BR112020008182A2

BR112020008182A2 - dosagem e administração de anticorpos anti-c5 para tratamento de hemoglobinúria paroxística noturna (hpn) e síndrome hemolítica urêmica atípica (shua)

Info

Publication number: BR112020008182A2
Application number: BR112020008182-5A
Authority: BR
Inventors: Lori Shafner; Scott T. ROTTINGHAUS; Rajendra Pradhan; Andrew Damokosh; Xiang Gao
Original assignee: Alexion Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2017-10-26
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2020-10-27
Also published as: JP2021501134A; KR20200070355A; MX2020004284A; CO2020004838A2; AU2018354404A1; US20200254092A1; CN111868081A; WO2019084438A1; EP3700928A1; CA3080187A1; JP2022186933A

Abstract

  Trata-se de métodos para o tratamento clínico de Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) e Síndrome Hemolítico Urêmica Atípica (SHUa) como uso de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo.

Description

“DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO DE ANTICORPOS ANTI-C5 PARA TRATAMENTO DE HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (HPN) E SÍNDROME HEMOLÍTICA URÊMICA ATÍPICA (SHUa)”

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade e o benefício do Pedido Provisório n o U.S. 62/685.505, apresentado em 15 de junho de 2018, Pedido Provisório n o U.S. 62/685.425, arquivado em 15 de junho de 2018, Pedido Provisório n o U.S. 62/662.503, apresentado em 25 de abril de 2018, Pedido Provisório n o U.S. 62/643.608, apresentado em 15 de março de 2018, Pedido Provisório n o U.S. 62/643.056, apresentado em 14 de março de 2018 e Pedido Provisório n o U.S. 62/577.244, apresentado em 26 de outubro de 2017. O conteúdo inteiro dos pedidos acima mencionados é incorporado ao presente documento a título de referência.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS

[0002] O presente pedido contém uma Listagem de Sequências que foi submetida eletronicamente em formato ASCII e é pelo presente incorporada em sua totalidade a título de referência. A dita cópia ASCII, criada em 25 de outubro de 2018, é nomeada AXJ-224PC_SL.txt e tem 59.066 bytes de tamanho.

ANTECEDENTES

[0003] O sistema de complemento atua em conjunto com outros sistemas imunológicos do corpo para se defender contra a intrusão de patógenos celulares e virais. Há pelo menos 25 proteínas de complemento, que são encontradas como uma coleção complexa de proteínas plasmáticas e cofatores de membrana. As proteínas plasmáticas constituem cerca de 10% das globulinas em soro de vertebrados. Componentes de complemento alcançam suas funções imunológicas defensivas ao interagir em uma série de eventos de clivagem enzimática e de ligação à membrana intricados, mas precisos. A cascata de complemento resultante leva à produção de produtos com funções opsônicas, imunorregulatórias e líticas. Um resumo conciso das atividades biológicas associadas à ativação de complemento é fornecido, por exemplo, em The Merck Manual, 16a Edição.

[0004] Embora um sistema de complemento que funciona adequadamente forneça uma defesa robusta contra a infecção por micróbios, a regulação ou ativação inadequada das vias de complemento foi implicada na patogênese de diversos distúrbios, que incluem hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) e síndrome hemolítico urêmica atípica (SHUa). HPN e SHUa, são ambos distúrbios ultrarraros acionados por ativação de complemento descontrolada crônica. A inflamação resultante e o dano celular levam a manifestações clínicas devastadoras dessas doenças.

[0005] HPN é uma condição na qual a atividade de complemento descontrolada leva a complicações sistêmicas, principalmente por meio de hemólise intravascular e ativação de plaquetas (consultar Socié G, et al., French Society of Haematology. Lancet. 1996;348(9027):573 a 577 e Brodsky, R., Blood. 2014;124(18):2804 a 2811). A hemólise intravascular persistente pode ser acionada por vários estressores, tais como infecção ou esforço físico, e isso leva à contração muscular suave (hemoglobina livre), anemia crônica e um aumento do risco de tromboembolismo grave. O tromboembolismo é a causa mais comum de mortalidade em pacientes com HPN, e hipertensão pulmonar e danos a órgão alvo de órgãos vitais, tais como fígado, rins, cérebro e intestinos, são sequelas de tais eventos (Hillmen, P., et al. J. Ammatol. 2010;85(8):553 a 559). Devido a esses processos patológicos adversos, os pacientes com HPN têm uma qualidade de vida reduzida (QV), que pode incluir fadiga debilitante, dor crônica, função física deficiente, falta de ar, dor abdominal, disfunção erétil, necessidade de anticoagulação, transfusões de sangue e em alguns casos, necessidade de diálise (Weitz, IC., et al, Thromb Res. 2012;130(3):361 a 368).

[0006] A síndrome hemolítico-urêmica (SHU) é caracterizada por trombocitopenia, anemia hemolítico microangiopática e insuficiência renal aguda. A SHU é classificada como um dentre dois tipos: associada à diarreia (D + SHU; também conhecida como E. coli (STEC) -SHU ou SHU típico ou SHU), e SHU não diarreica ou atípica (SHUa). D+ SHU é a forma mais comum, responsável por mais de 90% dos casos e é causada por uma enfermidade anterior com uma bactéria produtora de toxina do tipo shiga, por exemplo, E. coli O157:H7.

[0007] A SHUa pode ser genética, adquirida ou idiopática. Formas hereditárias de SHUa podem ser associadas a mutações em inúmeros componentes de complemento humanos que incluem, por exemplo, fator de complemento H (CFH), proteína de cofator de membrana (MCP), fator de complemento I (CFI), proteína de ligação C4b (C4BP), fator de complemento B (CFB), e componente de complemento 3 (C3). Consultar, por exemplo, Caprioli et al. (2006) Blood 108:1267 a 1279. Certas mutações na codificação de gene CD55, embora ainda não implicadas em SHUa, são associadas à severidade de SHUa. Consultar, por exemplo, Esparza-Gordillo et al. (2005) Hum Mol Genet 14:703 a 712.

[0008] A SHUa é rara e tem uma taxa de mortalidade de até 25%. Muitos pacientes com essa doença sofrerão comprometimento neurológico ou renal permanente, por exemplo, pelo menos 50% de pacientes de SHUa evoluem para insuficiência renal em estágio final (ESRF). Consultar, por exemplo, Kavanagh et al. (2006) British Medical Bulletin 77 e 78:5 a 22. Até recentemente, opções de tratamento para pacientes com SHUa eram limitadas e frequentemente envolviam infusão de plasma ou troca de plasma. Em alguns casos, pacientes de SHUa sofrem nefrectomia uni ou bilateral ou transplante renal (consultar Artz et al. (2003) Transplantation 76:821 a 826). No entanto, a recorrência da doença em pacientes tratados é comum.

[0009] Pacientes com HPN ou SHUa estão em risco de morbidade e mortalidade substancial. Por conseguinte, é um objetivo da presente invenção fornecer métodos aprimorados para tratar pacientes com HPN ou SHUa.

SUMÁRIO

[0010] São fornecidos no presente documento composições e métodos para tratar HPN ou SHUa em um paciente humano, que compreendem administrar para o paciente um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado (ou é para administração) de acordo com um regime de administração de dose clínica particular (isto é, em uma quantidade de dose particular e de acordo com uma programação de administração de dose específica).

[0011] Qualquer anticorpo anti-C5 adequado, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, pode ser usado nos métodos descritos no presente documento. Um anticorpo anti-C5 exemplificativo é ravulizumab (também conhecido como Ultomiris™, ALXN1210 e anticorpo BNJ441) que compreende as cadeias pesada e leve que têm as sequências conhecidas nos SEQ ID Nos: 14 e 11, respectivamente, ou fragmentos de ligação a antígeno e variantes dos mesmos. Em outras modalidades, o anticorpo compreende as regiões de determinação de complementaridade de cadeia pesada e leve (CDRs) ou regiões variáveis (VRs) de ravulizumab. Por conseguinte, em uma modalidade, o anticorpo compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável da cadeia pesada (VH) de ravulizumab que tem a sequência conhecida no SEQ ID NO:12, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve (VL) de ravulizumab que tem a sequência conhecida no SEQ ID NO:8. Em outra modalidade, o anticorpo compreende sequências de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 19, 18 e 3, respectivamente, e sequências de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende regiões VH e VL que têm as sequências de aminoácidos estabelecidas no SEQ ID NO:12 e SEQ ID NO:8, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende uma região constante de cadeia pesada como estabelecido no SEQ ID NO:13.

[0012] Em outra modalidade, o anticorpo compreende uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante Fc CH3 humana variante compreende substituições Met-429-Leu e Asn- 435-Ser em resíduos que correspondem à metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante IgG Fc humana nativa, cada uma em numeração de EU.

[0013] Em outra modalidade, o anticorpo compreende sequências de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 19, 18 e 3, respectivamente, e sequências de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente e uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante Fc CH3 humana variante compreende substituições Met-429-Leu e Asn-

435-Ser em resíduos que correspondem à metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante IgG Fc humana nativa, cada uma em numeração de EU.

[0014] Em outra modalidade, o anticorpo se liga ao C5 humano em pH 7,4 e 25 °C com uma constante de dissociação de afinidade (KD) que é na faixa 0,1 nM ≤ KD ≤ 1 nM. Em outra modalidade, o anticorpo se liga ao C5 humano em pH 6,0 e 25 °C com um KD ≥ 10 nM. Em ainda outra modalidade, o [(KD do anticorpo ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo para C5 humano em pH 6,0 e a 25 °C)/(K D do anticorpo ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo para C5 humano em pH 7,4 e a 25 °C)] do anticorpo é maior do que 25.

[0015] Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo 7086 descrito nas Patentes nos U.S. 8.241.628 e 8.883.158. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo 7086 (consultar as Patentes nos U.S. 8.241.628 e 8.883.158). Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 21, 22 e 23, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 24, 25 e 26, respectivamente; Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende a região VH do anticorpo 7086 que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO: 27, e a região VL do anticorpo 7086 que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO: 28.

[0016] Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo 8110 também descrito nas Patentes nos U.S. 8.241.628 e 8.883.158. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo 8110. Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 29, 30 e 31, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 32, 33 e 34, respectivamente; Em outra modalidade, o anticorpo compreende a região VH do anticorpo 8110 que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO: 35,

e a região VL do anticorpo 8110 que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO:

36.

[0017] Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo 305LO5 descrito no documento US2016/0176954A1. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo 305LO5. Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 37, 38 e 39, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 40, 41 e 42, respectivamente; Em outra modalidade, o anticorpo compreende a região VH do anticorpo 305LO5 que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO: 43, e a região VL do anticorpo 305LO5 que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO: 44.

[0018] Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo SKY59 descrito em Fukuzawa T., et al., Rep. abril de 2017 24;7(1):1080). Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo SKY59. Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende uma cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 46.

[0019] Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo REGN3918 (também conhecido como H4H12166PP) descrito no documento US20170355757. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO:47 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO:48. Em outra modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO:49 e uma cadeia leve que compreende o SEQ ID NO:50.

[0020] Em outra modalidade, o anticorpo compete para ligação com, e/ou se liga ao mesmo epítopo em C5 como, os anticorpos mencionados acima (por exemplo, eculizumab, ravulizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918). Em outra modalidade, o anticorpo tem pelo menos cerca de 90% de identidade de sequência de aminoácidos de região variável com os anticorpos mencionados acima (por exemplo, pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de região variável).

[0021] Em uma modalidade, a dose do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, tem como base o peso do paciente. Por exemplo, em uma modalidade, 2.400 mg ou 3.000 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, são administrados para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg. Em outra modalidade, 2.700 mg ou 3.300 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, são administrados para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg. Em outra modalidade, 3.000 mg ou 3.600 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, são administrados para um paciente que pesa ≥ 100 kg. Em certas modalidades, regimes de administração de dose são ajustados para fornecer a resposta desejada ideal (por exemplo, uma resposta eficaz).

[0022] Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado por um ou mais ciclos de administração. Em uma modalidade, o ciclo de administração é de 26 semanas. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado uma vez no Dia 1 do ciclo de administração, uma vez no Dia 15 do ciclo de administração, e a cada oito semanas depois disso. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a cada oito semanas após o ciclo de administração por um período de extensão de até dois anos (por exemplo, em uma dose de 3.000 mg, 3.300 mg ou 3.600 mg).

[0023] Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado por um ou mais ciclos de administração. Em uma modalidade, o ciclo de administração é de 26 semanas. Em outra modalidade, o tratamento compreende pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 ciclos. Em outra modalidade, o tratamento é continuado por toda a vida do paciente humano.

[0024] Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar um paciente humano com HPN ou SHUa, sendo que o método compreende administrar para o paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 19, 18 e 3, respectivamente, e sequências de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de: 2.400 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, 2.700 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg,

3.300 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.600 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg; e

[0025] Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar um paciente humano com HPN ou SHUa, sendo que o método compreende administrar para o paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 19, 18 e 3, respectivamente, sequências de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente, e uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante Fc CH3 humana variante compreende substituições Met-429-Leu e Asn- 435-Ser em resíduos que correspondem à metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante IgG Fc humana nativa, cada uma em numeração de EU, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de: 2.400 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, 2.700 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg; e

(b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg,

3.300 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.600 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg.

[0026] Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 2.400 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg.

[0027] Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 2.700 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.300 mg.

[0028] Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 100 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 3.000 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.600 mg.

[0029] Em algumas modalidades, o paciente não foi tratado previamente com um inibidor de complemento (por exemplo, o paciente é um paciente que nunca recebeu tratamento com inibidor de complemento).Em outras modalidades, o paciente foi tratado previamente com um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, e é mudado para outro anticorpo anti-C5 durante o curso do tratamento. Por exemplo, em certas modalidades, anticorpos anti-C5 diferentes são administrados durante o curso do tratamento. Em uma modalidade, anticorpos anti-C5 diferentes são administrados durante períodos de tratamento e extensão separados. Por exemplo,

em uma modalidade, o paciente é tratado com eculizumab durante um período de tratamento (por exemplo, por 26 semanas), seguido por tratamento com outro anticorpo anti-C5 (por exemplo, ravulizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918), por exemplo, durante um período de extensão. Em outra modalidade, eculizumab é administrado para o paciente em uma dose de 600 mg nos Dias 1, 8, 15 e 22 do ciclo de administração durante uma fase de indução, seguida por uma dose de manutenção de 900 mg de eculizumab no Dia 19 do ciclo de administração e a cada duas semanas depois disso (por exemplo, por um total de 26 semanas), seguido por tratamento com ravulizumab por um período de extensão de até dois anos. Em outra modalidade, o paciente é tratado com ravulizumab (por exemplo, por 26 semanas), seguido por tratamento com outro anticorpo anti-C5 (por exemplo, eculizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918) durante, por exemplo, um período de extensão.

[0030] Anticorpos anti-C5 alternativos exemplificativos incluem, porém, sem limitação, (i) ALXN1210, (ii), um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 21, 22 e 23, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 24, 25 e 26, respectivamente, (iii) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 27 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 28, (iv) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 29, 30 e 31, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 32, 33 e 34, respectivamente, (v) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 35 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: (vi) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e

CDR3 que compreendem o SEQ ID NOs: 37, 38 e 39, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 40, 41 e 42, respectivamente, (vii) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 43 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 44, (viii) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: (ix) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 47 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 48, e (x) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 49 e uma cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 50.

[0031] Em algumas modalidades, o paciente foi tratado previamente por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses, ou pelo menos 24 meses com um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, (por exemplo, eculizumab) antes de mudar para outro anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo (por exemplo, ravulizumab). Em uma modalidade particular, o paciente foi tratado previamente por pelo menos 6 meses com eculizumab.

[0032] Em outra modalidade, em que um paciente (por exemplo, paciente de HPN ou SHUa) é tratado com um primeiro anticorpo anti-C5 e, em seguida, mudado para tratamento com um segundo anticorpo anti-C5 diferente, especialmente em que o segundo anticorpo anti-C5 diferente se liga a um epítopo diferente em C5 do primeiro anticorpo anti-C5, as programações de administração levam em conta a meia-vida do primeiro anticorpo anti-C5. Por exemplo, para garantir que o primeiro anticorpo anti- C5 seja extraído (por exemplo, “eliminado”) do paciente antes que o segundo (diferente) anticorpo anti-C5 seja administrado (por exemplo, para evitar questões associadas à agregação, formação de complexo imunológico, etc.), a meia-vida do primeiro anticorpo anti-C5 é levada em consideração. Em uma modalidade, o segundo (diferente) anticorpo anti-C5 não é administrado até uma duração de tempo que corresponde a 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 vezes a meia-vida do primeiro anticorpo anti-C5 ter passado após a administração final do primeiro anticorpo anti-C5.

[0033] Em outra modalidade, o paciente foi tratado previamente com eculizumab e, em seguida, mudado para tratamento com um segundo (diferente) anticorpo anti- C5 (por exemplo, ravulizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918). Em uma modalidade em que eculizumab é o primeiro anticorpo administrado, o segundo (diferente) anticorpo anti-C5 não é administrado, por exemplo, até pelo menos 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117 ou 126 dias terem passado após a administração final de eculizumab.

[0034] Em outra modalidade, o paciente foi tratado previamente com ravulizumab e, em seguida, mudado para tratamento com um anticorpo anti-C5 diferente (por exemplo, eculizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918). Em uma modalidade em que ravulizumab é o primeiro anticorpo administrado, o segundo (diferente) anticorpo anti-C5 não é administrado, por exemplo, até pelo menos 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 375 ou 400 dias terem passado após a administração final de ravulizumab.

[0035] Adicional ou alternativamente, são usadas técnicas para extrair ou reforçar a extração do primeiro anticorpo anti-C5 antes de mudar para tratamento com um segundo (diferente) anticorpo anti-C5. Técnicas exemplificativas incluem, porém, sem limitação, plasmaférese ou transfusões de sangue. Em outra modalidade, um anticorpo contra o primeiro anticorpo anti-C5 (por exemplo, um anticorpo anti- eculizumab, um anticorpo anti-ravulizumab, um anticorpo anti-7086, um anticorpo anti- 8110, um anticorpo anti-305LO5, um anticorpo anti-SKY59, ou um anticorpo anti- REGN3918) é administrado para extrair ou reforçar a extração do primeiro anticorpo anti-C5 antes que um segundo (diferente) anticorpo anti-C5 seja administrado.

[0036] Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo (por exemplo, ALXN1210), é administrado a um paciente, em que o ciclo de administração inicia pelo menos cerca de duas semanas, pelo menos cerca de três semanas, pelo menos cerca de quatro semanas, pelo menos cerca de seis semanas, pelo menos cerca de sete semanas ou pelo menos cerca de oito semanas após a última dose do paciente de eculizumab. Em outra modalidade, o anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo (por exemplo, ALXN1210), é administrado a um paciente, em que o ciclo de administração inicia pelo menos duas semanas após a última dose do paciente de eculizumab.

[0037] Em algumas modalidades, os pacientes tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento foram vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes ou no momento de iniciar o tratamento. Em uma modalidade, pacientes que receberam tratamento menos do que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica também são tratados com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após vacinação. Em outra modalidade, pacientes tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento são vacinados contra sorotipos meningocócicos A, C, Y, W135 e/ou B.

[0038] Em outro aspecto, os regimes de tratamento descritos são suficientes para manter concentrações séricas mínimas particulares do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo. Por exemplo, em uma modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 280, 290, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 ou 400 µg/ml ou maior. Em uma modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 100 µg/ml ou maior. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 150 µg/ml ou maior. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 200 µg/ml ou maior. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 250 µg/ml ou maior. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 300 µg/ml ou maior. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, entre 100 µg/ml e 200 µg/ml. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de cerca de 175 µg/ml.

[0039] Em outra modalidade, para obter uma resposta eficaz, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter pelo menos 50 μg, 55μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg¸ 165 μg, 170 μg¸ 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg¸ 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg ou 260 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter entre 50 μg e 250 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter entre 100 μg e 200 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti- C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter cerca de 175 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente.

[0040] Em outra modalidade, para obter uma resposta eficaz, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter uma concentração mínima de C5 livre. Por exemplo, em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter uma concentração de C5 livre de 0,2 µg/ml, 0,3 µg/ml, 0,4 µg/ml, 0,5 µg/ml ou abaixo. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter uma concentração de C5 livre de 0,309 a 0,5 µg/ml ou abaixo. Em outra modalidade, o tratamento descrito no presente documento reduz a concentração de C5 livre em mais do que 99% por todo o período de tratamento. Em outra modalidade, o tratamento reduz a concentração de C5 livre maior do que 99,5% por todo o período de tratamento.

[0041] Os anticorpos anti-C5, ou fragmentos de ligação a antígeno do mesmo, podem ser administrados para um paciente por qualquer meio adequado. Em uma modalidade, os anticorpos são formulados para administração intravenosa.

[0042] A eficácia dos métodos de tratamento fornecidos no presente documento pode ser avaliada com o uso de qualquer meio adequado. Em uma modalidade, para um paciente de HPN, o tratamento produz pelo menos um efeito terapêutico selecionado dentre o grupo que consiste em uma redução ou interrupção de fadiga, dor abdominal, dispneia, disfagia, dor no peito e disfunção erétil. Em outra modalidade, para um paciente de SHUa, o tratamento produz pelo menos um efeito terapêutico selecionado dentre o grupo que consiste em uma redução ou interrupção em hipertensão grave, proteinúria, uremia, letargia/fadiga, irritabilidade, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e comprometimento da função renal (por exemplo, insuficiência renal aguda).

[0043] Em outras modalidades, o tratamento resulta em inibição de complemento terminal.

[0044] Em outras modalidades, o tratamento produz uma mudança em direção a níveis normais de um biomarcador hematológico relacionado à hemólise selecionado dentre o grupo que consiste em hemoglobina livre, haptoglobina, contagem de reticulócitos, clone de HPN em eritrócitos (RBC) e dímero D. Em outra modalidade, o tratamento produz um aumento em estabilização de hemoglobina a partir da base de referência de pré-tratamento do paciente.

[0045] Em outras modalidades, o tratamento produz uma mudança em direção a níveis normais de um biomarcador associado à doença crônica selecionado dentre o grupo que consiste em taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e albumina:creatinina em urina pontual e peptídeo natriurético cerebral no plasma (BNP).

[0046] Em outras modalidades, o tratamento produz uma redução na necessidade de transfusões de sangue. Em outra modalidade, o tratamento produz um aumento maior do que 70% em prevenção de transfusões.

[0047] Em outras modalidades, o tratamento resulta em uma redução em hemólise súbita em relação ao tratamento com eculizumab. Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma eliminação de hemólise súbita durante o período de tratamento. Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma redução de hemólise súbita comparada à quantidade de base de referência de pré-tratamento de hemólise súbita.

[0048] Em outras modalidades, o tratamento produz uma redução nos eventos vasculares adversos importantes (MAVEs).

[0049] Em outras modalidades, o tratamento produz uma alteração a partir da base de referência em qualidade de vida como avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4 e do Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer. Em outra modalidade, o tratamento produz uma alteração a partir da base de referência em qualidade de vida, avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4 e do Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer por pelo menos 7 pontos a partir da pontuação base de referência de pacientes não tratados.

[0050] Em outra modalidade, o tratamento não resulta em alteração na qualidade de vida (QoL) como avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4, da Base de referência ao Dia

183. Em outra modalidade, o tratamento resulta em um aumento em qualidade de vida (QoL) avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4, da Base de referência ao Dia 183. Em outra modalidade, o tratamento resulta em prevenção de transfusões da Base de referência ao Dia 183. Em outra modalidade, o tratamento resulta em prevenção de uma diminuição ≥ 2 g/dl no nível de hemoglobina da base de referência na ausência de transfusão da Base de referência ao Dia 183.

[0051] Em outras modalidades, os níveis lactato desidrogenase (LDH) são usados para avaliar a responsividade a uma terapia (por exemplo, uma redução de hemólise como avaliada por níveis de lactato desidrogenase (LDH) é indicativa de uma melhoria em pelo menos um sinal de HPN). Por exemplo, em uma modalidade, os tratamentos descritos no presente documento resultam em uma normalização de níveis de LDH. Em outra modalidade, pacientes tratados de acordo com os métodos revelados experimentam reduções em níveis de LDH para níveis próximos ao normal ou para dentro de 10%, ou dentro de 20% acima do que é considerado o nível normal (por exemplo, dentro de 105 a 333 IU/l (unidades internacionais por litro). Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente são normalizados por todo o período de manutenção do tratamento. Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente tratado são normalizados pelo menos 95% do tempo durante o período de manutenção do tratamento. Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente tratado são normalizados pelo menos 90%, 85% ou 80% do tempo durante o período de manutenção do tratamento. Em uma modalidade, os níveis de LDH do paciente são ≥ 1,5 vez acima do limite superior de normal (LDH ≥ 1,5 X ULN) antes de iniciar o tratamento. Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma normalização de níveis de LDH por pelo menos no dia 24 de tratamento. Em uma modalidade, pacientes tratados de acordo com os métodos revelados experimentam reduções em níveis de LDH para dentro de níveis normais ou para dentro de 10%, 20%, 30%, 40% ou dentro de 50% abaixo do que é considerado o limite superior do nível normal (por exemplo, dentro de 105 a 333 IU/l (unidades internacionais por litro). Em uma modalidade, os níveis de LDH do paciente são ≥ 1,5 vez acima do limite superior de normal (LDH ≥ 1,5 X ULN) antes de iniciar o tratamento. Em uma modalidade, o tratamento resulta em níveis de LDH menos do que 2 x o limite superior de normal (ULN).

[0052] Em outro aspecto, é fornecido um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:12, e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:8, para administração a um paciente que tem HPN ou SHUa: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de: 2.400 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, 2.700 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg,

[0053] Em uma modalidade, o anticorpo é determinado para ser seguro, tolerável e suficientemente não imunogênico após múltiplas doses IV para uso em pacientes de HPN e SHUa.

[0054] São fornecidos adicionalmente kits que incluem uma composição farmacêutica contendo um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, tal como anticorpo ravulizumab, e um veículo farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade terapeuticamente eficaz adaptada para uso nos métodos descritos no presente documento. Em uma modalidade, o kit compreende: (a) uma dose de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO:12, e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:8; e (b) instruções para usar o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, nos métodos descritos no presente documento.

[0055] Em uma modalidade, 2.400 mg ou 3.000 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, são administrados para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg. Em outra modalidade, 2.700 mg ou 3.300 mg do anticorpo anti-

C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, são administrados para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg. Em outra modalidade, 3.000 mg ou 3.600 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, são administrados para um paciente que pesa ≥ 100 kg.

[0056] Em outro aspecto, são fornecidos métodos para tratar um paciente humano que tem um distúrbio associado a complemento. Em uma modalidade, o método compreende tratar um paciente humano que tem um distúrbio associado a complemento que está sendo tratado com eculizumab, em que o método compreende suspender o tratamento com eculizumab e mudar o paciente para tratamento com um inibidor de complemento diferente. Em outra modalidade, o método compreende tratar um paciente humano que tem um distúrbio associado a complemento que está sendo tratado com ravulizumab, em que o método compreende suspender o tratamento com ravulizumab e mudar o paciente para tratamento com um inibidor de complemento diferente. Em uma modalidade o inibidor de complemento diferente é selecionado dentre o grupo que consiste em: uma molécula pequena, um polipeptídeo, um análogo de polipeptídeo, um peptidomimético, um siRNA ou um aptâmero. Em outra modalidade, o inibidor de complemento diferente inibe um ou mais dentre componentes de complemento C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, Fator D, Fator B, properdina, MBL, MASP-1, MASP-2 ou fragmentos biologicamente ativos do mesmo. Em outra modalidade, o inibidor de complemento diferente é um anticorpo anti-C5 diferente (por exemplo, ravulizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59, ou anticorpo REGN3918).

[0057] Condições associadas a complemento exemplificativas que podem ser tratadas de acordo com os métodos descritos no presente documento incluem, porém, sem limitação, artrite reumatoide, síndrome do anticorpo antifosfolípideo, nefrite por lúpus, lesão de isquemia-reperfusão, síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa), síndrome hemolítico-urêmica típica, hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), doença de depósito denso, neuromielite óptica, neuropatia motora multifocal, esclerose múltipla, degeneração macular, síndrome HELLP, perda fetal espontânea, púrpura trombocitopênica trombótica, vasculite Pauci-imune, epidermólise bolhosa,

perda fetal recorrente, traumatismo cranioencefálico, miocardite, distúrbio vascular cerebral, distúrbio vascular periférico, distúrbio renovascular, distúrbio vascular mesentérico/entérico, vasculite, nefrite púrpura de Henoch-Schönlein, vasculite associada ao lúpus eritematoso sistêmico, vasculite associada à artrite reumatoide, vasculite do complexo imune, doença de Takayasu, cardiomiopatia dilatada, angiopatia diabética, doença de Kawasaki, embolia gasosa venosa, restenose após colocação de stent, aterectomia rotacional, angioplastia coronária transluminal percutânea percutânea, miastenia grave, doença da aglutinina fria, dermatomiosite, hemoglobinúria fria paroxística, síndrome antifosfolípide, doença de Graves, doença de Alzheimer, síndrome da resposta inflamatória sistêmica/sepse, choque séptico, lesão medular, glomerulonefrite, rejeição de transplante, tireoidite de Hashimoto, diabetes tipo I, psoríase, pênfigo, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, síndrome de Goodpasture, síndrome de Degos e síndrome antifosfolípide catastrófica. Em uma modalidade, a condição associada ao complemento é HPN. Em outra modalidade, a condição associada ao complemento é SHUa.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0058] A Figura 1 é uma representação esquemática do projeto de um ensaio clínico ALXN1210-HPN-301 de Fase III em pacientes com HPN que nunca receberam tratamento com um inibidor de complemento.

[0059] A Figura 2 é um esquema que mostra a disposição de pacientes em ALXN1210-HPN-301 Fase III.

[0060] A Figura 3 é um esquema que mostra as características de base de referência e demografia dos pacientes no ensaio clínico ALXN1210-HPN-301 Fase III.

[0061] A Figura 4 é um esquema gráfico que mostra os principais resultados de eficácia dos dois parâmetros de avaliação coprimários.

[0062] A Figura 5 é uma exibição gráfica dos parâmetros de avaliação secundários principais que mostra que todos os parâmetros de avaliação favoreceram ravulizumab (ALXN1210) e excederam as margens de não inferioridade mostradas pelos triângulos vermelhos no gráfico.

[0063] A Figura 6 é uma tabulação dos principais resultados dos parâmetros de avaliação tanto primário quanto secundário.

[0064] A Figura 7 mostra os resultados de múltiplas análises de sensibilidade dos resultados de eficácia

[0065] A Figura 8 é um esquema gráfico que mostra vantagem de subgrupo para ravulizumab (ALXN1210) versus eculizumab.

[0066] A Figura 9 é uma exibição gráfica de níveis de LDH ao longo do tempo para pacientes tratados com ravulizumab (ALXN1210) ou eculizumab.

[0067] A Figura 10 é uma exibição gráfica do tempo para alcançar normalização de LDH (LDH-N) para pacientes tratados com ravulizumab (ALXN1210) ou eculizumab.

[0068] A Figura 11 é uma exibição gráfica da porcentagem de pacientes que alcançam LDH normalizado em ravulizumab (ALXN1210) ou eculizumab em vários pontos no tempo do dia 8 ao dia 183.

[0069] A Figura 12 é uma exibição gráfica da porcentagem de pacientes com uma melhoria de 10 pontos a partir da base de referência, por consulta (conjunto de análise completo), pelo Questionário de Qualidade de Vida Subescala de Situação de Saúde Global Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer.

[0070] A Figura 13 é uma exibição gráfica da porcentagem de pacientes com uma melhoria de 10 pontos da base de referência, por consulta (conjunto de análise completo), pelo Questionário de Qualidade de Vida Subescala de Funcionamento Físico Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer.

[0071] A Figura 14 é uma exibição gráfica da porcentagem de pacientes com uma melhoria de 10 pontos da base de referência, por consulta (Conjunto de Análise Completo), pelo Questionário de Qualidade de Vida Subescala de Fadiga Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer.

[0072] A Figura 15 é uma tabulação dos principais resultados de segurança no ensaio clínico ALXN1210-HPN-301 Fase III.

[0073] A Figura 16 é uma tabulação dos eventos adversos provenientes de tratamento (TEAE) mais comuns no ensaio clínico ALXN1210-HPN-301 Fase III.

[0074] A Figura 17 é uma tabulação dos eventos adversos sérios provenientes de tratamento (TESAE) no ensaio clínico ALXN1210-HPN-301 Fase III.

[0075] A Figura 18 é uma tabulação dos eventos adversos provenientes de tratamento (TEAE) de interesse especial no ensaio clínico ALXN1210-HPN-301 Fase III.

[0076] A Figura 19 é uma exibição tabular dos resultados da compatibilidade do paciente com o fármaco no ensaio clínico ALXN1210-HPN-301 Fase III.

[0077] A Figura 20 é uma representação gráfica da farmacocinética (PK) de ravulizumab (ALXN1210) e eculizumab que mostra a concentração sérica de cada fármaco ao longo do tempo (escala linear).

[0078] A Figura 21 é uma representação gráfica da farmacocinética (PK) de ravulizumab (ALXN1210) e eculizumab que mostra a concentração sérica de cada fármaco ao longo do tempo (escala semilogarítmica).

[0079] A Figura 22 é uma representação gráfica da farmacodinâmica (PD) de ravulizumab (ALXN1210) e eculizumab que mostra a concentração média de C5 na presença de cada fármaco ao longo do tempo.

[0080] A Figura 23 é uma representação gráfica da farmacodinâmica (PD) de ravulizumab (ALXN1210) e eculizumab que mostra a alteração percentual média (± IC de 95%) da base de referência para concentração sérica total de C5 na presença de cada fármaco ao longo do tempo.

[0081] A Figura 24 é um esquema que representa o projeto para protocolo clínico ALXN1210-aHUS-311.

[0082] A Figura 25 é um esquema que representa o projeto de um ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III em pacientes de HPN que tenham sido tratados com eculizumab por pelo menos os últimos seis (6) meses, em que um inibidor de complemento além de eculizumab é administrado para os pacientes.

[0083] A Figura 26 é uma representação esquemática a programação de administração de dose para pacientes no ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III, incluindo os dias de infusão reais.

[0084] A Figura 27 é um esquema que mostra a disposição de pacientes inscritos no ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0085] A Figura 28 é um esquema que mostra as características de base de referência e demografia dos pacientes inscritos no ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0086] A Figura 29 é um esquema que mostra as características de doença de base de referência dos pacientes inscritos no ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0087] A Figura 30 é um esquema gráfico que mostra os principais resultados de eficácia dos parâmetros de avaliação primário e secundário do ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0088] A Figura 31 é uma tabulação de principais resultados de eficácia de parâmetros de avaliação tanto primário quanto secundário do ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0089] A Figura 32 mostra os resultados de múltiplas análises de sensibilidade dos resultados de eficácia para o parâmetro de avaliação primário do ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0090] A Figura 33 é uma exibição gráfica que mostra resultados de eficácia para subgrupos para o parâmetro de avaliação primário do ensaio clínico ALXN1210-HPN- 302 Fase III.

[0091] A Figura 34 é uma exibição gráfica dos níveis médios de LDH ao longo do tempo para pacientes inscritos no ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0092] A Figura 35 é uma exibição gráfica da porcentagem de pacientes que alcançam LDH normalizado durante o ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0093] A Figura 36 é uma exibição gráfica da alteração média em comparação com a base de referência em qualidade de vida ao longo do tempo para pacientes inscritos no ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III, como avaliada com o uso da Escala de fadiga da Avaliação Funcional da Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT).

[0094] A Figura 37 é uma exibição gráfica do valor médio para a qualidade de vida ao longo do tempo para pacientes inscritos no ensaio clínico ALXN1210-HPN-302

Fase III, como avaliado com o uso da Escala de fadiga da Avaliação Funcional da Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT).

[0095] A Figura 38 é uma tabulação dos principais resultados de segurança do ensaio clínico de Fase III de ALXN1210-HPN-302.

[0096] A Figura 39 é uma tabulação dos eventos adversos sérios provenientes de tratamento (TESAEs) do ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0097] A Figura 40 é uma tabulação dos eventos adversos provenientes de tratamento mais comuns (TEAEs) do ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0098] A Figura 41 é uma tabulação de infecções do trato respiratório superior (URTI) do ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III, como determinado por consulta MedDRA padrão (SMQ).

[0099] A Figura 42 é uma tabulação dos eventos adversos provenientes de tratamento de interesse especial (TEAESI) do ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0100] A Figura 43 é uma exibição tabular dos resultados da compatibilidade do paciente com o fármaco do ensaio clínico ALXN1210-HPN-302 Fase III.

[0101] A Figura 44 é uma representação gráfica da farmacocinética (PK) de ALXN1210 e eculizumab que mostra a concentração sérica de cada fármaco ao longo do tempo.

[0102] A Figura 45 é uma representação gráfica da farmacodinâmica (PD) de ALXN1210 e eculizumab que mostra a concentração média de C5 na presença de cada fármaco ao longo do tempo.

[0103] A Figura 46 é uma representação gráfica de ALXN1210 e eculizumab que mostra a alteração média (± IC de 95%) da base de referência para concentração sérica total de C5 na presença de cada fármaco ao longo do tempo.

DESCRIÇÃO DETALHADA I. ANTICORPOS ANTI-C5

[0104] Os anticorpos anti-C5 descritos no presente documento se ligam a componente de complemento C5 (por exemplo, C5 humano) e inibem a clivagem de C5 em fragmentos C5a e C5b. Como descrito acima, tais anticorpos também têm, por exemplo, propriedades farmacocinéticas aprimoradas em relação a outros anticorpos anti-C5 (por exemplo, eculizumab) usados para fins terapêuticos.

[0105] O termo “anticorpo” descreve polipeptídeos que compreendem pelo menos um local de ligação a antígeno derivado de anticorpo (por exemplo, região VH/VL ou Fv, ou CDR). Anticorpos incluem formas conhecidas de anticorpos. Por exemplo, o anticorpo pode ser um anticorpo humano, um anticorpo humanizado, um anticorpo biespecífico, ou um anticorpo quimérico. O anticorpo também pode ser um Fab, Fab’2, ScFv, SMIP, AficorpoÒ, nanocorpo, ou um anticorpo de domínio. O anticorpo também pode ser de qualquer um dentre os seguintes isotipos: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD e IgE. O anticorpo pode ser um anticorpo que ocorre naturalmente ou pode ser um anticorpo que tenha sido alterado por uma técnica de engenharia de proteína (por exemplo, por mutação, exclusão, substituição, conjugação para uma porção química não de anticorpo). Por exemplo, um anticorpo pode incluir um ou mais aminoácidos variantes (comparado a um anticorpo que ocorre naturalmente) que altera uma propriedade (por exemplo, uma propriedade funcional) do anticorpo. Por exemplo, são conhecidas inúmeras dessas alterações na técnica que afetam, por exemplo, meia-vida, função efetora, e/ou respostas imunes ao anticorpo em um paciente. O termo anticorpo também inclui construtos de polipeptídeo artificiais ou manipulados que compreendem pelo menos um local de ligação a antígeno derivado de anticorpo.

[0106] Anticorpos anti-C5 (ou domínios de VH/VL derivados dos mesmos) adequados para uso na invenção podem ser gerados com o uso de métodos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, anticorpos anti-C5 reconhecidos na técnica podem ser usados. Anticorpos que competem com qualquer um desses anticorpos reconhecidos na técnica para ligação a C5 também podem ser usados.

[0107] Eculizumab (também conhecido como Soliris®) é um anticorpo anti-C5 que compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 1, 2, e 3, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente; O Eculizumab compreende uma região variável de cadeia pesada que tem a sequência de aminoácidos estabelecida no SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve que tem a sequência de aminoácidos estabelecida no SEQ ID NO: 8. As regiões variáveis de eculizumab são descritas no documento PCT/US1995/005688 e na Patente no U.S. 6.355.245, cujos ensinamentos são incorporados ao presente documento a título de referência. O Eculizumab compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos estabelecida no SEQ ID NO:10 e uma cadeia leve que tem a sequência de aminoácidos estabelecida no SEQ ID NO:11. As cadeias pesada e leve completas de eculizumab são descritas no documento PCT/US2007/006606, cujos ensinamentos são incorporados ao presente documento a título de referência.

[0108] Um anticorpo anti-C5 exemplificativo é ravulizumab que compreende cadeias pesada e leve que têm as sequências conhecidas nos SEQ ID NOs:14 e 11, respectivamente, ou fragmentos de ligação a antígeno e variantes do mesmo. O Ravulizumab (também conhecido como Ultomiris™, BNJ441 e ALXN1210) é descrito no documento PCT/US2015/019225 e na Patente n o U.S.: 9.079.949, cujos ensinamentos são incorporados ao presente documento a título de referência. Os termos ravulizumab, BNJ441, e ALXN1210 podem ser usados de forma intercambiável por todo o esse documento, mas todos se referem ao mesmo anticorpo. O Ravulizumab se seletivamente liga à proteína C5 de complemento humano, inibindo sua clivagem para C5a e C5b durante a ativação do complemento. Essa inibição impede a liberação do mediador pró-inflamatório C5a e a formação do complexo citolítico de ataque à membrana formadora de poros (MAC) C5b-9 ao mesmo tempo em que preserva os componentes proximais ou precoces de ativação do complemento (por exemplo, C3 e C3b) essenciais para a opsonização de micro- organismos e extração de complexos imunes.

[0109] Em outras modalidades, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis de ravulizumab. Por exemplo, em uma modalidade, o anticorpo compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região VH de ravulizumab que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:12, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região VL de ravulizumab que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:8. Em outra modalidade, o anticorpo compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID Nos: 19, 18 e 3, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende regiões VH e VL que têm as sequências de aminoácidos estabelecidas no SEQ ID NO:12 e SEQ ID NO:8, respectivamente.

[0110] Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo BNJ421 que compreende cadeias pesada e leve que têm as sequências conhecidas nos SEQ ID NOs:20 e 11, respectivamente, ou fragmentos de ligação a antígeno e variantes do mesmo. O BNJ421 (também conhecido como ALXN1211) é descrito no documento PCT/US2015/019225 e na Patente no U.S. 9.079.949, cujos ensinamentos são incorporados ao presente documento a título de referência.

[0111] Em outras modalidades, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis de BNJ421. Por conseguinte, em uma modalidade, o anticorpo compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região VH de BNJ421 que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:12, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região VL de BNJ421 que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:8. Em outra modalidade, o anticorpo compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 19, 18 e 3, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente.

[0112] Os limites exatos de CDRs foram definidos de modos diferentes de acordo com métodos diferentes. Em algumas modalidades, as posições das CDRs ou regiões estruturais dentro de um domínio variável de cadeia leve ou pesada podem ser como definidas por Kabat et al. [(1991) “Sequences of Proteins of Immunological Interest.” NIH Publication No. 91-3242, U.S. Department of Health and Human Services, Bethesda, MD]. Nesses casos, as CDRs podem ser denominadas “CDRs Kabat” (por exemplo, “LCDR2 Kabat” ou “HCDR1 Kabat”). Em algumas modalidades, as posições das CDRs de uma região variável de cadeia leve ou pesada podem ser como definidas por Chothia et al. (1989) Nature 342:877 a 883. Por conseguinte, essas regiões podem ser denominadas “CDRs Chothia” (por exemplo, “LCDR2 Chothia” ou “HCDR3 Chothia”). Em algumas modalidades, as posições das CDRs das regiões variáveis de cadeia leve e pesada podem ser como definidas por uma definição combinada de Kabat-Chothia. Em tais modalidades, essas regiões podem ser denominadas “CDRs de Kabat-Chothia combinadas”. Thomas et al. [(1996) Mol Immunol 33(17/18):1389 a 1401] exemplifica a identificação de limites de CDR de acordo com definições de Kabat e Chothia.

[0113] Em outra modalidade, o anticorpo compreende regiões VH e VL que têm as sequências de aminoácidos estabelecidas no SEQ ID NO: 12 e SEQ ID NO: 8, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende uma região constante de cadeia pesada como estabelecido no SEQ ID NO:13. Em outra modalidade, o anticorpo compreende um polipeptídeo de cadeia pesada como estabelecido no SEQ ID NO:14 e um polipeptídeo de cadeia leve como estabelecido no SEQ ID NO:11. Em outra modalidade, o anticorpo compreende uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante Fc CH3 humana variante compreende substituições Met- 429-Leu e Asn-435-Ser em resíduos que correspondem à metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante IgG Fc humana nativa, cada uma em numeração de EU.

[0114] Em outra modalidade, o anticorpo compreende sequências de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 19, 18 e 3, respectivamente, e sequências de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente e uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante Fc CH3 humana variante compreende substituições Met-429-Leu e Asn- 435-Ser em resíduos que correspondem à metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante IgG Fc humana nativa, cada uma em numeração de EU.

[0115] Em outras modalidades, um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento compreende uma cadeia pesada CDR1 que compreende, ou que consiste na seguinte sequência de aminoácidos: GHIFSNYWIQ (SEQ ID NO:19). Em outra modalidade, um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento compreende uma cadeia pesada CDR2 que compreende, ou que consiste na seguinte sequência de aminoácidos: EILPGSGHTEYTENFKD (SEQ ID NO:18).

[0116] Em outra modalidade, o anticorpo se liga ao C5 humano em pH 7,4 e 25 °C com uma constante de dissociação de afinidade (KD) que é na faixa 0,1 nM ≤ KD ≤ 1 nM. Em outra modalidade, o anticorpo se liga ao C5 humano em pH 6,0 e 25 °C com um KD ≥ 10 nM. Em ainda outra modalidade, o [(KD do anticorpo ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo para C5 humano em pH 6,0 e em 25 °C)/(K D do anticorpo ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo para C5 humano em pH 7,4 e em 25 °C)] do anticorpo é maior do que 25.

[0117] Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo 7086 descrito nas Patentes nos U.S. 8.241.628 e 8.883.158. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo 7086 (consultar as Patentes nos U.S. 8.241.628 e 8.883.158). Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 21, 22 e 23, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 24, 25 e 26, respectivamente; Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende a região VH do anticorpo 7086 que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO: 27, e a região VL do anticorpo 7086 que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO: 28.

[0118] Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo 8110 também descrito nas Patentes nos U.S. 8.241.628 e 8.883.158. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo 8110. Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 29, 30 e 31, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 32, 33 e 34, respectivamente; Em outra modalidade, o anticorpo compreende a região VH do anticorpo 8110 que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO: 35,

36.

[0119] Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo 305LO5 descrito no documento US2016/0176954A1. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo 305LO5. Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 37, 38 e 39, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que têm as sequências estabelecidas nos SEQ ID NOs: 40, 41 e 42, respectivamente; Em outra modalidade, o anticorpo compreende a região VH do anticorpo 305LO5 que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO: 43, e a região VL do anticorpo 305LO5 que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO: 44.

[0120] Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo SKY59 descrito em Fukuzawa T., et al., Rep. 24 de abril de 2017; 7(1):1080). Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo SKY59. Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende uma cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 46.

[0121] Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo REGN3918 (também conhecido como H4H12166PP) descrito no documento US20170355757. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO:47 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO:48. Em outra modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO:49 e uma cadeia leve que compreende o SEQ ID NO:50.

[0122] Em outra modalidade, o anticorpo compete para ligação com, e/ou se liga ao mesmo epítopo em C5 como, os anticorpos mencionados acima (por exemplo, eculizumab, ravulizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918). Em outra modalidade, o anticorpo tem pelo menos cerca de 90% de identidade de sequência de aminoácidos de região variável com os anticorpos mencionados acima (por exemplo, pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de região variável).

[0123] Um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento pode, em algumas modalidades, compreender uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn) com maior afinidade do que aquela da região constante Fc humana nativa da qual a região constante Fc humana variante foi derivada. Por exemplo, a região constante Fc pode compreender um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito ou mais) substituições de aminoácidos em relação à região constante Fc humana nativa da qual a região constante Fc humana variante foi derivada. As substituições podem aumentar a afinidade de ligação de um anticorpo IgG contendo a região constante Fc variante a FcRn em pH 6,0, ao mesmo tempo em que mantém a dependência de pH da interação. Métodos para testar se uma ou mais substituições na região constante Fc de um anticorpo aumentam a afinidade da região constante Fc a FcRn em pH 6,0 (ao mesmo tempo em que mantém dependência de pH da interação) são conhecidos na técnica e exemplificados nos exemplos de trabalho. Consultar, por exemplo, o documento PCT/US2015/019225 e a Patente no U.S. 9.079.949 cujas revelações são incorporadas em sua totalidade ao presente documento a título de referência.

[0124] Substituições que reforçam a afinidade de ligação de um região constante Fc de anticorpo a FcRn são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, (1) a substituição tripla M252Y/S254T/T256E descrita por Dall’Acqua et al. (2006) J Biol Chem 281: 23514 a 23524; (2) as substituições M428L ou T250Q/M428L descritas em Hinton et al. (2004) J Biol Chem 279:6213 a 6216 e Hinton et al. (2006) J Immunol 176:346 a 356; e (3) as substituições N434A ou T307/E380A/N434A descritas em Petkova et al. (2006) Int Immunol 18(12):1759 a 69. Os pares de substituição adicionais: P257I/Q311I, P257I/N434H e D376V/N434H são descritos em, por exemplo, Datta-Mannan et al. (2007) J Biol Chem 282(3):1709 a 1717, cuja revelação é incorporada em sua totalidade ao presente documento a título de referência.

[0125] Em algumas modalidades, a região constante variante tem uma substituição no resíduo de aminoácido de EU 255 para valina. Em algumas modalidades, a região constante variante tem uma substituição no resíduo de aminoácido de EU 309 para asparagina. Em algumas modalidades, a região constante variante tem uma substituição no resíduo de aminoácido de EU 312 para isoleucina. Em algumas modalidades, a região constante variante tem uma substituição no resíduo de aminoácido de EU 386.

[0126] Em algumas modalidades, a região constante Fc variante compreende não mais do que 30 (por exemplo, não mais do que 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, nove, oito, sete, seis, cinco, quatro, três ou duas) substituições, inserções ou exclusões de aminoácidos em relação à região constante nativa a partir da qual a mesma foi derivada. Em algumas modalidades, a região constante Fc variante compreende uma ou mais substituições de aminoácidos selecionadas dentre o grupo que consiste em: M252Y, S254T, T256E, N434S, M428L, V259I, T250I e V308F. Em algumas modalidades, a região constante Fc humana variante compreende um metionina na posição 428 e um asparagina na posição 434, cada uma em numeração de EU. Em algumas modalidades, a região constante Fc variante compreende uma substituição dupla 428L/434S como descrita, por exemplo, na Patente no U.S. 8.088.376.

[0127] Em algumas modalidades a localização precisa dessas mutações pode ser mudada da posição de região constante Fc humana nativa devido a manipulação de anticorpo. Por exemplo, a substituição dupla 428L/434S quando usada em um Fc quimérico IgG2/4 pode corresponder a 429L e 435S como nas variantes M429L e N435S encontradas em BNJ441 (ravulizumab) e descritas em Patente n o U.S.

9.079.949 cuja revelação é incorporada em sua totalidade ao presente documento a título de referência.

[0128] Em algumas modalidades, a região constante variante compreende uma substituição na posição de aminoácido 237, 238, 239, 248, 250, 252, 254, 255, 256, 257, 258, 265, 270, 286, 289, 297, 298, 303, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 314, 315, 317, 325, 332, 334, 360, 376, 380, 382, 384, 385, 386, 387, 389, 424, 428, 433, 434 ou 436 (numeração de EU) em relação à região constante Fc humana nativa.

Em algumas modalidades, a substituição é selecionada dentre o grupo que consiste em: metionina para glicina na posição 237; alanina para prolina na posição 238; lisina para serina na posição 239; isoleucina para lisina na posição 248; alanina, fenilalanina, isoleucina, metionina, glutamina, serina, valina, triptofano, ou tirosina para treonina na posição 250; fenilalanina, triptofano, ou tirosina para metionina na posição 252; treonina para serina na posição 254; ácido glutâmico para arginina na posição 255; ácido aspártico, ácido glutâmico, ou glutamina para treonina na posição 256; alanina, glicina, isoleucina, leucina, metionina, asparagina, serina, treonina, ou valina para prolina na posição 257; histidina para ácido glutâmico na posição 258; alanina para ácido aspártico na posição 265; fenilalanina para ácido aspártico na posição 270; alanina, ou ácido glutâmico para asparagina na posição 286; histidina para treonina na posição 289; alanina para asparagina na posição 297; glicina para serina na posição 298; alanina para valina na posição 303; alanina para valina na posição 305; alanina, ácido aspártico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, valina, triptofano, ou tirosina para treonina na posição 307; alanina, fenilalanina, isoleucina, leucina, metionina, prolina, glutamina, ou treonina para valina na posição 308; alanina, ácido aspártico, ácido glutâmico, prolina, ou arginina para leucina ou valina na posição 309; alanina, histidina, ou isoleucina para glutamina na posição 311; alanina ou histidina para ácido aspártico na posição 312; lisina ou arginina para leucina na posição 314; alanina ou histidina para asparagina na posição 315; alanina para lisina na posição 317; glicina para asparagina na posição 325; valina para isoleucina na posição 332; leucina para lisina na posição 334; histidina para lisina na posição 360; alanina para ácido aspártico na posição 376; alanina para ácido glutâmico na posição 380; alanina para ácido glutâmico na posição 382; alanina para asparagina ou serina na posição 384; ácido aspártico ou histidina para glicina na posição 385; prolina para glutamina na posição 386; ácido glutâmico para prolina na posição 387; alanina ou serina para asparagina na posição 389; alanina para serina na posição 424; alanina, ácido aspártico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, asparagina, prolina,

glutamina, serina, treonina, valina, triptofano, ou tirosina para metionina na posição 428; lisina para histidina na posição 433; alanina, fenilalanina, histidina, serina, triptofano, ou tirosina para asparagina na posição 434; e histidina para tirosina ou fenilalanina na posição 436, todos os em numeração de EU.

[0129] Anticorpos anti-C5 adequados para uso nos métodos descritos no presente documento, em algumas modalidades, compreendem um polipeptídeo de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos representada no SEQ ID NO:14 e/ou um polipeptídeo de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos representada no SEQ ID NO:11. Alternativamente, os anticorpos anti-C5 para uso nos métodos descritos no presente documento, em algumas modalidades, compreendem um polipeptídeo de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos representada no SEQ ID NO: 20 e/ou um polipeptídeo de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos representada no SEQ ID NO:11.

[0130] Em uma modalidade, o anticorpo se liga ao C5 em pH 7,4 e 25 °C (e, de outra forma, sob condições fisiológicas) com uma constante de dissociação de afinidade (KD) que é pelo menos 0,1 (por exemplo, pelo menos 0,15, 0,175, 0,2, 0,25, 0,275, 0,3, 0,325, 0,35, 0,375, 0,4, 0,425, 0,45, 0,475, 0,5, 0,525, 0,55, 0,575, 0,6, 0,625, 0,65, 0,675, 0,7, 0,725, 0,75, 0,775, 0,8, 0,825, 0,85, 0,875, 0,9, 0,925, 0,95 ou 0,975) nM. Em algumas modalidades, a KD do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, não é maior do que 1 (por exemplo, não maior do que 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3 ou 0,2) nM.

[0131] Em outras modalidades, a [(KD do anticorpo para C5 em pH 6,0 em C)/(KD do anticorpo para C5 em pH 7,4 a 25 °C)] é maior do que 21 (por exemplo, maior do que 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 1.500, 2.000,

2.5000, 3.000, 3.500, 4.000, 4.500, 5.000, 5.500, 6.000, 6.500, 7.000, 7.500 ou 8.000).

[0132] Métodos para determinar se um anticorpo se liga a um antígeno proteico e/ou a afinidade de um anticorpo a um antígeno proteico são conhecidos na técnica. Por exemplo, a ligação de um anticorpo a um antígeno proteico pode ser detectada e/ou quantificada com o uso de diversas técnicas tais como, porém, sem limitação, Western blot, dot blot, método de ressonância plasmônica de superfície (SPR) (por exemplo, BIAcore system; Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suécia e Piscataway, N.J.), ou ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Consultar, por exemplo, Benny K. C. Lo (2004) “Antibody Engineering: Methods and Protocols,” Humana Press (ISBN: 1588290921); Johne et al. (1993) J Immunol Meth 160:191 a 198; Jonsson et al. (1993) Ann Biol Clin 51:19 a 26; e Jonsson et al. (1991) Biotechniques 11:620 a

627. Além disso, métodos para medir a afinidade (por exemplo, constantes de dissociação e associação) são estabelecidos nos exemplos de trabalho.

[0133] Como usado no presente documento, o termo “ka” se refere à taxa constante para associação de um anticorpo a um antígeno. O termo “k d” se refere à taxa constante para dissociação de um anticorpo do complexo anticorpo/antígeno. O termo “KD” se refere à constante de equilíbrio de dissociação de uma interação anticorpo-antígeno. A constante de equilíbrio dissociação é deduzida da razão das constantes de taxa cinética, KD = ka/kd. Tais determinações são preferencialmente medidas a 25 °C ou 37 °C (consultar os exemplos de trabalho). Por exemplo, a cinética de ligação de anticorpo a C5 humano pode ser determinada em pH 8,0, 7,4, 7,0, 6,5 e 6,0 por meio de ressonância plasmônica de superfície (SPR) em um instrumento BIAcore 3000 com o uso de um método de captura anti-Fc para imobilizar o anticorpo.

[0134] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, bloqueia a geração ou atividade dos fragmentos ativos C5a e/ou C5b de uma proteína C5 (por exemplo, uma proteína C5 humana). Através desse efeito de bloqueio, os anticorpos inibem, por exemplo, os efeitos pró-inflamatórios de C5a e a geração do complexo de ataque de membrana (MAC) C5b-9 na superfície de uma célula.

[0135] Métodos para determinar se um anticorpo particular descrito no presente documento inibe a clivagem de C5 são conhecidos na técnica. A inibição de componente de complemento C5 humano pode reduzir a capacidade de lise celular de complemento em fluidos corporais de um indivíduo. Tais reduções da capacidade de lise celular de complemento presente no fluido corporal (ou fluidos corporais)

podem ser medidas por métodos bem conhecidos na técnica tais como, por exemplo, por um ensaio hemolítico convencional tal como o ensaio de hemólise descrito por Kabat e Mayer (eds.), “Experimental Immunochemistry, 2 a Edição,” 135 a 240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), páginas 135 a 139, ou uma variação convencional daquele ensaio tal como o método de hemólise de eritrócitos de galinha como descrito em, por exemplo, Hillmen et al. (2004) N Engl J Med 350(6):552. Métodos para determinar se um composto candidato inibe a clivagem de C5 humano em formas C5a e C5b são conhecidos na técnica e descritos em Evans et al. (1995) Mol Immunol 32(16):1183 a 95. Por exemplo, a concentração e/ou atividade fisiológica de C5a e C5b em um fluido corporal podem ser medidas por métodos bem conhecidos na técnica. Para C5b, podem ser usados ensaios hemolíticos ou ensaios para C5b-9 solúvel como discutido no presente documento. Outros ensaios conhecidos na técnica também podem ser usados. Com o uso de ensaios desses ou outros tipos adequados, podem ser triados agentes candidatos capazes de inibir componente de complemento humano C5.

[0136] Técnicas imunológicas tais como, porém, sem limitação, ELISA podem ser usadas para medir a concentração de proteína de C5 e/ou seus produtos divididos para determinar a capacidade de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de inibir a conversão de C5 em produtos biologicamente. Em algumas modalidades, a geração de C5a é medida. Em algumas modalidades, anticorpos específicos para o neoepítopo C5b-9 são usados para detectar a formação de complemento terminal.

[0137] Ensaios hemolíticos podem ser usados para determinar a atividade inibidora de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, na ativação do complemento. A fim de determinar o efeito de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, em hemólise mediada pela via do complemento clássica em uma solução de teste de soro in vitro, por exemplo, eritrócitos de ovelha revestidos com hemolisina ou eritrócitos de frango sensibilizados com anticorpo de eritrócito antigalinha são usados como células alvo. A porcentagem de lise é normalizada considerando-se 100% de lise igual à lise que ocorre na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, a via de complemento clássica é ativada por um anticorpo IgM humano, por exemplo, como utilizado no Kit de Complemento de Via Clássica Wieslab® (Wieslab® COMPL CP310, Euro- Diagnostica, Suécia). Resumidamente, o soro de teste é incubado com um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, na presença de um anticorpo IgM humano. A quantidade de C5b-9 que é gerada é medida contatando-se a mistura com um anticorpo anti-C5b-9 conjugado com enzima e um substrato fluorogênico e medindo-se a absorvância no comprimento de onda apropriado. Como um controle, o soro de teste é incubado na ausência do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, o soro de teste é um soro com deficiência de C5 reconstituído com um polipeptídeo C5.

[0138] Para determinar o efeito de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, em hemólise mediada por via alternativa, eritrócitos não sensibilizados de coelho ou porquinho da índia podem ser usados como as células alvo. Em algumas modalidades, a solução de teste de soro é um soro com deficiência de C5 reconstituído com um polipeptídeo C5. A porcentagem de lise é normalizada considerando-se 100% de lise igual à lise que ocorre na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, a via de complemento alternativa é ativada por moléculas de lipopolissacarídeo, por exemplo, como utilizado no Kit de Complemento de Via Alternativa Wieslab® (Wieslab® COMPL AP330, Euro-Diagnostica, Suécia). Resumidamente, o soro de teste é incubado com um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, na presença de lipopolissacarídeo. A quantidade de C5b-9 que é gerada é medida contatando-se a mistura com um anticorpo anti-C5b-9 conjugado com enzima e um substrato fluorogênico e medindo-se a fluorescência no comprimento de onda apropriado. Como um controle, o soro de teste é incubado na ausência do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo.

[0139] Em algumas modalidades, a atividade de C5, ou inibição da mesma, é quantificada com o uso de um ensaio CH50eq. O ensaio CH50eq é um método para medir a atividade de complemento clássica total no soro. Esse teste é um ensaio lítico, que usa eritrócitos sensibilizados a anticorpos como o ativador da via de complemento clássica e várias diluições do soro de teste para determinar a quantidade exigida para alcançar 50% de lise (CH50). A porcentagem de hemólise pode ser determinada, por exemplo, com o uso de um espectrofotômetro. O ensaio CH50eq fornece uma medição indireta de formação de complexo terminal de complemento (TCC), uma vez que os próprios TCCs são diretamente responsáveis pela hemólise que é medida.

[0140] O ensaio é bem conhecido e comumente praticado pelas pessoas versadas na técnica. Resumidamente, para ativar a via de complemento clássica, amostra de soro não diluído (por exemplo, amostra de soro humano reconstituído) é adicionada a poços de microensaio contendo os eritrócitos sensibilizados a anticorpos para, desse modo, gerar TCC. Em seguida, os soros ativados são diluídos em poços de microensaio, que são revestidos com um reagente de captura (por exemplo, um anticorpo que se liga a um ou mais componentes do TCC). O TCC presente nas amostras ativadas se liga aos anticorpos monoclonais que revestem a superfície dos poços de microensaio. Os poços são lavados e a cada poço é adicionado um reagente de detecção que é marcado de forma detectável e reconhece o TCC ligado. A marca detectável pode ser, por exemplo, uma marca fluorescente ou uma marca enzimática. Os resultados de ensaio são expressos em equivalentes de unidade de CH50 por mililitro (CH50 U Eq/ml).

[0141] A inibição, por exemplo, no que se refere a atividade de complemento terminal, inclui pelo menos uma diminuição de 5 (por exemplo, pelo menos um 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60)% na atividade de complemento terminal em, por exemplo, um ensaio hemolítico ou ensaio CH50eq em comparação com ao efeito de um controle anticorpo (ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo) sob condições similares e em uma concentração equimolar. Inibição substancial, como usado no presente documento, se refere a inibição de uma dada atividade (por exemplo, atividade de complemento terminal) de pelo menos 40 (por exemplo, pelo menos 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95 ou maior)%. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento contém uma ou mais substituições de aminoácidos em relação às CDRs de eculizumab (isto é, SEQ ID Nos:1 a 6), ainda retém pelo menos 30 (por exemplo, pelo menos 31, 32,

33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95)% da atividade inibidora de complemento de eculizumab em um ensaio hemolítico ou ensaio CH50eq.

[0142] Um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento tem uma meia-vida sérica em seres humanos que é de pelo menos 20 (por exemplo, pelo menos 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 ou 55) dias. Em outra modalidade, o anticorpo anti- C5 descrito no presente documento tem uma meia-vida sérica em seres humanos que é de pelo menos 40 dias. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 descrito no presente documento tem uma meia-vida sérica em seres humanos que é de aproximadamente 43 dias. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 descrito no presente documento tem uma meia-vida sérica em seres humanos que é de entre 39 a 48 dias. Métodos para medir a meia-vida sérica de um anticorpo são conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, descrito no presente documento tem uma meia-vida sérica que é de pelo menos 20 (por exemplo, pelo menos 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 500)% maior do que a meia- vida sérica de eculizumab, por exemplo, como medida em um dentre os sistemas de modelos de camundongo descritos nos exemplos de trabalho (por exemplo, o sistema de modelo de camundongo deficiente em C5/NOD/scid ou camundongo transgênico hFcRn).

[0143] Em uma modalidade, o anticorpo compete para ligação com, e/ou se liga ao mesmo epítopo em C5 que os anticorpos descritos no presente documento. O termo “se liga ao mesmo epítopo” com referência a dois ou mais anticorpos significa que os anticorpos se ligam ao mesmo segmento de resíduos de aminoácido, como determinado por um dado método. Técnicas para determinar se anticorpos se ligam ao “mesmo epítopo em C5” com os anticorpos descritos no presente documento incluem, por exemplo, métodos de mapeamento de epítopo, tais como, análise de raios X de cristais de complexos de antígeno:anticorpos que fornecem resolução atômica do epítopo da espectrometria de massa de troca hidrogênio/deutério (HDX-

MS). Outros métodos monitoram a ligação do anticorpo a fragmentos de antígeno peptídico ou variações mutadas do antígeno em que perda de ligação devido a uma modificação de um resíduo de aminoácido dentro da sequência de antígeno é frequentemente considerada uma indicação de um componente de epítopo Além disso, métodos combinatórios computacionais para mapeamento de epítopo também podem ser usados. Esses métodos se baseiam na capacidade do anticorpo de interesse para isolar por afinidade peptídeos curtos específicos de bibliotecas de peptídeos de exibição de fago combinatório. É esperado que anticorpos que têm o mesmo VH e VL ou as mesmas sequências de CDR1, 2 e 3 se liguem ao mesmo epítopo.

[0144] Anticorpos que “competem com outro anticorpo para ligação a um alvo” se referem a anticorpos que inibem (parcial ou completamente) a ligação do outro anticorpo ao alvo. Se dois anticorpos competem entre si para ligação a um alvo, isto é, se e até que ponto um anticorpo inibe a ligação do outro anticorpo a um alvo, pode ser determinado com o uso de experimentos de competição conhecidos. Em certas modalidades, um anticorpo compete com, e inibe a ligação de outro anticorpo a um alvo por pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%. O nível de inibição ou competição pode ser diferente dependendo de qual anticorpo é o “anticorpo bloqueador” (isto é, o anticorpo frio que é incubado primeiro com o alvo). Anticorpos concorrentes se ligam ao mesmo epítopo, a um epítopo sobreposto ou a epítopos (adjacentes, por exemplo, como evidenciado por impedimento estérico).

[0145] Anticorpos anti-C5, ou fragmentos de ligação a antígeno do mesmo descritos no presente documento, usados nos métodos descritos no presente documento podem ser gerados com o uso de diversas técnicas reconhecidas na arte. Os anticorpos monoclonais podem ser obtidos por várias técnicas familiares para as pessoas versadas na arte. Resumidamente, células de baço de um animal imunizado com um antígeno desejado são imortalizadas, comumente por fusão com uma célula mieloma (consultar, Kohler & Milstein, Eur. J. Immunol. 6. 511 a 519 (1976)). Métodos alternativos de imortalização incluem transformação com Vírus Epstein Barr, oncogenes, ou retrovírus, ou outros métodos bem conhecidos na técnica. Colônias que surgem de células imortalizadas únicas são selecionadas para produção de anticorpos da especificidade e afinidade desejadas ao antígeno, e a especificidade dos anticorpos monoclonais produzidos por tais células pode ser reforçada por várias técnicas, incluindo injeção na cavidade peritoneal de um hospedeiro vertebrado. Alternativamente, pode-se isolar sequências de DNA que codificam um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação do mesmo triando-se uma biblioteca DNA de células B humanas de acordo com o protocolo geral descrito por Huse, et al., Science 246: 1275 a 1281 (1989). II. COMPOSIÇÕES

[0146] Além disso, são fornecidas no presente documento composições que compreendem um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo. Em uma modalidade, a composição compreende um anticorpo anti-C5 que compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 em uma região variável de cadeia pesada que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO:12, e os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 em uma região variável de cadeia leve que tem a sequência estabelecida no SEQ ID NO:8. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende cadeias pesada e leve que têm as sequências conhecidas nos SEQ ID NOs:14 e 11, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende cadeias pesada e leve que têm as sequências conhecidas nos SEQ ID NOs:20 e 11, respectivamente.

[0147] As composições podem ser formuladas como uma solução farmacêutica, por exemplo, para administração a um indivíduo para o tratamento ou prevenção de um distúrbio associado a complemento, tal como HPN ou SHUa. As composições farmacêuticas geralmente incluirão um veículo farmaceuticamente aceitável. Como usado no presente documento, um “veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a, e inclui, qualquer um e todos os solventes, meio de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo de absorção, e similares que sejam fisiologicamente compatíveis. As composições podem incluir um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base, açúcares, carboidratos, polióis e/ou modificadores de tonicidade.

[0148] As composições podem ser formuladas de acordo com métodos padrão. A formulação farmacêutica é uma técnica bem estabelecida e é descrita adicionalmente em, por exemplo, Gennaro (2.000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” 20a Edição, Lippincott, Williams & Wilkins (ISBN: 0683306472); Ansel et al. (1999) “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,” 7 a Edição, Lippincott Williams & Wilkins Publishers (ISBN: 0683305727); e Kibbe (2.000) “Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association,” 3 a Edição (ISBN: 091733096X). Em algumas modalidades, uma composição pode ser formulada, por exemplo, como uma solução tamponada a uma concentração adequada e adequada para armazenamento a 2 a 8 °C (por exemplo, 4 °C). Em algumas modalidades, uma composição pode ser formulada para armazenamento em uma temperatura abaixo 0 °C (por exemplo, -20 °C ou -80 °C). Em algumas modalidades, a composição pode ser formulada para armazenamento por até 2 anos (por exemplo, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, 10 meses, 11 meses, 1 ano, 1½ ano ou 2 anos) a 2 a 8 °C (por exemplo, 4 °C). Assim, em algumas modalidades, as composições descritas no presente documento são estáveis em armazenamento por pelo menos 1 ano a 2 a 8 °C (por exemplo, 4 °C).

[0149] As composições farmacêuticas podem ser em diversas formas. Essas formas incluem, por exemplo, formas de administração de dose líquidas, semissólidas e sólidas, tais como soluções líquidas (por exemplo, soluções injetáveis e infusíveis), dispersões ou suspensões, comprimidos, pílulas, pós, lipossomos e supositórios. A forma preferencial depende, em parte, do modo de administração e aplicação terapêutica pretendido. Por exemplo, composições contendo uma composição destinada à entrega sistêmica ou local podem ser na forma de soluções injetáveis ou infusíveis. Por conseguinte, as composições podem ser formuladas para administração por um modo parenteral (por exemplo, injeção intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular). “Administração parenteral", "administrado parenteralmente" e outras frases gramaticalmente equivalentes, como usadas no presente documento, se referem a modos de administração diferentes de administração enteral e tópica, usualmente por injeção, e incluem, sem limitação, injeção ou infusão intravenosa, intranasal, intraocular, pulmonar, intramuscular, intra- arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intrapulmonar, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnóidea, intraespinal, epidural, intracerebral, intracraniana, intracarotídea e intraesternal.

[0150] Em uma modalidade, a composição compreende ALXN1210 (também conhecido como Ultomiris™, anticorpo BNJ441 ou ravulizumab) para injeção. Em uma modalidade, a injeção é uma solução estéril, transparente a translúcida, de cor levemente esbranquiçada, sem conservantes para uso intravenoso. Em outra modalidade, cada frasco com dose única contém 300 mg de ALXN1210 para injeção em uma concentração de 10 mg/ml com um pH de 7,0. Em outra modalidade, o ALXN1210 para injeção exige diluição para uma concentração final de 5 mg/ml. Em outra modalidade, cada ml compreende adicionalmente polissorbato 80 (0,2 mg) (origem vegetal), cloreto de sódio (8,77 mg), fosfato de sódio dibásico (1,78 mg), fosfato de sódio monobásico (0,46 mg), e Água para Injeção. III. MÉTODOS DE TRATAMENTO

[0151] No presente documento são fornecidos métodos para tratar HPN ou SHUa em um paciente humano, que compreendem administrar para o paciente um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado (ou é para administração) de acordo com um regime de administração de dose clínica particular (isto é, em uma quantidade de dose particular e de acordo com uma programação de administração de dose específica).

[0152] Como usado no presente documento, os termos “indução” e “fase de indução” são usados de forma intercambiável e se referem à primeira fase de tratamento no ensaio clínico.

[0153] Como usado no presente documento, os termos “manutenção” e “fase de manutenção” são usados de forma intercambiável e se referem à segunda fase de tratamento no ensaio clínico. Em certas modalidades, o tratamento é continuado desde que benefício clínico seja observado ou até que ocorra toxicidade incontrolável ou progressão da doença.

[0154] Como usado no presente documento, o termo “indivíduo” ou “paciente” é um paciente humano (por exemplo, um paciente que tem condição associada ao complemento, tal como HPN ou SHUa).

[0155] Em uma modalidade, a condição associada ao complemento é hemoglobinúria paroxística noturna (HPN). A HPN é um distúrbio hemolítico adquirido que ocorre com maior frequência em adultos (Brodsky RA., Blood. 2015;126:2459 a 65). A doença começa com a expansão clonal de uma célula-tronco hematopoiética que tenha adquirido uma mutação somática no gene PIGA (Brodsky RA., Blood. 2014;124:2804 a 1). Consequentemente, células sanguíneas de HPN não possuem a proteína âncora do glicofosfatidilinositol (GPI) e são deficientes nas proteínas inibidoras do complemento ligado à membrana CD55 e CD59. Na ausência de CD55, há deposição aumentada de produtos de clivagem de proteína de complemento C3 em superfícies de membrana de células sanguíneas, que levam, por sua vez, à clivagem de C5 em C5a e C5b. A patologia e as apresentações clínicas em pacientes com HPN são acionadas por ativação do complemento terminal descontrolada.

[0156] C5a é um potente anafilatoxina, fator quimiotáxico e uma molécula ativadora de células que media múltiplas atividades pró-inflamatórias e pró- trombóticas (Matis LA, et al., Nat. Med. 1995;1:839 a 42; Prodinger et al., Complement. In: Paul WE, editor. Fundamental immunology (4a edição). Filadélfia: Editores Lippincott-Raven; 1999. p. 967 a 95). C5b recruta os componentes de complemento terminal C6, C7, C8, e C9 para formar a molécula de poro citolítico pró-inflamatória e pró-trombótica C5b-9, um processo que sob circunstâncias normais seria bloqueado na membrana do eritrócito (RBC) por CD59. Em pacientes com HPN, no entanto, essas etapas finais prosseguem sem controle, culminando em hemólise e na liberação de hemoglobina livre, bem como ativação de plaquetas (Hill, et al., Blood 2013; 121:4985 a 96). Os sinais e sintomas de HPN podem ser atribuídos à clivagem crônica e descontrolada de C5 do complemento e liberação de C5a e C5b-9 que leva a hemólise de RBC, que juntas resultam em (Hill, et al., Blood 2013; 121:4985-96;

Brodsky RA., Blood. 2014;124:2804 a 1): liberação de hemoglobina livre intracelular e lactato desidrogenase (LDH) na circulação como uma consequência direta de hemólise, ligação irreversível a e inativação de óxido nítrico (NO) por hemoglobina, e inibição de síntese de NO, vasoconstrição e isquemia do leito tecidual devido à ausência de NO vasodilatador, bem como possíveis microtrombos que se manifestam como dor abdominal, disfagia e disfunção erétil, ativação de plaquetas e/ou estado pró-inflamatório e pró-trombótico. Uma proporção substancial de pacientes com HPN experimentam disfunção renal e hipertensão pulmonar (Hillmen, et al., Am J Hematol,2010;85:553 a 9. [errata em Am J Hematol. 2010;85:911.]; Hill, et al., Br. J Haematol. 2012;158:409 a 14.; Hill, et al., Blood 2013; 121:4985 a 96). Pacientes também experimentam trombose venosa ou arterial em diversos locais, incluindo o abdômen ou sistema nervoso central (Brodsky RA., Blood. 2014;124:2804 a 1).

[0157] Em outra modalidade, a condição associada ao complemento é síndrome hemolítico urêmica atípica (SHUa). A patologia e as apresentações clínicas de pacientes com SHUa também são acionadas por ativação do complemento terminal. Mais especificamente, a ativação de C5 e desregulação de ativação do complemento levam a danos endoteliais, consumo de plaquetas e eventos microangiopáticos trombóticos (TMA), caracterizados por trombocitopenia, hemólise intravascular mecânica e lesão renal. É importante ressaltar que aproximadamente 20% dos pacientes também experimentam manifestações extrarrenais da doença, incluindo sistema nervoso central, cardíaco, gastrointestinal, extremidades distais e comprometimento grave de órgãos sistêmicos (Loirat, et al., Orphanet. J. Rare Dis. 2011;6:60). Sintomas de SHUa são bem conhecidos para as pessoas versadas na técnica de medicamento doença rara ou doença renal e incluem, por exemplo, hipertensão grave, proteinúria, uremia, letargia/fadiga, irritabilidade, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e comprometimento da função renal (por exemplo, insuficiência renal aguda).

[0158] A SHUa pode ser genética, adquirida ou idiopática. A SHUa pode ser considerada genética quando dois ou mais (por exemplo, três, quatro, cinco, ou seis ou mais) membros da mesma família são afetados pela doença com pelo menos seis meses de intervalo e a exposição a um agente desencadeador comum tiver sido excluída, ou quando uma ou mais mutações genéticas associadas à SHUa (por exemplo, uma ou mais mutações em CFH, MCP/CD46, CFB ou CFI) são identificadas em um indivíduo. Por exemplo, um indivíduo pode ter SHUa associada à CFH, SHUa associada à CFB, SHUa associada à CFI ou SHUa associada à MCP. Até 30% de SHUa genética é associada a mutações em CFH, 12% a mutações em MCP, 5 a 10% a mutações em CFI e menos do que 2% a mutações em CFB. A SHUa genética pode ser multiplex (isto é, familiar; dois ou mais membros da família afetados) ou simplex (isto é, uma única ocorrência em uma família). A SHUa pode ser considerada adquirida quando um fator ambiental subjacente (por exemplo, um fármaco, doença sistêmica ou agentes virais ou bacterianos que não resultam em exotoxinas do tipo Shiga) ou gatilho puder ser identificado. A SHUa pode ser considerada idiopática quando não houver gatilho (genético ou ambiental) evidente.

[0159] Podem ser realizados testes de laboratório para determinar se um indivíduo humano tem trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática ou insuficiência renal aguda. A trombocitopenia pode ser diagnosticada por um profissional médico como um ou mais dentre: (i) uma contagem de plaquetas que é menor do que

150.000/mm3 (por exemplo, menor do que 60.000/mm3); (ii) uma redução em tempo de sobrevivência de plaquetas que é reduzido, refletindo uma maior ruptura de plaquetas na circulação; e (iii) plaquetas gigantes observadas em um esfregaço periférico, que é consistente com ativação secundária de trombocitopeoiese. A anemia hemolítica microangiopática pode ser diagnosticada por um profissional médico como um ou mais dentre: (i) concentrações hemoglobina que são menores do que 10 mg/dl (por exemplo, menores do que 6,5 mg/dl); (ii) concentrações séricas de lactato desidrogenase (LDH) aumentadas (>460 U/l); (iii) hiperbilirrubinemia, reticulocitose, hemoglobina livre circulante e concentrações baixas ou indetectáveis de haptoglobina; e (iv) a detecção de eritrócitos fragmentados (esquistócitos) com o aspecto típico de rebarbas ou células de capacete no esfregaço periférico, juntamente com um teste de Coombs negativo. Consultar, por exemplo, Kaplan et al. (1992) “Hemolytic Uremic Syndrome and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura,” Informa Health Care (ISBN

0824786637) e Zipfel (2005) “Complement and Kidney Disease,” Springer (ISBN 3764371668). As concentrações sanguíneas de C3 e C4 também podem ser usadas como uma medida de ativação ou desregulação do complemento. Além disso, uma condição do indivíduo pode ser adicionalmente caracterizada por identificar o indivíduo como portador de uma ou mais mutações em um gene associado a SHUa tal como CFI, CFB, CFH ou MCP (supra). Os métodos adequados para detectar uma mutação em um gene incluem, por exemplo, técnicas de sequenciamento de DNA e arranjo de ácido nucleico. Consultar, por exemplo, Breslin et al. (2006) Clin Am Soc Nephrol 1:88 a 99 e Goicoechea de Jorge et al. (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104:240 a 245.

[0160] Como usado no presente documento, “tratamento eficaz” se refere a tratamento que produz um efeito benéfico, por exemplo, melhoria de pelo menos um sintoma de uma doença ou distúrbio. Um efeito benéfico pode assumira forma de uma melhoria em relação à base de referência, isto é, uma melhoria em relação a uma medição ou observação feita antes do início da terapia de acordo com o método. No contexto de HPN, por exemplo, tratamento eficaz pode se referir ao alívio de um ou mais sintomas selecionados dentre o grupo que consiste em fadiga, dor abdominal, dispneia, disfagia, dor no peito, e/ou disfunção erétil. No contexto de SHUa, por exemplo, tratamento eficaz pode se referir ao alívio de um ou mais sintomas selecionados dentre o grupo que consiste em hipertensão grave, proteinúria, uremia, letargia/fadiga, irritabilidade, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e/ou comprometimento da função renal (por exemplo, insuficiência renal aguda).

[0161] O termo “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade de um agente que fornece o resultado biológico, terapêutico e/ou profilático desejado. Esse resultado pode ser redução, melhoria, paliação, diminuição, atraso, e/ou alívio de um ou mais dentre os sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Em um exemplo, uma “quantidade eficaz” é a quantidade de anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, clinicamente comprovada para aliviar pelo menos um sintoma de HPN (por exemplo, fadiga, dor abdominal, dispneia, disfagia, dor no peito, ou disfunção erétil) ou pelo menos um sintoma de SHUa (por exemplo, hipertensão grave, proteinúria, uremia, letargia/fadiga, irritabilidade, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, e comprometimento da função renal (por exemplo, insuficiência renal aguda)). Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.

[0162] Em uma modalidade, a dose do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, tem como base o peso do paciente. Por exemplo, em uma modalidade, 2.400 mg ou 3.000 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, são administrados para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg. Em outra modalidade, 2.700 mg ou 3.300 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, são administrados para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg. Em outra modalidade, 3.000 mg ou 3.600 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, são administrados para um paciente que pesa ≥ 100 kg. Em certas modalidades, regimes de administração de dose são ajustados para fornecer a resposta desejada ideal (por exemplo, uma resposta eficaz).

[0163] Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado por um ou mais ciclos de administração. Em uma modalidade, o ciclo de administração é de 26 semanas. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado uma vez no Dia 1 do ciclo de administração, uma vez no Dia 15 do ciclo de administração, e a cada oito semanas depois disso. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a cada oito semanas após o ciclo de administração por um período de extensão de até dois anos (por exemplo, em uma dose de 3.000 mg, 3.300 mg ou 3.600 mg).

[0164] Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar um paciente humano com HPN ou SHUa, sendo que o método compreende administrar para o paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 19, 18 e 3, respectivamente, e sequências de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de: 2.400 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, 2.700 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg,

[0165] Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar um paciente humano com HPN ou SHUa, sendo que o método compreende administrar para o paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 19, 18 e 3, respectivamente, sequências de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente, e uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante Fc CH3 humana variante compreende substituições Met-429-Leu e Asn- 435-Ser em resíduos que correspondem à metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante IgG Fc humana nativa, cada uma em numeração de EU, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de: 2.400 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, 2.700 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg,

[0166] Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 2.400 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg.

[0167] Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 2.700 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.300 mg.

[0168] Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 100 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 3.000 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.600 mg.

[0169] Em algumas modalidades, o paciente não foi tratado previamente com um inibidor de complemento (por exemplo, o paciente é um paciente que nunca recebeu tratamento com inibidor de complemento).

[0170] Em outras modalidades, o paciente foi tratado previamente com um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, e é mudado para outro anticorpo anti-C5 durante o curso do tratamento. Por exemplo, em certas modalidades, anticorpos anti-C5 diferentes são administrados durante o curso do tratamento. Em uma modalidade, anticorpos anti-C5 diferentes são administrados durante períodos de tratamento e extensão separados. Por exemplo, em uma modalidade, o paciente é tratado com eculizumab durante um período de tratamento (por exemplo, por 26 semanas), seguido por tratamento com outro anticorpo anti-C5 (por exemplo, ravulizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5,

anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918), por exemplo, durante um período de extensão. Em outra modalidade, eculizumab é administrado para o paciente em uma dose de 600 mg nos Dias 1, 8, 15 e 22 do ciclo de administração durante uma fase de indução, seguida por uma dose de manutenção de 900 mg de eculizumab no Dia 19 do ciclo de administração e a cada duas semanas depois disso (por exemplo, por um total de 26 semanas), seguido por tratamento com ravulizumab por um período de extensão de até dois anos. Em outra modalidade, o paciente é tratado com ravulizumab (por exemplo, por 26 semanas), seguido por tratamento com outro anticorpo anti-C5 (por exemplo, eculizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918) durante, por exemplo, um período de extensão.

[0171] Anticorpos anti-C5 alternativos exemplificativos incluem, porém, sem limitação, (i) ALXN1210, (ii), um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 21, 22 e 23, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 24, 25 e 26, respectivamente, (iii) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 27 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 28, (iv) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 29, 30 e 31, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 32, 33 e 34, respectivamente, (v) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 35 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: (vi) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem o SEQ ID NOs: 37, 38 e 39, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 40, 41 e 42, respectivamente, (vii) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo,

que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 43 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 44, (viii) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: (ix) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 47 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 48, e (x) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 49 e uma cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 50.

[0172] Em algumas modalidades, o paciente foi tratado previamente por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses, ou pelo menos 24 meses com um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, (por exemplo, eculizumab) antes de mudar para outro anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo (por exemplo, ravulizumab). Em uma modalidade particular, o paciente foi tratado previamente por pelo menos 6 meses com eculizumab.

[0173] Em outra modalidade, em que um paciente (por exemplo, paciente de HPN ou SHUa) é tratado com um primeiro anticorpo anti-C5 e, em seguida, mudado para tratamento com um segundo anticorpo anti-C5 diferente, especialmente em que o segundo anticorpo anti-C5 diferente se liga a um epítopo diferente em C5 do primeiro anticorpo anti-C5, as programações de administração levam em conta a meia-vida do primeiro anticorpo anti-C5. Por exemplo, para garantir que o primeiro anticorpo anti- C5 seja extraído (por exemplo, “eliminado”) do paciente antes que o segundo (diferente) anticorpo anti-C5 seja administrado (por exemplo, para evitar questões associadas à agregação, formação de complexo imunológico, etc.), a meia-vida do primeiro anticorpo anti-C5 é levada em consideração. Em uma modalidade, o segundo (diferente) anticorpo anti-C5 não é administrado até uma duração de tempo que corresponde a 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 vezes a meia-vida do primeiro anticorpo anti-C5 ter passado após a administração final do primeiro anticorpo anti-C5.

[0174] Em outra modalidade, o paciente foi tratado previamente com eculizumab e, em seguida, mudado para tratamento com um segundo (diferente) anticorpo anti- C5 (por exemplo, ravulizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918). Em uma modalidade em que eculizumab é o primeiro anticorpo administrado, o segundo (diferente) anticorpo anti-C5 não é administrado, por exemplo, até pelo menos 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117 ou 126 dias terem passado após a administração final de eculizumab.

[0175] Em outra modalidade, o paciente foi tratado previamente com ravulizumab e, em seguida, mudado para tratamento com um anticorpo anti-C5 diferente (por exemplo, eculizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918). Em uma modalidade em que ravulizumab é o primeiro anticorpo administrado, o segundo (diferente) anticorpo anti-C5 não é administrado, por exemplo, até pelo menos 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 375 ou 400 dias terem passado após a administração final de ravulizumab.

[0176] Adicional ou alternativamente, são usadas técnicas para extrair ou reforçar a extração do primeiro anticorpo anti-C5 antes de mudar para tratamento com um segundo (diferente) anticorpo anti-C5. Técnicas exemplificativas incluem, porém, sem limitação, plasmaférese ou transfusões de sangue. Em outra modalidade, um anticorpo contra o primeiro anticorpo anti-C5 é administrado para extrair ou reforçar a extração do primeiro anticorpo anti-C5 (por exemplo, um anticorpo anti-eculizumab, um anticorpo anti-ravulizumab, um anticorpo anti-7086, um anticorpo anti-8110, um anticorpo anti-305LO5, um anticorpo anti-SKY59 ou um anticorpo anti-REGN3918) antes de um segundo (diferente) anticorpo anti-C5 ser administrado.

[0177] Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo (por exemplo, ALXN1210), é administrado a um paciente, em que o ciclo de administração inicia pelo menos cerca de duas semanas, pelo menos cerca de três semanas, pelo menos cerca de quatro semanas, pelo menos cerca de seis semanas, pelo menos cerca de sete semanas ou pelo menos cerca de oito semanas após a última dose do paciente de eculizumab. Em outra modalidade, o anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo (por exemplo, ALXN1210), é administrado a um paciente, em que o ciclo de administração inicia pelo menos duas semanas após a última dose do paciente de eculizumab.

[0178] Em algumas modalidades, os pacientes tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento foram vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes ou no momento de iniciar o tratamento. Em uma modalidade, pacientes que receberam tratamento menos do que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica também são tratados com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após vacinação. Em outra modalidade, pacientes tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento são vacinados contra sorotipos meningocócicos A, C, Y, W135 e/ou B.

[0179] Como usado no presente documento, o termo “nível sérico mínimo” se refere ao nível mais baixo em que o agente (por exemplo, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo,) ou medicamento está presente no soro. Por outro lado, um “nível sérico de pico”, se refere ao nível mais alto do agente no soro. O “nível sérico médio” se refere ao nível médio do agente no soro ao longo do tempo.

[0180] Em uma modalidade, os regimes de tratamento descritos são suficientes para manter concentrações séricas mínimas particulares do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo. Por exemplo, em uma modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 280, 290, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 ou 400 µg/ml ou maior. Em uma modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 100 µg/ml ou maior. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 150 µg/ml ou maior. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 200 µg/ml ou maior. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 250 µg/ml ou maior. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 300 µg/ml ou maior. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, entre 100 µg/ml e 200 µg/ml. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de cerca de 175 µg/ml.

[0181] Em outra modalidade, para obter uma resposta eficaz, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter pelo menos 50 μg, 55μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg¸ 165 μg, 170 μg¸ 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg¸ 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg ou 260 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter entre 50 μg e 250 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter entre 100 μg e 200 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti- C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter cerca de 175 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente.

[0182] Em outra modalidade, para obter uma resposta eficaz, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter uma concentração mínima de C5 livre. Por exemplo, em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter uma concentração de C5 livre de 0,2 µg/ml, 0,3 µg/ml, 0,4 µg/ml, 0,5 µg/ml ou abaixo. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado para o paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter uma concentração de C5 livre de 0,309 a 0,5 µg/ml ou abaixo. Em outra modalidade, o tratamento descrito no presente documento reduz a concentração de C5 livre em mais do que 99% por todo o período de tratamento. Em outra modalidade, o tratamento reduz a concentração de C5 livre maior do que 99,5% por todo o período de tratamento.

[0183] Em outro aspecto, são fornecidos métodos para tratar um paciente humano que tem um distúrbio associado a complemento. Em uma modalidade, o método compreende tratar um paciente humano que tem um distúrbio associado a complemento que está sendo tratado com eculizumab, em que o método compreende suspender o tratamento com eculizumab e mudar o paciente para tratamento com um inibidor de complemento diferente. Em outra modalidade, o método compreende tratar um paciente humano que tem um distúrbio associado a complemento que está sendo tratado com ravulizumab, em que o método compreende suspender o tratamento com ravulizumab e mudar o paciente para tratamento com um inibidor de complemento diferente. Em uma modalidade o inibidor de complemento diferente é selecionado dentre o grupo que consiste em: uma molécula pequena, um polipeptídeo, um análogo de polipeptídeo, um peptidomimético, um siRNA ou um aptâmero. Em outra modalidade, o inibidor de complemento diferente inibe um ou mais dentre componentes de complemento C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, Fator D, Fator B, properdina, MBL, MASP-1, MASP-2 ou fragmentos biologicamente ativos do mesmo. Em outra modalidade, o inibidor de complemento diferente é um anticorpo anti-C5 diferente (por exemplo, ravulizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59, ou anticorpo REGN3918).

[0184] Condições associadas a complemento exemplificativas que podem ser tratadas de acordo com os métodos descritos no presente documento incluem, porém, sem limitação, artrite reumatoide, síndrome do anticorpo antifosfolípideo, nefrite por lúpus, lesão de isquemia-reperfusão, síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa),

síndrome hemolítico-urêmica típica, hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), doença de depósito denso, neuromielite óptica, neuropatia motora multifocal, esclerose múltipla, degeneração macular, síndrome HELLP, perda fetal espontânea, púrpura trombocitopênica trombótica, vasculite Pauci-imune, epidermólise bolhosa, perda fetal recorrente, traumatismo cranioencefálico, miocardite, distúrbio vascular cerebral, distúrbio vascular periférico, distúrbio renovascular, distúrbio vascular mesentérico/entérico, vasculite, nefrite púrpura de Henoch-Schönlein, vasculite associada ao lúpus eritematoso sistêmico, vasculite associada à artrite reumatoide, vasculite do complexo imune, doença de Takayasu, cardiomiopatia dilatada, angiopatia diabética, doença de Kawasaki, embolia gasosa venosa, restenose após colocação de stent, aterectomia rotacional, angioplastia coronária transluminal percutânea percutânea, miastenia grave, doença da aglutinina fria, dermatomiosite, hemoglobinúria fria paroxística, síndrome antifosfolípide, doença de Graves, doença de Alzheimer, síndrome da resposta inflamatória sistêmica/sepse, choque séptico, lesão medular, glomerulonefrite, rejeição de transplante, tireoidite de Hashimoto, diabetes tipo I, psoríase, pênfigo, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, síndrome de Goodpasture, síndrome de Degos e síndrome antifosfolípide catastrófica. Em uma modalidade, a condição associada ao complemento é HPN. Em outra modalidade, a condição associada ao complemento é SHUa. IV. RESULTADOS

[0185] No presente documento são fornecidos métodos para tratar HPN ou SHUa em um paciente que compreendem administrar para o paciente um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo.

[0186] Sintomas de HPN incluem, porém, sem limitação, fadiga (por exemplo, cansaço, dificuldade para realizar atividades diárias, dificuldade de concentração, tontura, fraqueza), dor (por exemplo, dor de estômago, dor ou inchaço nas pernas, dor no peito, dor nas costas), urina de coloração escura, falta de ar, dificuldade em engolir, amarelecimento da pele e/ou olhos, disfunção erétil, coágulos sanguíneos, doença renal, danos aos órgãos, derrame ou ataque cardíaco. Pacientes tratados de acordo com os métodos revelados no presente documento preferencialmente experimentam melhoria em pelo menos um sinal de HPN. Por exemplo, o tratamento pode produzir pelo menos um efeito terapêutico selecionado dentre o grupo que consiste em uma redução ou interrupção da fadiga, dor abdominal, dispneia, disfagia, dor no peito e disfunção erétil.

[0187] Sintomas de SHUa incluem, porém, sem limitação, hipertensão grave, proteinúria, uremia, letargia/fadiga, irritabilidade, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e comprometimento da função renal (por exemplo, insuficiência renal aguda). Pacientes tratados de acordo com os métodos revelados no presente documento preferencialmente experimentam melhoria em pelo menos um sinal de SHUa. Por exemplo, o tratamento pode produzir pelo menos um efeito terapêutico selecionado dentre o grupo que consiste em uma redução ou interrupção da hipertensão, proteinúria, uremia, letargia/fadiga, irritabilidade, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e comprometimento da função renal.

[0188] Em outras modalidades, o tratamento resulta em inibição de complemento terminal.

[0189] Em outras modalidades, o tratamento produz uma mudança em direção a níveis normais de um biomarcador hematológico relacionado à hemólise selecionado dentre o grupo que consiste em hemoglobina livre, haptoglobina, contagem de reticulócitos, clone de HPN em eritrócitos (RBC) e dímero D. Em outra modalidade, o tratamento produz um aumento em estabilização de hemoglobina a partir da base de referência de pré-tratamento do paciente.

[0190] Em outras modalidades, o tratamento produz uma mudança em direção a níveis normais de um biomarcador associado a doença crônica selecionado dentre o grupo que consiste em taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e albumina:creatinina em urina pontual e peptídeo natriurético cerebral no plasma (BNP).

[0191] Em outras modalidades, o tratamento produz uma redução na necessidade de transfusões de sangue. Em outra modalidade, o tratamento produz um aumento maior do que 70% em prevenção de transfusões.

[0192] Em outras modalidades, o tratamento resulta em uma redução em hemólise súbita em relação ao tratamento com eculizumab. Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma eliminação de hemólise súbita durante o período de tratamento. Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma redução de hemólise súbita comparada à quantidade de base de referência de pré-tratamento de hemólise súbita.

[0193] Em outras modalidades, o tratamento produz uma redução nos eventos vasculares adversos importantes (MAVEs).

[0194] Em outras modalidades, o tratamento produz uma alteração a partir da base de referência em qualidade de vida como avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4 e do Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer. Em outra modalidade, o tratamento produz uma alteração a partir da base de referência em qualidade de vida, avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4 e do Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer por pelo menos 7 pontos a partir da pontuação base de referência de pacientes não tratados.

[0195] Em outra modalidade, o tratamento não resulta em alteração na qualidade de vida (QoL) como avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4, da Base de referência ao Dia

[0196] Em outras modalidades, os níveis lactato desidrogenase (LDH) são usados para avaliar a responsividade a uma terapia (por exemplo, uma redução de hemólise como avaliada por níveis de lactato desidrogenase (LDH) é indicativa de uma melhoria em pelo menos um sinal de HPN). O LDH é um marcador de hemólise intravascular (Hill, A. et al., Br. J. Haematol., 149:414 a 25, 2010; Hillmen, P. et al., N. Engl. J. Med., 350:552 a 9, 2004; Parker, C. et al., Blood, 106:3699 a 709, 2005). Os eritrócitos contêm grandes quantidades de LDH, e uma correlação entre a hemoglobina livre de células e a concentração de LDH concentração foi relatada in vitro (Van Lente, F. et al., Clin. Chem., 27:1453 a 5, 1981) e in vivo (Kato, G. et al., Blood, 107:2279 a 85, 2006). As consequências de hemólise são independentes de anemia (Hill, A. et al., Haematologica, 93(s1):359 Abs,0903, 2008; Kanakura, Y. et al., Int. J. Hematol., 93:36 a 46, 2011). A concentração de LDH obtida na base de referência e, em seguida, serialmente por todo um período de tratamento, é uma medida importante da hemólise. Níveis de base de referência de hemoglobina livre de células no plasma são altamente elevados em pacientes com HPN com LDH ≥1,5 vez acima do limite superior de normal (LDH ≥ 1,5 × ULN), com uma correlação significativa entre LDH e hemoglobina livre de células no plasma (Hillmen, P. et al., N. Engl. J. Med., 355:1233 a 43, 2006). A faixa de valor de LDH normal é 105 a 333 IU/l (unidades internacionais por litro).

[0197] Os níveis de LDH podem ser medidos com o uso de qualquer teste ou ensaio adequado, tais como aqueles descritos por Ferri FF, ed. Ferri's Clinical Advisor

2014. Filadélfia: Pa: Elsevier Mosby; 2014: Section IV– Laboratory tests and interpretation of results. A concentração de LDH pode ser medida em várias amostras obtidas de um paciente, em particular, amostra de soro. Como usado no presente documento, o termo “amostra” se refere a material biológico de um indivíduo. Embora concentração sérica de LDH seja de interesse, amostras podem ser derivadas de outras fontes, incluindo, por exemplo, células únicas, células múltiplas, tecidos, tumores, fluidos biológicos, moléculas biológicas ou sobrenadantes ou extratos de qualquer um dentre os anteriores. Exemplos incluem tecido removido para biópsia, tecido removido durante resseção, sangue, urina, tecido linfático, fluido linfático, fluido cefalorraquidiano, mucosa e fezes. A amostra usada variará com base no formato de ensaio, no método de detecção e na natureza dos tumores, tecidos, células ou extratos a serem testados. Métodos para preparar amostras são conhecidos na técnica e podem ser prontamente adaptados para obter uma amostra que seja compatível com o método utilizado.

[0198] Em uma modalidade, os tratamentos descritos no presente documento resultam em uma normalização de níveis de LDH. Em outra modalidade, pacientes tratados de acordo com os métodos revelados experimentam reduções em níveis de LDH para níveis próximos ao normal ou para dentro de 10%, ou dentro de 20% acima do que é considerado o nível normal (por exemplo, dentro de 105 a 333 IU/l (unidades internacionais por litro). Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente são normalizados por todo o período de manutenção do tratamento. Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente tratado são normalizados pelo menos 95% do tempo durante o período de manutenção do tratamento. Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente tratado são normalizados pelo menos 90%, 85% ou 80% do tempo durante o período de manutenção do tratamento. Em uma modalidade, os níveis de LDH do paciente são ≥ 1,5 vez acima do limite superior de normal (LDH ≥ 1,5 X ULN) antes de iniciar o tratamento. Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma normalização de níveis de LDH por pelo menos no dia 24 de tratamento. Em uma modalidade, pacientes tratados de acordo com os métodos revelados experimentam reduções em níveis de LDH para dentro de níveis normais ou para dentro de 10%, 20%, 30%, 40% ou dentro de 50% abaixo do que é considerado o limite superior do nível normal (por exemplo, dentro de 105 a 333 IU/l (unidades internacionais por litro). Em uma modalidade, os níveis de LDH do paciente são ≥ 1,5 vez acima do limite superior de normal (LDH ≥ 1,5 X ULN) antes de iniciar o tratamento. Em uma modalidade, o tratamento resulta em níveis de LDH menos do que 2 x o limite superior de normal (ULN). V. KITS E FORMAS DE DOSAGEM UNITÁRIA

[0199] Além disso, são fornecidos no presente documento kits que incluem uma composição farmacêutica contendo um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, tal como ravulizumab, e um veículo farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade terapeuticamente eficaz adaptada para uso nos métodos descritos no presente documento. Os kits opcionalmente também podem incluir instruções, por exemplo, que compreendem programações de administração, para permitir que um profissional (por exemplo, um médico, enfermeiro ou paciente) administre a composição contida no mesmo para administrar a composição a um paciente que tem HPN ou SHUa. O kit também pode incluir uma seringa.

[0200] Opcionalmente, os kits incluem múltiplas embalagens das composições farmacêuticas de dose única, cada uma contendo uma quantidade eficaz do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, para uma administração única de acordo com os métodos fornecidos acima. Instrumentos ou dispositivos necessários para administrar a composição farmacêutica (ou composições farmacêuticas) também podem ser incluídos nos kits. Por exemplo, um kit pode fornecer uma ou mais seringas pré-preenchidas contendo uma quantidade do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo.

[0201] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um kit para tratar HPN ou SHUa em um paciente humano, sendo que o kit compreende: (a) uma dose de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:12, e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:8; e (b) instruções para usar o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de acordo com qualquer um dos métodos descritos no presente documento.

[0202] Em uma modalidade, o kit compreende uma dose de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 2.400 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg.

[0203] Em outra modalidade, o kit compreende uma dose de um anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 2.700 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.300 mg.

[0204] Em outra modalidade, o kit compreende uma dose de um anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 100 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 3.000 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.600 mg.

[0205] Os exemplos a seguir são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes ao escopo dessa revelação de qualquer maneira uma vez que muitas variações e equivalentes se tornarão evidentes para as pessoas versadas na técnica mediante a leitura da presente revelação.

[0206] O conteúdo de todas as referências, entradas no Genbank, patentes e pedidos de patentes publicados citados por todo o esse pedido são expressamente incorporados ao presente documento a título de referência.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: Um Estudo de Controle Ativo, Aberto, Aleatório de Fase 3 de ALXN1210 (ravulizumab) Versus Eculizumab em Pacientes Adultos Não Expostos a Inibidor de Complemento com Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) Não Expostos a Inibidor de Complemento.

[0207] Em estudos de fase 1b/2, tratamento com ravulizumab administrado em intervalos de administração de dose prolongados, alcançou uma redução rápida e sustentada na hemólise mediada por complemento em pacientes com HPN. Esses estudos demonstraram relações fármaco/exposição versus resposta, com exposição mínima a ravulizumab superior (coorte 1800-mg-q4w) sendo associada a uma proporção maior de pacientes que alcançam níveis plasmáticos de LDH considerados como de baixo risco para hemólise (normalização [ou abaixo de 1,5 x ULN]), reduções em hemoglobina livre, e ausência de hemólise súbita em relação a todas as outras coortes. Com base nesses resultados e análises subsequentes de resposta à exposição, um estudo multicêntrico de controle ativo, aleatório, aberto de fase 3, foi conduzido para avaliar a segurança e eficácia de ALXN1210 (ravulizumab) versus eculizumab administrados por infusão intravenosa (IV) para pacientes adultos com HPN que nunca receberam tratamento de inibidor de complemento. No estudo de fase 3 no presente documento, pacientes aleatorizados para ravulizumab receberam uma dose de carregamento (2.400 mg para pacientes ≥40 kg a <60 kg, 2.700 mg para pacientes ≥60 kg a <100 kg, 3.000 mg para pacientes ≥100 kg) no dia 1, seguida por doses de manutenção de ravulizumab (3.000 mg para pacientes ≥40 kg a <60 kg,

3.300 mg para pacientes ≥60 a <100 kg, 3.600 mg para pacientes ≥100 kg) no dia 15 e q8w depois disso. 1 OBJETIVOS

[0208] O objetivo primário do estudo foi para avaliar a não inferioridade de ALXN1210 (ravulizumab) comparado a eculizumab em pacientes adultos com HPN que nunca tinham sido tratados com um inibidor de complemento.

[0209] Não inferioridade foi reivindicada se após 26 semanas de tratamento: 1) o limite inferior do intervalo de confiança (IC) de 95% para a diferença (ALXN1210- eculizumab) na taxa de prevenção de transfusões (TA) for maior do que -20%, e 2) o limite inferior do IC de 95% para o índice de probabilidades de ALXN1210 comparado a eculizumab para lactato desidrogenase normalização (LDH-N) for maior do que 0,39.

[0210] Objetivos secundários incluíram caracterizar a segurança e tolerabilidade de ALXN1210 nessa população de pacientes, avaliar a eficácia de ALXN1210 por medidas de eficácia adicionais que caracterizam a farmacocinética/farmacodinâmica

(PK/PD) e imunogenicidade de ALXN1210, e avaliar a segurança e eficácia a longo prazo de ALXN1210.

2. PROJETO DO ESTUDO

[0211] O projeto geral do estudo, tratamentos e durações do estudo são representados na Figura 1. Estudo ALXN1210-HPN-301 é um estudo multicêntrico de controle ativo, aleatório, aberto de Fase 3 para avaliar a segurança e eficácia de ALXN1210 versus eculizumab administrado por infusão intravenosa (IV) a pacientes adultos com HPN que nunca receberam tratamento de inibidor de complemento. O estudo como projetado incluiu aproximadamente 214 pacientes (107 pacientes por grupo de tratamento), mas, por fim, 246 indivíduos foram inscritos e concluíram pelo menos 183 dias de tratamento. Após a conclusão do estudo, 246 indivíduos se inscreveram no estudo de extensão e 2 indivíduos suspenderam. O estudo consistiu em um período de seleção de 4 semanas, um período de tratamento aleatório de 26 semanas, e um período de extensão de até 2 anos. Os pacientes foram estratificados em 1 de 6 grupos com base em seu histórico de transfusões (0,1 a 14, ou > 14 unidades de pRBCs em 1 ano antes da primeira dose do fármaco do estudo) e triando- se níveis de LDH (1,5 a < 3 × ULN ou ≥ 3 × ULN). Os pacientes dentro de cada um dos 6 grupos foram designados aleatoriamente em uma razão 1:1 para receber ALXN1210 ou eculizumab. A inscrição de pacientes sem um histórico de transfusão no ano passado foi limitada a 20%.

[0212] Antes da aleatorização e dentro de 5 dias antes da administração do fármaco do estudo no Dia 1, cada hemoglobina do paciente foi avaliada por laboratório local ou central. Se naquele momento o valor de hemoglobina do paciente atende a diretrizes para transfusões especificadas no protocolo, o paciente foi transfundido com pRBCs para um nível de hemoglobina acima do limiar de transfusão especificado no protocolo para ser elegível para aleatorização. O valor de hemoglobina pós-transfusão do paciente foi confirmado por laboratório local ou central como estando acima do limiar de transfusão especificado no protocolo.

[0213] Pacientes designados aleatoriamente para o grupo de ALXN1210 receberam uma dose de carregamento de ALXN1210 (2.400 mg para pacientes que pesam ≥ 40 a < 60 kg, 2.700 mg para pacientes que pesam ≥ 60 a < 100 kg, 3.000 mg para pacientes que pesam ≥ 100 kg) no Dia 1, seguida por doses de manutenção de ALXN1210 (3.000 mg para pacientes que pesam ≥ 40 a < 60 kg, 3.300 mg para pacientes que pesam ≥ 60 a < 100 kg, 3.600 mg para pacientes que pesam ≥ 100 kg) no Dia 15 e a cada 8 semanas (q8w) depois disso por um total de 26 semanas de tratamento. Pacientes designados aleatoriamente para o grupo de eculizumab receberam tratamento de indução com 600 mg de eculizumab IV nos Dias 1, 8, 15 e 22, seguido por tratamento de manutenção com 900 mg de eculizumab no Dia 29 e a cada 2 semanas (q2w) depois disso por um total de 26 semanas de tratamento. Após a conclusão de todas as avaliações no Dia 183, pacientes entraram em um período de extensão durante o qual os pacientes receberam ALXN1210 até o produto ser registrado ou aprovado (de acordo com regulamentações específicas do país) ou por até 2 anos, o que ocorrer primeiro. A partir do Dia 183, pacientes que foram aleatorizados para o grupo de tratamento de ALXN1210 receberam uma dose de manutenção (como descrito acima) de ALXN1210 q8w por até dois anos, e pacientes que foram aleatorizados para o grupo de eculizumab receberam uma dose de carregamento (como descrito acima) de ALXN1210 seguida 2 semanas depois e q8w depois disso por uma dose de manutenção com base em peso de ALXN1210. Uma transfusão de pRBC foi administrada quando um paciente tinha um valor de hemoglobina de 9 g/dl ou inferior com sinais ou sintomas de severidade suficiente para justificar uma transfusão, ou um valor de hemoglobina de 7 g/dl ou inferior independentemente da presença de sinais ou sintomas clínicos.

3. PARÂMETROS DE AVALIAÇÃO

[0214] Os parâmetros de avaliação de eficácia coprimários do estudo foram (1) prevenção de transfusões, definida como a proporção de pacientes que permanecem sem transfusão e não exigem uma transfusão por diretrizes especificadas pelo protocolo até o Dia 183 (Semana 26) e (2) hemólise como diretamente medida por níveis de LDH-N do Dia 29 (primeira situação de avaliação programada após o início de administração de dose de manutenção) até o Dia 183 (Semana 26).

[0215] Os principais parâmetros de avaliação de eficácia secundários do estudo (testados em uma maneira hierárquica) foram:

1. Alteração percentual no LDH da Base de referência ao Dia 183 (Semana 26);

2. Alteração na qualidade de vida (QoL) avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4, da Base de referência ao Dia 183 (Semana 26);

3. Proporção de pacientes com hemólise súbita, definida como pelo menos um sintoma novo ou agravado ou sinal de hemólise intravascular (fadiga, hemoglobinúria, dor abdominal, falta de ar [dispneia], anemia [hemoglobina < 10 g/dl], evento vascular adverso importante [MAVE, incluindo trombose], disfagia ou disfunção erétil) na presença de LDH elevado ≥ 2 × limite superior de normal [ULN], após redução de LDH anterior para < 1,5 × ULN em terapia; e

4. Proporção de pacientes com hemoglobina estabilizada, definido como prevenção de uma diminuição ≥ 2 g/dl no nível de hemoglobina da base de referência na ausência de transfusão até o Dia 183 (Semana 26).

[0216] Outros parâmetros de avaliação de eficácia secundários do estudo foram: • Alteração no Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 (QLQ- C30), Versão 3.0 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTC), da Base de referência ao Dia 183 (Semana 26); • Tempo para a primeira ocorrência de LDH-N; • Número total de unidades de concentrado de eritrócitos (pRBCs) transfundidas até o Dia 183 (Semana 26); • Alteração em manifestações clínicas de HPN (fadiga, hemoglobinúria, dor abdominal, falta de ar, anemia, disfagia, e disfunção erétil) da Base de referência ao Dia 183 (Semana 26); e • Proporção de pacientes que sofrem MAVEs até o Dia 183 (Semana 26).

[0217] Parâmetros de avaliação farmacocinéticos e farmacodinâmicos do estudo foram: alteração concentração sérica de ALXN1210 e eculizumab ao longo do tempo,

alteração em atividade hemolítica de eritrócitos de galinha (cRBC) ao longo do tempo (exploratória), e alteração nas concentrações de componente 5 de complemento livre (C5) ao longo do tempo.

[0218] Parâmetros de avaliação exploratórios incluíram sintomas de HPN relatados pelo paciente e utilização de recursos de saúde. A segurança e tolerabilidade de ALXN1210 em comparação com eculizumab é avaliada por exames físicos, sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs), avaliações laboratoriais e incidência de eventos adversos (AEs) e eventos adversos graves (SAEs). A proporção de pacientes que desenvolveram anticorpos antifármaco (ADAs) também foi avaliada. TABELA 1: PROGRAMAÇÃO DE CONSULTAS E AVALIAÇÕES DO ESTUDO:

SELEÇÃO ATÉ O FIM DO PERÍODO DE TRATAMENTO ALEATÓRIO Período Triagem Período de Tratamento Aleatório Dia de Estudo –28 a –1 1 8 15 22 29 43 57 71 85 99 113 127 141 155 169 183/

ET Janela (dia) N/A ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 Consentimento X informado Confirmação ou X X administração da vacinação meningocócicaa Histórico X médico e demografia Teste de HIV X Tamanho do X X X X clone de HPN b Altura X Peso X X X X X X X X X X X X X X X X X Teste de X X X X X X gravidezc Registro de Xe X X X X X X X X X X X X X X X X transfusões e parâmetros de transfusãod Sintomatologia X X X X X X X X X X X X X X X X X de HPNf,g FACIT-Fadigag X X X X X X X

EORTC QLQ- X X X X X X X C30g Questionário X X X X X X X X X X X X X X X X para paciente com sintomas de HPNg Questionário X X X X X para paciente com utilização de recursosg Exame físico X Exame físico X X X abreviadoh Sinais vitaisi X X X X X X X X X X X X X X X X X ECG de 12 vias X X X de segurançaj Química X X X X X X X X X X X X X X X X X incluindo LDHk Hematologia X X X X X X X X X X X X X X X X X incluindo hemoglobina livre e coagulaçãok Análise da X X X X X X X urina e química da urinak Amostragem X l Xm Xl Xm Xm Xm Xm Xl Xm Xm Xm Xl Xm Xm Xm Xl PK/PD Imunogenicidad X X X X e (ADA)n Revisão de X X X X X X X X X X X X X X X X cartão de segurança Hemólise ← Monitorar continuamente → súbitao Medicamentos X ← Monitorar continuamente → concomitantes Eventos X ← Monitorar continuamente → adversos Aleatorizaçãop X Administração X X X X --r de ALXN1210q Administração X X X X X X X X X X X X X X X de eculizumab

*Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; ECG = eletrocardiograma; EORTC QLQ- C30 = Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer; ET = encerramento antecipado; FACIT- Fadiga = Escala de Fadiga da Avaliação Funcional da Terapia de Enfermidade Crônica; LDH = lactato desidrogenase; N/A = não aplicável; PD = farmacodinâmica; PK = farmacocinética; HPN = hemoglobinúria paroxística noturna; RBC = eritrócito; WBC = leucócito a Todos os pacientes foram vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes ou no momento de iniciar o uso do fármaco do estudo.

Pacientes que iniciam tratamento com o fármaco do estudo menos do que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica devem receber tratamento com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após vacinação. b Tamanho de clone de WBC (granulócito e monócito) e do RBC medido por citometria de fluxo de alta sensibilidade na Triagem e no Dia 1; tamanho do clone de RBC apenas no Dia 71 e Dia 183. c Apenas pacientes do sexo feminino com potencial de procriação.

Teste de gravidez sérico na Triagem e no Dia 183; teste de gravidez na urina em todos os outros pontos no tempo exigidos.

Um resultado negativo de teste de urina foi exigido antes de administrar ALXN1210 ou eculizumab para pacientes do sexo feminino com potencial de procriação nas consultas indicadas. d Transfusões realizadas durante e entre as consultas foram registradas. e Antes da aleatorização e dentro de 5 dias antes da administração do fármaco do estudo no Dia 1, cada hemoglobina do paciente foi avaliada por laboratório local ou central.

Se naquele momento o valor de hemoglobina do paciente atende a diretrizes para transfusões especificadas no protocolo, o paciente foi transfundido com pRBCs para um nível de hemoglobina acima do limiar de transfusão especificado no protocolo a fim de ser elegível para aleatorização.

O valor de hemoglobina pós-transfusão do paciente foi confirmado por laboratório local ou central como estando acima do limiar de transfusão especificado no protocolo. f Avaliação do investigador ou designado dos seguintes eventos: fadiga, dor abdominal, dispneia, disfagia, dor no peito e disfunção erétil. g Avaliações relatadas pelo médico e pelo paciente foram realizadas antes da administração do fármaco do estudo. h Exame físico abreviado consiste em um exame relevante do sistema corporal com base no julgamento do Investigador (ou designado) e sintomas do paciente.

Pelo menos 1 sistema corporal foi verificado quanto a um exame físico abreviado. i Medições de sinais vitais foram tomadas após o paciente ter descansado por pelo menos 5 minutos e incluem PA sistólica e diastólica (milímetros de mercúrio [mmHg]), frequência cardíaca (batimentos/minuto), frequência respiratória (respirações/minuto), e temperatura oral ou timpânica (graus Celsius [°C] ou graus Fahrenheit [°F]). Nos dias de administração de dose, sinais vitais foram tomados antes da administração do fármaco do estudo. j ECG único de 12 vias é coletado na Triagem e pré-dose no Dia 57 e Dia 183. Os pacientes devem estar em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes coleta do ECG e permanecer em decúbito dorsal, mas acordados durante a coleta do ECG. k Medições laboratoriais clínicas foram coletadas pré-dose em dias de administração de dose.

Níveis de hormônio folículo-estimulante foram medidos durante a Triagem apenas a fim de confirmar situação pós-menopausa. l Amostras de soro para análises PK/PD foram coletadas pré-dose (dentro de 0,5 hora antes do início da infusão) e no final da infusão (dentro de 0,5 hora após o final da infusão). Amostras de final da infusão foram retiradas do braço oposto, não infundido do paciente.

Todos os tempos de coleta foram registrados no eCRF.

No caso de hemólise súbita, uma amostra de soro para análise PK/PD é coletada. m Amostras de soro para análises PK/PD foram coletadas pré-dose (dentro de 0,5 hora antes do início da infusão) para pacientes tratados com eculizumab e a qualquer momento para pacientes tratados com ALXN1210. Todos os tempos de coleta foram registrados no eCRF.

No caso de hemólise súbita, uma amostra de soro para análise PK/PD é coletada. n Amostras para ADA foram coletadas pré-dose.

Se os resultados do teste forem positivos, o teste pode ser repetido a cada 3 meses até que os resultados se tornem negativos ou estabilizem, com base no título medido e as avaliações de segurança. • Se ocorrer um evento suspeito de hemólise súbita, parâmetros LDH, PK e PD são analisados no laboratório central. Se o evento suspeito de manifestação súbita não ocorrer em uma consulta programada, uma consulta não programada ocorre para a avaliação do paciente e coleta dos parâmetros LDH, PK e PD exigidos. • Pacientes foram designados aleatoriamente para tratamento com base em triagem de resultado de LDH e histórico de transfusões de sangue através de um sistema de voz ou resposta na web interativo (IxRS). • A dose de ALXN1210 tem como base o peso corporal da última consulta registrada do estudo do paciente. • A avaliação do ponto de avaliação de eficácia primário é antes da administração de dose no Dia 183. A administração de dose no Dia 183 é o início do Período de Extensão. Favor consultar procedimentos adicionais pós-dose do dia 183 na Tabela 2 e Tabela 3. TABELA 2: PROGRAMAÇÃO DE CONSULTAS E AVALIAÇÕES DO ESTUDO: PERÍODO DE EXTENSÃO – PACIENTES QUE ENTRAM DO GRUPO DE ALXN1210 Período Período de Extensão Dia de Estudo 183 239 295 351 407 463 519 575 631 687 743 799 855 911 a EOS/

ET Janela (dia) ±2 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 Tamanho do clone de X X X X X X X X X X X X X HPNb Peso X X X X X X X X X X X X X Teste de gravidezc X X X X X X X X X X X X X Registro de transfusões e X X X X X X X X X X X X X parâmetros de transfusãod

Sintomatologia de HPNe X X X X X X X X X X X X X

FACIT-Fadigaf X X X X

EORTC QLQ-C30f X X X X

Questionário para X X X X X X X X X X X X X pacientes com sintomas de HPNf

Questionário de paciente X X X X X X X X X X X X X de utilização de recursosf

Exame físico abreviadog X X X X X X X

Sinais vitaish X X X X X X X X X X X X X

ECG de 12 vias de X segurançai

Química incluindo LDHj X X X X X X X X X X X X X

Hematologia incluindo X X X X X X X X X X X X X hemoglobina livre e coagulaçãoj

Análise da urina e química X X X X X X X X X X X X X da urinaj

Amostragem PK/PDk X X X X X

Imunogenicidade (ADA)l X X X X X X X

Revisão de cartão de X X X X X X X X X X X X X segurança

Hemólise súbitam ← Monitorar continuamente →

Medicamentos ← Monitorar continuamente → concomitantes

Eventos adversos ← Monitorar continuamente →

Administração de X X X X X X X X X X X X X ALXN1210n

*Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; ECG = eletrocardiograma; EORTC QLQ-

C30 = Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer; EOS = final do estudo; ET = encerramento antecipado; FACIT-Fadiga = Escala de Fadiga da Avaliação Funcional da Terapia de Enfermidade Crônica; LDH = lactato desidrogenase; PD = farmacodinâmica; PK = farmacocinética; HPN = hemoglobinúria paroxística noturna; RBC = eritrócito a Todos os pacientes que passam para o Período de Extensão recebem ALXN1210 no Dia 183 após todas as avaliações terem sido realizadas. b Tamanho do clone de granulócito e de RBC medido por citometria de fluxo de alta sensibilidade nos Dias 351 e 743; tamanho apenas do clone de RBC em outas consultas. c Apenas pacientes do sexo feminino com potencial de procriação.

Teste de gravidez sérico apenas em ET; teste de gravidez na urina em todos os outros pontos no tempo.

Um resultado negativo de teste de urina é exigido antes de administrar ALXN1210 para pacientes do sexo feminino com potencial de procriação, nos dias de administração de dose. d Transfusões realizadas durante e entre as consultas foram registradas. e Avaliação do investigador ou designado dos seguintes eventos: fadiga, dor abdominal, dispneia, disfagia, dor no peito e disfunção erétil. f Avaliações relatadas pelo médico e pelo paciente foram realizadas antes da administração do fármaco do estudo. g Exame físico abreviado consiste em um exame relevante do sistema corporal com base no julgamento do Investigador (ou designado) e sintomas do paciente.

Pelo menos um sistema corporal deve ser verificado quanto a um exame físico abreviado. h Medições de sinais vitais foram tomadas após o paciente ter descansado por pelo menos 5 minutos e incluem PA sistólica e diastólica (milímetros de mercúrio [mmHg]), frequência cardíaca (batimentos/minuto), frequência respiratória (respirações/minuto), e temperatura oral ou timpânica (graus Celsius [°C] ou graus Fahrenheit [°F]). Sinais vitais foram tomados antes de cada administração do fármaco do estudo. i ECG único de 12 vias é coletado no Dia 911 ou ET.

Os pacientes devem estar em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes coleta do ECG e permanecer em decúbito dorsal, mas acordados durante a coleta do ECG. j Medições laboratoriais clínicas foram coletadas pré-dose em dias de administração de dose. k Amostras de soro para análises PK/PD foram coletadas no final da infusão no Dia 183; pré-dose (dentro de 0,5 hora antes do início da infusão) e no final da infusão (dentro de 0,5 hora após o final da infusão) nos Dias 351, 575, e 743; e a qualquer momento no Dia 911 ou ET. Amostras de final da infusão foram retiradas do braço oposto, não infundido do paciente. Todos os tempos de coleta foram registrados no eCRF. No caso de hemólise súbita, uma amostra de soro para análise PK/PD é coletada. l Amostras para ADA foram coletadas pré-dose. Se os resultados do teste forem positivos, o teste pode ser repetido a cada 3 meses até que os resultados se tornem negativos ou estabilizem, com base no título medido e as avaliações de segurança. m Se ocorre um evento suspeito de hemólise súbita, parâmetros LDH, PK e PD são analisados no laboratório central. Se o evento suspeito de manifestação súbita não ocorrer em uma consulta programada, uma consulta não programada ocorre para a avaliação do paciente e coleta dos parâmetros LDH, PK e PD exigidos. nA dose de ALXN1210 tem como base o peso corporal da última consulta registrada do estudo do paciente. TABELA 3: PROGRAMAÇÃO DE CONSULTAS E AVALIAÇÕES DO ESTUDO: PERÍODO DE EXTENSÃO – PACIENTES QUE ENTRAM NO GRUPO DE

ECULIZUMAB Período Período de Extensão 925 253 309 365 421 477 533 589 645 701 757 813 869 EOS/ET Dia de Estudo 183a 197 Janela (dia) ±2 ±3 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 Tamanho do X X X X X X X X X X X X X X clone de HPNb Peso X X X X X X X X X X X X X X

Teste de X X X X X X X X X X X X X X gravidezc

Registro de X X X X X X X X X X X X X X transfusões e parâmetros de transfusãod

Sintomatologia X X X X X X X X X X X X X X de HPNe

FACIT-Fadigaf X X X X

EORTC QLQ- X X X X C30f

Questionário X X X X X X X X X X X X X X para pacientes com sintomas de HPNf

Questionário de X X X X X X X X X X X X X X paciente de utilização de recursosf

Exame físico X X X X X X X X abreviadog

Sinais vitaish X X X X X X X X X X X X X X

ECG de 12 vias X de segurançai

Química X X X X X X X X X X X X X X incluindo LDHj

Hematologia X X X X X X X X X X X X X X incluindo hemoglobina livre e coagulaçãoj

Análise da urina X X X X X X X X X X X X X X e química da urinaj

Amostragem X X X X X X PK/PDk

Imunogenicidad X X X X X X X e (ADA)l

Revisão de X X X X X X X X X X X X X X cartão de segurança

Hemólise ← Monitorar continuamente → súbitam

Medicamentos ← Monitorar continuamente → concomitantes

Eventos ← Monitorar continuamente → adversos

Administração X X XXX X XX X X X X X X de ALXN1210n

*Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; ECG = eletrocardiograma; EORTC QLQ- C30 = Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer; EOS = final do estudo; ET = encerramento antecipado; FACIT-Fadiga = Escala de Fadiga da Avaliação Funcional da Terapia de Enfermidade Crônica; LDH = lactato desidrogenase; PD = farmacodinâmica; PK = farmacocinética; HPN = hemoglobinúria paroxística noturna; RBC = eritrócito a Todos os pacientes que passam para o Período de Extensão recebem ALXN1210 no Dia 183 após todas as avaliações terem sido realizadas. b Tamanho do clone de granulócito e de RBC medido por citometria de fluxo de alta sensibilidade nos Dias 365 e 757; tamanho apenas do clone de RBC em outas consultas. c Apenas pacientes do sexo feminino com potencial de procriação.

Um resultado negativo de teste de urina é exigido antes de administrar ALXN1210 para pacientes do sexo feminino com potencial de procriação, nos dias de administração de dose. d Transfusões realizadas durante e entre as consultas foram registradas. e Avaliação do investigador ou designado dos seguintes eventos: fadiga, dor abdominal, dispneia, disfagia, dor no peito e disfunção erétil. f Avaliações relatadas pelo médico e pelo paciente são realizadas antes da administração do fármaco do estudo. g Exame físico abreviado consiste em um exame relevante do sistema corporal com base no julgamento do Investigador (ou designado) e sintomas do paciente.

Pelo menos um sistema corporal é verificado quanto a um exame físico abreviado. h Medições de sinais vitais foram tomadas após o paciente ter descansado por pelo menos 5 minutos e incluem PA sistólica e diastólica (milímetros de mercúrio [mmHg]), frequência cardíaca (batimentos/minuto), frequência respiratória (respirações/minuto), e temperatura oral ou timpânica (graus Celsius [°C] ou graus Fahrenheit [°F]). Sinais vitais foram tomados antes de cada administração do fármaco do estudo. i ECG único de 12 vias é coletado no Dia 925 ou ET.

Os pacientes devem estar em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes coleta do ECG e permanecer em decúbito dorsal, mas acordados durante a coleta do ECG. j Medições laboratoriais clínicas foram coletadas pré-dose em dias de administração de dose. k Amostras de soro para análises PK/PD foram coletadas pré-dose (dentro de 0,5 hora antes do início da infusão) e no final da infusão (dentro de 0,5 hora após o final da infusão) nos Dias 197, 365, 589 e 757; no final da infusão no Dia 183; e a qualquer momento no Dia 925 ou ET.

Amostras de final da infusão foram retiradas do braço oposto, não infundido do paciente.

Todos os tempos de coleta foram registrados no eCRF.

No caso de hemólise súbita, uma amostra de soro para análise PK/PD é coletada. l Amostras para ADA foram coletadas pré-dose.

Se os resultados do teste forem positivos, o teste pode ser repetido a cada 3 meses até que os resultados se tornem negativos ou estabilizem, com base no título medido e as avaliações de segurança. m Se ocorre um evento suspeito de hemólise súbita, parâmetros LDH, PK e PD são analisados no laboratório central. Se o evento suspeito de manifestação súbita não ocorrer em uma consulta programada, uma consulta não programada deve ocorrer para avaliação do paciente e coleta dos parâmetros LDH, PK e PD exigidos. nA dose de ALXN1210 tem como base o peso corporal da última consulta registrada do estudo do paciente.

4. POPULAÇÃO DO ESTUDO

[0219] Um total de aproximadamente 246 pacientes com HPN documentada foi inscrito e designado aleatoriamente para tratamento com ALXN1210 ou eculizumab em aproximadamente 300 locais de investigação globalmente. Indivíduos que não atendiam aos critérios para participação nesse estudo (falha na triagem) poderiam ser ressubmetidos à triagem. Aprovação prospectiva de desvios de protocolo para critérios de recrutamento e inscrição, também conhecidos como protocolo isenções ou exceções, não foi permitida.

[0220] Pacientes eram elegíveis para inscrição no estudo apenas se os mesmos atendessem a todos os seguintes critérios e nenhum dos critérios de exclusão:

1. Masculino ou feminino, 18 anos de idade ou mais velho no momento do consentimento.

2. Diagnóstico documentado de HPN, confirmado por avaliação de citometria de fluxo de alta sensibilidade (Borowitz MJ, et al., “Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry”, Cytometry Part B. 2010;78B:211 a 230) de RBCs e leucócitos (WBCs), com tamanho do clone de granulócito ou monócito de ≥ 5%.

3. Presença de 1 ou mais dentre os seguintes sinais ou sintomas relacionados à HPN dentro de 3 meses de Triagem: fadiga, hemoglobinúria, dor abdominal, falta de ar (dispneia), anemia (hemoglobina < 10 g/dl), histórico de um evento vascular adverso importante (incluindo trombose), disfagia ou disfunção erétil; ou histórico de transfusão de pRBC devido à HPN.

4. Nível de LDH ≥ 1,5 × ULN na Triagem.

5. Para reduzir o risco de infecção meningocócica (Neisseria meningitidis), todos os pacientes devem ser vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes ou no momento de iniciar o uso do fármaco do estudo. Pacientes que iniciam tratamento com o fármaco do estudo menos do que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica devem receber tratamento com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após vacinação.

6. Pacientes do sexo feminino com potencial de procriação e pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial de procriação devem seguir orientações especificadas no protocolo para evitar gravidez durante o tratamento e por 8 meses após a última dose de fármaco do estudo.

7. Pacientes devem dar consentimento informado por escrito e concordar com todas as consultas e procedimentos do estudo, incluindo o uso de qualquer dispositivo (ou dispositivos) de coleta de dados para registrar diretamente os dados do paciente.

[0221] Pacientes foram excluídos de inscrição no estudo se os mesmos atendessem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Tratamento atual ou anterior com um inibidor de complemento.

2. Contagem de plaquetas < 30.000/mm3 (30 × 109/l) na Triagem.

3. Contagem absoluta de neutrófilos < 500/µl (0,5 × 109/l) na Triagem.

4. Histórico de transplante de medula óssea.

5. Peso corporal < 40 kg na Triagem.

6. Histórico de infecção por N. meningitidis.

7. Histórico de infecção recorrente inexplicada.

8. Infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica ativa dentro de 14 dias antes da administração do fármaco do estudo no Dia 1.

9. Presença de febre ≥ 38 °C (100,4°F) dentro de 7 dias antes da administração do fármaco do estudo no Dia 1.

10. Infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV) (evidenciado por título de anticorpo HIV-1 ou HIV-2).

11. Imunizado com uma vacina viva atenuada 1 mês antes da administração do fármaco do estudo no Dia 1.

12. Histórico de malignidade dentro de 5 anos da Triagem, com a exceção de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero que tenha sido tratado sem evidência de recorrência.

13. Histórico ou doença cardíaca, pulmonar, renal, endócrina ou hepática importante em andamento (por exemplo, hepatite ativa) que, na opinião do Investigador ou Patrocinador, impeça a participação do paciente em um ensaio clínico investigativo.

14. Condições médicas instáveis (por exemplo, isquemia miocárdica, sangramento gastrointestinal ativo, insuficiência cardíaca congestiva grave, necessidade antecipada de grandes cirurgias dentro de 6 meses após a aleatorização, anemia crônica coexistente não relacionada à HPN) que os torne improváveis de tolerar as exigências do protocolo (por exemplo, diretrizes de transfusão).

15. O uso concomitante de qualquer um dos seguintes medicamentos foi proibido se não estivesse em um regime estável pelo período de tempo indicado antes da Triagem: a) Eritropoietina ou imunossupressores por pelo menos 8 semanas b) Corticosteroides sistêmicos por pelo menos 4 semanas c) Antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina) com uma razão normalizada internacional estável (INR) por pelo menos 4 semanas d) Suplementos de ferro ou ácido fólico por pelo menos 4 semanas e) Heparina de baixo peso molecular por pelo menos 4 semanas

16. Histórico de hipersensibilidade a proteínas murinas ou a qualquer um dentre os excipientes do fármaco do estudo (por exemplo, polissorbato 80).

17. Mulheres que planejam engravidar ou estavam atualmente grávidas ou amamentando.

18. Mulheres com resultado positivo no teste de gravidez na Triagem ou no Dia 1.

19. Participação em outro estudo de tratamento intervencionista ou uso de qualquer terapia experimental dentro de 30 dias antes do início de fármaco do estudo no Dia 1 nesse estudo ou dentro de 5 meias vidas daquele produto sob investigação, o que for maior.

20. Histórico conhecido ou suspeita de abuso ou dependência de drogas ou álcool dentro de 1 ano antes do início de Triagem.

21. Condição médica ou psicológica (ou condições médicas ou psicológicas) ou fator de risco que, na opinião do Investigador, possam interferir na participação total do paciente no estudo, representar qualquer risco adicional para o paciente ou confundir a avaliação do paciente ou o resultado do estudo.

[0222] Um paciente tem o direito de se retirar do estudo a qualquer momento. Se um paciente retira o consentimento, as avaliações especificadas para a consulta Término Precoce (ET) são realizadas. Pacientes que se retiraram do estudo não foram substituídos.

[0223] Um paciente pode ser suspenso do fármaco do estudo se for do melhor interesse do paciente parar o tratamento. Se um paciente for suspenso do fármaco do estudo, o paciente é encorajado a retornar para o restante de suas consultas do protocolo programadas até iniciar uma terapia direcionada a complemento diferente.

[0224] Se um paciente for suspenso do estudo com um evento adverso em andamento ou um resultado laboratorial não resolvido que seja significativamente fora da faixa de referência e clinicamente significativo, o Investigador tenta fornecer acompanhamento até que uma resolução clínica satisfatória do resultado laboratorial ou evento adverso seja alcançada.

[0225] O Patrocinador ou Autoridade Competente poderiam terminar o estudo por motivo razoável. O final do estudo é definido como a data da última consulta do último paciente no Período de Extensão.

5. TRATAMENTO DO ESTUDO

[0226] Os fármacos do estudo nesse estudo foram ALXN1210 (ravulizumab) e eculizumab (controle ativo). Tanto o ALXN1210 quanto o eculizumab foram anticorpos monoclonais anti-C5 humanizados.

[0227] O eculizumab é uma imunoglobulina kappa IgG2 que consiste em regiões constantes humanas, e regiões determinantes de complementaridade murinas enxertadas em regiões variáveis de cadeia leve e pesada da estrutura humana. Para ser claro, IgG2/4 é uma maneira resumida de descrever a cadeia pesada elementos que compreendem cadeia pesada manipulada de proteína que não ocorrem naturalmente de cadeias pesadas tanto uma IgG2 quanto uma IgG4. Essa cadeia pesada exclusiva foi descrita primeiro para uso em um anticorpo anti-C5 para eculizumab. O eculizumab é composto de duas cadeias pesadas de 448 aminoácidos e duas cadeias leves de 214 aminoácidos.

[0228] O ALXN1210 foi derivado através de manipulação direcionada mínima de eculizumab introduzindo-se 4 substituições de aminoácidos exclusivas em sua cadeia pesada para estender a meia-vida do anticorpo. O ALXN1210 e o eculizumab compartilham acima de 99% identidade de sequência de aminoácidos primária e têm farmacologia muito semelhante.

[0229] Os produtos de fármacos ALXN1210 e eculizumab foram fornecidos para estudos clínicos como soluções estéreis e isentas de conservantes de 10 mg/ml em frascos de uso único e projetados para infusão por diluição em solução salina comercialmente disponível (injeção de cloreto de sódio a 0,9%; farmacopeia específica do país) para administração por infusão IV. A Tabela 4, o ALXN1210 IB atual, e o marcador local de eculizumab aprovado ou eculizumab IB atual fornecem informações adicionais. TABELA 4: Fármaco do Estudo Fármaco do Estudo Nome do Produto ALXN1210 Eculizumab

Forma de Solução concentrada (10 Solução concentrada (10 administração de dose mg/ml) para infusão mg/ml) para infusão Via de administração Infusão intravenosa Infusão intravenosa Transparente a translúcida, Solução transparente incolor cor levemente Descrição física praticamente livre de esbranquiçada, praticamente partículas livre de partículas Alexion Pharmaceuticals, Alexion Pharmaceuticals, Fabricante Inc. ou Organização de Inc. ou Organização de Fabricação Contratada Fabricação Contratada

[0230] O ALXN1210 e o eculizumab foram embalados em frascos de vidro de borossilicato de Farmacopeia Americana/Farmacopeia Europeia Tipo 1 e rolhados com uma rolha de borracha butílica com uma vedação de alumínio e uma tampa do tipo flip-off. O fármaco do estudo é fornecido em kits. O fármaco do estudo é liberado para cada local mediante o recebimento de todos os documentos essenciais exigidos com base em regulamentações aplicáveis.

[0231] Após a chegada dos kits de fármaco do estudo no local do estudo, o farmacêutico ou designado prontamente remove os kits de fármaco do estudo do refrigerante de remessa e armazena os mesmos em suas caixas originais sob condições refrigeradas em 2 °C a 8 °C (35 °F a 47 °F) e protegidos da luz. O ALXN1210 e o eculizumab não devem ser congelados. O fármaco do estudo é armazenado em uma área segura de acesso limitado, e a temperatura deve ser monitorada diariamente.

[0232] O produto de fármaco está à temperatura ambiente antes da administração. O material não é aquecido (por exemplo, com o uso de uma fonte de micro-ondas ou outra fonte de calor) além da temperatura de ar ambiente.

[0233] O Eculizumab ou o ALXN1210 não foram administrados como injeção IV por impulso ou em bolus. As infusões do medicamento do estudo foram preparadas com o uso de técnica asséptica. A dose exigida do paciente de ALXN1210 ou eculizumab é adicionalmente diluída em solução salina disponível comercialmente (cloreto de sódio a 0,9%; farmacopeia específica do país) no volume especificado na

Tabela 5 para ALXN1210 ou Tabela 6 para eculizumab (consultar também marcador local aprovado ou IB atual para eculizumab). A solução ALXN1210 ou eculizumab em diluente é administrada ao paciente com o uso de um conjunto de administração de tubos IV por meio de uma bomba de infusão. É exigido o uso de um filtro em linha para infusão. TABELA 5: QUADRO DE REFERÊNCIA DE ADMINISTRAÇÃO DE DOSE PARA PREPARAÇÃO DA DOSE DE ALXN1210 Volume Duração Taxa Volume de de Volume Mínima da Peso Corporal Dose Máxima de Tipo de Dose ALXN1210 Solução Total Infusão em (kg)a (mg) Infusão (ml) Salina (ml) Minutos (ml/hora) (ml) (horas) ≥ 40 a < 60 2.400 240 240 480 114 (1,9). 253 Carregamento ≥ 60 a < 100 2.700 270 270 540 102 (1,7). 333 ≥ 100 3.000 300 300 600 108 (1,8). 333 ≥ 40 a < 60 3.000 300 300 600 138 (2,3). 267 Manutenção ≥ 60 a < 100 3.300 330 330 660 120 (2,0). 333 ≥ 100 3.600 360 360 720 132 (2,2). 333 *Nota: Favor consultar o Manual de Farmácia para obter instruções adicionais sobre a preparação da dose. a Peso corporal como registrado na última consulta do estudo. TABELA 6: QUADRO DE REFERÊNCIA DE ADMINISTRAÇÃO DE DOSE PARA

PREPARAÇÃO DA DOSE DE ECULIZUMAB Taxa de Volume de Volume de Duração da Volume infusão Tipo de Dose Dose (mg) eculizumab Solução Infusão Total (ml) aproximada (ml) Salina (ml) (minutos) (ml/hora) Indução 600 60 60 120 35 200 Manutenção 900 90 90 180 35 300

[0234] Doses de fármaco do estudo foram apenas preparadas e dispensadas por um farmacêutico ou um membro do pessoal clinicamente qualificado. O fármaco do estudo é dispensado apenas para pacientes inscritos que foram confirmados elegíveis para participação nesse estudo. Uma vez que o fármaco do estudo é preparado para um paciente, o mesmo é administrado apenas para aquele paciente. Os frascos de fármaco do estudo foram para uso único apenas e qualquer produto de fármaco remanescente no frasco não foi usado para outro paciente. Qualquer fármaco remanescente no tubo de infusão ou na bolsa de infusão não foi usado para outro paciente.

[0235] Esse estudo envolve uma comparação direta de ALXN1210 versus o controle ativo, eculizumab. Pacientes foram designados aleatoriamente em uma razão 1:1 para receber ALXN1210 ou eculizumab por 26 semanas. O fármaco do estudo foi administrado como uma infusão IV lenta (consultar Tabela 5 e Tabela 6).

[0236] O regime de dose para ALXN1210 foi uma dose de carregamento no Dia 1 seguida por doses de manutenção no Dia 15 e q8w depois disso. A dosagem de ALXN1210 foi com base no peso corporal do paciente no momento de administração da dose, como indicado na Tabela 7. TABELA 7: Dosagens com Base em Peso de ALXN1210 Peso Corporal do Grupo de Dose de Carregamento Dose de Manutenção Tratamento ALXN1210 ≥ 40 a < 60 kg 2.400 mg 3.000 mg ≥ 60 a < 100 kg 2.700 mg 3.300 mg ≥ 100 kg 3.000 mg 3.600 mg

[0237] Pacientes designados aleatoriamente para o grupo de eculizumab receberam eculizumab de acordo com o regime de administração de dose aprovado para a indicação de HPN, que é de 4 doses semanais de indução, seguido por doses de manutenção q2w iniciar em Semana 5 (Tabela 8). TABELA 8: Dosagens de Eculizumab Grupo de Tratamento de Dose de Indução Dose de Manutenção Eculizumab Todos os pacientes 600 mg 900 mg

[0238] Após o período de tratamento aleatório, todos os pacientes entraram no Período de Extensão e receberam ALXN1210 até que o produto foi registrado ou aprovado (de acordo com regulamentações específicas do país) ou por até 2 anos, o que ocorrer primeiro. A partir do Dia 183, pacientes que foram aleatorizados para o grupo de tratamento de ALXN1210 receberam sua dose de manutenção com base em peso de ALXN1210 q8w, e pacientes que foram aleatorizados para o grupo de eculizumab receberam uma dose com base em peso de carregamento de ALXN1210 seguida 2 semanas depois e q8w depois disso por uma dose de manutenção com base em peso de ALXN1210 (Tabela 7).

[0239] O tempo real de todas as administrações de dose foi registrado no eCRF do paciente.

[0240] Pacientes que atendem a todos os critérios para inscrição foram designados aleatoriamente para tratamento de estudo com ALXN1210 ou eculizumab na Consulta Base de Referência (Dia 1). A designação do grupo de tratamento foi determinada por uma sequência aleatória gerada por computador com o uso de um sistema de resposta por voz ou web interativo (IxRS). A aleatorização foi uma aleatorização estratificada. Pacientes foram estratificados em 1 de 6 grupos com base em seu histórico de transfusões (0, 1 a 14, ou > 14 unidades de pRBCs em 1 ano antes da primeira dose de fármaco do estudo) e triando-se níveis de lactato desidrogenase (LDH) (1,5 a < 3 × ULN ou ≥ 3 × ULN). Os pacientes dentro de cada um dos 6 grupos foram, em seguida, designados aleatoriamente em uma razão 1:1 para receber ALXN1210 ou eculizumab durante o período de tratamento aleatório de 26 semanas.

[0241] As dosagens com base em peso de ALXN1210 nesse estudo (Tabela 7) tiveram como premissa dados de PK/PD de estudos de desenvolvimento iniciais em voluntários adultos saudáveis, bem como nos dados disponíveis de pacientes com HPN em uma Fase 1b em sequência de estudo de determinação dose (ALXN1210- HPN-103) e uma Fase 2 em sequência de estudo de prova de conceito (ALXN1210- HPN-201). A seleção de regime de dose de ALXN1210 se baseia em atingir inibição imediata, completa e sustentada do complemento terminal em pacientes com HPN.

[0242] A dosagem de eculizumab é a dose marcada para o tratamento de pacientes com HPN (Soliris® USPI e SmPC).

[0243] A infusão de outros anticorpos monoclonais tem sido associada a reações à infusão, com surgimento tipicamente durante ou logo após a conclusão da infusão. Medicamentos anteriores (incluindo vitaminas e preparações à base de plantas)— incluindo aqueles discutidos nos critérios e procedimentos de exclusão (qualquer intervenção terapêutica, tal como cirurgia/biópsia ou fisioterapia) que o paciente toma ou realiza dentro de 28 dias (ou 3 anos para documentação de vacinação meningocócica) antes do início da Triagem até a primeira dose de fármaco do estudo—foram registrados no eCRF do paciente.

[0244] Transfusões de pRBCs recebidas dentro de 1 ano antes da primeira administração do fármaco do estudo foram registradas no eCRF do paciente.

[0245] Todo o uso e procedimentos de medicamentos realizados durante o estudo são registrados no documento de origem/prontuário médico do paciente e no eCRF. Esse registro inclui toda a prescrição de fármacos, produtos à base de plantas, vitaminas, minerais, medicamentos de venda livre e medicamentos atuais para HPN. Medicamentos concomitantes foram registrados desde a primeira infusão de fármaco do estudo até 56 dias após a última dose de fármaco do estudo do paciente. Quaisquer alterações em medicamentos concomitantes também foram registradas no documento de origem/prontuário médico do paciente e eCRF. Qualquer medicamento concomitante considerado necessário para o padrão de cuidados do paciente durante o estudo, ou para o tratamento de qualquer EA, juntamente com os medicamentos permitidos descritos abaixo, é fornecido a critério do Investigador. No entanto, é de responsabilidade do Investigador garantir que detalhes em relação a todos os medicamentos sejam registrados na íntegra no documento de origem/prontuário médico do paciente e eCRF.

[0246] Os seguintes medicamentos concomitantes foram permitidos se as seguintes condições se aplicarem, e ajustes de dose não eram esperados durante o período de tratamento aleatório: • Eritropoietina, se o paciente estivesse recebendo uma dose estável por pelo menos 8 semanas antes da Triagem. • Imunossupressores, se o paciente estivesse recebendo uma dose estável por pelo menos 8 semanas antes da Triagem.

• Corticosteroides, se o paciente estivesse recebendo uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da Triagem. • Antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina) com um INR estável por pelo menos 4 semanas antes da Triagem. • Suplementos de ferro ou ácido fólico, se o paciente estivesse recebendo uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da Triagem. • Heparina de baixo peso molecular, se o paciente estivesse recebendo uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da Triagem.

[0247] Se considerado no melhor interesse do paciente, a frequência ou nível de dose de qualquer um dentre os medicamentos acima poderia ser ajustada.

[0248] Devido ao seu mecanismo de ação, o uso de eculizumab ou ALXN1210 aumenta a suscetibilidade do paciente à infecção meningocócica (N. meningitidis). Para reduzir o risco de infecção meningocócica, todos os pacientes foram vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes ou no momento de iniciar o uso do fármaco do estudo. Pacientes que iniciaram tratamento com o fármaco do estudo menos do que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica receberam tratamento com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após vacinação. Vacinas contra sorotipos A, C, Y, W135 e B, quando disponíveis, foram recomendadas para prevenir sorotipos meningocócicos patogênicos comuns. Pacientes foram vacinados ou revacinados de acordo com diretrizes nacionais atuais de vacinação ou prática local para uso de vacinação com inibidores de complemento (por exemplo, eculizumab).

[0249] Vacinação pode não ser suficiente para prevenir infecção meningocócica. Foram tidas em consideração as orientações oficiais e prática locais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos. Todos os pacientes foram monitorados quanto a sinais precoces de infecção meningocócica, avaliados imediatamente se houver suspeita de infecção e tratados com antibióticos apropriados, se necessário.

6. AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA

[0250] Uma transfusão de pRBC foi administrada quando um paciente tinha um valor de hemoglobina de 9 g/dl ou inferior com sinais ou sintomas de severidade suficiente para justificar uma transfusão, um valor de hemoglobina de 7 g/dl ou inferior independentemente de presença de sinais ou sintomas clínicos.

[0251] Sinais ou sintomas tipicamente associados ou que precipitaram a necessidade de transfusão do paciente foram documentados no eCRF para cada paciente individual. Sintomas típicos relacionados à anemia que justificam transfusões incluíram angina, alteração em situação mental (por exemplo, síncope, tontura leve, confusão, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório), falta de ar severa ou agravada e fadiga severa ou agravada.

[0252] Se um paciente atendeu a qualquer critério de transfusão durante o estudo, o Investigador determinou o número apropriado de unidades de pRBCs a serem transfundidas. Foi recomendado que a transfusão fosse realizada dentro de 48 horas da determinação de hemoglobina responsável pela transfusão. A administração de uma transfusão, incluindo o resultado de hemoglobina e sintomas que desencadearam a transfusão, e o número de unidades transfundidas, foram documentados no eCRF.

[0253] Antes da aleatorização e dentro de 5 dias antes da administração do fármaco do estudo no Dia 1, cada hemoglobina do paciente foi avaliada por laboratório local ou central. Se naquele momento o valor de hemoglobina do paciente atendeu às diretrizes de transfusão, o paciente foi transfundido com pRBCs para um nível de hemoglobina acima do limiar de transfusão a fim de ser elegível para aleatorização. O valor de hemoglobina pós-transfusão do paciente foi confirmado por laboratório local ou central como estando acima do limiar de transfusão. A. LDH E OUTROS PARÂMETROS LABORATORIAIS RELACIONADOS A

DOENÇAS

[0254] Amostras de sangue e urina foram coletadas. Os seguintes parâmetros laboratoriais relacionados à doença foram medidos durante o estudo: LDH, hemoglobina livre, sangue oculto, urina, C5 total, haptoglobina, contagem de reticulócitos, tamanho do clone de RBC de HPN avaliado por citometria de fluxo de alta sensibilidade, concentração de dímero D, taxa de filtração glomerular estimada (calculada com o uso da fórmula de Modificação de Dieta na Doença Renal), razão albumina:creatinina em urina pontual e proteína C reativa. B. MEDIÇÕES DE RESULTADO RELATADAS PELO PACIENTE

[0255] Duas escalas de QoL validadas foram administradas para pacientes antes da administração do fármaco do estudo. A escala FACIT-Fadiga, Versão 4,0, é uma coleção de questionários de QoL relativa à gestão dos sintomas de fadiga devido a uma enfermidade crônica. O FACIT-Fadiga é um questionário de 13 itens que avalia fadiga autorrelatada e seu impacto as atividades e funções diárias nos 7 dias anteriores. Os pacientes pontuam cada item em uma escala de 5 pontos: 0 (Nenhum) para 4 (Muito). As pontuações totais variam de 0 a 52, em que pontuação superior indica QoL melhor.

[0256] O Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 (QLQ-C30), Versão

3.0 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTC), é um questionário desenvolvido para avaliar a QoL de pacientes com câncer. O questionário inclui as seguintes subescalas: situação de saúde geral, escalas funcionais (capacidade física, capacidade funcional, capacidade emocional, capacidade cognitiva e atividade social), escalas de sintomas (fadiga, náusea e vômito e dor) e itens únicos (dispneia, insônia, perda de apetite, prisão de ventre, diarreia e dificuldades financeiras). Trinta perguntas relacionadas à QoL, em que as 28 primeiras perguntas pontuadas em uma escala de 4 pontos (1 = nenhum a 4 = muito) e as 2 perguntas finais que sondam a saúde geral do paciente e a QoL pontuadas em uma escala de 1 (muito ruim) a 7 (excelente). Cada subescala tem uma faixa de 0 a 100%, em que uma pontuação alta representa um nível de resposta superior. Assim, uma pontuação alta para uma escala funcional representa um nível alto de capacidade, mas uma pontuação alta para uma escala de sintoma representa um nível alto de sintomatologia/problema.

[0257] Dois questionários adicionais foram preenchidos por pacientes para avaliar o peso da doença. Esses questionários foram administrados para pacientes antes de o fármaco do estudo ser infundido. O Questionário de Sintomas de HPN lista os seguintes sintomas: descoloração amarela dos olhos, descoloração de urina, dor no peito, falta de ar, dor de cabeça, fadiga, dor abdominal, confusão, disfunção erétil,

ficuldade para engolir e outros. Pacientes indicam se experimentaram cada um dos sintomas na semana passada e, em caso afirmativo, classificam a frequência (escala de 4 pontos que varia de raramente a quase constantemente), severidade (escala de 4 pontos que varia de leve a muito grave), e extensão de sofrimento/incômodo associado ao mesmo (escala de 5 pontos que varia de nenhum a muito).

[0258] O Questionário de Utilização de Recursos solicita que os pacientes forneçam o número de vezes dentro do mês passado que os mesmos: visitaram seu prestador de serviços de saúde primariamente para tratamento de sua HPN (excluindo consultas de estudo especificadas no protocolo), foram para uma sala de emergência primariamente para tratamento de sua HPN, foram internados em um hospital primariamente para tratamento de sua HPN, tiveram urina escurecida e/ou faltaram ao trabalho como um resultado de sintomas de HPN. C. EVENTOS VASCULARES ADVERSOS IMPORTANTES

[0259] Eventos vasculares adversos importantes (MAVEs) foram avaliados como parte da avaliação planejada para eventos adversos (AEs). A descrição do MAVE, local anatômico, método de diagnóstico (por exemplo, imageamento por ressonância magnética, ultrassom, angiograma), data do diagnóstico e data da resolução (ou em andamento) foram coletados no eCRF como parte do histórico médico do paciente (antes da base de referência) e durante o estudo.

[0260] Um MAVE é definido como se segue: a) Tromboflebite/trombose venosa profunda b) Embolia pulmonar c) Infarto do miocárdio d) Ataque isquêmico transitório e) Angina instável f) Trombose da veia renal g) Oclusão vascular periférica aguda h) Trombose ou infarto da veia mesentérica/visceral i) Trombose ou infarto arterial mesentérica/visceral j) Trombose da veia hepática/portal (síndrome de Budd-Chiari)

k) Oclusão arterial cerebral/acidente vascular cerebral l) Oclusão venosa cerebral m) Trombose arterial renal n) Gangrena (não traumática; não diabética) o) Amputação (não traumática; não diabética) p) Trombose dérmica q) Outros, especificar D. EVENTOS VASCULARES ADVERSOS IMPORTANTES

[0261] Foi realizada uma revisão dos parâmetros demográficos, incluindo idade, sexo, raça e etnia. Um histórico médico completo foi obtido e documentado. Peso e altura foram registrados. A altura foi medida apenas na triagem.

[0262] O histórico médico da HPN do paciente, incluindo o surgimento do primeiro sintoma da HPN, data do diagnóstico, tamanho do clone da HPN, transfusões de pRBC e histórico de quaisquer MAVEs, foi documentado na consulta de Triagem.

[0263] O histórico médico do paciente, incluindo condições/distúrbios anteriores e concomitantes e histórico de transfusões, foi registrado na Consulta de Triagem. O uso de medicação (prescrição ou venda sem receita, incluindo vitaminas e/ou suplementos à base de plantas) durante os 28 dias (ou 3 anos para documentação de vacinação meningocócica) antes do início de Triagem foi também registrado, além da vacinação meningocócica.

[0264] Um exame físico incluiu as seguintes avaliações: aparência geral; pele; cabeça, ouvidos, olhos, nariz e garganta; pescoço; linfonodos; peito; coração; cavidade abdominal; membro; sistema nervoso central; e sistema músculoesquelético. Um exame físico abreviado consistiu em um exame relevante do sistema corporal com base no julgamento do Investigador e sintomas do paciente.

[0265] Medições de sinais vitais foram tomadas após o paciente ter descansado por pelo menos 5 minutos e incluem pressão arterial sistólica e diastólica (PA, milímetros de mercúrio [mmHg]), frequência cardíaca (batimentos/minuto), frequência respiratória (respirações/minuto), e temperatura oral ou timpânica (graus Celsius [°C] ou graus Fahrenheit [°F]).

[0266] Amostras para teste de gravidez sérico, hematologia, química, coagulação e exame de urina foram realizadas. Amostras para avaliações laboratoriais foram coletadas antes de cada administração do fármaco do estudo. Se um evento suspeito de hemólise súbita ocorre, é realizada uma consulta não programada em que uma amostra é coletada para análise de LDH e PK/PD pelo laboratório central.

[0267] Foi antecipado que alguns valores laboratoriais estariam fora da faixa de valor normal devido à doença de base. Os Investigadores usaram seu julgamento médico ao avaliar o significado clínico desses valores. Significado clínico é definido como qualquer variação em medições laboratoriais que tem relevância médica e que resulta em uma alteração em cuidados médicos. Se alterações laboratoriais clinicamente significativas do valor base de referência foram observadas, as alterações foram documentadas como AEs no EA eCRF. O Investigador também avaliou a relação do tratamento do estudo para todos os valores fora da faixa clinicamente significativos. O Investigador continuou a monitorar o paciente através de avaliações laboratoriais adicionais até (1) valores retornarem para a faixa normal ou nível da base de referência, ou (2) no julgamento do Investigador, valores que estavam fora da faixa normal não foram relacionados à administração de fármaco do estudo ou outros procedimentos específicos do protocolo.

[0268] Amostras de sangue foram analisadas quanto a parâmetros químicos séricos. A bilirrubina indireta é calculada a partir dos valores total e direto de bilirrubina; portanto, os resultados de bilirrubina indireta não estavam disponíveis se a bilirrubina direta estivesse abaixo do limite de quantificação. Os níveis séricos de FSH foram medidos durante a Triagem para pacientes do sexo feminino na pós-menopausa para confirmar sua situação de pós-menopausa. Avaliações químicas foram realizadas. A taxa de filtração glomerular estimada foi calculada com o uso da fórmula de Modificação de Dieta na Doença Renal para todas as consultas em que químicas séricas foram coletadas. Amostras de sangue foram analisadas quanto aos parâmetros de coagulação.

[0269] As amostras de urina foram analisadas. Um exame microscópico de amostras de urina foi realizado se os resultados da análise macroscópica fossem anormais. Amostras de urina também foram analisadas para medir proteínas e creatinina, a fim de calcular a razão proteína:creatinina na urina.

[0270] Testagem de VIH para vírus de imunodeficiência humana tipo 1 (VIH-1) e vírus de imunodeficiência humana tipo 2 (VIH-2) é exigida para todos os pacientes antes da inscrição. Pacientes HIV positivos conhecidos não foram inscritos.

[0271] Para cada paciente, foram coletados ECGs digitais únicos de 12 vias. Os pacientes devem estar em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes coleta do ECG e permanecer em decúbito dorsal, mas acordados durante a coleta do ECG.

[0272] Amostras de sangue foram coletadas para testar a presença e título de ADAs para ALXN1210 ou eculizumab em soro antes da administração do fármaco do estudo. Se os resultados do teste fossem positivos, o teste era repetido a cada 3 meses até que os resultados se tornassem negativos ou estabilizassem, com base no título medido e nas avaliações de segurança. Caracterização adicional de respostas de anticorpos foi conduzida conforme apropriado, incluindo anticorpos de ligação e neutralização, PK/PD, segurança, e atividade de ALXN1210 ou eculizumab.

[0273] Um EA é qualquer ocorrência médica imprópria em um paciente a quem foi administrado um produto farmacêutico e que não tem necessariamente uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável ou não intencional (por exemplo, um achado laboratorial anormal), sintoma, ou doença associada temporalmente ao uso de um produto medicinal, considerado, ou não, relacionado ao produto medicinal.

[0274] Situações em que uma ocorrência médica imprópria não ocorre (por exemplo, hospitalização por cirurgia eletiva se planejada antes do início do estudo, internações por motivos sociais ou por conveniência), e flutuações diárias previstas de doença (ou doenças) ou condição (ou condições) pré-existente presente ou detectada no início do estudo que não pioram não eram AEs.

[0275] A falta de efeito do fármaco não é um EA em estudos clínicos, devido ao fato de que o propósito do estudo clínico é estabelecer o efeito do fármaco.

[0276] Um erro de medicação (incluindo uso indevido intencional, abuso e sobredosagem do produto) ou uso além do que é definido no protocolo não é considerado um EA a menos que haja uma ocorrência médica imprópria como um resultado de um erro de medicação.

[0277] Casos de gravidez que ocorrem durante exposição materna ou paterna ao produto sob investigação foram relatados dentro de 24 horas de conhecimento do Investigador/local. Os dados sobre resultados fetais e amamentação são coletados para relatórios regulatórios e avaliação de segurança.

[0278] Eventos adversos foram registrados a partir do momento do consentimento assinado. Um EA relatado após consentimento informado, mas antes da administração do fármaco do estudo é considerado um EA pré-tratamento.

[0279] A inibição C5 é conhecida por aumentar a suscetibilidade a infecções provocadas por bactérias encapsuladas, particularmente N. meningitidis. Os seguintes eventos foram riscos importantes identificados neste estudo: Infecções meningocócicas, Sepse, Infecções graves, Infecção por Aspergillus e Reações à infusão. Eventos adicionais de interesse neste estudo incluíram o seguinte: Reações adversas cutâneas graves, distúrbios cardíacos (incluindo fibrilação ventricular) e angioedema.

[0280] A gravidade dos AEs foi classificada com o uso dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.03 ou superior. Uma escala de graduação (gravidade) foi fornecida para cada termo de EA. Cada termo de CTCAE é um Termo de Nível Mais Baixo (LLT), de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA®). Cada LLT é codificado para um termo MedDRA preferencial (PT).

[0281] Grau refere-se à gravidade do EA. O CTCAE atribui um grau de 1 a 5, com descrições clínicas exclusivas de gravidade para cada EA (Tabela 9). TABELA 9: Escala de Classificação de Gravidade de Evento Adverso Grau Descrição Suave; sintomas assintomáticos ou suaves; apenas observações clínicas ou Grau 1 de diagnóstico; intervenção não indicada

Moderado; intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; que limita as Grau 2 atividades instrumentais adequadas à idade da vida diária (AVD) a Grave ou clinicamente significativo, mas não imediatamente com risco de Grau 3 vida; hospitalização ou prolongamento de internação indicada; incapacitante; que limita AVD de autocuidado b Grau 4 Consequências com risco de vida; intervenção urgente indicada.

Grau 5 Morte relacionada a EA.

*Abreviações: AVD = atividades da vida diária; EA = evento adverso a AVD instrumental se refere à preparação de refeições, compras de mantimentos ou roupas, uso do telefone, administração de dinheiro, etc. b AVD de autocuidado se refere a tomar banho, se vestir e se despir, se alimentar, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado.

[0282] Um Investigador deve ter fornecido uma avaliação de causalidade (Não relacionada, Improvável, Possível, Provável ou Definitiva) para todos os AEs (tanto sérios quanto não sérios) com base no julgamento médico do investigador e nos sintomas observados associados ao evento (Tabela 10). Essa avaliação foi registrada no eCRF e em quaisquer formas adicionais, conforme apropriado. TABELA 10: Descrições de Avaliação de Causalidade Avaliação Descrição Não Sugere que não há associação causal entre o produto sob relacionado/Indepe investigação e o evento relatado. ndente Sugere que o quadro clínico seja altamente consistente com uma causa que não seja o produto sob investigação, mas a Improvável atribuição não pode ser feita com absoluta certeza e uma Relacionado relação entre o produto sob investigação e o EA não pode ser excluída com total confiança. Sugere que o tratamento com o produto sob investigação pode ter causado ou contribuído para o EA (ou seja, o evento segue Possivelmente uma sequência temporal razoável a partir do momento da Relacionado administração do medicamento e/ou segue um padrão de resposta conhecido ao produto sob investigação, mas também poderia ter sido produzido por outros fatores).

Sugere que exista uma sequência temporal razoável do evento com a administração do produto sob investigação e a provável associação causal do evento com o produto sob investigação. Provavelmente Isso se baseia na ação farmacológica conhecida do produto Relacionado sob investigação, reações adversas conhecidas ou relatadas anteriormente ao produto sob investigação ou classe de fármacos ou julgamento com base na experiência clínica do Investigador. Relação temporal com o produto sob investigação, outras condições (enfermidade simultânea, reação simultânea à Definitivamente medicação ou progressão/expressão do estado da doença) não Relacionado parecem explicar o evento, corresponde ao perfil farmacêutico conhecido, melhoria na descontinuação, reaparecimento em novo desafio.

[0283] Um evento adverso grave (SAE) é qualquer ocorrência médica imprópria que: resulta em morte, é uma ameaça à vida (ou seja, o paciente estava em risco de morte no momento do evento), exige internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente, resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa e/ou é uma anomalia congênita/defeito de nascimento.

[0284] Eventos médicos importantes que podem não resultar em morte, ser imediatamente ameaçadores à vida ou exigir hospitalização podem ser considerados um evento adverso sério quando, com base em julgamento médico apropriado, os mesmos poderiam ter comprometido o paciente ou exigido intervenção para evitar um dos resultados listados acima.

[0285] Reações adversas graves inesperadas suspeitas (SUSARs) foram eventos graves que não foram listados no IB e que o Investigador identifica como relacionadas ao produto ou procedimento sob investigação.

[0286] Todos os AEs (graves e não graves) foram coletados desde a assinatura da CIF até 56 dias após a última dose do fármaco do estudo para pacientes com TE ou até 56 dias após a última dose do fármaco do estudo para pacientes que concluíram o estudo.

7. FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

[0287] Amostras de sangue para determinação de concentrações séricas de fármaco e avaliações de PD foram coletadas antes e após a administração do fármaco do estudo. A data e hora reais (horário de 24 horas) de cada amostragem são registradas. O número de pontos no tempo de amostragem de PK para qualquer dado paciente não excedeu o número planejado atualmente de pontos no tempo; no caso de hemólise súbita, uma amostra de PK/PD adicional foi exigida.

[0288] As amostras de sangue para avaliação de PK e PD foram coletadas no braço oposto ao braço utilizado para a infusão do fármaco.

[0289] As avaliações para PK/PD foram as seguintes: alteração em concentração sérica de ALXN1210 e eculizumab ao longo do tempo, alteração em atividade hemolítica de cRBC ao longo do tempo (exploratória), e alteração em concentrações de C5 livre e total ao longo do tempo.

8. MÉTODOS ESTATÍSTICOS E ANÁLISES PLANEJADAS

[0290] Todos os dados coletados são apresentados em tabulações de resumo. Todos os dados, bem como quaisquer resultados derivados dos dados, são apresentados em listagens de dados detalhadas. Exibições gráficas também foram fornecidas, quando apropriado. Todas as análises foram realizadas com o uso de SAS® release, versão 9.4 ou superior (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) ou outro software estatístico validado. As variáveis contínuas foram resumidas como uso de estatística descritiva, incluindo número de observações e média, desvio padrão, mediana, valores mínimos e máximos. As variáveis categóricas foram resumidas por contagens de frequência e porcentagem de pacientes. Todos os testes estatísticos realizados foram com base em um nível de significância bilateral de 5%, a menos que especificado de outra forma. Antes de finalizar e bloquear o banco de dados, todas as decisões relativas à inclusão ou exclusão de dados da análise para cada paciente foram determinadas por pessoal médico e estatístico apropriado. Toda e qualquer exclusão foi documentada nas listagens de pacientes.

[0291] Os detalhes das análises estatísticas descritas abaixo foram especificados em um Plano de Análise Estatística (SAP) separado, antes do bloqueio e análise do banco de dados. Qualquer alteração nos métodos de análise de dados descritos no protocolo exige uma emenda apenas se a mesma alterar os objetivos primários ou secundários principais ou a conduta do estudo. Qualquer outra alteração nos métodos de análise de dados descritos no protocolo ou SAP, e a justificativa para fazer a alteração, é descrita no relatório do estudo clínico (RSC). Análises exploratórias adicionais dos dados foram conduzidas conforme apropriado.

[0292] Um RSC foi produzido com base nos dados de eficácia, segurança, PK e PD coletados até o final do período de tratamento aleatório de 26 semanas (Dia 183). Um RSC final para resumir parâmetros de eficácia, segurança, PK e PD a longo prazo foi produzido na conclusão do estudo.

[0293] Aproximadamente 246 pacientes foram designados aleatoriamente em uma razão 1:1 para receber ALXN1210 (N = 107) ou eculizumab (N = 107) para garantir pelo menos 193 pacientes avaliáveis (pressupondo não mais do que uma taxa de abandono não superior a 10%). A estimativa do tamanho da amostra teve como base um projeto de não inferioridade, comparando pacientes tratados com ALXN1210 àqueles tratados com eculizumab. Parâmetros de avaliação coprimários de hemólise como medidos diretamente pela normalização de LDH (LDH-N) do Dia 29 até o Dia 183 e a proporção de pacientes que alcançaram prevenção de transfusões (TA) até o Dia 183 foram usados para avaliar não inferioridade. O tamanho da amostra tem como base o parâmetro de avaliação que exige o maior número de pacientes.

[0294] Para o parâmetro de avaliação coprimário de LDH-N, com o uso de uma margem de não inferioridade (NIM) com base no benefício relativo do eculizumab em relação ao placebo de 0,39 e um erro do tipo I de 2,5% unilateral, um mínimo de 142 pacientes fornece 80% de competência para demonstrar não inferioridade de ALXN1210 ao eculizumab. O NIM foi determinado com base em um estudo aleatório controlado por placebo (Hillmen P., et al., N. Engl. J. Med., 2006; 355:1233 a 1243), que mostrou um benefício relativo do eculizumab sobre o placebo, com um índice de probabilidades de 6,5. Isso teve como base diversos fatores. Como LDH de base de referência está um preditor da taxa de normalização, a fim de preservar a suposição de constância, a taxa de LDH-N foi calculada ajustada ao LDH-N de base de referência observado dos dados atuais da Fase 1b e 2 do ALXN1210. A estimativa de LDH-N para eculizumab foi, em seguida, calculada como sendo uma média ponderada das proporções de LDH-N do dia 29 ao dia 183, para ser consistente com o plano de análise proposto para este estudo. Como a proporção entre pacientes tratados com LDH-N e placebo foi 0% em todas as consultas, o limite superior do IC de 95% foi usado para poder calcular um índice de probabilidades. A estimativa final de benefício teve como base uma proporção de LDH-N de 42% para pacientes tratados com eculizumab e 10% para placebo. Uma escolha tradicional de NIM é aquela com perda de benefício ≤ 50%, que resulta em um NIM com um índice de probabilidades de 0,39. O cálculo de NIM segue Ng T-H (Statist. Med. 2008; 27: 5392 a 5406), em que o NIM é dado por 1/{OR 0,5}, em que OR representa o índice de probabilidades do eculizumab em comparação ao placebo e é dado por [0,42/(1-0,42)]/[0,1/(1- 0,1)] e 0,5 é a fração de benefício a ser preservada. Essa abordagem escolhe o NIM na escala de probabilidades logarítmicas, conforme descrito na Seção IV das Diretrizes para a Indústria da Administração de Alimentos e Fármacos (FDA) de 2010: Ensaios Clínicos de Não Inferioridade. Embora abordagens mais conservadoras para a construção de NIMs possam ser usadas, como o uso do limite inferior do IC de 95% para o eculizumab, o tamanho de amostra estimado resultante torna esse estudo operacionalmente inviável à luz da raridade de HPN e da escassez de pacientes que nunca receberam neculizumab.

[0295] Para o outro parâmetro de avaliação coprimário de proporção de pacientes que não receberam quaisquer transfusões até o Dia 183, com o uso de um NIM de - 20% e um erro de tipo I de 2,5% unilateral, um mínimo de 193 pacientes fornece 80% de competência para demonstrar não inferioridade entre os braços de tratamento. O NIM foi determinado com base no Registro de HPN global para pacientes tratados com eculizumab que se inscreveram no registro em 2012 ou mais tarde (Soliris Type II Variation Procedure No. EMEA/H/C/000791/II/66). O histórico de transfusão é um preditor de transfusão durante tratamento para preservar a suposição de constância, o NIM foi avaliado com base nos dados disponíveis de pacientes tratados e não tratados, proporcionalmente às expectativas de inscrição no presente estudo. Pacientes tratados com eculizumab (taxa de TA de 57,1%) mostraram um benefício em relação aos pacientes não tratados (taxa de TA de 18,6%), com uma diferença de aproximadamente 40% (38,5%) após o ajuste para histórico de transfusões 12 meses antes da inscrição. O ajuste vem de uma proporção esperada de pacientes sem histórico de transfusões ser não superior a 20%. A inscrição de pacientes para esse estudo é limitada a 20% para pacientes sem um histórico de transfusões para garantir que constância seja satisfeita.

[0296] Uma escolha tradicional de NIM é aquela com perda de benefício ≤ 50%, o que resulta em um NIM de aproximadamente -20%. Um NIM mais conservador pode ser usado com o uso do limite inferior do IC de 95% para a diferença nas taxas, mas o tamanho estimado da amostra resultante torna o estudo operacionalmente inviável à luz da raridade da HPN e da escassez de pacientes que nunca receberam eculizumab com e sem um histórico de transfusões. Ademais, dada a proporção de pacientes com TA observada nos resultados preliminares do programa na Fase 1b/2, a não inferioridade pode ser demonstrada com MNIs mais conservadores para o tamanho de amostra, com perda de competência limitada.

[0297] Devido à estimativa do tamanho da amostra com base no LDH-N ser menor que aquela com base em TA (Tabela 11), a estimativa final de tamanho da amostra selecionada para este estudo teve como base o parâmetro de avaliação de TA. Ajustando-se para uma possível taxa de abandono de 10%, aproximadamente 246 pacientes foram inscritos nesse estudo. TABELA 11: RESUMO DOS PARÂMETROS USADOS NA ESTIMATIVA DE

TAMANHO DA AMOSTRA COM PARÂMETROS DE AVALIAÇÃO COPRIMÁRIOS Normalização de Prevenção de Transfusões Parâmetro LDH (LDH-N) (TA) Competência 80% 80% Erro tipo I 0,025 unilateral 0,025 unilateral Margem de não inferioridade 0,39 -0,20 Razão de alocação 1:1 1:1 Resposta média ao eculizumab 0,42a 0,57b Desvio padrão da resposta ao

NA NA eculizumab Diferença presumida de 1 0 tratamento Tamanho estimado da amostra 142 193 (SS) SS ajustado para desistências de 158 214 10% *Nota: Pacote de software: Hintze, J. (2011). PASS 11. NCSS, LLC. Kaysville, Utah, EUA. www.ncss.com. a. Taxa de resposta do estudo TRIUMPH ajustada para base de referência de LDH. b. Taxa de resposta do Registry de HPN Global ajustada para histórico de transfusão.

[0298] Análises de eficácia foram realizadas no Conjunto de Análise Completo (FAS). As análises de parâmetro de avaliação de eficácia coprimário bem como análises de parâmetro de avaliação secundário principal, foram realizadas no conjunto Por Protocolo (PP). O FAS é a população primária para todas as análises de eficácia. O FAS inclui todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de ALXN1210 ou eculizumab e têm pelo menos 1 avaliação de eficácia pós primeira infusão.

[0299] O conjunto PP, que é finalizado antes do bloqueio do banco de dados, consiste em pacientes do FAS que atendem a todos os seguintes critérios: a) Não perderam doses de ALXN1210 ou não mais do que 1 dose de eculizumab durante o período de tratamento aleatório de 26 semanas b) Atenderam aos critérios de inclusão nº 2, 3 e 4 c) Não atenderam aos critérios de exclusão nº 1, 2, 3 ou 4 d) Nunca receberam os tratamentos aleatorizados errados e) Seguiram as diretrizes para transfusões especificadas no protocolo

[0300] Análises de segurança foram realizadas no Conjunto de Segurança, definido como todos os pacientes que recebem pelo menos 1 dose de fármaco do estudo. Análises de farmacocinética e de PD foram realizadas em todos os pacientes que recebem pelo menos 1 dose de fármaco do estudo e que têm dados de PK e PD avaliáveis.

[0301] Características demográficas e de base de referência dos pacientes,

incluindo histórico médico e histórico de transfusões, foram resumidas por grupo de tratamento e gerais para os conjuntos de FAS, Segurança e PP. Não foram feitas comparações estatísticas formais.

[0302] Todos os pacientes foram incluídos nos resumos de disposição de paciente, que descrevem a frequência e porcentagem de pacientes avaliados e tratados e que concluíram ou suspenderam o estudo, juntamente com o motivo para suspensão, por grupo de tratamento. Todos os pacientes que suspenderam o estudo foram identificados, e a extensão de sua participação no estudo foi relatada. Se conhecido, um motivo para sua suspensão é apresentado. Os números de pacientes que foram tratados, suspenderam o tratamento (juntamente com o motivo para suspensão do tratamento), entraram no Período de Extensão, e suspenderam o Período de Extensão (juntamente com motivo para suspensão) foram tabulados por grupo de tratamento e geral.

[0303] Cada uso anterior e concomitante de medicamento do paciente foi codificado com o uso do Dicionário de Medicamentos da Organização Mundial da Saúde, e a frequência e a porcentagem de medicamentos concomitantes são resumidas. Os medicamentos foram resumidos por classe Anatômica-Terapêutica- Química (ATC) e nome preferencial do medicamento, com o uso de contagens de frequência e porcentagens de pacientes nos conjuntos de FAS, Segurança e PP.

[0304] Os parâmetros de avaliação de eficácia coprimários foram 1) a diferença entre grupos de tratamento na proporção de pacientes que alcançaram TA até o Dia 183, e 2) o efeito relativo entre os tratamentos em LDH-N do Dia 29 até o Dia 183 expresso como um índice de probabilidades.

[0305] A prevenção da transfusão é alcançada apenas por aqueles pacientes que não receberam uma transfusão e não atenderam as diretrizes especificadas pelo protocolo para transfusão. A porcentagem de pacientes que alcançaram TA com ICs de 95% é calculado no Dia 183 para os grupos de tratamento tanto de ALXN1210 quanto de eculizumab e os estratos de aleatorização. Uma diferença na porcentagem de pacientes que alcançam TA nos 2 grupos de tratamento é calculada entre grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab, juntamente com um IC de 95% para a diferença. A diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab é calculada como uma combinação ponderada das diferenças entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab dentro de grupos de estratificação (com o uso de Mantel-Haenszel). O IC de 95% para a diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab é calculado com o uso do método de intervalo de confiança de Newcombe estratificado.

[0306] O LDH-N foi analisado com o uso de uma abordagem de equação de estimativa generalizada (GEE) que contabiliza as medidas repetidas de LDH-N em cada consulta (Liang K-Y, et al., Biometrika. 1986;73(1):13 a 22). A abordagem de GEE fornece índices de probabilidades e ICs de efeito de tratamento ao mesmo tempo em que controla a correlação entre consultas para um dado paciente e outros fatores de base de referência. O LDH-N do Dia 29 até o Dia 183 é usado como a variável dependente e uma variável indicadora para tratamento, histórico de transfusão (como uma variável categórica com base nos níveis do fator de estratificação) e nível da base de referência de LDH (como uma variável contínua) são incluídos no modelo como variáveis explicativas. A correlação intrapaciente pressupõe uma estrutura autorregressiva de primeira ordem que pressupõe a que correlação mais alta é entre consultas que foram mais próximas no tempo. O Dia 29 foi a primeira avaliação programada após o início da administração de dose de manutenção, e dados da experiência com eculizumab e Fase 1b/2 de ALXN1210 demonstram supressão próxima à máxima de LDH por 4 semanas de tratamento. Os resultados do modelo foram apresentados como índices de probabilidades com intervalos de confiança de 95%.

[0307] A fim de concluir, que o ALXN1210 não é inferior ao eculizumab, ambos os parâmetros de avaliação coprimário precisaram, individualmente, demonstrar não inferioridade. Se o limite inferior de do IC de 95% para a diferença (ALXN1210- eculizumab) foi maior do que o NIM de -20% para TA e o limite inferior do IC de 95% para o índice de probabilidades de ALXN1210 comparado ao eculizumab foi maior do que o NIM de 0,39 para LDH-N, então, o tratamento com ALXN1210 foi considerado não inferior ao eculizumab. Se não inferioridade foi atendida para ambos os parâmetros de avaliação coprimários e um efeito maior para ALXN1210 foi observado em qualquer parâmetro de avaliação coprimário, então, a superioridade foi avaliada com o uso de uma abordagem de comparação múltipla de Hochberg.

[0308] Os 4 parâmetros de avaliação de eficácia secundários principais foram resumidos por estratos de aleatorização e por grupo de tratamento na base de referência e nas consultas do estudo em que essas avaliações foram coletadas durante o período de tratamento aleatório de 26 semanas. A alteração em FACIT- Fadiga (e alteração percentual em LDH) da base de referência à Semana 26 é analisada com o uso de um modelo misto para medidas repetidas (MMRM; consultar, por exemplo, Mallinckrodt CH, et al., J. Biopharm. Stat. 2001;11:9 a 21 e Mallinckrodt CH, et al., Clinical Trials. 2004;1:477 a 489) com os efeitos de tratamento categóricos fixos, os indicadores de aleatorização de estratificação de histórico de transfusões (0, 1 a 14, ou > 14 unidades de pRBCs em 1 ano antes da primeira dose de fármaco do estudo) e triando-se níveis de LDH (1,5 a < 3 × ULN ou ≥ 3 × ULN), consulta do estudo e consulta do estudo por interação do grupo de tratamento, bem como as covariáveis fixas contínuas da FACIT-Fadiga (ou LDH) de base de referência e interação por consulta de FACIT-Fadiga (ou LDH) de base de referência como covariáveis. Para alteração percentual em LDH, é incluído o nível da base de referência de LDH como uma variável contínua. A aproximação de Kenward-Roger é usada para estimar graus de liberdade do denominador. Uma diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab juntamente com um IC bilateral de 95% é calculada.

[0309] Para hemólise súbita e hemoglobina estabilizada, foi empregada a mesma abordagem usada para TA. Esses parâmetros de avaliação secundários principais foram testados de uma maneira hierárquica, desde que não inferioridade tenha sido declarada para os parâmetros de avaliação coprimários. Se não inferioridade foi estabelecida para um parâmetro de avaliação secundário principal e um efeito maior para ALXN1210 foi observado, então, a superioridade foi avaliada com o uso de um teste de 0,05 bilateral para cada parâmetro.

[0310] Ao realizar as análises para os principais parâmetros de avaliação de eficácia secundários, um procedimento de teste fechado foi usado para que a falta de significância de um teste exclua a avaliação dos testes subsequentes. Estimativas e ICs foram calculados para todos esses parâmetros de avaliação de eficácia secundários principais, independentemente de a ausência de significância de um teste impedir a avaliação de testes subsequentes. Se o limite superior do IC de 95% para a diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab na porcentagem alteração da Base de referência à Semana 26 em LDH foi menor do que o NIM de 20%, então, o ALXN1210 foi declarado não inferior para esse parâmetro e o próximo parâmetro foi testado. Se o limite inferior do IC de 95% para a diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab em alteração da base de referência em FACIT-Fadiga foi maior do que o NIM de -5, então, o ALXN1210 foi declarado não inferior para esse parâmetro e o próximo parâmetro foi testado. Se o limite superior do IC de 95% para a diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab na proporção de pacientes com hemólise súbita foi menor do que o NIM de 20%, então, o ALXN1210 foi declarado não inferior para esse parâmetro e o próximo parâmetro foi testado. Se o limite inferior do IC de 95% para a diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab na proporção de pacientes com hemoglobina estabilizada foi maior do que o NIM de -20%, então, o ALXN1210 foi declarado não inferior para esse parâmetro. Devido à ordem de teste hierárquica ser pré-especificada, não foi exigido ajuste do erro do tipo I.

[0311] As alterações da base de referência em EORTC-QLQ-C30 foram resumidas por grupo de tratamento na base de referência e nas consultas do estudo em que essas avaliações foram coletadas. As mudanças da base de referência em manifestações clínicas de HPN foram resumidas por grupo de tratamento e nas consultas do estudo em que essas avaliações foram coletadas. O número de quaisquer MAVEs emergentes do tratamento (n) e o número de pacientes com eventos (n, %) foram exibidos por grupo de tratamento. O número total de unidades de pRBCs transfundidas durante o tratamento foi resumido por grupo de tratamento. Foram produzidas curvas de Kaplan-Meier para ambos os grupos de tratamento e estimativas de tempo para a primeira ocorrência de LDH-N desde o primeiro fármaco do estudo. Nenhuma inferência estatística desses parâmetros está planejada.

[0312] Todas as análises de segurança foram realizadas para o conjunto de Segurança, definido como todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de ALXN1210 ou eculizumab. Até o Dia 183, os resultados de segurança foram relatados por grupo de tratamento.

[0313] As seguintes definições foram usadas para AEs: a) Eventos adversos pré-tratamento: Qualquer EA que inicie após o fornecimento do consentimento informado, mas antes da primeira infusão de fármaco do estudo. b) Evento adverso emergente do tratamento: Qualquer EA que inicie durante ou após a primeira infusão de fármaco do estudo. c) SAE emergente do tratamento: Um EA emergente de tratamento (TEAE) que é sério.

[0314] A incidência de TEAEs, suspensões devido a TEAEs, TEAEs relacionados a fármaco, TEAEs durante a administração do fármaco do estudo, TEAEs graves e SAEs foram resumidos. Todos os AEs foram codificados com o uso de MedDRA versão 18 ou superior, e foram resumidos por classe de órgãos do sistema (SOC) e PT. Foram fornecidas listagens detalhadas por paciente de TEAEs, SAEs, TEAEs, TEAEs relacionados, TEAEs durante administração do fármaco do estudo e suspensões devido a TEAEs. Alterações adversas da Base de referência em achados do exame físico foram classificadas como AEs e analisadas de acordo.

[0315] Sinais vitais foram resumidos descritivamente em pontos no tempo na Base de referência e pós-base de referência e para alterações da Base de referência por grupo de tratamento. Foram fornecidas listagens de dados por paciente.

[0316] Alterações em resultados de química clínica, hematologia e exame de urina, de pontos no tempo do estudo da Base de referência a pós-base de referência foram resumidas descritivamente por grupo de tratamento. Tabelas de mudanças ao longo do tempo foram apresentadas para todos os valores do laboratório central, onde aplicável, com o uso de critérios de graduação do CTCAE v 4.03. Foram fornecidas listagens de pacientes com resultados anormais.

[0317] Foram fornecidas listagens de dados por paciente dos parâmetros de ECG.

Alterações da base de referência em eletrocardiograma intervalos (PR, RR, QT e QTcF) foram fornecidas por grupo de tratamento. O intervalo QT é corrigido para frequência cardíaca com o uso de formula de Fridericia (QTcF).

[0318] Achados anormais de imunogenicidade, incluindo a incidência e títulos para ADAs para ALXN1210 ou eculizumab, foram resumidos em formato tabular por grupo de tratamento. A proporção de pacientes sempre positivos e a proporção de pacientes sempre negativos foram exploradas.

[0319] Dados individuais de concentração sérica para todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de fármaco do estudo (isto é, ALXN1210 ou eculizumab) e que tinham dados de PK avaliáveis foram usados para derivar parâmetros de PK para ALXN1210 e eculizumab. Foram construídos gráficos dos perfis médios de concentração no tempo no soro. Também foram fornecidos gráficos de perfis de concentração sérica-tempo para pacientes individuais. Administração da dose real e tempos de amostragem foram usados para todos os cálculos. A estatística descritiva foi calculada para dados de concentração sérica em cada tempo de amostragem, conforme apropriado. A avaliação de PK da população foi considerada com o uso de dados desse estudo ou em combinação com dados de outros estudos.

[0320] A análise de PD foi realizada para todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de ALXN1210 ou eculizumab e que tinham dados de PD avaliáveis. A estatística descritiva foi apresentada para todos os parâmetros de avaliação de PD de ALXN1210 e eculizumab em cada tempo de amostragem. Os efeitos de PD de ALXN1210 e eculizumab administrados por via IV foram avaliados por avaliação dos valores absolutos e alterações e alterações percentuais da base de referência nas concentrações séricas total e de C5 livre e na hemólise de cRBC ao longo do tempo, conforme apropriado. EXEMPLO 2: RESULTADOS DO ESTUDO DE CONTROLE ATIVO ALEATÓRIO, ABERTO E COM ALXN1210 (RAVULIZUMABE) VERSUS ECULIZUMABE DE FASE 3 EM PACIENTES ADULTOS COM HPN QUE NUNCA RECEBERAM

INIBIDORES DE COMPLEMENTO

[0321] A seguir, é apresentado um resumo dos dados obtidos de um estudo clínico aberto de fase 3 em sequência, realizado de acordo com o protocolo descrito acima no Exemplo 1. Um resumo da eficácia e resultados de segurança são apresentados abaixo.

1.RESUMO DO ENSAIO

[0322] Esse ensaio clínico humano de fase III foi um estudo de controle ativo aberto aleatório comparando a não inferioridade de ALXN1210 versus Soliris® (eculizumab) em pacientes adultos com pacientes de HPN que nunca haviam recebido tratamento com um inibidor de complemento. O estudo inscreveu 246 pacientes no total. Um total de 244 pacientes concluiu o estudo e foi incluído nessa análise por protocolo. Apenas 2 indivíduos suspenderam o curso do estudo.

[0323] Esse estudo de fase III atendeu seu objetivo primário e demonstrou que o ALXN1210 (ravulizumab) foi não inferior ao Soliris® (eculizumab). Especificamente, o estudo atendeu às margens de não inferioridade (NIM) pré-designadas para normalização de LDH (LDH-N) e prevenção de transfusões (TA) por margens melhores do que os 10% exigidos pela FDA. Além disso, o parâmetro de avaliação de TA alcançou NIM de menos do que 5%. Além disso, todos os 4 parâmetros de avaliação secundários principais favoreceram o ALXN1210 e demonstraram não inferioridade ao Soliris® (eculizumab). Hemólise súbita (BTH) também demonstrou uma tendência numérica que favorece o ravulizumab ao eculizumab por 4% versus 10,7% respectivamente, mas não alcançou totalmente o resultado nesse estudo (p<0,074). A incidência de hemólise súbita foi mais do que 2 vezes superior no grupo de Soliris® do que no grupo de ALXN1210 e a diferença foi associada a inibição subótima de C5 no grupo de Soliris®, sugerindo que o AXLN1210 reduz um risco de hemólise súbita do paciente através de inibição completa e constante de C5.

[0324] Em suma, o Ravulizumab foi estatisticamente, de forma significativa, não inferior ao eculizumab tanto para os coprimários quanto todos os parâmetros de avaliação secundários principais: prevenção de transfusões (73,6% versus 66,1%; diferença de 6,8% [IC de 95%, -4,7, 18,1]), normalização de LDH (53,6% versus 49,4%, índice de probabilidades [1,19 (0,80, 1,77)]), percentual de redução de LDH

(76,8% versus 76,0%; diferença [IC de 95%], -0,83% [-5,2, 3,6]), alteração em pontuação de FACIT-Fadiga (7,1 versus 6,4; diferença [IC de 95%], 0,67 [-1,2, 2,6]), hemólise súbita (4,0% versus 10,7%; diferença [IC de 95%], -6,7% [-14,21, 0,18]), e hemoglobina estabilizada (68,0% versus 64,5%; diferença [IC de 95%], 2,9 [-8,8, 14,6]). É importante ressaltar que a análise de sensibilidade demonstrou resultados robustos em todos os parâmetros de avaliação de eficácia. Os dados são apresentados nas Figuras e Tabelas anexas e discutidas mais detalhadamente abaixo.

[0325] O projeto do estudo de não inferioridade que compara ALXN1210 e eculizumab é mostrado na Figura 1. O estudo compara um esquema de administração de dose personalizado com base em peso para ALXN1210 ao esquema de administração de dose existente aprovado para eculizumab em HPN em uma tentativa de mostrar não inferioridade em pacientes de HPN que nunca receberam tratamento com um inibidor de complemento. A dose escolhida para ALXN1210 é com base em peso e compreende uma dose de carregamento (2.400 mg para pacientes ≥40 kg a <60 kg, 2.700 mg para pacientes ≥60 kg a <100 kg, 3.000 mg para pacientes ≥100 kg) no dia 1, seguida por doses de manutenção de ALXN1210 (3.000 mg para pacientes ≥40 kg a <60 kg, 3.300 mg para pacientes ≥60 a <100 kg, 3.600 mg para pacientes ≥100 kg) no dia 15 e q8w depois disso. Consultar a Figura 1. Por outro lado, a dose de eculizumab compreende quatro doses de indução de 600 mg nos dias 1, 8, 15 e 22, seguidas por uma dose de manutenção de 900 mg administrada por via IV no dia 29 e a cada 2 semanas depois disso. Consultar a Figura 1.

[0326] O estudo inscreveu mais pacientes do que planejado originalmente. Especificamente, 246 pacientes se inscreveram no estudo e foram aleatorizados para o grupo de ALXN1210 ou o grupo de eculizumab. Consultar a Figura 2. Um total de 39 indivíduos foi reprovado na triagem. Dos 246 pacientes que entraram e completaram o período de tratamento de 26 semanas, 243 prosseguiram no estudo de extensão em sequência. Consultar a Figura 2. As características de base de referência e demografia da população do estudo são mostradas na Figura 3.

[0327] Todos os 246 pacientes tratados (125 pacientes no grupo de ALXN1210 e 121 pacientes no grupo de eculizumab) foram incluídos no FAS e Conjunto de Segurança, como estabelecido na Tabela 12. Dois pacientes foram excluídos do Conjunto PP. Um paciente no grupo de ALXN1210 e 1 paciente no grupo de eculizumab atenderam aos critérios especificados pelo protocolo para transfusão de pRBC (hemoglobina ≤ 7 g/dl) mas não foram transfundidos naquele momento ou em qualquer outro momento durante o Período de Avaliação Primária. Embora outros pacientes tenham atendido aos critérios de transfusão em uma consulta particular, mas não tenham recebido uma transfusão, esses pacientes foram incluídos no Conjunto PP devido ao fato de que os mesmos receberam pelo menos 1 transfusão de acordo com os critérios de transfusão. TABELA 12: CONJUNTOS DE DADOS DE ANÁLISE (TODOS OS PACIENTES ALEATORIZADOS) ALXN1210 Eculizumab Total n (%) n (%) n (%) Número de pacientes aleatorizados 125 (100). 121 (100). 246 (100). Número de pacientes no FAS 125 (100). 121 (100). 246 (100). Número de pacientes excluídos do FAS 0 0 0 Número de pacientes no Conjunto PP 124 (99,2). 120 (99,2). 244 (99,2). Número de pacientes excluídos do 1 (0,8). 1 (0,8). 2 (0,8). Conjunto PP Número de pacientes no Conjunto de 125 (100). 121 (100). 246 (100). Segurança Número de pacientes excluídos do 0 0 0 Conjunto de Segurança Número de pacientes no Conjunto de 125 (100). 121 (100). 246 (100). Análise de PK Número de pacientes excluídos do 0 0 0 Conjunto de Análise de PK

[0328] Abreviações: FAS = Conjunto de Análise Completo; PP = Por Protocolo

[0329] Não houve diferenças na estratificação real no tempo de aleatorização comparada à estratificação observada para os grupos de LDH (LDH 1,5 a < 3×ULN versus LDH ≥ 3×ULN) (consultar Tabela 13). Dos 44 pacientes estratificados para 0 unidade de pRBCs, foi observado que 1 paciente recebeu 1 a 14 unidade (ou unidades) de pRBCs.

Dos 157 pacientes estratificados para 1 a 14 unidade (ou unidades) de pRBCs, foi observado que 3 pacientes receberam > 14 unidades de pRBCs.

Dos 45 pacientes estratificados para > 14 unidades unidade de pRBCs, foi observado que 1 paciente recebeu 1 a 14 unidade (ou unidades) de pRBCs.

TABELA 13: GRUPOS DE ESTRATIFICAÇÃO EM ALEATORIZAÇÃO E OBSERVADOS (CONJUNTO DE ANÁLISE COMPLETO)

ALXN1210 Eculizumab Total Variável (N = 125) (N = 121) (N = 246) Grupos de estratificação de LDH em Aleatorização, n (%) 1,5 a < 3×ULN 18 (14,4). 16 (13,2). 34 (13,8). ≥ 3×ULN 107 (85,6). 105 (86,8). 212 (86,2). Grupos de estratificação observados de LDH, n (%) 1,5 a < 3×ULN 18 (14,4). 16 (13,2). 34 (13,8). ≥ 3×ULN 107 (85,6). 105 (86,8). 212 (86,2). Grupos de estratificação de pRBC em Aleatorização, n (%) 0 unidade 23 (18,4). 21 (17,4). 44 (17,9). 1 a 14 unidades 79 (63,2). 78 (64,5). 157 (63,8). > 14 unidades 23 (18,4). 22 (18,2). 45 (18,3). Grupos de estratificação observados de pRBC, n (%) 0 unidade 22 (17,6). 21 (17,4). 43 (17,5). 1 a unidades 80 (64,0). 76 (62,8). 156 (63,4). > 14 unidades 23 (18,4). 24 (19,8). 47 (19,1). Grupos de estratificação gerais em Aleatorização, n (%)

pRBC = 0 unidade e LDH = 1,5 a < 3×ULN 9 (7,2). 8 (6,6). 17 (6,9). pRBC = 1 a unidades e LDH = 1,5 a < 3×ULN 6 (4,8). 6 (5,0). 12 (4,9). pRBC > 14 unidades e LDH = 1,5 a < 3×ULN 3 (2,4). 2 (1,7). 5 (2,0). pRBC = 0 unidade e LDH ≥ 3×ULN 14 (11,2). 13 (10,7). 27 (11,0). pRBC = 1 a unidades e LDH ≥ 3×ULN 73 (58,4). 72 (59,5). 145 (58,9). pRBC > 14 unidades e LDH ≥ 3×ULN 20 (16,0). 20 (16,5). 40 (16,3). Agrupamentos de estratificação observados gerais, n (%) pRBC = 0 unidade e LDH = 1,5 a < 3×ULN 8 (6,4). 8 (6,6). 16 (6,5). pRBC = 1 a unidades e LDH = 1,5 a < 3×ULN 7 (5,6). 6 (5,0). 13 (5,3). pRBC > 14 unidades e LDH = 1,5 a < 3×ULN 3 (2,4). 2 (1,7). 5 (2,0). pRBC = 0 unidade e LDH ≥ 3×ULN 14 (11,2). 13 (10,7). 27 (11,0). pRBC = 1 a 14 unidades e LDH ≥ 3×ULN 73 (58,4). 70 (57,9). 143 (58,1). pRBC > 14 unidades e LDH ≥ 3×ULN 20 (16,0). 22 (18,2). 42 (17,1). *Nota: Base de referência foi definida como o último valor não ausente antes da primeira dose de fármaco do estudo. O ULN para LDH é 246 U/l.

[0330] Abreviações: LDH = lactato desidrogenase; pRBC = concentrado de eritrócitos; ULN = limite superior de normal

[0331] As características de doença de base de referência foram similares entre os 2 grupos de tratamento (Tabela 14). Na população total, o tempo médio do diagnóstico de HPN ao consentimento informado foi de 6,6 anos (mediana = 3,9 anos).

[0332] Todos os pacientes tinham diagnóstico de HPN confirmado por citometria de fluxo na Triagem. O tamanho do clone da RBC de HPN total médio foi de 38,57%; tamanho do clone de granulócito de HPN total médio foi de 84,74%, e o tamanho do clone de monócito de HPN total médio foi de 87,99%. TABELA 14: Características da Doença (Conjunto de Análise Completo) Categoria ALXN1210 Eculizumab Total Variável (N = 125) (N = 121) (N = 246) Idade (anos) no diagnóstico de

HPN n 123 118 241

Média (DP) 37,9 (14,90). 39,6 (16,65). 38,7 (15,77). Mediana 34,0 36,5 35,0 Min, Max 15, 81 13, 82 13, 82 Método de diagnóstico inicial de HPN, n (%) Citometria de fluxo 94 (75,2). 96 (79,3). 190 (77,2). Teste de Ham 10 (8,0). 5 (4,1). 15 (6,1). Teste de hemólise da sacarose 0 (0,0). 2 (1,7). 2 (0,8). Outrosa 21 (16,8). 18 (14,9). 39 (15,9). Anos do diagnóstico ao consentimento informado n 123 118 241 Média (DP) 6,7 (8,14). 6,4 (7,54). 6,6 (7,84). Mediana 3,8 3,9 3,9 Min, max 0, 41 0, 34 0, 41 Tamanho do clone da HPN na base de referência Tamanho do clone da RBC de HPN tipo II (%) n 124 120 244 Média (DP) 12,36 (20,539). 13,70 (17,672). 13,02 (19,155).

Mediana 4,00 6,15 5,00 Min, max 0,1, 99,5 0,1, 95,3 0,1, 99,5 Tamanho do clone da RBC de HPN tipo III (%) n 124 120 244 Média (DP) 26,29 (17,246). 25,21 (16,944). 25,76 (17,071). Mediana 26,35 21,20 24,10 Min, max 0,1, 82,0 0,4, 75,6 0,1, 82,0 Tamanho do clone da RBC de HPN total (%) n 125 121 246 Média (DP) 38,40 (23,748). 38,74 (23,194). 38,57 (23,430).

Mediana 33,60 34,20 33,75 Min, max 3,0, 99,6 2,2, 98,0 2,2, 99,6 Total tamanho do clone de granulócito de HPN (%) n 125 121 246 Média (DP) 84,22 (20,956). 85,28 (18,977). 84,74 (19,973). Mediana 93,80 92,40 92,55 Min, max 4,2, 99,9 8,0, 100,0 4,2, 100,0 Total tamanho do clone de monócito de HPN (%) n 125 121 246 Média (DP) 86,86 (18,078). 89,15 (15,189). 87,99 (16,725). Mediana 94,00 95,10 94,80 Min, max 8,5, 99,9 17,0, 99,9 8,5, 99,9 *Nota: Tamanho do Clone de RBC, Granulócito, Monócito Total = Soma de tamanho do clone da RBC Tipo II e Tipo III, Granulócito, Monócito, respectivamente. Base de referência foi definida como o último valor não ausente antes da primeira dose de fármaco do estudo. a A categoria “Outros” incluía teste de Coombs, teste de Flaer, sinais/sintomas clínicos (isto é, dados clínicos, apresentação ou diagnóstico), imunofenotipagem, combinação de métodos usados para diagnóstico, teste de fragilidade osmótica, diagnosticados em outro hospital e desconhecidos.

[0333] Abreviações: max = máximo; min = mínimo; DP = desvio padrão; HPN = hemoglobinúria paroxística noturna; RBC = eritrócito

[0334] A inscrição em 0 unidades anteriores de estrato de heritrócitos foi fechada uma vez que o limite de 20% especificado pelo protocolo na inscrição de pacientes com um histórico de nenhuma transfusão no ano anterior foi atingido. Portanto, a maioria dos pacientes (82,5%) tinha um histórico de transfusões de pRBC no ano anterior à primeira dose de fármaco do estudo, como estabelecido na Tabela 15. Na população total, uma média de 6,2 transfusões de pRBC/sangue total foram administradas e uma média de 8,8 unidades foram transfundidas durante os 12 meses antes da primeira dose. O número de transfusões e o número de unidades transfundidas foram semelhantes entre os 2 grupos de tratamento. TABELA 15: Transfusões de Eritrócitos dentro de 12 Meses Antes da Primeira Dose (Conjunto de Análise Completo) Categoria ALXN1210 Eculizumab Total Variável (N = 125) (N = 121) (N = 246) Número de pacientes com transfusões de pRBC/sangue total dentro de 12 meses antes da 103 (82,4). 100 (82,6). 203 (82,5). primeira dose, n (%) Transfusões de pRBC/sangue total dentro de 12 meses antes da primeira dose Total 677 572 1249 Média (DP) 6,6 (6,04). 5,7 (5,53). 6,2 (5,80). Mediana 4,0 3,0 4,0 Min, Max 1, 28 1, 28 1, 28 Unidades de pRBC/sangue total transfundido dentro de 12 meses antes da primeira dose Total 925 861 1786 Média (DP) 9,0 (7,74). 8,6 (7,90). 8,8 (7,81). Mediana 6,0 6,0 6,0 Min, Max 1, 44 1, 32 1, 44 *Abreviações: max = máximo; min = mínimo; pRBC = concentrado de eritrócitos; DP = desvio padrão

[0335] Como exigido pelo protocolo, todos os pacientes tinham pelo menos 1 sintoma associado à HPN na base de referência. Os tipos de sintomas de HPN que os pacientes experimentaram antes do consentimento informado foram semelhantes entre os grupos de tratamento, sendo os mais comuns (> 20% de todos os pacientes) fadiga ou astenia (fraqueza generalizada), urina vermelha ou escura, falta de ar (dispneia), icterícia (amarelecimento da pele ou dos olhos), dor abdominal e sintomas relacionados ao CNS, tais como dor de cabeça, tontura ou dificuldade de concentração.

[0336] Na população total, 98,0% de pacientes tinha condições associadas à HPN documentadas que foram diagnosticadas antes do consentimento informado, como mostrado na Tabela 16. A maioria (84,6%) dos pacientes tinha um diagnóstico prévio de anemia; 32,1% dos pacientes tinham anemia aplástica, 12,2% dos pacientes tinham um histórico de insuficiência renal e 5,3% dos pacientes tinham síndrome mielodisplásica. TABELA 16: CONDIÇÕES ASSOCIADAS À HPN DIAGNOSTICADAS A

QUALQUER MOMENTO ANTES DO CONSENTIMENTO INFORMADO (CONJUNTO DE ANÁLISE COMPLETO) ALXN1210 Eculizumab Total Condições associadas à HPN, n (%) (N = 125) (N = 121) (N = 246) Pacientes com quaisquer condições de HPN 121 (96,8). 120 (99,2). 241 (98,0). antes do consentimento informado Anemia 103 (82,4). 105 (86,8). 208 (84,6). Hematúria ou hemoglobinúria 81 (64,8). 75 (62,0). 156 (63,4). Anemia aplástica 41 (32,8). 38 (31,4). 79 (32,1). Insuficiência renal 19 (15,2). 11 (9,1). 30 (12,2). Síndrome mielodisplásica 7 (5,6). 6 (5,0). 13 (5,3). Complicação da gravidez 3 (2,4). 4 (3,3). 7 (2,8). Outrosa 27 (21,6). 13 (10,7). 40 (16,3). *Nota: Os pacientes podem ter sido contados em mais de uma categoria. a A categoria “Outros” incluiu as condições mais comumente relatadas (n ≥ 2), assim, a categoria “outros” também tinha histórico de pelo menos 1 outra condição associada à HPN, incluindo trombocitopenia (n = 5), doença renal crônica (n = 4), pancitopenia (n = 3), aumento da AST (n = 2), doença do parênquima renal (n = 2), leucopenia/trombocitopenia (n = 2), cálculos biliares (n = 2) e 1 paciente relatou histórico de hepatoesplenomegalia, hipoplasia mieloide e megacariocítica, evento hemolítico, medula óssea hipocelular, pancitopenia, hipoplasia da medula, sinais de hemólise, hemólise crônica, doença parenquimatosa renal bilateral/hipocalemia, suspeita de anemia aplástica, aborto, acidente vascular cerebral isquêmico/doença renal crônica, hiperplasia medular, trombocitopenia/epistaxe, aumento da bilirrubina, aplasia da medula óssea ou leucopenia/trombocitopenia/esplenectomia

[0337] Abreviação: HPN = hemoglobinúria paroxística noturna

[0338] Todos os 246 pacientes tinham um histórico de uso de medicação prévio. Todos os pacientes receberam vacina meningocócica o mais tardar até o Dia 1. Os grupos mais comumente relatados (≥10% dos pacientes) de medicamentos anteriores além da vacina meningocócica foram vitamina B12 e ácido fólico (52,8%), agentes antitrombóticos (29,7%), corticosteroides para uso sistêmico (24,8%), fármacos para úlcera péptica e doença do refluxo gastroesofágico (22,8%), preparações de ferro (15,4%), antibacterianos betalactâmicos (penicilinas) (15,0%), anti-histamínicos para uso sistêmico (13,0%), bloqueadores seletivos dos canais de cálcio com efeitos principalmente vasculares (11,4%) e outros analgésicos e antipiréticos (11,0%).

[0339] No geral, 95,9% dos pacientes (98,4% no grupo ALXN1210 e 93,4% no grupo eculizumab) tomaram pelo menos um medicamento concomitante. Os grupos mais comumente relatados (≥10% dos pacientes) de medicamentos concomitantes foram vitamina B12 e ácido fólico (54,9%), outros analgésicos e antipiréticos (38,6%), antibacterianos betalactâmicos (penicilinas) (38,6%), agentes antitrombóticos (31,3%), fármacos para úlcera péptica e doença do refluxo gastroesofágico (29,3%), antibacterianos com quinolona (26,0%), anti-histamínicos para uso sistêmico (24,8%), corticosteroides para uso sistêmico (24,4%), produtos anti-inflamatórios e antirreumáticos (21,1%), preparações de ferro (17,1%), outros antibacterianos betalactâmicos (13,0%), expectorantes excluindo combinações com supressores da tosse (11,4%), bloqueadores seletivos dos canais de cálcio com eventos principalmente vasculares (12,6%) e imunossupressores (10,2%). Durante o estudo, um total de 30,9% pacientes foi submetido a um procedimento médico não farmacológico.

2. PARÂMETROS DE AVALIAÇÃO PRIMÁRIOS/SECUNDÁRIOS E PARÂMETROS

RELACIONADOS À DOENÇA

[0340] Os dois parâmetros de avaliação de eficácia coprimários de prevenção de transfusões (TA) e normalização de LDH (LDH-N) foram muito claramente atendidos e excedidos como mostrado na Figura 4. O triângulo vermelho na Figura 4 indica a margem de não inferioridade exigida pelo FDA. Para os parâmetros de avaliação de

TA e LDH-N, as margens de não inferioridade de 20% foram excedidas substancialmente. De fato, o parâmetro de avaliação de TA não apenas atingiu a margem de 20%, o mesmo atingiu uma margem de 5%. Da mesma forma, o LDH-N excedeu a margem de 20% e atingiu adicionalmente o equivalente a uma margem de 10%. Consultar a Figura 4.

[0341] A alteração percentual de parâmetros de avaliação secundários principais de LDH (LDH-PCHG), alteração em pontuação de FACIT fadiga, hemólise súbita (BTH) e estabilização de hemoglobina (HGB-S) também foram positivos e favoreceram ALXN1210 em relação ao eculizumab. Consultar a Figura 5. Além disso, não apenas todos os parâmetros de avaliação secundários favoreceram o ALXN1210, mas todos excederam substancialmente as margens de não inferioridade mostradas pelos triângulos vermelhos no gráfico. Consultar a Figura 5.

[0342] Os principais parâmetros de avaliação primário e secundário são tabulados na Figura 6. Também é mostrado o efeito de tratamento para cada parâmetro de avaliação em favor do ALXN1210 em relação aquele do eculizumab. Por exemplo, a primeira linha mostra que o efeito de tratamento para prevenção de transfusões para o ALXN120 em relação ao eculizumab foi 6,8%, muito maior do que os -20% exigidos de margem não inferior e proporcionam uma constatação de não inferioridade. Da mesma forma, todos os parâmetros de avaliação primários e secundários levam à mesma conclusão de não inferior para o ALXN1210 em relação ao eculizumab. Apresentado de outra forma, foi constatado que o ALXN1210 é melhor do que o eculizumab, mas o tamanho da amostra foi insuficiente para atingir uma conclusão estatística de superioridade. Consultar a Figura 6.

[0343] Os dados de eficácia desse estudo foram submetidos a múltiplas análises de sensibilidade diferentes. Os resultados são mostrados na Figura 7. Por exemplo, o efeito de tratamento (estimativa pontual) para o ALXN1210 foi 6,8% melhor do que para o eculizumab, com um intervalo de confiança de 95% (IC) de -4,7% para 18,1%. O número -4,7% é substancialmente melhor que a margem de não inferioridade predefinida de -20%. Essa tabela mostra diversas análises de sensibilidade, em que todas respaldam a constatação robusta da análise primária. Vale ressaltar que essa consistência é incomum para um ensaio clínico desse tipo e respalda a ideia de que esse estudo foi conduzido com qualidade muito alta.

[0344] Os resultados de eficácia para o parâmetro de avaliação primário de LDH- N foram analisados como subgrupos da população de pacientes e são mostrados na Figura 8. LDH-N (lactato desidrogenase normalização) se refere a níveis de LDH menores do ou iguais a 1xULN, do Dia 29 até o Dia 183. Análises de subgrupos para LDH-N revelaram que a preponderância de evidências favoreceu o ALXN1210. As linhas cinzas têm intervalos de confiança de 95% e os quadrados azuis são estimativas pontuais. A estimativa foi com base em uma abordagem de equação de estimativa generalizada (GEE). O modelo incluiu os seguintes termos: grupo de tratamento, histórico de transfusão e níveis de LDH de base de referência. As estimativas à direita de 1 favorecem o ALXN1210 e as estimativas à esquerda favorecem o eculizumab. Todas as estimativas pontuais foram à direita da margem de inferioridade não predefinida (triângulo vermelho) (-20%). Houve apenas 3 parâmetros de avaliação que favoreceram eculizumab que não o fizeram e dois deles tinham tamanhos de amostras pequenos. Em conclusão, a maioria dos subgrupos favoreceram claramente o ALXN1210 em relação ao eculizumab. Consultar a Figura

8.

[0345] Como mostrado na Figura 9, os valores médios para LDH foram normalizados na população de pacientes para o limite superior de normal (1X ULN LDH) por volta do dia 22 ao dia 24 e permaneceram nesse nível por todo o estudo. A linha pontilhada na Figura 9 mostra o valor do limite superior de normal para LDH ou 1X ULN LDH. A caixa abaixo do gráfico mostra o número de pacientes em cada grupo que contribuiu para a média naquele dia. Em conclusão, é claro que o valor médio de LDH em pacientes em ALXN1210 permaneceu abaixo do nível crítico de 1,5X ULN. Consultar a Figura 9.

[0346] O tempo para atingir a normalização de LDH é mostrado na Figura 10 para grupos tratados tanto com ALXN1210 quanto com eculizumab. Pacientes em ALXN1210 alcançaram normalização cerca de 5 dias antes do que os pacientes em eculizumab. Consultar a Figura 10. A média de ALXN120 pacientes alcançou a normalização no dia 24 versus dia 29 para pacientes tratados com eculizumab. A caixa com números sob o gráfico mostra o número de pacientes de cada grupo usado para calcular a média naquele dia. Consultar a Figura 10.

[0347] A porcentagem de pacientes que alcançam a normalização de LDH em vários pontos no tempo durante o curso do estudo é mostrada na Figura 11. Em geral, mais do que 50% de pacientes de ALXN1210 permaneceu na faixa normal por todo o estudo, enquanto menos do que 50% de pacientes tratados com eculizumab permaneceram na faixa normal durante o estudo e até o dia 183. Consultar a Figura

11.

[0348] Além disso, na base de referência, as pontuações médias da subescala Situação de Saúde Global QLQ-C30 EORTC foram 56,13 para o grupo de ALXN1210 e 57,51 para o grupo de eculizumab. É considerado que uma melhoria de ≥ 10 pontos em 3 subescalas da Situação de Saúde Global QLQ-C30 EORTC, Funcionamento Físico e Fadiga EORTC, indica uma melhora clinicamente significativa (King, 1996; Osoba, 1998). Uma porcentagem superior de pacientes no grupo de ALXN1210 tinha pelo menos uma melhoria de 10 pontos nas pontuações da subescala EORTC QLQ- C30, Situação de Saúde Global, Funcionamento Físico e Fadiga no Dia 29 e por todo o Período de Avaliação Primária em comparação com o grupo de eculizumab, como mostrado nas Figuras 12, 13 e 14.

3. SEGURANÇA

[0349] Não houve diferenças de segurança notáveis em eventos adversos (AEs) ou eventos adversos graves (SAE) observadas entre ALXN1210 e pacientes tratados com eculizumab. Consultar as Figuras 15 e 16. Além disso, não houveram infecções meningocócicas, suspensões devido a AEs e óbitos observados durante o período de avaliação primária. Consultar as Figuras 17 e 18. O EA mais frequente foi dor de cabeça em 35%. Consultar a Figura 16.

[0350] Um histórico de um ou mais MAVEs foi relatado para 17,1% dos pacientes em geral, como estabelecido na Tabela 17.

TABELA 17: HISTÓRICO DE EVENTOS VASCULARES ADVERSOS IMPORTANTES (CONJUNTO COMPLETO DE ANÁLISES) ALXN1210 Eculizumab Total Categorias MAVE (N = 125) (N = 121) (N = 246) Pacientes com um histórico de MAVE 17 (13,6). 25 (20,7). 42 (17,1). Tromboflebite/trombose venosa profunda 4 (3,2). 8 (6,6). 12 (4,9). Trombose da veia hepática/portal (síndrome 4 (3,2). 4 (3,3). 8 (3,3). de Budd-Chiari) Oclusão arterial cerebral/acidente vascular 4 (3,2). 2 (1,7). 6 (2,4). cerebral Trombose ou infarto da veia 3 (2,4). 2 (1,7). 5 (2,0). mesentérica/visceral Oclusão venosa cerebral 1 (0,8). 3 (2,5). 4 (1,6). Embolia pulmonar 0 4 (3,3). 4 (1,6). Trombose dérmica 2 (1,6). 1 (0,8). 3 (1,2). Infarto do miocárdio 0 3 (2,5). 3 (1,2). Oclusão vascular periférica aguda 1 (0,8). 1 (0,8). 2 (0,8). Trombose ou infarto arterial 0 2 (1,7). 2 (0,8). mesentérica/visceral Ataque isquêmico transitório 1 (0,8). 1 (0,8). 2 (0,8). Amputação (não traumática; não diabética) 0 0 0 Gangrena (não traumática; não diabética) 0 0 0 Trombose arterial renal 0 0 0 Trombose da veia renal 0 0 0 Angina instável 0 0 0 2 (0,8). Outros 0 2 (1,7).

*Nota: Os pacientes podem ter sido contados em mais de uma categoria.

[0351] Abreviação: MAVE = evento vascular adverso importante

[0352] Houve um caso emergente de tratamento de anticorpo antifármaco (ADA) observado para cada um dentre ALXN1210 e eculizumab. Nenhum dos dois produziu anticorpos neutralizantes e não houve efeito em PK, PD, eficácia ou segurança por esses ADAs aparentemente transitórios.

[0353] A Figura 15 é uma tabulação dos principais resultados de segurança no ensaio clínico de Fase III de ALXN1210-HPN-301.

[0354] A adequação ao fármaco foi quase perfeita para esse ensaio clínico, como mostrado na Figura 19. Houve apenas uma única incidência de não adequação ao fármaco no braço eculizumab, como mostrado na Figura 19.

4. RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS

[0355] A concentração sérica média (± DP) de ALXN1210 e eculizumab versus perfil de tempo para os respectivos grupos de tratamento (escala linear) é apresentada na Figura 20. A concentração sérica média (± DP) de ALXN1210 e eculizumab versus perfil de tempo para os respectivos grupos de tratamento (escala semilogarítmica) é apresentada na Figura 21.

[0356] Os parâmetros farmacocinéticos para ALXN1210 são resumidos na Tabela 18 e Tabela 19 para a primeira (indução) e última (manutenção) doses, respectivamente. A média geométrica (CV geométrica%) Cmax e Cmin de ALXN1210 que segue a primeira dose em todos os pacientes foi 753,7 (22,45) e 376,44 (26,17) μg/ml, respectivamente. Após a última dose de ALXN1210, a média geométrica (%CV) de Cmax e Cmin em todos os pacientes foi 1350,5 (20,8) e 446,1 (36,2) μg/ml, respectivamente. TABELA 18: PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO ALXN1210 (Cmax e Cmin) APÓS A PRIMEIRA DOSE (CARREGAMENTO) DE ALXN1210 (CONJUNTO DE ANÁLISES FARMACOCINÉTICAS) Todos os ≥ 60 a < 100 ≥ 40 a < 60 kg ≥ 100 kg Parâmetro Estatística Pacientes kg (N=41) (N=5) (N=125) (N=79) Meio 771,4 846,7 740,3 645,0 DP 165,89 174,34 146,62 181,25 CV% 21,51 20,59 19,80 28,10 Mediana 761,0 846,0 736,0 656,0 Cmax (μg/ml) Mínimo 403 470 414 403 Máximo 1.310 1.160 1.310 905 Média 753,7 828,6 726,2 623,9 Geométrica

CV Geométrica 22,45 21,60 20,99 29,96 % Meio 391,21 424,15 377,8 333,6 DP 136,774 116,191 146,30 93,26 CV% 34,96 27,39 38,73 27,96 Mediana 358,00 412,00 351,0 308,0 Mínimo 199,0 199,0 257 252 Cmin (μg/ml) Máximo 1.500,0 775,0 1.500 482 Média 376,44 409,51 363,8 324,2 Geométrica

CV Geométrica 26,17 27,30 24,56 26,71 %

[0357] Abreviações: Cmax = concentração sérica máxima; Cmin = concentração sérica mínima; CV = coeficiente de variação; DP = desvio padrão TABELA 19: ALXN1210 Parâmetros Farmacocinéticos (Cmax e Cmin) Após a Dose de Manutenção Final de ALXN1210 (conjunto de análise farmacocinética) Todos os ≥ 60 a < 100 ≥ 40 a < 60 kg ≥ 100 kg Parâmetro Estatística Pacientes kg (N=41) (N=6) (N=124) (N=77) Meio 1378,5 1528,8 1292,9 1450,0 DP 275,94 279,47 242,83 219,00 CV% 20,02 18,28 18,78 15,10 Mediana 1365,0 1520,0 1280,0 1365,0 Mínimo 780 909 780 1260 Cmax (μg/ml) Máximo 2100 2100 1790 1790 Média 1350,5 1502,8 1269,6 1436,9 Geométrica

CV Geométrica 20,80 19,17 19,63 14,63 % Meio 472,7 548,3 438,8 391,8 Cmin (μg/ml) DP 157,94 167,99 139,25 143,75 CV% 33,41 30,64 31,74 36,69

Mediana 463,5 538,0 433,0 353,5 Mínimo 135 257 135 250 Máximo 1.000 1.000 790 579 Média 446,1 524,0 415,5 370,8 Geométrica

CV Geométrica 36,22 31,47 35,61 37,44 %

[0358] Abreviações: Cmax = concentração sérica máxima; Cmin = concentração sérica mínima; CV = coeficiente de variação; DP = desvio padrão

[0359] Os parâmetros PK não compartimentais foram medidos apenas para o grupo de ALXN1210. Resultados após a última dose de manutenção de ALXN1210 são apresentados na Tabela 20. O estado PK estável de ALXN1210 foi alcançado após administração de doses múltiplas para todas as doses de manutenção com base em peso (Tabela 21). TABELA 20: RESUMO DE ALXN1210 FARMACOCINÉTICO PARÂMETROS

FARMACOCINÉTICOS DA ANÁLISE NÃO COMPARTIMENTAL APÓS A ÚLTIMA DOSE DE MANUTENÇÃO DO ALXN1210 (CONJUNTO DE ANÁLISES FARMACOCINÉTICAS) Todos os ≥ 40 a < 60 kg ≥ 60 a < 100 kg ≥ 100 kg Pacientes (N=41) (N=77) (N=6) (N=124) Parâmetro Média ± DP (% Média ± DP (% Média ± DP (% PK Média ± DP (% CV) CV) CV) CV) (Unidades) tmax (h)a 2,5 (2,0 335,8) 2,75 (2,4 309,1) 2,3 (2,0 335,8) 2,6 (2,3 2,9)

1.378,5 ± 275,9 1.528,8 ± 279,5 1.292,9 ± 242,8 1.450,0 ± 219,0 Cmax (µg/ml) (20,0) (18,3) (18,8) (15,1) 472,7 ± 157,9 548,3 ± 168,0 438,8 ± 139,25 391,8 ± 143,75 Cmin (µg/ml) (33,4) (30,6) (31,7) (36,7) AUCt 1.007.169,4 ± 1.148.146,3 ± 939.779,2 ± 908.666,7 ± (h×µg/ml) 237.539,3 (23,6) 235.621,5 (20,5) 205.402,5 (21,9) 240.977,7 (26,5) CL (ml/h) 2,0 ± 0,8 (41,6) 1,5 ± 0,5 (34,3) 2,2 ± 0,9 (38,9) 2,5 ± 0,9 (36,6) Vz (ml) 2.989,4 ± 715,0 2.494,8 ± 568,0 3.194,7 ± 646,0 3.653,3 ± 691,1

(23,9) (22,8) (20,2) (18,9)

[0360] Nota: A meia-vida média não pôde ser estimada com confiança devido à administração de dose de manutenção terapêutica contínua, a Os valores tmax são apresentados como mediana (mínimo, máximo).

[0361] Abreviações: AUCτ = área sob a curva de concentração sérica versus tempo durante o intervalo de administração de dose; Cmax = concentração sérica máxima observada; Cmin = concentrações no final do intervalo de administração de dose; CL = extração total; CV = coeficiente de variação; DP = desvio padrão; tmax = tempo para concentração sérica máxima observada; Vz = volume de distribuição em estado estável TABELA 21: AVALIAÇÃO DA OBTENÇÃO DO ESTADO ESTÁVEL FARMACOCINÉTICO DE ALXN1210 (CONJUNTO DE ANÁLISE FARMACOCINÉTICA) Dose de Obtenção de Manutenção em Estado IC inferior IC superior Estado mg Inclinação Estável a 95% a 95% Estável (Grupo de Peso Atingido? Corporal) Dias 15, 71, 3.000 (≥ 40 a < 60 0,0002512 0,00007432 -0,00010259 Sim 127, 183 kg) 3 Dias 15, 71, 3.300 (≥ 60 a < 100 0,0001025 0,00000884 -0,00008491 Sim 127, 183 kg) 9 Dias 15, 71, 0,0002959

3.600 (≥ 100 kg) 0,00001494 -0,00026602 Sim 127, 183 1 Dias 15, 71, Todos os 0,0001081 0,00001751 -0,00007316 Sim 127, 183 Pacientes 7 Abreviações: IC = intervalo de confiança

5. RESULTADOS FARMACODINÂMICOS

[0362] O tratamento com ALXN1210 resultou em inibição imediata, completa e sustentada de C5 do complemento por todo o intervalo de dose de 8 semanas. Consultar a Figura 19. A administração de dose com base no peso a cada 8 semanas resultou em estado estável máximo e exposições mínimas como mostrado na Figura 19.

[0363] Tabela 22 resume alteração média percentual a partir da base de referência em concentrações séricas de C5 livre após o tratamento com ALXN1210 (dose com base em peso corporal q8W) ou eculizumab (900 mg q2w). Algumas amostras de C5 livre foram excluídas uma vez que as mesmas foram consideradas biologicamente implausíveis. As exclusões foram corroboradas com os dados de PK emparelhados, uma vez que as amostras de PK e C5 livre foram coletadas da mesma coleta de sangue. Essas exclusões são como se segue: Grupo de ALXN1210: Para 3 pacientes (2,4%), as amostras de C5 livre do Dia 1 no final da infusão tinham valores semelhantes aos valores pré-tratamento. Grupo de Eculizumab: Para 3 pacientes (2,5%), as amostras de C5 livre do Dia 1 estavam abaixo do limite de quantificação (BLQ) em pré-tratamento; para 5 pacientes (4,1%), as amostras de C5 livre do Dia 1 em EOI tinham valores semelhantes aos valores pré-tratamento.

[0364] A concentração sérica média de C5 livre, logo no primeiro final de infusão e em todos os mínimos subsequentes foi < 0,5 µg/ml no grupo de ALXN1210. Esse limiar não foi atendido consistentemente no grupo de eculizumab. Além disso, mais valores individuais de C5 livre maiores do que o limiar de C5 livre alvo de 0,5 µg/ml foram observados no grupo de eculizumab do que no grupo de ALXN1210. O desequilíbrio no controle de C5 livre parece explicar a diferença observada em eventos de hemólise súbita entre grupos de tratamento (ALXN1210: n = 5, eculizumab: n = 15). TABELA 22: CONCENTRAÇÃO SÉRICA MÉDIA DE C5 LIVRE E NÚMERO (PERCENTUAL) DE PACIENTES COM CONCENTRAÇÃO SÉRICA DE C5 LIVRE > 0,05 µg/ml AO LONGO DO TEMPO (CONJUNTO DE ANÁLISE COMPLETO) ALXN1210 Eculizumab n (%) de n (%) de Consult Concentração Pacientes Concentração Pacientes aa Sérica Média Com Sérica Média Com n n de C5 Livre, Concentraçã de C5 Livre, Concentração µg/ml o Sérica de µg/ml Sérica de C5 C5 Livre > 0,5 Livre > 0,5 µg/ml µg/ml Dia 1 122 0,01 0 114 0,01 10 (8,62). Dia 8 120 0,04 0 116 3,60 1 (0,85). Dia 15 125 0,05 0 117 0,28 0 Dia 22 124 0,03 0 117 0,05 0 Dia 29 125 0,03 0 116 0,05 0 Dia 43 125 0,04 0 116 0,05 1 (0,87). Dia 57 124 0,05 0 115 0,26 2 (1,74). Dia 71 125 0,06 0 115 0,76 1 (0,88). Dia 85 124 0,03 0 114 0,18 3 (2,61). Dia 99 124 0,04 0 115 0,70 2 (1,74). Dia 113 124 0,05 0 115 0,22 2 (1,72). Dia 127 124 0,06 0 116 0,29 1 (0,86). Dia 141 125 0,04 0 116 0,15 4 (3,45). Dia 155 125 0,05 0 116 0,53 4 (3,48). Dia 169 123 0,06 0 115 0,94 5 (4,31). Dia 183 125 0,07 0 116 3,00 10 (8,62).

[0365] Os níveis médios de C5 livre foram inibidos em mais do que 99% pelo final da primeira infusão com ALXN1210 e permaneceram inibidos em mais do que 99% pela duração do período de tratamento do estudo. Por outro lado, o C5 livre não permaneceu inibido em mais do que 99% em todos os tempos no grupo de eculizumab (consultar a Figura 22).

[0366] Os níveis de C5 total foram semelhantes tanto para o grupo de ALXN1210 quanto de eculizumab. A alteração percentual média (± IC de 95%) da base de referência para concentração sérica total de C5 versus perfil de tempo é mostrada na Figura 23. A taxa e magnitude de alteração em soro C5 total foi semelhante entre os tratamentos. Base de referência foi definida como o último valor de avaliação não ausente antes da primeira dose de fármaco do estudo. ^ indica que os dados do Dia 1 são a partir de final de infusão, enquanto nos Dias 8, 22, 29, 43, 57, 85, 99, 113, 141, 155, e 169, os dados são de qualquer momento para o grupo de ALXN1210 e pré-dose para o grupo de eculizumab; nos Dias 15, 71 e 127 os dados são de pré- dose para ambos os grupos de tratamento; e no Dia 183 os dados são do final do Período de Tratamento Aleatório para ambos os grupos de tratamento. EXEMPLO 3: UM ESTUDO MULTICÊNTRICO DE BRAÇO ÚNICO DE ALXN1210 DE FASE 3, EM PACIENTES ADULTOS QUE NUNCA RECEBERAM INIBIDOR DE COMPLEMENTO COM SÍNDROME HEMOLÍTICO URÊMICA ATÍPICA (SHUa)

[0367] Um estudo de braço único de ALXN1210 (ALXN1210-SHUa-311) é conduzido em pacientes adultos e adolescentes que nunca receberam o tratamento com inibidor de complemento com síndrome hemolítico urêmica atípica (SHUa).

[0368] A SHUa é uma microangiopatia trombótica (TMA), mais frequentemente provocada por mutações em genes que codificam proteínas envolvidas na via alternativa do complemento (APC) ou por autoanticorpos contra proteínas reguladoras da APC (Noris, et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;5:1844 a 59). Pacientes com SHUa correm risco de manifestações de doença com risco de vida que resultam de dano endotelial, incluindo trombocitopenia, hemólise intravascular, insuficiência renal aguda e dano extrarrenal ao tecido. É importante ressaltar que aproximadamente 20% dos pacientes experimentam manifestações extrarrenais da doença, incluindo sistema nervoso central, cardíaco, GI, extremidade distal e comprometimento grave de órgãos sistêmicos (Loirat, et al., Orphanet J. Rare Dis. 2011;6:60 e Brodsky, Blood. 2015;126:2459 a 65). Antes da disponibilidade de eculizumab, as taxas de mortalidade entre os pacientes com SHUa eram de até 15% durante a fase de progressão aguda da doença (Noris, et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;5:1844 a 59) e Sellier-Leclerc, J. Am. Soc. Nephrol. 2007;18:2392 a 2400). Até 50% de pacientes progrediu para doença renal em fase terminal (ESKD), frequentemente dentro de um ano do surgimento da doença, e exigiu diálise ou transplante renal para sustentar a vida. A ativação crônica e descontrolada de complemento terminal, especificamente a ativação do componente de complemento 5 (C5) e a desregulação da atividade do complemento, é central para a patogênese da SHUa e as manifestações devastadoras dessa doença. Como um resultado, o bloqueio direcionado de C5, com inibição seletiva de geração de C5a e C5b-9, representa um mecanismo terapêutico importante de tratamento.

1. OBJETIVOS

[0369] O objetivo primário do estudo é avaliar a eficácia do ALXN1210 em pacientes adolescentes e adultos, que nunca receberam tratamento de inibidor de complemento, com SHUa para inibir TMA mediado por complemento como caracterizada por trombocitopenia, hemólise e insuficiência renal.

[0370] Os objetivos secundários do estudo são (1) caracterizar a segurança e tolerabilidade de ALXN1210 nessa população de pacientes, (2) avaliar a eficácia de ALXN1210 por medidas adicionais (por exemplo, situação de exigência de diálise, tempo para resposta completa de TMA, situação ao longo do tempo da Resposta completa de TMA, valor observado e alteração da base de referência em taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), estágio de doença renal crônica (CKD) (avaliado em dias-alvo selecionados e classificado como melhorado, estável (sem alteração) ou piorado comparado à base de referência), valor observado e alteração da base de referência em parâmetros hematológicos (plaquetas, LDH, hemoglobina), aumento em hemoglobina de ≥ 20 g/l da base de referência (sustentada por pelo menos 2 medições consecutivas obtidas com pelo menos 4 semanas de intervalo), alteração da base de referência em qualidade de vida (QoL) (como medida por dimensões EuroQol 5 nível 3 (EQ-5D-3L; todos os pacientes), Avaliação Funcional de Terapia Crônica (FACIT), versão 4 de Fadiga (pacientes < 18 anos de idade) e Questionários de Fadiga FACIT Pediátricos (pacientes <18 anos)), (3) caracterizar a PK/farmacodinâmica (PD) de ALXN1210 por alterações em concentração séria de ALXN1210 ao longo do tempo e alterações em concentrações de C5 livre ao longo do tempo e (4) avaliar a segurança de longo prazo e eficácia de ALXN1210.

2. PARÂMETROS DE AVALIAÇÃO

[0371] O parâmetro de avaliação primário de eficácia do estudo é Resposta Completa de TMA durante o Período de Avaliação Inicial de 26 semanas, como evidenciado por normalização de parâmetros hematológicos (contagem de plaquetas e LDH) e ≥ 25% de melhoria em creatinina sérica da base de referência, e confirmado por 2 medições consecutivas obtidas com pelo menos 4 semanas de intervalo.

[0372] Os parâmetros de avaliação de eficácia secundários do estudo são os seguintes: A. Situação de exigência de diálise; B. Tempo para Resposta de TMA Completa; C. Situação de Resposta de TMA Completa ao longo do tempo; D. Valor observado e alteração da base de referência em eGFR; E. Estágio de CKD, como avaliado pelo Investigador em dias alvo selecionados e classificado como aprimorado, estável (sem alteração), ou piorado comparado à base de referência; F. Valor observado e alteração da base de referência em parâmetros hematológicos (plaquetas, LDH, hemoglobina); G. Aumento na hemoglobina de ≥ 20 g/l da base de referência, sustentada por pelo menos 2 medições consecutivas obtido com pelo menos 4 semanas de intervalo; H. Alteração da base de referência em QoL, medida por questionários EQ- 5D-3L (todos os pacientes), FACIT Fadiga versão 4 (pacientes ≥ 18 anos de idade) e FACIT Fadiga Pediátrico (pacientes < 18 anos de idade).

[0373] Os parâmetros de avaliação Farmacocinéticos (PK) e Farmacodinâmicos (PD) desse estudo são alterações em concentração sérica de ALXN1210 ao longo do tempo e alterações em concentrações de C5 livre ao longo do tempo.

[0374] A segurança e tolerabilidade de ALXN1210 é avaliada por exames físicos, sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs), avaliações laboratoriais e incidência de AEs e SAEs. A proporção de pacientes que desenvolveram anticorpos antifármaco (ADA) também é avaliada.

[0375] Os biomarcadores exploratórios de efeito de PD incluem, porém, sem limitação, alteração a partir da base de referência em níveis de marcadores de desregulação de complemento (por exemplo, Fator Ba), inflamação vascular (por exemplo, receptor do fator de necrose tumoral solúvel 1 [sTNFR1]), ativação/dano endotelial (por exemplo, molécula de adesão vascular solúvel 1 [sVCAM1], trombomodulina), coagulação (por exemplo, dímero D), e lesão renal (por exemplo, cistatina C). Avaliações adicionais podem incluir medições de excreção de ALXN1210 na urina, hemólise de eritrócitos de galinha (cRBC), C5 total, autoanticorpos para proteínas de complemento (por exemplo, antifator H) e atividade de APC (por exemplo, teste de Ham modificado, ensaios de deposição de complemento).

[0376] A genética exploratória pode ser realizada para investigar variantes genéticas em genes conhecidos por estarem associados à SHUa, bem como identificar variantes genéticas originais associadas ao SHUa, desregulação do complemento ou metabolismo ou eficácia do ALXN1210. Os pacientes podem optar por fornecer uma amostra para genética exploratória e ainda participar do estudo.

3. RESUMO DO PROJETO DO ESTUDO

[0377] O estudo ALXN1210-SHUa-311 é um estudo multicêntrico de controle ativo, de braço único aberto de Fase 3 para avaliar a segurança e eficácia de ALXN1210 administrado por infusão intravenosa (IV) para adolescentes (12 a < 18 anos de idade) e pacientes adultos (≥ 18 anos de idade) com SHUa. O estudo envolve aproximadamente 55 pacientes para receber ALXN1210. A Figura 24 ilustra o projeto do estudo. Todos os pacientes nunca receberam tratamento de inibidor de complemento e incluem pelo menos 6 e até 10 pacientes adolescentes (12 a < 18 anos de idade na Triagem) e pelo menos 10 e até 25 pacientes com transplante renal anterior.

[0378] O estudo consiste em um Período de Triagem de até 7 dias, um Período de Avaliação Inicial de 26 semanas e um Período de Extensão de até 2 anos. As dosagens são com base no peso corporal da última consulta registrada do estudo do paciente (Tabela 27). Os pacientes recebem uma dose de carregamento de ALXN1210 IV (2.400 mg para pacientes que pesam ≥ 40 a < 60 kg, 2.700 mg para pacientes que pesam ≥ 60 a < 100 kg, 3.000 mg para pacientes que pesam ≥ 100 kg) no Dia 1, seguida por doses de manutenção de ALXN1210 IV (3.000 mg para pacientes que pesam ≥ 40 a < 60 kg, 3.300 mg para pacientes que pesam ≥ 60 a <

100 kg, 3.600 mg para pacientes que pesam ≥ 100 kg) no Dia 15 e uma vez a cada 8 semanas (q8w) depois disso por um total de 26 semanas de tratamento. Após o Período de Avaliação Inicial, os pacientes entram em um Período de Extensão e recebem ALXN1210 até o produto ser registrado ou aprovado (de acordo com regulamentações específicas do país) ou por até 2 anos, o que ocorrer primeiro. O final do ensaio é definido como a última consulta do último paciente.

[0379] Esse estudo aberto de braço único de Fase 3 avalia a segurança e eficácia do tratamento com ALXN1210. Embora nenhuma análise de comparação formal seja planejada para esse estudo, os resultados de pacientes de ALXN1210 tratados são avaliados no contexto de resultados observados em um grupo de controle histórico de pacientes tratados com eculizumab. O grupo de controle histórico é compreendido por pacientes com SHUa que foram tratados com eculizumab nos estudos prospectivos de registro C08-002A/B, C10-003 e C10-004, para os quais o projeto do estudo e características de conduta de interesse que podem influenciar o do efeito foram semelhantes ao estudo atual. Além disso, o grupo de controle é restrito a pacientes ≥ 12 anos de idade e com 4 semanas ou menos em PE/PI antes de tratamento com eculizumab para alinhar adicionalmente com critérios de elegibilidade para o estudo atual.

[0380] A Programação de Avaliações para Triagem e o Período de Avaliação Inicial é mostrada na Tabela 23. A Programação de Avaliações para o Período de Extensão é mostrada na Tabela 24. Consultas adicionais (não programadas) fora das consultas especificadas são permitidas a critério do Investigador. Procedimentos, testes e avaliações são realizados a critério do Investigador. Quaisquer testes, procedimentos ou avaliações realizadas nas Consultas Não Programadas são registrados nos Formulários Eletrônicos de Relato de Caso (eCRFs). As análises de laboratório local ou de laboratório central são usadas para os testes de Consulta Não Programada. No entanto, se testes laboratoriais locais forem usados, amostras duplicadas serão coletadas na Consulta Não Programada para testes no laboratório central.

TABELA 23: PROGRAMAÇÃO DE CONSULTAS E AVALIAÇÕES DO ESTUDO:

TRIAGEM ATÉ O FINAL DO PERÍODO DE AVALIAÇÃO INICIAL Triag Período Período de Avaliação Inicial em Dia de –7 a 183v/ 1 8 15 22 29 43 57 71 85 99 113 127 141 155 169 Estudo –1 ET Janela N/A ±2 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 ±3 ±5 ±5 ±5 ±5 ±5 ±5 ±2 (dia) Consentim ento X informado Confirmaç ão ou administra ção da X vacinação meningoc ócicaa Histórico médico e

X demografi a ADAMTS1

X 3 Triagem

X de HIVb Teste HUS de pneumoni

X a estreptocó cica Triagem de ST- X HUSc Altura X Peso X X X X X X X X X X X X X X X X X Teste de

X X X X X X gravidezd Questioná rio FACIT-

X X X X X X Fadiga/Qu estionário

FACIT- Fadiga Pediátricoe ,f Questioná rio EQ-5D- X X X X X X 3Lf Questioná rio de sintomas da SHUa X X X X X X X X X X X X X X X X relatada pelo pacientef Questioná rio de paciente de X X X X X utilização de recursosf Exame

X X físico Exame físico X X X X X X X X X X X X X X X abreviadog Avaliação de sinais ou

X X X X X X X X X X X X X X X X X sintomas extrarrenai s de SHUa Sinais

X X X X X X X X X X X X X X X X X vitaish ECG de 12 vias de X X X segurançai Químicaj Xu X X X X X X X X X X X X X X X X Isozimas

X X X X X X X X X X X X X X X X X LDHk Hematolog ia incluindo hemoglobi Xu X X X X X X X X X X X X X X X X na livre e coagulaçã ol

Análise da urina e

X X X X X X X X X química da urina Amostrage Xm Xm Xm Xm Xm Xm Xm Xm Xm Xm Xm Xm Xm Xm m PK/PDm Amostra

X X X X de urinan Atividade exploratóri X X X X X X X X a da APC Biomarcad ores

X X X X X exploratóri osp Amostra genética

X exploratóri aq Imunogeni cidade X X X X (ADA)r Revisão de cartão

X X X X X X X X X X X X X X X X de segurança Medicame ntos ← Monitorar continuamente → concomita ntess Registro de troca de ← Monitorar continuamente → plasma Eventos ← Monitorar continuamente → adversos Administra ção

X X X X ALXN1210 t

[0381] Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; ADAMTS13 = uma desintegrina e metaloproteinase com um motivo de trombospondina tipo 1, membro 13; SHUa = síndrome hemolítico urêmica atípica; APC = via alternativa de complemento; ECG = eletrocardiograma; EQ-5D-3L = dimensões de EuroQol5 nível 3; ET = término antecipado; FACIT = avaliação funcional da terapia de doença crônica; SHU = síndrome hemolítico-urêmica; LDH = lactato desidrogenase; N/A = não aplicável; PD = farmacodinâmica; PK = farmacocinética; QoL = qualidade de vida; ST-HUS = síndrome hemolítico-urêmica relacionada à toxina Shiga. a Todos os pacientes são vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes ou no momento de iniciar o uso do fármaco do estudo.

Pacientes que iniciaram tratamento com o fármaco do estudo menos do que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica receberam tratamento com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após vacinação.

Pacientes que não foram vacinados antes de iniciar o tratamento com ALXN1210 recebem antibióticos profiláticos antes e por pelo menos 2 semanas após vacinação meningocócica. b Triagem do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 e do vírus da imunodeficiência humana tipo 2. c Amostra de fezes para imunoensaio com enzima de toxina Shiga. d Apenas pacientes do sexo feminino com potencial de procriação.

Um resultado negativo de teste de urina é exigido antes de administrar fármaco do estudo para pacientes do sexo feminino com potencial de procriação nas consultas potenciais do estudo. e FACIT Fadiga versão 4 é usado para pacientes ≥ 18 anos de idade na Triagem.

FACIT Fadiga Pediátrico é usado para pacientes < 18 anos de idade na Triagem. f Em dias de administração de dose, avaliações relatadas pelo paciente são realizadas antes da administração de dose. g Exame físico abreviado consiste em um exame relevante do sistema corporal com base no julgamento do Investigador (ou designado) e sintomas do paciente.

Pelo menos 1 sistema corporal é verificado quanto a um exame abreviado. h Medições de sinais vitais são tomadas após o paciente ter descansado por pelo menos 5 minutos e incluem PA sistólica e diastólica (milímetros de mercúrio [mmHg]), oximetria de pulso, frequência cardíaca (batimentos/minuto), frequência respiratória (respirações/minuto), e temperatura oral ou timpânica (graus Celsius [°C] ou graus

Fahrenheit [°F]). Em dias de administração de dose, sinais vitais são tomados pré- dose. i ECG único de 12 vias é coletado na Triagem, pré-dose no Dia 57, e Dia 183. Pacientes ficam em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes coleta do ECG e permanecem em decúbito dorsal, mas acordados durante a coleta do ECG. j Medições laboratoriais de segurança clínica são coletadas pré-dose em dias de administração de dose. LDH para elegibilidade é determinado a partir da avaliação química. Níveis de hormônio folículo-estimulante são medidos durante a Triagem apenas a fim de confirmar a situação pós-menopausa. k A amostra de soro para teste de isoenzima LDH é coletada apenas em locais selecionados em qualquer/todos os pontos no tempo antes da administração de soe de ALXN1210, dependendo da disponibilidade do teste de amostra. l Avaliação para segurança, bem como os parâmetros de avaliação primário e secundário. m Amostras de soro para análises PK/PD são coletadas pré-dose (dentro de 0,5 hora antes do início da infusão) e no final de infusão (EOI) (dentro de 0,5 hora após o EOI) nos Dias 1, 15, 71 e 127; e a qualquer momento nos Dias 29, 43, 57, 85, 99, 113, 141, 155 e 169; e pré-dose no Dia 183 (observar que amostras adicionais para PK/PD são coletadas no Dia 183 como parte do Período de Extensão). Amostras de final da infusão são retiradas do braço oposto, não infundido do paciente. Todos os tempos de coleta são registrados no eCRF. n Amostra de urina para medição do fármaco são coletadas e no final de infusão (EOI) (dentro de 0,5 hora após o EOI) nos Dias 1, 15, e 71 e a qualquer momento no Dia

29.

[0382] Coleta de amostra de soro é realizada pré-dose em dias de administração de dose e em dias sem administração de dose a qualquer momento do dia. Todos os tempos de coleta são registrados no eCRF. p Coleta de soro, plasma e urina para análise exploratória de biomarcadores é coletada na Base de referência e em pontos no tempo pós-tratamento imediatamente antes da administração de dose de ALXN1210.

q Uma única coleta de sangue total daqueles pacientes que consentem em testes genéticos pode ser coletada a qualquer momento durante o estudo. r Amostras de soro ADA são coletadas pré-dose nos Dias 1, 71 e 127. Dia 183 coleta ocorre antes da primeira dose no Período de Extensão. Todos os tempos de coleta são registrados no eCRF. Se os resultados do teste forem positivos, o teste é repetido a cada 3 meses até que os resultados se tornassem negativos ou estabilizassem, com base no título medido e nas avaliações de segurança. s Medicamentos concomitantes devem ser coletados em todas as consultas do estudo e comparados com a lista de medicamentos proibidos. t A dose de ALXN1210 tem como base o peso corporal da última consulta registrada do estudo do paciente. u Laboratório local ou laboratório central análise podem ser usados para determinar a elegibilidade na Triagem. No entanto, se testes laboratoriais locais forem usados, amostras duplicadas para LDH, contagem de plaquetas, hemoglobina e creatinina sérica são coletadas nessa consulta para testes no laboratório central. v A avaliação do ponto de avaliação de eficácia primário é antes da administração de dose no Dia 183. A administração de dose no Dia 183 é o início do Período de Extensão. TABELA 24: PROGRAMAÇÃO DE CONSULTAS E AVALIAÇÕES DO ESTUDO: Período de Extensão Período Período de Extensão Dia de 911/ET/ 183l 239 295 351 407 463 519 575 631 687 743 799 855 Estudo EOS Janela ±2 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 (dia) Peso X X X X X X X X X X X X X Teste de

X X X X X X X X X X X X X gravideza Question ário FACIT- Fadiga/Q X X X X uestionár io FACIT- Fadiga

Pediátric ob,c Question ário EQ- X X X X 5D-3Lc Question ário de sintomas sHUA X X X X X X X X X X X X X relatados pelo pacientec Question ário para paciente com

X X X X X X X X X X X X X utilizaçã o de recursos c Exame

X físico Exame físico

X X X X X X X X X X X X abreviad od Avaliaçã o de sinais ou sintomas X X X X X X X X X X X X X extrarren ais de SHUa Sinais

X X X X X X X X X X X X X vitaise ECG de 12 vias de X seguranç af Química X X X X X X X X X X X X X Hematol ogia e

X X X X X X X X X X X X X coagulaç ãog Análise da urina e X X X X X X X X X X X X X química da urina Amostra Xh Xh Xh Xh Xh gem

PK/PDh Biomarc adores

X X X X X X X X X X X X X explorató riosi Imunoge nicidade Xj Xj Xj Xj (ADA)j Revisão de cartão de X X X X X X X X X X X X X seguranç a Medicam entos ← Monitorar continuamente → concomit antes k Registro de troca ← Monitorar continuamente → de plasma Eventos ← Monitorar continuamente → adversos Administ ração do l

X X X X X X X X X X X X X ALXN12 10l Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; SHUa = síndrome hemolítico urêmica atípica; ECG = eletrocardiograma; EOS = final do estudo; EQ-5D = EuroQol cinco dimensões; ET = encerramento antecipado; FACIT = avaliação funcional de terapia de enfermidade crônica; PD =farmacodinâmica; PK = farmacocinética; QoL = qualidade de vida a Apenas pacientes do sexo feminino com potencial de procriação. Teste de gravidez sérico apenas em ET; teste de gravidez na urina em todos os outros pontos no tempo exigidos. Um resultado negativo de teste de urina é exigido antes de administrar ALXN1210 para pacientes do sexo feminino com potencial de procriação nas consultas indicadas do estudo. b FACIT Fadiga versão 4 é usado para pacientes ≥ 18 anos de idade na Triagem. FACIT Fadiga Pediátrico é usado para pacientes < 18 anos de idade na Triagem.

c em dias de administração de dose, avaliações relatadas pelo paciente são realizadas antes da administração de dose. d Exame físico abreviado consiste em um exame relevante do sistema corporal com base no julgamento do Investigador e sintomas do paciente. e Medições de sinais vitais são tomadas após o paciente ter descansado por pelo menos 5 minutos e incluem PA sistólica e diastólica (milímetros de mercúrio [mmHg]), oximetria de pulso, frequência cardíaca (batimentos/minuto), frequência respiratória (respirações/minuto), e temperatura oral ou timpânica (graus Celsius [°C] ou graus Fahrenheit [°F]). Em dias de administração de dose, sinais vitais são tomados pré-dose. f ECG único de 12 vias é coletado no Dia 911 ou ET.

Os pacientes devem estar em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes coleta do ECG e permanecer em decúbito dorsal, mas acordados durante a coleta do ECG. g Avaliação para segurança, bem como os parâmetros de avaliação primário e secundário. h Amostras de soro para análise PK/PD são coletadas pré-dose (dentro de 0,5 hora antes do início da infusão) e EOI (dentro de 0,5 hora após o EOI) nos Dias 351, 575 e 743; EOI (dentro de 0,5 hora após o EOI) no Dia 183; e a qualquer momento no Dia 911 ou ET.

Amostras de final da infusão são retiradas do braço oposto, não infundido do paciente.

Todos os tempos de coleta são registrados no eCRF. i Soro, plasma e urina para análise de biomarcadores exploratórios são coletados nos pontos no tempo indicados imediatamente antes da dosagem do ALXN1210; e a qualquer momento no dia 911 ou ET.

Todos os tempos de coleta são registrados no eCRF. j Uma amostra de soro pré-dose é coletada nos Dias 351, 575 e 743. Uma amostra de soro também é coletada a qualquer momento no Dia 911 ou ET.

Todos os tempos de coleta são registrados no eCRF.

Se os resultados do teste forem positivos, o teste é repetido a cada 3 meses até que os resultados se tornassem negativos ou estabilizassem, com base no título medido e nas avaliações de segurança.

k Medicamentos concomitantes são coletados em todas as consultas do estudo e comparados com a lista de medicamentos proibidos. l Período de Extensão começa no início da administração de dose do Dia 183. A dose de ALXN1210 tem como base o peso corporal da última consulta registrada do estudo do paciente.

4. POPULAÇÃO DO ESTUDO

[0383] Um total de aproximadamente 55 pacientes com SHUa documentada são inscritos e designados para tratamento com ALXN1210 em aproximadamente 200 locais de investigação globalmente. O estudo envolve pelo menos 6 e até 10 pacientes adolescentes (12 a < 18 anos de idade na Triagem) e pelo menos 10 e até 25 pacientes com transplante renal anterior.

[0384] Indivíduos que não atendiam aos critérios para participação nesse estudo (falha na triagem) podem ser ressubmetidos à triagem. Pacientes pode ser ressubmetidos à triagem um máximo de 2 vezes. Aprovação prospectiva de desvios de protocolo para critérios de recrutamento e inscrição, também conhecidos como protocolo isenções ou exceções, não é permitida.

[0385] Pacientes são elegíveis para inscrição no estudo apenas se os mesmos atenderem a todos os seguintes critérios e nenhum dos critérios de exclusão:

[0386] Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 12 anos e que pesam ≥ 40 kg no momento do consentimento. · Evidência de TMA, incluindo trombocitopenia, evidência de hemólise e disfunção renal, com base nas seguintes descobertas laboratoriais da Visita de Triagem: Contagem de plaquetas < 150.000 por microlitro (µl), e LDH ≥ 1,5 × limite superior de normal (ULN), e hemoglobina ≤ inferior limite de normal (LLN) para idade e sexo, e nível de creatinina sérica ≥ ULN em adultos (≥ 18 anos de idade), ou ≥ 97,5o percentil para idade na Triagem em adolescentes (12 a < 18 anos de idade) (pacientes que exigem diálise por lesão renal aguda também são elegíveis). · Entre pacientes com transplante de rim: histórico conhecido de SHUa antes do transplante renal atual, ou nenhum histórico conhecido de SHUa, e evidência persistente de TMA após a suspensão da dose do inibidor da calcineurina ([CNI]; por exemplo, ciclosporina, tacrolimus) ou mamífero alvo de inibidor da rapamicina ([mTORi] ; por exemplo, sirolimus, everolimus) por no mínimo 4 dias e no máximo 7 dias. · Entre os pacientes com início de TMA pós-parto, evidência persistente de TMA por > 3 dias após o dia do parto. · Para reduzir o risco de infecção meningocócica (Neisseria meningitidis), todos os pacientes devem ser vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes ou no momento de iniciar o uso do fármaco do estudo. Pacientes que recebem uma vacina meningocócica menos do que 2 semanas antes de iniciar o tratamento com ALXN1210 recebem tratamento com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após vacinação. Pacientes que não foram vacinados antes de iniciar o tratamento com ALXN1210 recebem antibióticos profiláticos antes e por pelo menos 2 semanas após vacinação meningocócica. · Pacientes < 18 anos de idade devem ter sido vacinados contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib) e Streptococcus pneumoniae de acordo com diretrizes nacionais e locais do cronograma de vacinação. · Pacientes do sexo feminino com potencial de procriação e pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial de procriação devem seguir orientações especificadas no protocolo para evitar gravidez durante o tratamento e por 8 meses após a última dose de fármaco do estudo. · Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito e cumprir a programação de consultas do estudo. Para pacientes < 18 anos de idade, o responsável legal do paciente deve estar disposto e capaz de dar um consentimento informado por escrito e o paciente deve estar disposto a dar um assentimento informado por escrito.

[0387] Amostras coletadas na Triagem podem ser testadas em um laboratório local ou central. Se testes em laboratório local forem usados para LDH, contagem de plaquetas, hemoglobina e creatinina sérica, amostras duplicadas são coletadas para testes no laboratório central para garantir que as medições para análises de base de referência e pós-base de referência são resultado do laboratório central. Embora os resultados dos laboratórios locais possam ser utilizados para agilizar a avaliação de elegibilidade, a determinação final desses Critérios de Inclusão deve ser com base nos resultados do laboratório central.

[0388] Pacientes são excluídos de inscrição no estudo se os mesmos atenderem a qualquer um dos seguintes critérios: a) Uma deficiência conhecida de desintegrina e metaloproteinase com um motivo de trombospondina tipo 1, de membro 13 (ADAMTS13) (atividade < 5%). b) Síndrome hemolítico urêmica relacionada à toxina Shiga (ST-SHU). c) Síndrome hemolítico urêmica relacionada a Streptococcal pneumoniae(SHU), como evidenciado por um teste de Coombs positivo direto e infecção por Streptococcal pneumoniae (por exemplo, cultura, teste de antígeno). d) Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) conhecida. e) Doença meningocócica sistêmica não resolvida. f) Pacientes com um diagnóstico confirmado de sepse em andamento definido como hemoculturas positivas dentro de 7 dias antes do início da Triagem e sem tratamento com antibióticos. g) Presença ou suspeita de infecção bacteriana sistêmica ativa e não tratada que, na opinião do Investigador, confunda um diagnóstico preciso de SHUa ou impeça a capacidade de gerenciar a doença SHUa. h) Gravidez ou lactação. i) Transplante de coração, pulmão, intestino delgado ou fígado. j) Entre os pacientes com transplante de rim, qualquer um dos seguintes: a) Disfunção renal aguda dentro de 4 semanas após o transplante, consistente com o diagnóstico de rejeição aguda mediada por anticorpos (RAM), de acordo com os critérios de Banff 2013, ou b) Disfunção renal aguda dentro de 4 semanas após o transplante e um aumento do anticorpo específico do doador (DSA), consistente com um diagnóstico clínico de RAM aguda. c) História de doença renal policística. k) Entre pacientes com idade ≥ 18 anos que apresentam pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 170 mmHg ou pacientes com idade entre 12 e < 18 anos que apresentam diagnóstico clínico de hipertensão, qualquer um dos seguintes:

a) Evidência persistente de TMA (critério de inclusão número 2) após menos de 4 dias de redução da pressão arterial (PA) para ≤ 140 mmHg. b) Hipertrofia ventricular esquerda conhecida. c) Rins pequenos e hiperecogênicos conhecidos no ultrassom. l) SHU relacionada à exposição à fármaco identificada. m) Receber PE/PI, por 28 dias ou mais, antes do início da Triagem para o TMA atual. n) Histórico de malignidade dentro de 5 anos da Triagem, com a exceção de um câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero que tenha sido tratado sem evidência de recorrência. o) Transplante de medula óssea (TMO)/transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) nos últimos 90 dias antes do início da Triagem. p) SHU relacionada à deficiência de vitamina B12. q) Esclerose sistêmica conhecida (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico (LES) ou positividade ou síndrome de anticorpos antifosfolipídicos. r) Diálise crônica (definida como diálise em uma base regular como terapia de substituição renal para DRCT). s) Pacientes que recebem imunoglobulina intravenosa crônica (IVIg) dentro de 8 semanas antes do início da Triagem, a menos que haja uma condição médica não relacionada (por exemplo, hipogamaglobinemia); ou terapia crônica com rituximabe dentro de 12 semanas antes do início do rastreamento. t) Pacientes que recebem outras terapias imunossupressoras, tais como esteroides, mTORi (por exemplo, sirolimus, everolimus), CNI (por exemplo, ciclosporina ou tacrolimus) são excluídos, a menos que: a) parte de um regime estabelecido de antirrejeição pós-transplante, ou b) o paciente tenha confirmado anticorpos do fator anticomplemento que exigem terapia imunossupressora ou c) os esteroides estejam sendo usados para uma condição diferente do SHUa (por exemplo, asma). u) Participação em outro estudo de tratamento intervencionista ou uso de qualquer terapia experimental dentro de 30 dias antes do início de fármaco do estudo no Dia 1 nesse estudo ou dentro de 5 meias vidas daquele produto sob investigação, o que for maior.

v) Uso prévio de eculizumab ou outros inibidores de complemento. w) Hipersensibilidade a proteínas murinas ou a um dos excipientes. x) Qualquer condição médica ou psicológica que, na opinião do Investigador, possa aumentar o risco para o paciente ao participar do estudo ou confundir o resultado do estudo. y) Histórico conhecido ou suspeita de abuso ou dependência de drogas ou álcool dentro de 1 ano antes do início de Triagem.

[0389] Os resultados laboratoriais para o Critério de Exclusão número 1 podem não estar disponíveis antes da primeira dose. Resultados posteriores para o Critério de exclusão índice A podem levar à descontinuação e substituição do paciente.

[0390] Um paciente tem o direito de se retirar do estudo a qualquer momento. Se um paciente retira o consentimento, as avaliações especificadas para a consulta Término Precoce (ET) são realizadas. Pacientes que se retiraram do estudo não são substituídos. Um paciente pode ser suspenso do fármaco do estudo se o Investigador ou Patrocinador tiver motivo para acreditar que é do melhor interesse do paciente parar o tratamento.

[0391] Pacientes com transplante renal prévio que desenvolvem AMR (biópsia renal positiva para C4d) e para os quais o rituximabe é considerado um tratamento adequado devem ser retirados do estudo e receber terapia de tratamento padrão. O motivo principal e qualquer outro motivo (ou motivos) para a suspensão são registrados no eCRF.

[0392] Se um paciente for suspenso do estudo com um EA em andamento ou um resultado laboratorial não resolvido que seja significativamente fora da faixa de referência e clinicamente significativo, o Investigador tenta fornecer acompanhamento até que uma resolução clínica satisfatória do resultado laboratorial ou evento adverso seja alcançada.

[0393] O Patrocinador ou Autoridade Competente pode terminar o estudo por motivo razoável. Condições que justificam o término do estudo incluem, porém, sem limitação: (1) descoberta de um risco inesperado, sério ou inaceitável para os pacientes inscritos no estudo, (2) decisão do patrocinador de suspender ou interromper o teste, avaliação ou desenvolvimento do fármaco do estudo, (3) falha do

Investigador em cumprir com o protocolo aprovado, diretrizes pertinentes e/ou regulamentações e (4) envio de informações conscientemente falsas do Investigador ao Patrocinador e/ou autoridades reguladoras.

[0394] Se for determinado em qualquer ponto que os dados de Triagem do paciente não satisfazem um ou mais dentre os seguintes critérios de inclusão/exclusão (Critério de Inclusão número 2 ou Critério de Exclusão número 1), após receber pelo menos 1 dose de produto sob investigação (por exemplo, é determinado posteriormente por um laboratório central que os dados de laboratório local do paciente usados para confirmar critérios de elegibilidade não atendem aos critérios de elegibilidade), o paciente é suspenso do estudo e pode ser substituído. Os procedimentos de terminação precoce são realizados em pacientes que terminam precocemente e todos os AEs são coletados até 60 dias após a última dose de fármaco do estudo do paciente.

[0395] O final do estudo é definido como a data da última consulta do último paciente no Período de Extensão.

5. TRATAMENTO DO ESTUDO

[0396] O ALXN1210, um anticorpo monoclonal anti-C5 humanizado composto por duas cadeias pesadas de 448 aminoácidos e duas cadeias leves de 214 aminoácidos, é uma imunoglobulina kappa IgG2/4 que consiste em regiões constantes humanas e regiões determinantes da complementaridade murina enxertadas em e regiões variáveis de cadeia leve e pesada da estrutura humana. O ALXN1210 e o eculizumab compartilham acima de 99% identidade de sequência de aminoácidos primária e têm farmacologia muito semelhante.

[0397] O produto de fármaco ALXN1210 é fornecido para estudos clínicos como uma solução estéril e isenta de conservantes de 10 mg/ml em frascos de uso único e projetados para infusão por diluição em solução salina comercialmente disponível (injeção de cloreto de sódio a 0,9%; farmacopeia específica do país) para administração por infusão IV. A Tabela 25 e o IB atual fornecem informações adicionais.

TABELA 25 FÁRMACO DO ESTUDO Nome do Produto ALXN1210 Forma de administração Solução concentrada (10 mg/ml) para infusão de dose Via de administração Infusão intravenosa Transparente a translúcida, cor levemente esbranquiçada, Descrição física praticamente livre de partículas Alexion Pharmaceuticals, Inc. ou Organização de Fabricante Fabricação Contratada

[0398] O ALXN1210 é embalado em frascos para de vidro de borosilicato do Tipo 1 da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP)/Farmacopeia da União Europeia (EP) e rolhado com uma rolha de borracha butílica com uma vedação de alumínio e uma tampa do tipo flip-off. O fármaco do estudo é fornecido em kits. ALXN1210 é liberado para cada local mediante o recebimento de todos os documentos essenciais exigidos com base em regulamentações aplicáveis.

[0399] Após a chegada dos kits de fármaco do estudo no local do estudo, o farmacêutico ou designado prontamente remove os kits de fármaco do estudo do refrigerante de remessa e armazena os mesmos em suas caixas originais sob condições refrigeradas em 2 °C a 8 °C (35 °F a 47 °F) e protegidos da luz. O ALXN1210 não é congelado. O fármaco do estudo é armazenado em uma área segura de acesso limitado, e a temperatura foi monitorada diariamente.

[0400] O produto de fármaco está à temperatura ambiente antes da administração. O material não é aquecido (por exemplo, com o uso de uma fonte de micro-ondas ou outra fonte de calor) além da temperatura de ar ambiente.

[0401] O ALXN1210 não é administrado como uma injeção IV por impulso ou em bolus. As infusões do medicamento do estudo são preparadas com o uso de técnica asséptica. A dose exigida do paciente de ALXN1210 é diluída adicionalmente em solução salina disponível comercialmente (cloreto de sódio a 0,9%; farmacopeia específica do país) no volume especificado na Tabela 26. A solução ALXN1210 em diluente é administrada ao paciente com o uso de um conjunto de administração de tubos IV por meio de uma bomba de infusão. É exigido o uso de um filtro em linha para infusão. TABELA 26: QUADRO DE REFERÊNCIA DE ADMINISTRAÇÃO DE DOSE PARA PREPARAÇÃO DA DOSE DE ALXN1210 Tipo de Dose Peso Corporal Dose ALXN Solução Vol. Min. Max. (kg)a (mg) 1210 Salina Total Minutos de Taxa de Vol. (ml) Vol. (ml) (ml) Duração da infusão Infusão (ml/hora) (horas) Carregamento ≥ 40 a < 60 2.400 240 240 480 114 (1,9). 253 ≥ 60 a < 100 2.700 270 270 540 102 (1,7). 333 ≥ 100 3.000 300 300 600 108 (1,8). 333 Manutenção ≥ 40 a < 60 3.000 300 300 600 138 (2,3). 267 ≥ 60 a < 100 3.300 330 330 660 120 (2,0). 333 ≥ 100 3.600 360 360 720 132 (2,2). 333 Consultar o Manual de Farmácia para obter instruções adicionais sobre a preparação da dose. a Peso corporal como registrado na última consulta do estudo.

[0402] Doses de fármaco do estudo são apenas preparadas e dispensadas por um farmacêutico ou um membro do pessoal clinicamente qualificado. O fármaco do estudo é dispensado apenas para pacientes inscritos que são confirmados elegíveis para participação nesse estudo. Uma vez que o fármaco do estudo é preparado para um paciente, o mesmo é administrado apenas para aquele paciente. Os frascos de fármaco do estudo são para uso único apenas e qualquer produto de fármaco remanescente no frasco não é usado para outro paciente. Qualquer fármaco remanescente no tubo de infusão ou bolsa de infusão não é usado para outro paciente.

[0403] Todo o material de estudo clínico é armazenado em um local seguro e alocado e dispensado por pessoas treinadas adequadamente. Registros detalhados das quantidades do produto sob investigação recebidas, dispensadas e destruídas são mantidos. Salvo notificação em contrário, os frascos vazios e os frascos com materiais residuais são mantidos para inspeção e prestação de contas pelo monitor do estudo antes de serem destruídos ou manuseados de acordo com os procedimentos operacionais padrão da farmácia local (POPs) para fármacos para estudos clínicos. Para atender às exigências regulamentares relacionadas à responsabilidade por fármacos, no final do estudo, todo o inventário remanescente do ALXN1210 é reconciliado e destruído ou retornado à Alexion de acordo com os regulamentos aplicáveis.

[0404] Os Pacientes recebem ALXN1210 por 26 semanas. O ALXN1210 é administrado como uma infusão IV lenta por aproximadamente 2 horas. O ALXN1210 não é administrado como uma injeção IV por impulso ou em bolus.

[0405] O regime de dose para ALXN1210 durante o Período de Avaliação Inicial tem como base o peso corporal da última consulta registrada do estudo do paciente (Tabela 27). Os pacientes recebem uma dose de carregamento de ALXN1210 IV no Dia 1, seguida por administração de dose de manutenção de ALXN1210 IV no Dia 15 e q8w (a cada oito semanas) depois disso. TABELA 27: REGIMES DE TRATAMENTO DE CARREGAMENTO E

MANUTENÇÃO Dose de Peso Corporala Dose de manutenção (Dias 15, 71, e 127) Carregamento (Dia 1) ≥ 40 a < 60 kg 2.400 mg 3.000 mg ≥ 60 a < 100 kg 2.700 mg 3.300 mg ≥ 100 kg 3.000 mg 3.600 mg a Peso corporal como registrado na última consulta do estudo.

[0406] Após o Período de Avaliação Inicial, todos os pacientes passam para um Período de Extensão de até 2 anos durante o qual todos os pacientes recebem ALXN1210 q8w (a cada oito semanas). O tempo real de todas as administrações de dose é registrado no eCRF do paciente.

[0407] Este é um estudo aberto. Os pacientes que atendem a todos os critérios para inscrição são designados para tratamento do estudo com ALXN1210 na Consulta de Base de Referência (Dia 1). O sistema de resposta por voz ou web interativo (IxRS) é usado para atribuir frascos contendo ALXN1210 para cada paciente.

[0408] As dosagens com base em peso de ALXN1210 nesse estudo (Tabela 27) tiveram como premissa dados de PK/PD de estudos de desenvolvimento iniciais em voluntários adultos saudáveis, bem como nos dados disponíveis de pacientes com HPN em uma Fase 1b em andamento de estudo de determinação dose (ALXN1210-

HPN-103) e uma Fase 2 em andamento de estudo de prova de conceito (ALXN1210- HPN-201). A seleção de regime de dose de ALXN1210 para pacientes com SHUa se baseia em atingir inibição imediata, completa e sustentada do complemento terminal em pacientes com HPN, o que é esperado que corresponda à inibição imediata, completa e sustentada de complemento terminal em pacientes com SHUa como tem sido mostrado com dados de ensaio clínico de eculizumab em pacientes com HPN e SHUa.

[0409] A infusão de outros anticorpos monoclonais tem sido associada a reações à infusão, com surgimento tipicamente durante ou logo após a conclusão da infusão.

[0410] Medicamentos anteriores (incluindo vitaminas e preparações à base de plantas)—incluindo aqueles discutidos nos critérios e procedimentos de exclusão (qualquer intervenção terapêutica, tal como cirurgia/biópsia ou fisioterapia) que o paciente toma ou realiza dentro de 28 dias (ou 3 anos para documentação de vacinação meningocócica) antes do início da Triagem até a primeira dose de ALXN1210 —são registrados no eCRF do paciente.

[0411] Para fins analíticos, qualquer diálise no período de 14 dias imediatamente após a primeira dose do ALXN1210 não é considerada "nova diálise".

[0412] Todos os uso e procedimentos de medicamentos realizados durante o estudo são registrados no documento de origem/prontuário médico do paciente e eCRF. Esse registro inclui toda a prescrição de fármacos, produtos à base de plantas, vitaminas, minerais, medicamentos de venda livre e medicamentos atuais. Medicamentos concomitantes foram registrados desde a primeira infusão de fármaco do estudo até 56 dias após a última dose de fármaco do estudo do paciente. Quaisquer alterações em medicamentos concomitantes também são registradas no documento de origem/prontuário médico do paciente e eCRF. Qualquer medicamento concomitante considerado necessário para o padrão de cuidados do paciente durante o estudo, ou para o tratamento de qualquer EA, juntamente com os medicamentos permitidos descritos abaixo são fornecidos a critério do Investigador. No entanto, é de responsabilidade do Investigador garantir que detalhes em relação a todos os medicamentos sejam registrados na íntegra no documento de origem/prontuário médico do paciente e eCRF.

[0413] Os pacientes são proibidos de receber qualquer um dentre os seguintes medicamentos e procedimentos a qualquer momento após a primeira dose de fármaco do estudo: eculizumab ou outros inibidores de complemento, uso de qualquer outro fármaco ou dispositivo sob investigação como parte de um ensaio clínico, IVIg (a menos que para uma necessidade médica não relacionada, por exemplo, hipogamaglobinemia), Rituximab, PE/PI após primeira dose, e novo diálise com o primeiro período 48 horas após a primeira dose de ALXN1210, a menos que haja uma necessidade médica convincente como avaliada por (1) hipervolemia que não responda a diuréticos, (2) desequilíbrio eletrolítico refratário ou (3) encefalopatia urêmica de início recente. Exceções devem ser aprovadas antes da administração da diálise, caso a caso, pelo Patrocinador.

[0414] Os seguintes medicamentos e procedimentos concomitantes são permitidos sob certas circunstâncias e com as seguintes restrições: uso de outras terapias imunossupressoras (tais como esteroides, mTORi [por exemplo, sirolimus, everolimus], CNI [por exemplo, ciclosporina ou tacrolimus]) antes da triagem ou durante o estudo não são permitidos, a menos que: a) parte de um regime antirrejeição pós-transplante estabelecido, ou b) paciente tenha confirmado anticorpos antifator de complemento, anticorpo que exige terapia imunossupressora, ou c) esteroides estejam sendo usados para uma condição diferente de SHUa (por exemplo, asma).

[0415] Quaisquer pacientes que recebem outros inibidores de complemento (incluindo eculizumab) ou que estejam em PE/PI após a primeira dose de fármaco do estudo são retirados do estudo.

[0416] Devido ao seu mecanismo de ação, o uso do ALXN1210 aumenta a suscetibilidade do paciente à infecção. Para reduzir o risco de infecção, todos os pacientes são vacinados contra N. meningitidis, Hib, e Streptococcus pneumoniae.

[0417] Pacientes são vacinados contra N. meningitidis dentro de 3 anos antes de, ou no momento de receber a primeira dose de ALXN1210. Pacientes que são tratados com fármaco menos do que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica recebem tratamento com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após vacinação. Vacinas contra sorotipos A, C, Y, W135 e B, quando disponíveis, são recomendadas para prevenir sorotipos meningocócicos patogênicos comuns. Pacientes são vacinados ou revacinados de acordo com diretrizes nacionais atuais de vacinação ou prática local para uso de vacinação com inibidores de complemento (por exemplo, eculizumab).

[0418] É reconhecido que alguns pacientes que não foram vacinados contra N. meningidite dentro de 3 anos antes de receber a primeira dose de ALXN1210 podem não ser capazes de receber uma vacinação no momento da primeira dose. Pacientes que não foram vacinados antes de iniciar o tratamento com ALXN1210 recebem antibióticos profiláticos antes e por pelo menos 2 semanas após vacinação meningocócica.

[0419] Vacinação pode não ser suficiente para prevenir infecção meningocócica. Devem ser tidas em consideração as orientações oficiais e prática locais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos. Todos os pacientes são monitorados quanto a sinais precoces de infecção meningocócica, avaliados imediatamente se houver suspeita de infecção e tratados com antibióticos apropriados, se necessário.

[0420] Para aumentar a conscientização sobre os riscos e promover a rápida divulgação de quaisquer sinais ou sintomas potenciais de infecção experimentados pelos pacientes durante o curso do estudo, é fornecido um cartão de segurança que os pacientes devem portar o tempo todo. Discussões e explicações adicionais sobre os riscos, sinais e sintomas potenciais ocorrem em pontos no tempo específicos, como parte da revisão do cartão de segurança do paciente e durante todo o estudo, conforme descrito na Programação de Avaliações (Tabela 23 e Tabela 24).

[0421] Pacientes são vacinados contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib) e Streptococcus pneumoniae de acordo com diretrizes nacionais e locais do cronograma de vacinação, antes ou no momento de receber a primeira dose de ALXN1210. A situação de vacinação para N. meningitidis, Hib, e S. pnemoniae é registrada no eCRF do paciente.

[0422] Pacientes recebem o fármaco do estudo em um ambiente controlado sob a supervisão do Investigador ou designado, garantindo assim a conformidade com a administração do medicamento do estudo. O investigador ou designada garante que todos os pacientes sejam adequadamente informados sobre o regime de administração de dose específico necessário para conformidade com o protocolo do estudo, assegure que o paciente receba a dose apropriada nos pontos no tempo designados durante o estudo e que ocorra monitoração de segurança adequada durante a infusão.

[0423] Antes de receber o fármaco do estudo, pacientes do sexo feminino que se consideram pós-menopáusicas devem fornecer evidências de menopausa com base em uma combinação de amenorreia por pelo menos 1 ano e um nível aumentado de hormônio folículo estimulante (FSH) sérico (> 30 UI/l) (por exemplo, na ausência de terapia de reposição hormonal, fitoestrogênios alimentares).

[0424] Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar usam um método contraceptivo altamente eficaz (conforme definido abaixo), que inicia na Triagem e continua por pelo menos 8 meses após a última dose do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes* incluem: contracepção hormonal associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino, sistema de liberação de hormônio intrauterino, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado (desde que o parceiro seja o único parceiro sexual da paciente), abstinência sexual (definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado ao tratamento com o fármaco do estudo; a confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente), combinação de preservativo masculino com cobertura, diafragma ou esponja com espermicida (métodos de barreira dupla). Pacientes do sexo masculino com uma esposa/parceira com potencial para engravidar ou uma esposa ou parceira grávida ou amamentando concordam em usar contracepção de dupla barreira (preservativo masculino mais método de barreira apropriado para a parceira) durante o tratamento e por pelo menos 8 meses após a última dose do medicamento do estudo. A contracepção de barreira dupla é exigida mesmo com a avaliação médica documentada de sucesso cirúrgico de uma vasectomia.

[0425] Pacientes do sexo masculino não doam espermatozoides durante o tratamento e por pelo menos 8 meses após a última dose do medicamento do estudo.

6. AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA

[0426] A avaliação de eficácia primária é Resposta de TMA Completa durante o Período de Avaliação Inicial de 26 semanas. Os critérios para Resposta de TMA Completa são (1) normalização de contagem de plaquetas, (2) normalização de LDH e (3) ≥ 25% melhoria em creatinina sérica da base de referência.

[0427] Pacientes que atendem a todos os critérios de Resposta de TMA Completa, confirmados por 2 medições consecutivas obtidas com pelo menos 4 semanas de intervalo, são classificados como tendo atendido o parâmetro de avaliação eficácia primário.

[0428] As seguintes avaliações eficácia secundárias são medidas durante o estudo: A. Situação de exigência de diálise; B. Tempo para Resposta de TMA Completa C. Situação de Resposta de TMA Completa ao longo do tempo; D. Valor observado e alteração da base de referência em eGFR; E. Estágio de CKD, como avaliado pelo Investigador em dias alvo selecionados e classificado como aprimorado, estável (sem alteração), ou piorado comparado à base de referência; F. Valor observado e alteração da base de referência em parâmetros hematológicos (plaquetas, LDH, hemoglobina); G. Aumento na hemoglobina de ≥ 20 g/l da base de referência, sustentada por pelo menos 2 medições consecutivas obtido com pelo menos 4 semanas de intervalo; H. Alteração da base de referência em QoL, medida por questionários EQ- 5D-3L (todos os pacientes), FACIT Fadiga versão 4 (pacientes ≥ 18 anos de idade) e FACIT Fadiga Pediátrico (pacientes < 18 anos de idade).

7. AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA

[0429] O Investigador ou seu designado se encontra com pacientes para discutir os riscos potenciais de segurança do ALXN1210 e dar ao Investigador a oportunidade de abordar qualquer uma das preocupações de segurança do paciente em relação ao estudo.

[0430] A coleta de AEs é monitorada desde o momento em que o consentimento informado é obtido até a conclusão do estudo. Os investigadores seguem quaisquer AEs até sua conclusão (resolução ou estabilização). No caso de paciente retirado do estudo, o monitoramento do EA continua até a última consulta do último paciente do estudo se possível. O momento das avaliações clínicas e avaliações laboratoriais é realizado pela Programação de Avaliações (Tabelas 23 e 24). Qualquer resultado anormal significativo clinicamente é seguido até a resolução ou estabilização.

[0431] É realizada uma revisão dos parâmetros demográficos, incluindo idade, sexo, raça e etnia. Um histórico médico completo é obtido e documentado. Peso e altura são registrados. A altura é medida apenas na Triagem.

[0432] O histórico médico da SHUa do paciente, incluindo o início do primeiro sintoma da SHUa e a data do diagnóstico, é documentado na consulta de triagem.

[0433] O histórico médico do paciente, incluindo condições/distúrbios anteriores e concomitantes, é registrado na Consulta de Triagem. O uso de medicação (prescrição ou venda sem receita, incluindo vitaminas e/ou suplementos à base de plantas) durante os 28 dias (ou 3 anos para documentação de vacinação meningocócica) antes do início de Triagem também é registrado, além da vacinação meningocócica.

[0434] Um exame físico inclui as seguintes avaliações: aparência geral; pele; cabeça, ouvidos, olhos, nariz e garganta; pescoço; linfonodos; peito; coração; cavidade abdominal; membro; sistema nervoso central; e sistema músculoesquelético. Um exame físico abreviado consiste em um exame relevante do sistema corporal com base no julgamento do Investigador e sintomas do paciente. Medições de sinais vitais são tomadas após o paciente ter descansado por pelo menos

5 minutos e incluem PA sistólica e diastólica (milímetros de mercúrio [mmHg]), oximetria de pulso, frequência cardíaca (batimentos/minuto), frequência respiratória (respirações/minuto), e temperatura oral ou timpânica (graus Celsius [°C] ou graus Fahrenheit [°F]).

[0435] As amostras para gravidez sérica, hematologia, química, coagulação e exame de urina são realizadas nos horários especificados na Programação de Avaliações (Tabelas 23 e 24). Amostras para avaliações laboratoriais são coletadas antes de cada administração do fármaco do estudo.

[0436] Amostras coletadas na Triagem podem ser testadas em um laboratório local ou central. Se testes em laboratório local forem usados para LDH, contagem de plaquetas, hemoglobina e creatinina sérica, amostras duplicadas são coletadas para testes no laboratório central para garantir que as medições para análises de base de referência e pós-base de referência são resultado do laboratório central. No caso de amostras duplicadas a partir de laboratórios local e central, os resultados do laboratório central são usados para análise.

[0437] É antecipado que alguns valores laboratoriais podem estar fora da faixa de valor normal devido à doença de base. Os Investigadores devem usar seu julgamento médico ao avaliar o significado clínico desses valores. Significado clínico é definido como qualquer variação em medições laboratoriais que tem relevância médica e que resulta em uma alteração em cuidados médicos. Se alterações laboratoriais clinicamente significativas do valor base de referência forem observadas, as alterações são documentadas como AEs no EA eCRF. O Investigador avalia a relação do tratamento do estudo para todos os valores fora da faixa clinicamente significativos. O Investigador continua a monitorar o paciente através de avaliações laboratoriais adicionais até (1) valores terem retornado para a faixa normal ou nível da base de referência, ou (2) no julgamento do Investigador, valores que estão fora da faixa normal não serem relacionados à administração de fármaco do estudo ou outros procedimentos específicos do protocolo.

[0438] Para o sexo feminino com potencial de procriação, um teste de gravidez no soro ou urina (isto é, Beta-gonadotropina coriônica humana [β-hCG]) é realizado de acordo com a Programação de Avaliações (Tabelas 23 e 24) , Amostras de sangue são analisadas quanto aos parâmetros de hematologia.

[0439] As amostras de sangue são analisadas quanto aos parâmetros químicos séricos. A bilirrubina indireta é calculada a partir dos valores total e direto de bilirrubina; portanto, os resultados de bilirrubina indireta não estão disponíveis se a bilirrubina direta estiver abaixo do limite de quantificação. O nível sérico de FSH é medido durante a Triagem para pacientes do sexo feminino na pós-menopausa para confirmar sua situação de pós-menopausa.

[0440] As avaliações químicas são realizadas nos pontos no tempo especificados na Programação de Avaliações (Tabelas 23 e 24). O eGFR é calculada para todas as consultas em que químicas séricas são coletadas com o uso da fórmula de Modificação de Dieta na Doença Renal em pacientes ≥18 anos de idade e Modificação de Dieta na Doença Renal na fórmula Schwartz em pacientes < 18 anos de idade.

[0441] Amostras de sangue são analisadas quanto aos parâmetros de coagulação.

[0442] Amostras de urina são analisadas. Um exame microscópico de amostras de urina é realizado se os resultados da análise macroscópica forem anormais. Amostras de urina também são analisadas para medir proteínas e creatinina, a fim de calcular a razão proteína:creatinina na urina total.

[0443] Para cada paciente, ECGs digitais únicos de 12 vias são coletados de acordo com a Programação de Avaliações (Tabelas 23 e 24). Os pacientes devem estar em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes coleta do ECG e permanecer em decúbito dorsal, mas acordados durante a coleta do ECG. O Investigador ou designado é responsável pela revisão do ECG para avaliar se o ECG está dentro dos limites normais e para determinar a significância clínica dos resultados. Essas avaliações são indicadas no CRF.

[0444] Amostras de sangue são coletadas para teste para a presença e título de ADAs para ALXN1210 em soro antes da administração do fármaco do estudo como indicado na Programação de Avaliações (consultar Tabelas 23 e 24). Se os resultados do teste forem positivos, o teste pode ser repetido a cada 3 meses até que os resultados se tornem negativos ou estabilizem, com base no título medido e as avaliações de segurança. Caracterização adicional de respostas de anticorpos pode ser conduzida conforme apropriado, incluindo anticorpos de ligação e neutralização, PK/PD, segurança e atividade de ALXN1210.

[0445] Um EA é qualquer ocorrência médica imprópria em um paciente a quem foi administrado um produto farmacêutico e que não tem necessariamente uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável ou não intencional (por exemplo, um achado laboratorial anormal), sintoma, ou doença associada temporalmente ao uso de um produto medicinal, considerado, ou não, relacionado ao produto medicinal.

[0446] Situações em que uma ocorrência médica imprópria não ocorre (por exemplo, hospitalização por cirurgia eletiva se planejada antes do início do estudo, internações por motivos sociais ou conveniência), e flutuações diárias previstas de doença (ou doenças) ou condição (ou condições) pré-existente presente ou detectada no início do estudo que não pioram não são AEs.

[0447] A falta de efeito do fármaco não é um EA em estudos clínicos, devido ao fato de que o propósito do estudo clínico é estabelecer o efeito do fármaco.

[0448] Um erro de medicação (incluindo uso indevido intencional, abuso e sobredosagem do produto) ou uso além do que é definido no protocolo não é considerado um EA a menos que haja uma ocorrência médica imprópria como um resultado de um erro de medicação.

[0449] Casos de gravidez que ocorrem durante exposição materna ou paterna ao produto sob investigação devem ser relatados dentro de 24 horas de conhecimento do Investigador/local. Os dados sobre resultados fetais e amamentação são coletados para relatórios regulatórios e avaliação de segurança.

[0450] Eventos adversos são registrados a partir do momento do consentimento assinado. Um EA relatado após consentimento informado, mas antes da administração do fármaco do estudo é considerado um EA pré-tratamento.

[0451] Os seguintes eventos são riscos importantes identificados neste estudo: Infecções meningocócicas.

[0452] A gravidade dos AEs é classificada com o uso dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.03 ou superior. Uma escala de graduação (gravidade) é fornecida para cada termo de EA. Cada termo de CTCAE é um Termo de Nível Mais Baixo (LLT), de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA®). Cada LLT é codificado para um termo MedDRA preferencial (PT). Grau refere-se à gravidade do EA. O CTCAE atribui um grau de 1 a 5, com descrições clínicas exclusivas de gravidade para cada EA (Tabela 28). TABELA 28: Escala de Classificação de Gravidade de Evento Adverso Grau Descrição Suave; sintomas assintomáticos ou suaves; apenas observações clínicas Grau 1 ou de diagnóstico; intervenção não indicada Moderado; intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; que limita Grau 2 as atividades instrumentais adequadas à idade da vida diária (AVD) a Grave ou clinicamente significativo, mas não imediatamente com risco de Grau 3 vida; hospitalização ou prolongamento de internação indicada; incapacitante; que limita AVD de autocuidado b Grau 4 Consequências com risco de vida; intervenção urgente indicada. Grau 5 Morte relacionada a EA. Abreviações: AVD = atividades da vida diária; EA = evento adverso a AVD instrumental se refere à preparação de refeições, compras de mantimentos ou roupas, uso do telefone, administração de dinheiro, etc. b AVD de autocuidado se refere a tomar banho, se vestir e se despir, se alimentar, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado.

[0453] Qualquer alteração na severidade de um EA é documentada com base em diretrizes específicas nas Diretrizes de Conclusão do eCRF. Gravidade e severidade são diferenciadas: gravidade descreve a intensidade de um EA, enquanto o termo seriedade se refere a um EA que atendeu a critérios específicos para um evento adverso grave (SAE).

[0454] Um Investigador deve fornecer uma avaliação de causalidade (Não relacionada, Improvável, Possível, Provável ou Definitiva) para todos os AEs (tanto sérios quanto não sérios) com base no julgamento médico do investigador e nos sintomas observados associados ao evento (Tabela 29). Essa avaliação é registrada no eCRF e em quaisquer formas adicionais, conforme apropriado. TABELA 29: DESCRIÇÕES DE AVALIAÇÃO DE CAUSALIDADE Avaliação Descrição Não Sugere que não há associação causal entre o produto sob relacionado/Independente investigação e o evento relatado. Sugere que o quadro clínico seja altamente consistente com uma causa que não seja o produto sob investigação, mas a Improvável Relacionado atribuição não pode ser feita com absoluta certeza e uma relação entre o produto sob investigação e o EA não pode ser excluída com total confiança. Sugere que o tratamento com o produto sob investigação pode ter causado ou contribuído para o EA (ou seja, o evento segue Possivelmente uma sequência temporal razoável a partir do momento da Relacionado administração do medicamento e/ou segue um padrão de resposta conhecido ao produto sob investigação, mas também poderia ter sido produzido por outros fatores). Sugere que exista uma sequência temporal razoável do evento com a administração do produto sob investigação e a provável associação causal do evento com o produto sob investigação. Provavelmente Isso se baseará na ação farmacológica conhecida do produto Relacionado sob investigação, reações adversas conhecidas ou relatadas anteriormente ao produto sob investigação ou classe de fármacos ou julgamento com base na experiência clínica do Investigador. Relação temporal com o produto sob investigação, outras condições (enfermidade simultânea, reação simultânea à Definitivamente medicação ou progressão/expressão do estado da doença) não Relacionado parecem explicar o evento, corresponde ao perfil farmacêutico conhecido, melhoria na descontinuação, reaparecimento em novo desafio.

[0455] Um evento adverso grave (SAE) é qualquer ocorrência médica imprópria que: · Resulta em morte · Tem risco de vida (ou seja, o paciente estava em risco de morte no momento do evento) · Exige internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente · Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa · É uma anomalia congênita/defeito de nascimento

[0456] Eventos médicos importantes que podem não resultar em morte, ser imediatamente ameaçadores à vida ou exigir hospitalização podem ser considerados um evento adverso sério quando, com base em julgamento médico apropriado, os mesmos podem comprometer o paciente ou podem exigir intervenção para evitar um dos resultados listados acima.

[0457] Reações adversas graves inesperadas suspeitas (SUSARs) são eventos graves que não estão listados no IB e que o Investigador identifica como relacionadas ao produto ou procedimento sob investigação. O Código de Regulamentações Federais (CFR) 312.32 Título 21 dos Estados Unidos e a Diretiva de Ensaios Clínicos da União Europeia 2001/20/EC e as orientações detalhadas associadas ou os requisitos regulatórios nacionais dos países participantes exigem a notificação de SUSARs.

[0458] Todos os AEs (graves e não graves) são coletados desde a assinatura da CIF até 60 dias após a última dose do fármaco do estudo para pacientes com TE ou até 56 dias após a última dose do fármaco do estudo para pacientes que concluíram o estudo. Todos os AEs são registrados no eCRF quando o investigador ou sua equipe toma conhecimento de sua ocorrência.

[0459] Todos os SAEs são registrados independentemente da avaliação de causalidade do Investigador. Não existe limite de tempo para relatar os SAEs que são considerados causalmente relacionados ao medicamento do estudo. Os investigadores têm a liberdade de relatar as EAGs independentemente da causalidade a qualquer momento.

[0460] Para todos os SAEs, o Investigador deve fornecer o seguinte: informações de acompanhamento apropriadas e solicitadas, causalidade do SAE (ou SAEs), tratamento/intervenção para o SAE (ou SAEs), resultado do SAE (ou SAEs) e registros médicos de apoio e informações laboratoriais/de diagnóstico.

[0461] Os dados de gravidez são coletados durante este estudo para todos os pacientes e cônjuge/parceiro de pacientes do sexo masculino. A exposição durante a gravidez (também chamada de exposição no útero) pode ser o resultado da exposição materna ou da transmissão do fármaco por meio do sêmen após a exposição paterna. A gravidez em si não é considerada um EA, a menos que haja suspeita de que o produto sob investigação possa ter interferido na eficácia de um medicamento contraceptivo. No entanto, as complicações da gravidez e os resultados anormais da gravidez são AEs e podem atender aos critérios para uma SAE (por exemplo, gravidez ectópica, aborto espontâneo, morte fetal intrauterina, morte neonatal ou anomalia congênita). Abortos eletivos sem complicações não devem ser relatados como AEs.

8. AVALIAÇÕES FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

[0462] Amostras de sangue para determinação de concentrações séricas de fármaco e avaliações PD são coletadas antes e após administração de fármaco do estudo nos pontos no tempo indicados na Programação de Avaliações (consultar Tabelas 23 e 24). A data e hora reais (horário de 24 horas) de cada amostragem são registradas. O número de pontos no tempo de amostragem de PK para qualquer dado paciente não excede o número de pontos no tempo planejado atualmente.

[0463] As amostras de sangue para avaliação de PK e PD são coletadas no braço oposto ao braço utilizado para a infusão do fármaco. As avaliações para PK/PD são as seguintes: (1) alterações em concentração sérica de ALXN1210 ao longo do tempo e (2) alterações em concentrações de C5 livre.

9. AVALIAÇÕES EXPLORATÓRIAS

[0464] Para análises exploratórias de biomarcadores, são apresentados resumos estatísticos reais, de alteração e alteração percentual em relação à base de referência.

[0465] A relação entre concentração de ALXN1210 e biomarcadores exploratórios ou a correlação entre benefício clínico e biomarcadores exploratórios principais pode ser avaliada por exibição gráfica. Também podem ser realizadas análises exploratórias e relações potenciais entre resultados clínicos, PK/PD, perfil genético e níveis de biomarcadores. Os resultados de atividade e de autoanticorpo da APC são resumidos se avaliados.

[0466] A genética exploratória pode ser realizada para investigar variantes genéticas em genes conhecidos por estarem associados à SHUa, bem como identificar variantes genéticas originais associadas ao SHUa, desregulação do complemento ou metabolismo ou eficácia do ALXN1210.

[0467] Mutações genéticas de relevância clínica conhecidas na SHUa são comunicadas ao paciente ou seu tutor pelo Investigador juntamente com o aconselhamento genético apropriado. As variantes genéticas de significado clínico desconhecido não devem ser comunicadas aos pacientes ou a seus investigadores.

[0468] Sinais ou sintomas adicionais de SHUa são avaliados com o uso do Questionário para Paciente com Utilização de Recursos e o Questionário de Sintomas de SHUa Relatados pelo Paciente.

[0469] Os componentes dos sinais ou sintomas extrarrenais do SHUa, incluindo sinais vitais e laboratórios clínicos, podem ser resumidos descritivamente nos pontos no tempo da base de referência e pós-base de referência e para alterações em relação à base de referência. Podem ser fornecidas listagens por paciente.

[0470] A análise de sinais, sintomatologia e utilização de recursos pode incluir abordagens padrão para resultados categóricos com ou sem medidas repetidas.

[0471] Se uma avaliação do Dia 1 estiver ausente, a avaliação de Triagem é usada como avaliação de base de referência.

[0472] Para avaliação da Resposta de TMA Completa durante o Período de Avaliação Inicial de 26 semanas (parâmetro de avaliação primário), os pacientes que não possuem uma avaliação de eficácia que faz parte da definição de Resposta de TMA Completa enquanto ainda estão em estudo têm sua última observação levada adiante (LOCF). Para pacientes que suspenderam o estudo antes da Semana 26, seus dados até o momento da suspensão são usados para avaliar a Resposta de TMA Completa.

[0473] Os dados ausentes para instrumentos de QoL são manipulados como especificado nas instruções para cada instrumento.

[0474] Uma análise preliminar é planejada para esse estudo no final do Período de Avaliação Inicial 26 semanas após todos os pacientes terem concluído ou se retirado do Período de Avaliação Inicial 26 semanas. Além disso, uma segunda análise para resumir os parâmetros de eficácia, segurança e PK de longo prazo é realizada no final do Período de Extensão de 2 anos. EXEMPLO 4: UM ESTUDO DE CONTROLE ATIVO, ALEATÓRIO, ABERTO DE FASE 3 DE ALXN1210 VERSUS ECULIZUMABE EM PACIENTES ADULTOS COM HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (HPN) TRATADO PREVIAMENTE COM ECULIZUMABE.

[0475] Um estudo multicêntrico de controle ativo, aleatório, aberto de Fase 3 foi conduzido para avaliar a segurança e eficácia de ALXN1210 (também conhecido como Ultomiris™, anticorpo BNJ441 ou ravulizumab) versus eculizumab administrado por infusão intravenosa (IV) para pacientes adultos com HPN que foram tratados com eculizumab por pelo menos 6 meses.

1. OBJETIVOS E PARÂMETROS DE AVALIAÇÃO

[0476] O objetivo primário foi avaliar a não inferioridade de ALXN1210 (ravulizumab) comparado a eculizumab em pacientes adultos com HPN que foram tratados com eculizumab por pelo menos 6 meses.

[0477] Não inferioridade foi reivindicada se após 26 semanas de tratamento o limite superior do intervalo de confiança de 95% (IC) para a diferença (ALXN1210- eculizumab) em alteração percentual em nível de LDH (LDH-PCHG) fosse menor do que 15%.

[0478] Objetivos secundários incluíram caracterizar a segurança e tolerabilidade de ALXN1210 em pacientes que mudaram de eculizumab para ALXN1210, avaliar a eficácia de ALXN1210 por medidas de eficácia adicionais, caracterizar a farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) e imunogenicidade de ALXN1210, e avaliar a segurança e eficácia de ALXN1210 a longo prazo.

[0479] O parâmetro de avaliação de eficácia primário do estudo foi hemólise como medida diretamente pela alteração percentual no nível de lactato desidrogenase (LDH-PCHG) da Base de referência ao Dia 183. Os principais parâmetros de avaliação de eficácia secundários do estudo (a serem testados em uma maneira hierárquica) foram:

1. Proporção de pacientes com hemólise súbita, definido como pelo menos um sintoma ou sinal novo ou agravado de hemólise intravascular (fadiga, hemoglobinúria, dor abdominal, falta de ar (dispneia), anemia (hemoglobina < 10 g/dl), evento vascular adverso importante (MAVE) (incluindo trombose), disfagia, ou disfunção erétil) na presença de LDH elevado ≥ 2 × limite superior de normal (ULN);

2. Alteração na qualidade de vida (QoL) avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4, da Base de referência ao Dia 183;

3. Prevenção de transfusão (TA), definida como a proporção de pacientes que permaneceram sem transfusão e não exigiram uma transfusão de acordo com as diretrizes especificadas pelo protocolo da Base de referência ao Dia 183;

4. Proporção de pacientes com hemoglobina estabilizada, definido como prevenção de uma diminuição ≥ 2 g/dl no nível de hemoglobina da base de referência na ausência de transfusão da Base de referência até o Dia 183.

[0480] Outros parâmetros de avaliação de eficácia secundários do estudo incluíram avaliação de: (1) número total de unidades de concentrado de eritrócitos (pRBCs) transfundidas da Base de referência ao Dia 183, (2) proporção de pacientes com LDH na faixa normal no Dia 183, (3) alteração no Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 (QLQ-C30), Versão 3.0 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTC), da Base de referência ao Dia 183, (4) alteração em manifestações clínicas de HPN (fadiga, hemoglobinúria, dor abdominal, falta de ar, anemia, disfagia e disfunção erétil) da Base de referência ao Dia 183 e (5) proporção de pacientes que sofrem MAVEs da Base de referência ao Dia 183.

[0481] Parâmetros de avaliação farmacocinética e farmacodinâmica incluíram avaliação de: (1) alteração na concentração sérica de ALXN1210 e eculizumab ao longo do tempo, (2) alteração na atividade hemolítica de eritrócitos de galinha (cRBC)

ao longo do tempo (exploratória) e (3) alteração em concentrações de C5 livre ao longo do tempo.

[0482] Parâmetros de avaliação exploratórios incluíram avaliação de sintomas de HPN relatados pelo paciente e utilização de recursos de saúde.

[0483] A segurança e tolerabilidade de ALXN1210 em comparação com eculizumab é avaliada por exames físicos, sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs), avaliações laboratoriais e incidência de eventos adversos (AEs) e eventos adversos graves (SAEs). A proporção de pacientes que desenvolveu anticorpos antifármaco (ADAs) também foi avaliada até o final do estudo.

2. PROJETO DO ESTUDO

[0484] Esse estudo foi para avaliar a segurança e eficácia de ALXN1210 (ravulizumab) versus eculizumab administrado por infusão intravenosa (IV) para pacientes adultos com HPN que foram tratados com eculizumab pelo menos nos últimos 6 meses. Esperava-se que o estudo como projetado incluísse aproximadamente 192 pacientes (96 pacientes por grupo de tratamento), mas no final 195 indivíduos foram inscritos no estudo e 186 indivíduos foram analisados como parte da análise por protocolo. O estudo compreendeu um período de seleção de 4 semanas, um período de tratamento aleatório de 26 semanas, e um período de extensão de até 2 anos. Os pacientes foram estratificados em 1 de 2 grupos com base em seu histórico de transfusões (receberam uma transfusão de concentrado de eritrócitos (pRBCs) dentro de 12 meses antes do Dia 1, sim ou não). Pacientes dentro de cada um dos 2 grupos foram designados aleatoriamente em uma razão 1:1 para continuar o eculizumab ou mudar para o ALXN1210. 97 pacientes foram designados para o grupo de ALXN1210 e 98 pacientes foram designados para o grupo de eculizumab. Após a conclusão do estudo, 191 indivíduos se inscreveram no estudo de extensão, enquanto 4 indivíduos (1 no grupo de ALXN1210 e 3 no grupo de eculizumab) suspenderam tratamento.

[0485] Antes da aleatorização e dentro de 5 dias antes da administração do fármaco do estudo no Dia 1, cada hemoglobina do paciente foi avaliada por laboratório local ou central. Se naquele momento o valor de hemoglobina do paciente atendia a diretrizes para transfusões especificadas no protocolo, o paciente foi transfundido com pRBCs para um nível de hemoglobina acima do limiar de transfusão especificado no protocolo a fim de ser elegível para aleatorização. O valor de hemoglobina pós- transfusão do paciente foi confirmado por um laboratório local ou central como estando acima do limiar de transfusão especificado no protocolo.

[0486] O Dia 1 de tratamento do estudo ocorreu 2 semanas a partir da última dose do paciente de eculizumab. Pacientes designados aleatoriamente para o grupo de ALXN1210 receberam uma dose de carregamento (consultar Tabela 7) de ALXN1210 no Dia 1, seguida por doses de manutenção de ALXN1210 no Dia 15 e a cada 8 semanas (q8w) depois disso por um total de 26 semanas de tratamento. Os pacientes designados aleatoriamente para o grupo de eculizumab continuaram a receber a dose aprovada de eculizumab para o tratamento de HPN (900 mg a cada 2 semanas [q2w]) por um total de 26 semanas de tratamento do estudo.

[0487] Após a conclusão de todas as avaliações no Dia 183, os pacientes entraram em um período de extensão e receberam e continuarão a receber ALXN1210 até o produto ser registrado ou aprovado (de acordo com regulamentações específicas do país) ou por até 2 anos, o que ocorrer primeiro. A partir do Dia 183, os pacientes que foram aleatorizados para o grupo de tratamento de ALXN1210 receberam uma dose de manutenção (como descrito acima) de ALXN1210 a cada 8 semanas (q8w), e os pacientes foram aleatorizados para o grupo de eculizumab receberam uma dose de carregamento (como descrito acima) de ALXN1210 seguido, 2 semanas mais tarde e a cada 8 semanas (q8w) depois disso por uma dose de manutenção com base em peso de ALXN1210. As Figuras 25 e 26 ilustram o projeto do estudo.

[0488] Uma transfusão de pRBC foi administrada quando um paciente tinha um valor de hemoglobina de 9 g/dl ou inferior com sinais ou sintomas de severidade suficiente para justificar uma transfusão ou um valor de hemoglobina de 7 g/dl ou inferior independentemente de presença de sinais ou sintomas clínicos.

[0489] A Programação de Avaliações é fornecida na Tabela 30 para o Período de Triagem e Tratamento Aleatório e na Tabela 31 (pacientes que entram do grupo de

ALXN1210) e Tabela 32 (pacientes que entram do grupo de eculizumab) para o Período de Extensão.

[0490] Consultas adicionais (não programadas) fora das consultas especificadas são permitidas a critério do Investigador. Procedimentos, testes e avaliações são realizados a critério do Investigador. Quaisquer testes, procedimentos ou avaliações realizadas nas Consultas Não Programadas foram registrados nos formulários eletrônicos de relato de caso (eCRFs).

[0491] Além disso, se um evento suspeito de hemólise súbita ocorreu, parâmetros LDH, PK e PD foram analisados no laboratório central. Se o evento suspeito de manifestação súbita não ocorreu em uma consulta programada, uma consulta não programada ocorreu para a avaliação do paciente e coleta dos parâmetros LDH, PK e PD exigidos. Para fins de definição de hemólise súbita, a avaliação de LDH foi com base em um valor do laboratório central. TABELA 30: PROGRAMAÇÃO DE CONSULTAS E AVALIAÇÕES DO ESTUDO:

SELEÇÃO ATÉ O FIM DO PERÍODO DE TRATAMENTO ALEATÓRIO Triage Período Período de Tratamento Aleatório m –28 a – 11 12 14 15 16 183/ Dia de Estudo 1 8 15 22 29 43 57 71 85 99 1 3 7 1 5 9 ET Janela (dia) N/A ± 2 ± 2 ±2 ± 2 ± 2 ± 2 ± 2 ± 2 ± 2 ± 2 ± 2 ± 2 ± 2 ± 2 ± 2 Consentimento

X informado Confirmação ou administração da

X X vacinação meningocócicaa Histórico médico e

X demografia Teste de HIV X Tamanho do clone

X X X X de HPNb Altura X Peso X X X X X X X X X X X X X X X X X Teste de gravidezc X X X X X X Registro de e

X X X X X X X X X X X X X X X X X transfusões e parâmetros de transfusãod Sintomatologia de

X X X X X X X X X X X X X X X X X HPNf,g FACIT-Fadigag X X X X X X X EORTC QLQ-

X X X X X X X C30g Questionário para paciente com X X X X X X X X X X X X X X X X sintomas de HPNg Questionário para paciente com

X X X X X utilização de recursosg Exame físico X Exame físico

X X X abreviadoh Sinais vitaisi X X X X X X X X X X X X X X X X X ECG de 12 vias de

X X X segurançaj Química incluindo

X X X X X X X X X X X X X X X X X LDHk Hematologia incluindo

X X X X X X X X X X X X X X X X X hemoglobina livre e coagulação k Análise da urina e

X X X X X X X química da urinak Amostragem Xl Xm Xl Xm Xm Xm Xm Xl Xm Xm Xm Xl X m Xm Xm Xl PK/PD Imunogenicidade

X X X X (ADA)n Revisão de cartão

X X X X X X X X X X X X X X X X de segurança Hemólise súbitao ← Monitorar continuamente → Medicamentos X ← Monitorar continuamente → concomitantes Eventos adversos X ← Monitorar continuamente → Aleatorizaçãop X Administração de X X X X --r ALXN1210q Administração de X X X X X X X X X X X X X eculizumab Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; ECG = eletrocardiograma; EORTC QLQ- C30 = Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer, Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30; ET = encerramento antecipado; FACIT-Fadiga = Escala de Fadiga da Avaliação Funcional da Terapia de Enfermidade Crônica; HIV = vírus de imunodeficiência humana; LDH = lactato desidrogenase; N/A = não aplicável; PD = farmacodinâmica; PK = farmacocinética; HPN = hemoglobinúria paroxística noturna a Todos os pacientes foram vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes ou no momento de iniciar o uso do fármaco do estudo.

Pacientes que iniciaram tratamento com o fármaco do estudo menos do que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica receberam tratamento com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após vacinação. b Tamanho do clone de leucócito (WBC; granulócito e monócito) e eritrócito (RBC) medido por citometria de fluxo de alta sensibilidade na Triagem e Dia 1; tamanho do clone apenas de RBC no Dia 71 e Dia 183. c Apenas pacientes do sexo feminino com potencial de procriação.

Se naquele momento o valor de hemoglobina do paciente atendia a diretrizes para transfusões especificadas no protocolo, o paciente foi transfundido com pRBCs para um nível de hemoglobina acima do limiar de transfusão especificado no protocolo a fim de ser elegível para aleatorização.

O valor de hemoglobina pós-transfusão do paciente foi confirmado por laboratório local ou central como estando acima do limiar de transfusão especificado no protocolo.

f Avaliação do investigador ou designado dos seguintes eventos: fadiga, dor abdominal, dispneia, disfagia, dor no peito e disfunção erétil. g Avaliações relatadas pelo médico e pelo paciente foram realizadas antes da administração do fármaco do estudo. h Exame físico abreviado consistiu em um exame relevante do sistema corporal com base no julgamento do Investigador (ou designado) e sintomas do paciente.

Pelo menos 1 sistema corporal foi verificado quanto a um exame físico abreviado. i Medições de sinais vitais foram tomadas após o paciente ter sido descansado por pelo menos 5 minutos e incluíram pressão arterial sistólica e diastólica (milímetros de mercúrio [mmHg]), frequência cardíaca (batimentos/minuto), frequência respiratória (respirações/minuto), e temperatura (graus Celsius [°C] ou graus Fahrenheit [°F]). Nos dias de administração de dose, sinais vitais foram tomados antes da administração do fármaco do estudo. j ECG único de 12 vias foi coletado na Triagem e pré-dose no Dia 57 e Dia 183. Pacientes ficaram em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes coleta do ECG e permaneceram em decúbito dorsal, mas acordados durante a coleta do ECG. k Medições laboratoriais clínicas foram coletadas pré-dose em dias de administração de dose.

Níveis de hormônio folículo-estimulante foram medidos durante a Triagem apenas a fim de confirmar situação pós-menopausa. l Amostras de soro para análises PK/PD foram coletadas pré-dose (dentro de 0,5 hora antes do início da infusão) e no final da infusão (dentro de 0,5 hora após o final da infusão). Para minimizar picadas de agulha no paciente, a amostra pré-dose pode ter sido coletada através do acesso venoso criado para a infusão da dose, antes da administração da dose.

Observe-se que a amostra de final de infusão do Dia 183 foi considerada uma avaliação do Período de Extensão (consultar Tabela 31 e Tabela 32). Todos os tempos de coleta foram registrados no eCRF.

No caso de hemólise súbita, uma amostra de soro para análise PK/PD foi coletada.

m Amostras de soro para análises PK/PD foram coletadas pré-dose (dentro de 0,5 hora antes do início da infusão) para pacientes tratados com eculizumab e a qualquer momento para pacientes tratados com ALXN1210. Todos os tempos de coleta foram registrados no eCRF. No caso de hemólise súbita, uma amostra de soro para análise PK/PD foi coletada. n Amostras para ADA foram coletadas pré-dose. o Se um evento suspeito de hemólise súbita ocorreu, parâmetros LDH, PK e PD foram analisados no laboratório central. Se o evento suspeito de manifestação súbita não ocorreu em uma consulta programada, uma consulta não programada ocorreu para a avaliação do paciente e coleta dos parâmetros LDH, PK e PD exigidos. p Pacientes foram designados aleatoriamente para tratamento através de um sistema de voz ou resposta na web interativo (IxRS). qA dose de ALXN1210 teve como base o peso corporal da última consulta registrada do estudo do paciente. r A avaliação do ponto de avaliação de eficácia primário foi antes da administração de dose no Dia 183. A administração de dose no Dia 183 foi o início do Período de Extensão. Favor consultar procedimentos adicionais pós-dose do dia 183 na Tabela 31 e Tabela 32. TABELA 31: PROGRAMAÇÃO DE CONSULTAS E AVALIAÇÕES DO ESTUDO: PERÍODO DE EXTENSÃO – PACIENTES QUE ENTRAM DO GRUPO DE ALXN1210 Período Período de Extensão 911 Dia de Estudo 183a 239 295 351 407 463 519 575 631 687 743 799 855 EOS /ET Janela (dia) ±2 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 Tamanho do clone

X X X X X X X X X X X X X de HPNb Peso X X X X X X X X X X X X X Teste de gravidezc X X X X X X X X X X X X X Registro de transfusões e

X X X X X X X X X X X X X parâmetros de transfusãod

Sintomatologia de

X X X X X X X X X X X X X HPNe FACIT-Fadigaf X X X X EORTC QLQ-C30f X X X X Questionário para pacientes com X X X X X X X X X X X X X sintomas de HPNf Questionário de paciente de

X X X X X X X X X X X X X utilização de recursosf Exame físico

X X X X X X X abreviadog Sinais vitaish X X X X X X X X X X X X X ECG de 12 vias de

X segurançai Química incluindo

X X X X X X X X X X X X X LDHj Hematologia incluindo

X X X X X X X X X X X X X hemoglobina livre e coagulaçãoj Análise da urina e

X X X X X X X X X X X X X química da urinaj Amostragem PK/PDk X X X X X Imunogenicidade

X X X X X X X (ADA)l Revisão de cartão de

X X X X X X X X X X X X X segurança Hemólise súbitam ← Monitorar continuamente → Medicamentos ← Monitorar continuamente → concomitantes Eventos adversos ← Monitorar continuamente → Administração de

X X X X X X X X X X X X X ALXN1210n Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; ECG = eletrocardiograma; EORTC QLQ- C30 = Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer, Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30; EOS = final do estudo; ET = encerramento antecipado; FACIT-Fadiga = Escala de Fadiga da Avaliação Funcional da Terapia de

Enfermidade Crônica; LDH = lactato desidrogenase; PD = farmacodinâmica; PK = farmacocinética; HPN = hemoglobinúria paroxística noturna a Todos os pacientes que passaram para o Período de Extensão receberam ALXN1210 no Dia 183 após todas as avaliações terem sido realizadas. b Tamanho do clone de granulócito e eritrócito (RBC) medido por citometria de fluxo de alta sensibilidade nos Dias 351 e 743; tamanho do apenas clone de RBC em outas consultas. c Apenas pacientes do sexo feminino com potencial de procriação.

Um resultado negativo de teste de urina foi exigido antes de administrar ALXN1210 para pacientes do sexo feminino com potencial de procriação em dias de administração de dose. d Transfusões realizadas durante e entre as consultas foram registradas. e Avaliação do investigador ou designado dos seguintes eventos: fadiga, dor abdominal, dispneia, disfagia, dor no peito e disfunção erétil. f Avaliações relatadas pelo médico e pelo paciente foram realizadas antes da administração do fármaco do estudo. g Exame físico abreviado consistiu em um exame relevante do sistema corporal com base no julgamento do Investigador (ou designado) e sintomas do paciente.

Pelo menos um sistema corporal foi verificado quanto a um exame físico abreviado. h Medições de sinais vitais foram tomadas após o paciente ter sido descansado por pelo menos 5 minutos e incluíram pressão arterial sistólica e diastólica (milímetros de mercúrio [mmHg]), frequência cardíaca (batimentos/minuto), frequência respiratória (respirações/minuto), e temperatura (graus Celsius [°C] ou graus Fahrenheit [°F]). Sinais vitais foram tomados antes de cada administração do fármaco do estudo. i ECG único de 12 vias foi coletado no Dia 911 ou ET.

Pacientes ficaram em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes coleta do ECG e permaneceram em decúbito dorsal, mas acordados durante a coleta do ECG. j Medições laboratoriais clínicas foram coletadas pré-dose em dias de administração de dose.

k Amostras de soro para análises PK/PD foram coletadas no final da infusão no Dia 183; pré-dose (dentro de 0,5 hora antes do início da infusão) e no final da infusão (dentro de 0,5 hora após o final da infusão) nos Dias 351, 575, e 743; e a qualquer momento no Dia 911 ou ET. Para minimizar picadas de agulha no paciente, a amostra pré-dose foi coletada através do acesso venoso criado para a infusão da dose, antes da administração da dose. Amostras de final da infusão foram retiradas do braço oposto, não infundido do paciente. Todos os tempos de coleta foram registrados no eCRF. No caso de hemólise súbita, uma amostra de soro para análise PK/PD foi coletada. l Amostras para ADA foram coletadas pré-dose. m Se um evento suspeito de hemólise súbita ocorreu, parâmetros LDH, PK e PD foram analisados no laboratório central. Se o evento suspeito de manifestação súbita não ocorreu em uma consulta programada, uma consulta não programada ocorreu para a avaliação do paciente e coleta dos parâmetros LDH, PK e PD exigidos. n A dose de ALXN1210 teve como base o peso corporal da última consulta registrada do estudo do paciente. TABELA 32: PROGRAMAÇÃO DE CONSULTAS E AVALIAÇÕES DO ESTUDO: PERÍODO DE EXTENSÃO – PACIENTES QUE ENTRAM NO GRUPO DE

ECULIZUMAB Período Período de Extensão 925 183 75 81 86 EO Dia de Estudo a 197 225 253 309 365 421 477 533 589 645 701 7 3 9 S/E

T Janela (dia) ±2 ±3 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 Tamanho do

X X X X X X X X X X X X X X clone de HPNb Peso X X X X X X X X X X X X X X X Teste de

X X X X X X X X X X X X X X gravidezc Registro de transfusões e

X X X X X X X X X X X X X X X parâmetros de transfusãod Sintomatologia X X X X X X X X X X X X X X X de HPNe FACIT-Fadigaf X X X X EORTC QLQ-

X X X X C30f Questionário para pacientes

X X X X X X X X X X X X X X com sintomas de HPNf Questionário de paciente de

X X X X X X X X X X X X X X utilização de recursosf Exame físico

X X X X X X X X X abreviadog Sinais vitaish X X X X X X X X X X X X X X X ECG de 12 vias

X de segurançai Química

X X X X X X X X X X X X X X X incluindo LDHj Hematologia incluindo hemoglobina X X X X X X X X X X X X X X X livre e coagulaçãoj Análise da urina e química da X X X X X X X X X X X X X X X urinaj Amostragem

X X X X X X X PK/PDk Imunogenicidad

X X X X X X X e (ADA)l Revisão de cartão de X X X X X X X X X X X X X X X segurança Hemólise ← Monitorar continuamente → súbitam Medicamentos ← Monitorar continuamente → concomitantes Eventos ← Monitorar continuamente → adversos Administração

X X X X X X X X X X X X X X de ALXN1210n

Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; ECG = eletrocardiograma; EORTC QLQ- C30 = Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer, Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30; EOS = final do estudo; ET = encerramento antecipado; FACIT-Fadiga = Escala de Fadiga da Avaliação Funcional da Terapia de Enfermidade Crônica; LDH = lactato desidrogenase; PD = farmacodinâmica; PK = farmacocinética; HPN = hemoglobinúria paroxística noturna a Todos os pacientes que passaram para o Período de Extensão receberam ALXN1210 no Dia 183 após todas as avaliações terem sido realizadas. b Tamanho do clone de granulócito e eritrócito (RBC) medido por citometria de fluxo de alta sensibilidade nos Dias 365 e 757; tamanho do apenas clone de RBC em outas consultas. c Apenas pacientes do sexo feminino com potencial de procriação.

Pelo menos um sistema corporal foi verificado quanto a um exame físico abreviado. h Medições de sinais vitais foram tomadas após o paciente ter sido descansado por pelo menos 5 minutos e incluíram pressão arterial sistólica e diastólica (milímetros de mercúrio [mmHg]), frequência cardíaca (batimentos/minuto), frequência respiratória (respirações/minuto), e temperatura (graus Celsius [°C] ou graus Fahrenheit [°F]). Sinais vitais foram tomados antes de cada administração do fármaco do estudo.

i ECG único de 12 vias foi coletado no Dia 925 ou ET. Pacientes ficaram em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes coleta do ECG e permaneceram em decúbito dorsal, mas acordados durante a coleta do ECG. j Medições laboratoriais clínicas foram coletadas pré-dose em dias de administração de dose. k Amostras de soro para análises PK/PD foram coletadas pré-dose (dentro de 0,5 hora antes do início da infusão) e no final da infusão (dentro de 0,5 hora após o final da infusão) nos Dias 197, 365, 589 e 757; no final da infusão no Dia 183; e a qualquer momento nos Dias 225 e 925 ou ET. Para minimizar picadas de agulha no paciente, a amostra pré-dose foi coletada através do acesso venoso criado para a infusão da dose, antes da administração da dose. Amostras de final da infusão foram retiradas do braço oposto, não infundido do paciente. Todos os tempos de coleta foram registrados no eCRF. No caso de hemólise súbita, uma amostra de soro para análise PK/PD foi coletada. l Amostras para ADA foram coletadas pré-dose. m Se um evento suspeito de hemólise súbita ocorreu, parâmetros LDH, PK e PD foram analisados no laboratório central. Se o evento suspeito de manifestação súbita não ocorreu em uma consulta programada, uma consulta não programada ocorreu para a avaliação do paciente e coleta dos parâmetros LDH, PK e PD exigidos. n A dose de ALXN1210 teve como base o peso corporal da última consulta registrada do estudo do paciente.

3. POPULAÇÃO DO ESTUDO

[0492] Um total de 195 pacientes com HPN documentada foi inscrito e designado aleatoriamente para tratamento com ALXN1210 ou eculizumab em aproximadamente 50 locais de investigação globalmente. Indivíduos que não atendiam aos critérios para participação nesse estudo (falha na triagem) poderiam ser ressubmetidos à triagem. Aprovação prospectiva de desvios de protocolo para critérios de recrutamento e inscrição, também conhecidos como protocolo isenções ou exceções, não foi permitida.

[0493] Pacientes eram elegíveis para inscrição no estudo apenas se os mesmos atendessem a todos os seguintes critérios e nenhum dos critérios de exclusão:

2. Tratado com eculizumab de acordo com a recomendação de administração de dose indicada para HPN por pelo menos 6 meses antes do Dia 1.

3. Lactato desidrogenase (LDH) ≤ 1,5 X ULN na Triagem. A amostra deve ter sido obtida em um dia de administração de dose de eculizumab programado antes da administração da dose (isto é, nível em mínimo de eculizumab) e analisada pelo laboratório central.

4. Diagnóstico documentado de HPN, confirmado por avaliação por citometria de fluxo de alta sensibilidade (Borowitz MJ et al., Cytometry Part B, 78B:211 a 230, 2010) de RBCs e leucócitos (WBCs), com tamanho do clone de granulócito ou monócito ≥ 5%.

5. Para reduzir o risco de infecção meningocócica (Neisseria meningitidis), todos os pacientes devem ter sido vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes ou no momento de iniciar o uso do fármaco do estudo. Pacientes que iniciaram tratamento com o fármaco do estudo menos do que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica receberam tratamento com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após vacinação.

6. Foi exigido que pacientes do sexo feminino com potencial de procriação e pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial de procriação seguissem orientações especificadas no protocolo para evitar gravidez durante o tratamento e por 8 meses após última dose de fármaco do estudo.

7. Pacientes devem estar dispostos e aptos a dar consentimento informado por escrito e concordar com todas as consultas e procedimentos do estudo, incluindo o uso de qualquer dispositivo (ou dispositivos) de coleta de dados para registrar diretamente os dados do paciente.

[0494] Pacientes foram excluídos de inscrição no estudo se os mesmos atendessem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Valor de LDH > 2 X ULN nos 6 meses antes do Dia 1.

2. MAVE nos 6 meses antes do Dia 1.

3. Contagem de plaquetas < 30.000/mm3 (30 × 109/l) na Triagem.

4. Contagem absoluta de neutrófilos < 500/µl (0,5 × 109/l) na Triagem.

5. Histórico de transplante de medula óssea.

6. Peso corporal < 40 kg na Triagem.

7. Histórico de infecção por N. meningitidis.

8. Histórico de infecção recorrente inexplicada.

9. Infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica ativa dentro de 14 dias antes da administração do fármaco do estudo no Dia 1.

10. Presença de febre ≥ 38 °C (100,4°F) dentro de 7 dias antes da administração do fármaco do estudo no Dia 1.

11. Infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV) (evidenciado por título de anticorpo HIV-1 ou HIV-2).

12. Imunizado com uma vacina viva atenuada 1 mês antes da administração do fármaco do estudo no Dia 1.

13. Histórico de malignidade dentro de 5 anos da Triagem, com a exceção de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero que tenha sido tratado sem evidência de recorrência.

14. Histórico ou doença cardíaca, pulmonar, renal, endócrina ou hepática importante em andamento (por exemplo, hepatite ativa) que, na opinião do Investigador ou Patrocinador, impediu a participação do paciente em um ensaio clínico investigativo.

15. Condições médicas instáveis (por exemplo, isquemia miocárdica, sangramento gastrointestinal ativo, insuficiência cardíaca congestiva grave, necessidade antecipada de grandes cirurgias dentro de 6 meses após a aleatorização, anemia crônica coexistente não relacionada à HPN) que os tornariam improváveis de tolerar as exigências do protocolo (por exemplo, diretrizes de transfusão).

16. Uso concomitante de anticoagulantes foi proibido se não estivesse em um regime estável por pelo menos 2 semanas antes do Dia 1.

17. Histórico de hipersensibilidade a qualquer ingrediente contido no fármaco do estudo, incluindo hipersensibilidade a proteínas murinas.

18. Mulheres que planejam engravidar ou estavam atualmente grávidas ou amamentando.

19. Mulheres que tinham resultado positivo no teste de gravidez na Triagem ou no Dia 1.

20. Participação em outro estudo de tratamento intervencionista ou uso de qualquer terapia experimental dentro de 30 dias antes do início de fármaco do estudo no Dia 1 nesse estudo ou dentro de 5 meias vidas daquele produto sob investigação, o que fosse maior.

21. Histórico conhecido ou suspeita de abuso ou dependência de drogas ou álcool dentro de 1 ano antes do início de Triagem.

22. Condição médica ou psicológica (ou condições médicas ou psicológicas) ou fator de risco que, na opinião do Investigador, possam ter interferido na participação total do paciente no estudo, representado qualquer risco adicional para o paciente ou confundido a avaliação do paciente ou o resultado do estudo.

[0495] Um paciente tinha o direito de se retirar do estudo a qualquer momento. Se um paciente retirou o consentimento, as avaliações especificadas para a consulta Término Precoce (ET) foram realizadas. Pacientes que se retiraram do estudo não foram substituídos.

[0496] Pacientes tiveram o tratamento com ALXN1210 suspenso permanentemente se qualquer um dentre os seguintes ocorreu durante o estudo:

1. Reação grave à infusão (como broncoespasmo com chiado no peito ou necessidade de suporte ventilatório ou hipotensão sintomática) ou reações semelhantes à doença sérica que se manifestam 1 a 14 dias após a administração do medicamento;

2. Infecção descontrolada grave;

3. Gravidez ou gravidez planejada; ou

4. Se fosse do melhor interesse do paciente.

[0497] Se um paciente for suspenso do fármaco do estudo, o paciente é encorajado a retornar para o restante de suas consultas do protocolo programadas até iniciar uma terapia direcionada a complemento diferente.

[0498] Se um paciente foi suspenso do estudo com um evento adverso em andamento ou um resultado laboratorial não resolvido que, na opinião do Investigador, estava significativamente fora da faixa de referência e clinicamente significativa, o Investigador tentou fornecer acompanhamento até que uma resolução clínica satisfatória do resultado laboratorial ou evento adverso fosse alcançada. Se uma paciente do sexo feminino fosse permanentemente descontinuada do tratamento com o ALXN1210 devido à gravidez, o Investigador tentaria acompanhar até o resultado da gravidez.

[0499] O patrocinador ou a autoridade de saúde pode ter encerrado o estudo por motivo razoável. O final do estudo foi definido como a data da última consulta do último paciente no Período de Extensão.

6. TRATAMENTO DO ESTUDO

[0500] Os fármacos do estudo nesse estudo foram ALXN1210 (ravulizumab) e eculizumab (controle ativo). Tanto o ALXN1210 quanto o eculizumab são anticorpos monoclonais anti-C5 humanizados.

[0501] Os produtos de fármacos ALXN1210 e eculizumab foram fornecidos para estudos clínicos como soluções estéreis e isentas de conservantes de 10 mg/ml em frascos de uso único e projetados para infusão por diluição em solução salina comercialmente disponível (injeção de cloreto de sódio a 0,9%; farmacopeia específica do país) para administração por infusão IV (consultar Tabela 33).

TABELA 33: Fármaco do Estudo Fármaco do Estudo Nome do Produto ALXN1210 Eculizumab Forma de administração Solução concentrada (10 Solução concentrada (10 de dose mg/ml) para infusão mg/ml) para infusão Via de administração Infusão intravenosa Infusão intravenosa Transparente a translúcida, cor Solução transparente incolor Descrição física levemente esbranquiçada, praticamente livre de partículas praticamente livre de partículas Alexion Pharmaceuticals, Inc. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Fabricante ou Organização de Fabricação ou Organização de Fabricação Contratada Contratada

[0502] O ALXN1210 e o eculizumab foram embalados em frascos de vidro de borossilicato de Farmacopeia Americana/Farmacopeia Europeia Tipo 1 e rolhados com uma rolha de borracha butílica com uma vedação de alumínio e uma tampa do tipo flip-off. O fármaco do estudo foi fornecido em kits. Os pedidos de fármaco do estudo foram liberados para cada local mediante o recebimento de todos os documentos exigidos com base em regulamentações aplicáveis.

[0503] Após a chegada dos kits de fármaco do estudo no local do estudo, o farmacêutico ou designado prontamente removeu os kits de fármaco do estudo do refrigerante de remessa e armazenou os mesmos em suas caixas originais sob condições refrigeradas em 2 °C a 8 °C (35 °F a 47 °F) e protegidos da luz. O ALXN1210 e o eculizumab não devem ser congelados. O fármaco do estudo foi armazenado em uma área segura de acesso limitado, e a temperatura foi monitorada diariamente.

[0504] O Eculizumab ou o ALXN1210 não foi administrado como injeção IV por impulso ou em bolus. As infusões do medicamento do estudo foram preparadas com o uso de técnica asséptica. A dose exigida do paciente de ALXN1210 ou eculizumab foi adicionalmente diluída em solução salina disponível comercialmente (cloreto de sódio a 0,9%; farmacopeia específica do país) no volume especificado na Tabela 34 para ALXN1210 ou Tabela 35 para eculizumab (consultar também marcador local aprovado ou IB atual para eculizumab). A mistura de ALXN1210 ou eculizumab foi administrada para o paciente com o uso de um conjunto de administração de tubos IV por meio de uma bomba de infusão. Foi exigido o uso de um filtro de 0,2 mícrons durante a infusão de ALXN1210. TABELA 34: QUADRO DE REFERÊNCIA DE ADMINISTRAÇÃO DE DOSE PARA PREPARAÇÃO DA DOSE DE ALXN1210 Volume Duração Taxa Volume de de Mínima da Peso Corporal Dose Volume Máxima de Tipo de Dose ALXN1210 Solução Infusão em (kg)a (mg) Total (ml) Infusão (ml) Salina Minutos (ml/hora) (ml) (horas) ≥ 40 a < 60 2.400 240 240 480 114 (1,9). 253 Carregamento ≥ 60 a < 100 2.700 270 270 540 102 (1,7). 318 ≥ 100 3.000 300 300 600 108 (1,8). 333 ≥ 40 a < 60 3.000 300 300 600 140 (2,4). 250 Manutenção ≥ 60 a < 100 3.300 330 330 660 120 (2,0). 330 ≥ 100 3.600 360 360 720 132 (2,2). 328 Nota: Favor consultar o Manual de Farmácia para obter instruções adicionais sobre a preparação da dose. a Peso corporal como registrado na última consulta do estudo. TABELA 35: QUADRO DE REFERÊNCIA DE ADMINISTRAÇÃO DE DOSE PARA

PREPARAÇÃO DA DOSE DE ECULIZUMAB Taxa de Volume de Volume de Duração Volume infusão Tipo de Dose Dose (mg) eculizumab Solução da Infusão Total (ml) aproximada (ml) Salina (ml) (minutos) (ml/hora) Manutenção 900 90 90 180 35 300

[0505] Doses de fármaco do estudo foram apenas preparadas e dispensadas por um farmacêutico ou um membro do pessoal clinicamente qualificado. O fármaco do estudo foi dispensado apenas para pacientes inscritos que foram confirmados elegíveis para participação nesse estudo. Uma vez que o fármaco do estudo foi preparado para um paciente, o mesmo foi administrado apenas para aquele paciente. Os frascos de fármaco do estudo são para uso único apenas e qualquer produto de fármaco remanescente no frasco não foi usado para outro paciente. Qualquer fármaco remanescente no tubo de infusão ou bolsa de infusão não foi usado para outro paciente.

[0506] Os pacientes foram designados aleatoriamente em uma razão 1:1 para continuar no eculizumab ou mudar para o ALXN1210 por 26 semanas. O fármaco do estudo foi administrado como uma infusão IV lenta (consultar Tabela 34 e Tabela 35). O Dia 1 de tratamento do estudo ocorreu 2 semanas a partir da última dose do paciente de eculizumab.

[0507] O regime de dose para ALXN1210 foi uma dose de carregamento no Dia 1 seguida por doses de manutenção no Dia 15 e a cada 8 semanas (q8w) depois disso. A dosagem de ALXN1210 foi com base no peso corporal da última consulta registrada do estudo do paciente, como indicado na Tabela 36. TABELA 36: Dosagens com Base em Peso de ALXN1210 Peso Corporal do Grupo de Tratamento ALXN1210 Dose de Carregamento Dose de Manutenção ≥ 40 a < 60 kg 2.400 mg 3.000 mg ≥ 60 a < 100 kg 2.700 mg 3.300 mg ≥ 100 kg 3.000 mg 3.600 mg

[0508] Os pacientes designados aleatoriamente para continuar no eculizumab continuaram a receber administração de dose de manutenção de eculizumab de acordo com o regime de administração de dose aprovado para a indicação de HPN, que foi de 900 mg q2w.

[0509] Após o período de tratamento aleatório todos os pacientes entraram no Período de Extensão e receberam e continuarão a receber o ALXN1210 até o produto ser registrado ou aprovado (de acordo com regulamentações específicas do país) ou por até 2 anos, o que ocorrer primeiro. A partir do Dia 183, os pacientes que foram aleatorizados para o grupo de tratamento de ALXN1210 receberam sua dose de manutenção com base em peso de ALXN1210 a cada 8 semanas (q8w), e os pacientes aleatorizados para o grupo de eculizumab receberam uma dose com base em peso de carregamento de ALXN1210 seguido 2 semanas mais tarde e a cada 8 semanas (q8w) depois disso por uma dose de manutenção com base em peso de

ALXN1210 (Tabela 36; Figura 26). O tempo real de todas as administrações de dose foi registrado no formulário eletrônico de relatório de caso do paciente (eCRF).

[0510] Pacientes que atenderam a todos os critérios para inscrição foram designados aleatoriamente para tratamento de estudo com ALXN1210 ou eculizumab na Consulta Base de Referência (Dia 1). A designação do grupo de tratamento foi determinada por uma sequência aleatória gerada por computador com o uso de um sistema de resposta por voz ou web interativo (IxRS). A aleatorização foi uma aleatorização estratificada. Pacientes foram estratificados em 1 de 2 grupos com base em seu histórico de transfusões (receberam uma transfusão de pRBCs dentro de 12 meses antes do Dia 1, sim ou não). Pacientes dentro de ambos os grupos foram, em seguida, designados aleatoriamente em uma razão 1:1 para continuar no eculizumab ou mudar para o ALXN1210 durante o período de tratamento aleatório de 26 semanas.

[0511] As dosagens com base em peso de ALXN1210 nesse estudo (Tabela 36) tiveram como premissa dados de PK/PD de estudos de desenvolvimento iniciais em voluntários adultos saudáveis, bem como nos dados disponíveis de pacientes com HPN em uma Fase 1b em sequência de estudo de determinação dose (ALXN1210- HPN-103) e uma Fase 2 em sequência de estudo de prova de conceito (ALXN1210- HPN-201). A seleção de regime de dose de ALXN1210 se baseou em atingir inibição imediata, completa e sustentada do complemento terminal em pacientes com HPN.

[0512] A dosagem de eculizumab foi a dose aprovada para o tratamento de pacientes com HPN (Soliris® United States Prescribing Information [USPI] e Summary of Product Characteristics [SmPC]).

[0513] A infusão de outros anticorpos monoclonais tinha sido associada a reações à infusão, com surgimento tipicamente durante ou logo após a conclusão da infusão. Medicamentos anteriores (incluindo vitaminas e preparações à base de plantas)— incluindo aqueles discutidos nos critérios e procedimentos de exclusão (qualquer intervenção terapêutica, tal como cirurgia/biópsia ou fisioterapia) que o paciente toma ou realiza dentro de 28 dias (ou 3 anos para documentação de vacinação meningocócica) antes do início da Triagem até a primeira dose de fármaco do estudo—foram registrados no formulário eletrônico de relatório de caso do paciente (eCRF).

[0514] Transfusões de pRBCs recebidas dentro de 1 ano antes da primeira administração do fármaco do estudo foram registradas no eCRF do paciente.

[0515] Todos os uso e procedimentos de medicamentos realizados durante o estudo foram registrados no documento de origem/prontuário médico do paciente e eCRF. Esse registro incluiu toda a prescrição de fármacos, produtos à base de plantas, vitaminas, minerais, medicamentos de venda livre e medicamentos atuais para HPN. Medicamentos concomitantes foram registrados desde a primeira infusão de fármaco do estudo até 56 dias após a última dose de fármaco do estudo do paciente. Quaisquer alterações em medicamentos concomitantes também foram registradas no documento de origem/prontuário médico do paciente e eCRF. Qualquer medicamento concomitante considerado necessário para o padrão de cuidados do paciente durante o estudo, ou para o tratamento de qualquer evento adverso (EA), juntamente com os medicamentos permitidos descritos abaixo foram fornecidos a critério do Investigador.

[0516] O uso concomitante de anticoagulantes foi proibido se não estivesse em um regime de dose estável por pelo menos 2 semanas antes do Dia 1. O uso de inibidores de complemento, além do tratamento do estudo designado para o paciente, foi proibido.

[0517] Devido ao seu mecanismo de ação, o uso de eculizumab ou ALXN1210 aumenta a suscetibilidade do paciente à infecção meningocócica (N. meningitidis). Para reduzir o risco de infecção meningocócica, todos os pacientes foram vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes ou no momento de iniciar o uso do fármaco do estudo. Pacientes que iniciaram tratamento com o fármaco do estudo menos do que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica receberam tratamento com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após vacinação. Vacinas contra sorotipos A, C, Y, W135 e B, quando disponíveis, foram recomendadas para prevenir sorotipos meningocócicos patogênicos comuns. Pacientes foram vacinados ou revacinados de acordo com diretrizes nacionais atuais de vacinação ou prática local para uso de vacinação com inibidores de complemento (por exemplo, eculizumab).

[0518] Vacinação pode não ser suficiente para prevenir infecção meningocócica. Poderia ter sido considerado por orientação oficial e prática local sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos. Todos os pacientes poderiam ter sido monitorados quanto a sinais precoces de infecção meningocócica, avaliados imediatamente se houvesse suspeita de infecção, e tratados com antibióticos apropriados, se necessário.

7. AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA

[0519] Uma transfusão de concentrado de eritrócitos (pRBC) foi administrada quando um paciente tinha um • valor de hemoglobina de 9 g/dl ou inferior com sinais ou sintomas de severidade suficiente para justificar uma transfusão • valor de hemoglobina de 7 g/dl ou inferior independentemente da presença de sinais ou sintomas clínicos

[0520] Sinais ou sintomas tipicamente associados ou que precipitam a necessidade de transfusão do paciente foram documentados no eCRF para cada paciente individual. Sintomas típicos relacionados à anemia que justificam transfusões incluíram angina, alteração em situação mental (por exemplo, síncope, tontura leve, confusão, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório), falta de ar severa ou agravada e fadiga severa ou agravada. Outros sintomas que precipitam uma necessidade potencial de transfusão poderiam ter sido discutidos com o Monitor Médico antes da transfusão ser administrada.

[0521] Se um paciente atendeu a qualquer critério de transfusão durante o estudo, o Investigador determinou o número apropriado de unidades de pRBCs a serem transfundidas. Foi recomendado que a transfusão fosse realizada dentro de 48 horas da determinação de hemoglobina responsável pela transfusão. A administração de uma transfusão, incluindo o resultado de hemoglobina e sintomas que desencadearam a transfusão, e o número de unidades transfundidas, foram documentados no eCRF.

[0522] Antes da aleatorização e dentro de 5 dias antes da administração do fármaco do estudo no Dia 1, cada hemoglobina do paciente foi avaliada por laboratório local ou central. Se naquele momento o valor de hemoglobina do paciente atendeu às diretrizes de transfusão, o paciente foi transfundido com pRBCs para um nível de hemoglobina acima do limiar de transfusão a fim de ser elegível para aleatorização. O valor de hemoglobina pós-transfusão do paciente foi confirmado por laboratório local ou central como estando acima do limiar de transfusão. E. LDH e Outros Parâmetros Laboratoriais Relacionados a Doenças

[0523] Amostras de sangue e urina foram coletadas. Os seguintes parâmetros laboratoriais relacionados à doença foram medidos durante o estudo: LDH, hemoglobina livre, sangue oculto, urina, C5 total, haptoglobina, contagem de reticulócitos, tamanho do clone de RBC de HPN avaliado por citometria de fluxo de alta sensibilidade, concentração de dímero D, taxa de filtração glomerular estimada (calculada com o uso da fórmula de Modificação de Dieta na Doença Renal), razão albumina:creatinina em urina pontual e proteína C reativa. F. Questionários de Qualidade de vida, Sinais e Sintomas Adicionais da HPN e de Utilização de Recursos.

[0524] Duas escalas de QoL validadas foram administradas para pacientes antes da administração do fármaco do estudo. A escala FACIT-Fadiga, Versão 4,0, é uma coleção de questionários de QoL relativa à gestão dos sintomas de fadiga devido a uma enfermidade crônica. O FACIT-Fadiga é um questionário de 13 itens que avalia fadiga autorrelatada e seu impacto as atividades e funções diárias nos 7 dias anteriores. Os pacientes pontuaram cada item em uma escala de 5 pontos: 0 (Nenhum) para 4 (Muito). As pontuações totais variaram de 0 a 52, em que pontuação superior indica QoL melhor.

[0525] O Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 (QLQ-C30), Versão

3.0 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTC), é um questionário desenvolvido para avaliar a QoL de pacientes com câncer. O questionário inclui as seguintes subescalas: situação de saúde geral, escalas funcionais (capacidade física, capacidade funcional, capacidade emocional, capacidade cognitiva e atividade social), escalas de sintomas (fadiga, náusea e vômito e dor) e itens únicos (dispneia, insônia, perda de apetite, prisão de ventre, diarreia e dificuldades financeiras). Trinta perguntas relacionadas à QoL, em que as 28 primeiras perguntas foram pontuadas em uma escala de 4 pontos (1 = nenhum a 4 = muito) e as 2 perguntas finais que sondam a saúde geral do paciente e a QoL foram pontuadas em uma escala de 1 (muito ruim) a 7 (excelente). Cada subescala tinha uma faixa de 0 a 100%, em que uma pontuação alta representa um nível de resposta superior. Assim, uma pontuação alta para uma escala funcional representava um nível alto de capacidade, mas uma pontuação alta para uma escala de sintoma representava um nível alto de sintomatologia/problema.

[0526] Dois questionários adicionais foram preenchidos por pacientes para avaliar o peso da doença. Esses questionários foram administrados para pacientes antes de o fármaco do estudo ter sido infundido. O Questionário de Sintomas de HPN listou os seguintes sintomas: descoloração amarela dos olhos, descoloração de urina, dor no peito, falta de ar, dor de cabeça, fadiga, dor abdominal, confusão, disfunção erétil, dificuldade para engolir e outros. Pacientes indicaram se tinham experimentado cada um dos sintomas na semana passada e, em caso afirmativo, classificaram a frequência (escala de 4 pontos que varia de raramente a quase constantemente), severidade (escala de 4 pontos que varia de leve a muito grave), e extensão de sofrimento/incômodo associado ao mesmo (escala de 5 pontos que varia de nenhum a muito).

[0527] O Questionário de Utilização de Recursos solicitava que os pacientes forneçam o número de vezes dentro do mês passado que os mesmos tinham: visitado seu prestador de serviços de saúde primariamente para tratamento de sua HPN (excluindo consultas de estudo especificadas no protocolo), ido para uma sala de emergência primariamente para tratamento de sua HPN, sido internados em um hospital primariamente para tratamento de sua HPN, tido urina escurecida e/ou faltaram ao trabalho como um resultado de sintomas de HPN. a) Eventos Vasculares Adversos Importantes

[0528] Eventos vasculares adversos importantes (MAVEs) foram avaliados como parte da avaliação planejada para eventos adversos (AEs). A descrição do MAVE, incluindo o método de diagnóstico e a data resolvida (ou em andamento) foram coletados no eCRF como parte do histórico médico do paciente (antes da base de referência).

[0529] Um MAVE foi definido como se segue: Tromboflebite/trombose venosa profunda, Embolia pulmonar, Infarto do miocárdio, Ataque isquêmico transitório, Angina instável, Trombose da veia renal, Oclusão vascular periférica aguda, Trombose ou infarto da veia mesentérica/visceral, Trombose ou infarto arterial mesentérica/visceral, Trombose da veia hepática/portal (síndrome de Budd-Chiari), Oclusão arterial cerebral/acidente vascular cerebral, Oclusão venosa cerebral, Trombose arterial renal, Gangrena (não traumática; não diabética), Amputação (não traumática; não diabética) e Outra Trombose dérmica. G. Avaliações de Segurança

[0530] O Investigador ou seu representante se reuniu com os pacientes para discutir os riscos potenciais de segurança de ALXN1210 (ravulizumab) e eculizumab e deu ao Investigador a oportunidade de abordar qualquer uma das preocupações de segurança do paciente em relação ao estudo. Os investigadores seguiram quaisquer AEs até sua conclusão (resolução ou estabilização). O momento das avaliações clínicas e laboratoriais é especificado na Programação de Avaliações. Quaisquer resultados anormais significativos clinicamente foram seguidos até a resolução ou estabilização.

[0531] Foi realizada uma revisão dos parâmetros demográficos, incluindo idade, sexo, raça e etnia. Um histórico médico completo foi obtido e documentado. Peso e altura foram registrados. A altura foi medida apenas na triagem.

[0532] O histórico médico da HPN do paciente, incluindo o surgimento do primeiro sintoma da HPN, data do diagnóstico, tamanho do clone da HPN, transfusões de pRBC e histórico de quaisquer MAVEs, foi documentado na consulta de Triagem.

[0533] O histórico médico do paciente, incluindo condições/distúrbios anteriores e concomitantes e histórico de transfusões, foi registrado na Consulta de Triagem. O uso de medicamentos (prescrição ou venda sem receita, incluindo vitaminas e/ou suplementos à base de plantas) dentro de 28 dias antes do início de Triagem e vacinação meningocócica dentro de 3 anos antes da primeira dose de fármaco do estudo também foram registrados.

[0534] Um exame físico incluiu as seguintes avaliações: aparência geral; pele; cabeça, ouvidos, olhos, nariz e garganta; pescoço; linfonodos; peito; coração; cavidade abdominal; membro; sistema nervoso central; e sistema músculoesquelético. Um exame físico abreviado consistiu em um exame relevante do sistema corporal com base no julgamento do Investigador e sintomas do paciente.

[0535] Medições de sinais vitais foram tomadas após o paciente ter sido descansado por pelo menos 5 minutos e incluíram pressão arterial sistólica e diastólica (PA, milímetros de mercúrio [mmHg]), frequência cardíaca (batimentos/minuto), frequência respiratória (respirações/minuto), e temperatura oral ou timpânica (graus Celsius [°C] ou graus Fahrenheit [°F]).

[0536] Amostras para teste de gravidez sérico, hematologia, química, coagulação e exame de urina foram realizadas. Amostras para avaliações laboratoriais foram coletadas antes de cada administração do fármaco do estudo. Se um evento suspeito de hemólise súbita ocorreu, foi realizada uma consulta não programada em que uma amostra foi coletada para análise de LDH e PK/PD pelo laboratório central.

[0537] Foi antecipado que alguns valores laboratoriais podem estar fora da faixa de valor normal devido à doença de base. Os Investigadores usaram seu julgamento médico ao avaliar o significado clínico desses valores. Significado clínico foi definido como qualquer variação em medições laboratoriais que tinha relevância médica e que resultava em uma alteração em cuidados médicos. Se alterações laboratoriais clinicamente significativas do valor base de referência foram observadas, as alterações foram documentadas como AEs no EA eCRF. O Investigador também avaliou a relação do tratamento do estudo para todos os valores fora da faixa clinicamente significativos. O Investigador continuou a monitorar o paciente através de avaliações laboratoriais adicionais até (1) valores terem retornado para a faixa normal ou nível da base de referência, ou (2) no julgamento do Investigador, valores que estavam fora da faixa normal não foram relacionados à administração de fármaco do estudo ou outros procedimentos específicos do protocolo.

[0538] Para mulheres com potencial de procriação, foi realizado um teste de gravidez sérico ou na urina (isto é, gonadotrofina coriônica beta-humana [β-hCG]).

[0539] Amostras de sangue foram analisadas quanto a parâmetros químicos séricos. A bilirrubina indireta foi calculada a partir dos valores total e direto de bilirrubina; portanto, os resultados de bilirrubina indireta não estavam disponíveis se a bilirrubina direta estivesse abaixo do limite de quantificação. Os níveis séricos de FSH foram medidos durante a Triagem para pacientes do sexo feminino na pós- menopausa para confirmar sua situação de pós-menopausa. Avaliações químicas foram realizadas. A taxa de filtração glomerular estimada foi calculada com o uso da fórmula de Modificação de Dieta na Doença Renal para todas as consultas em que químicas séricas foram coletadas. Amostras de sangue foram analisadas quanto aos parâmetros de coagulação.

[0540] As amostras de urina foram analisadas. Um exame microscópico de amostras de urina foi realizado se os resultados da análise macroscópica fossem anormais. Amostras de urina também foram analisadas para medir proteínas e creatinina, a fim de calcular a razão proteína:creatinina na urina.

[0541] Testagem de VIH para vírus de imunodeficiência humana tipo 1 (VIH-1) e vírus de imunodeficiência humana tipo 2 (VIH-2) foi exigida para todos os pacientes antes da inscrição. Pacientes HIV positivos conhecidos não foram inscritos.

[0542] Para cada paciente, foram coletados ECGs digitais únicos de 12 vias. Pacientes ficaram em decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes coleta do ECG e permaneceram em decúbito dorsal, mas acordados durante a coleta do ECG.

[0543] Amostras de sangue foram coletadas para testar a presença e título de ADAs para ALXN1210 ou eculizumab em soro antes da administração do fármaco do estudo. Caracterização adicional de respostas de anticorpos foi conduzida conforme apropriado, incluindo anticorpos de ligação e neutralização, PK/PD, segurança, e atividade de ALXN1210 ou eculizumab.

[0544] Um evento adverso (EA) foi qualquer ocorrência médica imprópria em um paciente a quem foi administrado um produto farmacêutico e que não necessariamente tinha uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável ou não intencional (por exemplo, um achado laboratorial anormal), sintoma, ou doença associada temporalmente ao uso de um produto medicinal, considerado, ou não, relacionado ao produto medicinal.

[0545] Situações em que uma ocorrência médica imprópria não ocorre (por exemplo, hospitalização por cirurgia eletiva se planejada antes do início do estudo, internações por motivos sociais ou por conveniência), e flutuações diárias previstas de doença (ou doenças) ou condição (ou condições) pré-existente presente ou detectada no início do estudo que não pioram não eram AEs.

[0546] A falta de efeito do fármaco não foi um EA em estudos clínicos, devido ao fato de que o propósito do estudo clínico era estabelecer o efeito do fármaco.

[0547] Um erro de medicação (incluindo uso indevido intencional, abuso e sobredosagem do produto) ou uso além do que foi definido no protocolo não foi considerado um EA a menos que houvesse uma ocorrência médica imprópria como um resultado de um erro de medicação.

[0548] Casos de gravidez que ocorreram durante exposição materna ou paterna ao produto sob investigação foram relatados dentro de 24 horas de conhecimento do Investigador/local. Os dados sobre resultados fetais e amamentação foram coletados para relatórios regulatórios e avaliação de segurança.

[0549] Eventos adversos foram registrados a partir do momento do consentimento assinado. Um EA relatado após consentimento informado, mas antes da administração do fármaco do estudo foi considerado um EA pré-tratamento.

[0550] A inibição C5 é conhecida por aumentar a suscetibilidade a infecções provocadas por bactérias encapsuladas, particularmente N. meningitidis. Os seguintes eventos foram riscos importantes identificados neste estudo: infecções meningocócicas, sepse, infecções graves, infecção por aspergillus, reações à infusão. Eventos adicionais de interesse neste estudo incluíram os seguintes: reações adversas cutâneas graves, distúrbios cardíacos (incluindo fibrilação ventricular) e angioedema.

[0551] A gravidade dos eventos adversos (AEs) foi classificada com o uso dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.03 ou superior. Uma escala de graduação (gravidade) foi fornecida para cada termo de EA. Cada termo de CTCAE foi um Termo de Nível Mais Baixo (LLT), de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA®). Cada LLT foi codificado para um termo MedDRA preferencial (PT).

[0552] Grau referiu-se à gravidade do EA. O CTCAE atribui um grau de 1 a 5, com descrições clínicas exclusivas de gravidade para cada EA (Tabela 37). TABELA 37: Escala de Classificação de Gravidade de Evento Adverso Grau Descrição Suave; sintomas assintomáticos ou suaves; apenas observações Grau 1 clínicas ou de diagnóstico; intervenção não indicada Moderado; intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; que Grau 2 limita as atividades instrumentais adequadas à idade da vida diária (AVD) a Grave ou clinicamente significativo, mas não imediatamente com risco Grau 3 de vida; hospitalização ou prolongamento de internação indicada; incapacitante; que limita AVD de autocuidado b Grau 4 Consequências com risco de vida; intervenção urgente indicada. Grau 5 Morte relacionada a EA. Abreviações: AVD = atividades da vida diária; EA = evento adverso a AVD instrumental se referiu à preparação de refeições, compras de mantimentos ou roupas, uso do telefone, administração de dinheiro, etc. b AVD de autocuidado se referiu a tomar banho, se vestir e se despir, se alimentar, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado.

[0553] Qualquer alteração na severidade de um EA foi documentada com base em diretrizes específicas nas Diretrizes de Conclusão do eCRF. A gravidade e a seriedade foram diferenciadas: a gravidade descreveu a intensidade de um EA, enquanto o termo seriedade se referiu a um EA que atendeu a critérios específicos para um SAE.

[0554] Um Investigador deve ter fornecido uma avaliação de causalidade (Não relacionada, Improvável, Possível, Provável ou Definitiva) para todos os AEs (tanto sérios quanto não sérios) com base no julgamento médico do investigador e nos sintomas observados associados ao evento (Tabela 38). Essa avaliação foi registrada no eCRF e em quaisquer formas adicionais, conforme apropriado. TABELA 38: DESCRIÇÕES DE AVALIAÇÃO DE CAUSALIDADE Avaliação Descrição Não Sugere que não há associação causal entre o produto sob relacionado/Inde investigação e o evento relatado. pendente Sugere que o quadro clínico seja altamente consistente com uma causa que não seja o produto sob investigação, mas a atribuição Improvável não pode ser feita com absoluta certeza e uma relação entre o Relacionado produto sob investigação e o EA não pode ser excluída com total confiança. Sugere que o tratamento com o produto sob investigação pode ter causado ou contribuído para o EA (ou seja, o evento segue uma Possivelmente sequência temporal razoável a partir do momento da administração Relacionado do medicamento e/ou segue um padrão de resposta conhecido ao produto sob investigação, mas também poderia ter sido produzido por outros fatores). Sugere que exista uma sequência temporal razoável do evento com a administração do produto sob investigação e a provável associação causal do evento com o produto sob investigação. Isso Provavelmente se baseia na ação farmacológica conhecida do produto sob Relacionado investigação, reações adversas conhecidas ou relatadas anteriormente ao produto sob investigação ou classe de fármacos ou julgamento com base na experiência clínica do Investigador. Relação temporal com o produto sob investigação, outras condições (enfermidade simultânea, reação simultânea à Definitivamente medicação ou progressão/expressão do estado da doença) não Relacionado parecem explicar o evento, corresponde ao perfil farmacêutico conhecido, melhoria na descontinuação, reaparecimento em novo desafio.

[0555] Um evento adverso grave (SAE) foi qualquer ocorrência médica imprópria que:

1. Resultou em morte

2. Tinha risco de vida (ou seja, o paciente estava em risco de morte no momento do evento)

3. Exigiu internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente

4. Resultou em deficiência/incapacidade persistente ou significativa

5. Era uma anomalia congênita/defeito de nascimento

[0556] Eventos médicos importantes que podem não ter resultado em morte, risco de vida imediato ou hospitalização necessária podem ter sido considerados um evento adverso sério quando, com base em julgamento médico apropriado, os mesmos comprometeram o paciente ou exigiram intervenção para evitar um dos resultados listados acima.

[0557] Reações adversas graves inesperadas suspeitas (SUSARs) foram eventos graves que não foram listados no IB e que o Investigador identificou como relacionadas ao produto ou procedimento sob investigação.

[0558] Todos os AEs (graves e não graves) foram coletados desde a assinatura da CIF até 56 dias após a última dose do fármaco do estudo para pacientes com TE ou até 56 dias após a última dose do fármaco do estudo para pacientes que concluíram o estudo. (i) Farmacocinética e farmacodinâmica

[0559] Amostras de sangue para determinação de concentrações séricas de fármaco e avaliações de PD foram coletadas antes e após a administração do fármaco do estudo. A data e hora reais (horário de 24 horas) de cada amostragem foram registradas. O número de pontos no tempo de amostragem de PK para qualquer dado paciente não excedeu o número de pontos no tempo planejado atualmente. No caso de hemólise súbita, foi exigida uma amostra adicional de PK/PD.

[0560] As amostras de sangue de final de infusão para avaliação de PK e PD foram coletadas no braço oposto ao braço utilizado para a infusão do fármaco.

[0561] As avaliações para PK/PD foram as seguintes: alteração em concentração sérica de ALXN1210 e eculizumab ao longo do tempo, alteração em atividade hemolítica de cRBC ao longo do tempo (exploratória), e alteração em concentrações de C5 livre e total ao longo do tempo. (ii) Métodos Estatísticos e Análises Planejadas

[0562] Todos os dados coletados foram apresentados em tabulações de resumo. Todos os dados, bem como quaisquer resultados derivados dos dados, foram apresentados em listagens de dados detalhadas. Exibições gráficas também foram fornecidas, quando apropriado. Todas as análises foram realizadas com o uso de SAS® release, versão 9.4 ou superior (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) ou outro software estatístico validado. As variáveis contínuas foram resumidas como uso de estatística descritiva, incluindo número de observações e média, desvio padrão, mediana, valores mínimos e máximos. As variáveis categóricas foram resumidas por contagens de frequência e porcentagem de pacientes. Todos os testes estatísticos realizados foram com base em um nível de significância bilateral de 5%, a menos que especificado de outra forma. Toda e qualquer exclusão foi documentada nas listagens de pacientes.

[0563] Os detalhes das análises estatísticas descritas abaixo foram especificados em um Plano de Análise Estatística (SAP) separado, antes do bloqueio e análise do banco de dados. Qualquer alteração nos métodos de análise de dados descritos no protocolo exigiram uma emenda apenas se a mesma alterasse os objetivos primários ou secundários principais ou a conduta do estudo. Qualquer outra alteração nos métodos de análise de dados descritos no protocolo ou SAP, e a justificativa para fazer a alteração, foi descrita no relatório do estudo clínico (RSC). Análises exploratórias adicionais dos dados foram conduzidas conforme apropriado.

[0564] Um RSC é produzido com base em dados de eficácia, segurança, PK, e PD, e imunogenicidade quando todos os pacientes que permanecem em estudo tiverem concluído o período de tratamento aleatório de 26 semanas. Um RSC final para resumir os dados de eficácia, segurança, PK e PD e imunogenicidade de longo prazo é produzido após a conclusão do estudo.

[0565] 195 pacientes foram designados aleatoriamente em uma razão 1:1 para continuar no eculizumab (N = 98) ou mudar para o ALXN1210 (N = 97) para garantir pelo menos 172 pacientes avaliáveis (pressupondo não mais do que um 10% de taxa de abandono). A estimativa do tamanho da amostra teve como base um projeto de não inferioridade, comparando pacientes tratados com ALXN1210 àqueles tratados com eculizumab. O parâmetro de avaliação primário de hemólise como medido diretamente por LDH-PCHG da Base de referência até o Dia 183 foi usado para avaliar a não inferioridade. TABELA 39: RESUMO DOS PARÂMETROS USADOS NA ESTIMATIVA DO

TAMANHO DA AMOSTRA Parâmetro Alteração Percentual na LDH Competência 90% Erro tipo I 0,025 unilateral Margem de não inferioridade 0,15 Razão de alocação 1:1 Desvio padrão da resposta de 0,30/0,30 eculizumab/ALXN1210 Diferença presumida de tratamento 0 Tamanho estimado da amostra (SS) 172 SS ajustado para desistências de 10% 192 Nota: Pacote de software: Hintze, J. (2011). PASS 11. NCSS, LLC. Kaysville, Utah, EUA. www.ncss.com.

[0566] Análises de eficácia foram realizadas no Conjunto de Análise Completo (FAS). A análise de parâmetro de avaliação de eficácia primário bem como análises de parâmetro de avaliação secundário principal, também foram realizadas no conjunto Por Protocolo (PP). O FAS foi a população primária para todas as análises de eficácia. O FAS incluiu todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de ALXN1210 ou eculizumab.

[0567] O conjunto PP, que foi finalizado antes do bloqueio do banco de dados, consistiu em pacientes do FAS que atenderam a todos os seguintes critérios: • Não perderam doses de ALXN1210 ou não mais do que 1 dose de eculizumab durante o período de tratamento aleatório de 26 semanas • Atenderam aos critérios de inclusão nº 2, 3 e 4

• Não atenderam aos critérios de exclusão nº 1, 2, 3, 4 ou 5 • Nunca receberam os tratamentos aleatorizados errados • Seguiram as diretrizes para transfusões especificadas no protocolo

[0568] As análises de segurança foram realizadas no conjunto de Segurança, definido como todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de ALXN1210 ou eculizumab. Análises de farmacocinética e de PD foram realizadas em todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de fármaco do estudo e que tinham dados de PK e PD avaliáveis. Características demográficas e de base de referência dos pacientes, incluindo histórico médico e histórico de transfusões, foram resumidas por grupo de tratamento e gerais para os conjuntos de FAS e Segurança. O número de infusões recebidas por paciente foi tabulado por grupo de tratamento para os conjuntos de SAF e Segurança.

[0569] O parâmetro de avaliação de eficácia primário foi a diferença entre os braços de tratamento na LDH-PCHG da Base de referência ao Dia 183. A base de referência foi definida como a média de todas as avaliações analisadas pelo laboratório central antes da primeira administração do fármaco do estudo.

[0570] A alteração percentual na LDH foi analisada com o uso de um modelo misto para medidas repetidas (MMRM) com os efeitos de tratamento categóricos fixos, consulta do estudo, e consulta do estudo por interação do grupo de tratamento bem como a covariável contínua e fixa do LDH de base de referência e a estratificação do indicador de aleatorização do histórico de transfusões de pRBC (sim/não dentro de 12 meses antes do Dia 1). A aproximação de Kenward-Roger foi usada para estimar graus de liberdade do denominador. Uma diferença na LDH-PCHG entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab juntamente com um IC bilateral de 95% foram calculados.

[0571] Se o limite superior do IC de 95% para a diferença (ALXN1210-eculizumab) era menor do que o NIM de 15%, então, o tratamento com ALXN1210 foi considerado não inferior ao eculizumab. Se não inferioridade foi estabelecida e um efeito maior para ALXN1210 foi observado, então, superioridade foi avaliada com o uso de um teste bilateral de 5%.

[0572] Os principais parâmetros de avaliação de eficácia secundários de proporção de pacientes com hemólise súbita, alteração da base de referência em FACIT-Fadiga, proporção de pacientes que não exigiram uma transfusão e proporção de pacientes com hemoglobina estabilizada foram resumidos por grupo de tratamento. A porcentagem de pacientes com hemólise súbita foi calculado para ambos os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab. Uma diferença na porcentagem de pacientes com hemólise súbita nos 2 grupos de tratamento foi calculada, juntamente com um IC de 95% para a diferença. O IC de 95% para a diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab foi calculado com o uso do método de intervalo de confiança de Newcombe. A mesma abordagem foi empregada para prevenção de transfusões e hemoglobina estabilizada. A prevenção da transfusão foi alcançada apenas por aqueles pacientes que não receberam uma transfusão e não atenderam as diretrizes especificadas pelo protocolo para transfusão. Para alteração da base de referência em FACIT-Fadiga, a mesma abordagem usada para o parâmetro de avaliação primário foi empregada.

[0573] Esses parâmetros de avaliação secundários principais foram testados de uma maneira hierárquica desde que não inferioridade tenha sido declarada para o parâmetro de avaliação primário. Se não inferioridade foi estabelecida para um parâmetro de avaliação secundário principal e um efeito maior para o ALXN1210 foi observado, então, a superioridade foi avaliada com o uso de um teste de 0,05 bilateral para cada parâmetro.

[0574] Ao realizar as análises para os principais parâmetros de avaliação de eficácia secundários, um procedimento de teste fechado foi usado; falta de significância de um teste excluiu a avaliação dos testes subsequentes. Estimativas e ICs foram calculados para todos os parâmetros de avaliação de eficácia secundários principais, independentemente de a ausência de significância de um teste ter impedido a avaliação de testes subsequentes.

1. Se o limite superior do IC de 95% para a diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab na proporção de pacientes com hemólise súbita foi menor do que o NIM de 20%, então, o ALXN1210 foi declarado não inferior para esse parâmetro e o próximo parâmetro foi testado.

2. Se o limite inferior do IC de 95% para a diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab em alteração da base de referência em FACIT-Fadiga foi maior do que o NIM de -3, então, o ALXN1210 foi declarado não inferior para esse parâmetro e o próximo parâmetro foi testado.

3. Se o limite inferior do IC de 95% para a diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab para TA foi maior do que o NIM de -20%, então, o ALXN1210 foi declarado não inferior a eculizumab e o próximo parâmetro foi testado.

4. Se o limite inferior do IC de 95% para a diferença entre os grupos de tratamento de ALXN1210 e eculizumab na proporção de pacientes com hemoglobina estabilizada foi maior do que o NIM de -20%, então, o ALXN1210 foi declarado não inferior para esse parâmetro.

[0575] O número total de unidades de pRBCs transfundidas durante o tratamento e o número (%) de pacientes com LDH dentro da faixa normal em cada consulta do estudo foram calculados para os grupos de tratamento tanto de ALXN1210 quanto de eculizumab. As alterações da base de referência em EORTC-QLQ-C30 foram resumidas por grupo de tratamento na base de referência e nas consultas do estudo em que essas avaliações foram coletadas. As mudanças da base de referência em manifestações clínicas de HPN foram resumidas por grupo de tratamento e nas consultas do estudo em que essas avaliações foram coletadas. O número de quaisquer MAVEs emergentes do tratamento (n) e o número de pacientes com eventos (n, %) foram exibidos por grupo de tratamento.

[0576] Todas as análises de segurança foram realizadas para o conjunto de Segurança, definido como todos os pacientes que recebem pelo menos 1 dose de ALXN1210 ou eculizumab. Os resultados de segurança foram relatados pelo grupo de tratamento.

[0577] As seguintes definições foram usadas para AEs:

• Eventos adversos pré-tratamento: Qualquer EA que iniciou após o fornecimento do consentimento informado, mas antes da primeira infusão de fármaco do estudo. • Evento adverso emergente do tratamento (TEAE): Qualquer EA que iniciou durante ou após a primeira infusão de fármaco do estudo.

[0578] A incidência de TEAEs, TEAEs que levam a retirada do estudo, TEAEs que levam à suspensão do tratamento do estudo, TEAEs relacionados ao fármaco, TEAEs durante a administração do fármaco do estudo, TEAEs graves e SAEs foi resumida. Todos os AEs foram codificados com o uso de MedDRA versão 18 ou superior, e foram resumidos por classe de órgãos do sistema (SOC) e PT.

[0579] Alterações adversas da Base de referência em achados do exame físico foram classificadas como AEs e analisadas de acordo. Sinais vitais foram resumidos descritivamente em pontos no tempo na Base de referência e pós-base de referência e para alterações da Base de referência por grupo de tratamento.

[0580] Valores e alterações observados da base de referência em química clínica, hematologia e exame de urina foram resumidas descritivamente na base de referência e em cada ponto no tempo pós-base de referência. Para resultados de laboratório que podem ser classificados como normais, baixos ou altos, com base nos valores de faixa normal, as mudanças da base de referência na classificação foram resumidas para todas as consultas do estudo.

[0581] Foram fornecidas listagens de dados por paciente dos parâmetros de ECG. Alterações da base de referência em eletrocardiograma intervalos (PR, RR, QT, e QTcF) foram fornecidas por grupo de tratamento. O intervalo QT foi corrigido para frequência cardíaca com o uso de formula de Fridericia (QTcF).

[0582] Achados anormais de imunogenicidade, incluindo a incidência e títulos para ADAs para ALXN1210 ou eculizumab, foram resumidos em formato tabular por grupo de tratamento. A proporção de pacientes sempre positivos e a proporção de pacientes sempre negativos poderiam ter sido exploradas.

[0583] Dados individuais de concentração sérica para todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de fármaco do estudo (isto é, ALXN1210 ou eculizumab) e que tinham dados de PK avaliáveis foram usados para derivar parâmetros de PK para ALXN1210 e eculizumab.

[0584] Foram construídos gráficos dos perfis médios de concentração no tempo no soro. Gráficos de perfis de concentração sérica-tempo para pacientes individuais também poderiam ter sido fornecidos. Administração da dose real e tempos de amostragem foram usados para todos os cálculos. A estatística descritiva foi calculada para dados de concentração sérica em cada tempo de amostragem, conforme apropriado. A avaliação de PK da população poderia ter sido considerada com o uso de dados desse estudo ou em combinação com dados de outros estudos.

[0585] A estatística descritiva foi apresentada para todos os parâmetros de avaliação de PD de ALXN1210 e eculizumab em cada tempo de amostragem. Os efeitos de PD de ALXN1210 e eculizumab administrados por via IV foram avaliados por avaliação dos valores absolutos e alterações e alterações percentuais da base de referência nas concentrações séricas total e de C5 livre e na hemólise de cRBC ao longo do tempo, conforme apropriado. As avaliações de relações de PK/PD de ALXN1210 poderiam ter sido exploradas com o uso de dados desse estudo ou em combinação com dados de outros estudos.

[0586] Se uma avaliação do Dia 1 estivesse ausente, a avaliação de Triagem era usada como Avaliação de Base de Referência. Os dados ausentes para instrumentos de QoL foram manipulados como especificado nas instruções para cada instrumento. EXEMPLO 5: RESULTADOS DE ESTUDO DE CONTROLE ATIVO, ALEATÓRIO, ABERTO DE FASE 3 DE ALXN1210 VERSUS ECULIZUMABE EM PACIENTES ADULTOS COM HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (HPN) TRATADO PREVIAMENTE COM ECULIZUMABE.

[0587] A seguir, é apresentado um resumo dos dados obtidos de um estudo clínico aberto de fase 3 em sequência, realizado de acordo com o protocolo descrito acima no Exemplo 4. Um resumo da eficácia e resultados de segurança são apresentados abaixo.

1. RESUMO DO ENSAIO

[0588] Esse ensaio clínico humano de fase 3 foi um estudo multicêntrico de controle ativo, aleatório, aberto conduzido para avaliar a segurança e eficácia de ALXN1210 (também conhecido como Ultomiris™, anticorpo BNJ441 ou ravulizumab) versus eculizumab (Soliris®) administrado por infusão intravenosa (IV) para pacientes adultos com HPN que foram tratados com eculizumab por pelo menos 6 meses. O estudo inscreveu 195 pacientes no total. Um total de 191 pacientes concluíram o estudo e 186 desses pacientes foram incluídos nessa análise por protocolo. Apenas 4 indivíduos suspenderam durante o curso do estudo (1 do grupo de ALXN1210 e 3 do grupo de eculizumab).

[0589] Esse estudo de fase 3 atendeu seu objetivo primário e demonstrou que o ALXN1210 (ravulizumab) foi não inferior ao eculizumab. Especificamente, o estudo atendeu as margens de não inferioridade (NIM) pré-designadas para alteração percentual de LDH (LDH-PCHG) da base de referência por margens melhores do que os 15% exigidos pela FDA e como especificado no protocolo, mas não alcançaram completamente superioridade nesse estudo (p<0,0583). Além disso, todos os 4 parâmetros de avaliação secundários principais favoreceram o ALXN1210 e demonstraram não inferioridade ao eculizumab. A hemólise súbita (BTH) também demonstrou uma tendência numérica que favorece ALXN1210 em relação ao eculizumab por 0% versus 5,1% respectivamente. De fato, nenhum paciente no ALXN1210 experimentou BTH comparado a 5 para eculizumab (1 paciente de eculizumab teve 3 eventos de 3 BTH). É importante ressaltar que a análise de sensibilidade demonstrou resultados robustos em todos os parâmetros de avaliação de eficácia. Os dados são apresentados nas Figuras e Tabelas anexas e discutidas mais detalhadamente abaixo.

[0590] O projeto do estudo de não inferioridade que compara ALXN1210 e eculizumab é mostrado na Figura 25. O estudo comparou um esquema de administração de dose personalizado com base em peso para o ALXN1210 ao esquema de administração de dose existente aprovado para eculizumab em HPN em uma tentativa de mostrar não inferioridade em pacientes de HPN que tinham recebido eculizumab por pelo menos 6 meses antes de iniciar esse estudo. A dose escolhida para ALXN1210 foi com base em peso e compreendeu uma dose de carregamento (2.400 mg para pacientes ≥40 kg a <60 kg, 2.700 mg para pacientes ≥60 kg a <100 kg, 3.000 mg para pacientes ≥100 kg) no dia 1, seguida por doses de manutenção de ALXN1210 (3.000 mg para pacientes ≥40 kg a <60 kg, 3.300 mg para pacientes ≥60 a <100 kg, 3.600 mg para pacientes ≥100 kg) no dia 15 e a cada 8 semanas depois disso. Consultar a Figura 25. Por outro lado, a dose de eculizumab compreende uma dose de manutenção de 900 mg administrada IV no dia 1 e a cada 2 semanas depois disso. Consultar a Figura 25. Após a conclusão do estudo, ambos os indivíduos nos grupos tanto de ALXN1210 quanto de eculizumab entraram em um período de extensão, como descrito no Exemplo 4. Durante o período de extensão, o grupo de ALXN1210 continuou a receber ALXN1210 a cada 8 semanas. O grupo de eculizumab recebeu uma dose de carregamento de ALXN1210 (2.400 mg para pacientes ≥40 kg a <60 kg, 2.700 mg para pacientes ≥60 kg a <100 kg, 3.000 mg para pacientes ≥100 kg) no dia 183, seguida por doses de manutenção de ALXN1210 (3.000 mg para pacientes ≥40 kg a <60 kg, 3.300 mg para pacientes ≥60 a <100 kg, 3.600 mg para pacientes ≥100 kg) no dia 197 e a cada 8 semanas depois disso. O esquema completo de administração de dose para os grupos tanto de ALXN1210 quanto de eculizumab é mostrado na Figura 26.

[0591] O estudo inscreveu mais pacientes do que planejado originalmente. Especificamente, 195 pacientes inscritos no estudo e foram aleatorizados para o grupo de ALXN1210 ou o grupo de eculizumab (consultar a Figura 27). Um total de 13 indivíduos foi reprovado na triagem. Dos 195 pacientes que entraram e completaram o período de tratamento de 26 semanas, 191 prosseguiram no estudo de extensão em sequência (consultar a Figura 27). As características de base de referência e demografia da população do estudo são mostradas na Figura 28. As características de base de referência da doença são mostradas na Figura 29.

[0592] Dos 197 pacientes aleatorizados, 195 pacientes tratados (97 pacientes no grupo de ALXN1210 e 98 pacientes no grupo de eculizumab) foram incluídos no FAS e no Conjunto de Segurança, como estabelecido abaixo na Tabela 40.

TABELA 40: CONJUNTOS DE DADOS DE ANÁLISE (TODOS OS PACIENTES ALEATORIZADOS) ALXN1210 Eculizumab Total n (%) n (%) n (%) Número de pacientes aleatorizados 98 (100). 99 (100). 197 (100). Número de pacientes no FAS 97 (99,0). 98 (99,0). 195 (99,0). Número de pacientes excluídos do FAS 1 (1,0). 1 (1,0). 2 (1,0). Número de pacientes no Conjunto PP 93 (94,9). 93 (93,9). 186 (94,4). Número de pacientes excluídos do Conjunto 5 (5,1). 6 (6,1). 11 (5,6).

PP Número de pacientes no Conjunto de 97 (99,0). 98 (99,0). 195 (99,0). Segurança Número de pacientes excluídos do Conjunto 1 (1,0). 1 (1,0). 2 (1,0). de Segurança Número de pacientes no Conjunto de 97 (99,0). 98 (99,0). 195 (99,0). Análise de PK Número de pacientes excluídos do Conjunto 1 (1,0). 1 (1,0). 2 (1,0). de Análise de PK Abreviações: FAS = Conjunto de Análise Completo; PP = Por Protocolo

[0593] Onze pacientes foram excluídos do Conjunto PP (ALXN1210: n = 5, eculizumab, n = 6). Os motivos para a exclusão foram os seguintes. Dois pacientes foram aleatorizados, mas não foram tratados devido à retirada do paciente antes da primeira dose (consultar Tabela 41). Foi determinado que dois pacientes no grupo de ALXN1210 não atenderam aos critérios de para serem tratados com eculizumab, de acordo com a recomendação de administração de dose marcada para HPN (eculizumab a cada 14 ± 2 dias) dentro de 6 meses antes do Dia 1, uma vez que algumas das doses de eculizumab foram administradas fora da janela de ± 2 dias. Foi determinado que dois pacientes no grupo de eculizumab haviam tido um valor de LDH > 2 × ULN dentro de 6 meses antes do Dia 1. Cinco pacientes (ALXN1210: n = 2, eculizumab: n = 3) atenderam aos critérios especificados pelo protocolo para transfusão de pRBC (hemoglobina ≤ 7 g/dl), mas não foram transfundidos naquele momento ou em qualquer outro momento durante o Período de Avaliação Primária. Embora outros pacientes tenham atendido aos critérios de transfusão em uma consulta particular, mas não tenham recebido uma transfusão, esses pacientes foram incluídos no Conjunto PP devido ao fato de que os mesmos receberam pelo menos 1 transfusão de acordo com os critérios de transfusão.

[0594] Três diferenças na estratificação real no tempo de aleatorização comparada à estratificação observada para o histórico de transfusões ocorreram nesse estudo, como estabelecido na Tabela 41. Dos 24 pacientes estratificados para histórico de transfusões “Sim”, foi determinado que 1 paciente não tinha histórico de transfusão. Dos 173 pacientes estratificados como histórico de transfusões “Não”, 2 pacientes tinham um histórico de transfusão anterior. TABELA 41: GRUPOS DE ESTRATIFICAÇÃO EM ALEATORIZAÇÃO E OBSERVADOS (TODOS OS PACIENTES ALEATORIZADOS) Grupos de Grupos de ALXN1210 Eculizumab Total Estratificação Estratificação (N = 98) (N = 99) (N = 197) em Aleatorização Observados Histórico de transfusões, n (%) Sim Sim 12 (12,2). 11 (11,1). 23 (11,7). Sim Não 0 1 (1,0). 1 (0,5). Não Sim 1 (1,0). 1 (1,0). 2 (1,0). Não Não 85 (86,7). 86 (86,9). 171 (86,8). Nota: Base de referência foi definida como o último valor não ausente antes da primeira dose de fármaco do estudo. O ULN para LDH é 246 U/l.

[0595] Na população estudada de pacientes com doença estável, apenas 12,8% tinha histórico de transfusões de pRBC no ano anterior à primeira dose do fármaco do estudo, como mostrado na Tabela 42. O número médio de transfusões dentro de 1 ano da primeira dose foi superior no grupo de ALXN1210 do que no grupo de eculizumab, assim como o número médio de unidades transfundidas. Essa diferença é atribuível a 2 pacientes de ALXN1210 fortemente dependentes de transfusão.

TABELA 42: Transfusões de Eritrócitos dentro de 12 Meses Antes da Primeira Dose (Conjunto de Análise Completo) Categoria ALXN1210 Eculizumab Total Variável (N = 97) (N = 98) (N = 195) Número de pacientes com transfusões de pRBC/sangue total dentro de 1 ano antes da 13 (13,4). 12 (12,2). 25 (12,8). primeira dose, n (%) Transfusões de pRBC/sangue total dentro de 1 ano antes da primeira dose Total 64 30 94 Média (DP) 4,9 (5,51). 2,5 (2,32). 3,8 (4,38). Mediana 3,0 1,5 2,0 Min, max 1, 17 1, 8 1, 17 Unidades de pRBC/sangue total transfundido dentro de 1 ano antes da primeira dose Total 103 50 153 Média (DP) 7,9 (8,78). 4,2 (3,83). 6,1 (7,00). Mediana 4,0 2,5 3,0 Min, max 1, 32 2, 15 1, 32 Abreviações: max = máximo; min = mínimo; pRBC = concentrado de eritrócitos; DP = desvio padrão

[0596] Os tipos de sintomas de HPN que os pacientes experimentaram antes do consentimento informado foram semelhantes entre os grupos de tratamento, sendo os mais comuns (>20% de todos os pacientes) fadiga ou astenia (fraqueza generalizada), urina vermelha ou escura, dor abdominal e falta de ar (dispneia), sintomas relacionados a CNS, tais como dor de cabeça, tontura ou dificuldade de concentração, icterícia (amarelecimento da pele ou olhos) e disfagia.

[0597] Na população total, 95,4% de pacientes tinha condições associadas à HPN documentadas que foram diagnosticadas antes do consentimento informado, como mostrado na Tabela 43. Note-se que 37,4% dos pacientes tinham histórico de anemia aplástica, 9,2% dos pacientes tinham história de insuficiência renal e 4,6% dos pacientes apresentavam síndrome mielodisplásica.

TABELA 43: CONDIÇÕES ASSOCIADAS À HPN DIAGNOSTICADAS A

QUALQUER MOMENTO ANTES DO CONSENTIMENTO INFORMADO (CONJUNTO DE ANÁLISE COMPLETO) ALXN1210 Eculizumab Total Condições associadas à HPN, n (%) (N = 97) (N = 98) (N = 195) Pacientes com quaisquer condições de HPN antes do consentimento 90 (92,8). 96 (98,0). 186 (95,4). informado Anemia 64 (66,0). 67 (68,4). 131 (67,2). Hematúria ou hemoglobinúria 47 (48,5). 48 (49,0). 95 (48,7). Anemia aplástica 34 (35,1). 39 (39,8). 73 (37,4). Insuficiência renal 11 (11,3). 7 (7,1). 18 (9,2). Complicação da gravidez 4 (4,1). 9 (9,2). 13 (6,7). Síndrome mielodisplásica 3 (3,1). 6 (6,1). 9 (4,6). Outrosa 14 (14,4). 14 (14,3). 28 (14,4). Nota: Condições como documentadas no registro médico do paciente. Os pacientes podem ter sido contados em mais de uma categoria. a A categoria “Outros” incluiu neutropenia (n = 3), proteinúria, disfunção renal (n = 3), hiperplasia linfoide, pancitopenia (n = 2), trombopenia (n = 3), anemia por deficiência de ferro (n = 2), aplasia não grave, esplenomegalia, citólise hepática Grau 1 (n = 2), anemia hemolítica, colapso da haptoglobina, hipertensão pulmonar, monossomia 7, malva levemente hipocelular, hematopoiese da trilinhagem reduzida, hipoplasia medular, deficiência de haptoglobina e hiper-reticulocitose, leucopopenia, disgranulopoiese, diseritropoiese, displasia diseritropoiese, recidiva da aplasia medular idiopática, trombocitose, trombocitopenia, leucocitose, dores musculares e dores e cálculos biliares.

[0598] Abreviação: HPN = hemoglobinúria paroxística noturna

[0599] Um histórico de um ou mais MAVEs foi relatado para 25,6% dos pacientes em geral, como estabelecido abaixo na Tabela 44.

TABELA 44: HISTÓRICO DE EVENTOS VASCULARES ADVERSOS IMPORTANTES (CONJUNTO COMPLETO DE ANÁLISES) ALXN1210 Eculizumab Total Categorias MAVE (N = 97) (N = 98) (N = 195) Pacientes com um histórico de MAVE 28 (28,9). 22 (22,4). 50 (25,6). Tromboflebite/trombose venosa profunda 11 (11,3). 5 (5,1). 16 (8,2). Trombose da veia hepática/portal 8 (8,2). 6 (6,1). 14 (7,2). (síndrome de Budd-Chiari) Oclusão arterial cerebral/acidente vascular 5 (5,2). 6 (6,1). 11 (5,6). cerebral Oclusão venosa cerebral 3 (3,1). 2 (2,0). 5 (2,6). Trombose ou infarto arterial 2 (2,1). 3 (3,1). 5 (2,6). mesentérica/visceral Trombose ou infarto da veia 1 (1,0). 4 (4,1). 5 (2,6). mesentérica/visceral Embolia pulmonar 5 (5,2). 0 (0,0). 5 (2,6). Trombose dérmica 2 (2,1). 0 (0,0). 2 (1,0). Ataque isquêmico transitório 1 (1,0). 1 (1,0). 2 (1,0). Infarto do miocárdio 1 (1,0). 0 (0,0). 1 (0,5). Oclusão vascular periférica aguda 0 (0,0). 0 (0,0). 0 (0,0). Amputação (não traumática; não 0 (0,0). 0 (0,0). 0 (0,0). diabética) Gangrena (não traumática; não diabética) 0 (0,0). 0 (0,0). 0 (0,0). Trombose arterial renal 0 (0,0). 0 (0,0). 0 (0,0). Trombose da veia renal 0 (0,0). 0 (0,0). 0 (0,0). Angina instável 0 (0,0). 0 (0,0). 0 (0,0). Outrosa 2 (2,1). 3 (3,1). 5 (2,6). Nota: Os pacientes podem ter sido contados em mais de uma categoria. a A categoria “Outros” incluiu trombose recorrente de derivação portossistêmica intra- hepática transjugular, trombose da veia cava inferior, trombose da veia da retina, trombo átrio esquerdo, trombose superficial da perna esquerda, enterite isquêmica.

[0600] Abreviação: MAVE = evento vascular adverso importante

[0601] Como exigido, todos os 195 pacientes tinham histórico de uso de eculizumab. Dois pacientes no grupo de ALXN1210 não foram vacinados para infecção meningocócica dentro de 3 anos antes ou no momento do início do fármaco do estudo. Todos os outros pacientes receberam vacina meningocócica o mais tardar até o Dia 1.

[0602] Os grupos mais comumente relatados (≥10% dos pacientes) de medicamentos anteriores, que não a vacina meningocócica, foram vitamina B12 e ácido fólico (59,5%), antibacterianos betalactâmicos (penicilinas) (43,1%), agentes antitrombóticos (19,0%), fármacos para úlcera péptica e doença de refluxo gastroesofágico (15,4%) e outros analgésicos e antipiréticos (12,8%).

[0603] No geral, 97,9% dos pacientes (97,9% no grupo ALXN1210 e 98,0% no grupo eculizumab) tomaram pelo menos um medicamento concomitante. Os grupos mais comumente relatados (≥ 10% dos pacientes) de medicamentos concomitantes foram vitamina B12 e ácido fólico (62,1%), antibacterianos betalactâmicos (penicilinas) (52,8%), outros analgésicos e antipiréticos (36,9%), vacinas bacterianas (29,2%), antitrombóticos (22,6%), vacinas virais (19,5%), medicamentos para úlcera péptica e doença do refluxo gastroesofágico (19,0%), antibacterianos com quinolona (16,4%), produtos anti-inflamatórios e antirreumáticos, não esteroides (13,3%) e opioides (10,3%). Durante o estudo, um total de 30,3% pacientes foi submetido a um procedimento médico não farmacológico.

2. PARÂMETROS DE AVALIAÇÃO PRIMÁRIOS/SECUNDÁRIOS E PARÂMETROS

RELACIONADOS À DOENÇA

[0604] O ALXN1210 alcançou não inferioridade significativa estatisticamente comparado ao eculizumab para o parâmetro de avaliação primário, alteração percentual em LDH (LDH-PCHG) da base de referência ao Dia 183, para o FAS. Especificamente, o parâmetro de avaliação de eficácia primário de alteração percentual de LDH (LDH-PCHG) foi muito claramente atendido e excedido como mostrado na Figura 30. O triângulo vermelho na Figura 30 indica a margem de não inferioridade exigida pela FDA e como especificado no protocolo. Para o parâmetro de avaliação de LDH-PCHG, as margens de não inferioridade de 15% foram excedidas substancialmente e alcançaram uma margem de não inferioridade melhor do que 1%. Consultar a Figura 30.

[0605] Os parâmetros de avaliação secundários principais: hemólise súbita (BTH), alteração em pontuação de FACIT fadiga, prevenção de transfusões (TA) e estabilização de hemoglobina (HGB-S) também foram positivos e favoreceram o ALXN1210 em relação ao eculizumab (consultar a Figura 30). Além disso, não apenas todos os parâmetros de avaliação secundários favoreceram o ALXN1210, mas todos excederam substancialmente as margens de não inferioridade mostradas pelos triângulos vermelhos no gráfico (consultar a Figura 30).

[0606] Os principais parâmetros de avaliação primário e secundário são tabulados na Figura 31. Também é mostrado o efeito de tratamento para cada parâmetro de avaliação em favor do ALXN1210 em relação aquele do eculizumab. Por exemplo, a primeira linha mostra que o efeito de tratamento para alteração percentual de LDH (LDH-PCHG) para o ALXN1210 em relação ao eculizumab foi -9,2%, muito maior do que a margem de não inferioridade exigida de 15% e torna clara a constatação de não inferior. Da mesma forma, todos os parâmetros de avaliação primários e secundários levam à mesma conclusão de não inferior para o ALXN1210 em relação ao eculizumab. Apresentado de outra forma, foi constatado que o ALXN1210 é melhor do que eculizumab; conclusões de superioridade estatística não puderam ser alcançadas, provavelmente devido ao tamanho da amostra (consultar a Figura 31).

[0607] Os dados de eficácia desse estudo para LDH-PCHG foram submetidos a múltiplas análises de sensibilidade diferentes. Os resultados são mostrados na Figura

32. Por exemplo, o efeito de tratamento (estimativa pontual) para o ALXN1210 foi - 9,2% melhor do que para o eculizumab, com um intervalo de confiança de 95% (IC) de -18,8% para 0,42%. O número 0,42% é substancialmente melhor que a margem de não inferioridade predefinida de 15%. Essa tabela mostra diversas análises de sensibilidade, em que todas respaldam a constatação robusta da análise primária. Vale ressaltar que essa consistência é incomum para um ensaio clínico desse tipo e respalda a ideia de que esse estudo foi conduzido com qualidade muito alta.

[0608] Os resultados de eficácia para o parâmetro de avaliação primário de LDH- PCHG foram analisados como subgrupos da população de pacientes e são mostrados na Figura 33. LDH-PCHG (lactato desidrogenase alteração percentual) se refere à alteração percentual em LDH da base de referência ao dia 183. Análises de subgrupos para LDH-PCHG revelaram que a preponderância de evidências favoreceu o ALXN1210. As linhas cinzas têm intervalos de confiança de 95% e os quadrados azuis são estimativas pontuais. A estimativa foi com base em uma abordagem de equação de estimativa generalizada (GEE). O modelo incluiu os seguintes termos: grupo de tratamento, histórico de transfusão e níveis de LDH de base de referência. As estimativas à direita de 1 favorecem o ALXN1210 e as estimativas à esquerda favorecem o eculizumab. Todas as estimativas pontuais foram à direita da margem de inferioridade não predefinida (triângulo vermelho) (15%). Nenhum parâmetro de avaliação favoreceu claramente o eculizumab. Em conclusão, todos os subgrupos favoreceram ALXN1210 em relação ao eculizumab (consultar a Figura 33).

[0609] A Figura 34 mostra os valores médios para alteração percentual tanto da base de referência (painel superior) quanto do nível total (painel inferior) do LDH ao longo do tempo. Conforme mostrado na Figura 34, os valores médios para o nível de LDH estavam dentro da faixa normal da população de pacientes no início do estudo e permaneceram abaixo do limite superior de normal (1X LSN LDH) durante todo o estudo para o grupo tratado com ALXN1210. Por outro lado, o nível médio de LDH excedeu esse limite superior de normal no grupo tratado com eculizumab nos dias 29, 113 e 127. A linha pontilhada na Figura 34 mostra o valor do limite superior de normal para LDH ou 1X ULN LDH. A caixa abaixo do gráfico mostra o número de pacientes em cada grupo que contribuiu para a média naquele dia. Em conclusão, é claro que o valor médio de LDH em pacientes no ALXN1210 permaneceram abaixo do nível crítico de 1,5X ULN (consultar a Figura 34). A porcentagem de pacientes que mantém a normalização de LDH em vários pontos no tempo durante o curso do estudo é mostrada na Figura 35. Mais do que 50% de pacientes tanto com ALXN1210 quanto com eculizumab permaneceu na faixa normal por todo o estudo (consultar a Figura 35). A Figura 36 mostra a alteração média da base de referência de qualidade de vida avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4, ao longo do tempo. A Figura 37 mostra o valor médio avaliado para FACIT fadiga ao longo do tempo. Como mostrado na Figura 36, a alteração média da base de referência mostrou melhoria para o grupo tratado com ALXN1210 por todo o estudo e na maioria pontos no tempo apresentou tendência superior à melhoria observada no grupo tratado com eculizumab. No entanto, apesar da melhoria nas pontuações de FACIT fadiga em relação à base de referência, nenhum grupo demonstrou um aumento médio maior do que 3 pontos (> 3 pontos) como indicado pela linha tracejada. A caixa abaixo do gráfico mostra o número de pacientes em cada grupo que contribuiu para a média naquele dia. Como mostrado na Figura 37, que mostra as pontuações médias avaliadas na escala FACIT fadiga (0 a 52 em que uma pontuação superior indica menos fadiga), o ALXN1210-tratado grupo mostrou pontuações médias de FACIT fadiga superiores ao grupo tratado com eculizumab em todos os pontos no tempo.

[0610] Além disso, para os parâmetros de avaliação primário e secundário, os seguintes parâmetros laboratoriais relacionados à doença foram medidos durante o estudo: hemoglobina livre, sangue oculto em urina, C5 total, haptoglobina, contagem de reticulócitos, tamanho do clone da RBC de HPN, concentração de dímero D, eGFR, razão albumina:creatinina na urina pontual e proteína C reativa. O tamanho do clone da RBC de HPN total foi semelhante entre os grupos de tratamento na base de referência, sem alterações notáveis em nenhum grupo durante o estudo. Não houve tendência aparente na hemoglobina livre média alteração da base de referência ao longo do tempo foi observada em ambos os grupos de tratamento. Os níveis médios de dímero D diminuíram da base de referência na maioria das consultas do estudo pós-base de referência em ambos os grupos de tratamento. A haptoglobina média foi baixa (intervalo de referência: 0,4 2,4 g/l) na base de referência e por todo o período de tratamento de 26 semanas em ambos os grupos de tratamento (ALXN1210: 0,283 g/l a 0,298 g/l; eculizumab: 0,255 g/l a 0,257 g/l da base de referência ao Dia 183). O sangue oculto na urina foi negativo na maioria dos pacientes nos grupos de tratamento com ALXN1210 e eculizumab, e permaneceu negativo durante o período de tratamento. A razão reticulócitos/eritrócitos foi estável e consistente em ambos os grupos por todo o período de tratamento de 26 semanas (ALXN1210: 5,70% a 6,54%; eculizumab: 5,54% a 5,87% da base de referência ao Dia 183). Não foi observada alteração notável em relação à base de referência na razão média microalbumina:creatinina na urina ao longo do tempo em ambos os grupos de tratamento. Os níveis médios de proteína C reativa foram semelhantes entre os grupos de tratamento na base de referência, com poucas alterações observadas ao longo do tempo em ambos os grupos de tratamento.

3. SEGURANÇA

[0611] A Figura 38 é uma tabulação dos principais resultados de segurança no ensaio clínico de Fase III de ALXN1210-HPN-301. Diferenças gerais de segurança nos eventos adversos (AEs) foram observadas a taxas geralmente semelhantes entre o ALXN1210 e o eculizumab e não houve interrupções devido a AEs ou mortes observadas durante o período de avaliação primária (consultar a Figura 38). Eventos adversos graves (SAEs) foram menos frequentes para o ALXN1210 em comparação com o eculizumab (4% vs. 8%), como mostrado na Figura 39. Os AEs mais frequentes foram dor de cabeça (27% vs. 17%) e nasofaringite (22% vs. 20%), como mostrado nas Figuras 40 e 41. Além disso, não houve infecções meningocócicas durante o período de avaliação primária (consultar a Figura 42).

[0612] Não houve observações casos emergentes de tratamento de anticorpo antifármaco (ADA) observados de ALXN1210 e houve 1 caso observado para eculizumab. Não foram produzidos anticorpos neutralizantes e não houve efeito aparente em PK/PD, eficácia ou segurança.

[0613] A adequação ao fármaco foi perfeita para esse ensaio clínico, demonstrando uma adequação ao fármaco de 100% durante o período de tratamento de 6 meses (consultar a Figura 43).

2. RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS

[0614] Os parâmetros farmacocinéticos para ALXN1210 são resumidas abaixo nas Tabelas 45 e 46 para a primeira (indução) e última (manutenção) doses, respectivamente. A média geométrica (CV geométrica%) Cmax e Cmin de ALXN1210 que segue a primeira dose em todos os pacientes foi 822,3 (22,03) e 390,9 (26,78) μg/ml, respectivamente. Após a última dose de ALXN1210, a média geométrica (%CV) de Cmax e Cmin em todos os pacientes foi 1.359,3 (19,50) e 479,8 (30,68) μg/ml, respectivamente. TABELA 45: PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO ALXN1210 (Cmax e Cmin) APÓS A PRIMEIRA DOSE (CARREGAMENTO) DE ALXN1210 (CONJUNTO DE ANÁLISES FARMACOCINÉTICAS) Todos os ≥ 40 a < 60 ≥ 60 a < 100 ≥ 100 kg Parâmetro Estatística Pacientes kg kg (N=7) (N=96) (N=26) (N=63) n 95 26 62 7 Meio 842,9 903,2 823,1 794,7 DP 203,47 150,42 216,00 239,70 CV% 24,14 16,65 26,24 30,16 Mediana 811,0 893,0 779,5 802,0 Cmax Mínimo 511 656 536 511 (μg/ml) Máximo 1750 1450 1750 1240 Média 822,3 892,6 801,0 765,1 geométrica

CV Geométrica 22,03 15,41 22,77 30,39 % n 96 26 63 7 Meio 405,4 448,2 394,5 344,3 DP 121,24 151,41 108,28 50,29 CV% 29,91 33,78 27,45 14,61 Mediana 384,0 440,5 373,0 352,0 Cmin (μg/ml) Mínimo 197 219 197 294 Máximo 1040 1040 896 421 Média 390,9 428,6 382,1 341,2 geométrica

CV 26,78 30,34 25,37 14,61 Geométrica

%

[0615] Abreviações: Cmax = concentração sérica máxima; Cmin = concentração sérica mínima; CV = coeficiente de variação; DP = desvio padrão TABELA 46: ALXN1210 Parâmetros Farmacocinéticos (Cmax e Cmin) Após a Dose de Manutenção Final de ALXN1210 (conjunto de análise farmacocinética) Todos os ≥ 60 a < 100 ≥ 40 a < 60 kg ≥ 100 kg Parâmetro Estatística Pacientes kg (N = 27) (N=8) (N = 96) (N = 61) n 96 27 61 8 Meio 1.384,5 1.561,1 1.347,4 1.071,1 DP 267,61 261,30 231,75 115,87 CV% 19,33 16,74 17,20 10,82 Mediana 1.395,0 1.520,0 1.360,0 1.040,0 Cmax (μg/ml) Mínimo 902 1040 902 924 Máximo 2.320 2.320 1.850 1.240 Média

1.359,3 1.540,8 1.327,6 1.065,8 geométrica

CV Geométrica 19,50 16,57 17,60 10,68 % n 95 27 60 8 Meio 500,8 560,7 484,1 423,5 DP 143,17 135,18 143,05 108,74 CV% 28,59 24,11 29,55 25,68 Mediana 508,0 542,0 472,5 472,5 Cmin (μg/ml) Mínimo 232 340 240 232 Máximo 854 854 853 520 Média 479,8 544,9 462,9 408,9 geométrica

CV Geométrica 30,68 25,00 31,38 30,43 % Abreviações: Cmax = concentração sérica máxima; Cmin = concentração sérica mínima; CV = coeficiente de variação; DP = desvio padrão

[0616] Os parâmetros PK não comportamentais após a última dose de manutenção do ALXN1210 são apresentados na Tabela 47. O estado PK estável de ALXN1210 foi alcançado após administração de doses múltiplas para todas as doses de manutenção com base em peso (Tabela 48). TABELA 47: RESUMO DE ALXN1210 FARMACOCINÉTICO PARÂMETROS

FARMACOCINÉTICOS DA ANÁLISE NÃO COMPARTIMENTAL APÓS A ÚLTIMA DOSE DE MANUTENÇÃO DO ALXN1210 (CONJUNTO DE ANÁLISES FARMACOCINÉTICAS) Todos os ≥ 40 a < 60 kg ≥ 60 a < 100 kg ≥ 100 kg Parâmetro Pacientes (N = 27) (N = 61) (N=8) PK (N = 96) Média ± DP (% Média ± DP (% Média ± DP (% Média ± DP (% (Unidades) CV) CV) CV) CV) tmax (h)a 2,42 (2,0 307,0) 2,58 (2,3 3,5) 2,32 (2,0 307,0) 2,43 (2,3 2,8) Cmax 1.384,5 ± 267,6 1.561,1 ± 261,3 1.347,4 ± 231,8 1.071,1 ± 115,9 (µg/ml) (19,3) (16,7) (17,2) (10,8) Cmin 500,8 ± 143,2 560,7 ± 135,2 484,1 ± 143,1 423,5 ± 108,7 (µg/ml) (28,6) (24,1) (29,6) (25,7) AUCt 1.043.617,0 ± 1.178.769,2 ± 1.004.866,7 ± 895.000,0 ± (h×µg/ml) 205.648,0 (19,7) 185.661,1 (29,8) 192.953,0 (19,2) 137.834,3 (15,4) 0,0015 ± 0,0006 0,0019 ± 0,0004 0,002 ± 0,0007 0,0022 ± 0,0007 CL (l/h) (35,8) (29,0) (34,5) (33,1) Vz (l) 3,0± 0,7 (22,7) 2,4 ± 0,4 (18,2) 3,2 ± 0,5 (17,3) 3,8 ± 0,9 (23,7) Nota: A meia-vida média não pôde ser estimada com confiança devido à administração de dose de manutenção terapêutica contínua, a Os valores tmax são apresentados como mediana (mínimo, máximo).

[0617] Abreviações: AUCτ = área sob a curva de concentração sérica versus tempo durante o intervalo de administração de dose; Cmax = concentração sérica máxima observada; Cmin = concentrações no final do intervalo de administração de dose; CL = extração total; CV = coeficiente de variação; DP = desvio padrão; t max = tempo para concentração sérica máxima observada; V z = volume de distribuição em estado estável

TABELA 48: AVALIAÇÃO DA OBTENÇÃO DO ESTADO ESTÁVEL FARMACOCINÉTICO DE ALXN1210 (CONJUNTO DE ANÁLISE FARMACOCINÉTICA) Dose de Obtenção de Manutenção em Estado IC inferior IC superior Estado mg Inclinação Estável a 95% a 95% Estável (Grupo de Peso Atingido? Corporal) Dias 15, 71, 3.000 (≥ 40 a < -0.00001448 -0.00019039 0.00016143 Sim 127, 183 60 kg) Dias 15, 71, 3.300 (≥ 60 a <

0.00003648 -0.00006497 0.00013793 Sim 127, 183 100 kg) Dias 15, 71,

3.600 (≥ 100 kg) -0.00001702 -0.00021949 0.00018545 Sim 127, 183 Dias 15, 71, Todos os

0.00001648 -0.00007798 0.00011093 Sim 127, 183 pacientes Abreviações: IC = intervalo de confiança.

[0618] A Figura 44 mostra a concentração sérica média de cada fármaco do estudo, ALXN1210 e eculizumab, por todo o estudo. A administração de dose com base no peso a cada 8 semanas resultou em estado estável máximo e exposições mínimas como mostrado na Figura 44. Além disso, as concentrações séricas de ALXN1210 foram consistentemente superiores às concentrações correspondentes de eculizumab em cada ponto no tempo (consultar a Figura 44).

4. FARMACODINÂMICA

[0619] O tratamento com ALXN1210 resultou em inibição sustentada e completa do complemento C5 por todo o ensaio e cada intervalo de administração de dose, em comparação com as flutuações maiores observadas para o grupo de tratamento com eculizumab, como mostrado na Figura 45.

[0620] A Tabela 49 resume a concentração sérica média de C5 livre e o número (%) de pacientes com concentração sérica de C5 livre ≥ 0,5 µg/ml ao longo do tempo após o tratamento com ALXN1210 (dose com base no peso corporal q8w) ou eculizumab (900 mg q2w). Os níveis médios de C5 livre foram inibidos em mais do que 99% pelo final da primeira infusão com ALXN1210 e permaneceram inibidos em mais do que 99% pela duração do período de tratamento do estudo (consultar a Figura 45, Painel superior). Por outro lado, o C5 livre não permaneceu inibido em mais do que 99% em todos os tempos no grupo de eculizumab (consultar a Figura 45, painel inferior). TABELA 49: CONCENTRAÇÃO SÉRICA MÉDIA DE C5 LIVRE E NÚMERO (PERCENTUAL) DE PACIENTES COM CONCENTRAÇÃO SÉRICA DE C5 LIVRE > 0,5 µg/ml AO LONGO DO TEMPO (CONJUNTO DE ANÁLISE COMPLETO)

ALXN1210 Eculizumab (N = 97) (N = 98) n (%) de n (%) de Concentraç Concentraç Pacientes Consulta Pacientes com ão Sérica ão Sérica com Concentração n Média de n Média de Concentração Sérica de C5 C5 Livre, C5 Livre, Sérica de C5 Livre ≥ 0,5 µg/ml µg/ml Livre ≥ 0,5 µg/ml µg/ml Base de 96 0,02 0 97 0,05 0 Referência Dia 1, EOI 97 0,01 0 98 0,02 0 Dia 8 95 0,02 0 98 0,03 0 Dia 15, pré- 96 0,02 0 96 0,06 1 (1,0). dose Dia 15, EOI 93 0,01 0 94 0,02 0 Dia 22 95 0,02 0 96 0,03 0 Dia 29 95 0,02 0 96 0,55 2 (2,1). Dia 43 96 0,04 0 97 0,20 3 (3,1). Dia 57 96 0,05 0 97 0,33 2 (2,1). Dia 71, pré- 96 0,06 0 96 0,52 2 (2,1). dose Dia 71, EOI 94 0,02 0 92 0,02 0 Dia 85 95 0,04 0 97 0,12 2 (2,1). Dia 99 93 0,05 0 96 0,26 3 (3,1). Dia 113 94 0,06 0 96 0,06 1 (1,0). Dia 127, pré- 96 0,08 0 95 0,44 1 (1,1).

dose Dia 127, EOI 95 0,02 0 91 0,02 0 Dia 141 96 0,05 0 95 0,07 1 (1,1). Dia 155 95 0,06 0 95 0,06 1 (1,1). Dia 169 95 0,07 0 94 0,49 1 (1,1). Dia 183 95 0,08 0 94 0,36 3 (3,2).

[0621] Nota: Uma amostra de C5 livre da base de referência do Dia 1 de cada grupo de tratamento foi excluída uma vez que os dados foram considerados biologicamente implausíveis. A exclusão foi corroborada com os dados de PK emparelhados, uma vez que as amostras de PK e C5 livre foram coletadas da mesma coleta.

[0622] Nota: Os dias 29, 43, 57, 85, 99, 113, 141, 155 e 169 representam qualquer momento para ALXN1210 e pré-dose para eculizumab. Para C5 livre, BLOQ/2=0,00915 μg/ml foi utilizado para resultados que eram BLOQ. As porcentagens foram calculadas com o uso de n como denominador.

[0623] Os dados de C5 livre de ALXN1210 e de eculizumab são gerados a partir de diferentes ensaios bioanalíticos.

[0624] Abreviações: BLOQ = abaixo do limite de quantificação; C5 = componente do complemento 5; EOI = final de infusão

[0625] A alteração média (± IC de 95%) da base de referência para concentração sérica total de C5 versus perfil de tempo é mostrada na Figura 46. Os valores séricos totais de C5 foram semelhantes na base de referência entre os tratamentos e permaneceram relativamente estáveis durante todo o período de tratamento, com reduções transitórias nas concentrações totais de C5 observadas para ALXN1210 no EOI após todas as infusões. EXEMPLO 6:

[0626] As estatísticas descritivas dos parâmetros farmacocinéticos do ravulizumab do ALXN-HPN -301 e do ALXN-HPN -302 Fase 3 descritas acima estão apresentadas abaixo na Tabela 50.

TABELA 50: RESUMO DA POPULAÇÃO DE PARÂMETROS DE MODELO PK PARA RAVULIZUMAB EM ESTUDOS DE FASE 3 (ALXN-HPN -301 E ALXN-HPN - 302).

Média Aritmética (DP) o o Grupo de Mediana [2,5 a 97,5 percentil] Dose CL Q Vc Vp Vss t1/2β (l/h) (l/h) (l) (l) (l) (dias) 0,00266 0,0131 2,87 1,55 4,42 50,6

2.400/3.00 (0,000544) (0,000803) (0,401) (0,121) (0,475) (8,38). 0 0,00260 0,0133 2,86 1,58 4,47 50,9 mg [0,00172 [0,0114 [2,18 [1,28 [3,52 [38,0 (N = 68) a 0,00388] a 0,0141] a 3,76] a 1,78] a 5,34] a 64,3] 0,00354 0,0165 3,65 2,02 5,67 49,5

2.700/3.30 (0.000897) (0,00140) (0,529) (0,216) (0,668) (9,25). 0 0,00341 0,0162 3,61 1,98 5,69 48,9 mg [0,00220 [0,0144 [2,63 [1,68 [4,44 [33,5 (N = 141) a 0,00584] a 0,0196] a 4,71] a 2,45] a 6,92] a 69,2] 0,00441 0,0208 4,28 2,48 6,77 47,1

3.000/3.60 (0.000964) (0,00108) (0,709) (0,221) (0,830) (8,29). 0 0,00440 0,0202 4,08 2,42 6,53 50,3 mg [0,00334 [0,0199 [3,30 [2,20 [5,71 [34,5 (N = 13) a 0,00608] a 0,0231] a 5,58] a 2,94] a 8,34] a 58,2] 0,00332 0,0157 3,45 1,91 5,35 49,7 Todos os (0.000941) (0,00236) (0,652) (0,321) (0,916) (8,94). Pacientes 0,00320 0,0155 3,44 1,88 5,35 49,5 da Fase 3 [0,00190 [0,0118 [2,41 [1,38 [3,74 [34,2 (N = 222) a 0,00576] a 0,0203] a 4,75] a 2,50] a 7,06] a 66,1] Abreviações: CL =extração; CV = coeficiente de variação; PK = farmacocinética; Q = extração intercompartimental; DP = desvio padrão; t1/2β = meia-vida de eliminação terminal; Vc = volume de distribuição no compartimento central; Vp = volume de distribuição no compartimento periférico.

[0627] A estimativa média de extração (CL) para ravulizumab foi de 0,00332 l/h (desvio padrão (DP), 0,00094). A extração média DP foi 0,00266 l/h (0,00054) para pacientes com peso corporal de ≥ 40 a < 60 kg, 0,00354 l/h (0,00090) para pacientes com peso corporal de ≥ 60 a < 100 kg, e 0,00441 l/h (0,00096) para pacientes com peso corporal de ≥ 100 kg. A meia-vida de eliminação terminal média (DP) de ravulizumab em 222 pacientes da Fase 3 com HPN foi de 1.193 horas ou 49,7 (8,94) dias. A Vss média (DP) de ravulizumab foi 5,35 (0,916) l.

[0628] Resumos das estimativas Bayesianas individuais para um estudo de Fase 3 com o uso de eculizumab (ECU-MG-301) são apresentados abaixo na Tabela 51. TABELA 51: RESUMOS DE ESTIMATIVAS BAYESIANAS INDIVIDUAIS DA POPULAÇÃO FINAL DO MODELO FARMACOCINÉTICO (EXECUÇÃO 72) PARA O ESTUDO ECU-MG-301 Cmax AUC SS SS ½ vida CL V1 V2 Q Observa SS Cmax Cmin Term (l/h) (l) (l) (l/h) do (μg*h/ (μg/ml) (μg/ml) (h) (μg/ml) ml)

154.00 Meio 0,0106 2,54 2,73 0,251 939 845 348 436 0 0,0078 0,55 DP 0,758 0,107 353 295 180 152 68.600 3 4 Median 0,0078 153.00 2,44 2,61 0,218 912 878 348 453 a 5 0 0,0036 0,095 Min 1,32 1,76 265 253 29,6 136 26.800 2 6

331.00 Máx 0,0448 5,25 4,26 0,605 1.640 1.580 831 952 0 SS = estado estável; DP = desvio padrão; AUCss calculada como: DOSE/CLi em que DOSE é a dose de manutenção específica do estudo (1.200 mg para ECU-MG-301) e CLi é a extração post hoc individual.

[0629] Para eculizumab, a meia-vida de eliminação terminal média para o estudo ECU-MG-301 Fase 3 foi 436 horas ou 18,1 dias.

[0630] Um paciente que tem um distúrbio associado a complemento (por exemplo, HPN ou SHUa) é tratado com um primeiro anticorpo anti-C5 e, em seguida, mudado para tratamento com um segundo anticorpo anti-C5 diferente. Em uma modalidade preferencial, o segundo anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo diferente do primeiro anticorpo anti-C5. Para garantir que o primeiro anticorpo anti-C5 seja extraído (por exemplo, “eliminado”) do paciente antes que o segundo (diferente) anticorpo anti-C5 seja administrado (por exemplo, para evitar questões associadas à agregação,

formação de complexo imunológico, etc.), a meia-vida do primeiro anticorpo anti-C5 é levada em consideração. Em uma modalidade, o segundo (diferente) anticorpo anti- C5 não é administrado até uma duração de tempo que corresponde a 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 vezes a meia-vida do primeiro anticorpo anti-C5 ter passado após a administração final do primeiro anticorpo anti-C5.

[0631] Em um caso, o paciente foi tratado previamente com eculizumab e, em seguida, mudado para tratamento com um anticorpo anti-C5 diferente (por exemplo, ravulizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918). Quando o eculizumab é o primeiro anticorpo administrado, o segundo (diferente) anticorpo anti-C5 não é administrado, por exemplo, até pelo menos 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117 ou 126 dias terem passado após a administração final de eculizumab.

[0632] Em outro caso, o paciente foi tratado previamente com ravulizumab e, em seguida, mudado para tratamento com um anticorpo anti-C5 diferente (por exemplo, eculizumab, anticorpo 7086, anticorpo 8110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918). Quando o ravulizumab é o primeiro anticorpo administrado, o segundo (diferente) anticorpo anti-C5 não é administrado, por exemplo, até pelo menos 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325 ou 400 dias terem passado após a administração final de ravulizumab.

[0633] Adicional ou alternativamente, são usadas técnicas para extrair ou reforçar a extração do primeiro anticorpo anti-C5 antes de mudar para tratamento com um segundo (diferente) anticorpo anti-C5. Técnicas exemplificativas incluem, porém, sem limitação, plasmaférese, transfusões de sangue ou administrar um anticorpo contra o primeiro anticorpo anti-C5 (por exemplo, um anticorpo anti-eculizumab, um anticorpo anti-ravulizumab, um anticorpo anti-7086, um anticorpo anti-8110, um anticorpo anti- 305LO5, um anticorpo anti-SKY59, ou um anticorpo anti-REGN3918) para extrair ou reforçar a extração do primeiro anticorpo anti-C5 antes que um segundo (diferente) anticorpo anti-C5 seja administrado.

SUMÁRIO DE SEQUÊNCIA SEQ ID NO:1

GYIFSNYWIQ SEQ ID NO: 2

EILPGSGSTEYTENFKD SEQ ID NO:3

YFFGSSPNWYFDV SEQ ID NO:4

GASENIYGALN SEQ ID NO:5

GATNLAD SEQ ID NO:6

QNVLNTPLT SEQ ID NO:7

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWM GEILPGSGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARY

FFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:8

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGA TNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQGTK

VEIK SEQ ID NO:9

ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH TFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKC CVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV SNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCS

VMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO:10

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWM GEILPGSGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR YFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCL VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYT CNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISR TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTV

DKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO:11

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYG ATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPV

TKSFNRGEC SEQ ID NO:12

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGHIFSNYWIQWVRQAPGQGLEW MGEILPGSGHTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYC

ARYFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:13

ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVER KCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPE VQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN

VFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO:14

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGHIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWM GEILPGSGHTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR YFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCL VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYT CNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISR TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTV

DKSRWQEGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO:15

ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH TFPAVLQSSGLYSLSSVVTVTSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKC CVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVQF NWYVDGMEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV SNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF

SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO:16

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWM GEILPGSGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR YFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVTSSNF GTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKP KDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGMEVHNAKTKPREEQ FNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPRE PQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP PMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS

PGK SEQ ID NO:17

GASENIYHALN SEQ ID NO:18

EILPGSGHTEYTENFKD SEQ ID NO:19

GHIFSNYWIQ SEQ ID NO: 20

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGHIFSNYWIQWVRQAPGQGLEW MGEILPGSGHTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYC ARYFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQT YTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMIS RTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTV

DKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 21

SYAIS SEQ ID NO: 22

GIGPFFGTANYAQKFQG SEQ ID NO: 23

DTPYFDY SEQ ID NO: 24

SGDSIPNYYVY SEQ ID NO: 25

DDSNRPS SEQ ID NO: 26

QSFDSSLNAEV SEQ ID NO: 27

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISVWRQAPGQGLEWMGGIGPF FGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDTPYFD

YWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 28

DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDSIPNYYVYWYQQKPGQAPVLVIYDDSNRPSGI PERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQSFDSSLNAEVFGGGTK LTVL

SEQ ID NO: 29

NYIS SEQ ID NO:30

IIDPDDSYTEYSPSFQG SEQ ID NO:31

YEYGGFDI SEQ ID NO:32

SGDNIGNSYVH SEQ ID NO:33

KDNDRPS SEQ ID NO:34

GTYDIESYV SEQ ID NO:35

EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTNYISWVRQMPGKGLEWMGIIDPDDS YTEYSPSFQGQVTI SADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARYEYGGFDI

WGQGTLVTVSS SEQ ID NO:36

SYELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGNSYVHWYQQKPGQAPVLVIYKDNDRPS GIPERFSGSNSGNT ATLTISGTQAEDEADYYCGTYDIESYVFGGGTKLTV l SEQ ID NO:37

SSYYVA SEQ ID NO:38

AIYTGSGATYKASWAKG SEQ ID NO:39

DGGYDYPTHAMHY SEQ ID NO:40

QASQNIGSSLA SEQ ID NO:41

GASKTHS SEQ ID NO:42

QSTKVGSSYGNH SEQ ID NO:43

QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTSHSSYYVAWVRQAPGKGLEWVGAIYT GSGATYKASWAKGRFTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCASDGGYDYPTHA

MHYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:44

DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQNIGSSLAWYQQKPGQAPRLLIYGASKTH SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSTKVGSSYGNHFGGGTKVEIK

SEQ ID NO:45

QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTVHSSYYMAWVRQAPGKGLEWVGAIFT GSGAEYKAEWAKGRVTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCASDAGYDYPTHA MHYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK VEPKSCDKTHTCPPCPAPELRRGPKVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHA

HYTRKELSLSP SEQ ID NO:46

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSSLAWYQQKPGKAPKLLIYGASETES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNTKVGSSYGNTFGGGTKVEIKRT VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVT

EQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO:47

QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSVSSSYWTWIRQPPGKGLEWIGYIYYSG SSNYNPSLKSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGNVDTTMIFDYWG

QGTLVTVSS SEQ ID NO:48

AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQS

GVPSRFAGRGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDFNYPWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO:49

QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSVSSSYWTWIRQPPGKGLEWIGYIYYSG SSNYNPSLKSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGNVDTTMIFDYWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL

SLGK SEQ ID NO:50

AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQS GVPSRFAGRGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDFNYPWTFGQGTKVEIKRTVAA PSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar um paciente humano com Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) ou síndrome hemolítico urêmica atípica (SHUa), sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar para o paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 19, 18 e 3, respectivamente, e sequências de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de: 2.400 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, 2.700 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, 3.300 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.600 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg.

2. Método para tratar um paciente humano com Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) ou síndrome hemolítico urêmica atípica (SHUa), sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar para o paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 19, 18 e 3, respectivamente, sequências de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 como estabelecido nos SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente, e uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante Fc CH3 humana variante compreende substituições Met-429-Leu e Asn- 435-Ser em resíduos que correspondem à metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante IgG Fc humana nativa, cada um em numeração de EU, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado:

(a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de: 2.400 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, 2.700 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, 3.300 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.600 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o paciente foi previamente tratado com eculizumab.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o ciclo de administração inicia pelo menos duas semanas após a última dose do paciente de eculizumab.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o paciente foi tratado com eculizumab por pelo menos 6 meses antes do Dia 1 do ciclo de administração.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o paciente foi tratado previamente com eculizumab em uma dose de 900 mg a cada 2 semanas.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende uma região variável de cadeia pesada representada no SEQ ID NO:12 e uma região variável de cadeia leve representada no SEQ ID NO:8.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende adicionalmente uma região constante de cadeia pesada representada no SEQ ID NO:13.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, compreende um polipeptídeo de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos representada no SEQ ID NO:14 e um polipeptídeo de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos representada no SEQ ID NO:11.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, se liga ao C5 humano em pH 7,4 e 25 °C com uma constante de dissociação de afinidade (KD) que é na faixa 0,1 nM ≤ KD ≤ 1 nM.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, se liga ao C5 humano em pH 6,0 e 25 °C com um KD ≥ 10 nM.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 2.400 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 2.700 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.300 mg.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 100 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 3.000 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.600 mg.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,

caracterizado pelo fato de que o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 100 µg/ml ou maior durante o ciclo de administração.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento mantém uma concentração sérica mínima do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de 200 µg/ml ou maior durante o ciclo de administração.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento mantém uma concentração de C5 livre de 0,309 a 0,5 µg/ml ou abaixo.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento reduz a concentração de C5 livre em mais do que 99% por todo o período de tratamento.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento reduz a concentração de C5 livre em mais do que 99,5% por todo o período de tratamento.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado em uma dose de 3.000 mg, 3.300 mg ou 3.600 mg a cada oito semanas após o ciclo de administração por até dois anos.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é formulado para administração intravenosa.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o ciclo de administração é um total de 26 semanas de tratamento.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em inibição de complemento terminal.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,

caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma redução de hemólise como avaliada por níveis lactato desidrogenase (LDH).

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma normalização de níveis de LDH.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma normalização de níveis de LDH pelo menos no dia 24 de tratamento.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma alteração percentual em níveis de LDH (LDH-PCHG) de menos do que 15% em comparação com tratamento com eculizumab.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma redução em hemólise súbita em relação ao tratamento com eculizumab.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma eliminação de hemólise súbita durante o período de tratamento.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma redução de hemólise súbita comparado a quantidade de base de referência de pré-tratamento de hemólise súbita.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz pelo menos um efeito terapêutico selecionado dentre o grupo que consiste em uma redução ou cessação de dor abdominal, dispneia, disfagia, dor no peito, disfunção erétil.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz uma mudança em direção a níveis normais de um biomarcador hematológico relacionado à hemólise selecionado dentre o grupo que consiste em hemoglobina livre, haptoglobina, contagem de reticulócitos,

clone de HPN em eritrócitos (RBC) e dímero D.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz pelo menos um efeito terapêutico selecionado dentre o grupo que consiste em uma redução ou cessação de hipertensão severa, proteinúria, uremia, letargia, fadiga, irritabilidade, trombocitopenia, anemia hemolítico microangiopática e comprometimento da função renal.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz uma mudança em direção a níveis normais de Fator Ba, receptor de fator de necrose tumoral solúvel 1 [sTNFR1]), molécula de adesão vascular solúvel 1 [sVCAM1], trombomodulina, dímero D, e cistatina C.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz um aumento em estabilização de hemoglobina a partir da base de referência de pré-tratamento.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz uma redução na necessidade de transfusões de sangue.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz um aumento maior do que 70% em prevenção de transfusões.

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz uma redução nos eventos vasculares adversos importantes (MAVEs).

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz uma mudança em direção a níveis normais de um biomarcador associado a doença crônica selecionado dentre o grupo que consiste em taxa de filtração glomerular (eGFR) e albumina:creatinina em urina pontual e peptídeo natriurético cerebral no plasma (BNP).

40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz uma alteração a partir da base de referência em qualidade de vida, avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4 e do Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer.

41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tratamento produz uma alteração a partir da base de referência em qualidade de vida, avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Enfermidade Crônica (FACIT), versão 4 e do Questionário de Qualidade de Vida Escala Core 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer por pelo menos 7 pontos a partir da pontuação base de referência do paciente não tratado.

42. Kit para tratar HPN ou SHUa em um paciente humano, sendo que o kit é caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma dose de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:12, e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:8; e (b) instruções para usar o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, no método de qualquer uma das reivindicações anteriores.

43. Kit, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o paciente foi tratado previamente com eculizumab.

44. Kit, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o paciente foi tratado previamente com eculizumab em uma dose de 900 mg a cada 2 semanas.

45. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 44, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 2.400 mg; e

(b) no Dia 15 da administração.

46. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 44, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 2.700 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.300 mg.

47. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 44, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 100 kg: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de 3.000 mg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.600 mg.

48. Anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende os domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:12, e domínios CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve que têm a sequência estabelecida no SEQ ID NO:8, para administração em um ciclo, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, é administrado: (a) uma vez no Dia 1 do ciclo de administração em uma dose de: 2.400 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, 2.700 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg; e (b) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada oito semanas depois disso em uma dose de 3.000 mg para um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, 3.300 mg para um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg ou 3.600 mg para um paciente que pesa ≥ 100 kg.

49. Anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o paciente foi tratado previamente com eculizumab.

50. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 48 ou 49, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é determinado para ser seguro, tolerável, eficaz e suficientemente não imunogênico após múltiplas doses IV para uso em pacientes de HPN.

51. Método para tratar um paciente humano que tem um distúrbio associado a complemento que está sendo tratado com eculizumab, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende suspender o tratamento com eculizumab e mudar o paciente para tratamento com um inibidor de complemento diferente.

52. Método para tratar um paciente humano que tem um distúrbio associado a complemento que está sendo tratado com ravulizumab, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende suspender o tratamento com ravulizumab e mudar o paciente para tratamento com um inibidor de complemento diferente.

53. Método para tratar um paciente humano que tem um distúrbio associado a complemento que está sendo tratado com eculizumab, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende suspender o tratamento com eculizumab e mudar o paciente para tratamento com um anticorpo anti-C5 diferente.

54. Método para tratar um paciente humano que tem um distúrbio associado a complemento que está sendo tratado com ravulizumab, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende suspender o tratamento com ravulizumab e mudar o paciente para tratamento com um anticorpo anti-C5 diferente.

55. Método, de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de que o inibidor de complemento diferente é selecionado dentre o grupo que consiste em: uma molécula pequena, um polipeptídeo, um análogo de polipeptídeo, um peptidomimético, um siRNA ou um aptâmero.

56. Método, de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de que o inibidor de complemento diferente inibe um ou mais dentre os componentes de complemento C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, Fator D, Fator B,

properdina, MBL, MASP-1, MASP-2, ou fragmentos biologicamente ativos dos mesmos.

57. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5 diferente é ALXN1210.

58. Método, de acordo com a reivindicação 53 ou 54, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-C5 diferente é selecionado dentre o grupo que consiste em: (i) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 21, 22 e 23, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 24, 25 e 26, respectivamente; (ii) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 27 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 28; (iii) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 29, 30 e 31, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 32, 33 e 34, respectivamente; (iv) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 35 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 36; (v) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende os domínios de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem o SEQ ID NOs: 37, 38 e 39, respectivamente, e domínios de cadeia leve CDR1, CDR2 e CDR3 que compreendem os SEQ ID NOs: 40, 41 e 42, respectivamente; (vi) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 43 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 44; (vii) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 46; (viii) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 47 e uma região variável de cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 48; e (ix) um anticorpo, ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que compreende uma cadeia pesada que compreende o SEQ ID NO: 49 e uma cadeia leve que compreende o SEQ ID NO: 50.

59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 58, caracterizado pelo fato de que o distúrbio associado a complemento é hemoglobinúria paroxística noturna (HPN).

Projeto de Estudo Esquemático para Protocolo Clínico ALXN1210-PNH-301

Triagem até 4 Período de Tratamento Aleatório 26 Período de extensão 2 semanas semanas anos

Petição 870200051058, de 24/04/2020, pág. 278/325 *Dose de carregamento de *Dose de manutenção de *Dose de manutenção de ALXN1210 ALXN1210 ALXN1210 contínua Dia 1 Dia 15 e a cada 8 semanas a cada 8 semanas

Pacientes que nunca receberam inibidores de complemento *Dose de *Dose de manutenção de 1/46 carregamento de ALXN1210 ALXN1210 Dia 197 e a cada 8 Dia 183 semanas

**Dose de indução de **Dose de manutenção de eculizumab eculizumab Dias 1, 8, 15 e 22 Dia 29 e a cada 2 semanas

*Dosagem de ALXN1210: dose de carregamento=2.400 mg para pacientes que pesam 40 kg a <60 kg, 2.700 mg para pacientes que pesam 60 kg a <100 kg, 3.000 mg para pacientes que pesam 100 kg, dose de manutenção=3000mg para pacientes que pesam 40 kg a <60 kg, 3300mg para pacientes que pesam 60 kg a <100 kg, 3600 mg para pacientes que pesam 100 kg. **Dosagem de eculizumab: dose de indução = 600 mg; dose de manutenção = 900 mg.

Disposição de paciente

Triados

Petição 870200051058, de 24/04/2020, pág. 279/325 Não aleatorizados (a) Aleatorizados (b) 2/46

Concluíram Semana 26 Suspenderam Tratam.

Concluíram Tratam Suspenderam Tratam. (c)

Extensão (d) Extensão

*244/246 foram incluídos em análise por protocolo (a) 39 indivíduos não passaram a triagem, mas 46 não passaram triagens porque vários indivíduos não passaram na triagem mais do que uma vez (b) Aleatorizado=Tratado.(c)=Decisão do médico (N=1).Decisão do indivíduo (N=1). (d) Decisão do indivíduo não continuar na extensão

Características e demografia da base de referência

Variável Estatística

Sexo

Petição 870200051058, de 24/04/2020, pág. 280/325 Sexo masculino Sexo feminino

Idade na infusão (anos) Média (DP) Etnia (Não hisp./Lat.)

Raça Asiático Não Japonês 3/46

Japonês Branco Outro

Peso corporal (kg) Média (DP)

altura (cm) Média (DP)

0 Unidades 1-14 Unidades > 14 Unidades

Resultados de eficácia principais de parâmetros de avaliação coprimários Dif (CI de 95%)

Petição 870200051058, de 24/04/2020, pág. 281/325 Favorece Eculizumab Favorece ALXN1210 Dif (CI de 95%) 4/46

Favorece Eculizumab Favorece ALXN1210

Observação: CI=Intervalo de confiança.

Diff=diferença.

TA=Prevenção de transfusões.

LDH-N=Normalização de LDH Observação: O triângulo preto indica a margem de não inferioridade Observação: Para parâmetros de avaliação de TA, Dif (CI de 95%) são com base em diferenças estimadas em porcentagem com 95% de IC.

Para LDH-N, Dif (CI de 95%) são com base em índice de probabilidades.

Diferença de tratamento é estimada para ALXN1210-eculizumab

Resultados de eficácia principais de parâmetros de avaliação secundários Dif (CI de 95%) [1] Petição 870200051058, de 24/04/2020, pág. 282/325 Alteração em FACIT Fadiga 5/46 Favorece Eculizumab Favorece ALXN1210 Observação:CI=Intervalo de confiança. Diff=diferença.LDH-PCHG=Alteração percentual em LDH. BTH=Hemólise súbita. HGB-S=Hemoglobina estabilizada. Observação:O triângulo preto indica a margem de não inferioridade.

[1] Para parâmetros de avaliação de LDH-PCHG, BTH e HGB-S, Dif (CI de 95%) são com base em diferenças estimadas em porcentagem com 95% de IC

[2] Diferença de tratamento é estimada para ALXN1210-eculizumab exceto para LDH-PCHG e BTH em que a diferença de tratamento é com base em eculizumab- ALXN1210

Resultados de eficácia principais de parâmetros de avaliação primários e secundários

Parâmetro de Est.(atística) para Efeito de tratamento Conclusão(1) comparação deTrat. avaliação (amento)

Petição 870200051058, de 24/04/2020, pág. 283/325 Coprimário

Diferença na Não inferior taxa

Índice de Não inferior probabilidades

Secundário principal 6/46

Diferença em alteração % da base Não inferior de referência

Diferença em alteração da base Não inferior de referência

Diferença na Não inferior taxa

Análise de sensibilidade para TA

Petição 870200051058, de 24/04/2020, pág. 284/325 Análise Efeito de tratamento

Análise completa

Por Protocolo

Categorias pRBC: 7/46 e unidades

Independente de orientações especificadas no protocolo

Independente de fatores de aleatorização