

<400> 127

Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Gln Phe Gln

1 5 10 15

Asp

<210> 128

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047294, P1-047290, P1-047291, P1-047296, P1-047297, P1-047300,

P1-047302 HCDR1

<400> 128

Arg His Ala Ile Ser

1 5

<210> 129

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047294 HCDR2

<400> 129

Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Glu Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 130

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047294 HCDR3

<400> 130

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu

1 5 10 15

Asp Val

<210> 131

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047319 HCDR2

<400> 131

Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 132

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047302 HCDR3

<400> 132

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu

1 5 10 15

Asp Val

<210> 133

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047328 LCDR3

<400> 133

Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile Thr

1 5

<210> 134

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047292 HCDR2

<400> 134

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Ser Thr Gly Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 135

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047292 HCDR3

<400> 135

Ser Thr Arg Val Arg Gly Val Ser His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp

1 5 10 15

Val

<210> 136

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047322 HCDR1

<400> 136

Ser Tyr Ala Phe Thr

1 5

<210> 137

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047322 HCDR2

<400> 137

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 138

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047322 HCDR3

<400> 138

Ser His Phe Ser Gly Ser Gly Ser Ser His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

1 5 10 15

His Val

<210> 139

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047310 HCDR1

<400> 139

Arg Tyr Ala Ile Ser

1 5

<210> 140

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047310 HCDR2

<400> 140

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 141

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047310 HCDR3

<400> 141

Gly Gly Asn Ser Trp Thr Thr Ser Leu Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10 15

<210> 142

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047299, P1-047301 HCDR1

<400> 142

Arg Tyr Ala Phe Ser

1 5

<210> 143

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047299, P1-047301 HCDR2

<400> 143

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 144

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047299 HCDR3

<400> 144

Ser His Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser His Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met

1 5 10 15

His Val

<210> 145

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047301 HCDR3

<400> 145

Ser His Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu

1 5 10 15

Asp Val

<210> 146

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047289 HCDR2

<400> 146

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asp Ser Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 147

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047289 HCDR3

<400> 147

Thr Pro Arg Tyr Arg Gly Ser Ser His His Tyr Phe Tyr Ala Leu Gly

1 5 10 15

Val

<210> 148

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047289 LCDR3

<400> 148

Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 149

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047306 HCDR2

<400> 149

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 150

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047306 HCDR3

<400> 150

Ala Ser Gln Ser Arg Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val

1 5 10 15

<210> 151

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LSPGK (重链的C-末端)

<400> 151

Leu Ser Pro Gly Lys

1 5

<210> 152

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LSPG (重链的C-末端)

<400> 152

Leu Ser Pro Gly

1

<210> 153

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047323, P1-047328 VH

<400> 153

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ile Asn Ser

20 25 30

Glu Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys

50 55 60

Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Met Ser Thr Ala

65 70 75 80

Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Lys Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Tyr His Tyr His Tyr Gly

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 154

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047323 VL

<400> 154

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 155

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047328 VL

<400> 155

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 156

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047263, P1-047265 VH

<400> 156

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Thr Tyr

20 25 30

Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Val Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Asp Gly Leu Asn Met Val Arg Gly Val His Asn Tyr Tyr Gly

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 157

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047263 VL

<400> 157

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 158

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047317 VL

<400> 158

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 159

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047323, P1-047328 HCDR1

<400> 159

Asn Ser Glu Ala Ile Asn

1 5

<210> 160

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047323, P1-047328 HCDR2

<400> 160

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 161

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047323, P1-047328 HCDR3

<400> 161

Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Tyr His Tyr His Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10 15

<210> 162

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047323 LCDR3

<400> 162

Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile Thr

1 5

<210> 163

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047263, P1-047265 HCDR1

<400> 163

Thr Tyr Asp Ile Asn

1 5

<210> 164

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047263, P1-047265 HCDR2

<400> 164

Trp Val Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Asp

<210> 165

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047263, P1-047265 HCDR3

<400> 165

Asp Gly Leu Asn Met Val Arg Gly Val His Asn Tyr Tyr Gly Met Asp

1 5 10 15

Val

<210> 166

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047263 LCDR3

<400> 166

Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro Thr

1 5

<210> 167

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047317 LCDR1

<400> 167

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 168

<211> 454

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047239 HC

<400> 168

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Thr Glu Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Arg His Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Phe Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly

450

<210> 169

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047246 HC

<400> 169

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Asp Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Leu Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Val Leu Trp Phe Gly Glu Leu Leu Pro Leu Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser

210 215 220

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu

225 230 235 240

Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Pro Gly

450

<210> 170

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047247 HC

<400> 170

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Asp Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Leu Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Val Leu Trp Phe Gly Glu Leu Leu Pro Leu Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser

210 215 220

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu

225 230 235 240

Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Pro Gly

450

<210> 171

<211> 453

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047248 HC

<400> 171

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Thr His Tyr Ser Gly Ile Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Glu Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Glu Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly

450

<210> 172

<211> 455

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047323 HC

<400> 172

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ile Asn Ser

20 25 30

Glu Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys

50 55 60

Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Met Ser Thr Ala

65 70 75 80

Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Lys Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Tyr His Tyr His Tyr Gly

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

115 120 125

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr

130 135 140

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

145 150 155 160

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

165 170 175

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

180 185 190

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile

195 200 205

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val

210 215 220

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

225 230 235 240

Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

245 250 255

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

260 265 270

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

275 280 285

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

290 295 300

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

305 310 315 320

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

325 330 335

Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

340 345 350

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

355 360 365

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

370 375 380

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

385 390 395 400

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

405 410 415

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

420 425 430

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

435 440 445

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

450 455

<210> 173

<211> 455

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047328 HC

<400> 173

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ile Asn Ser

20 25 30

Glu Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys

50 55 60

Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Met Ser Thr Ala

65 70 75 80

Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Lys Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Tyr His Tyr His Tyr Gly

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

115 120 125

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<400> 198

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1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr

20 25 30

Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Gln Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

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Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

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Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

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Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

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Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

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Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

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Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

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Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

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Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

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Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

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Leu Ser Leu Ser Pro Gly

450

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<211> 454

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047318 HC

<400> 199

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr

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Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Gln Phe

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65 70 75 80

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435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly

450

<210> 200

<211> 454

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047319 HC

<400> 200

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr

20 25 30

Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

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65 70 75 80

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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

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420 425 430

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435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly

450

<210> 201

<211> 454

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047320 HC

<400> 201

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr

20 25 30

Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Gln Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

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115 120 125

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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

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Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

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420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly

450

<210> 202

<211> 456

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047322 HC

<400> 202

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

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Gly Met His Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala

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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

275 280 285

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

290 295 300

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

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Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

340 345 350

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

355 360 365

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

370 375 380

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

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Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

435 440 445

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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<210> 203

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047239, P1-047246 LC

<400> 203

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

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210

<210> 204

<211> 215

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047247 LC

<400> 204

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

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Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 205

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047248 LC

<400> 205

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

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Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

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Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

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195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 206

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047323 LC

<400> 206

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile

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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 207

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047328 LC

<400> 207

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile

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100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 208

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047334 LC

<400> 208

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 209

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047263 LC

<400> 209

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

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<212> PRT

<213> 人工序列

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<212> PRT

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 226

<211> 1362

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047239 HC

<400> 226

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag ctactgaatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180

gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaattga acagcctgag cgccgaggac tcggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300

aggcattact atggttcgac ctcctacttc ggcatggacg tctggggcca agggaccacg 360

gtcaccgtct cctcagcgtc gaccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420

aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480

ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540

gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600

ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720

gaagccgaag gggccccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780

atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840

gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900

gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960

tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc aagcagcatc 1020

gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080

ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140

tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200

accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg 1260

gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320

cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtccccgg gt 1362

<210> 227

<211> 1353

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047246 HC

<400> 227

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60

acctgcactg tctctggtgg ctccatcact aattactact ggacctggat ccggcagccc 120

ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctatgaca gtgggtacac caactacaac 180

ccctccctca agagtcgagt caccttatca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240

aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtttatt actgtgcgag aggggttcta 300

tggttcgggg agttattacc tctccttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360

tcctcagcgt cgaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420

tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480

gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540

tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600

cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660

gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaagccgaa 720

ggggccccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780

acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840

aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900

tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960

ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc caagcagcat cgagaaaacc 1020

atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080

gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140

gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200

cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1260

aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320

tacacgcaga agagcctctc cctgtccccg ggt 1353

<210> 228

<211> 1353

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047247 HC

<400> 228

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60

acctgcactg tctctggtgg ctccatcact aattactact ggacctggat ccggcagccc 120

ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctatgaca gtgggtacac caactacaac 180

ccctccctca agagtcgagt caccttatca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240

aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtttatt actgtgcgag aggggttcta 300

tggttcgggg agttattacc tctccttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360

tcctcagcgt cgaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420

tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480

gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540

tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600

cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660

gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaagccgaa 720

ggggccccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780

acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840

aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900

tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960

ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc caagcagcat cgagaaaacc 1020

atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080

gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140

gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200

cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1260

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tacacgcaga agagcctctc cctgtccccg ggt 1353

<210> 229

<211> 1359

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047248 HC

<400> 229

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60

acctgcactg tgtctggtgg ctccatcagt agttcctact ggagctgggt ccggcagccc 120

ccagggaagg gactggagtg gattggatat acccattaca gtgggatcag caactacaac 180

ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240

aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaagggtac 300

gatattttga ctggttatga gtactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct cagcgtcgac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420

agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480

gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540

ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660

agagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 720

gccgaagggg ccccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 780

tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 840

aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 900

gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 960

ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccctcccaag cagcatcgag 1020

aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 1080

tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1140

cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1200

acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct atagcaagct caccgtggac 1260

aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 1320

aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tccccgggt 1359

<210> 230

<211> 1365

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047323 HC

<400> 230

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggagg caccttcatc aatagcgaag ctatcaactg ggtgcgacag 120

gcccctggac aagggcttga gtggatggga gggatcatcc ctatctttga cattacaaac 180

tacgcacaga agttccaggg cagagtcacg attaccgcgg acgaatccat gagcacagcc 240

tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggccg tgtattactg tgcgaagacg 300

tattacgata ttttgactta tcactatcac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360

acggtcaccg tctcctcagc gtcgaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420

tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480

gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540

gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600

agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660

gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720

cctgaagccg aaggggcccc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780

atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840

gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900

cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960

gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccaagcagc 1020

atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080

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gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1320

ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtccc cgggt 1365

<210> 231

<211> 1365

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047328 HC

<400> 231

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggagg caccttcatc aatagcgaag ctatcaactg ggtgcgacag 120

gcccctggac aagggcttga gtggatggga gggatcatcc ctatctttga cattacaaac 180

tacgcacaga agttccaggg cagagtcacg attaccgcgg acgaatccat gagcacagcc 240

tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggccg tgtattactg tgcgaagacg 300

tattacgata ttttgactta tcactatcac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360

acggtcaccg tctcctcagc gtcgaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420

tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480

gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540

gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600

agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660

gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720

cctgaagccg aaggggcccc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780

atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840

gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900

cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960

gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccaagcagc 1020

atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080

cccccatccc gggaggagat gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140

ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200

aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctatag caagctcacc 1260

gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1320

ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtccc cgggt 1365

<210> 232

<211> 1356

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047334 HC

<400> 232

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc tgtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt agttccgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac aacaaacggc 180

gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc ggctatggtt 300

cggggaaatt acttctactt ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360

gtctcctcag cgtcgaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420

acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480

acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540

cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600

acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660

gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 720

gaaggggccc cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780

cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840

ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900

cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960

aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccaagcag catcgagaaa 1020

accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080

cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140

agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200

cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260

agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320

cactacacgc agaagagcct ctccctgtcc ccgggt 1356

<210> 233

<211> 1365

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047263 HC

<400> 233

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggata caccttcccc acttatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120

actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtgaacccta acagtggtaa cacaggctat 180

gcacagaagt tccaggacag agtcaccatg accaggaaca cctccataag cacagcctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagtgacggc 300

cttaatatgg ttcggggagt tcacaactac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360

acggtcaccg tctcctcagc gtcgaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420

tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480

gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540

gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600

agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660

gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720

cctgaagccg aaggggcccc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780

atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840

gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900

cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960

gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccaagcagc 1020

atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080

cccccatccc gggaggagat gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140

ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200

aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctatag caagctcacc 1260

gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1320

ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtccc cgggt 1365

<210> 234

<211> 1365

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047265 HC

<400> 234

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggata caccttcccc acttatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120

actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtgaacccta acagtggtaa cacaggctat 180

gcacagaagt tccaggacag agtcaccatg accaggaaca cctccataag cacagcctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagtgacggc 300

cttaatatgg ttcggggagt tcacaactac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360

acggtcaccg tctcctcagc gtcgaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420

tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480

gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540

gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600

agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660

gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720

cctgaagccg aaggggcccc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780

atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840

gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900

cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960

gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccaagcagc 1020

atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080

cccccatccc gggaggagat gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140

ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200

aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctatag caagctcacc 1260

gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1320

ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtccc cgggt 1365

<210> 235

<211> 1365

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047289 HC

<400> 235

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctctgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcatcccta tcttcggtac agcagactcc 180

gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg agtccacgag cacagcctac 240

atggaattga acagcctgag atctgaggac acggccgttt actactgtgc gttcacaccc 300

cggtatcgtg ggagctccca ccactacttc tacgctttgg gcgtctgggg ccaagggacc 360

acggtcaccg tctcctcagc gtcgaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420

tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480

gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540

gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600

agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660

gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720

cctgaagccg aaggggcccc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780

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<212> DNA

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<220>

<223> P1-047290 HC

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<212> DNA

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<210> 246

<211> 1365

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047305 HC

<400> 246

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<210> 247

<211> 1362

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047306 HC

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<211> 1362

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

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<400> 248

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<211> 1362

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ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140

tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200

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<210> 253

<211> 1362

<212> DNA

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<220>

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<400> 253

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atggagctga atagcctgaa atctgaggac acggccgtat attactgtgc gaggggacat 300

ggtccgggga gttcccacta ctcctactac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360

gtcaccgtct cctcagcgtc gaccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420

aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480

ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540

gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600

ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720

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gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900

gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960

tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc aagcagcatc 1020

gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080

ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140

tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200

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<210> 254

<211> 1362

<212> DNA

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<220>

<223> P1-047313 HC

<400> 254

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cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac accaaactac 180

gcacagcggt tccaggacag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag gacagcctac 240

atggagctga gtagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaggggacat 300

ggtccgggga gttcccacta ctcctactac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360

gtcaccgtct cctcagcgtc gaccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420

aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480

ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540

gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600

ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720

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atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840

gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900

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cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtccccgg gt 1362

<210> 255

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047314 HC

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<211> 1362

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047317 HC

<400> 256

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<211> 1362

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047318 HC

<400> 257

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<211> 1362

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047319 HC

<400> 258

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<210> 259

<211> 1362

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047320 HC

<400> 259

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tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc aagcagcatc 1020

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tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200

accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg 1260

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<212> DNA

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<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

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<210> 263

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

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<400> 263

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<210> 264

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<212> DNA

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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 265

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047323 LC

<400> 265

gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180

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gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgatcac cttcggccaa 300

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 266

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047328 LC

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gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 267

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047334 LC

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gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

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gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 268

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047263 LC

<400> 268

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctccgac ttttggccag 300

gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 269

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047265 LC

<400> 269

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

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gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300

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<210> 270

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047289 LC

<400> 270

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<210> 271

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

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<400> 271

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 272

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047291 LC

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

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<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047292 LC

<400> 273

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 274

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047294 LC

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 275

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047296 LC

<400> 275

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gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgatcac cttcggccaa 300

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cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 276

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047297 LC

<400> 276

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

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<212> DNA

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<220>

<223> P1-047299 LC

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 278

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047300 LC

<400> 278

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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gagaaagccc ctaagtccct gatccatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300

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tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 279

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047301 LC

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gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 280

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047302 LC

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 281

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047305 LC

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<212> DNA

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<220>

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 283

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047307 LC

<400> 283

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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 284

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047308 LC

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

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<212> DNA

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<220>

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<400> 285

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 286

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

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<400> 286

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacggat tacactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 287

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047311 LC

<400> 287

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 288

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047312 LC

<400> 288

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300

gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 289

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047313 LC

<400> 289

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccctggac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 290

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047314 LC

<400> 290

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300

gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 291

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047317 LC

<400> 291

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120

ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccagca gggccactgg catcccagac 180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct 240

gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatggtagct caccgctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 292

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047318 LC

<400> 292

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300

gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 293

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047319 LC

<400> 293

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120

gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300

gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 294

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047320 LC

<400> 294

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120

gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300

gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 295

<211> 642

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> P1-047322 LC

<400> 295

gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggtttagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300

gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

Claims (22)

1.一种治疗有需要的受试者的疾病或障碍的方法，包括将治疗有效剂量的拮抗性抗TREM-1抗体施用于所述受试者，其中所述受试者表现出TREM-1相关基因的表达水平增加，

其中所述TREM-1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim-2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基-CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者此前用所述疾病或障碍的护理治疗标准进行治疗并且对所述治疗无应答，优选地其中所述护理治疗标准包括抗TNF-α抗体，优选地其中所述抗TNF-α抗体包括英夫利昔单抗

塞妥珠单抗聚乙二醇

依那西普

阿达木单抗

戈利木单抗

或它们的组合。

3.一种鉴定患有适合用拮抗性抗TREM-1抗体治疗的疾病或障碍的受试者的方法，包括

测量所述受试者的样品中的TREM-1相关基因的表达水平，

其中所述TREM-1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim-2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基-CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。

4.如权利要求3所述的方法，还包括将治疗有效剂量的所述拮抗性抗TREM-1抗体施用于与参照相比表现出所述TREM-1相关基因的表达水平增加的受试者，其中所述参照包括未患有所述疾病或障碍的受试者(例如，健康受试者)。

5.一种鉴定对疾病或障碍的护理治疗标准的无应答者的方法，包括

测量已接受所述护理治疗标准的受试者的样品中的TREM-1相关基因的表达水平，优选地其中所述护理治疗标准包括抗TNF-α抗体(例如，

)，

其中所述受试者表现出所述TREM-1相关基因的表达水平增加，并且

其中所述TREM-1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim-2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基-CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。

6.如权利要求5所述的方法，还包括将另外的治疗剂施用于已经被鉴定为对所述护理治疗标准的无应答者的受试者，优选地其中所述另外的治疗剂包括拮抗性抗TREM-1抗体。

7.一种确定拮抗性抗TREM-1抗体在治疗有需要的受试者的疾病或障碍中的功效的方法，包括将所述拮抗性抗TREM-1抗体施用于所述受试者，以及测量所述受试者的样品中的TREM-1相关基因的表达水平，其中所述受试者在所述施用后表现出所述TREM-1相关基因的表达水平减少，

其中所述TREM-1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim-2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基-CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合，任选地其中所述受试者继续进行所述拮抗性抗TREM-1抗体治疗。

8.如权利要求1、2、4、6和7中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述拮抗性抗TREM-1抗体的施用之前还表现出基线Mayo分数增加、2B级固有层中性粒细胞浸润分数增加和粪便钙卫蛋白水平增加中的一者或多者，其中

(a)所述受试者表现出与所述参照相比基线Mayo分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多；

(b)所述受试者在所述施用前表现出基线Mayo分数大于约6、7、8、9、10、11或12；

(c)所述受试者表现出与所述参照相比2B级固有层中性粒细胞浸润分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多；

(d)所述受试者表现出2B级固有层中性粒细胞浸润分数大于约0、约0.1、约0.2或约0.3；

(e)所述受试者表现出与所述参照相比粪便钙卫蛋白水平增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多；和/或

(f)所述受试者表现出粪便钙卫蛋白水平(μg/g粪便)大于约1.5log10、大于约2.0log10、大于约2.5log10、大于约3.0log10或大于约3.5log10。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，在测量所述TREM-1相关基因的表达水平和/或施用所述拮抗性抗TREM-1抗体之前、同时或之后进一步测量一个或多个分数，所述分数包括基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和粪便钙卫蛋白水平。

10.如权利要求1、2、4、6、7、8和9中任一项所述的方法，其中施用所述拮抗性抗TREM-1抗体减少所述TREM-1相关基因的表达，优选地其中施用所述拮抗性抗TREM-1抗体还减少所述受试者的基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和/或粪便钙卫蛋白水平，其中

(a)所述基线Mayo分数减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多；

(b)所述2B级固有层中性粒细胞浸润分数减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多；和/或

(c)所述粪便钙卫蛋白水平减少至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述TREM-1相关基因的表达水平在存在TREM-1的天然配体的情况下增加，但是在存在激动性抗TREM-1抗体的情况下不增加。

12.如权利要求3至11中任一项所述的方法，其中所述样品包括组织、血液、血清、血浆、唾液、尿液或它们的组合。

13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中

(a)所述疾病或障碍与脱粒增加、活性氧种类形成和/或中性粒细胞的促炎性细胞因子释放相关；

(b)所述疾病或障碍与单核细胞的活化和/或单核细胞的炎性细胞因子和趋化因子产生增加相关；

(c)所述疾病或障碍与缺氧相关；和/或

(d)所述疾病或障碍与细胞表面TREM-1蛋白表达的增加和/或可溶性TREM-1蛋白水平的增加相关。

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、肠易激综合征、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、血管炎、败血症、全身炎性反应综合征(SIRS)、I型糖尿病、格雷夫斯病、多发性硬化(MS)、自身免疫性心肌炎、川崎病、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病、系统性硬化、骨关节炎、特应性皮炎、白癜风、移植物抗宿主病、干燥综合征、自身免疫性肾炎、古德帕斯丘综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、过敏、哮喘、由急性或慢性炎症引起的其他自身免疫性疾病、慢性肾病或它们的组合，优选地其中所述疾病或障碍是炎性肠病，优选地其中所述炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。

15.如权利要求1至4和6至14中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗TREM-1抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中

(a)所述轻链CDR1包含RASQSVDTFDYSFLH(SEQ ID NO:24)或RASQSVDTFDYSFLH(SEQ IDNO:24)，但具有一个或两个置换，

(b)所述轻链CDR2包含RASNLES(SEQ ID NO:21)或RASNLES(SEQ ID NO:21)，但具有一个或两个置换，

(c)所述轻链CDR3包含QQSNQDPYT(SEQ ID NO:25)或QQSNQDPYT(SEQ ID NO:25)，但具有一个或两个置换，

(d)所述重链CDR1包含TYAMH(SEQ ID NO:17)或TYAMH(SEQ ID NO:17)，但具有一个或两个置换，

(e)所述重链CDR2包含RIRTKSSNYATYYAASVKG(SEQ ID NO:18)或RIRTKSSNYATYYAASVKG(SEQ ID NO:18)，但具有一个或两个置换，以及

(f)其中所述重链CDR3包含DMGIRRQFAY(SEQ ID NO:19)或DMGIRRQFAY(SEQ ID NO:19)，但具有一个或两个置换，优选地其中所述重链CDR3包含DQGIRRQFAY(SEQ ID NO:72)。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述拮抗性抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含如SEQ ID NO:15或26-29所示的氨基酸序列，并且所述VL包含如SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列23。

17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述拮抗性抗TREM-1抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中所述HC包含如SEQ ID NO:30、31、32或33所示的氨基酸序列，并且所述LC包含如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列34。

18.如权利要求1至4和6至14中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗TREM-1抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中

(a)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:61、62和63所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:64、65和66所示的氨基酸序列；

(b)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:67、68和69所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:70、71和72所示的氨基酸序列；

(c)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:67、68和69所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:64、65和73所示的氨基酸序列；

(d)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:74、75和76所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:70、77和78所示的氨基酸序列；

(e)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:79、80和81所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:70、71和72所示的氨基酸序列；

(f)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:159、160和161所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:70、71和162所示的氨基酸序列；或者

(g)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:159、160和161所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:70、71和133所示的氨基酸序列。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述拮抗性抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含如SEQ ID NO:53、55、58、60或153所示的氨基酸序列，并且其中所述VL包含如SEQ ID NO:54、56、57、59、154或155所示的氨基酸序列。

20.如权利要求18或19所述的方法，其中所述拮抗性抗TREM-1抗体还包含重链(HC)恒定区和轻链(LC)恒定区，其中所述HC恒定区包含如SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:47、SEQ IDNO:11或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，并且所述LC恒定区包含如SEQ ID NO:35。

21.如权利要求1至4和6至14中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗TREM-1抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中

(a)所述重链CDR1包含SEQ ID NO:13的氨基酸31至35(TYAMH)；

(b)所述重链CDR2包含SEQ ID NO:13的氨基酸50至68(RIRTKSSNYATYYAASVKG)；

(c)所述重链CDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸101至110(DMGQRRQFAY)；

(d)所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:14的氨基酸24至38(RASESVDTFDYSFLH)；

(e)所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:14的氨基酸54至60(RASNLES)；以及/或者

(f)所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:14的氨基酸93至101(QQSNEDPYT)14。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述拮抗性抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含SEQ ID NO:13的氨基酸1至121，并且其中所述VL包含SEQID NO:14的氨基酸1至111，优选地其中所述拮抗性抗TREM-1抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中所述HC包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，并且其中所述LC包含如SEQ IDNO:14所示的氨基酸序列14。

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