KR20110043643A - 인터루킨 6 면역치료제 - Google Patents

인터루킨 6 면역치료제 Download PDF

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KR20110043643A
KR20110043643A KR1020117002702A KR20117002702A KR20110043643A KR 20110043643 A KR20110043643 A KR 20110043643A KR 1020117002702 A KR1020117002702 A KR 1020117002702A KR 20117002702 A KR20117002702 A KR 20117002702A KR 20110043643 A KR20110043643 A KR 20110043643A
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린다 미셔
앤런 키쓰 로프퀴스트
피터 로버트 바움
피터 암스트롱 톰슨
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이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 IL6/IL6 수용체 복합체를 인지하는 결합 도메인 폴리펩타이드 및 이의 융합 단백질, 및 이의 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

인터루킨 6 면역치료제{IL6 IMMUNOTHERAPEUTICS}
본 발명은 IL6/IL6 수용체 복합체를 인지하는 결합 도메인 폴리펩타이드 및 이의 융합 단백질, 및 이의 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.
인터루킨 6("IL6")은 숙주 면역 반응, 염증, 조혈 및 종양발생을 조절하는 다표현형발현(pleiotropic) 사이토킨이다. IL6 생물학은 오우버랩핑되지만 동일하지 않은 세포 집단에서 작동성인 2개의 명백한 유형의 시그날링을 갖는 다성분 분자 시스템에 의해 중재된다. 이들은 시스-시그날링(또한 "전통적인" 시그날링으로 공지됨) 및 트랜스-시그날링으로 언급된다.
시스-시그날링에서, IL6은 세포 표면 IL6 수용체, 즉, IL6Rα 또는 CD126(이미 gp80으로 명명됨)으로 언급된 IL6R의 리간드 결합 부분에 결합한다. 최종적으로 세포-결합된 IL6|IL6Rα 복합체는 gp130 이합체화 및 시그날링의 개시를 유도하는, 비-리간드 결합성이나 신호 전달성인 막 단백질 gp130(또한 IL6ST, IL6Rβ 또는 CD 130으로 공지됨)에 결합에 결합한다. 따라서, 시스-시그날링은 일반적으로 예를 들면, 유사분열-활성화된 B 세포, T 세포 아세트, 말초 단핵 세포, 및 특정 종양에 한정되는, 세포-표면 IL6Rα를 발현하는 세포 유형의 아세트로 한정된다. 세포 표면 상에서 수득되는 3원 복합체는 IL6:IL6Rα:gp130의 2:2:2의 비로 매우 안정한 육합체로 조립된다[Boulanger et al. (2003) Science 300:2101].
트랜스-시그날링에서, 가용성 IL6Rα("sIL6Rα")는 IL6과 복합체화하여 수득되는 순환하는 sIL6xR 복합체는 어떠한 gp130-발현 세포에도 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다[그러나 IL6Rα를 또한 발현하는 세포에는 결합하여 이를 활성화시키지 않는다, 참조: Taga et al. (1989) Cell 58:573]. 많은, 아마도 모든 또는 거의 모든, 인간 체내의 세포는 gp130을 발현한다. gp130은 편재하여 있기 때문에, 트랜스-시그날링이 많은 세포 유형에 영향을 미침으로써 때때로 질병을 유발할 수 있다.
막 단백질 gp130은 또한 가용성 형태("sgp130")로 존재하며, 이는 순환시 sIL6xR 복합체와 결합할 수 있다. 그러나, sIL6xR 복합체는 막 및 가용성 gp130에 동등하게 잘 결합한다[참조: Jones et al, (2005) J. Interferon Cytokine Res. 25:241]. 따라서, 몰 과량의 sgp130은 트랜스-시그날링(순환시 이용가능한 sIL6xR 복합체의 양을 감소시킴으로써)을 억제할 수 있으며, 이는, sgp130의 친화성이 세포-결합된 IL6|IL6Rα 복합체에 대해, 세포 표면 gp130에 대해서와 비교하여, 아주 적은 자릿 수이므로, 시스-시그날링에 현저히 영향을 미치지 않을 것이다[예를 들면, Jostock et al. (2001) Eur. J. Biochem. 268:160]. 따라서, spg130이 IL6 활성을 억제하는데 유용할 수 있음이 제안되어 왔다[예를 들면, Jostock et al. (2001) Eur. J. Biochem. 268:160]. 그러나, IL6 이외에, gp130은 gp130 사이토킨 계열에 대한 일반적인 신호-전달 단백질이다. 이들은 백혈병 억제 인자(LIF), 섬모 향신경성 인자(ciliary neurotrophic factor: CNTF), 뉴로포이에틴(neuropoietin: NP), 카디오트로핀(cardiotropin) 유사 사이토킨(CLC), 온코스타틴(oncostatin) M(OSM), IL-27, IL-31 및 카디오트로핀-1(CT-1)을 포함한다. 따라서, 비록 sgp130이 트랜스-시그날링을 억제할 수 있다고 해도, 환자에게 이러한 화합물을 투여하는 것은 일부 의도하지 않은 부작용을 가질 수 있다.
IL6의 증가된 생산은 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 자가면역성(예를 들면, 류마티스 관절염, SLE), 염증, 심근경색, 파제트병(Paget's disease), 골다공증, 고형 종양(예를 들면, 결장 암, RCC 전립샘 및 방광암), 특정의 신경암, 캐슬맨병(Castleman's disease)과 같은 B-세포 악성, 일부 림프종 아형, CLL, 및, 특히 다발성 골수종을 포함하는, 각종 질병 과정에 연루되어 있다. 일부 예에서, IL-6은 헤파린-결합 상피 성장 인자 및 간세포 성장 인자와 같은 다른 인자와 작용하기 때문에 증식 경로에 연류되어 있다.
몇가지 IL6 및 IL6Rα 항체 길항제가 공지되어 있다. 예를 들면, IL6의 경우, 와이(Way) 등(미국 특허출원공개 제2007/0178098호)은 gp130에 대한 결합으로부터 IL6 또는 sILxR 복합체를 입체적으로 차단하기 위한 IL6에 대한 항체를 기재하고 있다(또한 미국 특허 제7,291,721호). 예를 들면, IL6Rα의 경우, 기시모토(Kishimoto)(미국 특허 제5,670,373호)는 IL6 활성을 억제하는 IL6Rα에 대한 항체를 기재하고 있다.
본 발명은 일반적으로, 예를 들면, sIL6xR과의 결합에 대해 막 gp130과 경쟁하거나, sIL6xR과의 가용성 gp130 결합을 증강시키거나, IL6 또는 IL6Rα 단독에 대해서 보다 IL6xR 복합체에 대해 보다 큰 친화성을 가지거나, 이들 특성들의 어떠한 조합을 가짐으로써, IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링을 우선적으로 억제하는 IL6과 막 또는 가용성 IL6 수용체(IL6Rα)의 복합체[당해 복합체는 본원에서 막 IL6Rα 또는 가용성 IL6Rα(sIL6Rα)를 언급하는 경우 IL6xR로서 언급되며, sIL6xR은 IL6과 sIL6Rα의 복합체만을 언급하는 경우에 사용된다]에 대해 특이적인 결합 영역 또는 도메인을 함유하는 폴리펩타이드를 제공한다. 특정 양태에서, IL6xR에 대해 특이적인 결합 도메인은 또한 IL6 이외에 gp130 계열 사이토킨의 시그날링을 억제하지 않는다. 다른 양태에서, IL6xR 복합체에 대해 특이적인 이러한 폴리펩타이드 결합 도메인은 또한 융합 단백질의 일부일 수 있으며, 여기서, 이는 소 모듈러 면역약제학적(SMIPTM) 단백질 또는 역 SMIP 분자(본원에서 PIMS 분자로 언급됨) 등에서 발견되는 바와 같이, 이합체화 도메인(예를 들면, IgG CH2 및 CH3 도메인과 같은, 면역글로불린 고정 영역 또는 이의 아-영역)의 아미노- 또는 카복시-말단에 융합된다. 본 기재내용은 또한 단일-특이적(및 다가의)이거나 다중-특이적인 다중 결합 도메인을 갖는 융합 단백질을 제공한다. 예를 들면, 단일-특이적인, 다가 융합 단백질은 본원에 기술된 것으로서 IL6xR과 같은, 동일한 표적에 대해 특이적인 적어도 2개의 결합 도메인을 가질 수 있다. 본원에 기술된 것으로서 IL6xR에 대해 특이적인 결합 도메인을 갖는 예시적인 다중-특이적인 융합 단백질은 TNFα 또는 TGFβ와 같이, IL6xR 이외의 표적에 대해 특이적인 적어도 하나의 추가의 결합 영역 또는 도메인을 함유할 수 있다.
또한, 본 기재내용은 이러한 결합 폴리펩타이드 또는 융합 단백질을 암호화하는 핵산 분자, 및 이러한 분자를 재조합적으로 생산하기 위한 벡터 및 숙주 세포, 및 과증식성(예를 들면, 골수종), 자가면역 또는 염증병(예를 들면, 류마티스 관절염)과 같은 질병 또는 질환의 적어도 하나의 증상의 치료 및 완화를 포함하는, 각종의 진단 및 치료학적 적용에서 본 기재내용의 결합 폴리펩타이드 또는 융합 단백질을 사용하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 기재내용의 화합물 및 조성물은 또한 IL6 및 관련 분자의 생물학적 활성을 연구하기 위한 시험관내 및 세포-계 검정용 조사 도구로서 유용하다.
당해 기술내용을 보다 상세히 규정하기 전에, 본원에 사용될 특정 용어들의 정의를 제공하는 것이 이의 이해를 도울 수 있다. 추가의 정의는 당해 기재내용 전체에 규정된다.
본 명세서에서, 특정 농도 범위, 비율 범위, 비 범위, 또는 정수 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 인용된 범위내 어떠한 정수의 값, 및 경우에 따라, 이의 일부(정수의 1/10 및 1/100과 같은)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 중합체 아단위, 크기 또는 두께와 같은 어떠한 물리적 특성과 관련하여 본원에 인용된 어떠한 수 범위도, 달리 나타내지 않는 한, 인용된 범위내 어떠한 정수도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, "약" 또는 "으로 필수적으로 이루어진"은, 달리 나타내지 않는 한, 나타낸 범위, 값 또는 구조의 ±20%를 의미한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "포괄하다(include)" 및 "포함하다(comprise)"는 동의어로 사용된다. 본원에 사용된 것으로서, 단수(예: "a" 및 "an")는 열거된 성분들의 "하나 이상"을 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 대체 용어(예를 들면, "또는")의 사용은 대체 용어 하나, 둘다 또는 이의 어떠한 조합을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 구조 및 치환체의 각종 조합으로부터 기원한, 개개 화합물 또는 화합물의 그룹은, 각각의 화합물 또는 화합물 그룹이 개별적으로 규정되었던 경우와 동일한 정도로 본 출원에 기재되는 것으로 이해될 수 있다. 따라서, 특수 구조 또는 특수 치환체들의 선택은 본 발명의 영역내에 있다.
본 기재내용에 따른 "결합 도메인" 또는 "결합 영역"은, 예를 들면, 생물학적 분자(예를 들면, IL6, IL6R)를 특이적으로 인지하여 이에 결합하는 능력을 지닌 특정 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드 또는 펩타이드이거나, 안정적이거나 일시적인 것에 상관없이, 동일하거나 상이한 분자 또는 조립 또는 응집체 중 하나 이상의 복합체(예를 들면, IL6/IL6R 복합체)일 수 있다. 이러한 생물학적 분자는 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드, 펩타이드, 아미노산, 또는 이의 유도체; 지질, 지방산 또는 이의 유도체; 탄수화물, 사카라이드, 또는 이의 유도체; 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 펩타이드 핵산, 핵산 분자, 또는 이의 유도체; 당단백질, 당펩타이드, 당지질, 지단백질, 단백지질, 또는 이의 유도체; 예를 들면, 생물학적 시료에 존재할 수 있는 다른 생물학적 분자; 또는 이의 어떠한 조합을 포함한다. 결합 영역은 생물학적 분자 또는 목적한 다른 표적에 대해 어떠한 천연적으로 존재하는, 합성의, 반-합성의, 또는 재조합적으로 생산된 결합 파트너를 포함한다. 웨스턴 블롯(Western blot), ELISA 또는 Biacore® 분석을 포함하는, 특수 표적에 특이적으로 결합하는 본 기재내용의 결합 도메인을 확인하기 위한 각종의 검정이 공지되어 있다.
항체 기술을 언급하는 경우와 같이 당해 분야의 숙련가에에 이해된 용어들 각각은, 본원에 달리 표현하여 정의하지 않는 한, 당해 분야에서 수용된 의미를 제공한다. 예를 들면, 용어 "VL" 및 "VH"는 항체 경쇄 및 중쇄 각각으로부터 기원한 가변 결합 영역을 말한다. 가변 결합 영역은 "상보성 결정 인자(CDR)" 및 "골격부 영역(framework region: FR)"으로서 공지된, 명백하고, 잘-정의된 아-영역으로 구성된다. 용어 "CL" 및 "CH"는 "면역글로불린 고정 영역", 즉, 항체 경쇄 또는 중쇄 각각으로부터 기원한 고정 영역을 말하며, 중쇄 영역은, 당해 영역이 기원하는 항체 아이소형(IgA, IgD, IgE, IgG, IgM)에 따라, CH1, CH2, CH3 및 CH4 고정 영역 도메인으로 추가로 나뉘는 것으로 이해된다. 고정 영역 도메인의 일부는 ADCC(항체-의존성 세포-중재된 세포독성), ADCP(항체-의존성 세포-중재된 포식작용), CDC(상보체-의존성 세포독성) 및 상보체 고정, Fc 수용체에 대한 결합, Fc 영역을 결여하는 폴리펩타이드에 비해 생체내에서 보다 긴 반감기, 단백질 A 결합 및 아마도 심지어 태반 전달[참조: Capon et al. (1989) Nature, 337:525]과 같은 면역글로불린의 효과기 작용에 관여하는 도메인을 함유하는 Fc 영역("단편 결정화가능한" 영역)을 구성한다. 또한, Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드는 폴리펩타이드의 이합체화 또는 다합체화를 허용한다. 본원에서 "링커"로서 또한 언급된 "힌지 영역"은, 항체 또는 항체-유사 분자에 대해 힌지의 형태에서 유연성(flexibility)을 제공하는 것으로 당해 분야에 공지된, 항체의 일본쇄의 가변 결합 및 고정 영역사이에 삽입되어 이들을 연결하는 아미노산 서열이다.
면역글로불린의 도메인 구조는 가공하기 위해 수정될 수 있는데, 여기서, 항원 결합 도메인 및 효과기 작용을 부여하는 도메인은 면역글로불린 부류 및 아부류사이에서 교환될 수 있다. 면역글로불린 구조 및 작용은 예를 들면, Harlow et al., Eds., Antibodies: Laboratory Manual, Chapter 14(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, 1988)을 고찰한다. 재조합 항체 기술의 모든 측면에 대한 집중적인 도입 및 상세한 정보는 교과서 재조합체 항체(John Wiley & Sons, NY, 1999)에서 찾을 수 있다. 상세한 항체 가공 실험실 프로토콜의 포괄적인 수집은 알. 콘테르만(R. Kontermann) 및 에스. 뒤벨(S. Dubel)의 Eds., The Antibody Engineering Lab Manual(Springer Verlag, Heidelberg/New York, 2000)에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 것으로서 "유도체"는 모 화합물과 구조적으로 유사하고 모 화합물로부터 (실제로 또는 이론적으로) 기원할 수 있는 화합물의 화학적으로 또는 생물학적으로 변형된 버젼을 말한다. 일반적으로, "유도체"는, 모 화합물이 "유도체"를 생성하기 위한 출발 물질일 수 있는 반면, 모 화합물이 "유사체"를 생성하기 위한 출발 물질로서 필수적으로 사용되지 않을 수 있다는 점에서 "유사체"와는 상이하다. 유도체는 모 화합물과는 상이한 화학적 또는 생리학적 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 유도체는 보다 친수성이거나 이는 모 화합물과 비교하여 변경된 반응성(예를 들면, 표적에 대한 자체의 친화성을 변경하는 아미노산 변화를 갖는 CDR)을 가질 수 있다.
용어 "생물학적 시료"는 대상체 또는 생물학적 공급원으로부터 혈액 시료, 생검 표본, 조직 체외이식편, 기관 배양물, 생물학적 유액 또는 특정의 다른 조직, 세포 또는 기타 제제를 포함한다. 대상체 또는 생물학적 공급원은 예를 들면, 염색체적으로 통합되거나 에피소옴 재조합체 핵산 서열을 함유할 수 있는 유전적으로 가공된 세포주, 체세포 하이브리드 세포주, 무한증식하거나 무한증식가능한 세포주, 분화되거나 분화가능한 세포주, 형질전환된 세포주 등을 포함하는 인간 또는 비-인간 동물, 1차 세포 배양물 또는 배양물 적응된 세포주일 수 있다. 당해 기재내용의 추가의 양태에서, 대상체 또는 생물학적 공급원은 악성 질병, 질환 또는 상태 또는 B 세포 질환을 포함하는 질병, 질환 또는 상태를 가지거나 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있다. 특정 양태에서, 대상체 또는 생물학적 공급원은 과증식, 염증 또는 자가면역병을 가지거나 또는 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있으며, 본 기재내용의 특정의 다른 양태에서, 대상체 또는 생물학적 공급원은 이러한 질병, 질환 또는 상태의 위험에서 자유롭거나 이것이 존재하지 않는 것으로 알려질 수 있다.
IL6 길항제
위에서 나타낸 바와 같이, 본 기재내용은 (1) IL6 또는 IL6Rα 단독보다 IL6/IL6R 복합체에 대해 보다 큰 친화성을 가지거나, (2) sIL6xR 복합체와의 결합에 대해 막 또는 가용성 gp130과 경쟁하거나, (3) IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링을 우선적으로 억제하거나, (4) IL6 이외의 gp130 계열 사이토킨의 시그날링을 억제하지 않는 특성 중 하나 이상을 갖는 IL6xR 복합체에 대해 특이적인 결합 영역 또는 도메인을 함유하는 폴리펩타이드를 제공한다. 특정의 양태에서, 본 기재내용에 따른 IL6xR 복합체에 대해 특이적인 결합 도메인은 (1) IL6 또는 IL6Rα 단독보다 IL6xR 복합체에 대해 보다 높은 친화성을 가지고, (2) sIL6xR 복합체와의 결합에 대해 막 gp130과 경쟁하며, (3) IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링을 우선적으로 억제하고, (4) IL6 이외의 gp130 계열 사이토킨의 시그날링을 억제하지 않는 특성을 갖는다. 예를 들면, IL6xR에 대해 특이적인 결합 영역 또는 도메인은 항체, Fab, scFv, 등과 같은 면역글로불린 가변 결합 도메인 또는 이의 유도체일 수 있다. 본 기재내용의 내용에서, IL6xR 복합체에 대해 특이적인 결합 영역 또는 도메인은 본원에 기재된 gp130이 아닌 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, "IL6xR 복합체" 또는 "IL6xR"는 IL6과 IL6 수용체의 복합체를 말하며, 여기서, IL6 수용체(또한, 예를 들면, IL6Rα, IL6RA, IL6R1, 및 CD126으로 공지됨)는 막 단백질(본원에서 mIL6R 또는 mIL6Rα로 언급) 또는 가용성 형태(본원에서 sIL6R 또는 sIL6Rα로 언급)이다. 용어 "IL6R"은 mIL6Rα 및 sIL6Rα 둘다를 포함한다. 하나의 양태에서, IL6xR은 IL6 및 mIL6Rα의 복합체를 포함한다. 특정 양태에서, IL6xR 복합체는 하나 이상의 공유 결합을 통해 함께 유지된다. 예를 들면, IL6R의 카복시 말단은 펩타이드 링커를 통해 IL6의 아미노-말단에 융합되어 Hyper-IL6으로 공지된 복합체를 제공할 수 있다[예를 들면, Fischer et al. (1997) Nat. Biotechnol. 15:142]. Hyper-IL6 링커는 가교-결합된 화합물, 1 내지 50개 아미노산 서열, 또는 이의 조합으로 구성될 수 있다. Hyper-IL6은 또한 면역글로불린 Fc 도메인 또는 면역글로불린 고정 도메인 아-영역과 같은 이합체화 도메인을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, IL6xR 복합체는 수소 결합, 정전기적 상호작용, 반데르바알스 힘(Van der Waal's forces), 염 브릿지, 소수성 상호작용 등 또는 이의 어떠한 조합과 같은 비-공유결합성 상호작용을 통해 함께 유지된다. 예를 들면, IL6 및 IL6R은 비-공유결합적으로(예를 들면, 천연적으로 발견되거나, 합성 또는 재조합체 단백질로서) 천연적으로 연합될 수 있거나 각각 면역글로불린 Fc 도메인과 같이 이합체화 도메인에 융합되어 복합체 안정성을 추가로 향상시킬 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, "gp130"은 IL6xR 복합체에 결합하는 신호전달 단백질을 말한다. gp130 단백질은 막(mgp130), 가용성(sgp130), 또는 이의 어떠한 다른 작용 형태일 수 있다. 예시적인 gp130 단백질은 진뱅크 수탁 번호 제NP_002175.2호에 설정된 서열 또는 이의 가용성 또는 유도체 형태를 갖는다[예를 들면, Narazaki et al. (1993) Blood 82:1120 또는 Diamant et al. (1997) FEBS Lett. 412:379]. 나열의 수단으로서 및 이론에 얽메이지 않고, mgp130 단백질은 IL6/mILR 또는 IL6/sILR 복합체에 결합할 수 있는 반면, sgp130은 IL6/sILR 복합체와 주로 결합한다[Scheller et al. (2006) Scand. J. Immunol. 63:321]. 따라서, 본 기재내용의 결합 도메인, 또는 이의 융합 단백질의 특정 양태는 IL6 또는 IL6Rα 단독 보다 IL6xR에 대해 보다 높은 친화성으로 결합하고 gp130, 바람직하게는 mgp130에 대한 sIL6xR 복합체 결합과 경쟁하거나, sIL6xR 복합체와의 sgp130 결합을 향상시킴으로써 IL6xR 복합체 트랜스-시그날링을 억제할 수 있다. 본 기재내용의 결합 도메인은, (1) 결합 도메인 또는 이의 융합 단백질이 sIL6xR과의 결합으로부터 gp130을 방지하고 결합 도메인이 sIL6xR과 gp130의 결합과 비교하여 동일하거나 보다 높은 친화성으로 sIL6xR과 결합하거나, (2) 결합 도메인 또는 이의 융합 단백질이 sIL6xR 복합체에 대한 sgp130 결합을 향상시키거나, 증강시키거나, 증진시킴으로써, sIL6xR 복합체가 mgp130와의 결합에 대해 이용가능한 시간의 양을 감소시키는 경우, sIL6xR에 대한 gp130 결합과 "경쟁한다".
당해 기재내용의 결합 도메인 및 이의 융합 단백질은, 이들이 예를 들면, 약 105 M-1, 106 M-1, 107 M-1, 108 M-1, 109 M-1, 1010 M-1, 1011 M-1, 1012 M-1, 또는 1013 M-1 보다 크거나 또는 이와 동일한 Ka(즉, 1/M 단위의 특수 결합 상호작용의 평형 연합 상수) 또는 친화성으로 표적 분자에 결합하는 경우, 시험 시료에 존재하는 다른 성분과 현저하게 결합하지는 않지만, 표적에 "특이적으로 또는 선택적으로 결합하는" 것을 포함하는, 바람직한 정도로 결합할 수 있다. "고 친화성" 결합 도메인은, Ka가 적어도 107 M-1, 적어도 108 M-1, 109 M-1, 적어도 1010 M-1, 적어도 1011 M-1, 적어도 1012 M-1, 적어도 1013 M-1, 또는 그 이상인 고 친화성 결합 도메인을 말한다. 달리는, 친화성은 M 단위(예를 들면, 10-5 M 내지 10-13 M)의 특수 결합 상호작용의 평형 해리 상수(Kd)로 정의될 수 있다. 본 발명에 따른 결합 도메인 폴리펩타이드 및 융합 단백질의 친화도는 통상의 기술로 용이하게 측정할 수 있다[예를 들면, Scatchard et al. (1949) Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660; 및 미국 특허 제5,283,173호; 제5,468,614호; Biacore® 분석; 또는 등가물].
하나의 측면에서, 본 기재내용의 IL6 길항제는 IL6xR 복합체에 대해 IL6 또는 IL6Rα 단독보다 적어도 2-배 내지 1000-배 큰 친화성을 가진다. IL6xR 복합체에 결합함으로써, 본 기재내용의 결합 도메인은 IL6 트랜스-시그날링을 우선적으로 억제한다. 특정한 양태에서, sIL6xR 복합체에 대한 결합 도메인의 친화성은 sIL6xR 복합체에 대한 gp130의 친화성과 거의 동일하며, 여기서, "거의 동일"은 동일하거나 약 2-배 이하의 보다 높은 친화성을 의미한다. 특정 양태에서, sIL6xR 복합체에 대한 결합 도메인의 친화성은 sIL6xR 복합체에 대한 gp130의 친화성보다 적어도 2-배, 적어도 3-배, 적어도 4-배, 적어도 5-배, 적어도 6-배, 적어도 7-배, 적어도 8-배, 적어도 9-배, 적어도 10-배, 적어도 15-배, 적어도 20-배, 적어도 25-배, 적어도 50-배, 적어도 100-배, 1000-배, 또는 그 이상 높다. 예를 들면, sIL6xR 복합체에 대한 gp130의 친화성이 약 2 nM인 경우[참조: 예를 들면, Gaillard et al. (1999) Eur. Cytokine Netw. 10:337], sIL6xR 복합체에 대한 친화성이 적어도 10-배 더 높은 결합 도메인은, 해리 상수(Kd)가 약 0.2 nM 이하일 수 있다.
추가의 양태에서, 본 기재내용의 IL6 길항제 결합 도메인은 (a) sIL6xR 복합체에 대해 IL6 또는 IL6Rα 단독보다 적어도 2-배 내지 1000-배 더 높은 친화성으로 결합하고 (b) gp130과 sIL6xR 복합체에 대한 결합에 대해 경쟁하거나 sIL6xR 복합체와의 gp130 결합을 증강시키는 폴리펩타이드 서열을 포함한다. 추가의 양태에서, sIL6xR 복합체에 대해 IL6 또는 IL6Rα 단독보다 적어도 2-배 내지 1000-배 높은 친화성으로 결합하는 본 기재내용의 폴리펩타이드 결합 도메인은 또한 (i) IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링을 보다 현저하게 또는 우선적으로 억제하거나, (ii) IL6 이외의 gp130 사이토킨 계열 구성원의 시그날링을 억제하지 않거나, (iii) IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링을 우선적으로 억제하고 IL6 이외의 gp130 계열 사이토킨의 시그날링을 검출가능하게 억제하지 않거나, (iv) 이들 특성들 중 2개 이상을 가질 수 있거나, (v) 이들 특성들 모두를 가질 수 있다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 IL6 길항제 결합 도메인은 IL6 또는 IL6Rα 단독에 대해 적어도 2-배 내지 1000-배 더 높은 친화성으로 sIL6xR 복합체에 결합하며 IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링을 보다 현저히 또는 우선적으로 억제한다. "IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링을 우선적으로 억제한다"는, sIL6xR 활성이 측정가능하게 감소하지만 IL6 시스-시그날링에 있어서의 감소가 실질적으로 변경되지 않는(즉, 억제의 의미는 최소이거나, 존재하지 않거나, 측정가능하지 않음이다) 정도로 트랜스-시그날링을 변경시킴을 말한다. 예를 들어, sIL6xR 활성에 대한 생물표지자[예를 들면, HepG2 세포에서 안티키모트립신(ACT)의 급성 상 발현]는 트랜스-시그날링 억제를 검출하기 위해 측정될 수 있다. 대표적인 검정은 문헌[참조: Jostock et al., Eur. J. Biochem., 2001]에 기술되어 있는데 - 요약하면, HepG2 세포를 자극시켜 sIL6xR(트랜스-시그날링) 또는 IL6(시스-시그날링)의 존재하에 ACT를 과발현시킬 수 있지만, spg130의 첨가는 sIL6xR에 의해 유도된 ACT의 과발현을 억제하는 한편 IL6 유도된 발현에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것이다. 유사하게, IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링을 우선적으로 억제하는 본 기재내용의 폴리펩타이드 결합 도메인은 sIL6xR에 의해 유도된 ACT의 과발현을 억제(즉, 트랜스-시그날링을 억제)하는 반면 IL6 유도된 발현에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것이다(즉, 시스-시그날링을 측정가능하게 감소시키지 않음). 당해 분야에 공지된 당해 및 다른 검정을 사용하여 IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링의 우선적 억제를 측정할 수 있다[참조: 예를 들면, other biomarkers described in Sporri et al. (1999) Int. Immunol. 11:1053; Mihara et al. (1995) Br. J. Rheum. 34:321; Chen et al. (2004) Immun. 20:59].
추가의 양태에서, IL6 이외의 gp130 계열 사이토킨에 의한 시그날링은 본 기재내용의 도메인 폴리펩타이드 또는 이의 융합 단백질을 결합시킴으로써 실질적으로 억제되지 않는다. 예를 들면, IL6xR 복합체에 의해 gp130을 통한 트랜스-시그날링은 억제될 것이지만, 백혈병 억제 인자(LIF), 섬모 향신경인자(ciliary neurotropic factor: CNTF), 뉴로포이에틴(NP), 카디오트로핀 유사 사이토킨(CLC), 온코스타틴 M(OSM), IL-27, IL-31, 카디오트로핀-1(CT-1), 또는 이의 어떠한 조합을 통한 시그날링과 같은 하나 이상의 다른 gp130 계열 사이토킨에 의한 시그날링은 최소로 영향을 받거나 영향받지 않을 것이다.
추가로, 결합 도메인과 표적 분자의 상호작용은 이러한 상호작용의 역학적 연합 또는 해리의 척도로 제공될 수 있다. 본원에서 kON으로 또한 언급된, 역학적 연합(ka)은, 결합 상호작용이 일어날 비의 척도이다. 하나의 양태에서, kON은, 결합되지 않은 분자가 세포 표면 부위(여기서, 당해 분자는 결합될 수 있다)에 존재하는 평균 시간 및 당해 부위에서 세포 표면상에 결합되지 않은 분자의 농도의 제공시 결합되지 않은 결합 도메인의 표적 분자에 대한 결합 경향성의 척도일 수 있다. ka(kON)은 1/M·초의 단위를 가진다. 특정 양태에서, kON의 값은 약 103/M·초, 약 104/M·초, 약 105/M·초, 약 106/M·초, 약 107/M·초, 약 108/M·초, 약 109/M·초, 약 1010/M·초보다 더 클수 있다. 결합 도메인이 scFv인 경우, kON은 약 104/M·초 미만 내지 약 107/M·초의 범위일 수 있다[Ulrik et al. (2000) Cancer Res. 60:6434; Xavier and Willson (1998) Biophys. J. 74:2036]. 결합 도메인에 대한 kON은 표면 플라스몬 공명과 같은, 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다[Leonard et al. (2007) J. Immunol. Methods 323:172].
본원에서 또한 kOFF로 언급된, 역학적 해리(kd)는 복합체 해리 율의 척도이므로, 본 기재내용의 폴리펩타이드 결합 도메인에 의해 결합된 표적 분자의 "드웰 타임(dwell time)"이다. kd(kOFF)의 단위는 1/초이다. 당해 분야의 숙련가에게는, 본 기재내용의 결합 도메인의 바람직한 생체내 반감기가 수일 또는 수주의 차수이지만, 결합 도메인의 농도가 낮더라도, IL6 및 sIL6 둘다의 생산은 질병 상태에서 약간 증가될 수 있기 때문에 표적이 풍부할 수 있다는 것이 익숙할 것이다[참조: 예를 들면, Lu et al. (1993) Cytokine 5:578]. 따라서, 특정 양태에서, 본 기재내용의 결합 도메인의 kOFF는 약 10-5/초(예를 들면, 약 1일) 이하일 수 있다. 특정 양태에서, kOFF 는 약 lO-1/초, 약 10-2/초, 약 10-3/초, 약 10-4/초, 약 10-5/초, 약 10-6/초, 약 10-7/초, 약 10-8/초, 약 10-9/초, 약 10-10/초 이하일 수 있다[참조: Graff et al. (2004) Protein Eng. Des. Sel. 17:293].
본 기재내용의 결합 도메인은 본원에 기술된 바와 같이 또는 당해 분야에 공지된 각종 방법(예를 들면, 미국 특허 제6,291,161호; 제6,291,158호)에 의해 생성시킬 수 있다. 공급원은 인간, 낙타류[낙타, 단봉낙타 또는 라마로부터; Hamers-Casterman et al. (1993) Nature, 363:446 및 Nguyen et al. (1998) J. Mol. Biol, 275:413], 상어[Roux et al. (1998) Proc. Nat'l. Acad. Sci.(USA) 95:11804], 어류[Nguyen et al. (2002) Immunogenetics, 54:39], 설치류, 조류, 양을 포함하는 각종의 종으로부터의 항체 유전자 서열(이는 파아지 라이브러리에서와 같이, 항체, sFv, scFv 또는 Fab로서 제형화될 수 있다), 무작위적인 펩타이드 라이브러리(library)를 암호화하는 서열, 또는 피브리노겐 도메인[참조: 예를 들면, Weisel et al. (1985) Science 230:1388], 쿠니츠(Kunitz) 도메인(참조: 예를 들면, 미국 특허 제6,423,498호), 리포칼린 도메인(참조:, WO 2006/095164호), V-유사 도메인(참조: 예를 들면, 미국 특허출원공개 제2007/0065431호), C-형 렉틴 도메인[Zelensky and Gready (2005) FEBS J. 272:6179], mAb2 또는 FcabTM(예를 들면, PCT 출원공개 WO 2007/098934호; WO 2006/072620호) 등과 같은, 대체의 비-항체 골격(scaffold)의 루프(loop) 영역내 아미노산의 가공된 다양성을 암호화하는 서열을 포함한다. 또한, 간편한 시스템(예를 들면, 마우스, HuMAb 마우스®, TC 마우스TM, KM-마우스®, 라마, 닭, 랫트, 햄스터, 토끼 등)에서 면역원으로서, 인간 IL6xR 복합체 또는 Hyper-IL6과 같은, 합성 일본쇄 IL6xR 복합체를 사용하여 하이브리도마를 개발하는 전통적인 방법을 본 기재내용의 결합 도메인을 개발하는데 사용할 수 있다.
예시적인 예에서, IL6xR 복합체에 대해 특이적인 본 기재내용의 결합 도메인은 합성 IL6xR 복합체에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 단편의 Fab 파아지 라이브러리에서 확인되었다[Hoet et al. (2005) Nature Biotechnol. 23:344]. 당해 스크리닝에 사용된 합성 IL6xR 복합체는
N-IL6Rα(frag)-L1-IL6(frag)-L2-ID-C의 구조를 포함하며, 여기서, N은 아미노-말단이고 C는 카복시-말단이며, IL6Rα(frag)는 총 길이 IL6Rα의 단편이고, IL6(frag)는 IL6의 단편이며, L1 및 L2는 링커이고, ID는 면역글로불린 Fc 도메인과 같은 개재 또는 이합체화 도메인이다.
보다 상세하게는, IL6xR(이는 Hyper IL6의 형태이다)은 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 다음과 같은 구조를 갖는 IL6xR 복합체에 대해 특이적인 결합 도메인을 확인하는데 사용된다: (a) 면역글로불린 Gl(IgGl) Fc 도메인으로 구성된 이합체화 도메인에 최종적으로 융합된, 서열 번호: 589에 설정된 IgG2A 힌지(hinge)인 링커(4)에 최종적으로 융합된, IL6의 175개 아미노산 카복시-말단 단편(즉, 전체 길이의 단백질의 처음 27개 아미노산을 결실하고 있는; 진뱅크 수탁 번호 제NP_000591.1호)(3)에 최종적으로 융합된 G3S의 링커(2)에 융합된, 사용된 아이소형(참조: 진뱅크 수탁 번호 제NP_000556.1호, 아이소형 1 또는 제NP_852004.1호, 아이소형 2)에 의존할 완전한 길이의 단백질의 처음 110개 아미노산 및 카복시-말단 부위를 결여하고 있는 IL6Rα로부터의 212개 아미노산의 중심 단편. 특정 양태에서, IgG1 Fc 도메인으로 구성된 이합체화 도메인은 돌연변이된 다음 아미노산 중 하나 이상을 가진다(즉, 당해 위치에서 상이한 아미노산을 가진다): 234번 위치에서 루이신(L234), 235번 위치에서 루이신(L235), 237번 위치에서 글리신(G237), 318번 위치에서 글루타메이트(E318), 320번 위치에서 라이신(K320), 322번 위치에서 라이신(K322), 또는 이의 어떠한 조합(EU 번호매김). 예를 들어, 이들 아미노산 중 어느 하나는 알라닌으로 변화(돌연변이)될 수 있다. 추가의 양태에서, IgGl Fc 도메인은 알라닌으로 돌연변이된 각각의 L234, L235, G237, E318, K320, 및 K322(카바트 번호매김에 따라)(즉, 각각 L234A, L235A, G237A, E318A, K320A, 및 K322A)를 갖는다.
하나의 양태에서, 본 기재내용의 IL6 길항제 결합 도메인을 확인하는데 사용된 IL6xR 복합체는 서열 번호: 606에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 특정 양태에서, IL6xR 복합체에 대해 특이적인 결합 도메인을 함유하는 폴리펩타이드가 제공되며, 여기서, IL6xR은 sIL6xR이고 서열 번호: 606에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 양태에서, IL6xR 복합체에 대해 특이적인 결합 도메인을 함유하는 폴리펩타이드는 (1) sIL6xR 복합체(여기서, sIL6xR은 서열 번호: 606에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다)에 대해 IL6 또는 IL6Rα 단독보다 더욱 큰 친화성을 가지거나, (2) 막 또는 가용성 gp130과 서열 번호: 606에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 sIL6xR 복합체와의 결합에 대해 경쟁하거나, (3) IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링을 우선적으로 억제하거나, (4) IL6 이외의 gp130 계열 사이토킨의 시그날링을 억제하지 않거나, (5) (1) 내지 (4)의 특성 중의 이의 어떠한 조합을 갖거나, (6) (1) 내지 (4)의 특성 모두를 갖는다. 본 기재내용의 결합 도메인을 확인하는데 사용될 수 있거나 앞서의 결합 특성 중 어느 것을 측정하기 위한 참조 복합체로서 사용될 수 있는 다른 예시적인 IL6xR 복합체는 예를 들면, 미국 특허출원공개 제2007/0172458호; 제2007/0031376호; 및 미국 특허 제7,198,781호; 제5,919,763호에 기술되어 있다.
일부 양태에서, 본 기재내용의 IL6 길항제 결합 도메인은 본원에 기술한 바와 같이 IL6, IL6R, 또는 IL6xR 복합체, 및 바람직하게는 인간 IL6, 인간 IL6R, 또는 인간 IL6xR 복합체에 대해 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 특정 양태에서, VH 및 VL 도메인은 설치류(예를 들면, 마우스, 랫트), 인간화된, 또는 인간이다. 이러한 VH 및 VL 도메인을 함유하는 결합 도메인의 예는 서열 번호: 435 내지 496 및 805 내지 810, 및 373 내지 434 및 799 내지 804에 각각 설정되어 있다. 추가의 양태에서, IL6xR에 대해 IL6 또는 IL6Rα 단독보다 더욱 높은 친화성으로 결합하며, sIL6xR 복합체에 대한 결합에 대해 mgp130과 경쟁하거나 sIL6xR에 대한 sgp130 결합을 향상시키는 IL6xR 복합체에 대해 특이적인 폴리펩타이드 결합 도메인이 제공되며, 여기서, 당해 결합 도메인은 서열 번호: 373 내지 434 및 799 내지 804, 및 435 내지 496 및 805 내지 810 각각에 설정된 것으로서, 하나 이상의 경쇄 가변 영역(VL) 또는 하나 이상의 중쇄 가변 영역(VH), 또는 둘다의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% , 또는 적어도 100% 동일한 서열을 포함하며, 여기서, 각각의 CDR은 3개 이하의 아미노산 변화(즉, 많은 이들 변화는 하나 이상의 골격 영역에서 발견될 것이다)를 갖는다.
추가의 양태에서, 본 기재내용의 결합 도메인은 서열 번호: 435 내지 496 및 805 내지 810, 및 373 내지 434 및 799 내지 804 각각에 설정된 것으로서 IL6, IL6R 또는 IL6xR 복합체에 대해 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 이들 서열은 이러한 VH 도메인, VL 도메인, 또는 둘다의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.5% 동일하고, 여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 갖는다. 예를 들어, 본 기재내용의 VH 도메인, VL 도메인, 또는 이들 둘다의 아미노산 서열은 TRU(XT6)-1002(참조: 서열 번호: 608)에서 발견된 예시적인 결합 도메인으로부터의, VH 도메인(예를 들면, 아미노산 512 내지 631), VL 도메인(예를 들면, 아미노산 649 내지 759번), 또는 둘다의 아미노산 서열 각각에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.5% 동일할 수 있으며, 여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 가진다.
2개 이상의 폴리펩타이드 또는 핵산 분자 서열의 문맥에서 용어 "동일한" 또는 "동일성 비율"은, 수동 정렬 또는 가시적 관측에 의해, 서열 비교 알고리즘과 같은, 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 비교 윈도우(comparison window) 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대 상응성에 대해 비교하여 정렬하는 경우, 동일하거나 열거된 영역에 걸쳐 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드의 열거된 퍼센트(예를 들면, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동질성)를 갖는 2개 이상의 서열 또는 아서열을 의미한다. 예를 들어, 서열 동질성 및 서열 유사성 비율을 측정하는데 적합한 바람직한 알고리즘은 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이며, 이들은 문헌[Altschul et al. (1977) Nucleic Acids Res. 25:3389 및 Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403]에 각각 기술되어 있다.
본원에 기술된 이들 또는 다른 양태 중 어느 것에서, VL 및 VH 도메인은 어떠한 배향으로도 정렬될 수 있으며 본원에 기술된 바와 같이 약 30개 이하의 아미노산 링커 또는 2개의 아-결합 도메인의 상호작용과 양립되는 스페이서 작용을 제공할 수 있는 특정의 다른 아미노산 서열에 의해 분리될 수 있다. 특정 양태에서, VH 및 VL 도메인을 결합하는 링커는 서열 497 내지 604 및 823 내지 828에 설정된 바와 같은 아미노산 서열, 예를 들면, 링커 47(서열 번호: 543) 또는 링커 80(서열 번호: 576)을 포함한다. 다중-특이적인 결합 도메인은 낙타류 항체 조직화, 또는 적어도 4개의 특이적인 아-결합 도메인에 대한 유추에 의해, 쌍을 이룬 VH 및 VL 쇄의 보다 통상적인 포유동물 항체 조직화에 대한 유추에 의해 적어도 2개의 특이적인 아-결합 도메인을 가질 것이다.
추가의 양태에서, 당해 기재내용의 IL6 길항제에 대해 특이적인 결합 도메인은 항-IL6, 항-IL6R, 또는 항-IL6xR 복합체 scFv 또는 Fab 단편의 가변 영역 또는 이의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역으로부터 수득되거나, 기원하거나, 설계된, 하나(바람직하게는 CDR3) 이상의 상보성 결정 영역("CDR"), 또는 하나 이상의 이러한 CDR의 다수 카피를 포함할 수 있다.
CDR은 카바트(Kabat), 초티아(Chothia), AbM, 및 접촉 정의(contact definition)를 포함하는, 당해 분야의 다양한 방법으로 정의된다. 카바트 정의는 서열 가변성을 기초로 하며 CDR 영역을 예측하기 위한 정의에 가장 일반적으로 사용된다[Johnson et al. (2000) Nucleic Acids Res. 28:214]. 초티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기초로 한다[Chothia et al. (1986) J. Mol. Biol. 196:901; Chothia et al. (1989) Nature 342:877]. 카바트 및 초티아 정의사이를 절충하는 AbM 정의는 옥스포드 몰레큘러 그룹(Oxford Molecular Group)에 의해 생산된 항체 구조 모델링을 위한 프로그램에 적합한 적분이다[Martin et al. (1989) Proc. Nat'l. Acad. Sci.(USA) 86:9268; Rees et al, ABMTM, a computer program for modeling variable regions of antibodies, Oxford, UK; Oxford Molecular, Ltd.]. 접촉 정의로 공지된, 추가의 정의는 최근에 도입되었으며[MacCallum et al. (1996) J. Mol. Biol. 5:732], 이는 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석을 기초로 한다.
통상적으로, 중쇄내 CDR 도메인은 Hl, H2, 및 H3으로 언급되며, 이들은 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 이동하는 순서에 따라 순차적으로 번호매김된다. CDR-H1은, 길이가 약 10 내지 12개 잔기이고 초티아 및 AbM 정의에 따라 Cys 이후 4개의 잔기, 또는 카바트 정의에 따라 이후 5개 잔기에서 개시한다. H1은 Trp, Trp-Val, Trp-Ile, 또는 Trp-Ala에 이어서 올 수 있다. H1의 길이는 AbM 정의에 따라서 대략 10 내지 12개 잔기인 반면, 초티아 정의는 마지막 4개 잔기를 제외시킨다. CDR-H2는 카바트 및 AbM 정의에 따라 H1 말단 이후 15개 잔기에서 개시하며, 이는 일반적으로 서열 Leu-Glu-Trp-Ile-Gly(그러나 다수의 변이는 알려져 있다)이 계속되며 일반적으로 서열 Lys/Arg-Leu/Ile/Val/Phe/Thr/Ala-Thr/Ser/Ile/Ala이 이어진다. 카바트 정의에 따라, H2의 길이는 약 16 내지 19개 잔기인 반면, AbM 정의는, 길이가 9 내지 12개 잔기인 것으로 예측한다. CDR-H3은 일반적으로 H2의 말단 이후 33개 잔기에서 개시하며, 일반적으로 아미노산 서열 Cys-Ala-Arg이 계속되고 아미노산 Gly이 이어지며, 길이는 3 내지 약 25개 잔기 범위이다.
통상적으로, 경쇄내 CDR 영역은 L1, L2, 및 L3로 언급되며, 이는 아미노 말단에서 카복시 말단으로 이동하는 순서에 따라 순차적으로 번호매김된다. CDR-L1은 일반적으로 약 24개 잔기에서 개시하며 일반적으로 Cys가 이어진다. CDR-L1 이후의 잔기는 항상 Trp이며, 이는 서열: Trp-Tyr-Gln, Trp-Leu-Gln, Trp-Phe-Gln, 또는 Trp-Tyr-Leu 중 하나에서 개시한다. CDR-L1의 길이는 대략 10 내지 17개 잔기이다. CDR-L2는 L1의 말단 이후 약 16개 잔기에서 개시하며 일반적으로 Ile-Tyr, Val-Tyr, Ile-Lys, 또는 Ile-Phe가 이어진다. CDR-L2는, 길이가 약 7개 잔기이다. CDR-L3는 일반적으로 L2의 말단 이후 33개 잔기에서 개시하며 일반적으로 Cys가 이어지고, 이는 일반적으로 서열 Phe-Gly-XXX-Gly가 이어지고, 길이는 약 7 내지 11개 잔기이다.
따라서, 본 기재내용의 결합 도메인은 항-IL6, 항-IL6R, 항-IL6xR의 가변 영역으로부터 단일 CDR3을 포함할 수 있거나, 이는 동일하거나 상이할 수 있는 다중 CDR을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 당해 기재내용의 IL6 길항제 결합 도메인은 골격 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 여기서, (a) VH 도메인은 서열 번호: 435 내지 496 및 805 내지 810 중 어느 하나에서 발견된 중쇄 CDR3의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) VL 도메인은 서열 373 내지 434 및 799 내지 804 중 어느 하나에서 발견된 경쇄 CDR3의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (c) 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열을 포함하거나; 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열(여기서, VH 및 VL은 동일한 참조 서열에서 발견된다)을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 기재내용의 결합 도메인은 골격 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 IL6, IL6R 또는 IL6xR 복합체에 대해 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함하고, 여기서, (a) VH 도메인은 서열 435 내지 496 및 805 내지 810에서 발견된 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) VL 도메인은 서열 373 내지 434 및 799 내지 804 중 어느 하나에서 발견된 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (c) 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열을 포함하거나; 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열(여기서, VH 및 VL 아미노산 서열은 동일한 참조 서열로 부터 기원한다)을 포함한다. 예시적인 IL6 길항제 경쇄 및 중쇄 도메인 CDR은 서열 번호: 1 내지 186 및 787 내지 792, 및 187 내지 372 및 793 내지 798 각각에서 제공된다. IL6 길항제 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호: 373 내지 434 및 799 내지 804, 및 서열 번호: 435 내지 496 및 805 내지 810 각각에서 제공된다.
특이적인 CDR을 포함하는 본원에 기술된 특정 양태에서, IL6 길항제 결합 도메인은 (i) 서열 번호: 435 내지 496 및 805 내지 810 중 어느 하나에서 발견된 VH 도메인의 아미노산과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 가진 VH 도메인(여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 서열 변화를 가진다); 또는 (ii) 서열 번호: 373 내지 434 및 799 내지 804 중 어느 하나에서 발견된 VL 도메인의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 가진 VL 도메인(여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 가진다); 또는 (iii) (i)의 VH 도메인 및 (ii)의 VL 도메인; 또는 (i)의 VH 도메인 및 (ii)의 VL 도메인 둘다(여기서, VH 및 VL은 동일한 참조 서열로부터 기원한다)를 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 IL6 길항제 결합 도메인은 면역글로불린 스캐폴드와 같은 면역글로불린-유사 도메인일 수 있다. 본 기재내용에 의해 고려된 면역글로불린 스캐폴드는 scFv, Fab, 도메인 항체 또는 중쇄-유일 항체를 포함한다. 추가의 양태에서, 서열 번호: 435 내지 496 및 서열 번호: 805 내지 810, 및 373 내지 434 및 799 내지 804 각각 중 어느 하나에서 기술된 VH 및 VL 도메인의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 항-IL6 또는 항-IL6xR 항체(예를 들면, 마우스 또는 랫트와 같은 비-인간, 키메라, 인간화된, 인간) 또는 Fab 단편 또는 scFv 단편이 제공되며, 이는 또한 (1) IL6xR 복합체에 대해 IL6 또는 IL6Rα 단독보다 더욱 큰 친화성을 가지거나, (2) 막 또는 가용성 gp130과 sIL6xR 복합체와의 결합에 대해 경쟁하거나, sIL6xR 복합체와의 gp130 결합을 증강시키거나, (3) IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링을 우선적으로 억제하거나, (4) IL6 이외의 gp130 계열 사이토킨의 시그날링을 억제하지 않는 특성 중 하나 이상을 가질 수 있다. 이러한 항체, Fab 또는 scFv는 본원에 기술된 방법 중 어느 것에도 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본 기재내용은 IL6 길항제(즉, IL6 시스- 및 트랜스-시그날링을 억제할 수 있는)인 결합 도메인을 함유하는 폴리펩타이드를 제공한다. 추가의 양태에서, 본 기재내용에 따른 IL6 길항제는 IL6 이외의 gp130 계열 사이토킨의 시그날링을 억제하지 않는다. 예시적인 IL6 길항제는 면역글로불린 가변 결합 도메인 또는 이의 유도체(예를 들면, 항체, Fab, scFv 등)와 같은, IL6, IL6R 또는 IL6xR에 대해 특이적인 결합 도메인을 포함한다.
대안적으로, 본 기재내용의 결합 도메인은 면역글로불린 이외에 스캐폴드의 일부일 수 있다. 고려된 다른 스캐폴드는 A 도메인 분자, 피브로넥틴 III 도메인, 안티칼린, 안키린-반복 가공된 결합 분자, 아드넥틴, 쿠니츠 도메인(Kunitz 도메인) 또는 단백질 AZ 도메인 아피보디(affibody)를 포함한다.
본원에서 지적한 바와 같이, 본원에 기술된 경쇄 및 중쇄 가변 영역 및 CDR과 같은 결합 도메인의 변이체 및 유도체가 고려된다. 하나의 예에서, 하나 이상의 아미노산 잔기가 특이적인 결합제 아미노산 서열을 보충하는 삽입 변이체가 제공된다. 삽입은 단백질의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단에 위치할 수 있거나, 특이적인 결합제 아미노산 서열의 내부 영역내에 위치할 수 있다. 본 기재내용의 변이체 생성물은 또한 성숙 특이적인 결합제 생성물, 즉, 리더 또는 시그날 서열이 제거된 특이적인 결합제 생성물 및 추가의 아미노 말단 잔기를 갖는 수득되는 단백질을 포함한다. 추가의 아미노 말단 잔기는 다른 단백질로부터 기원할 수 있거나, 특이적인 단백질로 부터 기원하는 것으로서 확인불가능한 하나 이상의 잔기를 포함할 수 있다. -1번 위치에서 추가의 메티오닌 잔기를 지닌 폴리펩타이드가, -2 및 -1번 위치에서 추가의 메티오닌 및 라이신 잔기를 지닌 본 기재내용의 폴리펩타이드에서와 같이 고려된다. 추가의 Met, Met-Lys, 또는 Lys 잔기(또는 일반적으로 하나 이상의 염기성 잔기)를 갖는 변이체가 세균 숙주 세포에서 향상된 재조합체 단백질 생산에 특히 유용하다.
본원에 사용된 것으로서, "아미노산"은 천연(천연적으로 발생하는 것들) 아미노산, 치환된 천연 아미노산, 비-천연 아미노산, 치환된 비-천연 아미노산, 또는 이의 어떠한 조합을 말한다. 천연 아미노산에 대한 지정은 표준 1- 또는 3-문자 코드로서 본원에 설정되어 있다. 천연의 극성 아미노산은 아스파라긴(Asp 또는 N) 및 글루타민(Gln 또는 Q); 및 아르기닌(Arg 또는 R), 라이신(Lys 또는 K), 히스티딘(His 또는 H), 및 이의 유도체와 같은 염기성 아미노산; 및 아스파르트산(Asp 또는 D) 및 글루탐산(Glu 또는 E), 및 이의 유도체와 같은 산성 아미노산을 포함한다. 천연의 소수성 아미노산은 트립토판(Trp 또는 W), 페닐알라닌(Phe 또는 F), 이소루이신(Ile 또는 I), 루이신(Leu 또는 L), 메티오닌(Met 또는 M), 발린(Val 또는 V), 및 이의 유도체; 및 글리신(Gly 또는 G), 알라닌(Ala 또는 A), 프롤린(Pro 또는 P), 및 이의 유도체와 같은 다른 비-극성 아미노산을 포함한다. 중간 극성의 천연 아미노산은 세린(Ser 또는 S), 트레오닌(Thr 또는 T), 타이로신(Tyr 또는 Y), 시스테인(Cys 또는 C), 및 이의 유도체를 포함한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 기술된 특정의 아미노산은 D- 또는 L-구조이다.
치환 변이체는 아미노산 서열내 하나 이상의 아미노산 잔기가 제거되고 대체의 잔기로 치환된 융합 단백질을 포함한다. 일부 양태에서, 치환은 천연적으로 보존되나; 본 기재내용은 또한 보존되지 않는 치환도 포함한다. 아미노산은 물리적 특성 및 2차 및 3차 단백질 구조에 대한 기여도에 따라 분류할 수 있다. 보존적 치환은 당해 분야에서 유사한 특성을 갖는 다른 아미노산에 대한 하나의 아미노산의 치환으로 인지된다. 예시적인 보존적 치환은 바로 아래의 표 1에 설정되어 있다(참조: WO 97/09433호, 제10면, 1997년 3월 13일 공개).
보존적 치환 I
측쇄 특성 아미노산
지방성

 비-극성 G, A, P, I, L, V
극성-하전되지 않은 S, T, M, N, Q
극성-하전된 D, E, K, R
방향족 H, F, W, Y
기타 N, Q, D, E
대안적으로, 보존적 아미노산은 바로 아래의 표 2에 설정된 바와 같이, 레닌저(Lehninger)의 문헌[Biochemistry, Second Edition; Worth Publishers, Inc. NY:NY(1975), pp.71-77]에 기술된 바와 같이 그룹화할 수 있다.
보존적 치환 II
측쇄 특성 아미노산
비-극성(소수성)


 지방족: A, L, I, V, P
방향족 F, W
황-함유 M
경계 G
하전되지 않은-극성


 하이드록실 S, T, Y
아미드 N, Q
설프하이드릴 C
경계 G
양성으로 하전된(염기성) K, R, H
음성으로 하전된(산성) D, E
변이체 또는 유도체는 또한 특이적인 발현 시스템의 사용으로부터 발생하는 추가의 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 예를 들어, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST) 융합 생성물의 일부로서 바람직한 폴리펩타이드를 발현하는 시판되는 벡터의 사용은 바람직한 폴리펩타이드로부터 GST 성분의 절단 후 -1번 위치에서 추가의 글리신 잔기를 갖는 바람직한 폴리펩타이드를 제공한다. 히스티딘 태그가 일반적으로 서열의 카복시 및/또는 아미노 말단에서 아미노산 서열내로 혼입된, 다른 벡터 시스템내에 발현으로부터 생성되는 변이체가 또한 고려된다.
본 기재내용의 결합 도메인내 하나 이상의 아미노산 잔기가 제거된 결실 변이체가 또한 고려된다. 결실은 융합 단백질의 한쪽 또는 양쪽 말단에서, 또는 아미노산 서열내 하나 이상의 잔기의 제거로부터 수행될 수 있다.
IL6 길항제 결합 도메인 융합 단백질
본원에 설정된 것으로서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 결합 도메인은 또한 개재 도메인(예를 들면, 면역글로불린 고정 영역 또는 이의 아-영역)의 아미노-말단, 카복시-말단, 또는 양쪽 끝에 융합된 융합 단백질의 일부일 수 있다. 본 기재내용의 예시적인 융합 단백질은 SMIP 단백질, PIMS 단백질, 단일특이적인, 다가 결합 도메인 융합 단백질, 다중-특이적인 결합 도메인 융합 단백질 등을 포함한다. 하나 이상의 결합 도메인은 당해 분야에 공지되거나 본원에 기술된 것으로서의 링커를 통해 개재 도메인에 결합될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, "개재 도메인"은 하나 이상의 결합 도메인에 대한 스캐폴드로서 단순히 작용함으로써 융합 단백질이 주로(예를 들면, 융합 단백질의 집단의 50% 이상) 또는 실질적으로(예를 들면, 융합 단백질 집단의 90% 이상) 조성물내에 일본쇄 폴리펩타이드로서 존재할 아미노산 서열을 말한다. 예를 들어, 특정의 개재 도메인은 구조적 작용[예를 들면, 스페이싱(spacing), 유연성, 강직성(rigidity)] 또는 생물학적 작용(예를 들면, 인간 혈액에서와 같이, 혈장내 증가된 반감기)를 가질 수 있다. 혈장에서 본 기재내용의 융합 단백질의 반감기를 증가시킬 수 있는 예시적인 개재 도메인은 알부민, 트랜스페린, 혈청 단백질과 결합하는 스캐폴드 도메인, 등, 또는 이의 단편을 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 기재내용의 다중-특이적인 융합 단백질의 개재 도메인은 "이합체화 도메인"이며, 이는 수소 결합, 정전기적 상호작용, 반데르 바알스력, 이황화물 결합, 염 브릿지, 소수성 상호작용 등, 또는 이의 어떠한 조합에 의한 것과 같은, 비-공유결합성 또는 공유결합성 상호작용을 통해 적어도 2개의 일본쇄 폴리펩타이드 또는 단백질의 연합을 촉진시킬 수 있는 아미노산 서열을 말한다. 예시적인 이합체화 도메인은 면역글로불린 중쇄 고정 영역 또는 아-영역(예를 들면, CH2CH3)을 포함한다. 이합체화 도메인이 이합체 또는 보다 높은 차수의 다합체 복합체(예를 들면, 삼합체, 사합체, 오합체, 육합체, 칠합체, 팔합체 등)의 형성을 증진시킬 수 있음을 이해하여야 한다.
"고정 아-영역"은 하나 이상의 면역글로불린 고정 영역 도메인 중 일부 또는 모두에 상응하거나 이로부터 기원하지만, 공급원 항체에서 발견된 모든 고정 영역 도메인에 상응하거나 이로부터 기원하지 않는 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질 서열을 언급하기 위해 본원에서 사용된 용어이다. 일부 양태에서, 본 기재내용의 융합 단백질의 고정 영역 도메인은 항체-의존성 세포-중재된 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포-중재된 포식작용(ADCP), 및 상보체 활성화 및 상보체-의존적 세포독성(CDC)의 효과기 작용을 결여하거나 최소한의 효과기 작용을 가지는 반면, 일부 Fc 수용체(FcRn 결합과 같은)에 결합하는 능력을 보유하고 생체내에서 실제적으로 긴 반감기를 보유한다. 특정 양태에서, 본 기재내용의 결합 도메인은 인간 IgG1 고정 영역 또는 아-영역에 융합되며, 여기서, IgG1 고정 영역 또는 아-영역은 돌연변이된 다음 아미노산 중 하나 이상을 가진다: 234번 위치에서 루이신(L234), 235번 위치에서 루이신(L235), 237번 위치에서 글라이신(G237), 318번 위치에서 글루타메이트(E318), 320번 위치에서 라이신(K320), 322번 위치에서 라이신(K322), 또는 이들의 어떠한 조합(EU 번호매김).
Fc 수용체(CD16, CD32, CD64, CD89, FcεR1, FcRn) 또는 상보성 성분 C1q[참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,624,821호; Presta(2002) Curr. Pharma. Biotechnol. 3:237]과의 Fc 상호작용을 변경시킬 수 있는 Fc 도메인 내부 또는 외부 돌연변이를 제조하기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 본 기재내용의 특수 양태는 인간 IgG로 부터의 고정 영역 또는 아-영역을 갖는 융합 단백질 또는 면역글로불린을 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서, FcRn 및 단백질 A에 대한 결합은 보존되어 있고 여기서, Fc 도메인은 다른 Fc 수용체 또는 C1q와 더 이상 상호작용하지 않거나 최소한으로 상호작용한다. 예를 들어, 본 기재내용의 결합 도메인은 인간 IgG1 고정 영역 또는 아-영역에 융합될 수 있으며, 여기서, 297번 위치에서 아스파라긴(EU 번호매김하의 N297)은 다른 아미노산으로 돌연변이되어 당해 부위에서 글리코실화를 감소시키거나 제거하므로, FcγR 및 C1q에 대한 효율적인 Fc 결합을 폐기한다. 다른 예시적인 돌연변이는 P331S이며, 이는 C1q 결합을 녹아웃시키지만 Fc 결합에 영향을 미치지 않는다.
추가의 양태에서, 면역글로불린 Fc 영역은 면역글로불린 참조 서열과 비교하여 변경된 글리코실화 패턴을 가질 수 있다. 예를 들어, 각종 유전 기술 중 어느 것도 사용하여 글리코실화 부위를 형성하는 하나 이상의 특수 아미노산 잔기를 변경시킬 수 있다[Co et al. (1993) Mol. Immunol. 30:1361; Jacquemon et al. (2006) J. Thromb. Haemost. 4:1047; Schuster et al. (2005) Cancer Res. 65:7934; Warnock et al. (2005) Biotechnol. Bioeng. 92:831]. 대안적으로, 본 기재내용의 융합 단백질이 생산되는 숙주 세포를 가공하여 변경된 글리코실화 패턴을 생산할 수 있다. 예를 들어, 당해 분야에 공지된 하나의 방법은 ADCC를 증가시키는 이분되고, 비-푸코실화된 변이체의 형태의 변경된 글리코실화를 제공한다. 변이체는 올리고사카라이드-변형 효소를 함유하는 숙주 세포내에서의 발현으로부터 유래된다. 대안적으로, BioWa/Kyowa Hakko의 포텔리전트 기술(Potelligent technology)은 본 기재내용에 따라 글리코실화된 분자의 푸코즈 함량을 감소시키는 것으로 고려된다. 하나의 공지된 방법에서, GDP-푸코즈의 생산을 통해, 면역글로불린 Fc 영역의 글리코실화 패턴을 변형시키는 재조합체 면역글로불린 생산을 위한 CHO 숙주 세포가 제공된다.
대안적으로, 본 기재내용의 융합 단백질의 글리코실화 패턴을 변경시키는 화학 기술이 사용된다. 예를 들어, 각종의 글리코시다제 및/또는 만노시다제 억제제는 ADCC 활성을 증가시키고, Fc 수용체 결합을 증가시키며, 글리코실화 패턴을 변경시키는 바람직한 효과중 하나 이상을 제공한다. 특정 양태에서, 본 기재내용의 융합 단백질을 발현하는 세포는 상기 숙주 세포에 의해 생산된 면역당단백질 분자의 ADCC를 증가시키는 농도에서 탄수화물 개질제를 포함하는 배양 배지 속에 성장되며, 여기서, 상기 탄수화물 개질제는 800μM 미만의 농도이다. 바람직한 양태에서, 이들 다중특이적 융합 단백질을 발현하는 세포는 카스타노스페르민 또는 키푸넨신, 보다 바람직하게는 카스타노스페르민을 100 μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 또는 800μM과 같이 100 내지 800μM의 농도로 함유하는 배양 배지 속에서 성장된다. 카스타노스페르민과 같은 탄수화물 개질제를 사용하여 글리코실화를 변경시키는 방법은 미국 특허출원 공개 제2009/0041756호 또는 PCT 국제공개 WO 2008/052030호에서 제공된다.
다른 양태에서, 면역글로불린 Fc 영역은 효과기 세포 Fc 수용체에 대한 결합에 영향을 미치는 아미노산 변형을 가질 수 있다. 이들 변형은 문헌[Presta et al. (2001) Biochem. Soc. Trans. 50:487]에 기재된 시도와 같이, 당해 분야에 공지된 어떠한 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 다른 시도에서, Xencor XmAb 기술이 세포 사멸 효과기 작용을 향상시키기 위해 Fc 도메인에 상응하는 고정 아-영역을 가공하는데 유용하다[Lazar et al. (2006) Proc. Nat'l Acad. Sci (USA) 103:4005]. 이러한 시도를 사용하여, 예를 들면, FCγR에 대한 특이성 및 결합이 개선된 고정 아-영역을 생성시킴으로써 세포 사멸 효과기 작용을 향상시킬 수 있다.
여전히 추가의 양태에서, 고정 영역 또는 아-영역은 개재 도메인과 같은 상응하는 융합 단백질 결여와 비교하여 혈장 반감기 또는 태반 전이를 임의로 증가시킬 수 있다. 특정 양태에서, 본 기재내용의 융합 단백질의 연장된 혈장 반감기는 인간에서 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 10시간, 적어도 12시간, 적어도 18시간, 적어도 20시간, 적어도 24시간, 적어도 30시간, 적어도 36시간, 적어도 40시간, 적어도 48시간, 적어도 수일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 수주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 수개월 또는 그 이상이다.
고정 아-영역은 CH2 도메인, CH3 도메인(IgA, IgD, IgG, IgE, 또는 IgM), 및 CH4 도메인(IgE 또는 IgM) 중 어느 것의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 정의된 것으로서 고정 아-영역은 면역글로불린 고정 영역의 일부에 상응하는 폴리펩타이드를 말한다. 고정 아-영역은 동일하거나 상이한 면역글로불린, 항체 아이소형 또는 대립형질 변이체(예를 들면, 둘다 IgG1이거나, 하나는 IgG1이고 다른 것은 IgG2이다)로부터 기원한 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, CH3 도메인은 트렁케이트 되며 PCT 국제공개 WO 2007/146968호에 서열 번호: 366 내지 371로 나열된 카복시-말단 서열을 포함하며, 당해 서열은 본원에 의해 참고로 인용된다. 특정 양태에서, 고정 아-영역은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 가지며, 이는 임의로 아미노-말단 링커, 카복시-말단 링커, 또는 양쪽 말단에 링커를 가질 수 있다.
"링커"는 약 2 내지 약 150개 아미노산의 링커와 같은, 다른 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 결합하거나 연결시키는 펩타이드이다. 본 기재내용의 융합 단백질에서, 링커는 개재 도메인(예를 들면, 면역글로불린-기원한 고정 아-영역)을 결합 도메인에 결합시킬 수 있거나, 링커는 결합 도메인의 2개의 가변 영역을 결합시킬 수 있다. 예를 들어, 링커는 항체 힌지 영역 서열, 수용체에 결합 도메인을 연결하는 서열, 또는 세포 표면 막전이 영역 또는 막 앵커에 결합 도메인을 연결하는 서열로부터 수득되거나, 기원하거나, 설계된 아미노산 서열일 수 있다. 일부 양태에서, 링커는 생리학적 조건 또는 다른 표준 펩타이드 조건(예를 들면, 펩타이드 정제 조건, 펩타이드 저장 조건)하에서 적어도 하나의 이황화물 결합에 참여할 수 있는 적어도 하나의 시스테인을 가질 수 있다. 특정 양태에서, 면역글로불린 힌지 펩타이드에 상응하거나 이와 유사한 링커는 당해 힌지의 아미노-말단에 대해 배치된 힌지 시스테인에 상응하는 시스테인을 보유한다. 추가의 양태에서, 링커는 IgG1 힌지로부터 기원하며 힌지 시스테인에 대해 상응하는 하나의 시스테인 또는 2개의 시스테인을 갖는다. 특정 양태에서, 하나 이상의 이황화물 결합은 개재 도메인사이에 쇄-내 이황화물 결합으로서 형성된다. 다른 양태에서, 본 기재내용의 융합 단백질은 결합 도메인(즉, 링커 또는 힌지 부재)에 직접적으로 융합된 개재 도메인을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 개재 도메인은 이합체화 도메인이다.
추가로, 결합 도메인은 VH 및 VL 도메인을 포함할 수 있으며, 이들 가변 영역 도메인은 링커에 의해 결합될 수 있다. 예시적인 가변 영역 결합 도메인 링커는 (Gly3Ser)n(Gly4Ser)1, (Gly3Ser)1(Gly4Ser)n, (Gly3Ser)n(Gly4Ser)n, 또는 (Gly4Ser)n(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)(참조: 예를 들면, 서열 번호: 518, 525, 542, 585, 586 및 603 각각에 상응하는 링커 22, 29, 46, 89, 90 및 116)과 같이 (GlynSer) 계열에 속하는 것들을 포함한다. 바람직한 양태에서, 이들 (GlynSer)-계 링커는 가변 도메인을 연결하는데 사용되며 개재 도메인에 대해 결합 도메인을 연결시키는데 사용되지 않는다.
본 기재내용의 융합 단백질의 개재 도메인 또는 이합체화 도메인은 펩타이드 링커에 의해 하나 이상의 근접하거나 말단 결합 도메인에 연결될 수 있다. 스페이싱 작용을 제공하는 것 외에, 링커는 융합 단백질내에서 및 융합 단백질과 이들의 표적(들) 사이에서 또는 중에서 둘다, 융합 단백질의 하나 이상의 결합 도메인을 적절히 배향시키는데 적합한 유연성 또는 강직성을 제공할 수 있다. 또한, 링커는 시험관내 및 생체내 둘다에서 완전한 길이의 융합 단백질의 발현 및 정제된 단백질의 안정성에 이어, 인간과 같이, 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여를 지지할 수 있으며, 바람직하게는 이러한 동일한 대상체에서 비-면역원성이거나 불량한 면역원성이다. 특정 양태에서, 본 기재내용의 융합 단백질의 이합체화 도메인의 링커는 인간 면역글로불린 힌지의 일부 또는 모두를 포함할 수 있다.
개재 도메인(예를 들면, 면역글로불린-기원한 고정 아-영역)을 결합 도메인에 결합시키거나 결합 도메인의 2개의 가변 영역에 결합시키는데 사용될 수 있는 예시적인 링커는 서열 번호: 497 내지 604 및 823 내지 828에 제공된다.
본 기재내용에서 고려된 링커는 예를 들면, 면역글로불린 상과 구성원(예를 들면, 항체 힌지 영역) 또는 C-형 렉틴의 스택 영역(stalk region), 즉 제II형 막 단백질의 계열의 어떠한 도메인-내 영역으로부터 기원한 펩타이드를 포함한다. 이들 링커는, 길이가 약 2 내지 약 150개 아미노산, 또는 약 2 내지 약 40개 아미노산, 또는 약 8 내지 약 20개 아미노산, 바람직하게는 약 10 내지 약 60개 아미노산, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 30개 아미노산, 및 가장 바람직하게는 약 15 내지 약 25개 아미노산의 범위이다. 예를 들어, 링커 1(서열 번호: 497)은, 길이가 2개인 아미노산이며 링커 116(서열 번호: 603)은, 길이가 36개인 아미노산이다.
일반적인 길이 고려 이외에, 본 기재내용의 융합 단백질에 사용하기에 적합한 링커는 IgG 힌지, IgA 힌지, IgD 힌지, IgE 힌지 중에서 선택된 항체 힌지 영역, 또는 이의 변이체를 포함한다. 특정 양태에서, 링커는 인간 IgG1, 인간 IgG2, 인간 IgG3, 인간 IgG4 중에서 선택된 항체 힌지 영역(상부 및 코어 영역), 또는 이의 단편 또는 변이체일 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, "면역글로불린 힌지 영역"인 링커는 CH1의 카복실 끝 및 CH2의 아미노 말단 끝사이에서 발견된 아미노산(IgG, IgA, 및 IgD의 경우) 또는 CH3의 아미노 말단 끝(IgE 및 IgM의 경우)사이에서 발견된 아미노산을 말한다. 본원에 사용된 것으로서, "야생형 면역글로불린 힌지 영역"은 항체의 중쇄에서 발견된 CH1 및 CH2 영역사이에 삽입되거나 및 이들을 연결하는(IgG, IgA, 및 IgD의 경우) 또는 CH2 및 CH3 영역사이에 삽입되거나 이들을 연결하는(IgE 및 IgM의 경우) 천연적으로 존재하는 아미노산 서열을 말한다. 바람직한 양태에서, 야생형 면역글로불린 힌지 영역 서열은 인간이다.
결정모델 연구에 따르면, IgG 힌지 도메인은 3개의 영역으로 작용적으로 및 구조적으로 아분될 수 있다: 상부 힌지 영역, 코어 또는 중간 힌지 영역, 및 하부 힌지 영역[Shin et al. (1992) Immunological Reviews 130:87). 예시적인 상부 힌지 영역은 IgG1에서 발견된 바와 같은 EPKSCDKTHT(서열 번호: 830), IgG2에서 발견된 바와 같은 ERKCCVE(서열 번호: 831), IgG3에서 발견된 바와 같은 ELKTPLGDTT HT(서열 번호: 832) 또는 EPKSCDTPPP(서열 번호: 833), 및 IgG4에서 발견된 바와 같은 ESKYGPP(서열 번호: 834)를 포함한다. 예시적인 중간 힌지 영역은 IgG1 및 IgG2에서 발견된 바와 같은 CPPCP(서열 번호: 835), IgG3에서 발견된 바와 같은 CPRCP(서열 번호: 836), 및 IgG4에서 발견된 바와 같은 CPSCP(서열 번호: 837)를 포함한다. IgG1, IgG2, 및 IgG4 항체 각각이 하나의 상부 및 중간 힌지를 가지는 것으로 여겨진다고 해도, IgG3는 직렬로 4개 - 1개의 ELKTPLGDTT HTCPRCP(서열 번호: 838) 및 3개의 EPKSCDTPPP CPRCP(서열 번호: 839)를 갖는 것으로 여겨진다.
IgA 및 IgD 항체는 IgG-유사 코어 영역을 결여한 것으로 여겨지며, IgD는 2개의 상부 힌지 영역을 직렬로 갖는 것으로 여겨진다(참조: 서열 번호: 840 및 841). IgA1 및 IgA2 항체에서 발견된 예시적인 야생형 상부 힌지 영역은 서열 번호: 842 및 843에 설정되어 있다.
대조적으로, IgE 및 IgM 항체는 전통적인 힌지 영역 대신에 힌지-유사 특성을 갖는 CH2 영역을 갖는다. IgE 및 IgM의 예시적인 야생형 CH2 상부 힌지-유사 서열은 서열 번호: 844(VCSRDFTPPT VKILQSSSDG GGHFPPTIQL LCLVSGYTPG TINITWLEDG QVMDVDLSTA STTQEGELAS TQSELTLSQK HWLSDRTYTC QVTYQGHTFE DSTKKCA) 및 서열 번호: 845(VIAELPPKVS VFVPPRDGFF GNPRKSKLIC QATGFSPRQI QVSWLREGKQ VGSGVTTDQV QAEAKESGPT TYKVTSTLTI KESDWLGQSM FTCRVDHRGL TFQQNASSMC VP) 각각에 설정되어 있다
"변경된 야생형 면역글로불린 힌지 영역" 또는 "변경된 면역글로불린 힌지 영역"은 (a) 30% 이하의 아미노산 변화(예를 들면, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 이하의 아미노산 치환 또는 결실)를 지닌 야생형 면역글로불린 힌지 영역, (b) 30% 이하의 아미노산 변화(예를 들면, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 이하의 아미노산 치환 또는 결실)을 지닌 길이가 적어도 10개 아미노산(예를 들면, 적어도 12, 13, 14 또는 15개 아미노산)인 야생형 면역글로불린 힌지 영역의 일부, 또는 (c) 코어 힌지 영역을 포함하는 야생형 면역글로불린 힌지 영역의 일부(당해 부위는, 길이가 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개, 또는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개 아미노산일 수 있다)를 말한다. 특정 양태에서, 상부 및 코어 영역을 포함하는 IgG1 힌지와 같은, 야생형 면역글로불린 힌지 영역내 하나 이상의 시스테인 잔기는 하나 이상의 아미노산 잔기(예를 들면, 하나 이상의 세린 잔기)에 의해 치환될 수 있다. 변경된 면역글로불린 힌지 영역은 달리는 또는 추가로 다른 아미노산 잔기(예를 들면, 세린 잔기)로 치환된, 상부 및 코어 영역을 포함하는 IgG1 힌지와 같은 야생형 면역글로불린 힌지 영역의 프롤린 잔기를 갖는다.
연결 영역으로서 사용될 수 있는 대체의 힌지 및 링커 서열은 IgV- 유사 또는 IgC-유사 도메인을 연결하는 세포 표면 수용체의 일부로부터 제조될 수 있다. 세포 표면 수용체가 다중 IgV-유사 도메인을 직렬로 함유하는 IgV-유사 도메인사이의 영역 및 세포 표면 수용체가 다수의 직렬 IgC-유사 영역을 함유하는 IgC- 유사 도메인 사이의 영역은 또한 연결 영역 또는 링커 펩타이드로 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 힌지 및 링커 서열은, 길이가 5 내지 60개 아미노산이며, 대부분 유연하지만, 또한 보다 강직 특성을 제공할 수 있으며, 주로 약간의 β-시이트 구조를 지닌 α-나선 구조를 함유할 수 있다. 바람직하게는 서열은 혈장 및 혈청속에서 안정하며 단백분해적 절단에 대해 내성이다. 일부 양태에서, 서열은 분자의 C-말단을 안정화시키기 위해 이황화물 결합 또는 다수의 이황화물 결합을 형성하는 능력을 부여하는 CPPC와 같은 천연적으로 존재하거나 가해진 모티프를 함유할 수 있다. 다른 양태에서, 서열은 하나 이상의 글리코실화 부위를 함유할 수 있다. 힌지 및 링커 서열의 예는 CD2, CD4, CD22, CD33, CD48, CD58, CD66, CD80, CD86, CD96, CD150, CD166, 및 CD244의 IgV-유사 및 IgC-유사 도메인사이의 또는 IgC-유사 또는 IgV-유사 도메인사이의 내부도메인 영역을 포함한다. 대체의 힌지는 또한 CD69, CD72, 및 CD161과 같은 비-면역글로불린 상과 구성원으로부터의 제II형 수용체의 이황화물-함유 영역으로부터 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 힌지 링커는 쇄내 이황화물 결합의 형성을 위한 단일 시스테인 잔기를 갖는다. 다른 양태에서, 링커는 쇄내 이황화물 결합의 형성을 위한 2개의 시스테인 잔기를 갖는다. 추가의 양태에서, 힌지 링커는 면역글로불린 도메인내 영역(예를 들면, 항체 힌지 영역) 또는 제II형 C-형 렉틴 스택 영역(제II형 막 단백질로 부터 기원; 참조: 예를 들면, PCT 국제공개 WO 2007/146968호에 설정된 예시적인 렉틴 스택 영역, 예를 들면, 당해 공보의 서열 번호: 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 287, 289, 297, 305, 307, 309-311, 313-331, 346, 373-377, 380, 또는 381)으로부터 기원하며, 이들 서열은 본원에 참조로 인용된다.
하나의 측면에서, 본 기재내용의 융합 단백질은 SMIP 단백질의 형태의 IL6, IL6R, 또는 IL6xR에 대해 특이적인 결합 도메인을 포함한다. SMIP 단백질을 제조하는 방법은 본원에 기술되고 당해 분야에 공지되어 있다(미국 특허출원 공개 제2003/0133939호, 제2003/0118592호, 및 제2005/0136049호). 특정 양태에서, 융합 단백질은 IL6 또는 IL6Rα 단독보다 더 높은 친화성으로 IL6xR에 결합하고 sIL6xR 복합체에 대한 결합에 대해 gp130과 경쟁하거나 sIL6xR과의 gp130 결합을 향상시키는 IL6xR 복합체에 대해 특이적인 폴리펩타이드 결합 도메인을 가지며, 여기서, 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지, (a) 폴리펩타이드 결합 도메인은 제1 링커에 융합되며, (b) 면역글로불린 중쇄 CH2 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드는 제2 링커에 융합되고, (c) 면역글로불린 중쇄 CH3 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드는 CH2 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드에 융합된다. 달리는, SMIP 단백질 구조는 다음과 같이 나열될 수 있다: N-BD-L1-CH2CH3-C(여기서, N은 융합 단백질의 아미노-말단이고, BD는 항-IL6xR 복합체 결합 도메인 또는 scFv이고, L1은 링커이며, CH2 및 CH3는 면역글로불린 고정 중쇄 영역 2 및 3이고, C는 융합 단백질의 카복시-말단이다). 일부 양태에서, 링커는 (Gly4Ser)n[여기서, n은 46(서열 번호: 542)과 같은 1 내지 6의 정수이거나, 링커는 IgG1, IgA 또는 IgE 힌지 영역, 링커 47(서열 번호: 543), 또는 링커 80(서열 번호: 576)와 같은, 0, 1 또는 2개의 시스테인 잔기를 갖는 돌연변이체 IgG1 힌지 영역이다. 일부 양태에서, 융합 단백질은 링커를 통해 또는 링커를 통하지 않고, 면역글로불린 고정 영역 또는 아-영역 이외의 도메인에 융합됨으로써, 융합 단백질은 조성물 속에서 주로 또는 실질적으로 일본쇄 폴리펩타이드로 잔존한다.
추가의 양태에서, 본 기재내용의 SMIP 융합 단백질은 각각 서열 번호 373 내지 434 및 799 내지 804 중 어느 하나에 설정된 것으로서, 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 대해 각각 적어도 80% 내지 100% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역(여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 갖는다)을 포함하고, 각각 서열 번호: 435 내지 496 및 805 내지 810 중 어느 하나에 기술된 것으로서 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 대해 각각 적어도 80% 내지 100% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역(여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 갖는다)을 포함하는 결합 도메인을 갖는다. 여전히 추가의 양태에서, 본 기재내용의 SMIP 융합 단백질은 리더 펩타이드 서열의 존재 또는 부재하에서, 서열 번호: 671 내지 694 중 어느 하나에 기술된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
여전히 다른 양태에서, SMIP 폴리펩타이드는 IL6 길항제인 결합 영역 또는 도메인을 가질 수 있으며, 여기서, IL6 시스- 및 트랜스-시그날링은 측정가능하게 억제된다. 특정 양태에서, 본 기재내용에 따른 IL6 길항제는 IL6 이외에 gp130 계열 사이토킨의 시그날링을 억제하지 않는다.
추가의 양태에서, 본 기재내용의 융합 단백질은 PIMS 단백질 형태의 IL6 길항제 결합 도메인을 포함하며, 여기서, 결합 도메인은 융합 단백질의 카복시-말단에 배치되어 있다. PIMS 단백질을 제조하기 위한 작제물 및 방법은 PCT 국제공개 WO 2009/023386호에 기술되어 있다. 일반적으로, PIMS 분자는 아미노-말단 내지 카복시-말단 배향으로 중재 도메인[예를 들면, 동일(바람직한)하거나 상이한 동물 종으로부터의 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 것으로부터 기원한 면역글로불린 고정 아-영역, 면역글로불린 아이소형 및/또는 면역글로불린 아-부류], 링커 펩타이드(예를 들면, 면역글로불린 힌지 영역), 및 특이적인 결합 도메인을 포함하는 일본-쇄 폴리펩타이드이다. 일부 양태에서, PIMS 분자는 아미노-말단에 배치된 면역글로불린 힌지 영역을 추가로 함유하며, 아미노-말단 힌지 영역은 이합체화 도메인 및 결합 도메인사이에서 발견된 링커와 동일하거나, 상이할 수 있다. 일부 양태에서, 아미노-말단에 배치된 링커는 천연적으로 존재하거나 가해진 모티프(예를 들면, CPPC)를 함유함으로써 다량체화된 분자의 아미노-말단을 안정화시키기 위한 적어도 하나의 이황화물 결합의 형성을 증진시킨다. 따라서, 일부 PIMS 분자의 예시적인 도식적 구조화는 N-이합체화 도메인-링커-결합 도메인-C 또는 N-힌지 링커-이합체화 도메인-링커-결합 도메인-C를 포함한다. 일부 양태에서, 융합 단백질은 개재 도메인을 가질 것이고, 여기서, 융합 단백질은 조성물 속에서 일본쇄 폴리펩타이드로서 주로 또는 실질적으로 잔존하거나 조성물속에서 이합체로서 주로 또는 실질적으로 발견될 것이다.
특정 양태에서, 융합 단백질은 IL6 또는 IL6Rα 단독보다 더 큰 친화성으로 IL6xR 복합체에 결합하고, sIL6xR 복합체에 대한 결합에 대해 gp130과 경쟁하거나 sIL6xR 복합체에 대한 gp130의 결합을 향상시키는 IL6 길항제 폴리펩타이드를 가지며, 여기서, 카복시-말단으로부터 아미노-말단까지, (a) 폴리펩타이드 결합 도메인은 제1 링커에 융합되어 있고, (b) 제1 링커는 면역글로불린 중쇄 CH3 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드에 융합되어 있으며, (c) CH3 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 CH2 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드에 융합되어 있고 (d) CH2 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드는 제2 링커에 융합되어 있다. 추가의 양태에서, 본 기재내용의 PIMS 융합 단백질은 각각 서열 번호: 373 내지 434 및 799 내지 804 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 각각 적어도 80% 내지 100% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 함유하는 경쇄 가변 영역(여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 갖는다)을 포함하고, 각각 서열 번호: 435 내지 496 및 805 내지 810 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 대해 각각 적어도 80% 내지 100% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역(여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 갖는다)을 포함하는 결합 도메인을 갖는다.
다른 측면에서, 본 기재내용의 융합 단백질은 SCORPIONTM 단백질과 같은, 다중-작용 결합 단백질의 형태의 IL6 또는 IL6xR에 대해 특이적인 결합 도메인을 포함한다. SCORPIONTM 단백질을 제조하는 방법은 본원에 기술되어 있으며 당해 분야에 공지되어 있다(PCT 국제공개 WO 2007/146968호). 다른 예시적인 다중-작용 융합 단백질에 대해서는 미국 특허출원 공개 2006/0051844호 및 미국 특허 제7,166,707호를 참조한다. 특정 양태에서, 일-특이적인, 다가 융합 단백질은 제1 및 제2 결합 도메인, 제1 및 제2 링커, 및 이합체화 도메인을 포함하며, 여기서, 이합체화 도메인은 각각의 말단에서 링커를 통해 본원에 기술된 바와 같이 각각 IL6xR에 대해 특이적인, 면역글로불린 가변 영역 결합 도메인 또는 이의 유도체에 융합되어 있다. 대안적으로, SCORPIONTM 단백질 구조는 다음과 같이 나열할 수 있다: N-BD1-ID-BD2-C(여기서, BD1은 제1 결합 도메인이고, ID는 개재 도메인이며 BD2는 제2 결합 도메인이다). 일부 이러한 작제물에서, ID는 제1 및 제2 결합 도메인사이에 배치된 면역글로불린 고정 영역 또는 아-영역을 포함한다. 추가의 양태에서, 융합 단백질은 개재 도메인을 가질 것이며, 여기서, 융합 단백질은 조성물내에 일본쇄 폴리펩타이드로서 주로 또는 실질적으로 잔존한다. 일부 작제물에서, ID는 이합체화 도메인이다.
특수 양태에서, 융합 단백질은 IL6 또는 IL6Rα 단독보다 더 큰 친화성으로 IL6xR 복합체에 결합하고, sIL6xR 복합체에 대한 결합에 대해 gp130과 경쟁하거나 sIL6xR 복합체에 대한 gp130 결합을 향상시키는 IL6xR 복합체에 대해 특이적인 적어도 2개의 폴리펩타이드 결합 도메인을 가지며, 여기서, 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지, (a) 제1 폴리펩타이드 결합 도메인은 제1 링커에 융합되어 있고, (b) 제1 링커는 면역글로불린 중쇄 CH2 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드에 융합되어 있으며, (c) CH2 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 CH3 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드에 융합되어 있고, (d) CH3 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드는 제2 링커에 융합되어 있고, (e) 제2 링커는 제2 폴리펩타이드 결합 도메인에 융합되어 있다. 여전히 추가의 양태에서, 본 기재내용의 SCORPIONTM 융합 단백질은 각각 서열 번호: 373 내지 434 및 799 내지 804 중 어느 하나에 설정된 바와 같은 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 대해 각각 적어도 80% 내지 100% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 함유하는 경쇄 가변 영역(여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 갖는다)을 독립적으로 포함하고, 각각 서열 번호: 435 내지 496 및 805 내지 810 중 어느 하나에 설정된 바와 같은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 대해 각각 적어도 80% 내지 100% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역(여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 갖는다)을 포함하는 적어도 2개의 결합 도메인을 갖는다. 일부 양태에서, 제1 링커는 (Gly4Ser)n 링커[여기서, n은 링커 46 (서열 번호: 542)와 같은 1 내지 5의 정수이다]이다. 다른 양태에서, 제1 또는 제2 링커는 IgG1, IgA 또는 IgE 힌지 영역이거나, 서열 번호: 497 내지 604 및 823 내지 828에서 발견된 어떠한 링커와 같은, 0, 1 또는 2개의 시스테인 잔기를 갖는 돌연변이체 IgG1 힌지 영역이다.
여전히 다른 측면에서, 본원에 기술된 바와 같은 IL6 길항제 결합 도메인을 갖는 예시적인 다중-특이적인 융합 단백질은 IL6 길항제가 아닌 적어도 하나의 추가의 결합 영역 또는 도메인을 함유할 수 있다. 특정 양태에서, 다중-특이적인 융합 단백질은 제1 및 제2 결합 도메인, 제1 및 제2 링커, 및 개재 도메인을 포함하고, 여기서, 개재 도메인의 한쪽 말단은 링커를 통해 IL6xR에 대해 특이적인 면역글로불린 가변 영역으로부터의 제1 결합 도메인에 융합되어 있고 다른 말단은 링커를 통해 인터루킨 수용체 엑토도메인, 성장 인자 수용체 엑토도메인(예를 들면, TGFR) 또는 종양 괴사 인자 상과 수용체(TNFSFR) 엑토도메인과 같은, 수용체의 리간드 결합 엑토도메인인 제2 결합 도메인에 융합되어 있다. 일부 양태에서, 전체 미만의 엑토도메인이 사용된다. 상세하게는, 리간드 결합을 부여하는 엑토도메인내 도메인이 사용된다. 예를 들면, TNF-α 길항제 도메인은 융합 단백질의 카복시-말단에서 아미노-말단 및 IL6 길항제 결합 도메인에 존재할 수 있거나, IL6 길항제 결합 도메인은 아미노-말단에 존재할 수 있고, TNF-α 길항제는 카복시-말단에 존재할 수 있다. 본원에 설정된 것으로서, 본 기재내용의 결합 도메인은 개재 도메인(예를 들면, IgG1 CH2CH3와 같은, 면역글로불린 고정 영역 또는 이의 아-영역)의 각각의 말단에 융합될 수 있다. 또한, 2개 이상의 결합 도메인은 당해 분야에 공지되어 있거나 본원에 기술된 바와 같은 동일하거나 상이한 링커를 통해 개재 도메인에 각각 결합될 수 있다.
본원에서 Xceptor 분자로 언급된, 이러한 다중-특이적인 융합 단백질의 예시적인 구조는 N-BD-ID-ED-C, N-LD-ID-BD-C, 및 N-ED1-ID-LD2-C를 포함하며, 여기서, BD는 면역글로불린-유사 또는 면역글로불린 가변 영역 결합 도메인이며, ID는 개재 도메인이고, ED는 수용체 엑토도메인, 세마포린 도메인 등과 같은, 리간드 결합 도메인이다. 일부 작제물에서, ID는 이합체화 도메인이다. 일부 작제물에서, ID는 제1 및 제2 결합 도메인사이에 배치된 면역글로불린 고정 영역 또는 아-영역을 포함할 수 있다. 여전히 추가의 양태에서, 융합 단백질은 개재 도메인을 가질 것이며, 여기서, 융합 단백질은 조성물 속에 일본쇄 폴리펩타이드로서 주로 또는 실질적으로 잔존한다.
일부 양태에서, 본 기재내용의 다중-특이적인 융합 단백질은 시스테인 풍부한 도메인(CRD) 1, CRD2, CRD3, 50's TNF 결합 루프, 90's TNF 결합 루프 또는 이의 어떠한 조합과 같은, TNFRSF 엑토도메인 또는 TNFRSF 엑토도메인의 아-도메인을 포함하는 TNF-α 길항제를 가진다. 예를 들어, TNF-α 길항제는 서열 번호: 696(천연의 리더 펩타이드 서열이 당해 서열에 포함되거나 포함되지 않는다)에 설정된 바와 같은 TNFRSF1A의 엑토도메인 또는 서열 번호: 695(천연의 리더 펩타이드 서열이 당해 서열에 포함되거나 포함되지 않는다)에 설정된 바와 같은 TNFRSF1B의 엑토도메인을 포함할 수 있다.
특수 양태에서, 융합 단백질은 (a) IL6 또는 IL6Rα 단독보다 더 큰 친화성으로 IL6xR에 결합하고, sIL6xR 복합체에 대한 결합에 대해 gp130과 경쟁하거나 sIL6xR 복합체에 대한 gp130 결합을 향상시키는 IL6xR 복합체에 대해 특이적인 폴리펩타이드 결합 도메인, 및 (b) TNFRSF1B 엑토도메인을 포함하는 폴리펩타이드 결합 도메인을 가지며, 여기서, 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 또는 카복시-말단으로부터 아미노-말단까지, (a) 항-IL6xR 결합 도메인 또는 TNFRSF1B 엑토도메인은 제1 링커에 융합되어 있고, (b) 제1 링커는 면역글로불린 중쇄 CH2 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드에 융합되어 있으며, (c) CH2 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 CH3 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드에 융합되어 있고 (d) CH3 고정 영역 또는 아-영역 폴리펩타이드는 제2 링커에 융합되어 있고, (e) 제2 링커는 항-IL6xR 결합 도메인 또는 TNFRSF1B 엑토도메인에 융합되어 있다. 특정 양태에서, 본 기재내용의 다중-특이적인 Xceptor 융합 단백질은 각각 서열 번호: 373 내지 434 및 799 내지 804 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 대해 각각 적어도 80% 내지 100% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 함유하는 경쇄 가변 영역(여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 갖는다)를 포함하고, 각각 서열 번호: 435 내지 496 및 805 내지 810 중 어느 하나에 설정된 바와 같은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 대해 각각 적어도 80% 내지 100% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역(여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 갖는다)을 포함하는 IL6xR 결합 도메인을 갖는다. 관련 양태에서, TNFRSF1B 엑토도메인은 서열 번호: 695에 설정된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하며, 단, 천연의 리더 펩타이드 서열은 포함되지 않는다. 여전히 추가의 양태에서, 본 기재내용의 Xceptor 융합 단백질은 리더 펩타이드 서열을 포함하거나 포함하지 않으면서, 서열 번호: 607 내지 668에 기술된 바와 같은 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지며, 여기서, 각각의 CDR은 0 내지 3개의 아미노산 변화를 갖는다.
일반적으로, 이러한 작제물은 본 기재내용의 다중-특이적인 융합 단백질의 아미노-말단에서 제I형 수용체 엑토도메인 또는 카복시-말단에서 제II형 수용체 엑토도메인을 가질 것이다. 제I형 수용체 엑토도메인을 갖는 작제물의 예는 아미노-말단에서 TNF 수용체 상과(TNFRSF) 엑토도메인 및 카복시-말단에서 IL6xR 복합체 결합 도메인을 갖는 작제물이다. 예상치않게도, 카복시-말단에서 TNFRSF 엑토도메인을 갖는 제I형 수용체 엑토도메인 작제물을 또한 연구하였다(참조: 서열 번호: 669 및 670).
다중 결합 도메인, 예를 들어, 결합 도메인-1(BD1) 및 결합 도메인-2(BD2)을 가지고, 이들 중 하나가 예를 들면, 항-IL6xR인 본 기재내용의 폴리펩타이드의 경우에, 낮은 kOFF 값이 억제 활성 및 완전한 원자가에서 결합된 본 기재내용의 펩타이드 또는 융합 단백질의 농도를 최대화할 것이며며, 이러한 용량 범위는 BD1 또는 BD2 단독 상호작용을 갖는 폴리펩타이드 또는 융합 단백질의 형태보다 확장될 것이다[참조: Perelson (1980) Math. Biosci. 49:87]. 높은 kOFF 갓을 갖는 결합 도메인을 선택하는 것이 또한 흥미로울 수 있다. 예를 들면, 높은 kOFF가 수용체에 바람직할 수 있으며 여기서, 복합체내 짧은 드웰 시간이 목적한 시그날링 표현형을 유발시키기에 바람직하다[Matsui et al., (1994) Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 91:12862; Lyons et al., (1996) Immunity 5:53]. 당해 분야의 숙련가에게는, kOFF가 2개의 결합 도메인, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 SCORPIONTM 분자를 포함하는 조성물의 경우 BD1 및 BD2에 대해 독립적으로 조절될 수 있음이 익숙할 것이다. 추가의 비-제한적 예의 경우, 매우 낮은 kOFF를 가지기 위한 결합 도메인 중 하나 및 비교적 높은 kOFF을 가지기 위한 다른 결합 도메인이 바람직할 수 있다. 이는, 다중특이적인 결합 폴리펩타이드가 낮은 kOFF BD에 상응하는 표적 분자에 결합하는 한편 높은 kOFF BD에 상응하는 표적 분자를 일렬로 관여하는 세포 표면상에서 긴 잔류 시간을 가지도록 할 수 있다. 이는, SCORPIONTM 단백질 농도가 낮은 경우 시그날링을 증강시키는 효과를 가질 수 있다[Kalergis et al., (2001) Nature Immunol. 2:229]. 당해 분야의 숙련가에게는, kOFF가 바람직한 역학적 특성을 갖는 결합 도메인을 가공하거나 스크리닝함에 의해 변형될 수 있음이 익숙할 것이다[Su et al. (2007) J. Immunol. Methods 322:94; Steukers et al. (2006) J. Immunol. Methods 310:126; Jermutus et al. (2001) Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 98:75].
본원에 기술된 특정의 결합 도메인 폴리펩타이드 또는 융합 단백질을 효율적으로 생산하기 위해, 리더 펩타이드를 사용하여 발현된 폴리펩타이드 및 융합 단백질의 분비를 촉진한다. 특정의 통상적인 리더 펩타이드(시그날 서열)의 사용은 초기 발현된 폴리펩타이드 또는 융합 단백질을 분비 경로로 지시하여 리더 펩타이드 및 폴리펩타이드 또는 융합 단백질사이의 접합부에서 또는 근처에서 성숙한 폴리펩타이드 또는 융합 단백질로부터 리더 펩타이드의 분비를 초래하는 것으로 예상된다. 특수 리더 펩타이드는 분자 가공을 촉진하기 위한 리더 펩타이드용 암호화 서열의 개시 또는 끝에 제한 엔도뉴클레아제 분해 부위의 용이한 도입을 허용하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 서열을 사용하는 것과 같이, 당해 분야에 공지된 고려사항을 기초로 선택될 것이나, 단, 이러한 도입된 서열은, 리더 서열이 폴리펩타이드 또는 융합 단백질의 성숙 동안 절단되지 않는 경우 폴리펩타이드 또는 융합 단백질 분자의 어떠한 바람직한 작용을 허용가능하지 않게 방해하지 않거나 초기 발현된 단백질로부터 리더 펩타이드의 어떠한 바람직한 프로세싱을 허용가능하지 않게 방해하지 않는 아미노산을 규정한다. 본 기재내용의 예시적인 리더 펩타이드는 천연 리더 서열 또는 H3N-MDFQVQIFSFLLISASVIMSRG(X)n-CO2H[여기서, X는 특정 아미노산이고, n은 0 내지 3이다(서열 번호: 785)] 또는 H3N-MEAPAQLLFLLLLWLPDTTG-CO2H(서열번호: 786)와 같은 것들을 포함한다.
특정의 나열 양태에서, 이러한 단백질은 글리코실화되며, 글리코실화 패턴은, 단백질이 발현되는 숙주 세포(재조합체 숙주 세포내에서 제조되는 경우) 및 배양 조건을 포함하는 각종 인자에 의존적이다.
본 기재내용은 또한 본 기재내용의 결합 도메인 또는 이러한 결합 도메인을 포함하는 융합 단백질의 유도체를 제공한다. 유도체는 아미노산 잔기의 삽입, 결실 또는 치환이외의 변형을 지닌 특이적인 결합제 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직하게는, 변형은 천연적으로 공유결합성이며, 예를 들면, 중합체, 지질, 기타 유기 및 무기 잔기와의 화학적 결합을 포함한다. 본 기재내용의 유도체는 특이적인 결합제 폴리펩타이드의 순환하는 반감기를 증가시키기 위해 제조할 수 있거나, 목적한 세포, 조직 또는 기관에 대한 폴리펩타이드의 표적화 능력을 개선시키기 위해 설계할 수 있다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 결합 도메인 폴리펩타이드 또는 이의 융합 단백질의 생체내 반감기는 거대 분자의 반감기를 증가시키기 위해 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 본 기재내용은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 하나 이상의 수용성 중합체 부착을 포함하도록 공유결합적으로 변형되거나 유도체화된 융합 단백질을 포함한다(예를 들면, 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호 및 제4,179,337호). 당해 분야에 공지된 여전히 다른 유용한 중합체는 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 셀룰로즈, 및 기타 탄수화물-계 중합체, 폴리-(N-비닐 피롤리돈)-폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 단독중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공-중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올(예를 들면, 글리세롤) 및 폴리비닐 알코올, 및 이들 중합체의 혼합물을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-유도체화된 단백질이 특히 바람직하다. 수용성 중합체는 특수 위치, 예를 들면, 본 기재내용에 따른 단백질 및 폴리펩타이드의 아미노 말단에서 결합될 수 있거나, 폴리펩타이드의 하나 이상의 측쇄에 무작위적으로 부착된다. 치료학적 능력을 개선시키기 위한 PEG의 사용은 미국 특허 제6,133,426호에 기술되어 있다.
이러한 방법은 또한 융합 단백질을 생성시키는 것을 포함하며, 여기서, 결합 도메인은 결합 도메인 단독의 반감기보다 결합 도메인 융합 단백질에 대해 보다 긴 반감기를 수반하는 단백질에 융합된다. 이러한 융합 단백질은, 반감기가 긴 단백질, 예를 들면, 면역글로불린, 면역글로불린 Fc 도메인, 트랜스페린, 스트렙토코커스 G 단백질 또는 알부민에 자체로 결합하는 단백질을 포함할 수 있다. 안정한 혈장 단백질에 대한 결합 도메인의 이러한 융합은 예를 들면, 미국 특허 제5,428,130호 및 제5,116,964호에 기재되어 있다.
본 기재내용의 특수 양태는 면역글로불린 또는 Fc 융합 단백질이다. 이러한 융합 단백질은 긴 반감기, 예를 들면, 수시간, 수일 이상, 또는 특히, Fc 도메인이 FcRn, 신생아 Fc 수용체와 상호작용할 수 있는 경우, 심지어 1주 이상이다. Fc 도메인에서 FcRn에 대한 결합 부위는 또한, 세균 단백질 A 및 G가 결합하는 부위이다. 이들 단백질사이의 강력한 결합은 예를 들면, 단백질 정제동안 단백질 A 또는 단백질 G 친화성 크로마토그래피를 사용함으로써 항체 또는 본 기재내용의 융합 단백질을 정제하기 위한 수단으로서 사용할 수 있다.
단백질 정제 기술은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 이들 기술은 하나의 수준에서, 폴리펩타이드 및 비-폴리펩타이드 분획의 조 분획화를 포함한다. 크로마토그래피 및 전기영동 기술을 사용하여 부분 또는 완전한 정제(또는 동질성에 대한 정제)를 달성하는 추가의 정제가 흔히 바람직하다. 순수한 융합 단백질의 제조에 특히 적합한 분석 방법은 이온-교환 크로마토그래피; 배출 크로마토그래피; 폴리아크릴아미드 겔 전기영동; 및 등전 포커싱(isoelectric focusing)이다. 펩타이드를 정제하는 특히 효과적인 방법은 신속한 단백질 액체 크로마토그래피 및 HPLC이다.
본 발명의 특정 측면은 정제, 및 특수 양태에서, 본 기재내용의 융합 단백질의 실질적인 정제에 관한 것이다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "정제된"은 다른 성분으로부터 분리가능한 조성물을 언급하는 것으로 의도되며, 여기서, 융합 단백질은 자체의 천연적으로 수득가능한 상태에 대해 특정 정도로 정제된다. 따라서, 정제된 단백질은, 또한 이것이 천연적으로 존재할 수 있는 환경으로부터 유리된, 단백질을 말한다.
일반적으로, "정제된"은 각종 다른 성분들을 제거하기 위해 분별화에 적용된 융합 단백질 조성물을 말할 것이며, 당해 조성물은 실질적으로 자체의 발현된 생물학적 활성을 보유한다. 용어 "실질적으로 정제된"이 사용되는 경우, 당해 규정은, 단백질이, 조성물 중에 약 50중량%, 약 60중량%, 약 70중량%, 약 80중량%, 약 90중량%, 약 95중량%, 약 99중량% 이상의 단백질을 구성하는 것과 같이, 조성물의 주요 성분을 형성하는 결합 도메인 단백질 조성물을 말한다.
정제도를 정량화하는 각종 방법이 본 기재내용의 측면에서 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이들은 예를 들면, 활성 분획의 특이적인 결합 활성의 측정, 또는 SDS/PAGE 분석에 의한 분획내 단백질의 양의 평가를 포함한다. 단백질 분획의 순도를 평가하는 바람직한 방법은 분획의 결합 활성을 계산하고, 이를 초기 추출물의 결합 활성과 비교함으로써, 본원에서 "-배 정제 수"로 평가된 정제도를 계산하는 것이다. 결합 활성의 양을 나타내는데 사용된 실제 단위는 물론 정제를 수행하기 위해 선택된 특수 검정 기술 및 발현된 융합 단백질이 검출가능한 결합 활성을 나타내는지의 여부에 의존할 것이다.
단백질 정제에서 사용하기에 적합한 각종 기술이 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 이들은 예를 들면, 암모늄 설페이트, PEG, 항체 등을 사용한 침전, 또는 열 변성에 이은 원심분리; 이온 교환, 겔 여과, 역상, 하이드록시아파타이드 및 친화성 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 단계; 등전점 포커싱; 겔 전기영동; 및 이들 및 기타 기술의 조합을 포함한다. 당해 분야에 일반적으로 공지된 것으로서, 각종 정제 단계를 수행하는 순서는 변할 수 있거나, 특정 단계가 빠질 수 있으며, 여전히 실질적으로 정제된 단백질의 제조를 위한 적합한 방법을 구성할 수 있다.
폴리뉴클레오타이드, 발현 벡터, 및 숙주 세포
본 기재내용은 본 기재내용의 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드(분리되거나 정제되거나 순수한 폴리뉴클레오타이드), 이러한 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터(클로닝 벡터 및 발현 벡터 포함), 및 본 기재내용에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 세포(예를 들면, 숙주 세포)를 제공한다.
특정 양태에서, 본 기재내용의 결합 도메인을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드(DNA 또는 RNA), 또는 하나 이상의 이러한 결합 도메인을 함유하는 융합 단백질이 고려된다. SMIP 및 Xceptor 작제물을 암호화하는 발현 카세트는 본원에 첨부된 실시예에서 제공된다.
본 발명은 또한 본 기재내용의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터, 및 특히, 재조합체 발현 작제물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 기재내용은 본 기재내용의 결합 도메인 또는 이러한 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드, 예를 들면, SMIP, PIMS, SCORPION, Xceptor 또는 다른 일-, 이- 또는 다중-작용성 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드와 함께, 이러한 결합 도메인-암호화 서열의 전사, 해독 및 프로세싱을 유발하거나 촉진시키는 다른 폴리뉴클레오타이드 서열을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 고려한다.
원핵 및 진핵 숙주와 함께 사용하기에 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 예를 들면, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, NY, (1989)]에 기술되어 있다. 예시적인 클로닝/발현 벡터는 플라스미드, 파지미드(phagemid), 파스미드(phasmid), 코스미드(cosmid), 바이러스, 인공 염색체, 또는 이에 함유된 폴리뉴클레오타이드의 증폭, 전달 및/또는 발현에 적합한 당해 분야에 공지된 어떠한 핵산 비히클을 기초로 할 수 있는, 클로닝 벡터, 셔틀 벡터, 및 발현 작제물을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "벡터"는 연결된 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 예시적인 벡터는 플라스미드, 효모 인공 염색체 및 바이러스 게놈을 포함한다. 특정의 벡터는 숙주 세포내에서 자동적으로 복제할 수 있으나, 다른 벡터는 숙주 세포의 게놈내로 통합됨으로써 숙주 게놈과 함께 복제된다. 또한, 특정의 벡터는 본원에서 "재조합체 발현 벡터"(또는 간단히, "발현 벡터")로 언급되며, 이는 발현 조절 서열에 작동적으로 연결됨으로써, 이들 서열의 발현을 지시할 수 있는 핵산 서열을 함유한다.
특정 양태에서, 발현 작제물은 플라스미드 벡터로부터 기원한다. 예시적인 작제물은 암피실린 내성 유전자, 폴리아데닐화 시그날 및 T7 프로모터 부위를 암호화하는 핵산 서열을 갖는 변형된 pNASS 벡터[제조원: 클론테크(Clontech), 미국 캘리포니아 팔로 알토 소재]; CHEF1 프로모터를 갖는 pDEF38 및 pNEF38[제조원: 씨엠씨 이코스 바이올로직스, 인코포레이티드(CMC ICOS Biologies, Inc.)]; 및 CMV 프로모터를 갖는 pD18[제조원: 론자(Lonza)]를 포함한다. 다른 적합한 포유동물 발현 벡터는 잘 공지되어 있다[예를 들면, Ausubel et al., 1995; Sambrook et al., 상기 참조; 또한 참조: 예를 들면, 미국 캘리포니아 산 디에고 소재의 인비트로겐(Invitrogen), 미국 위스콘신 매디슨 소재의 노바겐(Novagen); 미국 뉴저지 피츠카타웨이 소재의 파마시아(Pharmacia)]. 유전자 증폭에 이어 적절한 선택제(예를 들면, 메토트렉세이트)의 적용으로부터 초래되는, 융합 단백질의 향상된 생산 수준을 증진시키기 위한, 적합한 조절 제어하의 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR)-암호화 서열을 포함하는 유용한 작제물을 제조할 수 있다.
일반적으로, 재조합체 발현 벡터는 숙주 세포의 형질전환을 허용하는 복제 오리진 및 선택가능한 마커, 및 위에서 기술한 바와 같이, 하부 구조 서열의 전사를 지시하는 고도로-발현된 유전자로 부터 기원한 프로모터를 포함할 것이다. 본 기재내용에 따른 폴리뉴클레오타이드와 작동적 연결상태인 벡터는 클로닝 또는 발현 작제물을 생성한다. 예시적인 클로닝/발현 작제물은 적어도 하나의 발현 조절 성분, 예를 들면, 본 기재내용의 폴리뉴클레오타이드에 작동적으로 연결된 프로모터를 함유한다. 인핸서, 인자-특이적인 결합 부위, 터미네이터 및 리보소옴 결합 부위와 같은 추가의 발현 조절 성분이 또한 본 기재내용에 따른 벡터 및 클로닝/발현 작제물내에서 고려된다. 본 기재내용에 따른 폴리뉴클레오타이드의 이종 구조 서열은 해독 개시 및 종결 서열과 적절한 상으로 조립된다. 따라서, 예를 들면, 본원에 제공된 것으로서 융합 단백질-암호화 핵산은 숙주 세포내에서 이러한 단백질을 발현하기 위한 재조합체 발현 작제물로서 각종 발현 벡터 작제물 중 어느 하나에 포함될 수 있다.
적절한 DNA 서열(들)은 예를 들면, 각종 공정에 의해 벡터내로 삽입할 수 있다. 일반적으로, DNA 서열은 적절한 제한 뉴클레아제 절단 부위(들)내로 당해 분야에 공지된 공정에 의해 삽입된다. 클로닝, DNA 분리, 증폭 및 정제를 위한 표준 기술, DNA 리가제, DNA 폴리머라제, 제한 엔도뉴클레아제 등을 위한 표준 기술, 및 각종 분리 기술이 고려된다. 다수의 표준 기술은 예를 들면, 문헌[Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publ. Assoc. Inc. & John Wiley & Sons, Inc., Boston, MA, 1993); Sambrook et al. (Molecular Cloning, Second Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Plainview, NY, 1989); Maniatis et al. (Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, Plainview, NY, 1982); Glover(Ed.)(DNA Cloning Vol. I and II, IRL Press, Oxford, UK, 1985); Hames and Higgins(Eds.)(1985 Nucleic Acid Hybridization, IRL Press, Oxford, UK] 등에 기술되어 있다.
발현 벡터에서 DNA 서열은 적어도 하나의 적절한 발현 조절 서열(예를 들면, 구성적 프로모터 또는 조절된 프로모터)에 작동적으로 연결시켜 mRNA 합성을 지시한다. 이러한 발현 조절 서열의 대표적인 예는 위에서 기술한 바와 같은, 진핵 세포 또는 이들의 바이러스의 프로모터를 포함한다. 프로모터 영역은 CAT(클로람페니콜 트랜스퍼라제) 벡터 또는 선택가능한 마커를 가진 기타 벡터를 사용하여 어떠한 바람직한 유전자로부터도 선택할 수 있다. 진핵세포 프로모터는 CMV 이미디어트 얼리(immediate early), HSV 티미딘 키나제, 얼리 및 레이트(early and late) SV40, 레트로바이러스로부터의 LTR, 및 마우스 메탈로티오네인-I을 포함한다. 적절한 벡터 및 프로모터의 선택은 당해 분야의 통상의 기술의 수준내에 있으며, 본 기재내용에 따른 단백질 또는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 작동적으로 연결된 적어도 하나의 프로모터 또는 조절된 프로모터를 포함하는 특정의 특히 바람직한 재조합체 발현 작제물의 제조는 본원에 기술되어 있다.
본 기재내용의 폴리뉴클레오타이드의 변이체 또한 고려된다. 변이체 폴리뉴클레오타이드는 본원에 기술된 바와 같은 정의된 서열의 폴리뉴클레오타이드 중 하나와 적어도 90%, 및 바람직하게는 95%, 99%, 또는 99.9% 동일하거나, 약 65 내지 68℃에서 0.015M 염화나트륨, 0.0015M 나트륨 시트레이트 또는 약 42℃에서 0.015M 염화나트륨, 0.0015M 나트륨 시트레이트, 및 50% 포름아미드의 스트링전트(stringent) 하이브리드화 조건하에 정의된 서열의 폴리뉴클레오타이드 중 하나에 하이브리드화한다. 폴리뉴클레오타이드 변이체는 본원에 기술된 작용성을 갖는 결합 도메인 또는 이의 융합 단백질을 암호화하는 능력을 보유한다.
용어 "스트링전트"는 당해 분야에서 스트링전트로 일반적으로 이해되는 조건을 언급하는데 사용된다. 하이브리드화 스트링전시는 원칙적으로 온도, 이온 강도 및 포름아미드와 같은 변성제의 농도에 의해 결정된다. 하이브리드화 및 세척을 위한 스트링전트 조건의 예는 약 65 내지 68℃에서 0.015M 염화나트륨, 0.0015M 나트륨 시트레이트 또는 약 42℃에서 0.015M 염화나트륨, 0.0015M 나트륨 시트레이트, 및 50% 포름아미드이다(Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989).
보다 스트링전트 조건(보다 높은 온도, 보다 낮은 이온 강도, 보다 높은 포름아미드, 또는 다른 변성제와 같은)를 또한 사용할 수 있으나; 하이브리드화의 비율이 영향을 줄 수 있다. 데옥시올리고뉴클레오타이드의 하이브리드화에 관한 예에서, 추가의 예시적인 스트링전트 하이브리드화 조건은 37℃(14개-염기 올리고뉴클레오타이드에 대해), 48℃(17개-염기 올리고뉴클레오타이드에 대해), 55℃(20개-염기 올리고뉴클레오타이드에 대해), 및 60℃(23개-염기 올리고뉴클레오타이드에 대해)에서 6x SSC, 0.05% 나트륨 피로포스페이트이다.
본 기재내용의 추가의 측면은 본 기재내용의 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터/발현 작제물중 어느 것을 사용하거나 또는 함유하는 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포를 제공한다. 본 기재내용의 폴리뉴클레오타이드 또는 클로닝/발현 작제물은 형질전환, 형질감염 및 형질도입을 포함하는, 당해 분야에 공지된 어떠한 방법을 사용하여 적합한 세포내로 도입된다. 숙주 세포는 예를 들면, 생체외 유전자 치료요법을 포함하여, 생체외 세포 치료요법을 겪는 대상체의 세포를 포함한다. 본 기재내용에 따라 폴리뉴클레오타이드, 벡터 또는 단백질을 지니는 경우 본 기재내용의 측면으로서 고려되는 진핵 숙주 세포는 대상체 자체의 세포(예를 들면, 인간 환자 자체의 세포) 외에, VERO 세포, HeLa 세포, 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary)(CHO) 세포주(발현된 다가 결합 분자의 글리코실화 패턴을 변형시킬 수 있는 변형된 CHO 세포 포함, 참조: 미국 특허출원공개 제2003/0115614호), COS 세포(COS-7과 같은), W138, BHK, HepG2, 3T3, RIN, MDCK, A549, PC12, K562, HEK293 세포, HepG2 세포, N 세포, 3T3 세포, 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포(예를 들면, Sf9 세포), 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 세포, 및 당해 분야에 본 기재내용에 따른 단백질 또는 펩타이드를 발현시키고, 임의로 분리하는데 유용한 것으로 공지된 다른 어떠한 진핵 세포를 포함한다. 또한, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium), 스트렙토마이세테(Streptomycete), 또는 당해 분야에 본 기재내용에 따른 단백질 또는 펩타이드를 발현시키고, 임의로 분리하는데 적합한 것으로 공지된 어떠한 원핵 세포도 고려된다. 원핵 세포로부터 단백질 또는 펩타이드를 분리하는데 있어서, 특히, 봉입체로부터 단백질을 추출하기 위해 당해 분야에 공지된 기술을 사용할 수 있음이 고려된다. 적절한 숙주의 선택은 본원의 교시로부터 당해 분야의 숙련가의 영역내에 있다. 본 기재내용의 융합 단백질을 글리코실화하는 숙주 세포가 고려된다.
용어 "재조합체 숙주 세포"(또는 단순히 "숙주 세포")는 재조합체 발현 벡터를 함유하는 세포를 말한다. 당해 용어는 특수한 대상체 세포만이 아니라, 이러한 세포의 후대를 말하는 것으로 의도된다. 특정의 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인하여 계속되는 세대에서 발생할 수 있으므로, 이러한 후대는 실제로 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본원에 사용된 용어 "숙주 세포"의 영역내에 포함된다.
재조합체 숙주 세포는 프로모터의 활성화, 형질전환체의 선택 또는 특수 유전자의 증폭을 위해 적절하도록 변형된 통상의 영양 배지 속에서 배양시킬 수 있다. 온도, pH 등과 같은 발현을 위해 선택된 특수 숙주 세포에 대한 배양 조건은 당해 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 각종 포유동물 세포 배양 시스템을 또한 사용하여 재조합체 단백질을 발현시킬 수 있다. 포유동물 발현 시스템의 예는 문헌[Gluzman (1981) Cell 23:175]에 기술된 원숭이 신장 섬유아세포의 COS-7 세포주, 및 양립성 벡터를 발현할 수 있는 기타 세포주, 예를 들면, C127, 3T3, CHO, HeLa 및 BHK 세포주를 포함한다. 포유동물 발현 벡터는 예를 들면, 다가 결합 단백질 발현 작제물의 제조에 관하여 본원에 기술된 바와 같은, 복제 오리진, 적합한 프로모터 및, 임의로 인핸서, 및 또한 어떠한 필수적인 리보소옴 결합 부위, 폴리아데닐화 부위, 스플라이스 공여체 및 수용체 부위, 전사 종결 서열, 및 5'-플랭킹 비전사된 서열을 포함할 것이다. SV40 스플라이스, 및 폴리아데닐화 부위로부터 기원한 DNA 서열을 사용하여 요구되는 전사되지 않는 유전 성분을 제공할 수 있다. 숙주 세포내로 작제물의 도입은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란-중재된 형질감염 또는 전기천공(electroporation)을 포함하는, 당해 분야의 숙련가가 친숙할 각종 방법에 의해 수행될 수 있다[Davis et al. (1986) Basic Methods in Molecular Biology].
하나의 양태에서, 숙주 세포는 본 기재내용에 따른 단백질 또는 폴리펩타이드의 발현을 지시하는 재조합체 바이러스 작제물에 의해 형질도입된다. 형질도입된 숙주 세포는 바이러스 버딩(budding) 동안 바이러스 입자에 의해 혼입된 숙주 세포 막의 일부로부터 기원한 발현된 단백질 또는 폴리펩타이드를 함유하는 바이러스 입자를 생산한다.
조성물 및 사용 방법
IL6 트랜스-시그날링과 관련된 질병 상태로 고생하는 인간 또는 비-인간 포유동물을 치료하기 위하여, 본 기재내용의 결합 도메인은 통상적으로 위에서 논의한 바와 같이, 거대 단백질의 일부를 제조한 후, 대상에게 1회 이상의 투여 과정을 수반하여 질병 상태의 증상들을 완화시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 폴리펩타이드인 경우, 본 기재내용의 융합 단백질은 임의로, 하기에서 보다 충분히 논의되는 바와 같은, 주사 또는 주입에 의해 정맥내 투여용으로 사용될 수 있는, 다른 약제학적으로 허용되는 부형제의 안정화제를 임의로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 희석제 속에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다.
약제학적 유효 투여량은 질병 상태의 발생을 예방, 억제하거나, 치료(증상, 바람직하게는 질병 상태의 모든 증상들을 어느 정도로 완화)하는데 요구되는 투여량이다. 약제학적 유효 투여량은 질병의 유형, 사용된 조성물, 투여 경로, 치료받는 대상체의 유형, 치료에 대한 고려하에서 특정 대상체의 신체적 특성, 동시복용 의약, 및 의학 분야에서 숙련가가 인지할 기타 인자에 의존한다. 예를 들어, 활성 성분 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 체중(이는 단일 투여량, 또는 일당, 주당, 월당 또는 적절한 간격에서 투여될 수 있다)이 본 기재내용의 결합 도메인 폴리펩타이드 또는 단백질 융합체의 효능에 따라 투여될 수 있다.
특정 양태에서, IL6의 시스-시그날링은 최소로 억제되거나 억제되지 않는데, 즉, 시스-시그날링의 억제는 실질적이지 않으며, 이는, 억제가 존재하지 않거나, 무증상이거나, 검출가능하지 않음을 의미한다. IL6 트랜스-시그날링의 억제 정도는 변할 수 있지만, 일반적으로 트랜스-시그날링은, 이러한 시그날링에 의해 중재되거나 이와 관련된 질병 상태의 증상에 있어 양성 효과를 갖는 정도로 변경된다. 특정 양태에서, 본 기재내용의 결합 도메인 폴리펩타이드 또는 이의 융합 단백질에 의한 IL6의 트랜스-시그날링의 억제는 질병 진행을 지연시키거나, 중지하거나 역전시킬 수 있다.
본 기재내용의 조성물은 IL6 시그날링에 의해 중재된 인간 및 비-인간 포유동물에서 질병 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. IL-6의 증가된 생산 및 이에 따른 IL-6 시그날링은 알츠하이머병, 자가면역성(예를 들면, 류마티스 관절염, SLE), 염증, 심근 경색, 파제트병, 골다공증, 고형 종양(예를 들면, 결장암, RCC 전립샘 및 방광암), 특정의 신경암, B-세포 악성(예를 들면, 캐슬맨병, 일부 림프종 아형태, 만성 림프세포 백혈병, 및 특히, 악성 흑색종)을 포함하는 각종 질병 과정에 연관되어 있다. 일부 예에서, IL-6은 헤파린-결합 상피 성장 인자 및 간세포 성장 인자와 같은 다른 인자와 함께 작용하므로 증식 경로에 연류되어 있다[예를 들면, Grant et al. (2002) Oncogene 21:460; Badache and Hynes (2001) Cancer Res. 61:383; Wang et al. (2002) Oncogene 21:2584]. 따라서 IL-6 시그날링의 차단은 많은 병리학적 상태에서 유리할 수 있다. IL-6 트랜스-시그날링은 악성, 및 결장암, 염증성 창자병 및 류마티스 관절염을 포함하는 자가염증 또는 염증 상태에 연류되어 있다. IL6 시스-시그날링은 앞서의 질병외에, 유방암을 포함하는 악성 및 자가면역 상태 둘다에 연류되어 있다. 일반적으로, 트랜스-시그날링이 자가면역 또는 염증 상태와 더욱 관련되어 있고, 시스-시그날링이 악성 상태와 더욱 관련될 수 있는 것으로 고려된다[예를 들면, Rabe et al. (2008) Blood 111:1021); Sansone et al. (2007) J. Clin Invest. 117:3988].
따라서, 류마티스 관절염, 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 다발 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토병(Hashimoto's disease), 및 캐슬맨병, 급성 및 만성 염증, 및 골 질량의 손실을 포함하는 골다공증 및 다른 질환, 및 호르몬-의존성 전립샘 암을 포함하는 암, B 세포 비-호지킨 림프종과 같은 B-세포 증식 질환, 및 신장, 유방, 결장, 폐, 뇌 또는 기타 조직의 암을 포함하는 자가면역병을 치료하는데 유용하다.
특정 측면에서, 융합 단백질의 조성물이 본 기재내용에서 제공된다. 본 기재내용의 약제학적 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 하나 이상의 유형의 결합 도메인 또는 융합 단백질을 포함한다. 이러한 담체는 사용된 용량 및 농도에서 수용체에게 무독성일 것이다. 치료학적 용도의 약제학적으로 허용되는 담체는 약제 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A.R. Gennaro (Ed.) 1985]에 기술되어 있다. 예를 들면, 생리학적 pH에서 멸균 염수 및 인산염 완충된 염수를 사용할 수 있다. 방부제, 안정화제, 염료 등도 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들면, 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 또는 p-하이드록시벤조산의 에스테르가 방부제로서 가해질 수 있다(Id. at 1449). 또한, 항산화제 및 현탁화제도 사용될 수 있다(Id.). 본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 염 형태로 사용될 수 있으며, 이들 형태 둘다는 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다.
약제학적 조성물은 완충제와 같은 희석제; 아스코르브산과 같은 항산화제, 저 분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드, 단백질, 아미노산, 탄수화물(예를 들면, 글루코즈, 슈크로즈 또는 덱스트린), 킬레이트제(예를 들면, EDTA), 글루타티온 또는 기타 안정화제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 중성의 완충된 염수 또는 비특이적인 혈청 알부민과 혼합된 염수가 예시적인 적절한 희석제이다. 바람직하게는, 생성물은 희석제로서 적절한 부형제 용액을 사용하여 동결건조제로서 제형화된다.
또한, 제2 제제와 배합된 본 기재내용의 다중-특이적인 융합 단백질 조성물의 투여가 고려된다. 제2 제제는 염증, 자가면역성 및 암과 같은, 특수 질병 상태에 대한 표준 치료로서 당해 분야에 허용된 것일 수 있다. 고려되는 예시적인 제2 제제는 사이토킨, 성장 인자, 스테로이드, NSAID, DMARD, 화학치료제, 방사선치료제 또는 다른 활성 및 보조제, 또는 이의 어떠한 조합을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되며 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 지니는 본 기재내용의 결합 도메인 폴리펩타이드 또는 융합 단백질의 염을 말한다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 말델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 설푸르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리사이클산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 함께 배위되는 경우 형성된 염.
특수한 나열적인 양태에서, 본 기재내용의 폴리펩타이드 또는 융합 단백질은 예를 들면, 볼내 주사 또는 주입에 의해 정맥내로 투여된다. 정맥내 외에 투여 경로는 경구, 국소, 비경구(예를 들면, 설하 또는 볼내), 설하, 직장, 질내 및 비강내를 포함한다. 본원에 사용된 것으로서 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내, 음경해면체내, 경막내, 내이강, 요도내 주사, 척수 또는 주입 기술을 포함한다. 약제학적 조성물은, 이 속에 함유된 활성 성분이 조성물을 환자에게 투여시 생이용가능하게 되도록 제형화된다. 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 용량 단위의 형태를 취하며, 여기서, 예를 들면, 정제는 단위 용량 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 기재내용의 하나 이상의 화합물의 용기는 다수의 용량 단위를 유지할 수 있다.
경구 투여의 경우, 슈크로즈, 카올린, 글리세린, 전분 덱스트란, 사이클로덱스트린, 나트륨 알기네이트, 카복시 메틸셀룰로즈 및 에틸 셀룰로즈와 같은 부형제 및/또는 결합제가 존재할 수 있다. 감미제, 방부제, 염료/착색제, 풍미 증진제 또는 이의 어떠한 조합도 임의로 존재할 수 있다. 피복 쉘도 또한 임의로 사용할 수 있다.
주사에 의한 투여가 의도되는 조성물에서, 하나 이상의 표면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제, 등장성 제제 또는 이의 어떠한 조합도 임의로 포함될 수 있다.
핵산-계 제형의 경우, 또는 본 기재내용에 따른 발현 생성물을 포함하는 제형의 경우, 약 0.01㎍/kg 내지 약 100 mg/kg의 체중을 예를 들면, 피내, 피하, 근육내 또는 정맥내 경로에 의해, 또는 주어진 환경 조건 하에서 적합한 것으로 당해 분야에 공지된 어떠한 경로에 의해서 투여될 것이다. 예를 들어, 바람직한 용량은 약 1㎍/kg 내지 약 20 mg/kg이며, 약 5㎍/kg 내지 약 10 mg/kg이 특히 바람직하다. 당해 분야의 숙련가에게는 투여 횟수 및 빈도가 숙주의 반응에 의존할 것임이 명백할 것이다.
본 기재내용의 약제학적 조성물은 예를 들면, 고체, 액체 또는 가스(에어로졸)의 형태와 같이 환자에 대한 투여를 허용하는 어떠한 형태일 수 있다. 조성물은 액체형, 예를 들면, 엘릭서르, 시럽, 용액, 유액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 2가지 예로서, 경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용일 수 있다.
본원에 사용된 것으로서 액체 약제학적 조성물은, 용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태에 상관없이, 다음 성분들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 주사용수와 같은 멸균 희석액, 염수 용액, 바람직하게는, 생리학적 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁화 매질로서 제공될 수 있는 합성 모노- 또는 디글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매와 같은 고정 오일; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 아황산나트륨과 같은 항산화제; 메틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 및 나트륨, 클로라이드 또는 덱스트로즈와 같이 강직을 조절하기 위한 제제. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다중 투여 바이알 속에 봉입시킬 수 있다. 생리학적 염수는 바람직한 첨가제이다. 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균성이다.
알루미늄 염, 오일-중-수(water-in-oil) 유액, 생분해가능한 오일 비히클, 수-중-오일(oil-in-water) 유액, 생분해가능한 미세캅셀 및 리포좀와 같이, 제제 속에 다른 성분을 포함시키는 것도 또한 바람직할 수 있다. 이러한 비히클에 사용하기 위한 부형제의 예는 N-아세틸무라밀-L-알라닌-D-이소글루타민(MDP), 리포폴리사카라이드(LPS), 글루칸, IL-12, GM-CSF, γ-인터페론, 및 IL-15를 포함한다.
당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 적합한 담체도 본 기재내용의 약제학적 조성물에 사용될 수 있지만, 담체의 유형은 투여 유형 및 지속된 방출이 요구되는지에 따라 변할 것이다. 비경구 투여의 경우, 담체는 물, 염수, 알코올, 지방, 왁스, 완충제 또는 이의 어떠한 조합도 포함할 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 담체 또는 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로즈, 글루코즈, 슈크로즈, 마그네슘 카보네이트 또는 이의 어떠한 조합과 같은 고체 담체를 사용할 수 있다.
본 기재내용은 본 기재내용의 약제학적 조성물을 포함하는 용량 단위를 고려한다. 이러한 용량 단위는 예를 들면, 하나는 동결건조된 형태의 본 기재내용의 약제학적 조성물을 포함하고 다른 것은 재구성용 희석제를 포함하는, 2개-구획 바이알 또는 주사기를 포함하는 단일-투여량 또는 다중-투여량 바이알 또는 주사기를 포함한다. 다중-투여량 용량 단위는 또한, 예를 들면, 정맥내 주입 장치에 연결된 백 또는 튜브일 수 있다.
본 기재내용은 또한 단위 투여량 또는 다중-투여량 용기, 예를 들면, 바이알내에 본 기재내용의 약제학적 조성물, 및 당해 조성물을 상기 기술된 질환과 같은 질환으로 고생하는 환자에게 투여하기 위한 지침서 세트를 포함하는 키트를 고려한다.
도 1A 내지 도 1C는, TNFR 엑토도메인에 융합된 각종의 상이한 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나를 함유하는 다중-특이적인 (XceptorTM) 융합 단백질이 ELISA에 의해 측정된 것으로서 Hyper-IL6에 특이적으로 결합하며, 이들 다중-특이적인 융합 단백질은 IL6 및 IL6R 단독보다는 Hyper-IL6에 우선적으로 결합함을 나타낸다. 시험한 단지 2개의 융합 단백질이 IL6에 결합하였고 어느 것도 sIL6R에 결합하지 않았다.
도 2는, 각종의 상이한 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나에 융합된 TNFR 엑토도메인을 함유하는 다중-특이적인 융합 단백질이 ELISA에 의해 측정된 것으로서 TGF-α에 결합함을 나타낸다.
도 3은, TNFR 엑토도메인에 융합된 각종의 상이한 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나를 함유하는 다중-특이적인 융합 단백질이 ELISA에 의해 측정된 것으로서 Hyper-IL6 및 TGF-α에 동시 결합할 수 있음을 나타낸다.
도 4는, TNFR 엑토도메인에 융합된 각종의 상이한 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나를 함유하는 다중-특이적인 융합 단백질이 ELISA에 의해 측정한 것으로서 Hyper-IL6에 대한 결합으로부터 gp130을 차단함을 나타낸다.
도 5A 및 도 5B는, TNFR 엑토도메인에 융합된 각종의 상이한 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나를 함유하는 다중-특이적인 융합 단백질이 TF-1 세포의 (A) IL6 또는 (B) Hyper-IL6 유도된 증식을 차단함을 나타낸다.
도 6은, TNFR 엑토도메인에 융합된 각종의 상이한 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나를 함유하는 다중-특이적인 융합 단백질이 ELISA에 의해 측정한 것으로서 TNFR에 대한 결합으로부터 TNF-α를 차단함을 나타낸다.
도 7은, 각종의 상이한 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나에 융합된 TNFR 엑토도메인을 함유하는 다중-특이적인 융합 단백질이 L929 세포의 TNF-α 유도된 사멸을 차단함을 나타낸다.
도 8은, 각종의 상이한 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나를 함유하는 소 모듈러 면역약제학적(SMIPTM) 융합 단백질[TRU(S6)-1004, 1007, 1008, 1013, 1018, 1019, 1029 및 1038로 언급]이 ELISA에 의해 측정된 것으로서 Hyper-IL6에 결합함을 나타낸다.
도 9는, TRU(S6)-1063-TRU(S6)-1066으로 언급된 SMIP 융합 단백질이 ELISA에 의해 측정된 것으로서 hyper-IL6에 결합함을 나타낸다.
도 10은, SMIP 융합 단백질 TRU(S6)-1002가 Biacore®에 의해 측정된 것으로서 IL6:sIL6R 복합체에 결합함을 나타낸다.
도 11A 및 11B는 본원에 기재된 항-IL6 결합 도메인의 결합 부위에 대한 연구 결과를 나타낸다.
도 12는, IL6 결합 도메인에 융합된 TNFR 엑토도메인을 함유하는 다중-특이적인 융합 단백질이 HepG2 세포에 결합하지 않았음을 나타낸다.
도 13은, IL6 결합 도메인에 융합된 TNFR 엑토도메인을 함유하는 다중-특이적인 융합 단백질이 마우스에서 HIL6-유도된 SAA 반응을 차단하였음을 나타낸다.
도 14는, IL6에 융합된 TNFR 엑토도메인을 함유하는 다중-특이적인 융합 단백질이 마우스에서 HIL6-유도된 sgp130 반응을 차단하였음을 나타낸다.
도 15A 및 도 15B는, 투여 후 각각 2시간 및 24시간 째에 마우스에서 TNFα-유도된 SAA 반응을 차단하기 위한 IL6 결합 도메인에 융합된 TNFR 엑토도메인을 함유하는 다중-특이적인 융합 단백질의 능력에 대한 연구 결과를 나타낸다.
본 명세서에 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허원 공보, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원, 비-특허 공보, 표, 서열, 웹페이지 등은, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 다음 실시예는 본 발명을 나열하기 위한 것이나, 이에 한정되지는 않는다.
실시예
SMIP 및 Xceptor 서열
항-IL6xR 결합 도메인을 갖는 예시적인 SMIP 및 Xceptor(서열 번호: 231 내지 292) 분자의 아미노산 서열(각각 서열 번호: 671 내지 694 및 607 내지 668)과 융합 단백질의 상응하는 뉴클레오타이드 발현 카세트가 서열 번호: 761 내지 784 및 697 내지 758 각각에 제공된다(성숙한 단백질은 서열 번호: 671 내지 694 및 607 내지 668에서 발견된 시그날 펩타이드 서열을 결여할 것이다).
아미노-말단에서 TNFRSF1B 엑토도메인 및 카복시 말단에서 항-IL6xR 결합 도메인을 갖는 Xceptor은 본원에서 TRU(XT6)-1001 내지 TRU(XT6)-1062로 언급된다. 역 배향, 즉, 아미노-말단에서 항-IL6xR 결합 도메인 및 카복시 말단에서 TNFRSF1B 엑토도메인을 갖는 Xceptor는 본원에서 TRU(X6T)-1008 및 TRU(X6T)-1019로 언급된다. 항-IL6xR 결합 도메인을 갖는 SMIP 작제물은 본원에서 TRU(S6)-1002, TRU(S6)-1004, TRU(S6)-1007, TRU(S6)-1008, TRU(S6)-1011, TRU(S6)-1013, TRU(S6)- 1014, TRU(S6)-1018, TRU(S6)-1019, TRU(S6)-1022, TRU(S6)-1024 내지 TRU(S6)-1026, TRU(S6)-1029, TRU(S6)-1038, TRU(S6)-1040, TRU(S6)-1047, TRU(S6)-1051, TRU(S6)-1052, TRU(S6)-1054, TRU(S6)-1056, 및 TRU(S6)-1059 내지 TRU(S6)-1061로 언급된다.
Fab 결합 도메인의 파아지 라이브러리를 필수적으로 문헌[참조: Hoet et al. (2005) Nature Biotechnol. 23:344]에 기술된 바와 같이 IL6xR 복합체에 대해 특이적인 결합 도메인에 대해 스크리닝하였다. 결합 도메인은 PCR 증폭으로 클로닝하였다 - 요약하면, Fab 라이브러리 클론으로부터의 VL 및 VH 영역을 PCR SuperMix[제조원: 인비트로겐(Invitrogen), 미국 캘리포니아 산 디에고 소재] 및 오우버랩을 통해 G4S 링커를 창조하는 적절한 프라이머를 사용하여 56℃에서 9주기에 이어, 62℃에서 추가로 20주기 동안의 초기 어닐링으로 증폭시켰다. PCR 생성물을 아가로즈 겔 상에서 분리하고 퀴아겐(Qiagen)(제조원: 미국 캘리포니아 챠츠워쓰 소재) PCR 정제 컬럼을 사용하여 정제한다. 제2 라운드 소윙 반응(sewing reaction)은 몰 등량의 VL 및 VH 생성물을 연장 완충액(Expand buffer) 및 물과 혼합함을 포함하였으며, 95℃에서 5초 동안 변성시킨 후, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 증폭시키기 위해, dNTP의 혼합물을 연장 효소와 함께 가하고 72℃에서 10초 동안 항온처리하였다. 외부 프라이머를 가하고(5' VH 및 3' VL), 혼합물에 대해 62℃에서 어닐링 및 45분 연장 반응을 갖는 35회 주기를 수행한다. 수득되는 750개 염기쌍 생성물을 겔 정제하고, EcoRI 및 NotI으로 분해하고, 플라스미드 pD28(보다 세부 사항에 대해서는, 미국 특허출원공개 제2005/0136049호 및 PCT 국제공개 WO 2007/146968호 참조)내에 클로닝하였다. 결합 활성은 문헌[Hoet et al. (2005)]에 기술된 바와 같이 ELISA로 시험하였다.
본원에 기술된 각종 SMIP 및 Xceptor 융합 단백질을 하기 기술한 바와 같이 항-IL6xR 활성, 항-TNF 활성, 또는 활성 둘다에 대해 시험하였다. 하기 실시예에 사용된 약어는 다음 용어들을 포함한다: PBS-T: PBS, pH 7.2 내지 7.4 및 0.1% Tween®20; 작업 완충액: PBS-T와 1% BSA; 차단 완충액: PBS-T와 3% BSA.
실시예 1
융합 단백질의 발현
293 세포 속에서 본원에 기재된 특정의 융합 단백질의 발현을 FreeStyleTM 293 발현 시스템(제조원: 인비트로겐, 미국 캘리포니아 칼스바드 소재)을 사용하여 제조업자의 지시에 따라 수행하였다.
각각 30 ml의 형질감염을 위해, 28 ml의 FreeStyleTM 293 발현 배지 중 3 x 107 세포를 사용하였다. 형질감염 당일에, 소 분취량의 세포 현탁액을 원심분리 튜브로 이전시키고, 생존성 및 세포 응괴의 양을 트립판 블루 염료 배출 방법을 사용하여 측정하였다. 현탁액을 45초 동안 격렬하게 와동시켜 세포 응괴를 깨고 총 세포 수를 코울터 계수기 또는 혈구계를 사용하여 측정하였다. 세포의 생존성은 90% 이상이었다. 요구되는 세포를 함유하는 진탕 플라스크를 오비탈 진탕기 상의 37℃ 항온처리기 속에 두었다.
각각의 형질감염 시료에 대해, 액체-DNA 복합체를 다음과 같이 제조하였다. 30㎍의 플라스미드 DNA를 Opti-MEM®I 속에서 총 1 ml의 용적으로 희석시키고 온화하게 혼합하였다. 60μl의 293fectinTM을 Opti-MEM®I 속에서 총 1 ml의 용적으로 희석시키고, 혼화하게 혼합하고, 실온에서 5분 동안 항온처리하였다. 5분 동안 항온처리 후, 희석된 DNA를 희석된 293fectinTM에 가하여 총 2ml의 용적을 수득하고 혼화하게 혼합하였다. 수득되는 용액을 20 내지 30분 동안 실온에서 항온처리하여 DNA-293fectinTM 복합체가 형성되도록 하였다.
DNA-293fectinTM 복합체를 항온처리하는 동안, 세포 현탁액을 항온처리기로부터 제거하고 적절한 용적의 세포 현탁액을 멸균된, 1회용 125ml 들이 삼각 교반 플라스크에 두었다. 신선한, 예비-가온시킨 FreeStyleTM 293 발현 배지를 30ml의 형질감염을 위해 총 28ml의 용적까지 가하였다.
DNA-293fectinTM 복합체 항온처리가 완료된 후, 2ml의 DNA-293fectinTM 복합체를 진탕기 플라스크에 가하였다. 2ml의 Opti-MEM®I를 DNA-293fectinTM 복합체대신, 음성 대조군 플라스크에 가하였다. 각각의 플라스크는 총 30ml 용적을 대략 1 x 106 생존 세포/ml의 최종 세포 밀도로 함유하였다. 세포를 37℃ 항온처리기 속에서 125rpm으로 회전하는 오비탈 진탕기 상에서 공기 속에서 8% CO2의 습윤화된 대기로 항온처리하였다. 세포를 형질감염 후 약 7일째에 수거하고 재조합체 단백질 발현에 대해 검정하였다.
IL6 길항제 결합 도메인을 갖는 융합 단백질을 위에서 기술한 바와 같이 293 세포 속에서 발현시켰다.
실시예 2
ELISA 에 의한 IL6 및 HYPER IL6 에 대한 XCEPTOR 결합
Hyper-IL6(HIL6 또는 IL6xR), 재조합체 인간 IL6(rhIL6), 및 인간 가용성 IL6R 결합 활성을 Xceptor TRU(XT6)-1002, 1019, 1025, 1042, 1058, 및 TRU(X6T)-1019(각각 서열 번호: 608, 625, 631, 648, 664 및 670)에 대해 실질적으로 다음과 같이 시험하였다.
HIL6 및 IL6 결합
96-웰 플레이트의 웰 각각에 PBS, pH 7.2-7.4 중 2㎍/ml 용액으로부터의 100㎕의 염소 항-인간 IgG-Fc[제조원: 잭슨 임뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch), 미국 펜실바니아 웨스트 그로브 소재]에 가하였다. 당해 플레이트를 덮고, 4℃에서 밤새 항온처리하였다. PBS-T로 4회 세척한 후, 250㎕의 차단 완충액(PBS-T와 3% BSA 또는 10% 정상 염소 혈청)을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 2시간(또는 4℃에서 밤새) 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척한 후, 2개의 웰에서 항-인간 IgG-Fc 피복된 플레이트에 300ng/ml에서 개시하는 작업 완충액 속에 3-배로 일련 희석시킨 100㎕/웰의 Xceptor TNFRSF1B::항-HIL6 시료 및 인간 gp130-Fc 키메라[제조원: 알앤드디 시스템스(R&D systems), 미국 미네소타 미네아폴리스 소재]를 가하고, 플레이트를 덮고 실온에서 1 내지 2시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 2개의 웰 속에 작업 완충액 중 150 pM 용액으로부터의 100㎕/웰의 인간 Hyper IL-6 또는 재조합체 인간 IL-6을 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 작업 완충액 중 150 ng/ml의 용액으로부터의 100μl/웰의 항-인간 IL-6-바이오틴(제조원: 알앤드디 시스템스)을 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 작업 완충액 속에 1:4,000으로 희석시킨 100μl/웰의 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 스트렙트아비딘[제조원: 자이메드(Zymed), 미국 캘리포니아 샌프란시스코 소재]를 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 6회 세척한 후, 100μl/웰의 3,3,5,5-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액[제조원: 피어스(Pierce), 미국 일리노이 록포드 소재]을 약 3 내지 5분 동안 가한 후 반응을 50μl의 정지 완충액(1N H2SO4)/웰로 중지시켰다. 각각의 웰의 흡광도를 450nm에서 판독하였다.
sIL6R 결합
96-웰 플레이트의 각각의 웰에 PBS, pH 7.2 내지 7.4 중 2㎍/ml의 용액으로부터의 100μl의 염소 항-인간 IgG-Fc[제조원: 아이씨엔 파마슈티칼즈(ICN Pharmaceuticals), 미국 캘리포니아 코스타 메사 소재]를 가하였다. 플레이트를 덮고, 밤새 4℃에서 항온처리하였다. PBS-T로 4회 세척한 후, 250μl의 차단 완충액(PBS-T와 3% BSA 또는 10% 정상 염소 혈청)을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 2시간 동안(또는 4℃에서 밤새) 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척한 후, 2개의 웰 속에서 항-인간 IgG-Fc 피복된 플레이트에, 각각 300ng/ml에서 개시하는 작업 완충액 속에 3-배로 일련 희석시킨, 100μl/웰의 Xceptor TNFRSF1B::항-HIL6 시료, 양성 대조군 항-인간 IL-6R(제조원: 알앤드디 시스템스, 미국 미네소타 미네아폴리스 소재) 및 음성 대조군 인간 IgG 또는 인간 gp130-Fc 키메라(제조원: 알앤드디 시스템스)를 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 2개 웰 속에서 작업 완충액 중 75 pM 용액으로부터의 100μl/웰의 재조합체 인간 sIL-6R(제조원: 알앤드디 시스템스)을 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 작업 완충액 중 100 ng/ml 용액으로부터의 100μl/웰의 항-인간 IL-6R-바이오틴(제조원: 알앤드디 시스템스)을 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 1 내지 2시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 작업 완충액 속에 1:4,000으로 희석시킨 100μl/웰의 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 스트렙트아비딘[제조원: 자이메드(Zymed), 미국 캘리포니아 샌프란시스코 소재)을 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 6회 세척한 후, 100μl/웰의 3,3,5,5-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액[제조원: 피어스(Pierce), 미국 일리노이 록포드 소재]을 3 내지 5분 동안 가한 후, 반응을 50μl의 정지 완충액(1N H2SO4)/웰로 중지시켰다. 각각의 웰의 흡광도를 450 nm에서 판독하였다.
도 1A 내지 도 1B의 데이타는, 모든 Xceptor 융합 단백질이, TNFRSF1B 엑토도메인이 융합 단백질 분자의 아미노- 또는 카복시 말단에 있는 것에 상관없이, HIL6에 결합할 수 있음을 입증한다. 또한, 이들 검정은, Xceptor 단백질 중 단지 2개만이 rhIL6에 결합하고(도 1B) sIL6R에는 아무 것도 결합하지 않았으므로(도 1C), IL6xR 복합체에 대해 특이성을 가짐을 나타낸다. 관련 연구에서, xceptor TRU(XT6)-1002 및 SMIP TRU(S6)-1002는 비-인간 영장류 무카카 물라타(Mucaca mulatta)로부터의 IL6과 교차-반응하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 3
ELISA 에 의한 TNF -α에 대한 XCEPTOR 결합
TNF-α 결합 활성을 실질적으로 다음과 같이, Xceptors TRU(XT6)-1002, 1042, 1058, 1019, 및 TRU(X6T)-1019(서열 번호: 각각 608, 648, 664, 625 및 670)에 대해 시험하였다.
96-웰 플레이트의 각각의 웰에 PBS, pH 7.2 내지 7.4중 2㎍/ml의 용액으로부터의 100μl의 염소 항-인간 IgG-Fc(제조원: 아이씨엔 파마슈티칼스, 미국 캘리포니아 코스타 메사 소재)를 가하였다. 플레이트를 덮고, 밤새 4℃에서 항온처리하였다. PBS-T로 4회 세척한 후, 250μl의 차단 완충액을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 2시간 동안(또는 4℃에서 밤새) 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척한 후, 2개의 웰 속에서 항-인간 IgG-Fc 피복된 플레이트에 각각 300ng/ml에서 개시하여 작업 완충액 속에 3-배 일련 희석시킨, 100μl/웰의 Xceptor TNFRSF1B::항-HIL6 시료, 양성 대조군 Enbrel®(에타네르셉트) 및 재조합체 인간 TNFR2(TNFRSF1B)-Fc 키메라(제조원: 알앤드디 시스템스, 미국 미네소타 미네아폴리스 소재), 및 음성 대조군 인간 IgG 또는 인간 gp130-Fc 키메라(제조원: 알앤드디 시스템스)를 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 2개의 웰 속에서 작업 완충액 중 2 ng/ml의 용액으로부터의 100μl/웰의 재조합체 인간 TNF-α(제조원: 알앤드디 시스템스)를 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 작업 완충액 중 200 ng/ml의 용액으로부터의 100μl/웰의 항-인간 TNF-α-바이오틴(제조원: 알앤드디 시스템스)을 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 작업 완충액중 1:1,000으로 희석된 100μl/웰의 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 스트렙트아비딘(제조원: 잭슨 임뮤노리서치, 미국 펜실바니아 웨스트 그로브 소재)을 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 6회 세척한 후, 100μl/웰의 3,3,5,5-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(제조원: 피어스, 미국 일리노이 록포드 소재)를 약 3 내지 5분 동안 가한 후 반응을 50μl의 정지 완충액(1N H2SO4)/웰로 중지시켰다. 각각의 웰의 흡광도를 450 nm에서 판독하였다.
도 2에서의 데이타는, 시험한 모든 Xceptor 융합 단백질이, TNFRSF1B 엑토도메인이 융합 단백질의 아미노- 또는 카복시 말단상에 존재하는 것에 상관없이, TNF-α에 결합할 수 있음을 나타낸다.
실시예 4
ELISA 에 의한 XCEPTOR 이중 리간드 결합
TNF-α 및 IL6xR 복합체에 대한 동시 결합을 실질적으로 다음과 같이, Xceptor 융합 단백질 TRU(XT6)-1006(서열 번호: 612)에 대해 시험하였다.
96-웰 플레이트의 각각의 웰에 100μl의 인간 HIL-6 용액(PBS중 5㎍/ml, pH 7.2 내지 7.4)을 가하였다. 플레이트를 덮고, 및 4℃에서 밤새 항온처리하였다. PBS-T로 4회 세척한 후, 250μl의 차단 완충액을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 덮고, 및 실온에서 2시간 동안(또는 4℃에서 밤새) 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척한 후, 2개의 웰 속에서 HIL-6 피복된 플레이트에 300 ng/ml에서 개시하여 작업 완충액 속에 3-배로 일련 희석시킨 100μl/웰의 Xceptor TNFRSF1B::HIL6 시료를 가하였다. 음성 대조군은 인간 gp130-Fc 키메라(제조원: 알앤드디 시스템스, 미국 미네소다 미네아폴리스 소재), Enbrel®(에타네르셉트), 및 작업 완충액 만을 포함하였다. 플레이트를 덮고, 실온에서 1.5시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 100μl/웰의 재조합체 인간 TNF-α(제조원: 알앤드디 시스템스, 미국 미네소다 미네아폴리스 소재)를 작업 완충액 중 2 ng/ml에 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 1.5시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 100μl/웰의 항-인간 TNF-α-바이오틴(제조원: 알앤드디 시스템스)을 작업 완충액 중 200 ng/ml에 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 1.5시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 작업 완충액 속에 1:1000으로 희석시킨 100μl/웰의 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 스트렙트아비딘(제조원: 잭슨 임뮤노리서치, 미국 펜실바니아 웨스트 그로브 소재)을 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 6회 세척한 후, 100μl/웰의 3,3,5,5-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(제조원: 피어스, 미국 일리노이 록크포드 소재)을 3 내지 5분 동안 가한 후 반응을 50μl의 정지 완충액(1N H2SO4)/웰로 중지시켰다. 각각의 웰의 흡광도를 450 nm에서 판독하였다.
도 3의 데이타는, Xceptor 단백질이 2개의 리간드에 동시에 결합할 수 있음을 입증한다(이 경우에는 TNF-α 및 HyperIL6).
실시예 5
ELISA 에 의한 GP130 에 대한 HYPER IL6 결합의 XCEPTOR 차단
Xceptor 융합 단백질 TRU(XT6)-1004, 1006, 1007, 1008, 1013, 및 1019(각각 서열 번호: 610, 612, 613, 614, 619 및 625)에 의한 가용성 gp130에 대한 Hyper IL6(IL6xR) 결합의 차단을 실질적으로 다음과 같이 시험하였다.
96-웰 플레이트의 각각의 웰에 PBS, pH 7.2 내지 7.4중 0.25 내지 0.5㎍/ml 용액으로부터의 100μl의 인간 gp130-Fc 키메라(제조원: 알앤드디 시스템스, 미국 미네소다 미네아폴리스 소재)를 가하였다. 플레이트를 덮고, 및 4℃에서 밤새 항온처리하였다. PBS-T로 4회 세척한 후, 250μl의 차단 완충액(PBS-T와 3% BSA 또는 10% 정상 염소 혈청)을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 2시간 동안(또는 4℃에서 밤새) 항온처리하였다. 50㎍/ml에서 개시하여 작업 완충액 중 일련의 5-배 희석물을 다음 시료로 제조하였다: Xceptor TNFRSF1B::항-HIL6 시료, 양성 대조군 인간 gp130-Fc 키메라(제조원: 알앤드디 시스템스) 및 항-인간 IL-6R(제조원: 알앤드디 시스템스), 및 음성 대조군 항-인간 IL-6(제조원: 알앤드디 시스템스), 인간 IgG 또는 Enbrel®(에타네르셉트). 동일한 용적의 일련 희석된 Xceptor 시료를 Hyper IL-6(2.5 ng/ml의 최종 Hyper IL-6 농도)과 혼합하고 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척한 후, 2개의 웰 속에서 인간 gp130-Fc 피복된 플레이트에 100μl/웰의 Xceptor/HIL6 혼합물의 일련 희석물, 인간 gp130-Fc 키메라, 항-인간 IL-6R, 항-인간 IL-6, 인간 IgG, 및 Enbrel®(에타네르셉트)를 가하고, 플레이트를 덮고, 및 실온에서 약 1.5시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 작업 완충액 속에 1:10,000으로 희석시킨 100μl/웰의 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 항-마우스 IgG-Fc(제조원: 피어스, 미국 일리노이 록크포드 소재)를 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 6회 세척한 후, 100μl/웰의 3,3,5,5-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(제조원: 피어스)을 약 5 내지 15분 동안 가한 후 반응을 50μl의 정지 완충액(1N H2SO4)/웰로 중지하였다. 각각의 웰의 흡광도를 450 nm에서 판독하였다.
도 4의 데이타는, 항-IL6xR 결합 도메인을 포함하는 Xceptor 단백질이 가용성 gp130을 HIL6에 대한 결합으로부터 차단할 수 있음을 입증한다.
실시예 6
IL6 및 HYPER IL6 유도된 세포 증식의 XCEPTOR 차단
TF-1 세포의 IL6 또는 Hyper IL6(IL6xR) 유도된 세포 증식의 차단을 실질적으로 다음과 같이, Xceptor 융합 단백질 TRU(XT6)-1011, 1014, 1025, 1026, 1002, 및 TRU(X6T)-1019(각각 서열 번호: 617, 620, 631, 632, 608 및 670)에 대해 시험하였다.
96-웰 평편바닥 플레이트의 각각의 웰에 신선한 성장 배지(10% FBS-RPMI 1640; 2mM의 L-글루타민; 100 단위/ml의 페니실린; 100㎍/ml의 스트렙토마이신; 10 mM의 HEPES; 1mM의 나트륨 피루베이트; 및 2 ng/ml의 Hu GM-CSF) 중 0.3 xlO6 TF-1 세포(인간 적백혈병 세포)를 증식 검정에서 사용하기 1일 전에 가하였다. 이후에, 세포를 수거하고 검정 배지(GM-CSF가 없고, 사이토킨이 없는 것을 제외하고는, 성장 배지와 동일)로 2회 세척한 후, 검정 배지 속에서 1 x 105 세포/ml로 재현탁시켰다. IL-6 활성의 차단에 대해, 목적한 TNFSFR1B::항-HIL-6 Xceptor 또는 항체의 일련 희석물을 96-웰 플레이트 속에서 고정된 농도의 재조합체 인간 IL-6(rhIL-6)(제조원: 알앤드디 시스템스, 미국 미네소다 미네아폴리스 소재) 또는 hyper IL-6(HIL-6)과 함께 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 예비-항온처리하였다. 사용된 대조군은 인간 IgG; 인간 gp130-Fc 키메라(제조원: 알앤드디 시스템스); 항-hIL-6 항체(제조원: 알앤드디 시스템스); 및 항-hIL-6R 항체(제조원: 알앤드디 시스템스)를 포함하였다. 예비-항온처리 기간 후, 1x104 세포(100μl 중)를 각각의 웰에 가하였다. TNFSFR1B::HIL-6, rhIL-6, 또는 HIL-6 및 세포를 함유하는 200μl/웰의 총 용적의 최종 검정 혼합물을 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 항온처리하였다. 배양 마지막 4 내지 6시간 동안에, 3H-티미딘(검정 배지 중 20μCi/ml, 25μl/웰)을 가하였다. 세포를 UniFilter-96 GF/c 플레이트 상으로 수거하고 혼입된 3H-티미딘을 탑카운트 판독기(TopCount reader)[제조원: 패카드(Packard)]로 측정하였다. 데이타는 3회의 cpm 평균 ± SD로 나타낸다. 차단 백분율은 100 - (시험물 cpm - 대조군 cpm /최대 cpm - 대조군 cpm) * 100이다.
도 5A 및 도 5B의 데이타는, 모든 Xceptor 단백질이, TNFRSF1B 엑토도메인이 융합 단백질 분자의 아미노- 또는 카복시 말단상에 존재하는 것에 상관없이, IL6 또는 Hyper IL6 각각에 의해 유도된 세포 증식을 차단할 수 있음을 입증한다.
실시예 7
ELISA 에 의한 TNFR 에 대한 TNF -α 결합의 XCEPTOR 차단
Xceptor 융합 단백질 TRU(XT6)-1004, 1006, 1007, 1008, 1013, 및 1019(각각 서열 번호: 610, 612, 613, 614, 619 및 625)에 의한 TNF 수용체에 대한 TNF-α 결합의 차단을 실질적으로 다음과 같이 시험하였다.
96-웰 플레이트의 각각이 웰에 PBS, pH 7.2 내지 7.4 중 0.25 내지 0.5㎍/ml 용액으로부터의 100μl의 재조합체 인간 TNFR2-Fc 키메라(제조원: 알앤드디 시스템스, 미국 미네소다 미네아폴리스 소재)를 가하였다. 플레이트를 덮고, 4℃에서 밤새 항온처리하였다. PBS-T로 4회 세척한 후, 250μl의 차단 완충액(PBS-T와 3% BSA 또는 10% 정상 염소 혈청)을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 2시간 동안(또는 4℃에서 밤새) 항온처리하였다. 50 내지 250μM에서 개시하는 작업 완충액 속에서 일련의 5-배 희석물을 다음 시료로 제조하였다: Xceptor TNFRSF 1B::항-HIL6 시료, 양성 대조군 Enbrel®(에타네르셉트) 및 항-TNFα(제조원: 알앤드디 시스템스), 및 음성 대조군 인간 gp130-Fc 키메라(제조원: 알앤드디 시스템스) 및 인간 IgG. 등 용적의 일련 희석된 Xceptor 시료를 TNF-α(2.5 ng/ml의 최종 TNF-α의 농도)와 혼합하고 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척한 후, 2개의 웰 속에서 재조합체 인간 TNFR2-Fc 피복된 플레이트에 100μl/웰의 일련 희석된 Xceptor/TNF-α 혼합물, Enbrel®(에타네르셉트), 항-TNF-α, 인간 gp130-Fc 키메라, 및 인간 IgG를 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 약 1.5시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 작업 완충액 중 200 ng/ml의 용액으로부터의 100μl/웰의 항-인간 TNF-α-바이오틴(제조원: 알앤드디 시스템스)을 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 1 내지 2시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 작업 완충액 속에 1:1,000으로 희석시킨 100μL/웰의 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 스트렙트아비딘(제조원: 잭슨 임뮤노리서치, 미국 펜실바니아 웨스트 그로브 소재)을 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 6회 세척한 후, 100μL/웰의 3,3,5,5-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(제조원: 피어스, 미국 일리노이 록크포드 소재)을 약 3 내지 5분 동안 가한 후 반응을 50μl의 정지 완충액(IN H2SO4)/웰로 중지시켰다. 각각의 웰의 흡광도를 450 nm에서 판독하였다.
도 6에 나타낸 데이타는, Xceptor 단백질이 TNF 수용체에 대한 TNF-α 결합을 차단하였으며, 이는 TNFR-Fc에 의한 차단과 거의 동등함을 나타낸다.
실시예 8
TNF -α 유도된 세포 사멸의 XCEPTOR 차단
L929 세포의 TNF-α 유도된 사멸을 Xceptor 융합 단백질 TRU(XT6)-1011, 1014, 1025, 1026, 1002, 및 TRU(X6T)-1019(각각 서열 번호: 617, 620, 631, 632, 608 및 670)에 대해 실질적으로 하기와 같이 시험하였다.
L929 마우스 섬유아세포 세포(ATCC, 미국 버지니아 마나사스 소재)의 현탁액을 배양 배지 (10% FBS-RPMI 1640; 2 mM의 L-글루타민; 100 단위/ml의 페니실린; 100㎍/ml의 스트렙토마이신; 및 10 mM의 HEPES) 속에서 2 x 105 세포/ml의 밀도로 제조한 후, 100μl를 96-웰 평편 바닥 검정 플레이트의 각각의 웰에 가하고 습윤화시킨 항온처리기 속에서 37℃, 5% CO2로 밤새 항온처리하였다. 검정 배지(배양 배지와 동일하나 2% FBS로 보충됨) 속에 일련 희석시킨 Xceptor TNFRSF1B::항-HIL6 시료를 등 용적의 재조합체 인간 TNF-α(rhTNF-α; 제조원: 알앤드디 시스템스, 미국 미네소타 미네아폴리스 소재)와 혼합하고, 습윤화된 항온처리기 속에서 37℃, 5% CO2로 1시간 동안 항온처리하였다. 양성 대조군(즉, L929 세포의 TNF-α 유도된 사멸을 차단하는 제제)은 Enbrel®(에타네르셉트), rhTNFR2-Fc 키메라(제조원: 알앤드디 시스템스, 미국 미네소다 미네아폴리스 소재), 및 항-TNF-α 항체(제조원: 알앤드디 시스템스, 미국 미네소다 미네아폴리스 소재)를 포함하였다. 음성 대조군은 검정 배지 단독(TNF-α가 첨가되지 않음) 및 항체 hIgG(TNF-α가 첨가됨)을 포함하였다. TNF-α 활성을 분석하기 위하여, 배양 배지를 L929 세포로부터 제거한 후 각각의 웰에 50μl의 TNF-α/Xceptor 또는 대조군 혼합물, 및 50μl의 악티노마이신 D[제조원: 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich), 미국 미주리 세인트 루이스 소재](새로이 제조된 4㎍/ml의 작업 용액으로부터)를 제공하였다. 이후에, 세포를 24시간 동안 습윤화된 항온처리기 속에서 37℃, 5% CO2에서 항온처리하였다. 세포 생존성을 측정하기 위하여, 각각의 웰에 lOOμl의 ATPlite 1 단계 시약[제조원: 퍼킨엘머(PerkinElmer), 미국 메사츄세츠 왈탐 소재]을 제조업자의 지시에 따라 가하고, 2분 동안 진탕시킨 후, 발광을 탑카운트 판독기(TopCount reader)(제조원: 패카드)를 사용하여 측정하였다.
도 7에 나타낸 데이타는, 모든 Xceptor 단백질이, TNFRSFlB 엑토도메인이 융합 단백질 분자의 아미노- 또는 카복시 말단상에 있는 것에 상관없이, 당해 검정에서 TNF-α 유도된 세포 사멸을 차단할 수 있음을 입증한다.
실시예 9
ELISA 에 의한 IL6 및 HYPER IL6 에 대한 SMIP 결합
Hyper-IL6 (HIL6 또는 IL6xR), 재조합체 인간 IL6 (rhIL6), 및 인간 가용성 IL6R 결합 활성을 SMIP 융합 단백질 TRU(S6)-1004, 1007, 1008, 1013, 1018, 1019, 1029, 및 1038(각각 서열 번호: 672, 673, 674, 676, 678, 679, 684 및 685)에 대해, SMIP 단백질을 Xceptor 단백질대신 시험하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 필수적으로 동일한 검정을 사용하여 시험하였다.
도 8에서의 데이타는, 모든 SMIP 단백질이 HIL6에 결합할 수 있음을 입증한다.
실시예 10
HYPER IL6 에 결합하나 다른 GP130 사이토킨에 결합하지 않는 특이성
IL6 및 gp130 사이토킨 IL-11, 백혈병 억제 인자(LIF), 온코스타틴 M(OSM) 및 카디오트로핀-1(CT-1)에 의한 TF-1 세포 증식의 유도에 있어서 Xceptor 융합 단백질의 효과를 실질적으로 다음과 같이 시험하였다.
96-웰 평편 바닥 플레이트의 각각의 웰에 신선한 성장 배지(10% FBS-RPMI 1640, 2mM의 L-글루타메이트, 100 단위/ml의 페니실린, 100㎍/ml의 스트렙토마이신, 10 mM의 HEPES, 1mM의 나트륨 피루베이트 및 2 ng/ml의 Hu GM-CSF) 중 0.3xl06 TF-1 세포(인간 적백혈병 세포)를 증식 검정에서 사용하기 1일 전에 가하였다. 세포를 수거하고 검정 완충액(GM-CSF가 없고, 사이토킨이 없다는 것을 제외하고는 성장 배지와 동일)로 2회 세척한 후, 검정 배지 속에서 1 x 105 세포/ml로 재현탁하였다. LIF, OSM, 및 CT-1 활성의 차단을 시험하기 위하여, TNFSFR1B::항-HIL-6 xceptors TRU(XT6)-1002(서열 번호: 608), TRU(XT6)-1019(서열 번호: 625), TRU(XT6)-1022(서열 번호: 628), 및 TRU(XT6)-1025(서열 번호: 631)의 일련 희석물을 고정된 농도의 각각의 gp130 사이토킨 개개 또는 hyper IL-6(HIL-6)과 함께 96-웰 플레이트 속에서 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 예비-항온처리하였다. 예비-항온처리 기간 후, 1x1O4 세포(100μl중)를 각각의 웰에 가하였다. TNFSFR1B::HIL-6, gp130 사이토킨 또는 HIL-6 및 세포를 함유하는 총 200μL/웰의 용적의 최종 검정 혼합물을 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 항온처리하였다. 마지막 4 내지 6시간의 배양 동안, 3H-티미딘(검정 배지중 20 μCi/ml, 25μL/웰)을 가하였다. 세포를 UniFilter-96 GF/c 플레이트 상으로 수거하고 혼입된 3H-티미딘을 탑카운트 판독기(제조원: 패카드)로 측정하였다. 차단 비율은 100 - (시험물 cpm - 대조군 cpm /최대 cpm - 대조군 cpm) * 100이다.
당해 결과는, xceptor가 IL6 활성을 차단하였으나, IL-11, LIF, OSM 또는 CT-1을 차단하지 않았고(데이타는 나타내지 않음), 따라서 hyper IL6에 결합하나 시험한 다른 gp130 사이토킨상에 결합하지 않음을 나타내었다.
실시예 11
ELISA 에 의한 HYPER IL6 에 대한 SMIP 결합
Hyper-IL6(HIL6) 결합 활성을 TRU(S6)-1063 - TRU(S6)-1066(각각 서열 번호: 801 내지 804로 제공된 경쇄 가변 영역, 및 서열 번호 807 내지 810으로 제공된 중쇄 가변 영역)으로 언급된 인간화된 SMIP 융합 단백질에 대해 실질적으로 다음과 같이 시험하였다.
96-웰 플레이트의 각각의 웰에 PBS, pH 7.2 내지 7.4 중 1OOμl의 1㎍/ml의 인간 hyper-IL6(IL6R-IL6-mIgG)을 가하였다. 플레이트를 덮고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. PBS-T로 5회 세척한 후, 250μl의 차단 완충액(PBS-T와 3% BSA)를 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다.
300ng/ml에서 개시하여 lOOμl의 작업 완충액(PBS-T중 1% BSA) 중 일련의 3-배 희석물을 SMIP 융합 단백질 및 음성 대조군으로서, TNFR-Fc로 제조하였다. 플레이트를 덮고 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. PBS-T로 5회 세척한 후, lOOμl의 1:1000으로 희석시킨 HRP-접합된 염소 항-인간-Fc 항체(제조원: 피어스, 미국 일리노이 로크포드 소재)를 각각의 웰에 가하였다. 플레이트를 덮고 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. PBS-T로 5회 세척한 후, 100 μl의 Quant-BluTM 기질(제조원: 피어스, 미국 일리노이 로크포드 소재)을 각각의 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 10 내지 30분 동안 항온처리하고 형광성을 325/420nm에서 측정하였다.
도 9에 나타낸 데이타는, 시험한 모든 SMIP 융합 단백질이 HIL6에 결합할 수 있음을 입증한다.
실시예 12
각종의 IL6 길항제 융합 단백질의 결합 친화성
hyper-IL6(HIL6; 단량체 또는 이합체), 및 이의 성분 IL6 및 sIL6R과, scFv, SMIP, Xceptor 및 역 Xceptor 포맷의 상이한 항-HIL6 결합 도메인의 상호작용의 결합 친화성 및 역학 속도 상수를 Biacore® T1OO 장치[제조원: 지이 헬쓰케어(GE Healthcare), 미국 뉴저지 피츠카타웨이 소재]를 사용하여 측정하였다.
항-HIL6 SMIPS, Xceptor, 및 역 Xceptor를 아민을 통해 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 및 N-하이드록시석신이미드를 사용하여 카복시메틸 덱스트란(CM4) 표면에 공유결합적으로 접합시킨, 모노클로날 마우스 항-인간 Fc에 의해 포획하였다. 활성화된 표면의 점유하지 않은 부위를 에탄올아민으로 차단하였다. 포획 항체(항-hFc로 언급됨)는 모든 아-계열에 대해 IgG Fc의 CH2 도메인에 결합하며 당해 검정의 과정 동안 포획된 HIL6-결합제로부터 식별할 수 있는 해리를 나타내지 않았다. 매 주기에서, 3개의 상이한 HIL6 결합제를 유동 세포 2, 3 및 4 상에서 포획하였으나, 유동 세포 1은 참조 세포로 사용하였다. 각각의 주기에 대해, 단일의 HIL6-관련된 분자의 단일 농도를 분당 35 마이크로리터에서 150초 동안 주입한 후, 300초 동안 해리되도록 하였다. 주기의 말기에, 표면을 항-hFc 포획 항체에 결합된 단백질을 해리시키는, 3M MgCl2을 사용하여 온화하게 재생시켰다. 다수의 주기를 포획된 3개의 HIL6 결합제의 각각의 세트에 대해 0 내지 100nM의 범위에서, 상이한 농도로 단량체 또는 이합체 HIL6의 결합을 연구하기 위해 수행하였다. HIL6 결합제는 2%를 초과하지 않는 CV를 사용한 매 주기에서 재생가능하게 포획되었다. 실험은 25℃에서 수행하였다. 참조 세포에 대한 결합과 관련된 시그날을 사용하여 대규모 굴절 변화용 기질로 사용하고 블랭크(완충제-만) 주입을 사용하여 이동(drift) 및 시스템 노이즈(system noise)에 대해 교정하였다. 역학적 매개변수 및 친화성을 BIA평가 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 항-HIL6 scFv 분자를 표면상에 고정시킨 토끼 폴리크로날 항-마우스 IgG Fc 항체에 의해 포획된 이합체 인간 HIL6/마우스 IgG Fc 융합 단백질을 사용하고 표면 위에 상이한 농도의 scFv를 주입하여 역 배향으로 분석하였다. HIL6 성분 IL6[제조원: 이바이오사이언스(eBioscience), 제품 번호 14-8069] 및 sIL6R의 경우, 단일의 100 nM 주입을 수행하여 결합의 정성적 평가를 수득하였다. 인간 gp130-인간 IgG Fc(제조원: 알앤드디 시스템스) 융합 단백질을 또한 포획하고 비교 목적을 위한 HIL6 결합제로서 질의하였다. 표 3은 SMIP 및 scFv 포맷에서 항-HIL6 결합제에 대해 수득된 결과를 나타낸다.
칩상 용액내
hu HIL6 Fc 이합체 hu HIL6 AFH 단량체 IL6
단량체		 sIL6R
Fc 이합체		 △sIL6R AFH
이합체		 sIL6R AFH 단량체 △sIL6R AFH 단량체
GP130 ND 0.68 - - - - -
TRU(S6)-1002(서열 번호:671) 1.3 2 - - - - -
서열 번호:671
(scFv)		 1.04 ND ND ND ND ND ND
TRU(S6)-1008(서열 번호:674) 110 310 - - - - -
TRU(S6)-1013(서열 번호:676) 200 31 - - - - -
TRU(S6)-1019(서열 번호:679) 2.7 2 0.44 - - - -
서열 번호:679(scFv) 1.46 ND ND ND ND ND ND
TRU(S6)-1022(서열 번호:680) 14 14 7.5 - - - -
TRU(S6)-1025(서열 번호:682) 4.4 2.6 - + + + +
서열 번호:683(scFv) 21.7 ND ND ND ND ND ND
TRU(S6)-1029(서열 번호:684) 230 180 - - - - -
숫자는 KD(nM)를 나타낸다.
ND: 수행되지 않음, +: 관측된 결합, -: 관측된 결합 없음
표 4는 아미노-말단에서 TNFRSFlB 엑토도메인 및 카복시 말단에서 항-HIL6xR 결합 도메인을 갖는 Xceptor 포맷(TRU(XT6)) 또는 역 배향(TRU(XoT))에서 HIL6에 대해 수득된 결과를 나타낸다.
칩상 용액내
hu HIL6 Fc 이합체 hu HIL6 AFH 단량체 IL6
단량체		 TNFα sIL6R
Fc 이합체		 △sIL6R Fc
이합체		 sIL6R AFH 단량체 △sIL6R AFH 단량체
Enbrel® ND ND ND 0.0017 ND ND ND ND
XT6-1002(서열 번호:608) 61 4.9 - 0.0031 - - - -
X6T-1008(서열 번호:614) 300 440 - ND - - - -
XT6-1008(서열 번호:669) ND ND ND ND ND ND ND ND
XT6-1013(서열 번호:619) 270 190 - ND - - - -
X6T-1019(서열 번호:625) 5.7 17 1.0 ND - - - -
XT6-1019(서열 번호:670) 300 1.9 0.57 ND - - - -
XT6-1022(서열 번호:628) 17 29 12 ND - - - -
XT6-1025(서열 번호:631) 25 6.3 - ND + + + +
XT6-1029(서열 번호:635) 49 3000 - ND - - - -
숫자는 KD(nM)를 나타낸다.
ND: 수행되지 않음, +: 관측된 결합, -: 관측된 결합 없음
이들 데이타는, 단량체 및 이합체 hyperIL6에 친화성(약 2 nM 내지 약 3000 nM)의 범위로 결합한 각종 포맷의 항--hyperIL6 결합 도메인 및 최대 친화성 결합제가 hyperIL6에 대한 gp130의 친화성에 근접함을 나타낸다. 대부분의 결합 도메인은 hyperIL6에 대해 선택적이며 IL6 또는 sIL6R에 친밀히 결합하지 않는다. 그러나, 결합 도메인 TRU(X6T)-1019 및 TRU(XT6)-1022는 결합 IL6(약 0.44 nM 내지 약 12 nM의 친화성에서)에 결합할 수 있는 반면, 결합 도메인 TRU(XT6)-1025는 수용체에 결합한다(정성적 데이타만 제공).
실시예 13
IL6 : sIL6R 복합체에 대한 IL6 길항제 결합
인간 IL6(제조원: 이바이오사이언스, 제품 번호 14-8069) 및 가용성 IL6R(제조원: 알앤드디 시스템스, 제품 번호 227-SR/CF)를 각각 5OnM에서 HEPES-완충된 염수 속에서 합하였다. 본 발명자들은, 대략 3OnM의 IL6:sIL6R 복합체가 당해 조건하에서 형성되는 것으로 추정한다. 당해 복합체를 TRU(S6)-1002(서열 번호: 671) SMIP 표면위에 주입하였다. (TRU(S6)-1002를 실시예 12에서 상기 기술된 바와 같이 포획하였다). IL6 및 sIL6R을 또한 50 nM에서 단독으로 주입하여 개개의 결합을 평가하였다. 센소그람(sensorgram)을 도 10에 나타내며, 이는 참조- 및 블랭크-를 감한 것이다.
데이타는, TRU(S6)-1002가 IL6:sIL6R 복합체에 강력하게 결합하며 또한 수용체에 매우 높은 농도에서 결합하지만, 당해 조건하에서 IL6에는 검출가능하게 결합하지 않음을 입증한다.
실시예 14
각종 포맷에서 다양한 IL6 길항제 결합 도메인
항체, SMIP, Xceptor 및 인간화된 항체 포맷에서 항-IL6 결합 도메인의 IL6 및 hyper-IL6(HIL6)에 대한 결합을 하기 기술한 바와 같이 Biacore®을 사용하여 시험하였다. 당해 연구에 사용된 마우스 모노클로날 항체는 모두 IL6 길항제 결합 도메인인, 하이브리도마 AH64, AH65, BSF2-77, CLB-8, CLB-12, CLB-16, HH61-08 및 HH61-10으로 부터 수득하였다.
항-IL6 결합 도메인을 항-IL6 항체의 경우에 고정된 항-마우스 Fc 폴리크로날 항체, 또는 SMIP, Xceptor, 및 인간화된 SMIP의 경우에 항-인간 Fc 모노클로날을 사용하여 포획하였다. 항-IL6 결합 도메인에 대한 IL6 결합을 단일 주기 역학을 사용하여 연구하였다. IL6의 최저 농도(6.4pM)로 개시하여 최대 농도(4,000 pM)로 진행하는 주기당 IL6의 5회의 연속 주입을 수행하였다. 유동 속도는 분당 45μL이고 IL6의 각각의 주입은 7분 동안 지속되었다. 최대 IL6 농도 주입의 말기에, IL6이 30분 동안 해리되도록 함으로써 연구하였다. 데이타는 1-대-1 결합 단일 주기 역학 모델에 일치되었다. HIL6 결합은 주기당 7분 동안 단일 농도의 HIL6(6.4 내지 4,000 pM)을 주입한 후, 결합된 HIL6을 30초(0 내지 800 pM) 또는 1시간(0 및 4,000 pM) 동안 해리되도록 하였다. 당해 데이타는 1-대-1 결합 모델에 일치되었다. 모든 분석은 BIA평가 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 역학 속도 상수 및 친화성은 표 5에 나타낸다.
칩상 용액 속 ka(M-1·S-1) kd(S-1) KD(pM)
AH-65 mAb IL6 3.2 x 106 2.2 x 10-5 7
TRU(S6)-1067 IL6 4.0 x 106 4.5 x 10-5 11
TRU(S6)-1063 IL6 3.9 x 106 1.9 x 10-4 51
TRU(S6)-1064 IL6 4.2 x 106 2.0 x 10-4 48
AH-65 mAb hyperIL6 2.0 x 106 2.4 x 10-5 12
TRU(S6)-1067 hyperIL6 4.4 x 106 1.2 x 10-4 27
TRU(S6)-1063 hyperIL6 3.6 x 106 1.8 x 10-4 50
TRU(S6)-1064 hyperIL6 4.1 x 106 1.9 x 10-4 46
BSF2-77 mAb IL6 4.8 x 106 2.0 x 10-3 410
TRU(S6)-1068 IL6 5.9 x 106 7.9 x 10-3 1,350
TRU(XT6)-1068 IL6 1.2 x 106 4.6 x 10-3 3,734
BSF2-77 mAb hyperIL6 2.2 x 106 9.6 x 10-4 444
TRU(S6)-1068 hyperIL6 3.4 x 106 3.2 x 10-3 977
TRU(XT6)-1068 hyperIL6 6.6 x 106 4.3 x 10-3 645
AH-64 mAb IL6 2.9 x 106 7.0 x 10-5 24
CLB-8 mAb IL6 2.3 x 106 5.0 x 10-5 22
CLB-14 mAb IL6 1.1 x 106 3.4 x 10-4 315
CLB-12 mAb IL6 1.3 x 106 7.7 x 10-4 577
CLB-16 mAb IL6 2.1 x 106 2.4 x 10-4 112
HH61-08 mAb IL6 2.6 x 106 6.8 x 10-4 268
HH61-10 mAb IL6 1.4 x 106 7.0 x 10-5 49
항-IL6 결합 도메인은 각종 포맷에서 모두 IL6에 친화성 범위(약 7 pM 내지 약 3,734 pM)로 결합하였다. 결합 도메인 중 일부는 또한 hyperIL6에 결합할 수 있다. 이들 중, 모노클로날 항체 AH65 및 BSF2-77로부터의 결합 도메인을 상세히 연구하였으며, hyperIL에 대한 각종 포맷의 이들 결합 도메인의 친화성은 약 12 pM 내지 약 977 pM 범위였다. 일반적으로, SMIP 단백질 및 이중특이적인 xceptor 포맷은 모 모노클로날 항체의 결합 친화성의 10배 이내인 결합 친화성을 갖는다.
실시예 15
항- IL6 결합 도메인의 결합 부위 측정
IL-6은 부위 I, II 및 III로 언급된, 3개의 보존된 에피토프를 통해 gp130 수용체에 결합한다. gp130을 통해 시그날링을 발생시키기 위해서는, 육합체성 시그날링 복합체가 형성되어야 한다. IL-6은 우선 부위 I과 결합함으로써 IL6Ra와 복합체를 형성한다. 부위 II는 gp130과 반응하는, IL6과 IL6Ra의 이원 복합체에 의해 형성된 합성 에피토프이다. 최종적으로, 육합체 시그날링 복합체는 부위 III과 gp130의 상호작용에 의해 형성된다[참조: Boulanger et al. (2003) Science 300:2101]. 항-IL6 항체 AH65 및 CL-16은 부위 III 결합제로서 작용하지만, 항-IL6 항체 CL-12는 부위 II와 상호작용하는 것으로 밝혀졌다[참조: Kalai et al. (1997) Eur. J. Biochem. 249:690]. 본원에 기재된 TRU-1002 결합 도메인의 결합 부위는 다음과 같이 측정하였다.
2개의 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 PBS, pH 7.2 내지 7.4중 1OOμl의 1㎍/ml의 항-인간 TNF-RII(제조원: 알앤드디 시스템스, 미국 미네소타 미네아폴리스 소재)를 가하였다. 플레이트를 덮고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트를 PBS-T로 5회 세척한 후, 250μl의 차단 완충액(PBS-T 및 3% BSA)을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 덮고, 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다.
PBS-T로 5회 세척한 후, 완충액(WB; PBS-T와 1% BSA) 중 1OOμl의 TRU(XT6)-1002를 0.5㎍/ml의 농도에서 하나의 플레이트의 각각의 웰에 가하였다. 제2 플레이트에서, 1OOμl의 0.5mg/ml의 TRU(XT6)-1019를 각각의 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다.
동일한 시간에, 2개의 새로운 플레이트를 250μl의 슈퍼 블록(Super Block)(제조원: 피어스, 미국 일리노이 로크포드)로 차단하고 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. PBS-T로 5회 세척한 후, 20㎍/ml(lOOμl/웰)에서 개시하는 작업 완충액 속에서 2-배 일련 희석시킨, 다음 분자들을 플레이트 둘다에 가하였다: MQ2-13A5(LM-E13), AH65(LM-A02), CL-16(LM-S06), CL-12(LM-S02), CL-14(LM-S04) 및 S6-A2(TRU(S6)-1002). 작업 완충액만이 음성 대조군으로서 포함되었다. 이후에, 작업 완충액 중 20 ng/ml에서 동 용적(10Oμl)의 인간 hyper-IL6을 각각의 웰에 가하고, 200μL를 3회 상하로 피펫팅하여 혼합하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다.
항온처리한 후, 하나의 플레이트의 각각의 웰내 200μl의 혼합물을 5회 세척시킨 TRU(XT6)-1002 플레이트에 이전시켰다. 제2 플레이트에 대해 TRU(XT6)-1019 플레이트상으로 동일하게 수행하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. PBS-T로 5회 세척한 후, 1OOμl의 바이오티닐화된 항-IL6R(150ng/ml)(제조원: 알 앤드디 시스템스, 미국 미네소타 미네아폴리스 소재)을 각각의 웰에 가하고 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 세척 후, 작업 완충액 속에 1:20,000으로 희석시킨, 100μl의 스트렙트아비딘-HRP(제조원: 피어스, 미국 일리노이 로크포드 소재)를 각각의 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. PBS-T로 5회 세척한 후, 100μl의 Quant-Blu 기질(제조원: 피어스, 미국 일리노이 로크포드 소재)를 각각의 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 10 내지 30분 동안 항온처리하고, 형광성을 325/420nm에서 측정하였다.
결과는 도 11A 및 도 11B에 나타내며, TRU(XT6)-1002가 부위 III에 결합하는 반면, TRU(XT6)-1019는 부위 II에 결합함을 나타낸다.
실시예 16
간 세포에서 IL6R 에 대한 SMIP 및 XCEPTOR 결합
간-기원한 HepG2 세포상에서 IL6R에 결합하기 위한 TRU(S6)-1002, TRU(XT6)-1019 및 항-IL6 항체 hu-PM1의 능력을 다음과 같이 시험하였다.
HepG2 세포를 FACS 완충액으로 세척하고 FACS 완충액(PBS + 3% FBS) 속에서 2 x 106 세포/mL로 조절하였다. 96-웰 플레이트의 웰에 50μL의 당해 용액(105 세포/웰)을 가하였다. 플레이트를 37℃에서 희석된 시험 분자를 가할 준비가 될 때까지 유지시켰다. 시험 분자의 일련 희석물을 FACS 완충액 속에서 제조하여 2X 작업 스톡을 제공하고 이를 세포에 가할 때 1X로 희석하였다. 희석된 시험 분자를 세포(50μl/웰)에 가하고 세포를 20분 동안 빙상에서 항온처리하였다. 전체 IgG를 대조군으로 사용하였다. 이후에 세포를 FACS 완충액으로 2회 세척하고 피코에리트린-접합된 염소 항-인간 항체[제조원: 잭슨 랩스(Jackson Labs); FACS 완충액 속에 1:200으로 희석시킴] 속에 재현탁시켰다. 암실 속에서 빙상에서 20분 동안 항온처리한 후, 세포를 FACS 완충액으로 2회 세척하고, 200μl의 PBS 속에 재현탁시키고 LSRIITM 유동 세포측정기[제조원: 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 미국 캘리포니아 산 조세 소재] 상에서 판독하였다.
도 12에 나타낸 바와 같이, TRU(S6)-1002 및 TRU(XT6)-1029는 HepG2(간) 세포에 필수적으로 결합하지 않음을 나타내었다.
실시예 17
마우스에서 IL -6 및 TNF 활성의 SMIP 및 XCEPTOR 차단
마우스에서 혈청 아밀로이드 A(SAA) 단백질의 IL-6 또는 TNF-유도된 생산을 차단하기 위한 본원에 기재된 SMIP 및 Xceptor 융합 단백질의 능력을 하기 기술한 바와 같이 시험하였다. SAA는 인간 및 마우스에서 주요 급성-상 단백질 중 하나이다. 혈장 SAA 수준의 연장된 상승은 만성 염증에서 발견되며 간, 신장 및 비장에 영향을 미치는 아밀로이드증을 초래한다[참조: Rienhoff et al., (1990) Mol. Biol. Med. 7:287]. IL-6 및 TNF 둘다는 단독 투여되는 경우 SAA를 유도하는 것으로 밝혀졌다[Benigni et al., (1996) Blood 87:1851; Ramadori et al., (1988) Eur. J. Immunol. 18:1259].
(a) hyperIL-6 활성의 차단
암컷 BALB/C 마우스에게 0.2 ml PBS, 또는 PBS 중 Enbrel®(200 ㎍), TRU(S6)-1002(200 ㎍) 또는 TRU(XT6)-1002(300 ㎍ 또는 500㎍)을 안구뒤에 주사하였다. 1시간 후, 마우스에게 0.2 ml의 PBS 또는 PBS 중 2㎍의 인간 hyperIL6을 봉강내 주사하였다. 마우스 혈청을 복강내 주사한 후 2시간 및 24시간째에 수집하였다. SAA의 혈청 농도를 ELISA로 측정하고, sgp130의 농도를 루미넥스-계 마우스 가용성 수용체 검정으로 측정하였다.
도 13 및 도 14에 나타낸 바와 같이, TRU(S6)-1002 및 TRU(XT6)-1002는 sgp130 및 SAA 둘다의 hyperIL6-유도된 발현을 차단하였다.
(b) TNF 활성의 차단
암컷 BALB/C 마우스에게 0.2 ml의 PBS, 또는 PBS중 Enbrel®(200㎍), TRU(S6)-1002(200㎍) 또는 TRU(XT6)-1002(300㎍)을 안구뒤에 주사하였다. 1시간 후, 마우스에게 0.2 ml의 PBS 또는 PBS중 0.5 ㎍의 마우스 TNF-α를 복강내 주사하였다. 마우스 혈청을 복강내 주사한지 2시간 및 24시간째에 수집하였다. SAA의 혈청 농도를 ELISA로 측정하고 sgp130의 농도를 루미넥스-계 마우스 가용성 수용체 검정으로 측정하였다.
도 15A 및 도 15B에 나타낸 바와 같이, Xceptor TRU(XT6)-1002는 SAA의 TNFα-유도된 발현을 차단하였고, SAA의 수준은 주사한지 2시간 후 Enbrel®에서 관측된 것과 유사한 것으로 관측되었다.
실시예 18
생체내에서 XCEPTOR 활성
본원에 기술된 융합 단백질의 치료학적 효능을 하기 기술한 바와 같이 질병의 동물 모델에서 시험한다.
(a) 다발성 골수종
융합 단백질의 활성을 다발성 골수종의 2개의 잘 특성화된 마우스 모델, 즉, 5T2 다발성 골수종(5T2MM) 모델 및 5T33 다발성 골수종(5T33MM) 모델 중 적어도 하나에서 시험한다. 5T33 모델에서, 마우스를 종양 세포의 주사 시기로부터의 융합 단백질로 처리한다(예방학적 모델). 5T2MM 모델에서는, 마우스를 질병의 발병으로부터 처리한다(치료학적 모델). 종양 발달 및 혈관형성에 있어서 치료 효과를 모델 둘다에서 평가하며, 골 연구 또한 5T2MM 모델에서 수행한다.
골수종의 5TMM 쥐 모델은 라들(Radl) 등에 의해 초기에 개발되었다[J. Immunol. (1979) 122:609; 또한, Radl et al., Am. J. Pathol.(1988) 132:593; Radl J. Immunol. Today (1990) 11:234]. 이의 임상 특성은 인간 질병과 매우 유사하다: 종양 세포는 골수내에 위치하며, 혈청 파라단백질 농도는 질병 발달의 척도이고, 신생혈관화는 5T2MM 및 5T33MM 모델 둘다에서 증가하며[Van Valckenborgh et al., Br. J. Cancer (2002) 86:796], 특정 세포주에서 명확한 골분해성 골 질병이 발달한다. 5T2MM 모델은 중간의 종양 성장 및 골분해성 골 병변의 발달을 포함한다. 이들 병변은 암성 골 용적에 있어서의 감소, 감소된 골 무기질 밀도 및 증가된 수의 파골세포와 관련되어 있다[Croucher et al. Blood (2001) 98:3534]. 5T33MM 모델은 보다 신속한 종양이 생기며, 골수외에, 종양 세포는 또한 간에서 성장한다[Vanderkerken et al. Br. J. Cancer (1997) 76:451].
5T2 및 5T33MM 모델을 집중적으로 특성화한다. 특이적인 모노클로날 항체가 검출을 허용하며, ELISA에 의한 혈청 파라단백질의 높은 민감성 및 FACS 분석 및 조직학적 단면의 면역염색 둘다에 의한 종양 세포의 특이적인 염색을 허용하는 5T2 및 5T33MM 둘다의 유전자형에 대해 생성되었다[Vanderkerken et al., (1997)]. VH 유전자의 서열 분석은 RT-PCR 및 노던 블롯 분석(Northern blot analysis)에 의한 세포의 검출을 가능하도록 한다[Zhu et al., Immunol. (1998) 93:162]. 시험관내 및 생체내 시험 둘 다에서 사용될 수 있는, 5TMM 모델은 대표적인 MM 질병을 생성하며 상이한 방법이 골수내 종양 로드, 혈청 파라 단백질 농도, 골수 혈관형성(미세혈관 밀도를 측정함에 의해) 및 골분해 골 병변(방사선촬영술, 밀도측정 및 조직형태계측의 조합에 의해)을 평가하는데 이용가능하다. 이들 후자의 매개변수의 조사는 임상 셋팅 및 완전한 동계 미세환경내 골수종 세포의 성장 및 생물학의 연구에서 5TMM 모델의 사용을 허용한다. MM 세포 자체를 표적화하는 분자 및 골수 미세환경을 표적화하는 분자 둘다를 연구할 수 있다. 상세하게는, 5T33MM 모델은 미세환경 및 MM 세포 자체 둘다를 연구하는데 사용될 수 있는 반면, 5T2MM 모델은 또한 골수종 관련된 골 질병을 연구하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 융합 단백질의 예방학적 효능을 연구하기 위하여, C57BL/KaLwRij 마우스에 2 x 106 5T33 MM 세포 및 융합 단백질을 0일 째에 주사한다. 마우스를 28일째에 참수시키고 종양 발달을 혈청 파라단백질 농도 및 분리된 골수 세포상에서 종양 세포의 비율을 측정함으로써 평가한다[항-유전형 항체를 사용한 유동 세포측정법 또는 세포도말(cytosmear)에 의해 측정함]. 비장 및 간의 중량을 측정하고 이들 기관을 4% 포름알데하이드 속에서 추가의 분석을 위해 고정한다. 시료 둘다를 파라핀 단면상에서 CD31 면역염색 및 미세혈관 밀도의 정량화를 포함하는 추가의 과정을 위해 고정시킨다.
본원에 기재된 융합 단백질의 치료학적 효능을 연구하기 위해, 마우스에게 5T2MM 세포를 0일 째에 주사하고, 융합 단백질을 혈청 파라단백질의 검출가능한 수준의 존재에 의해 측정된 것으로서, 질병 발병 이후에 투여한다. 마우스를 융합 단백질의 투여 후 대략 5주째에 참수시키고, 종양 발달은 예방학적 연구를 위해 위에서 기술한 바와 같이 평가한다. 또한, 골 분석을 골 병변 및 잔기둥 골 부위의 수를 측정하기 위해 X-선을 사용하여, 파골세포의 수를 평가하기 위해 TRAP 염색을 사용하여 수행한다.
(b) 류마티스 관절염
본원에 기재된 융합 단백질의 치료학적 효능을 류마티스 관절염(RA)의 2개의 쥐 모델, 즉, 콜라겐 유도된 관절염(CIA) 및 글루코즈-6-포스페이트 이소머라제(G6PI) 모델 중 적어도 하나에서 시험한다. 이들 모델 각각은 다른 것에 의해 RA에서 치료학적 약물의 특정 부류의 효능을 예측하는데 유용한 것으로 밝혀졌다[ Holmdahl (2000) Arthritis Res. 2:169; Holmdahl (2006) Immunol. Lett. 103:86; Holmdahl (2007) Methods Mol. Med. 136:185; McDevitt (2000) Arthritis Res. 2:85; Kamradt 및 Schubert(2005) Arthritis Res. Ther. 7:20].
(i) CIA 모델
CIA 모델은 이의 발병기전 및 면역학적 기초의 측면에서 가장 잘 특성화된 관절염의 마우스 모델이다. 또한, 이는 RA의 가장 광범위하게 사용된 모델이며, 비록 환자에서 질병을 억제하기 위한 약물의 능력을 예측하는 것이 완전하지 않다고 해도, RA에 대한 강력한 신규 치료제를 시험하는 경우 많은 이들에 의해 선택되는 모델인 것으로 고려된다[Jirholt, J. et al. (2001) Arthritis Res. 3:87-97; Van den Berg, W.B.(2002) Curr. Rheumatol. Rep. 4:232-239; Rosloniec, E.(2003) Collagen-Induced Arthritis. In Current Protocols in Immunology, eds. Coligan et al., John Wiley & Sons, Inc, Hoboken, NJ].
CIA 모델에서, 관절염은 프로인드 완전 면역 보강제(CFA) 중 콜라겐 II(CII)를 사용하여 수컷 DBA/1 마우스를 면역화시킴으로써 유도된다. 상세하게는, 마우스에게 CFA중 CII를 -21일째에 피내/피하 주사하고 프로인드 불완전 면역 보강제(IFA) 중 CII로 0일째에 추가접종한다. 마우스는 CII/IFA로 추가접종한 날 이내에 관절염의 임상 증상으로 발전한다. CII/CFA로 면역화시킨 마우스의 아세트(0% 내지 10%)는 추가접종없이 0일째 또는 인근 일에 관절염 신호로 발전하여 실험에서 배제시켰다. 일부 CIA 시험에서, 추가접종을 제외하고 마우스를 Xceptor 또는 대조군을 사용하여 CII/CFA로 면역화한 후 시작하여 21일째(즉, 처음 치료일이 0일이다)에 치료하였다.
마우스를 융합 단백질, 비히클(PBS), 또는 음성 또는 양성 대조군으로 예방 및/또는 치료학적 섭생으로 치료하였다. 예방적 치료는 0일째에 시작하여 대조군(처리되지 않은) 마우스에서 질병의 최고조에 이르기까지 지속하였다. 치료학적 치료는, 대부분의 마우스가 관절염의 약한 신호를 나타낼 때 시작한다. 관절염의 CIA 및 G6PI-유도된 모델 둘다에서 우수한 효능을 나타내는 것으로 밝혀진, Enbrel®을 양성 대조군으로 사용한다. 매 시험에서 수집한 데이타는 임상 점수 및 관절염의 누적 발생율을 포함한다. CIA 모델에서 관절염의 임상 신호는 하기 표 6에 나타낸 바와 같이 0 내지 4 규모를 사용하여 점수를 매긴다.
점수 관측
0 명백한 팽윤 또는 발적이 없음
1 1 내지 3 숫자의 팽윤/발적
2 3 숫자보다 더 발적 및/또는 팽윤, 앞발로 확장된 약간의 팽윤,
팽윤되거나 적색 관절 또는 뒷발의 약간의 팽윤/발적
3 약간 내지 중간의 발적을 지닌 팽윤된 앞발
4 전체 앞발에서 극심한 발적 및 팽윤
(ii) G6PI 모델
G6PI 모델에서, 관절염은 DBA/1 마우스를 항원보강제중 G6PI로 면역화시켜 유도한다[Kamradt, T. and D. Schubert (2005) Arthritis Res. Ther. 7:20; Schubert, D. et al. (2004) J. Immunol. 172:4503; Bockermann, R. et al. (2005) Arthritis Res. Ther. 7:R1316; Iwanami, K. et al. (2008) Arthritis Rheum. 58:754; Matsumoto et al. (2008) Arthritis Res. Ther. 10:R66]. G6PI는 체내의 모든 세포에 사실상 존재하는 효소이며 면역화가 관절 특이적인 질병을 유도하는 이유는 알려져 있지 않다. CTLA4-Ig, TNF 길항제(예를 들면, Enbrel®) 및 항-IL6 수용체 모노클로날 항체와 같은, 다수의 제제는 G6PI 모델에서 관절염의 발달을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
수컷 DBA/1 마우스를 프루인드 완전 면역 보강제(CFA)중 G6PI로 면역화하여 관절염을 유도한다. 상세하게는, 마우스에게 CFA중 G6PI를 0일 째에 피내/피하 주사하면 면역화 일수내에 관절염의 임상 신호가 발달한다. 상기 논의한 CIA 모델을 사용하는 경우와 같이, 마우스를 융합 단백질, 비히클(PBS), 또는 음성 또는 양성 대조군을 사용하여 예방학적 및/또는 치료학적 섭생으로 처리한다. 예방학적 치료는 0일 째에 시작하여 대조군 마우스에서 질병의 최고조까지 지속한다. 치료학적 치료는, 대부분의 마우스가 관절염의 약한 신호를 나타낼 때 시작한다. CIA 및 G6PI-유도된 관절염 모델 둘다에서 우수한 효능을 나타내는 것으로 밝혀진, Enbrel®을 양성 대조군으로 사용한다. 매 시험에서 수집한 데이타는 관절염의 임상 점수 및 누적 발생율을 포함한다. G6PI 모델에서 관절염의 임상 신호는 CIA 모델에 대해 사용된 것과 유사한 규모를 사용하여 점수를 매긴다.
(c) 다낭신장병
다낭신장병의 치료에서 본원에 기재된 융합 단백질의 효능을 문헌[Gattone et al., Nat. Med. (2003) 9:1323-6; Torres et al. Nat. Med. (2004) 10:363; Wang et al. J. Am. Soc. Nephrol. (2005) 16:846; 및 Wilson (2008) Curr. Top. Dev. Biol. 84:311]에 기술된 바와 같은 쥐 모델에서 시험한다.
비록 본 발명을 상술한 구체적인 양태와 관련하여 설명되어 있다고 해도, 많은 대체, 개량 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것임은 명백하다. 따라서, 상술한 본 기재내용의 양태는 예시적인 것이지, 제한적인 것이 아니다. 다양한 변화가 하기 청구 범위에 정의된 바와 같은 본 기재내용의 취지 및 영역을 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본원에 언급된 모든 간행물은 충분히 설명된 것으로서 본원에 참조로 포함된다.
서열 번호: 1 내지 845는 첨부된 서열 목록에 설정되어 있다. 기호 "n"을 포함하여, 첨부된 서열 목록에서 사용된 뉴클레오타이드 서열에 대한 코드는 WIPO 표준 ST.25(1998), 부록 2, 표 1에 따른다.
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lab <400> 258 Asn Leu Gly Glu Gly Phe Trp Ser Asp Tyr Tyr Pro Pro Leu Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 259 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 259 His Tyr Gly Met His 1 5 <210> 260 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 260 Ser Ile Tyr Pro Gly Met Thr Gln Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 261 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 261 Asp Arg Gly Ser Gly Ile Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 262 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 262 Trp Tyr Asp Met Leu 1 5 <210> 263 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 263 Val Ile Ser Pro Ser Gly Gly Arg Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 264 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 264 Thr Arg Ser Met Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Gly Ala Pro Pro Thr His 1 5 10 15 <210> 265 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 265 Trp Tyr Lys Met His 1 5 <210> 266 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 266 Gly Ile Ser Ser Ser Gly Gly Leu Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 267 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 267 Glu Arg Arg Gly Asp Gly Gly Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 268 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 268 Glu Tyr Thr Met Tyr 1 5 <210> 269 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 269 Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 270 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 270 Gly Ala Trp Gly Asp Ile Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 271 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 271 Ser Tyr Trp Met His 1 5 <210> 272 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made 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Made in a lab <400> 286 Asn Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 287 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 287 Ser Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Tyr Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 288 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 288 Val Pro His Val Phe Arg Gly Glu Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 289 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 289 Phe Tyr Thr Met Trp 1 5 <210> 290 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 290 Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Gln Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 291 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 291 Pro Asp Ser Tyr Gly Tyr Leu Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 292 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 292 Trp Tyr Pro Met Glu 1 5 <210> 293 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 293 Gly 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lab <400> 300 Gly Pro Tyr Ser Tyr Gly His Asp Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 301 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 301 Val Tyr Pro Met His 1 5 <210> 302 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 302 Ser Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Phe Thr Met Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 303 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 303 Glu Gly Val Ala Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 <210> 304 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 304 Ser Tyr Thr Met His 1 5 <210> 305 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 305 Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Met Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 306 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 306 Thr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 307 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 307 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lab <400> 453 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Trp Tyr 20 25 30 Leu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Pro Ser Gly Gly His Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Pro Leu Leu Trp Phe Gly Glu Leu Ser Tyr Asn Trp Phe 100 105 110 Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 454 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 454 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Glu Asn Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Gly Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe 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a lab <400> 713 ttttcgaatt aatacgactc actataggga gacccaagct tgccgccatg gattttcaag 60 tgcagatttt cagcttcctg ctaatcagtg cttcagtcat aatgtcgcga ggattgcccg 120 cccaggtggc atttacaccc tacgccccgg agcccgggag cacatgccgg ctcagagaat 180 actatgacca gacagctcag atgtgctgca gcaaatgctc gccgggccaa catgcaaaag 240 tcttctgtac caagacctcg gacaccgtgt gtgactcctg tgaggacagc acatacaccc 300 agctctggaa ctgggttccc gagtgcttga gctgtggctc ccgctgtagc tctgaccagg 360 tggaaactca agcctgcact cgggaacaga accgcatctg cacctgcagg cccggctggt 420 actgcgcgct gagcaagcag gaggggtgcc ggctgtgcgc gccgctgcgc aagtgccgcc 480 cgggcttcgg cgtggccaga ccaggaactg aaacatcaga cgtggtgtgc aagccctgtg 540 ccccggggac gttctccaac acgacttcat ccacggatat ttgcaggccc caccagatct 600 gtaacgtggt ggccatccct gggaatgcaa gcatggatgc agtctgcacg tccacgtccc 660 ccacccggag tatggcccca ggggcagtac acttacccca gccagtgtcc acacgatccc 720 aacacacgca gccaactcca gaacccagca ctgctccaag cacctccttc ctgctcccaa 780 tgggccccag ccccccagct gaagggagca ctggcgacac cggtgagccc aaatcttctg 840 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Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Thr Val Thr Lys Ser Asn Lys Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Ser Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Asp Tyr Tyr Gly Thr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 808 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 808 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Thr Val Thr Lys Ser Asn Lys Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Ser Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Glu Asp Tyr Tyr Gly Thr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 809 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 809 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Thr Lys Ala Thr Cys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 810 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 810 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Thr Lys Ala Thr Cys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 811 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 811 gagattgtgc tgacccaatc tccaccttct ttggctgtgt ctctggggca gagggccacc 60 atctcctgca gagccagcga aagtgttcat aattttggca ttagttttat gaactggttt 120 caacagaaat caggacagcc acccaaactc ctcatctata ctgcatccaa ccaaggatcc 180 ggggtccctg ccaggtttag tggcagaggg tctgggacag acttcagtct catcatccac 240 cctgtggagg aagatgatac tgcaatgtat ttctgtcacc aaggtaagga ggttccgtgg 300 acgttcggtg gaggcaccaa gctagaaatc aaa 333 <210> 812 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 812 gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atctcctgca gagccagcga aagtgttggt aattttggca ttagttttgt gaactggttc 120 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcctccaa ccaaggatcc 180 ggggtccctg ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcagcct caacatccat 240 cctatggagg aggatgatac tgcaatgtat ttctgtcagc aaagtaagga ggttccgtac 300 acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa 333 <210> 813 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 813 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gagccagcga aagtgttcat aattttggca ttagttttat gaactggtac 120 caacagaaac ctggccaggc tcccaggctc ctcatctata ctgcatccaa ccaaggatcc 180 ggcatcccag ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcactct caccatcagc 240 agcctagagc ctgaagattt tgcagtttat tactgtcacc aaggtaagga ggttccgtgg 300 acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaa 333 <210> 814 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 814 gacattgtgc tgacccagtc tccagcctcc ttggccgtgt ctccaggaca gagggccacc 60 atcacctgca gagccagcga aagtgttcat aattttggca ttagttttat gaactggtat 120 cagcagaaac caggacaacc tcctaaactc ctgatttaca ctgcatccaa ccaaggatcc 180 ggggtcccag ccaggttcag cggcagtggg tctgggaccg atttcaccct cacaattaat 240 cctgtggaag ctaatgatac tgcaaattat tactgtcacc aaggtaagga ggttccgtgg 300 acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaa 333 <210> 815 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 815 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gagccagcga aagtgttggt aattttggca ttagttttgt gaactggtac 120 caacagaaac ctggccaggc tcccaggctc ctcatctatg ctgcctccaa ccaaggatcc 180 ggcatcccag ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcactct caccatcagc 240 agcctagagc ctgaagattt tgcagtttat tactgtcagc aaagtaagga ggttccgtac 300 acttttggcc aggggaccaa gctggagatc aag 333 <210> 816 <211> 334 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 816 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgca gagccagcga aagtgttggt aattttggca ttagttttgt gaactggtat 120 cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc ctgatctatg ctgcctccaa ccaaggatcc 180 ggggtcccat caaggttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc 240 agtctgcaac ctgaagattt tgcaacttac tactgtcagc aaagtaagga ggttccgtac 300 acttttggcc aggggaccaa gctggagatc aagt 334 <210> 817 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 817 gaggtgcagc ttgttgagtc tggtggagga ttggtacagc ctaaagggac attgagactc 60 tcatgtgccg cctctggatt cagcttcaat acctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaaga gtttggagtg ggttgctcgc acagtgacta aaagtaataa gtatgcaaca 180 tattatgcag attcagtgag tgacagagtc accatctcca gagaggattc acaaagcatg 240 ctttatctgc aaatgaccaa cttgaaaact gaggacacag ccatgtatta ctgtgtgaga 300 gaagattact acggcactct ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360 360 <210> 818 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 818 caggtccaac tgcagcagcc tggggctgaa ctggtgaagc ctggggcttc tgtgaagctg 60 tcctgcaagg cttctggcta catcttcacc agctactgga tgcactgggt gaagcagagg 120 cctggacaag gccttgagtg gattggagag attaatccta gcaacggtcg tactaactac 180 aatgagaggt tcaagagcaa ggccacactg actgtagaca aatcctccag cacagcctac 240 attcaactca gcagcctgac atctgatgac tctgcggtct attactgttc aagatcggat 300 actaaggcta cgtgtgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 354 <210> 819 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 819 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcaat acctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgc acagtgacta aaagtaataa gtatgcaaca 180 tattatgcag attcagtgag tgacagattc accatctcaa gagatgattc aaagaactca 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgctaga 300 gaagattact acggcactct ggactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 360 <210> 820 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 820 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcaat acctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgc acagtgacta aaagtaataa gtatgcaaca 180 tattatgcag attcagtgag tgacagattc accatctcaa gagatgattc aaagaactca 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgctaga 300 gaagattact acggcactct ggactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 360 <210> 821 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 821 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggcta catcttcacc agctactgga tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagag attaatccta gcaacggtcg tactaactac 180 aatgagaggt tcaagagcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagatcggat 300 actaaggcta cgtgtgacta ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctct 354 <210> 822 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 822 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggcta catcttcacc agctactgga tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagag attaatccta gcaacggtcg tactaactac 180 aatgagaggt tcaagagcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagatcggat 300 actaaggcta cgtgtgacta ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctct 354 <210> 823 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 823 Gln Arg His Asn Asn Ser Ser Leu Asn Thr Gly Thr Gln Met Ala Gly 1 5 10 15 His Ser Pro Asn Ser 20 <210> 824 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 824 Gln Arg His Asn Asn Ser Ser Leu Asn Thr Gly Thr Gln Lys Ala Arg 1 5 10 15 His Ser Pro Asn Ser 20 <210> 825 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 825 Gln Arg His Asn Asn Ser Ser Leu Asn Thr Gly Thr Gln Met Ala Arg 1 5 10 15 His Ser Pro Asn Ser 20 <210> 826 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 826 Gln Arg His Asn Asn Ser Ser Leu Asn Thr Arg Thr Gln Lys Ala Gly 1 5 10 15 His Ser Pro Asn Ser 20 <210> 827 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 827 Gln Arg His Asn Asn Ser Ser Leu Asn Thr Arg Thr Gln Met Ala Gly 1 5 10 15 His Ser Pro Asn Ser 20 <210> 828 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 828 Gln Arg His Asn Asn Ser Ser Leu Asn Thr Arg Thr Gln Met Ala Arg 1 5 10 15 His Ser Pro Asn Ser 20 <210> 829 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in lab <400> 829 Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser 1 5 10 15 Val Ile Met Ser Arg Gly 20 <210> 830 <211> 10 <212> PRT <213> Human <400> 830 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 1 5 10 <210> 831 <211> 7 <212> PRT <213> Human <400> 831 Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu 1 5 <210> 832 <211> 12 <212> PRT <213> Human <400> 832 Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr 1 5 10 <210> 833 <211> 10 <212> PRT <213> Human <400> 833 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro 1 5 10 <210> 834 <211> 7 <212> PRT <213> Human <400> 834 Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 1 5 <210> 835 <211> 5 <212> PRT <213> Human <400> 835 Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 <210> 836 <211> 5 <212> PRT <213> Human <400> 836 Cys Pro Arg Cys Pro 1 5 <210> 837 <211> 5 <212> PRT <213> Human <400> 837 Cys Pro Ser Cys Pro 1 5 <210> 838 <211> 17 <212> PRT <213> Human <400> 838 Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys 1 5 10 15 Pro <210> 839 <211> 15 <212> PRT <213> Human <400> 839 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 1 5 10 15 <210> 840 <211> 34 <212> PRT <213> Human <400> 840 Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr Ala Gln Pro Gln 1 5 10 15 Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro Ala Thr Thr Arg 20 25 30 Asn Thr <210> 841 <211> 24 <212> PRT <213> Human <400> 841 Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro 20 <210> 842 <211> 19 <212> PRT <213> Human <400> 842 Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro 1 5 10 15 Ser Pro Ser <210> 843 <211> 6 <212> PRT <213> Human <400> 843 Val Pro Pro Pro Pro Pro 1 5 <210> 844 <211> 107 <212> PRT <213> Human <400> 844 Val Cys Ser Arg Asp Phe Thr Pro Pro Thr Val Lys Ile Leu Gln Ser 1 5 10 15 Ser Ser Asp Gly Gly Gly His Phe Pro Pro Thr Ile Gln Leu Leu Cys 20 25 30 Leu Val Ser Gly Tyr Thr Pro Gly Thr Ile Asn Ile Thr Trp Leu Glu 35 40 45 Asp Gly Gln Val Met Asp Val Asp Leu Ser Thr Ala Ser Thr Thr Gln 50 55 60 Glu Gly Glu Leu Ala Ser Thr Gln Ser Glu Leu Thr Leu Ser Gln Lys 65 70 75 80 His Trp Leu Ser Asp Arg Thr Tyr Thr Cys Gln Val Thr Tyr Gln Gly 85 90 95 His Thr Phe Glu Asp Ser Thr Lys Lys Cys Ala 100 105 <210> 845 <211> 112 <212> PRT <213> Human <400> 845 Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg 1 5 10 15 Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala 20 25 30 Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly 35 40 45 Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala 50 55 60 Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Lys Glu Ser Asp Trp Leu Gly Gln Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp 85 90 95 His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro 100 105 110

Claims (26)

  1. (a) IL6xR 복합체에 대해 IL6 또는 IL6Rα 단독보다 더욱 높은 친화성으로 결합하거나, IL6xR 복합체 단독 및 IL6Rα 단독에 대해 IL6 단독보다 더욱 높은 친화성으로 결합하고;
    (b) IL6xR 복합체에 대한 가용성 gp130 결합을 증강시키거나, 또는 sIL6xR 복합체에 결합하기 위한 막 gp130과 경쟁하는 IL6/IL6R(IL6xR) 복합체에 대해 특이적인 결합 도메인을 포함하며, 여기서, 당해 결합 도메인은 IL6 시스-시그날링보다 IL6 트랜스-시그날링을 우선적으로 억제하며, 또한 폴레펩타이드가 gp130이 아닌, 분리된 폴리펩타이드.
  2. 제1항에 있어서, 결합 도메인이 IL6xR 복합체 단독 및 IL6Rα 단독에 대해 IL6 단독보다 더욱 높은 친화성으로 결합하며 또한 sIL6xR에 대한 가용성 gp130 결합을 증강시키는 폴리펩타이드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합 도메인이 IL6 이외의 gp130 계열 사이토킨의 시그날링을 억제하지 않는 폴리펩타이드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인이 서열 번호: 373 내지 496 및 799 내지 810에 나열된 것으로서, 하나 이상의 경쇄 가변 영역 또는 하나 이상의 중쇄 가변 영역, 또는 둘다에 대해 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인이 항체 또는 이의 항원 결합 도메인, Fab, 또는 scFv인 폴리펩타이드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인이 각각 서열 373 내지 434 및 799 내지 804에 기술된 것으로서 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 대해 각각 적어도 80% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 도메인이 각각 서열 435 내지 496 및 805 내지 810에 기술된 것으로서 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 대해 각각 적어도 80% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 도메인이 각각 서열 373 내지 434 및 799 내지 804에 기술된 것으로서 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 대해 각각 적어도 80% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 각각 서열 435 내지 496 및 805 내지 810에 기술된 것으로서 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3에 대해 각각 적어도 80% 동일한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, IL6xR 복합체가 서열 606에 설정된 것으로서 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드.
  10. (a) 면역글로불린 Fc 도메인 또는 면역글로불린 Fc 도메인의 하나 이상의 CH 도메인, 또는 (b) 혈청 단백질 결합 단백질에 융합된, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질.
  11. 제10항에 있어서, 면역글로불린 Fc 도메인의 하나 이상의 CH 도메인이 CH2 고정 영역 및 CH3 고정 영역, 바람직하게는 IgG1 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 융합 단백질.
  12. 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지, (a) IL6xR에 대해 특이적인 폴리펩타이드 결합 도메인이 링커에 융합되어 있고, (b) 링커가 면역글로불린 중쇄 CH2 고정 영역 폴리펩타이드에 융합되어 있으며, (c) CH2 고정 영역 폴리펩타이드가 면역글로불린 중쇄 CH3 고정 영역 폴리펩타이드에 융합되어 있는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질.
  13. 카복시-말단으로부터 아미노-말단까지, (a) IL6xR에 대해 특이적인 폴리펩타이드 결합 도메인이 제1 링커에 융합되어 있고, (b) 제1 링커가 면역글로불린 중쇄 CH3 고정 영역 폴리펩타이드에 융합되어 있으며, (c) CH3 고정 영역 폴리펩타이드가 면역글로불린 중쇄 CH2 고정 영역 폴리펩타이드에 융합되어 있고, 또한 (d) CH2 고정 영역 폴리펩타이드가 제2 링커에 융합되어 있는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 링커가 면역글로불린 힌지 영역 폴리펩타이드인 융합 단백질.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 링커가 서열 번호: 497 내지 604 및 823 내지 828로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 융합 단백질.
  16. 개재 도메인에 의해 제2 결합 도메인에 공유결합적으로 연결된 제1 결합 도메인을 포함하며, 여기서, 제1 또는 제2 결합 도메인이 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은, 다중-특이적인 일본-쇄 결합 융합 단백질.
  17. 제16항에 있어서, 제1 결합 도메인이 IL6xR 복합체에 대해 특이적이고 제2 결합 도메인이 IL6 길항제가 아닌 수용체 엑토도메인인 다중-특이적인 일본-쇄 결합 융합 단백질.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 개재 도메인이 제1 및 제2 결합 도메인사이에 배치된 면역글로불린 고정 영역 또는 고정 영역의 일부를 포함하는 다중-특이적인 일본-쇄 결합 융합 단백질.
  19. 제18항에 있어서, 상기 면역글로불린 고정 영역이 제1 및 제2 링커사이에 배치된 다중-특이적인 일본-쇄 결합 융합 단백질.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개재 도메인이 이합체화 도메인인 다중-특이적인 일본-쇄 결합 융합 단백질.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드 또는 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드.
  22. 발현 조절 서열에 작동적으로 연결된 제21항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터.
  23. 제22항에 따른 발현 벡터를 함유하는 재조합체 숙주 세포.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드 또는 융합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  25. IL6-관련 질병으로 고생하는 인간 또는 비-인간 포유동물 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드, 융합 단백질, 또는 조성물을 투여함을 포함하여, IL6-관련 질병으로 고생하는 인간 또는 비-인간 포유동물 대상을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 질병이 염증병 또는 암인 방법.
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