JP2022544589A - 高濃度抗ｃ５製剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片およびアルギニンを含む高濃度、低粘度の医薬製剤を含む。そのような製剤は、セムジシランのようなＲＮＡｉ分子と併せて提供されてもよい。ＰＮＨおよびａＨＵＳのようなＣ５関連疾患を処置する方法もまた提供される。【選択図】図１

Description

本出願は、全ての目的のために全体が参照により本明細書に組み入れられている、２０１９年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／８８８，０８６号の利益を主張する。
本出願の配列表は、ファイル名「１０６４３ｓｅｑｌｉｓｔ」、２０２０年８月１１日の作成日、および１３６Ｋｂのサイズである、ＡＳＣＩＩ形式配列表として電子的に提出されている。提出された配列表は本明細書の一部であり、全体が参照により本明細書に組み入れられている。
本開示の分野は、抗体およびその抗原結合断片を含む医薬製剤ならびにそのような製剤を用いる処置の方法に関する。
中程度の体積における高用量の抗体または他のポリペプチドを送達するための医薬製剤は、生じる高粘度のせいで、難問をもたらしている。抗体の濃度が増加するにつれて、製剤の粘度は、典型的には、指数関数的に増加する。非特許文献１。例えば、Ｃｉｍｚｉａは、２００ｍｇ／ｍｌの濃度および約８０ｃＰの粘度（相対的に高い粘度）で、ＰＥＧ化Ｆａｂ’断片を含有する。非特許文献２を参照されたい。
粘稠性溶液は、その薬物を投与するために、針を通しての高い射出力を必要とし、長時間の注射時間を必要とする場合もある。長い注射時間中に患者によって経験される痛みおよび不快感は、薬物療法のコンプライアンスおよび順守にマイナスの影響を生じ得る。さらに、一次包装の接触表面へ固着する高粘稠性溶液に起因し得る製造物損失の可能性もまた、問題であり得る。薬物送達が自動注入装置による場合には、課題は、そのデバイスが、それの保存可能期間を通じて適切に機能するために必要とされる力を生じ得ることを保証することであり、それゆえに、そのデバイスにかけられる高い圧力をシミュレートするために広範なモデリングおよび促進老化を必要とする。
受け入れられる皮下（ＳＱまたはＳＣ）抗Ｃ５治療用抗体製剤は、開発するのが特に難しい。血漿中のＣ５の濃度は相対的に高い（およそ８０μｇ／ｍＬ）ため、典型的には、治療レベルでブロックするために、大量の抗体が必要とされる。非特許文献３。皮下投与は、典型的には、患者の利便性ゆえに、好まれる。ＳＱ注射は、通常、患者自身により行うことができるが、静脈内（ＩＶ）投与は、医師により／診療所において、行われなければならない。例えば、エクリズマブは、様々なＣ５媒介性疾患の処置用に認可されている。患者は、隔週に大量（９００～１２００ｍｇ）のエクリズマブを投薬され、この莫大な投薬量はＩＶ投与を必要とする。非特許文献３。別の認可された治療用抗Ｃ５抗体、ラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｏｒｉｓとして販売されている）は、さらにより高いレベル、２４００～３０００ｍｇでＩＶ投薬される。ＳＱ Ｕｌｔｏｍｏｒｉｓは、毎週、１００ｍｇ／ｍｌ製剤から７００ｍｇで投薬される（投薬体積７ｍｌが、２回の別々の注射で与えられる）。非特許文献４。論じられているように、高いＳＱ投薬量体積は、例えば、全用量を注射するのに長い時間が必要とされるので、問題をもたらしている。１ｍｌ／分の注入速度を可能とするデバイスを用いて、７分間、必要とされる。この時間の間、注入中、エラー、例えば、注入の中断が起こり得る。
Ｙａｄａｖら、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．９９（１２）４８１２～２９頁（２０１０） 「Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｍｅｅｔ Ｅｖｏｌｖｉｎｇ Ｎｅｅｄ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ＆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」、ＯＮｄｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ Ｍａｇａｚｉｎｅ、５６号（２０１５年３月）、４～６頁 Ｈｏｌｅｒｓ、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３２：４３３～４５９頁（２０１４） Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｉｎｖｅｓｔｏｒ Ｄａｙ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ（２０１９年３月２０日）
本発明は、Ｃ５と特異的に結合する抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）（Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ；クロバリマブ、エクリズマブ；テシドルマブ（tesidolumab）またはｍｕｂｏｄｉｎａ）約１５０または２００ｍｇ／ｍｌまたはそれ以上；ならびに、バッファー（例えば、リン酸バッファー、酢酸バッファー、クエン酸バッファー、ヒスチジンバッファー、またはイミダゾールバッファー）；アルギニン（例えば、Ｌ－アルギニンＨＣｌ、例えば、５０～１００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ）；水；および場合により、オリゴ糖（例えば、スクロース、マンニトール、デキストロース、グリセリン、ＴＭＡＯ（トリメチルアミン－Ｎ－オキシド）、トレハロース、エチレングリコール、グリシンベタイン、キシリトール、またはソルビトール、例えば、２％）；および場合により、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンベースの界面活性剤もしくはグリコシド化合物ベースの界面活性剤、ポリソルベート－２０、ポリソルベート－８０、またはｔｗｅｅｎ－２０）を含む薬学的に許容される担体、最高約６．１まで、例えば、５～６、例えば、５．８のｐＨ；および約１４ｃＰ、１４．３ｃＰ、または１５ｃＰ（２０℃）またはそれ未満の粘度を含む医薬製剤を提供する。本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質はポゼリマブである。本発明の実施形態において、製剤は、ヒトＣ５と特異的に結合する抗体（例えば、ポゼリマブ）約２００ｍｇ／ｍｌ；ヒスチジンバッファー約２０ｍＭ；Ｌ－アルギニン約１００ｍＭ；スクロース約２％；ポリソルベート－８０約０．１５％、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む。本発明の実施形態において、医薬製剤は、水性であり（例えば、静脈内および／または皮下投与に適している）、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ（例えば、約２００ｍｇ／ｍＬ）、ヒスチジン（例えば、ヒスチジン－ＨＣｌ；例えば、約２０ｍＭ）、ｐＨ約５．８、アルギニン（例えば、約１００ｍＭ；例えば、Ｌ－アルギニンまたはＬ－アルギニン塩酸塩）、スクロースのようなポリオール（例えば、約２％（ｗ／ｖ））、およびポリソルベートのような非イオン性表面活性剤（例えば、ポリソルベート８０；例えば、約０．１５％（ｗ／ｖ））を含む。本発明の実施形態において、医薬製剤は、水性であり（例えば、静脈内および／または皮下投与に適している）、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ（例えば、約２００ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍｌ±２０ｍｇ／ｍｌ、または１８０～２１０ｍｇ／ｍｌ）、ヒスチジン（例えば、ヒスチジン－ＨＣｌ；例えば、約１０～２０または１０～２４ｍＭ）、ｐＨ約５．５±０．６、およびアルギニン（例えば、約１００ｍＭ±２０ｍＭ；例えば、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アルギニンＨＣｌ、またはＬ－アルギニン一塩酸塩）、場合により、スクロースのようなポリオール（例えば、約２％（ｗ／ｖ））、および、場合により、ポリソルベートのような非イオン性表面活性剤（例えば、ポリソルベート８０；例えば、約０．１５％（ｗ／ｖ））を含む。本発明の実施形態において、医薬製剤は、水性であり（例えば、静脈内および／または皮下投与に適している）、Ｃ５と特異的に結合する抗体であって、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＤＳＶＳＳＳＹＷＴＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＹＹＳＧＳＳＮＹＮＰＳＬＫＳＲＡＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＮＶＤＴＴＭＩＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３６８）を含む重鎖免疫グロブリン；およびアミノ酸配列：ＡＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＡＧＲＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＤＦＮＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３６９）を含む軽鎖免疫グロブリンを含む抗体約２００ｍｇ／ｍＬまたは２７４ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン（例えば、ヒスチジン－ＨＣｌ）約２０ｍＭ、ｐＨ約５．８、Ｌ－アルギニン（例えば、Ｌ－アルギニンＨＣｌ、またはＬ－アルギニン一塩酸塩）約１００ｍＭ、スクロース約２％（ｗ／ｖ）、およびポリソルベート８０（ＰＳ－８０）約０．１５％（ｗ／ｖ）を含む。本発明の実施形態において、製剤は、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤、例えば、Ｃ５を部分的にまたは完全にコードするｍＲＮＡ配列と結合するＲＮＡ干渉剤、例えば、リボヌクレオチド配列５’－ＵＡＵＵＡＵＡＡＡＡＡＵＡＵＣＵＵＧＣＵＵＵＵ－３’（配列番号３５８）を含むＲＮＡ鎖；およびリボヌクレオチド配列５’－ＡＡＧＣＡＡＧＡＵＡＵＵＵＵＵＡＵＡＡＵＡ－３’（配列番号３５９）を含むＲＮＡ鎖を含むＲＮＡ干渉剤を含む。本発明の実施形態において、さらなる治療剤はセムジシラン（cemdisiran）である。本発明の実施形態において、さらなる治療剤は、抗凝固剤、ワルファリン、アスピリン、ヘパリン、フェニンジオン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、トロンビン阻害剤、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、ダビガトラン、抗炎症薬、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、免疫抑制剤、ビンクリスチン、サイクロスポリンＡまたはメトトレキサート、血栓溶解剤アンクロッド、Ｅ－アミノカプロン酸、抗プラスミン薬－ａ１、プロスタサイクリン、デフィブロチド、抗高脂血症剤、ヒドロキシメチルグルタリールＣｏＡ還元酵素阻害剤、抗ＣＤ２０剤、リツキシマブ、抗ＴＮＦα剤、インフリキシマブ、抗てんかん剤、硫酸マグネシウム、Ｃ３阻害剤、および／または抗血栓剤である。
本発明の医薬製剤を作製するための方法であって、本発明はまた、抗原結合タンパク質と担体成分とを混合する工程を含む方法を提供する。そのような方法の産物である医薬製剤もまた、本発明の一部を形成する。
本発明はまた、本発明の医薬製剤を含む容器または注射デバイス、例えば、バイアル、シリンジ、プレフィルドシリンジ、または自動注入装置を含む、本発明の医薬製剤を提供する。
本発明はまた、抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ；エクリズマブ；クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａ）を含む医薬製剤および静脈内投与用水溶液（例えば、０．９％ 生理食塩水、乳酸リンゲル液、水中または０．４５％生理食塩水中デキストロース ５％）を含む静脈内投与用製剤（例えば、無菌静脈内投与用製剤）を提供する。例えば、本発明の実施形態において、静脈内投与用水溶液は、約２５０ｍｌ、５００ｍｌ、７５０ｍｌ、または１０００ｍｌの体積を有する。そのような静脈内投与用製剤は、ＮａＣｌ、デキストロース、カリウム塩、塩化カリウム、カルシウム塩、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、および／または乳酸塩のいずれか１つまたはそれ以上を含み得る。静脈内投与用製剤を含有する静脈内注射用プラスチックバッグまたはガラスボトルもまた、本発明の一部を形成する。そのような静脈内投与用製剤は、対象に投与された時、約３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量が達成されるように、構成することができる。そのような静脈内投与用製剤を作製するための方法であって、本明細書に示されている医薬製剤を静脈内投与用水溶液へ導入する工程を含む方法は、そのような方法の産物である静脈内投与用製剤と共に、本発明の一部である。
本発明はまた、水および約１５０ｍｇ／ｍｌまたはそれ以上（例えば、約２００ｍｇ／ｍｌ）の抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片、例えば、約１５０ｍｇ／ｍｌ、１７５ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、２１１ｍｇ／ｍｌ、２２０ｍｇ／ｍｌ、２４２ｍｇ／ｍｌ、または２７４ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２１１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２２０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２４２ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約２７４ｍｇ／ｍｌの、例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片）を含む水性組成物の粘度を低下させるための方法であって、水および抗原結合タンパク質をアルギニン（例えば、５０ｍＭまたは１００ｍＭ）および場合により、１つまたはそれ以上の追加の担体成分（例えば、バッファー、非イオン性界面活性剤、および／またはオリゴ糖）と組み合わせることを含む方法を提供する。本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質は、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ；エクリズマブ；クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａである。本発明の実施形態において、製剤粘度は、約３０％または約３０～４２％、低下し、例えば、ただし、粘度は、２０℃で測定された場合のｃＰの単位である。
本発明はまた、本発明の医薬製剤を対象（例えば、ヒト）に投与するための方法であって、製剤を対象（例えば、対象はＣ５関連疾患を患っている）の身体へ（例えば、非経口的に、例えば、静脈内に、筋肉内に、または皮下に）導入することを含む方法を提供する。
本発明はまた、必要としている対象（例えば、ヒト）においてＣ５関連疾患（例えば、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、またはＣＨＡＰＬＥ疾患）を処置または防止するための方法であって、本発明の医薬製剤における、Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）と特異的に結合する抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の実施形態において、Ｃ５関連疾患は、成人呼吸窮迫症候群；加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）；アレルギー；アルポート症候群；アルツハイマー病；抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）；喘息；アテローム性動脈硬化症；非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）；自己免疫疾患；自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）；バルーン血管形成術；気管支収縮；類天疱瘡；火傷；Ｃ３糸球体症；毛細管漏出症候群；心血管障害；劇症型抗リン脂質抗体症候群（ＣＡＰＳ）；脳血管障害；ＣＨＡＰＬＥ疾患；化学的損傷；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；寒冷凝集素症（ＣＡＤ）；角膜および／または網膜組織；クローン病；デゴス病；デンスデポジット病（ＤＤＤ）；皮膚筋炎；糖尿病；糖尿病性血管障害；糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）；糖尿病性腎症；糖尿病性網膜症；拡張型心筋症；不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害；呼吸困難；肺気腫；表皮水疱症；てんかん；線維形成性粉塵疾患（fibrogenic dust disease）；凍傷；地図状萎縮（ＧＡ）；糸球体腎炎；糸球体症；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギランバレー症候群；橋本甲状腺炎；血液透析合併症；溶血、肝酵素上昇、血小板減少（hemolysis-elevated liver enzymes-and low platelets）（ＨＥＬＬＰ）症候群；溶血性貧血；喀血；ヘノッホシェーンライン紫斑病性腎炎；遺伝性血管性浮腫；超急性同種移植片拒絶反応；過敏性肺炎；特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）；ＩｇＡ腎症；免疫複合体性障害；免疫複合体性血管炎；免疫複合体関連炎症；感染性疾患；自己免疫疾患により引き起こされる炎症；炎症性障害；遺伝性ＣＤ５９欠損症；不活性な粉塵および／または鉱質による傷害；ＩＬ－２治療中でのインターロイキン２誘導性毒性；虚血再灌流傷害；川崎病；肺疾患または障害；ループス腎炎；膜性増殖性糸球体腎炎；膜性増殖性腎炎；大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流；腸間膜／腸内血管障害；多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）；多発性硬化症；重症筋無力症；心筋梗塞；心筋炎；神経学的障害；視神経脊髄炎；肥満；眼内血管形成；脈絡膜を冒す眼内血管新生；有機塵疾患；寄生虫病；パーキンソン病；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）；微量免疫（Pauci-immune）型血管炎；天疱瘡；経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）；末梢血行障害；肺炎；虚血後再還流状態；心肺バイパス手術におけるポンプ後症候群（post-pump syndrome）；腎臓バイパス手術におけるポンプ後症候群；進行性腎不全；増殖性腎炎；タンパク尿性腎臓疾患；乾癬；肺塞栓症；肺線維症；肺梗塞；肺血管炎；習慣性流産；腎障害；腎虚血；腎虚血再灌流傷害；腎血管性障害；ステント留置後の再狭窄；関節リウマチ；回転式粥腫切除術；統合失調症；敗血症；敗血症性ショック；ＳＬＥ腎炎；煙害；脊髄損傷；自然流産；脳卒中；敗血症に対する全身性炎症反応；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；全身性エリテマトーデス関連血管炎；高安病；熱傷；血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）；外傷性脳損傷；Ｉ型糖尿病；典型的溶血性尿毒症症候群；ぶどう膜炎；血管炎；関節リウマチに関連した血管炎；静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）；ならびに異種移植片拒絶反応からなる群から選択される１つまたはそれ以上である。
本発明はまた、必要としている対象（例えば、ヒト）の身体において補体活性を低下させるための方法であって、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
ＶＰ－ＤＳＣにより決定された１ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６ＰのＤＳＣサーモグラムを示す図である。挿入図に示されたＴｍ２は、より大きい吸熱の開始時点に観察されるわずかな湾曲を表す。これは、十分限定された吸熱ではなく、それゆえに、２つの主要な吸熱によって表されているように、表１－３においてこのプロファイルについて、２つのＴｍだけが報告されている。 ＴＡ－ＤＳＣにより決定された１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６ＰのＤＳＣのサーモグラムを示す図である。 ＴＡ－ＤＳＣにより決定された２００ｍｇ／ｍＬ 製剤化Ｈ４Ｈ１２１６６ＰのＤＳＣサーモグラムを示す図である。 ｐＨ、温度、および容器ヘッドスペースの様々な品質特性（Δ％高分子量（ＨＭＷ）種；Δ％未変性種；Δ％低分子量（ＬＭＷ）種；Δ％酸性種；Δ％主要種；Δ％塩基性種；Δタンパク質濃度；ΔｐＨ；およびΔ光学密度）への影響を示すグラフである。 ｐＨ、温度、および容器ヘッドスペースの１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐのタンパク質濃度への影響を示すグラフである。 様々な温度での１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．８における分子サイズバリアント（ＨＭＷ種）の形成速度を示すグラフである。ＤｏＥ研究（図４に示されたＳＥ－ＵＰＬＣ結果）からの伝達関数を用いて、インキュベーション温度の関数としてその速度を推定した。 様々な温度での１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．８における分子サイズバリアント（主要モノマー種）の形成速度を示すグラフである。ＤｏＥ研究（図４に示されたＳＥ－ＵＰＬＣ結果）からの伝達関数を用いて、インキュベーション温度の関数としてその速度を推定した。 様々な温度での１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．８における分子サイズバリアント（ＬＭＷ種）の形成速度を示すグラフである。ＤｏＥ研究（図４に示されたＳＥ－ＵＰＬＣ結果）からの伝達関数を用いて、インキュベーション温度の関数としてその速度を推定した。 様々な温度での１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．８におけるチャージバリアント（酸性種）の形成速度を示すグラフである。ＤｏＥ研究（図４に示されたＣＥＸ－ＵＰＬＣ結果）からの伝達関数を用いて、インキュベーション温度の関数としてその速度を推定した。 様々な温度での１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．８におけるチャージバリアント（主要ピーク）の形成速度を示すグラフである。ＤｏＥ研究（図４に示されたＣＥＸ－ＵＰＬＣ結果）からの伝達関数を用いて、インキュベーション温度の関数としてその速度を推定した。 様々な温度での１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．８におけるチャージバリアント（塩基性種）の形成速度を示すグラフである。ＤｏＥ研究（図４に示されたＣＥＸ－ＵＰＬＣ結果）からの伝達関数を用いて、インキュベーション温度の関数としてその速度を推定した。 撹拌および凍結／融解（Ｆ／Ｔ）ストレス後の１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐにおいて形成された高分子量（ＨＭＷ）種を示す図である。 撹拌および凍結／融解（Ｆ／Ｔ）ストレス後の１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐにおける酸性チャージバリアント種を示す図である。 ３７℃で最長２４時間までの５００ｐｐｍ Ｈ２Ｏ２とのインキュベーション後の、ＨＩＣ－ＨＰＬＣにより決定された１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐにおける酸化種の相対％ピーク面積を示す図である。 ３７℃で最長２４時間までの異なる濃度の過酸化水素での強制酸化後の、ＨＩＣ－ＨＰＬＣにより決定された１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐにおける総％酸化レベルを示す図である。 ３７℃で最長２４時間までの異なる濃度の過酸化水素とのインキュベーション後の、ＣＥＸ－ＵＰＬＣにより決定された１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐにおける酸性チャージバリアントを示す図である。 ３７℃で最長２４時間までの異なる濃度の過酸化水素とのインキュベーション後の、ＣＥＸ－ＵＰＬＣにより決定された１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐにおける塩基性チャージバリアントを示す図である。 ３７℃で最長２４時間までの異なる濃度の過酸化水素とのインキュベーション後の、ＳＥ－ＵＰＬＣにより決定された１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐにおける高分子量（ＨＭＷ）種を示す図である。 本開示の例示的な製剤を示す図である。
本発明の医薬製剤は、いくつかの特に有利な性質により特徴づけられる。製剤は、高いタンパク質濃度と低い粘度の両方を有する。製剤の特に低い粘度は、いくつかの市販の抗Ｃ５抗体製品のそれとは対照をなす。本発明の製剤の低粘度は、低体積中での大量の抗Ｃ５抗体の送達を促進する。さらに、本発明の医薬製剤は、高い酸化条件下での高分子量（ＨＭＷ）種の有意の増加に対する高度の安定性－抵抗性、および数時間の撹拌後のＨＭＷ種の最小のみの増加を示す。
本明細書で、例えば、所定の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を含有する医薬製剤に関して用いられる場合、「高分子量」（ＨＭＷ）種とは、そのような抗体（２つの重鎖および２つの軽鎖を有する四量体複合体）またはその抗原結合断片の単一種のそれより先に（例えば、より高い分子量を有して）サイズ排除カラム（例えば、ＳＥ－ＵＰＬＣ）から溶出する、製剤における抗体またはその抗原結合断片の任意の種を指す。ＨＭＷ種のパーセンテージは、例えば、ＳＥ－ＵＰＬＣ分析による、製剤における抗体またはその抗原結合断片の全体量に対するそのような種のパーセンテージを指す。
本明細書で、例えば、所定の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を含有する医薬製剤に関して用いられる場合、「低分子量」（ＬＭＷ）種とは、そのような抗体（２つの重鎖および２つの軽鎖を有する四量体複合体）またはその抗原結合断片の単一種のそれより後に（例えば、より低い分子量を有して）サイズ排除カラム（例えば、ＳＥ－ＵＰＬＣ）から溶出する、製剤における抗体またはその抗原結合断片の任意の種を指す。ＬＭＷ種のパーセンテージは、例えば、ＳＥ－ＵＰＬＣ分析による、製剤における抗体またはその抗原結合断片の全体量に対するそのような種のパーセンテージを指す。
本発明の製剤における賦形剤の濃度は、重量／体積（ｗ／ｖ）単位であるパーセンテージ（％）で表される。重量／体積は、成分の質量／溶液の体積×１００を指す。
「補体成分５」または「補体因子５」とも呼ばれる、用語「Ｃ５」は、補体カスケードの血清タンパク質を指す。Ｃ５タンパク質は、２つの鎖、αおよびβを含む１６７６アミノ酸のタンパク質である。そのタンパク質は、３つの補体活性化経路：古典的経路、代替経路、およびマンノース結合レクチン経路についての収束点を代表する。完全長Ｃ５タンパク質のアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋにおいてアクセッション番号ＮＰ００１７２６．２として提供されるアミノ酸配列によって例示される。
本発明によれば、当業者の能力の範囲内での、通常の分子生物学、微生物学、および組換えＤＮＡ技術を用いることができる。そのような技術は、文献において十分に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ＆ Ｍａｎｉａｔｉｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版（１９８９） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（本明細書では「Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９」）；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｉ巻およびＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編 １９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編 １９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ＆ Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８５））；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ＆ Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４））；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８６））；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ（１９８６））；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ、Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）参照。
抗Ｃ５抗原結合タンパク質
本発明は、抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体およびその抗原結合断片）および薬学的に許容される担体を含む医薬製剤を提供する。
本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質は、Ｃ５のβ鎖もしくはα鎖または両方と、例えば、残基５９１～５９９および／または７７５～７９４において、例えば、ＮＭＡＴＧＭＤＳＷ（配列番号３５３）および／またはＷＥＶＨＬＶＰＲＲＫＱＬＱＦＡＬＰＤＳＬ（配列番号３５４）と結合する。本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質は、Ｃ５ａに結合しない。
本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質は、Ｃ５を残基ＫＤＭＱＬＧＲＬＨＭＫＴＬＬＰＶＳＫ（配列番号３５５）において結合する。
本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質は、Ｃ５のβ鎖に、例えば、残基３３２～３９８、３３２～３７８、３３２～３６４、３３２～３４８、３５０～４２０、３６９～４０９、３７９～３９８、および／または３８６～３９２において結合する。
本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質は、Ｃ５ａ、例えば、残基ＮＤＥＴＣＥＱＲＡ（配列番号３５６）および／またはＳＨＫＤＭＱＬ（配列番号３５７）において結合する。
本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質は、Ｃ５のβ鎖、例えば、残基１９～１８０に結合する。本発明の実施形態において、Ｃ５との結合は、Ｅ４８Ａ、Ｄ５１Ａ、および／またはＫ１０９Ａ Ｃ５変異によって低下する。
本発明の医薬製剤の抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体およびその抗原結合断片）における免疫グロブリンポリペプチドは、表Ａに示されている。国際特許出願公開第２０１７／２１８５１５号を参照。
Figure 2022544589000002
Figure 2022544589000003
本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓとして販売されている）、クロバリマブ、ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０；Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓとして販売されている）、テシドルマブ（ＵＳ８２４１６２８；ＷＯ２０１０／０１５６０８；またはＷＯ２０１７／２１２３７５参照）、またはｍｕｂｏｄｉｎａ（ＵＳ７９９９０８１参照）である。本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質は、ポゼリマブ（ＲＥＧＮ３９１８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ）抗体である。ポゼリマブ（ＲＥＧＮ３９１８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ）抗体は、アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧ ＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬ ＴＣＴＶＳＧＤＳＶＳ ＳＳＹＷＴＷＩＲＱＰ ＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹ ＩＹＹＳＧＳＳＮＹＮ
ＰＳＬＫＳＲＡＴＩＳ ＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬ ＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴ ＡＶＹＹＣＡＲＥＧＮ ＶＤＴＴＭＩＦＤＹＷ ＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫ ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ
ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ ＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴ ＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ ＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳ ＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ ＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶ
ＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴ ＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴ ＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤ ＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤ ＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫ ＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹ
ＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨ ＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫ ＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳ ＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴ ＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫ
ＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫ ＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥ ＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳ ＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬ ＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧ
ＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥ ＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳ ＬＳＬＳＬＧＫ
（配列番号３６８）
を含む重鎖免疫グロブリン；
および、アミノ酸配列：
ＡＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲ ＮＤＬＧＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡ ＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳ
ＲＦＡＧＲＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱ ＤＦＮＹＰＷＴＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶ ＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ
ＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡ ＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹ ＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶ ＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱ ＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤ ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ
ＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫ ＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧ ＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮ ＲＧＥＣ
（配列番号３６９）
を含む軽鎖免疫グロブリンを含む。ＷＯ２０１７／２１８５１５参照。
本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質は、アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＶＨＳＳＹＹＭＡＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＦＴＧＳＧＡＥＹ
ＫＡＥＷＡＫＧＲＶＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＳＤＡＧＹＤＹＰＴＨＡＭＨＹＷＧＱＧＴＬＶＴ
ＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬ
ＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬ
ＲＲＧＰＫＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥ
ＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳ
ＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫ
ＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＡＨＹＴＲＫＥＬＳＬＳＰ
（配列番号３７０）を含む重鎖免疫グロブリン、またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３；またはそのＶＨ（またはそのバリアント）；
ならびにアミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＳＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＥＴＥＳＧＶＰＳ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＮＴＫＶＧＳＳＹＧＮＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩ
ＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳ
ＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
（配列番号３７１）を含む軽鎖免疫グロブリン、またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３；またはそのＶＬ（またはそのバリアント）を含む。
本発明は、本明細書で具体的に論じられている可変領域およびＣＤＲ、加えて、本明細書で論じられたそれらのバリアントである可変領域およびＣＤＲを含む、抗体およびその抗原結合断片を含む医薬製剤を含む。
免疫グロブリン鎖（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａ、本明細書で具体的に示されたアミノ酸配列を含むそのＶＨ、ＶＬ、ＨＣ、もしくはＬＣ、もしくはＣＤＲ）のようなポリペプチドの「バリアント」は、比較が、アルゴリズムのパラメータがそれぞれの参照配列の全長に対するそれぞれの配列の間で最も大きいマッチを与えるように選択されている（例えば、期待閾値：１０；ワードサイズ：３；クエリ範囲における最大マッチ数：０；ＢＬＯＳＵＭ ６２マトリックス；ギャップコスト：存在 １１、伸長 １；条件的組成スコアマトリックス調整）、ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって実施される場合、本明細書で示されている参照アミノ酸配列（例えば、配列番号２；４；６；８；１０；１２；１４；１６；１８；２０；２２；２４；２６；２８；３０；３２；３４；３６；３８；４０；４２；４４；４６；４８；５０；５２；５４；５６；５８；６０；６２；６４；６６；６８；７０；７２；７４；７６；７８；８０；８２；８４；８６；８８；９０；９２；９４；９６；９８；９８；９８；１００；１００；１００；１０２；１０２；１０２；１０４；１０４；１０４；１０６；１０６；１０６；１０６；１０８；１０８；１０８；１０８；１１０；１１０；１１０；１１０；１１２；１１２；１１２；１１２；１１４；１１４；１１６；１１６；１１８；１１８；１２０；１２０；１２２；１２２；１２４；１２４；１２６；１２６；１２８；１２８；１３０；１３０；１３０；１３０；１３２；１３２；１３２；１３２；１３４；１３４；１３４；１３４；１３６；１３６；１３６；１３６；１３８；１３８；１４０；１４０；１４２；１４２；１４４；１４４；１４６；１４６；１４６；１４８；１４８；１４８；１５０；１５０；１５０；１５２；１５２；１５２；１５４；１５６；１５８；１６０；１６２；１６４；１６６；１６８；１７０；１７２；１７４；１７６；１７８；１８０；１８２；１８４；１８６；１８８；１９０；１９２；１９４；１９６；１９８；２００；２０２；２０４；２０６；２０８；２１０；２１２；２１４；２１６；２１８；２２０；２２２；２２４；２２６；２２８；２３０；２３２；２３４；２３６；２３８；２４０；２４２；２４４；２４６；２４８；２５０；２５２；２５４；２５６；２５８；２５８；２６０；２６０；２６２；２６２；２６４；２６４；２６６；２６８；２７０；２７２；２７４；２７６；２７８；２８０；２８２；２８４；２８６；２８８；２９０；２９２；２９４；２９６；２９８；３００；３０２；３０４；３０６；３０８；３１０；３１２；３１４；３１６；３１８；３２０；３２２；３２４；３２６；３２８；３３０；３３２；３３４；３３６；３３８；３４０；３４２；３４４；３４６；３４８；３５０、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８および／または３６９のいずれか）、例えば表Ａ参照；と少なくとも約７０～９９．９％（例えば、少なくとも７０％、７２％、７４％、７５％、７６％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％）同一または類似であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。
さらに、免疫グロブリン鎖（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａ、そのＶＨ、ＶＬ、ＨＣ、もしくはＬＣ、もしくはＣＤＲ）のようなポリペプチドのバリアントは、アミノ酸配列が、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の変異、例えば、１つまたはそれ以上のミスセンス変異（例えば、保存的置換）、ナンセンス変異、欠失、または挿入を別にすれば、本明細書で具体的に示されている参照ポリペプチドのアミノ酸配列を含み得る。例えば、本発明は、そのような変異の１つもしくはそれ以上を有することを除いて、配列番号１０６に示されたアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖（またはＶＬ）バリアント、および／またはそのような変異の１つもしくはそれ以上を有することを除いて、配列番号９８に示されたアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖（またはＶＨ）バリアントを含む１つまたは複数の抗Ｃ５抗原結合タンパク質を含む医薬製剤を含む。本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質は、ＣＤＲの１つもしくはそれ以上（例えば、１つまたは２つまたは３つ）がそのような変異（例えば、保存的置換）の１つもしくはそれ以上を有する、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖バリアント、ならびに／またはＣＤＲの１つもしくはそれ以上（例えば、１つまたは２つまたは３つ）がそのような変異（例えば、保存的置換）の１つもしくはそれ以上を有する、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖バリアントを含む。
以下の参考文献は、配列解析にしばしば用いられるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴアルゴリズム：Ａｌｔｓｃｈｕｌら（２００５）ＦＥＢＳ Ｊ．２７２（２０）：５１０１～５１０９頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３～４１０頁；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら、（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６～２７２頁；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら、（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１～１４１頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９～３４０２頁；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら、（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９～６５６頁；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら、（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９～１６３頁；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら、（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７～７０頁；アラインメントスコアリングシステム：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、「Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８）５巻、ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、３４５～３５２頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら、「Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８）５巻、ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、３５３～３５８頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．、（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５～５６５頁；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら、（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６～７０頁；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら、（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５～１０９１９頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０～３００頁；アラインメント統計：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４～２２６８頁；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３～５８７７頁；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら、（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２～２０３９頁；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ編）、（１９９７）１～１４頁、Ｐｌｅｎｕｍ、Ｎ．Ｙ．。
他に指定のない限り、「Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ」；「Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ」；「Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０」；「Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ」；「Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ」；「Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２」；「Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ」；「Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ」；「Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ」、または「Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ」は、抗Ｃ５抗原結合タンパク質、例えば、本明細書における表ＡもしくはＷＯ２０１７／２１８５１５の表１（およびそれに示された配列）における、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；もしくはＨ２Ｍ１１６９５Ｎに対応する本明細書に具体的に示されたアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖もしくはその可変領域（ＶＨ）（例えば、配列番号２；１８；３４；５０；６６；８２；９８；９８；１２２；９８；１３８；１４６；１２２；１４６；１４６；１３８；１５４；１７０；１８６；２０２；２１８；２３４；２５０；２６６；２７４；２９０；３０６；３２２、または３３８）（またはそのバリアント）、および／もしくは本明細書における表ＡもしくはＷＯ２０１７／２１８５１５の表１（およびそれに示された配列）における、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；もしくはＨ２Ｍ１１６９５Ｎに対応する本明細書に具体的に示されたアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖もしくはその可変領域（ＶＬ）（例えば、配列番号１０；２６；４２；５８；７４；９０；１０６；１１４；１０６；１３０；１０６；１０６；１３０；１１４；１３０；１３０；１６２；１７８；１９４；２１０；２２６；２４２；２５８；２５８；２８２；２９８；３１４；３３０、または３４６）（またはそのバリアント）を、それぞれ、含み、ならびに／または重鎖、もしくはそのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１（またはそのバリアント）、ＣＤＲ－Ｈ２（またはそのバリアント）、およびＣＤＲ－Ｈ３（またはそのバリアント））を含むＶＨ、および／もしくは軽鎖、もしくはそのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１（またはそのバリアント）、ＣＤＲ－Ｌ２（またはそのバリアント）、およびＣＤＲ－Ｌ３（またはそのバリアント））を含むＶＬを含む、Ｃ５と特異的に結合する抗体およびその抗原結合断片（多特異的抗原結合タンパク質を含む）を指す。本発明の実施形態において、ＶＨは、ＩｇＧ定常重鎖ドメイン（例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４（例えば、ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ変異体）））と連結されており、および／またはＶＬはλもしくはκ定常軽鎖ドメインと連結されている。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎは、配列番号２に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１０に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎは、配列番号１８に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２６に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐは、配列番号３４に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号４２に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐは、配列番号５０に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号５８に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐは、配列番号６６に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号７４に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐは、配列番号８２に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号９０に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐは、配列番号９８に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１０６に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２は、配列番号９８に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１１４に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３は、配列番号１２２に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１０６に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４は、配列番号９８に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１３０に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５は、配列番号１３８に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１０６に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６は、配列番号１４６に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１０６に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７は、配列番号１２２に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１３０に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８は、配列番号１４６に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１１４に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９は、配列番号１４６に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１３０に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０は、配列番号１３８に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１３０に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐは、配列番号１５４に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１６２に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐは、配列番号１７０に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１７８に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐは、配列番号１８６に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１９４に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐは、配列番号２０２に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２１０に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐは、配列番号２１８に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２２６に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐは、配列番号２３４に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２４２に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２は、配列番号２５０に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２５８に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２は、配列番号２６６に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２５８に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２は、配列番号２７４に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２８２に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎは、配列番号２９０に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２９８に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎは、配列番号３０６に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号３１４に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎは、配列番号３２２に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号３３０に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎは、配列番号３３８に示されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号３４６に示されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である場合）。
本発明の実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体および抗原結合断片は、例えばタイプＩｇＡ（例えば、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４（例えば、Ｓ２２８Ｐ変異を含む））またはＩｇＭの、重鎖定常ドメインを含む。Ｓｉｌｖａら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２９０（９）：５４６２～９頁（２０１５）。本発明の実施形態において、抗原結合タンパク質、例えば、抗体および抗原結合断片は、例えば、タイプκまたはλの、軽鎖定常ドメインを含む。本発明は、例えば上記に示されているような、重鎖および／または軽鎖定常ドメイン（例えば、ＩｇＧ４重鎖定常領域およびκ軽鎖定常領域）と連結されている、本明細書および当技術分野において示された可変ドメイン（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、ｍｕｂｏｄｉｎａ、ＩＦＸ－１（例えば、ＵＳ２０１７／０１３７４９９参照）、オレンダリズマブ）を含む抗原結合タンパク質を含む医薬製剤を含む。
本明細書で用いられる場合、用語「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続された、３つのＨ－ＣＤＲを含む２つの重鎖（ＨＣ）および３つのＬ－ＣＤＲを含む２つの軽鎖（ＬＣ）である、４つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子（すなわち、「完全抗体分子」）（例えば、ＩｇＧ４）、例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎを指す。本発明の実施形態において、免疫グロブリン鎖内の各ＣＤＲドメインへのアミノ酸の割当は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；第５版；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１～７５頁；Ｋａｂａｔら、（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９～６６１６頁；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１７頁、またはＣｈｏｔｈｉａら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８～８８３頁の定義に従っている。したがって、本発明は、ＶＨのＣＤＲおよびＶＬのＣＤＲを含む抗体および抗原結合断片を含み、ＶＨおよびＶＬが本明細書に示されているようなアミノ酸配列（またはそのバリアント）を含み、ＣＤＲがＫａｂａｔおよび／またはＣｈｏｔｈｉａにより定義されている通りである。
本明細書で用いられる場合、抗体または抗原結合タンパク質の用語「抗原結合部分」または「抗原結合断片」、およびその他同種類のものは、抗原に特異的に結合して、複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗原結合断片の非限定的例には、以下が挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片（パパインで切断されるＦａｂ断片の重鎖部分）；（ｉｖ）Ｆｖ断片（ＶＨまたはＶＬ）；および（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））を模倣するアミノ酸残基からなる、または制約されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチド。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、および小モジュラー免疫薬（small modular immunopharmaceuticals）（ＳＭＩＰｓ）のような他の操作された分子もまた、本明細書で用いられる場合の表現「抗原結合断片」内に包含される。本発明の実施形態において、抗原結合断片は、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎの３つまたはそれ以上のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３；ならびに／またはＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
用語「組換え」抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片は、例えばＤＮＡスプライシングおよびトランスジェニック発現を含む組換えＤＮＡテクノロジーのような当技術分野において知られたテクノロジーまたは方法により作製され、発現し、単離され、または得られるそのような分子を指す。その用語は、非ヒト哺乳動物（トランスジェニック非ヒト哺乳動物、例えば、トランスジェニックマウスを含む）もしくは宿主細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞）もしくは細胞発現系において発現した抗体、または組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体を含む。本発明は、本明細書に示されているような組換え抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；またはＨ２Ｍ１１６９５Ｎ）を含む。
本発明は、モノクローナル抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体およびその抗原結合断片）を含む製剤を含む。本明細書で用いられる場合、用語「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」は、実質的に均一な抗体の集団由来の抗体（すなわち、その集団を構成する抗体分子が、微量で存在する可能性がある自然発生し得る変異以外は、アミノ酸配列が同一であること）を指す。その修飾語句「モノクローナル」は、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５頁のハイブリドーマ方法により作製され、または組換えＤＮＡ方法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）により作製される。
「単離された」抗原結合タンパク質（例えば、抗体およびその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、およびベクターは、それらが産生される細胞または細胞培養物由来の他の生物学的分子を少なくとも一部、含まない。そのような生物学的分子には、核酸、タンパク質、他の抗体もしくは抗原結合断片、脂質、糖質、または細胞デブリおよび成長培地のような他の材料が挙げられる。単離された抗原結合タンパク質はさらに、宿主細胞由来の、またはその成長培地の生物学的分子のような発現系成分を少なくとも一部、含まない場合がある。一般的に、用語「単離された」は、そのような生物学的分子（例えば、微量またはわずかな量の不純物が残存する可能性がある）の完全な欠如にも、水、バッファー、もしくは塩の欠如にも、抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）を含む医薬製剤の成分にも限定することを意図されない。
「抗Ｃ５」抗原結合タンパク質はＣ５と特異的に結合する。用語「特異的に結合する」は、例えば２５℃もしくは３７℃における、リアルタイムかつラベルフリーのバイオレイヤー干渉アッセイ、例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＨＴＸバイオセンサーにより、または表面プラズモン共鳴法、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）により、または溶液親和性ＥＬＩＳＡにより測定された場合、少なくとも約１０－９Ｍまたはそれ未満（より低い数）（例えば、約１０－１０Ｍ、約１０－１１Ｍ、または約１０－１２Ｍ）の、ＫＤとして表される、２５℃におけるヒトＣ５タンパク質のような抗原に対する結合親和性を有する抗原結合タンパク質（例えば、ｍＡｂ）を指す。本発明のいくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗原結合タンパク質はまた、例えばＲ８８５ＨまたはＲ８８５Ｃのような変異を含む、Ｃ５のバリアントとも結合する。
医薬製剤
本発明は、場合によりセムジシランのようなＣ５ ｓｉ－ＲＮＡと併せて、低粘度（例えば、約１５ｃＰ未満、例えば、約１４または１４．３）を有する高濃度（少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも２００ｇｍ／ｍｌ）の抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａ）を含む医薬製剤を提供する。例えば、本発明は、以下を含み、以下からなり、または以下から本質的になる医薬製剤を含む：２００ｍｇ／ｍｌ ポゼリマブ；２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；１００ｍＭ Ｌ－アルギニン塩酸塩；２％（ｗ／ｖ） スクロース；０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０；および水、ｐＨ５．８。
本明細書で用いられる場合、医薬製剤または医薬組成物は、抗Ｃ５抗原結合タンパク質および薬学的に許容される担体を含む製剤／組成物を指す。薬学的に許容される担体は１つまたはそれ以上の賦形剤を含む。本発明の実施形態において、本発明の医薬製剤は水性であり、すなわち、水を含む。
抗Ｃ５抗原結合タンパク質を含む医薬製剤は、抗原結合タンパク質を１つまたはそれ以上の賦形剤と混合することにより製造される（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、およびＷｉｌｋｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；Ａｖｉｓら（編）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．参照）。
本発明の実施形態において、本発明の医薬製剤は以下を含む：
・≧１５０ｍｇ／ｍｌ、≧２００ｍｇ／ｍｌ、≧２５０ｍｇ／ｍｌ、≧２７４ｍｇ／ｍｌ、または≧２７５ｍｇ／ｍｌの抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａ）
・バッファー（例えば、約２０ｍＭ）；
・アミノ酸（例えば、約１００ｍＭ）；
・任意での、糖（例えば、約２％）；
・任意での、非イオン性界面活性剤（例えば、約０．１５％）；
および
・水；
ｐＨ約５～６（例えば、約ｐＨ５．８）。
本発明の実施形態において、本発明の医薬製剤は、水性であり（例えば、静脈内および／または皮下投与に適している）、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片（例えば、ポゼリマブ）（例えば、約２００ｍｇ／ｍＬまたは約１８０～２１０ｍｇ／ｍｌ）、ヒスチジン（例えば、ヒスチジン－ＨＣｌ；例えば、約２０ｍＭ、または２０ｍＭ±４ｍＭ）、ｐＨ約５．８、または５．８±０．３、アルギニン（例えば、約１００ｍＭ、または１００ｍＭ±２０ｍＭ；例えば、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アルギニンＨＣｌ、またはＬ－アルギニン一塩酸塩）、スクロースのようなポリオール（例えば、約２％、または２％±０．４％（ｗ／ｖ））、およびポリソルベートのような非イオン性表面活性剤（例えばポリソルベート８０；例えば、約０．１５％、または０．１５％±０．０７５％（ｗ／ｖ））、例えば、
２００ｍｇ／ｍｌ ポゼリマブ；
２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；
１００ｍＭ Ｌ－アルギニン塩酸塩；
２％（ｗ／ｖ） スクロース；
０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０；
および、水
ｐＨ５．８
を含む。
「アルギニン」または「Ｌ－アルギニン」は、その任意の薬学的に許容される塩の形、例えば、Ｌ－アルギニン塩酸塩を含む。
バッファーは、製剤のｐＨを調節し、ある場合には、タンパク質産物の全体的な安定性に寄与する。本発明の実施形態において、バッファーはリン酸バッファー、酢酸バッファー、クエン酸バッファー、ヒスチジンバッファー、またはイミダゾールバッファーである。
アミノ酸は、２０個の必須アミノ酸の任意の１個であり得る。本発明の実施形態において、アミノ酸は、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、またはヒスチジンである。
本発明の実施形態において、オリゴ糖は、スクロース、マンニトール、デキストロース、グリセリン、ＴＭＡＯ（トリメチルアミン Ｎ－オキシド）、トレハロース、エチレングリコール、グリシンベタイン、キシリトール、またはソルビトールである。
非イオン性界面活性剤は、荷電されていない頭部基を有する分子を含有する。本発明の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンベースまたはグリコシド化合物ベースである。本発明の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート－２０（ＰＳ２０）、ポリソルベート－８０（ＰＳ８０）、またはｔｗｅｅｎ－２０である。
本発明の実施形態において、
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、（例えば、約２００ｍｇ／ｍｌ 抗体の濃度において）約２０℃において約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１４．３、１５、１６、１７、１８、１９、または２０、または８～２０ｃＰの粘度を有する；
・医薬製剤は、例えば、抗体がその表に示されているような濃度（例えば、±１％または３％または５％または１０％）であり、例えば、抗体がＨ４Ｈ１２１６６Ｐであり、例えば、抗体が、約２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ約５．８、約１００ｍＭ アルギニン、約２％ スクロース、および約０．１５％ ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）中に製剤化されている場合、示された温度で測定された時、本明細書の表８－１に示されているような粘度（例えば、±１０％）を含む；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、（例えば、約２７４ｍｇ／ｍｌ 抗体の濃度において）２０℃において約５０ｃＰの粘度を有する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、約２６７～４０４ｍｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、ｔ＝０（すなわち、任意のかなりの期間での保存またはインキュベーションの前）において、約１．１～２．１（ＳＥ－ＵＰＬＣにより測定された場合）または０．１（ＭＣＥ－ＳＤＳにより測定された場合）の％高分子量種を含有する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、ｔ＝０において、約０．４～０．５（ＳＥ－ＵＰＬＣにより測定された場合）または３．２（非還元型マイクロチップキャピラリー電気泳動（ＭＣＥ）－ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）により測定された場合）の％低分子量種を含有する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、ｔ＝０において、約９８．５（ＳＥ－ＵＰＬＣにより測定された場合）または９６．７（ＭＣＥ－ＳＤＳにより測定された場合）の％主要種を含有する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、約６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、または４８時間の、例えば２５０ｒｐｍでの撹拌後、例えば、ＳＥ－ＵＰＬＣまたはＭＣＥ－ＳＤＳにより測定された場合、高分子量（ＨＭＷ）種における約０．１％または約０．２％またはそれ未満（例えば、約０％）の増加を示す；
・（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）（例えば、約２７４ｍｇ／ｍｌの抗体濃度における）本発明の医薬製剤は、例えば、ＳＥ－ＵＰＬＣにより測定された場合、高分子量（ＨＭＷ）種における約０％（例えば２５０ｒｐｍにおける、最長約７日間の撹拌後）、約０．２％（例えば２５０ｒｐｍにおける、約６ヶ月間の撹拌後）、または約０．３％（例えば２５０ｒｐｍにおける、約１５．５ヶ月間の撹拌後）の増加を示す；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば２５０ｒｐｍにおける、約２４時間または４８時間の撹拌後、高分子量（ＨＭＷ）種における約０．０％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、約０．６％、または約０．７％の増加を示す；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば、５ｍｌ容器中１．５ｍｌ体積の、２回の凍結（－３０℃における）－融解（室温における）サイクル後、例えばＳＥ－ＵＰＬＣにより測定された場合、高分子量（ＨＭＷ）種における約０％（または０．１％未満）の増加を示す；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば５ｍｌ容器中１．５ｍｌ体積の、４回の凍結（－３０℃における）－融解（室温における）サイクル後、例えばＳＥ－ＵＰＬＣにより測定された場合、高分子量（ＨＭＷ）種または低分子量（ＬＭＷ）種における約０％または０．１％の増加を示す；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば５ｍｌ容器中１．５ｍｌ体積の、８回の凍結（－３０℃における）－融解（室温における）サイクル後、例えばＳＥ－ＵＰＬＣにより測定された場合、高分子量（ＨＭＷ）種における約０．１％の増加を示す；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば５ｍｌ容器中１．５ｍｌ体積の、２回、４回、または８回の凍結（－３０℃における）－融解（室温における）サイクル後、例えばＳＥ－ＵＰＬＣにより測定された場合、低分子量（ＬＭＷ）種における約０％（または約０．１％未満）の増加を示す；
・本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ））は、約５８．０℃のＴｍ１（開始）を有する；Ｔｍ１は約６１．７℃であり；Ｔｍ２は約７３．２℃である（例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて測定された場合）；
・本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ））内の１個またはそれ以上のメチオニン（例えばＨ４Ｈ１２１６６Ｐの、例えば、重鎖Ｍｅｔ１０５、Ｍｅｔ２５２、Ｍｅｔ４２８および／または軽鎖Ｍｅｔ４）は、３７℃、Ｈ２Ｏ２ ０または１の百万分率（ｐｐｍ）の存在下で、約２４時間、インキュベートされた時、例えば、約６％もしくはそれ未満、または約５％もしくはそれ未満、約４％もしくはそれ未満、約３％もしくはそれ未満、約２％もしくはそれ未満、約１％もしくはそれ未満のレベルで、酸化され、例えば、酸化されたメチオニンはメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホンである；
・本発明の医薬製剤において、（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐの）重鎖ＣＤＲメチオニン１０５は、３７℃、Ｈ２Ｏ２ ０または１の百万分率（ｐｐｍ）の存在下で、約２４時間、インキュベートされた時、約４．２％または４．３％で、（例えば、メチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホンへ）酸化される
・本発明の医薬製剤において、３７℃、Ｈ２Ｏ２ １ｐｐｍで２４時間、インキュベートされた時の、例えばＨ４Ｈ１２１６６Ｐの、酸化された重鎖Ｍｅｔ１０５、Ｍｅｔ２５２、Ｍｅｔ４２８、および／または軽鎖Ｍｅｔ４のレベルは、３７℃での２４時間インキュベーション後のＨ２Ｏ２なしでインキュベートされたレベルまたはインキュベーションなしでのレベルと比較して、約０．１％または０．２％以下、増加する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、約０．１ＥＵ／ｍｇ以下のエンドトキシン含有量を含む；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば、かなりの期間での保存またはインキュベーションの前、約０．９％（またはそれ未満）の高分子量（ＨＭＷ）種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含む；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば、かなりの期間での保存またはインキュベーションの前、約０．２％（またはそれ未満）の低分子量（ＬＭＷ）種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含む；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば、かなりの期間での保存またはインキュベーションの前、約９８．９％、９９％、または１００％の主要種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含む；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、約５℃における約１ヶ月間、約３ヶ月間、もしくは約６ヶ月間、または約９ヶ月間もしくは約１２ヶ月間の保存後、約０．９％、約１．０％未満、約１．０％、または約１．１％、または約１．２％、または約０．９～１．２％の高分子量（ＨＭＷ）種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含み、例えば、ＨＭＷ種のパーセンテージは、約５℃における約１ヶ月間、約３ヶ月間、もしくは約６ヶ月間、または約９ヶ月間もしくは約１２ヶ月間の保存後、約０．１％以下、または０．２％以下、または０．３％以下、増加する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、約５℃における約２日間、７日間、６ヶ月間、または１５．５ヶ月間の保存後、約２％、２．１％、２．２％、２．３％、または２．４％の高分子量（ＨＭＷ）種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含み、例えば、ＨＭＷ種のパーセンテージは、約５℃における約６ヶ月間、または１５．５ヶ月間の保存後、約０．１％以下、または０．２％以下、または０．３％以下、増加する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば約６０％相対湿度で、約２５℃における約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約３ヶ月間、または約６ヶ月間の保存後、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、もしくは約１．５％、または約１．１～１．５％の高分子量（ＨＭＷ）種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含み、例えば、％ＨＭＷ種は、約６ヶ月間のインキュベーション後、約０．６％以下、増加する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば約７５％相対湿度で、約４０℃における約０．２５ヶ月間、約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、または約３ヶ月間の保存後、約１．３％、約１．４％、約１．９％、約３．８％、もしくは約５．８％、または約１．３～５．８％の高分子量（ＨＭＷ）種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含み、例えば、％ＨＭＷ種は、約３ヶ月間のインキュベーション後、約４．５％以下、増加する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、約５℃における約１ヶ月間、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、または約１２ヶ月間の保存後、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、または約０．４～０．６％もしくは０．２～０．４％の低分子量（ＬＭＷ）種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含み、例えば、ＬＭＷ種のパーセンテージは、約５℃における約１ヶ月間、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、または約１２ヶ月間の保存後、約０．１％以下、または０．２％以下、または０．３％以下、または０．４％以下、増加する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば約６０％相対湿度での、約２５℃における約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約３ヶ月間、または約６ヶ月間の保存後、約０．２％、約０．３％、もしくは約０．４％、または約０．２～０．４％の低分子量（ＬＭＷ）種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含み、例えば、ＬＭＷ種のパーセンテージは、約５℃における約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約３ヶ月間、または約６ヶ月間の保存後、約０．１％以下、増加する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば約７５％相対湿度での、約４０℃における約０．２５ヶ月間、約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、または約３ヶ月間の保存後、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、または約０．３～０．８％の低分子量（ＬＭＷ）種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含み、例えば、ＬＭＷ種のパーセンテージは、約５℃における約０．２５ヶ月間、約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、または約３ヶ月間の保存後、約０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．４％以下、または０．５％以下、増加する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、約５℃における約１ヶ月間、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、または約１２ヶ月間の保存後、約９８％、約９８．３％、約９８．７％、約９８．８％、約９９％、または約９８～９９％の主要種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含み、例えば、主要種のパーセンテージは、約５℃における約１ヶ月間、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、または約１２ヶ月間の保存後、約０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．４％以下、０．５％以下、または０．６％超減少することはない；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば約６０％相対湿度での、約２５℃における約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約３ヶ月間、または約６ヶ月間の保存後、約９８％、約９８．６％、約９８．４％、約９８．７％、約９８．８％、約９８．１％、約９９％、または約９８～９９％の主要種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含み、例えば、主要種のパーセンテージは、約２５℃における約１ヶ月間、約３ヶ月間、または約６ヶ月間の保存後、約０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．４％以下、０．５％以下、０．６％以下、０．７％以下、または０．８％超減少することはない；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば約７５％相対湿度での、約４０℃における約０．２５ヶ月間、約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、または約６ヶ月間の保存後、約９８．３％、約９８．４％、約９７．６％、約９５．５％、約９３．４％、または約９３．４～９８．４％もしくは約９３～９８％の主要種（例えば、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合）を含み、例えば、主要種のパーセンテージは、約４０℃における約０．２５ヶ月間、約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、または約３ヶ月間の保存後、約１％以下、２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、または５．５％超減少することはない；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えばかなりの期間での保存またはインキュベーションの前、例えばイメージングキャピラリー等電点電気泳動（imaging capillary isoelectric focusing）（ｉＣＩＥＦ）により測定された場合、約２９％の酸性チャージバリアント、約１１％の塩基性チャージバリアント、および／または約６０％の主要種を含む；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば約５℃における約６ヶ月間、９ヶ月間、または１２ヶ月間の保存後、例えばイメージングキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）により測定された場合、約３０％、３１％、もしくは３２％の酸性チャージバリアント、約１４％、１３％、１２％、もしくは１１％の塩基性チャージバリアント、および／もしくは約５６％もしくは５７％の主要種を含み；ならびに／または、５℃における１２ヶ月間の保存後、約３．０％もしくは３．１％より高い、酸性チャージバリアントの増加を示さず、および／もしくは、５℃における１２ヶ月間の保存後、約３．０％もしくは３．１％より高い、主要種の増加を示さず、および／もしくは、５℃における１２ヶ月間の保存後、約０．１％もしくは０％より高い、塩基性チャージバリアントの増加を示さない；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば約２５℃における約６ヶ月間の保存後、例えばイメージングキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）により測定された場合、約３３％の酸性チャージバリアント、約２０％の塩基性チャージバリアント、および／または約４７％の主要種を含む；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）は、例えば約４０℃における約３ヶ月間の保存後、例えばイメージングキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）により測定された場合、約４５％の酸性チャージバリアント、約３６％の塩基性チャージバリアント、および／または約２０％の主要種を含む；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）が約３７℃において保存された場合、それは、１ヶ月あたり約０．６％の速度でＨＭＷ種を形成し、および／または１ヶ月あたり約０．６％の速度で酸性バリアントを形成する；
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）が約４０℃において保存された場合、それは、１ヶ月あたり約１．２％の速度でＨＭＷ種を形成し、および／または１ヶ月あたり約３．１％の速度で酸性バリアントを形成する；ならびに／または
・本発明の医薬製剤（例えば、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む）が約４５℃において保存された場合、それは、１ヶ月あたり約２．６％の速度でＨＭＷ種を形成し、および／または１ヶ月あたり約８．８％の速度で酸性バリアントを形成する；
その場合、例えば、製剤は、バッファー、Ｌ－アルギニン、水、場合によりオリゴ糖、場合により非イオン性界面活性剤を含み、かつ約５．８のｐＨ（例えば、２０℃における約１４．３または約１４または約１５の粘度を有する）を有する。
本発明は、前述から選択される任意の１つまたはそれ以上が、本明細書に記載されている抗Ｃ５抗原結合タンパク質のいずれかを特徴づける実施形態を含む。
本発明の実施形態において、製剤は以下を含む：
例えば、約１３．２～１６．７ｃＰまたは１４ｃＰまたは約１４．３ｃＰまたは約１５ｃＰの粘度（例えば、２０℃における）を有する、
・約１５０ｍｇ／ｍｌ、１７５ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、２１１ｍｇ／ｍｌ、２２０ｍｇ／ｍｌ、２４２ｍｇ／ｍｌ、または２７４ｍｇ／ｍｌ 抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａ）
・ヒスチジンバッファー（例えば、約２０ｍＭ）、
・Ｌ－アルギニン（例えば、Ｌ－アルギニンＨＣｌ）（例えば、約１００ｍＭ）
・場合により、スクロース（例えば、約２％（ｗ／ｖ））
・場合により、ポリソルベート－８０（ＰＳ－８０）（例えば、約０．１５％（ｗ／ｖ））；
および
・水；
ｐＨ約５．８。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ）スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０（ＰＳ－８０）、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ ラブリズマブ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ クロバリマブ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ エクリズマブ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ テシドルマブ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ ｍｕｂｏｄｉｎａ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ５．８±０．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約２．５％（ｗ／ｖ） プロリン、約５％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１３５ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約２０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１６０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） スクロース、約７５ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１６０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約２．５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約２０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約２０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約５％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１７５ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１８５ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１７０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約２．５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約７５ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約７５ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１６０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約２０ｍＭ ヒスチジン、約２．５％（ｗ／ｖ） プロリン、約７５ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１７０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約３５ｍＭ ヒスチジン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１８３ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約５％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１６０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約２．５％（ｗ／ｖ） プロリン、約５％（ｗ／ｖ） スクロース、約７５ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．２を含む医薬製剤を含む。
本発明は、約１８７ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７を含む医薬製剤を含む。
例えば、図１４を参照。本発明は、図１４に記載された医薬製剤のいずれかを含む。
本発明は、抗Ｃ５抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａを含む本発明の医薬製剤を含む容器（例として、例えばキャップ、またはクロマトグラフィーカラム、中空針、もしくはシリンジシリンダーを有する、プラスチックまたはガラスのバイアル）を提供する。
本発明はまた、抗Ｃ５抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａを含む本発明の医薬製剤を含む注射用デバイスを提供する。注射用デバイスは、キットへ入れられる。注射用デバイスは、非経口経路、例えば、眼内、硝子体内、筋肉内、皮下、または静脈内経路を介して対象の身体へ物質を導入するデバイスである。例えば、注射用デバイスは、注射される液体（例えば、抗体またはその断片もしくは医薬製剤を含む）を保持するためのシリンダーまたはバレル、液体の注射のために皮膚、血管、または他の組織を突き刺すための針、ならびに液体をシリンダーから外へ、針穴を通して、対象の身体の中へ押すためのプランジャーを含むシリンジまたは自動注入装置（例えば、医薬製剤を予め充填された）であり得る。
本発明はまた、（ａ）抗Ｃ５抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａを含む本発明の医薬製剤および（ｂ）オリゴヌクレオチド、例えば、セムジシラン、または薬学的に許容される担体を含むその医薬製剤を含む、容器（例えば、バイアル）または注射用デバイス、ならびに、場合により、例えば書面での材料（例えば、使用説明書）のような１つまたはそれ以上の追加の材料を含むキットを含む。
本発明の医薬製剤を製造するために、抗Ｃ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａ）は、必要とされる賦形剤（例えば、ヒスチジン、アルギニン、スクロース、ＰＳ－８０、および水）、および、場合により、さらなる治療剤と混合される。場合により、その後、医薬組成物は、凍結乾燥される。そのような方法、およびそのような方法の産物である医薬製剤もまた、本発明の一部である。
本発明の実施形態において、本発明の医薬製剤は、たった１つの抗Ｃ５抗原結合タンパク質を含む。本発明の実施形態において、本発明の医薬製剤は、１つより多い、例えば２つまたは３つの、抗Ｃ５抗原結合タンパク質を含む。本発明の実施形態において、２つまたはそれ以上の抗Ｃ５抗原結合タンパク質が本発明の医薬製剤中にある場合、その抗原結合タンパク質のうちの２つまたはそれ以上（例えば、Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２＋Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８＋Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ＋Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ＋Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ＋Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ＋Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ＋Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２、またはＨ４Ｈ１２１６６Ｐ＋Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２）は、Ｃ５との結合において競合しない。本発明の実施形態において、２つまたはそれ以上の抗Ｃ５抗原結合タンパク質が存在する場合、それらはＣ５との結合において競合する。
組合せ
本発明は、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤と併せた、抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、またはｍｕｂｏｄｉｎａ）を含む医薬製剤、加えて、その使用の方法、およびそのような組成物を作製する方法を提供する。
本発明の実施形態において、さらなる治療剤は、例えばＣ５をコードするＤＮＡまたはｍＲＮＡと結合する、オリゴヌクレオチド（例えば、ＤＮＡもしくはＲＮＡ、または両方の二重鎖）である。本発明の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、最長約２３ヌクレオチド長まで、約１９～２２ヌクレオチド長、約１９～２３ヌクレオチド長、または約１９ヌクレオチド長、約２０ヌクレオチド長、約２１ヌクレオチド長、約２２ヌクレオチド長、もしくは約２３ヌクレオチド長である（例えば、１９～２３ヌクレオチドのＲＮＡ分子）。本発明の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、一本鎖（例えば、アンチセンス配向での）または二本鎖である。二本鎖オリゴヌクレオチドは、センス配向での鎖およびアンチセンス配向での鎖を含む。本発明の実施形態において、二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ）は、例えば少なくとも２ヌクレオチドの、３’オーバーハングおよび／または５’オーバーハングを有する。本発明の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、裸であり、別の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、化学修飾されている。
本発明の実施形態において、さらなる治療剤は、Ｃ５をコードするＲＮＡまたはその一部分と結合するＲＮＡｉ剤である。ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡを含有し、かつＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）経路を介してＲＮＡ転写産物のターゲティング化切断を媒介する作用物質を指す。ＲＮＡｉは、ＲＮＡ干渉として知られた過程を通して、ｍＲＮＡの配列特異的分解を導く。ＲＮＡｉは、細胞、例えば、哺乳動物対象のような対象内の細胞におけるＣ５の発現を調節し、例えば、阻害する。
本発明の一実施形態において、本発明のＲＮＡｉ剤は、標的ＲＮＡの切断を導くための、標的ＲＮＡ配列、例えば、Ｃ５標的ｍＲＮＡ配列と相互作用する一本鎖ＲＮＡを含む。理論によって縛られるつもりはないが、細胞へ導入された長い二本鎖ＲＮＡが、ダイサーとして知られたＩＩＩ型エンドヌクレアーゼによりｓｉＲＮＡへ分解されると考えられている（Ｓｈａｒｐら （２００１）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１５：４８５頁）。ダイサー、リボヌクレアーゼＩＩＩ様酵素は、ｄｓＲＮＡを、特徴的な２塩基の３’オーバーハングを有する１９～２３塩基対の低分子干渉ＲＮＡへプロセシングする（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎら、（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４０９：３６３頁）。その後、ｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）へ組み入れられ、その場合、１つまたはそれ以上のヘリカーゼがそのｓｉＲＮＡ二重鎖を巻き戻しており、その相補アンチセンス鎖が標的認識をガイドすることを可能にする（Ｎｙｋａｎｅｎら、（２００１）Ｃｅｌｌ １０７：３０９頁）。適切な標的ｍＲＮＡとの結合により、ＲＩＳＣ内の１つまたはそれ以上のエンドヌクレアーゼは、標的を切断して、サイレンシングを誘導する（Ｅｌｂａｓｈｉｒら、（２００１）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１５：１８８頁）。したがって、一態様において、本発明は、細胞内に生じた一本鎖ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）に関し、それは、ＲＩＳＣ複合体の形成を促進して、標的遺伝子、すなわち、Ｃ５遺伝子のサイレンシングをもたらす。したがって、用語「ｓｉＲＮＡ」はまた、本明細書に記載されているようなＲＮＡｉを指すように本明細書で用いられる。
別の実施形態において、ＲＮＡｉ剤は、標的ｍＲＮＡを阻害するために細胞または生物体へ導入される一本鎖ｓｉＲＮＡであり得る。本発明の実施形態において、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、ＲＩＳＣエンドヌクレアーゼ、アルゴノート２と結合し、その後、そのＲＩＳＣエンドヌクレアーゼは、標的ｍＲＮＡを切断する。一本鎖ｓｉＲＮＡは、本発明の実施形態において、１５～３０ヌクレオチドであり、化学修飾されている。一本鎖ｓｉＲＮＡの設計および試験は、米国特許第８，１０１，３４８号およびＬｉｍａら、（２０１２）Ｃｅｌｌ １５０：８８３～８９４頁に記載されており、それらのそれぞれの全内容は、参照によって本明細書に組み入れられている。本明細書に記載されたアンチセンスヌクレオチド配列のいずれも、本明細書に記載されているような、またはＬｉｍａら、（２０１２）Ｃｅｌｌ １５０：８８３～８９４頁に記載された方法により化学修飾されているような、一本鎖ｓｉＲＮＡとして用いられる。
本発明の別の実施形態において、ＲＮＡｉ剤は二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。ｄｓＲＮＡは、標的ＲＮＡ、すなわち、Ｃ５遺伝子に対して、「センス」配向および「アンチセンス」配向を有すると言われる、２つの逆平行でかつ実質的に相補的な核酸鎖を含む二重鎖構造を有する、リボ核酸分子の複合体を指す。本発明のいくつかの実施形態において、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、ＲＮＡ干渉と呼ばれる転写後遺伝子サイレンシング機構を通して、標的ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡの分解を引き起こす。
本発明の実施形態において、オリゴヌクレオチド（例えば、ＲＮＡｉ）は、糖、例えば、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体、例えば以下などの別の分子とコンジュゲートされている：
Figure 2022544589000004
本発明の実施形態において、オリゴヌクレオチド（例えば、ＲＮＡｉ）は、以下の概略図に示されているように、別の分子とコンジュゲートされている：
Figure 2022544589000005
 式中、ＸはＯまたはＳである。
本発明の実施形態において、さらなる治療剤はセムジシランである。本発明の実施形態において、さらなる治療剤は、アンチセンス鎖ヌクレオチド配列：
５’－ＵＡＵＵＡＵＡＡＡＡＡＵＡＵＣＵＵＧＣＵＵＵＵ－３’（配列番号３５８）
および／またはセンス鎖ヌクレオチド配列：
５’－ＡＡＧＣＡＡＧＡＵＡＵＵＵＵＵＡＵＡＡＵＡ－３’（配列番号３５９）
を含む二本鎖ＲＮＡである。
本発明の実施形態において、さらなる治療剤は、補体成分Ｃ５の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であり、前記ｄｓＲＮＡ剤は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、センス鎖は
５’－ａｓａｓＧｆｃＡｆａＧｆａＵｆＡｆＵｆｕＵｆｕｕＡｆｕＡｆａｕａ－３’（配列番号３６０）
を含み、アンチセンス鎖は
５’－ｕｓＡｆｓＵｆｕＡｆｕａＡｆａＡｆａｕａＵｆｃＵｆｕＧｆｃｕｕｓｕｓｕｄＴｄＴ－３’（配列番号３６１）
を含み、式中、ａ、ｇ、ｃ、およびｕは、それぞれ、２’－Ｏ－メチル（２’－ＯＭｅ）Ａ、Ｇ、Ｃ、およびＵであり；Ａｆ、Ｇｆ、Ｃｆ、およびＵｆは、それぞれ、２’－フルオロＡ、Ｇ、Ｃ、およびＵであり；ｄＴは、デオキシチミンヌクレオチドであり；ならびに、ｓは、ホスホロチオエート結合であり；ならびに、センス鎖は、３’末端で以下のリガンドとコンジュゲートされている：
Figure 2022544589000006
 米国特許第９，２４９，４１５号参照。
本発明の実施形態において、ＲＮＡｉは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を含む医薬製剤中にある。ＬＮＰは、ＲＮＡｉのような薬学的活性分子をカプセル化する脂質層を含むベシクルである。ＬＮＰは、例えば、米国特許第６，８５８，２２５号、第６，８１５，４３２号、第８，１５８，６０１号、および第８，０５８，０６９号に記載されており、それらの全内容は参照によって本明細書に組み入れられている。
本発明の実施形態において、さらなる治療剤は、抗凝固剤、ワルファリン、アスピリン、ヘパリン、フェニンジオン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、トロンビン阻害剤、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、ダビガトラン、抗炎症薬、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、免疫抑制剤、ビンクリスチン、シクロスポリンＡ、もしくはメトトレキサート、線維素溶解剤アンクロッド、Ｅ－アミノカプロン酸、抗プラスミン薬－ａ１、プロスタサイクリン、デフィブロタイド、抗高脂血症剤、ヒドロキシメチルグルタリールＣｏＡ還元酵素阻害剤、抗ＣＤ２０剤、リツキシマブ、抗ＴＮＦα剤、インフリキシマブ、抗痙攣剤、硫酸マグネシウム、Ｃ３阻害剤、および／または抗血栓剤である。
用語「と併せて」とは、医薬製剤の成分、（１）抗Ｃ５抗原結合タンパク質および薬学的に許容される担体の成分が、（２）セムジシランのような１つまたはそれ以上のさらなる治療剤と共に、例えば同時送達のために、単一の組成物へ製剤化することができ、または２つもしくはそれ以上の組成物へ別々に製剤化することができる（例えば、例えばさらなる治療剤が別個の製剤中にある、各成分を含むキット）ことを示す。お互いに併せて投与される成分は、その他方の成分が投与される時と同じ時点または異なる時点で対象に投与することができる；例えば、各投与は、同時に（例えば、単一の組成物において一緒に、または同じ投与セッション中に本質的に同時に）、または所定の期間にわたって１つもしくはそれ以上の間隔で非同時に与えられる。さらに、お互いに併せて投与される別々の成分は、同じまたは異なる経路によって、対象に投与される。
投与および処置
本発明の医薬製剤は、Ｃ５関連疾患の処置もしくは防止のために、および／またはそのようなＣ５関連疾患に伴う少なくとも１つの徴候もしくは症状を軽快させるために有用である。
用語「Ｃ５関連疾患」は、補体系活性により直接的または間接的に、引き起こされ、維持され、もしくは憎悪し、またはその徴候および／もしくは症状が引き起こされ、維持され、もしくは憎悪する、疾患、障害、状態、または症候群であって、補体系活性を、Ｃ５活性の阻害により低下させ、または安定化し、または排除することができる、疾患、障害、状態、または症候群を指す。そのようなＣ５活性は、例えばＣ５前駆体のＣ５ａおよびＣ５ｂ鎖への切断ならびに／または膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を、阻止することにより阻害することができる。
Ｃ５関連疾患の処置は、疾患ならびに／またはそれの徴候および／もしくは症状のうちの１つもしくはそれ以上の低下、安定化、または排除を指す。
疾患、障害、状態、または症候群の主観的証拠は症状である。徴候は、疾患、障害、状態、または症候群の客観的証拠である。例えば、鼻孔から流れ出る血液は、それが患者、医師などに明らかである限りにおいて、徴候である。不安、腰痛、および疲労は、患者のみがそれらを認知できる限りにおいて、症状である。
用語「対象」は、ヒト、マウス、ヤギ、ウサギ、ラット、イヌ、非ヒト霊長類、またはサルのような哺乳動物を含む。本発明の実施形態において、アミノ酸アルギニン８８５は、対象のＣ５において別のアミノ酸へ変異しており、例えば、Ｒ８８５ＨまたはＲ８８５Ｃである。
本発明の医薬製剤は、以下のうちの１つまたはそれ以上であるＣ５関連疾患を処置または防止するために有用である：
・成人呼吸窮迫症候群
・加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）
・アレルギー
・アルポート症候群
・アルツハイマー病
・抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）
・喘息
・アテローム性動脈硬化症
・非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）
・自己免疫疾患
・自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）
・バルーン血管形成術
・気管支収縮
・類天疱瘡
・火傷
・Ｃ３糸球体症
・毛細管漏出症候群
・心血管障害
・劇症型抗リン脂質抗体症候群（ＣＡＰＳ）
・脳血管障害
・ＣＨＡＰＬＥ疾患（補体の活性化過剰、血管障害性血栓症、および蛋白喪失性腸症を伴うＣＤ５５欠損症）
・化学的損傷
・慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
・寒冷凝集素症（ＣＡＤ）；
・角膜および／もしくは網膜組織
・クローン病
・デゴス病
・デンスデポジット病（ＤＤＤ）
・皮膚筋炎
・糖尿病
・糖尿病性血管障害
・糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）
・糖尿病性腎症
・糖尿病性網膜症
・拡張型心筋症
・不適切なもしくは望ましくない補体活性化の障害
・呼吸困難
・肺気腫
・表皮水疱症
・てんかん
・線維形成性粉塵疾患
・凍傷
・地図状萎縮（ＧＡ）
・糸球体腎炎
・糸球体症
・グッドパスチャー症候群
・グレーブス病
・ギランバレー症候群
・橋本甲状腺炎
・血液透析合併症
・溶血、肝酵素上昇、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群
・溶血性貧血
・喀血
・ヘノッホシェーンライン紫斑病性腎炎
・遺伝性血管性浮腫
・超急性同種移植片拒絶反応
・過敏性肺炎
・特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）
・ＩｇＡ腎症
・免疫複合体性障害
・免疫複合体性血管炎
・免疫複合体関連炎症
・感染性疾患
・自己免疫疾患により引き起こされる炎症
・炎症性障害
・遺伝性ＣＤ５９欠損症
・不活性な粉塵および／もしくは鉱質による傷害
・ＩＬ－２治療中でのインターロイキン２誘導性毒性
・虚血再灌流傷害
・川崎病
・肺疾患もしくは障害
・ループス腎炎
・膜性増殖性糸球体腎炎
・膜性増殖性腎炎
・大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流
・腸間膜／腸内血管障害
・多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）
・多発性硬化症
・重症筋無力症
・心筋梗塞
・心筋炎
・神経学的障害
・視神経脊髄炎
・肥満
・眼内血管形成
・脈絡膜を冒す眼内血管新生
・有機塵疾患
・寄生虫病
・パーキンソン病
・発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）
・微量免疫型血管炎
・天疱瘡
・経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）
・末梢（例えば、筋骨格）血行障害
・肺炎
・虚血後再還流状態
・心肺バイパス手術におけるポンプ後症候群
・腎臓バイパス手術におけるポンプ後症候群
・進行性腎不全
・増殖性腎炎
・タンパク尿性腎臓疾患
・乾癬
・肺塞栓症
・肺線維症
・肺梗塞
・肺血管炎
・習慣性流産
・腎障害
・腎虚血
・腎虚血再灌流傷害
・腎血管性障害
・ステント留置後の再狭窄
・関節リウマチ（ＲＡ）
・回転式粥腫切除術
・統合失調症
・敗血症
・敗血症性ショック
・ＳＬＥ腎炎
・煙害
・脊髄損傷
・自然流産
・脳卒中
・敗血症に対する全身性炎症反応
・全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）
・全身性エリテマトーデス関連血管炎
・高安病
・熱傷
・血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）
・外傷性脳損傷
・Ｉ型糖尿病
・典型的溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）
・ぶどう膜炎
・血管炎
・関節リウマチに関連した血管炎
・静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）；ならびに／または
・異種移植片拒絶反応
したがって、本発明は、Ｃ５関連疾患（例えば、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、またはＣＨＡＰＬＥ）を、必要としている対象において、例えば、Ｃ５関連疾患を患っている対象において、処置または防止するための方法であって、抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、クロバリマブ、またはエクリズマブ）を含む本発明の医薬製剤の治療有効量を対象に、場合によりさらなる治療剤（例えば、セムジシラン）と併せて、投与することを含む方法を含む。本発明の実施形態において、対象は、異なる抗Ｃ５抗原結合タンパク質、例えば、ラブリズマブ、クロバリマブ、またはエクリズマブを以前、受けていた。
発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）は、血液のまれな後天性の、生命を危うくする疾患である。その疾患は、赤血球の破壊（溶血性貧血）、血餅（血栓症）、および骨髄機能障害（十分な３つの血液成分を生成しない）により特徴づけられる。ＰＮＨの徴候および症状には、かなりの疲労または脱力感、容易な挫傷形成または出血、息切れ、再発性感染症および／またはインフルエンザ様症状、非常に小さい創傷からでさえも出血を抑えることが困難であること、皮下の出血を示す皮膚上の小さい赤色の点の出現、激しい頭痛、感染症による発熱、ならびに血餅（血栓症）を挙げることができる。したがって、本発明は、必要としている対象においてＰＮＨを処置または防止するための方法であって、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、クロバリマブ、またはエクリズマブ）の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、ＰＮＨの１つまたはそれ以上の徴候および／または症状（例えば、溶血性貧血）を、ＰＮＨならびに前記徴候および／または症状を患っている対象において低下させ、安定化し、および／または排除するための方法であって、抗Ｃ５抗原結合タンパク質を含む本発明の医薬製剤の治療有効量を対象に投与することを含む方法を含む。
非典型的溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）は、赤血球の破壊による低レベルの循環赤血球（溶血性貧血）、血小板消費による低い血小板数（血小板減少症）、および尿毒症として知られた状態である、腎臓が血液から老廃物を処理し、かつそれらを尿へ排泄することができないこと（急性腎不全）により特徴づけられるまれな疾患である。ａＨＵＳの徴候および症状には、例えば、病感、疲労、過敏、および惰眠、貧血、血小板減少、急性腎不全、高血圧、ならびに臓器障害を挙げることができる。したがって、本発明は、必要としている対象においてａＨＵＳを処置または防止するための方法であって、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、クロバリマブ、またはエクリズマブ）の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、ａＨＵＳの１つまたはそれ以上の徴候および／または症状（例えば、溶血性貧血）を、ａＨＵＳならびに前記徴候および／または症状を患っている対象において低下させ、安定化し、および／または排除するための方法であって、抗Ｃ５抗原結合タンパク質を含む本発明の医薬製剤の治療有効量を対象に投与することを含む方法を含む。
ＣＨＡＰＬＥ疾患は、ＣＤ５５（崩壊促進因子、ＤＡＦとしても知られている）における機能喪失型変異により引き起こされる常染色体潜性遺伝疾患である。ＣＨＡＰＬＥの徴候および症状には、低蛋白血症（低血清中レベルのアルブミンおよび免疫グロブリン） － 低蛋白血症は、顔および四肢の浮腫ならびに再発性感染症をもたらす、吸収不良症候群（慢性下痢、成長障害、貧血、および微量栄養素欠乏症）、補体過剰活性化、腸リンパ管拡張症（ＩＬ）および腸炎症；ならびに／または内臓血栓症への罹患性の増加を挙げることができる。したがって、本発明は、必要としている対象においてＣＨＡＰＬＥ疾患を処置または防止するための方法であって、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、クロバリマブ、またはエクリズマブ）の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、ＣＨＡＰＬＥの１つまたはそれ以上の徴候および／または症状（例えば、低蛋白血症）を、ＣＨＡＰＬＥならびに前記徴候および／または症状を患っている対象において低下させ、安定化し、および／または排除するための方法であって、抗Ｃ５抗原結合タンパク質を含む本発明の医薬製剤の治療有効量を対象に投与することを含む方法を含む。
抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）は、抗リン脂質抗体による動脈および静脈の血栓症により特徴づけられる自己免疫疾患である。その障害は、別の自己免疫疾患の非存在下でそれが起こる場合、原発性と呼ばれる。二次性ＡＰＳは、全身性エリテマトーデスのような自己免疫性障害との関連で起こる。劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）は、広範な血管内血栓症が、結果として、多臓器虚血および不全を生じる、ＡＰＳのまれな生命を危うくする型である。したがって、本発明は、必要としている対象においてＡＰＳ（例えば、原発性または二次性またはＣＡＰＳ）を処置または防止するための方法であって、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、クロバリマブ、またはエクリズマブ）の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、ＡＰＳ（例えば、原発性、二次性、またはＣＡＰＳ）の１つまたはそれ以上の徴候および／または症状を、ＡＰＳならびに前記徴候および／または症状を患っている対象において低下させ、安定化し、および／または排除するための方法であって、抗Ｃ５抗原結合タンパク質を含む本発明の医薬製剤の治療有効量を対象に投与することを含む方法を含む。
重症筋無力症（ＭＧ）は、腕および脚を含む、身体の呼吸部分および運動部分を担っている骨格筋の脱力を引き起こす慢性自己免疫性神経筋疾患である。したがって、本発明は、必要としている対象において重症筋無力症を処置または防止するための方法であって、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、クロバリマブ、またはエクリズマブ）の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、ＭＧの１つまたはそれ以上の徴候および／または症状を、ＭＧならびに前記徴候および／または症状を患っている対象において低下させ、安定化し、および／または排除するための方法であって、抗Ｃ５抗原結合タンパク質を含む本発明の医薬製剤の治療有効量を対象に投与することを含む方法を含む。
典型的溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）は、志賀毒素産生大腸菌（ＳＴＥＣ）での胃腸感染症の後に起こり得る。典型的ＨＵＳ（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ；志賀毒素産生大腸菌（ＳＴＥＣ）－溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ））は、既知の強力な細胞毒である、志賀毒素（または志賀様毒素）が細胞膜糖脂質Ｇｂ３と（ドメインＢを介して）結合した時に、惹起される。ドメインＡは、内部に取り入れられ、引き続いて、タンパク質合成を停止させ、罹患細胞のアポトーシスを誘導する。志賀毒素は、内皮細胞へいくつかの追加の効果を生じ、その効果の１つが、微小血管血栓症に寄与し得る機能性組織因子の発現の増強である。その毒素は、内皮、赤血球、および血小板の損傷または活性化を引き起こす。したがって、本発明は、必要としている対象においてｔＨＵＳを処置または防止するための方法であって、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、クロバリマブ、またはエクリズマブ）の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、ｔＨＵＳの１つまたはそれ以上の徴候および／または症状を、ｔＨＵＳならびに前記徴候および／または症状を患っている対象において低下させ、安定化し、および／または排除するための方法であって、抗Ｃ５抗原結合タンパク質を含む本発明の医薬製剤の治療有効量を対象に投与することを含む方法を含む。
本発明はまた、Ｃ５関連疾患を処置または防止するための治療レジメンを切り換えるための方法であって、最初のそのような治療レジメンを投与することを中止し、本発明の医薬製剤におけるＨ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；およびＨ２Ｍ１１６９５Ｎから選択される抗Ｃ５抗原結合タンパク質の治療有効量を対象に投与することを含む方法を含む。
Ｃ５関連疾患のある特定の標準処置は、面倒であり、かつ合併症によってかなりの危険となる。本発明はまた、原因となっているＣ５関連疾患（例えば、ＰＮＨまたはａＨＵＳ）を本明細書に示されているような本発明の医薬製剤で処置することにより、そのような標準処置およびその合併症を回避するための方法を提供する。例えば、前記標準処置には、輸血、骨髄移植（ＢＭＴ）、腎移植、血液透析、および／またはバルーン血管形成術が挙げられる。
輸血の合併症には、例えば、アレルギー反応、発熱、急性免疫溶血反応、および血液媒介感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、および／またはウエストナイルウイルス）が挙げられる。したがって、本発明は、原因となっているＣ５関連疾患（例えば、ＰＮＨまたはａＨＵＳ）を本明細書に示されているような本発明の医薬製剤で処置することにより、Ｃ５関連疾患（例えば、ＰＮＨまたはａＨＵＳ）を有する対象において、輸血および／または輸血の１つもしくはそれ以上の合併症（例えば、アレルギー反応、発熱、急性免疫溶血反応、および血液媒介感染症）を回避するための方法であって、処置が本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質の治療有効量を対象に投与することを含む方法を含む。
骨髄移植の合併症には、例えば、移植片対宿主病、幹細胞（移植片）不全、臓器障害、感染症、白内障、不妊症、および死亡が挙げられる。したがって、本発明は、原因となっているＣ５関連疾患（例えば、ＰＮＨまたはａＨＵＳ）を本明細書に示されているような本発明の医薬製剤で処置することにより、Ｃ５関連疾患（例えば、ＰＮＨまたはａＨＵＳ）を有する対象において、骨髄移植および／または骨髄移植の１つもしくはそれ以上の合併症（例えば、移植片対宿主病、幹細胞（移植片）不全、臓器障害、感染症、白内障、不妊症、および死亡）を回避するための方法であって、処置が本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質の治療有効量を対象に投与することを含む方法を含む。
血液透析の合併症には、例えば、感染症、敗血症、低血圧、筋痙攣、そう痒、睡眠障害、睡眠時無呼吸、貧血、高血圧、水分過負荷、心膜炎、高カリウム血症、アミロイドーシス、またはうつ病が挙げられる。したがって、本発明は、原因となっているＣ５関連疾患（例えば、ＰＮＨまたはａＨＵＳ）を本明細書に示されているような本発明の医薬製剤で処置することにより、Ｃ５関連疾患（例えば、ＰＮＨまたはａＨＵＳ）を有する対象において、血液透析および／または血液透析の１つもしくはそれ以上の合併症（例えば、感染症、敗血症、低血圧、筋痙攣、そう痒、睡眠障害、睡眠時無呼吸、貧血、高血圧、水分過負荷、心膜炎、高カリウム血症、アミロイドーシス、またはうつ病）を回避するための方法であって、処置が本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質の治療有効量を対象に投与することを含む方法を含む。
腎移植の合併症には、例えば、血餅、出血、尿管からの漏出または尿管の閉塞、感染症、腎不全、腎臓拒絶反応、死亡、心臓発作、および脳卒中が挙げられる。したがって、本発明は、原因となっているＣ５関連疾患（例えば、ＰＮＨまたはａＨＵＳ）を本明細書に示されているような本発明の医薬製剤で処置することにより、Ｃ５関連疾患（例えば、ＰＮＨまたはａＨＵＳ）を有する対象において、腎移植および／または腎移植の１つもしくはそれ以上の合併症（例えば、血餅、出血、尿管からの漏出または尿管の閉塞、感染症、腎不全、腎臓拒絶反応、死亡、心臓発作、および脳卒中）を回避するための方法であって、処置が本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質の治療有効量を対象に投与することを含む方法を含む。
本発明の医薬製剤は、Ｃ５関連眼科学的疾患、例えば、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ；例えば、ウェット型またはドライ型）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、非感染性ぶどう膜炎、地図状萎縮、シュタルガルト黄斑ジストロフィー、または視神経炎のようなＣ５関連疾患を処置または防止するために用いられる。
ＡＭＤは、典型的には５５歳を超える人々における、黄斑（網膜の中央部分）の進行性変性である。Ｃ３、Ｃ５ｂ－９、ＣＦＢ、およびＣＦＨを含む様々な補体成分が、ドルーゼンにおいてもＡＭＤ病変においても、検出されている。加えて、Ｃ３ａ、Ｃ３ｄ、Ｂｂ、およびＣ５ａの血漿中レベルの増加が、ＡＭＤ患者において観察されている。これらの結果は、ＡＭＤにおける局所的および全身的補体活性化の増加を示唆する。
ＤＲは、糖尿病の結果としての網膜の血管構造および神経細胞の進行性変性である。ＤＲ眼の脈絡毛細管は、かなりのレベルのＣ３ｄおよびＣ５ｂ－９複合体を含有する。Ｃ５ｂ－９沈着はまた、９年間より長い２型糖尿病を有する患者の網膜血管内で検出可能であり得、Ｃ５ａの増加が、増殖性ＤＲを有する患者の硝子体において検出され、補体活性化がＤＲにおける網膜血管損傷に関与していることを示唆している。
非感染性ぶどう膜炎は、感染によるのではない、片方または両方の眼における炎症 － 熱、発赤、痛み、および腫脹である。
地図状萎縮（ＧＡ）は、後期加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の一部として、黄斑の慢性進行性変性である。その疾患は、外側の網膜組織、網膜色素上皮、および脈絡毛細管の、局在化された、境界の極めて明瞭な萎縮により特徴づけられる。それは、典型的には、中心窩周囲領域から始まって、時間と共に、中心窩を含むように広がり、中心暗点および視力の永久喪失をもたらす。それはたいていの場合、両眼である。
常染色体潜性シュタルガルト黄斑ジストロフィー（ＳＴＧＤ１）は、ＡＢＣＡ４（ＡＢＣＲ）遺伝子における変異に起因するジストロフィーである。ＡＢＣＡ４における変異はまた、錐体杆体ジストロフィーを生じる。若年性および早期成人ＳＴＧＤ１の発症年齢は、通常８～２５歳であり、年齢のより上の成人に起こる場合もある（晩期成人発症性ＳＴＧＤ１）。その疾患の顕著な特徴は、眼の網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるリポフスチン（加齢と関連した黄褐色の自己蛍光色素）の早発性蓄積であり、それは、黄斑から外へ広がる黄色っぽい斑点のパターンを引き起こす。
視神経炎は、視神経を損傷する炎症である。片方の眼における痛みおよび一時的な視力喪失は、視神経炎の一般的な症状である。
したがって、本発明は、Ｃ５関連の眼科学的疾患、例えば、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ；例えば、ウェット型またはドライ型）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、非感染性ぶどう膜炎、地図状萎縮、シュタルガルト黄斑ジストロフィー、または視神経炎を、必要としている対象において処置または防止するための方法であって、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質の治療有効量を対象に、例えば眼内または硝子体内注射により、投与することを含む方法を含む。
本発明の抗Ｃ５抗原結合タンパク質はまた、対象の身体において補体活性（例えば、Ｃ５媒介性補体活性）を低下させる。例えば、本発明の実施形態において、補体活性は、補体媒介性溶血（例えば、古典的経路媒介性または代替経路媒介性）またはＣ５活性（例えば、Ｃ５ａのＣ５ａＲ１との結合、Ｃ５前駆体からのＣ５ａおよび／もしくはＣ５ｂの生成；または細胞、例えば内皮細胞における膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成もしくは沈着）である。本発明の実施形態において、補体活性は、対象の身体から採取された血清の、抗ヒツジ抗体でコーティングされたヒツジ赤血球を溶解する能力である。したがって、本発明は、対象の身体において補体活性を低下させるための方法であって、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、クロバリマブ、またはエクリズマブ）、例えば、その治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質の治療有効量は、Ｃ５関連疾患を有する対象に投与される。本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質の治療有効量は、投与される対象の年齢およびサイズ、標的疾患、状態、投与経路、およびその他同種類のものに依存して異なり得る。本発明の実施形態において、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質の治療有効量は、約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約５～約８０、約１０～約７０、または約２０～約５０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、その単一または複数の用量）である。本発明の実施形態において、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質の治療有効量は、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１～約６００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、または約１０～約４００ｍｇである。状態の重症度に依存して、処置の頻度および持続期間は調整することができる。ある特定の実施形態において、初回量に続いて、初回量とおよそ同じまたはそれ未満であり得る量での抗原結合タンパク質の２回目または複数回のその後の用量の投与があり、その、その後の用量は、少なくとも１日～３日間；少なくとも１週間；少なくとも２週間；少なくとも３週間または少なくとも４週間、隔てられる。
本発明の実施形態において、本発明の医薬製剤における抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、ポゼリマブ）の治療有効量は、１回またはそれ以上の回数、静脈内（ＩＶ）に投与される約３０ｍｇ／ｋｇ体重である；場合により、皮下に投与される製剤の１つまたはそれ以上の用量をさらに含む。
本発明の実施形態において、ＲＮＡｉであるさらなる治療剤（例えば、セムジシラン）の治療有効量は、１日あたりレシピエントの体重１ｋｇにつき約０．００１～約２００．０ミリグラムであり、一般的に、１日あたり体重１ｋｇにつき約１～５０ｍｇの範囲である。例えば、ＲＮＡｉ、例えば、ｄｓＲＮＡ（例えば、セムジシラン）の治療有効量は、単一用量あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇである。
本発明のさらなる実施形態において、さらなる治療剤が、本発明の医薬製剤と併せて対象に投与される。本発明の実施形態において、さらなる治療剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第５７版（２００２年１１月１日））に従った投薬量で投与される。
本発明はさらに、抗Ｃ５抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、クロバリマブ、またはエクリズマブを含む本発明の医薬製剤を対象に投与するための方法であって、医薬製剤を対象（例えば、ヒト）の身体へ、例えば非経口的に、導入することを含む方法を提供する。例えば、方法は、対象の身体をシリンジの針で突き刺し、対象の身体へ、例えば対象の静脈、動脈、眼、筋肉組織、または皮下組織へ医薬製剤を注射することを含む。
本発明の医薬製剤の投与様式は様々であり得る。投与経路には、非経口、非経口ではない経路（non-parenteral）、経口、直腸、経粘膜、腸管、非経口；筋肉内、皮下、皮内、髄内、くも膜下腔内、直接的脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、吸入、ガス注入、局所的、皮膚、眼内、硝子体内、経皮、または動脈内が挙げられる。
静脈内投与
本明細書で論じられた抗Ｃ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、クロバリマブ、またはエクリズマブ）は、静脈内（ＩＶ）経路により対象に投与することができる。したがって、本発明は、静脈内投与用水溶液（例えば、ＮＳ）および本明細書に示された医薬製剤を含む静脈内投与用製剤を含む。静脈内投与用製剤は、本明細書に示されている医薬製剤（例えば、約２００ｍｇ／ｍｌ ポゼリマブ；２０±４ｍＭ ヒスチジンバッファー；１００±２０ｍＭ Ｌ－アルギニン；２±０．４％（ｗ／ｖ） スクロース；０．１５±０．０７５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０；および水、ｐＨ５．８±０．３）を静脈内投与用水溶液（例えば、ＮＳ）へ加えることにより製造することができる。医薬製剤は、静脈内投与用水溶液へ、例えば、その溶液を保持する容器（例えば、バッグ）内の投薬ポートを通しての注入により、加えることができる。生じた静脈内投与用製剤は、その後、対象に投与することができる。そのような方法の結果である静脈内投与用製剤は、本明細書に示されているようなその使用方法と共に、本発明の一部を形成する。
静脈内投与用製剤を作製するために医薬製剤を導入することができる、静脈内投与用水溶液には、例えば、０．９％ 生理食塩水（ＮＳ、０．９ＮａＣｌ、またはＮＳＳ）、乳酸リンゲル液（Lactated Ringers）（ＬＲ、乳酸リンゲル液（Ringers Lactate）、またはＲＬ）、水中デキストロース ５％（Ｄ５またはＤ５Ｗ、静脈内糖溶液）；０．４５％ 生理食塩水（２分の１生理食塩水、０．４５ＮａＣｌ、４５ＮＳ）；０．３３％ ＮａＣｌ；０．２２５％ ＮａＣｌ；水中デキストロース ２．５％（Ｄ２．５Ｗ）；３％ ＮａＣｌ；５％ ＮａＣｌ；０．４５％ＮａＣｌ中デキストロース ５％（Ｄ５ １／２ ＮＳ）；５％デキストロースおよび０．４５％ＮａＣｌ；０．９％ＮａＣｌ中デキストロース ５％（Ｄ５ＮＳ）；乳酸リンゲル液中デキストロース ５％（Ｄ５ＬＲ）；０．６％ＮａＣｌを含有するＬＲ；水中デキストロース １０％（Ｄ１０Ｗ）；水中デキストロース ２０％（Ｄ２０Ｗ）；または水中デキストロース ５０％（Ｄ５０Ｗ）が挙げられる。これらの溶液は、当技術分野においてよく知られており、市販されている。
そのような静脈内投与用製剤を含む容器および他のデバイス（例えば、無菌プラスチックもしくはガラス静脈内投与用ボトルまたは静脈内投与用プラスチックバッグ）もまた、本発明の一部を形成する。
静脈内投与用製剤は、当技術分野において知られたいくつかの方法のいずれかにより対象の静脈へ投与することができる。例えば、静脈内投与用製剤は、末梢静脈内（ＰＩＶ）ラインまたは中心ＩＶラインにより投与することができる。ＰＩＶは、対象の末梢静脈（典型的には、腕、手、脚、および足における静脈）へ静脈内投与用製剤を導入する。中心ＩＶラインは、静脈の中を進んで、大きな中心静脈（胴体内の静脈）、通常、上大静脈、下大静脈、またはさらに心臓の右心房に流れ込むカテーテルを有する。
したがって、本発明は、静脈内投与用水溶液（例えば、ＮＳ）中に本明細書に示された医薬製剤（例えば、約２００ｍｇ／ｍｌ ポゼリマブ；２０±４ｍＭ ヒスチジンバッファー；１００±２０ｍＭ Ｌ－アルギニン；２±０．４％（ｗ／ｖ） スクロース；０．１５±０．０７５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０；および水、ｐＨ５．８±０．３）を含む本発明の静脈内投与用製剤を対象に静脈内に投与するための方法であって、静脈内投与用製剤を対象の静脈（例えば、末梢静脈）へ、例えばＩＶ注入（例えば、点滴またはポンプ注入）により、導入することを含む方法を提供する。本発明の静脈内投与用製剤を投与するための方法であって、本明細書に示された医薬製剤（例えば、約２００ｍｇ／ｍｌ ポゼリマブ；２０±４ｍＭ ヒスチジンバッファー；１００±２０ｍＭ Ｌ－アルギニン；２±０．４％（ｗ／ｖ） スクロース；０．１５±０．０７５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０；および水、ｐＨ５．８±０．３）を静脈内投与用水溶液（例えば、ＮＳ）に加え、生じた静脈内投与用製剤を対象の静脈へ、例えばＩＶ注入（例えば、点滴またはポンプ注入）により、導入する工程を含み得る方法もまた提供される。そのような方法は、場合により、静脈内以外の経路により、例えば、皮下に、医薬製剤をさらに投与することを含む。
本発明は、静脈内投与用製剤を投与することにより対象においてＣ５関連疾患（例えば、ＰＮＨ）を処置または防止するための方法であって、抗Ｃ５抗原結合タンパク質を対象に静脈内投与すること（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの１つまたはそれ以上のＩＶ用量）を含む方法を含む。場合により、方法は、本発明の医薬製剤を対象にＩＶ以外の経路により、例えば皮下に、投与する工程、すなわち、医薬製剤が静脈内投与用製剤を形成する工程なしで投与される工程をさらに含む。
以下の実施例は、本発明をさらに記載するために提供され、それの限定として解釈されるべきではない。本発明の範囲は、下記の以下の実施例に示されている方法および医薬製剤のいずれをも含む。
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐの立体的安定性
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐの融解温度（Ｔｍ）を、表１－１および１－２に示されたパラメータを用いるＴＡ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＶＰ－ＤＳＣにより決定した。決定された融解温度は、表１－３に要約されている。加えて、１ｍｇ／ｍＬにおけるＶＰ－ＤＳＣならびに１５０ｍｇ／ｍＬおよび２００ｍｇ／ｍＬにおけるＴＡ－ＤＳＣにより決定されたＨ４Ｈ１２１６６Ｐの熱的融解プロファイルは、それぞれ、図１、図２、および図３に示されている。
Figure 2022544589000007
Figure 2022544589000008
Figure 2022544589000009
より低い温度で観察されたＤＳＣサーモグラムにおける最初の遷移（Ｔｍ１）は、Ｆｃ領域におけるＣＨ２ドメインの熱アンフォールディングを表す可能性が最も高いが、主要な遷移（より大きい吸熱）は、Ｆａｂ領域のドメイン由来である。全ての試料について決定されたＴｍ１値は類似しているが（６１～６２℃）、このピークは、１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６ＰについてのＴＡ－ＤＳＣサーモグラムにおいて十分には限定されていない（図２）。１ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ ＤＳＣサーモグラムにおける主要な遷移に対応する測定されたＴｍ２値（約７６℃）は、１５０ｍｇ／ｍＬ（６９℃）および２００ｍｇ／ｍＬ（７３℃） Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ試料における主要な遷移温度と比較してより高い。ＶＰ－ＤＳＣおよびＴＡ－ＤＳＣにより決定されたＴｍ間のこれらの差は、それぞれの試料におけるタンパク質濃度の大きな差に加えて、計測手段およびデータ分析における差に起因する可能性がある。１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ試料と比較して２００ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ試料について決定されたわずかに高いＴｍ２値は、（１）２つの製剤間の０．３のｐＨ単位の差、および（２）２００ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ試料における製剤安定剤の存在による可能性がある。
ｐＨ、温度、およびヘッドスペースの効果
１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐの分解経路を特徴づけるために、実験計画法（Ｄｏｅ）研究において、温度、ｐＨ、および容器ヘッドスペースを評価した。リスク評価を完了した。この研究に用いられた因子は表２－１に示されている。
Figure 2022544589000010
様々な範囲の温度、ｐＨ、および容器ヘッドスペースにわたる、２０ｍＭ ヒスチジンバッファー中１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを特徴づけるために設計された研究からの結果は、図４に示されている。これらの因子の、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐの評価された品質特性への影響は、下記に要約される：
・温度およびｐＨは、分子サイズおよびチャージバリアント、ｐＨ、ならびに濁度のようなＨ４Ｈ１２１６６Ｐ品質特性へ最も大きい影響を示した。
ＳＥ－ＵＰＬＣおよびＣＥＸ－ＵＰＬＣ、それぞれにより決定された、分子サイズバリアント（ＨＭＷ種）および酸性チャージバリアントの形成は、温度と共に増加し、％主要ピークにおいて対応する減少があった。
塩基性チャージバリアントの形成は、より高い温度においてｐＨが減少するにつれて徐々に増加した。
より高い温度において、溶液ｐＨのより大きい増加（最大０．１５ｐＨ単位分）が、ｐＨ６．７と比較して、ｐＨ５．７における９０日間のインキュベーション後に観察された。
濁度の増加が、より高い温度およびｐＨにおいて測定された。
ＤｏＥ研究結果の分析から得られた伝達関数を用いて、２５℃から４５℃までの範囲の温度での１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．８における分子サイズおよびチャージバリアント種の形成速度を推定した（表２－２）；これらの速度は、温度の関数として、異なる温度における分解速度のグラフ表示として、それぞれ、図５および図６にプロットされている。これらの結果の概要は下記に提供されている：
・高分子量種（ＨＭＷ）および酸性チャージバリアントの形成は、以下における熱ストレス後のＨ４Ｈ１２１６６Ｐにおける優位な分解経路である：
３７℃（ＨＭＷ速度＝１ヶ月あたり０．６％および酸性速度＝１ヶ月あたり０．６％）、
４０℃（ＨＭＷ速度＝１ヶ月あたり１．２％および酸性速度＝１ヶ月あたり３．１％）、ならびに
４５℃（ＨＭＷ速度＝１ヶ月あたり２．６％および酸性速度＝１ヶ月あたり８．８％）。
・最小断片化（ＬＭＷ種）または塩基性チャージバリアントの形成がこれらの条件下で観察された。
・３０℃より高い温度において、分解の速度（％ＨＭＷおよび酸性）は、４５℃までほぼ直線的に増加する
・３０℃におけるＨＭＷ形成の速度は、２５℃と比較して、より低かった（表２－２）が、この差（０．２７％）の大きさは、モデルフィット（０．４５％）における誤差より小さく、意味はない。
・温度が増加するにつれて、塩基性チャージバリアント種の変化速度における減少傾向が観察され（図６）、それは、それらの酸性チャージバリアント種への変換による可能性がある。とは言え、全体的な変化（＜１％）は、モデルフィットにおける誤差（１．５％）より小さいため、その変化は、この研究において評価されたパラメータの範囲内では意味がない可能性がある。
Figure 2022544589000011
この特徴づけ研究における因子の１つとしてヘッドスペースを含むことの論拠は、メチオニン酸化を起こすＨ４Ｈ１２１６６Ｐの感受性へのヘッドスペース酸素の異なる量の影響を評価するためであった。メチオニン酸化を、ペプチドマッピング（ＬＣＭＳ）により定量化したが、これはハイスループット方法ではないため、その試験を、最悪のシナリオとして、ｔ＝０および４５℃で２８日間の時点における、１０ｍＬ ガラスバイアル（最大のヘッドスペース）中に充填された、１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ６．２試料に関してのみ実施した。表２－３に列挙された結果は、これらのインキュベーション条件下で、Ｈ４Ｈ１２１６６ＰのＣＤＲ内にあるＭｅｔ１０５の酸化における非常に小さい増加（１．３％）のみを示している。その他のＭｅｔ残基は、熱インキュベーションでの酸化のより低い変化および無視できる変化を示した。容器ヘッドスペースは、評価された範囲（２．５ｍＬ～１１．５ｍＬ）にわたって他のモニターされた品質特性への微小な影響を示した（図４）。より小さいヘッドスペースにおいて観察されたより低いタンパク質回収（Δタンパク質濃度）は、大きい信頼区間および効果検定（図４）により示されているように、統計的に有意ではない。したがって、ヘッドスペース酸素の存在によるＨ４Ｈ１２１６６Ｐの酸化は、分解経路であるとは考えられない。
Figure 2022544589000012
凍結／融解、撹拌、および強制酸化（過酸化水素スパイク）の効果
２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ６．２中１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐの凍結／融解、撹拌、および酸化（Ｈ２Ｏ２スパイク）ストレスに対する感受性を、単一因子研究設計を用いて評価した。Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐの安定性を評価するために用いられたインキュベーション／ストレス条件は、表３－１に示されている。この研究に評価された過酸化水素の濃度は、表３－２に列挙されている。
Figure 2022544589000013
Figure 2022544589000014
Ｆ１（対照）１４ｍＬおよび表３－２に列挙された各その後の製剤（Ｆ２～Ｆ８）１０ｍＬを製造した。各製剤を、層流フードにおいて、シリンジおよびＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ ＧＶ（ＰＶＤＦ Ｄｕｒａｐｏｒｅ）０．２μＭフィルターを用いて濾過滅菌した。濾過滅菌した後、層流フードにおいて、製剤Ｆ２～Ｆ８にＨ２Ｏ２をスパイクした。製剤を以下の通り、分配した：
１．製剤Ｆ１ １ｍｌを１０個の２ｍＬガラスバイアル中に充填した（Ｆ／Ｔおよび撹拌試験にも用いた）
２．製剤Ｆ２～Ｆ８ １ｍＬをそれぞれ、４個の２ｍＬガラスバイアル中に充填した。
Ｆ／Ｔ、撹拌、および酸化のストレスを加えられた試料についての分析試験計画は表３－４に示されている。
Figure 2022544589000015
凍結／融解および撹拌ストレスに曝された後、表３－１に記載された条件下で、１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ６．２は、ＨＭＷ種のレベルの増加を示した（図７）。
・４×および８×凍結／融解サイクル後、ＨＭＷ種は、それぞれ、０．８％および１．３％、増加した。
・６時間の撹拌後、ＨＭＷ種の微小な増加が観察され、２４時間の撹拌後、ＨＭＷ種の＞０．５％の増加が観察された。
凍結／融解ストレス後も撹拌ストレス後も、ＣＥＸ－ＵＰＬＣにより決定されたチャージバリアントにおける変化は観察されなかった（図８参照）。３７℃で２４時間の過酸化水素の異なる濃度とのインキュベーション後の１５０ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐにおけるメチオニン酸化のレベルを、ペプチドマッピング（ＬＣ－ＭＳ）により決定した。１ｐｐｍ 過酸化水素とインキュベートされた時、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐにおいてメチオニン酸化の増加も抗力の有意な損失も観察されず（表３－５）、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐが５００ｐｐｍ 過酸化水素とインキュベートされた時、Ｍｅｔ１０５酸化の約８０％増加、Ｍｅｔ２５２酸化の約２１％増加、およびＭｅｔ４２８酸化の約６％増加が観察された。５００ｐｐｍ 過酸化水素とのインキュベーション後、バイオアッセイにより決定された、抗力の有意な損失が観察された。
Figure 2022544589000016
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐにおけるメチオニン酸化のレベルを定量化するために、ハイスループット疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）ＨＰＬＣに基づいた方法を開発した。この方法は、酸化を起こす特定のメチオニン残基の同定を可能にするのに十分には感度は高くないが、インキュベーション時間と共に増加する異なるピークがクロマトグラムにおいて分離された。異なる酸化種における変化を表す、５００ｐｐｍ過酸化水素試料についてのピーク面積は、図９に示されている。３７℃で最長２４時間までのインキュベーション後、異なる濃度の過酸化水素における総％酸化（主要ピークを除外する、酸化種についての全ピーク面積の合計から計算された）が、図１０に示されている。これらの結果は、これらの条件下で最高１０ｐｐｍまでの過酸化水素とインキュベートされた時のＨ４Ｈ１２１６６Ｐにおける酸化の検出不能を示している。ペプチドマッピング（ＬＣ－ＭＳ）およびＨＩＣ－ＨＰＬＣにより得られた１ｐｐｍおよび５００ｐｐｍ過酸化水素についての結果は、定性的に一貫性がある（表３－５および図１０）。
過酸化水素とインキュベートされたＨ４Ｈ１２１６６Ｐ試料をまた、チャージバリアント（ＣＥＸ－ＵＰＬＣ）および分子サイズバリアント（ＳＥ－ＵＰＬＣ）について分析した。酸性チャージバリアントの微小な（約１％）減少および塩基性チャージバリアントの匹敵する増加が、１００ｐｐｍおよび５００ｐｐｍ 過酸化水素においてのみ、観察された（図１１および図１２）。
最も高い試験濃度の過酸化水素においてさえもＨＭＷ種の形成の意味ある増加はなく（図１３）、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐメチオニン酸化の高いレベルでさえも、自己会合または凝集を起こしやすい立体構造的種を生成しないことを示している。
高濃度におけるＨ４Ｈ１２１６６Ｐおよび比較分子の粘度の比較
粘度を、Ｒｈｅｏｓｅｎｓｅ ｍ－ＶＲＯＣ粘度計を用いて測定した。分析前に、標準および製剤を、０．２２μｍ ＰＶＤＦスピンフィルターに通して濾過した。未知の試料粘度分析の前に、既知の粘度の２つの標準を測定した：２ｃＰおよびグリセリン標準。粘度測定を２０℃で実施した。
Figure 2022544589000017
２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐの長期および加速安定性試験
安定性研究は、長期保存およびストレス条件下での液体水性Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ ２００ｍｇ／ｍＬ製剤の安定性を評価した。以下の２つの安定性試験を開始した：
（１）直立で保存される、２ｍＬ ｔｙｐｅ １ ホウケイ酸ガラスバイアル中の０．５ｍＬ充填、および
（２）倒立で保存される、５ｍＬ ｔｙｐｅ １ ホウケイ酸ガラスバイアル中の２．５ｍＬ充填
Figure 2022544589000018
結果
２ｍＬ Ｓｃｈｏｔｔ Ｔｙｐｅ １ ホウケイ酸ガラスバイアル（直立保存）中での６ヶ月間の長期（５℃）保存後の２００ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．８、１００ｍＭ Ｌ－アルギニン塩酸塩、２％（ｗ／ｖ） スクロース、０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート８０を含む水性製剤の特性は、表５－２に示されている。表５－３および表５－４は、それぞれ、２５℃、６０％ＲＨの加速条件、および４０℃、７５％ＲＨのストレス条件における保存後の液体水性Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ ２００ｍｇ／ｍＬ製剤の特性を要約する。
Figure 2022544589000019
Figure 2022544589000020
Figure 2022544589000021
２ｍＬと５ｍＬのガラスバイアル間の結果の比較により、容器サイズ（２ｍＬおよび５ｍＬ）および充填体積（０．５ｍＬおよび２．５ｍＬ）のような因子がＨ４Ｈ１２１６６Ｐ製剤における分解経路へも重要な品質特性の傾向へも意味ある影響を生じないことが明らかにされた。
２００ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐについての撹拌および凍結／融解試験
安定性研究は、撹拌および凍結／融解条件下での液体水性Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ ２００ｍｇ／ｍＬ製剤の安定性を評価した。
Figure 2022544589000022
結果
６Ｒ Ｔｙｐｅ １ホウケイ酸ガラスバイアル（直立で保存）中、撹拌または凍結／融解後の、２００ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．８、１００ｍＭ Ｌ－アルギニン塩酸塩、２％（ｗ／ｖ） スクロース、０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート８０を含む水性製剤の特性は、表６－２および表６－３に示されている。
Figure 2022544589000023
Figure 2022544589000024
２００ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む水性製剤について、４８時間の撹拌および４サイクルの凍結／融解後、物理的安定性においても化学的安定性においても感知できるほどの変化なし。
２７４ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐについての長期安定性試験
安定性研究は、長期保存（５℃）下での液体水性Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ ２７４ｍｇ／ｍＬの安定性を評価した。
結果
５ｍＬ 容器中での１５．５ヶ月間の長期（５℃）保存後の２７４ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．８、１００ｍＭ Ｌ－アルギニン塩酸塩、２％（ｗ／ｖ） スクロース、０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート８０を含む水性製剤の特性が表７－１に示されている。表７－２は、凍結／融解後の液体水性Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ ２７４ｍｇ／ｍＬ 製剤の特性を要約する。
Figure 2022544589000025
Figure 2022544589000026
２７４ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐを含む水性製剤について、８サイクルの凍結／融解の５℃における１５．５ヶ月間後、物理的安定性においても化学的安定性においても感知できるほどの変化なし。
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐの粘度の比較
粘度を、Ｒｈｅｏｓｅｎｓｅ Ｉｎｉｔｉｕｍ自動粘度計を用いて測定した。分析前に、標準および製剤を、０．２２μｍ ＰＶＤＦスピンフィルターに通して濾過した。未知の試料粘度分析の前に、既知の粘度の２つの標準を測定した：２ｃＰおよびグリセリン標準。１６１～２７４ｍｇ／ｍＬ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．８、１００ｍＭ Ｌ－アルギニン塩酸塩、２％（ｗ／ｖ） スクロース、０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート８０を含む水性製剤の粘度測定を、異なる温度（５～４０℃）において実施した。表８－１は、測定された粘度を要約する。
Figure 2022544589000027
本明細書に引用された全ての参考文献は、各個々の刊行物、データベースエントリー（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願、または特許が具体的にかつ個々に示されて、参照によって組み入れられているのと同じ程度で、参照によって組み入れられている。この参照による組入れの言明は、そのような引用が参照による組入れの専用的言明のすぐ近くにない場合でさえも、ありとあらゆる個々の刊行物、データベースエントリー（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願、または特許に関わることを出願人によって意図される。本明細書内の参照による組入れの専用的言明の包含がもしあれば、この参照による組入れの一般的な言明を決して弱めるものではない。本明細書における参考文献の引用は、その参考文献が関連のある先行技術であることの承認として意図されるものでもないし、これらの刊行物または文書の内容または日付に関するいかなる承認も構成するものでもない。

Claims (54)

  1. 補体因子５と特異的に結合する約１６１～２７４ｍｇ／ｍｌまたはそれ以上の抗原結合タンパク質（抗Ｃ５）および薬学的に許容される担体を含む水性医薬製剤であって、以下から選択される１つまたはそれ以上により特徴づけられる前記水性医薬製剤：
    （ｉ）約２０℃における約８ｃＰ、約９ｃＰ、約１０ｃＰ、約１１ｃＰ、約１２ｃＰ、約１３ｃＰ、約１４ｃＰ、約１４．３ｃＰ、約１５ｃＰ、約１５ｃＰ未満、約１６ｃＰ、約１７ｃＰ、約１８ｃＰ、約１９ｃＰ、約２０ｃＰ、または約８ｃＰから約２０ｃＰまでの粘度；
    （ｉｉ）約２０℃における約５０ｃＰの粘度；
    （ｉｉｉ）約２６７～４０４ｍｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度；
    （ｉｖ）２５０ｒｐｍで約６時間のオービタルシェーカー撹拌後、高分子量（ＨＭＷ）種の約０．１％または約０．２％もしくはそれ未満の増加を示す；
    （ｖ）２５０ｒｐｍでの約２４時間のオービタルシェーカー撹拌後、高分子量（ＨＭＷ）種の約０．５％、約０．６％、または約０．７％の増加を示す；
    （ｖｉ）凍結－融解の４サイクル後、高分子量（ＨＭＷ）種の約０．８％、約０．９％、または約１．０％の増加を示し、ここで、凍結は約－３０℃においてであり、融解は約２２℃においてである；
    （ｖｉｉ）凍結－融解の８サイクル後、高分子量（ＨＭＷ）種の約１．０％、約１．１％、約１．２％、または約１．３％の増加を示し、ここで、凍結は約－３０℃においてであり、融解は約２２℃においてである；
    （ｖｉｉｉ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて測定した場合、抗Ｃ５抗原結合タンパク質は、約５８．０℃のＴｍ１（開始）、約６１．７℃のＴｍ１；および約７３．２℃のＴｍ２を有する；
    （ｉｘ）抗Ｃ５抗原結合タンパク質における１個またはそれ以上のメチオニンは酸化されている；
    （ｘ）約０．１ＥＵ／ｍｇ以下の内毒素含有量を含む；
    （ｘｉ）サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合、約０．９％ 高分子量（ＨＭＷ）種を含む；
    （ｘｉｉ）約５℃での約０ヶ月間、約１ヶ月間、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、または約１２ヶ月間の保存後、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、または約０．９～１．２％の高分子量（ＨＭＷ）種を含む；
    （ｘｉｉｉ）約２５℃での約０ヶ月間、約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約３ヶ月間、または約６ヶ月間の保存後、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、または約１．１～１．５％の高分子量（ＨＭＷ）種を含む；
    （ｘｉｖ）約４０℃での約０ヶ月間、約０．２５ヶ月間、約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、または約３ヶ月間の保存後、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．９％、約３．８％、約５．８％、または約１．３～５．８％の高分子量（ＨＭＷ）種を含む；
    （ｘｖ）約５℃での約０ヶ月間、約１ヶ月間、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、または約１２ヶ月間の保存後、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５、約０．６％、または約０．２～０．６％の低分子量（ＬＭＷ）種を含む；
    （ｘｖｉ）約２５℃での約０ヶ月間、約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約３ヶ月間、または約６ヶ月間の保存後、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合、約０．２％、約０．３％、約０．４％、または約０．３～０．４％の低分子量（ＬＭＷ）種を含む；
    （ｘｖｉｉ）約４０℃での約０ヶ月間、約０．２５ヶ月間、約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、または約３ヶ月間の保存後、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、または約０．３～０．８％の低分子量（ＬＭＷ）種を含む；
    （ｘｖｉｉｉ）約５℃での約０ヶ月間、約１ヶ月間、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、または約１２ヶ月間の保存後、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合、約９８％、約９８．３％、約９８．４％、約９８．５％、約９８．６％、約９８．７％、約９８．８％、約９９％、または約９８．３～９８．８％の主要種を含む；
    （ｘｉｘ）約２５℃での約０ヶ月間、約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約３ヶ月間、または約６ヶ月間の保存後、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合、約９８％、約９８．１％、約９８．２％、約９８．３％、約９８．４％、約９８．５％、約９８．６％、約９８．７％、約９８．８％、約９８．９％、約９９％、または約９８．１～９８．６％の主要種を含む；
    （ｘｘ）約４０℃での約０ヶ月間、約０．２５ヶ月間、約０．５ヶ月間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、または約６ヶ月間の保存後、サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＰＬＣ）により測定された場合、約９８．９％、約９８．４％、約９８．３％、約９７．６％、約９５．５％、約９３．４％、または約９３．４～９８．４％の主要種を含む；
    （ｘｘｉ）イメージングキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）により測定された場合、約２９％の酸性チャージバリアント、約１１％の塩基性チャージバリアント、および／または約６０％の主要種を含む；
    （ｘｘｉｉ）例えば約５℃での約６ヶ月間の保存後、例えばイメージングキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）により測定された場合、約３０％の酸性チャージバリアント、約１４％の塩基性チャージバリアント、および／または約５６％の主要種を含む；
    （ｘｘｉｉｉ）約２５℃での約６ヶ月間の保存後、イメージングキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）により測定された場合、約３３％の酸性チャージバリアント、約２０％の塩基性チャージバリアント、および／または約４７％の主要種を含む；
    （ｘｘｉｖ）約４０℃での約３ヶ月間の保存後、イメージングキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）により測定された場合、約４５％の酸性チャージバリアント、約３６％の塩基性チャージバリアント、および／または約２０％の主要種を含む；ならびに
    （ｘｘｖ）バッファー；Ｌ－アルギニン；水；および場合により、オリゴ糖；および場合により、非イオン性界面活性剤を含み、最高約６．１までのｐＨおよび約１４ｃＰ、約１４．３ｃＰ、または約１５ｃＰ、または１５ｃＰ未満（２０℃において）の粘度を有する。
  2. 以下を含み、最高約５．８、６．１、または５．５～６．１までのｐＨ；および約６．８、約９．６、約１１．９、約１３．２、約１６．７、約２０．６、約３３．０、約４８．４、約１３．２～１６．７、または約６．８～４８．４の２０℃における粘度を有する、水性医薬製剤：
    Ｃ５と特異的に結合する約１６１～２７４ｍｇ／ｍｌまたはそれ以上の抗原結合タンパク質；ならびに
    バッファー；
    Ｌ－アルギニン；
    水；
    および
    場合により、オリゴ糖；および
    場合により、非イオン性界面活性剤
    を含む、薬学的に許容される担体。
  3. 抗原結合タンパク質が抗体またはその抗原結合断片である、請求項１または２に記載の医薬製剤。
  4. Ｃ５と特異的に結合する抗原結合タンパク質の濃度は約２７４ｍｇ／ｍｌまたは約２００ｍｇ／ｍｌである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  5. Ｌ－アルギニンはＬ－アルギニン塩酸塩である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  6. アルギニンの濃度は約１００ｍＭである、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  7. オリゴ糖を含み、オリゴ糖はスクロース、マンニトール、デキストロース、グリセリン、ＴＭＡＯ（トリメチルアミン－Ｎ－オキシド）、トレハロース、エチレングリコール、グリシンベタイン、キシリトール、またはソルビトールである、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  8. オリゴ糖を含み、オリゴ糖はスクロースである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  9. オリゴ糖を含み、オリゴ糖の濃度は２％（ｗ／ｖ）である、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  10. ｐＨは約５．８である、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  11. Ｃ５と特異的に結合する抗原結合タンパク質はＨ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈｌ２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、クロバリマブ、テシドルマブ、ｍｕｂｏｄｉｎａ、ＩＦＸ－１、および／またはオレンダリズマブである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  12. Ｃ５と特異的に結合する抗原結合タンパク質はポゼリマブである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  13. バッファーはリン酸バッファー、酢酸バッファー、クエン酸バッファー、ヒスチジンバッファー、またはイミダゾールバッファーである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  14. バッファーはヒスチジンバッファーである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  15. バッファーの濃度は約２０ｍＭである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  16. 非イオン性界面活性剤を含み、非イオン性界面活性剤はポリオキシエチレンベースの界面活性剤もしくはグリコシド化合物ベースの界面活性剤、ポリソルベート－２０、ポリソルベート－８０、またはｔｗｅｅｎ－２０である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  17. 非イオン性界面活性剤を含み、非イオン性界面活性剤はポリソルベート－８０である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  18. 非イオン性界面活性剤を含み、非イオン性界面活性剤の濃度は約０．１５％（ｗ／ｖ）である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  19. Ｃ５と特異的に結合する抗原結合タンパク質 約１８０～２１０ｍｇ／ｍｌ；
    約２０±４ｍＭ バッファー；
    約１００±２０ｍＭ Ｌ－アルギニン；
    約２±０．４％（ｗ／ｖ） オリゴ糖；
    約０．１５±０．０７５％（ｗ／ｖ） 非イオン性界面活性剤；および
    水
    ｐＨ５．８±０．３
    を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  20. Ｃ５と特異的に結合する抗原結合タンパク質 約２００ｍｇ／ｍｌ；
    約２０±４ｍＭ ヒスチジンバッファー；
    約１００±２０ｍＭ Ｌ－アルギニン；
    約２±０．４％（ｗ／ｖ） スクロース；
    約０．１５±０．０７５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０；および
    水
    ｐＨ５．８±０．３
    を含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  21. 以下を含む水性医薬製剤：
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０（ＰＳ－８０）、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；約２０ｍＭ ヒスチジンバッファー；約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン；約２％（ｗ／ｖ） スクロース；約０．１５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０、および水、ｐＨ約５．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約２．５％（ｗ／ｖ） プロリン、約５％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約１３５ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約２０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約１６０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） スクロース、約７５ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．２；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約１６０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約２．５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約２０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．２；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．２；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約２０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約５％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約１７５ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約１８５ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約１７０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約２．５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．２；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約７５ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約１２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１０％（ｗ／ｖ） スクロース、約７５ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約１６０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約２０ｍＭ ヒスチジン、約２．５％（ｗ／ｖ） プロリン、約７５ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約１７０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約３５ｍＭ ヒスチジン、約１５０ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約１８３ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約５ｍＭ ヒスチジン、約５％（ｗ／ｖ） プロリン、約５％（ｗ／ｖ） スクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．８．
    ・約１６０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約２．５％（ｗ／ｖ） プロリン、約５％（ｗ／ｖ） スクロース、約７５ｍＭ Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、約０．２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約６．２；
    ・約１８７ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約４０ｍＭ ヒスチジン、約０．０２％（ｗ／ｖ） ＰＳ－８０、および水、ｐＨ約５．７；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ±２０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約１０～２４ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ約５．５±０．６、水、および約１００ｍＭ±２０ｍＭ Ｌ－アルギニン；
    ・約２００ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ約５．８、水、約２％ スクロース、約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン、および約０．１５％ ポリソルベート－８０；
    ・約２７４ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約２０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ約５．８、水、約２％ スクロース、約１００ｍＭ Ｌ－アルギニン、および約０．１５％ ポリソルベート－８０；または
    ・約１８０～２１０ｍｇ／ｍｌ Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ、約１６～２４ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ約５．５～６．１、水、約１．６～２．４％（ｗ／ｖ） スクロース、約８０～１２０ｍＭ Ｌ－アルギニン、および約０．０７５～０．２２５％（ｗ／ｖ） ポリソルベート－８０。
  22. さらなる治療剤と併せた、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  23. さらなる治療剤は、オリゴヌクレオチド、抗凝固剤、ワルファリン、アスピリン、ヘパリン、フェニンジオン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、トロンビン阻害剤、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、ダビガトラン、抗炎症薬、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、免疫抑制剤、ビンクリスチン、シクロスポリンＡ、もしくはメトトレキサート、線維素溶解剤アンクロッド、Ｅ－アミノカプロン酸、抗プラスミン薬－ａ１、プロスタサイクリン、デフィブロタイド、抗高脂血症剤、ヒドロキシメチルグルタリールＣｏＡ還元酵素阻害剤、抗ＣＤ２０剤、リツキシマブ、抗ＴＮＦα剤、インフリキシマブ、抗痙攣剤、硫酸マグネシウム、Ｃ３阻害剤、および／または抗血栓剤である、請求項２２に記載の医薬製剤。
  24. さらなる治療剤は、
    ・ＤＮＡオリゴヌクレオチド、
    ・ＲＮＡオリゴヌクレオチド、
    ・一本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチド、
    ・一本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチド、
    ・二本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチド、または
    ・二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチド；
    であるオリゴヌクレオチドであり、場合により、オリゴヌクレオチドは糖とコンジュゲートされている、請求項２２に記載の医薬製剤。
  25. 請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬製剤を作製するための方法であって、抗原結合タンパク質と担体を混合することを含む前記方法。
  26. 請求項２５に記載の方法の産物である医薬製剤。
  27. 静脈内投与用水溶液中に請求項１～２４または２６のいずれか１項に記載の医薬製剤を含む静脈内投与用製剤。
  28. 静脈内投与用水溶液は約２５０ｍｌ、５００ｍｌ、７５０ｍｌ、または１０００ｍｌの体積を有する、請求項２７に記載の静脈内投与用製剤。
  29. ＮａＣｌ、デキストロース、カリウム塩、塩化カリウム、カルシウム塩、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、および乳酸塩からなる群から選択される１つまたはそれ以上を含む、請求項２７または２８に記載の静脈内投与用製剤。
  30. 静脈内投与用水溶液は、０．９％ 生理食塩水、乳酸リンゲル液、水中デキストロース５％；０．４５％ 生理食塩水；０．３３％ ＮａＣｌ；０．２２５％ ＮａＣｌ；水中デキストロース ２．５％；３％ ＮａＣｌ；５％ ＮａＣｌ；０．４５％ＮａＣｌ中デキストロース ５％；５％デキストロースおよび０．４５％ＮａＣｌ；０．９％ＮａＣｌ中デキストロース ５％；乳酸リンゲル液中デキストロース ５％；０．６％ＮａＣｌを含有する乳酸リンゲル液；水中デキストロース １０％；水中デキストロース ２０％；または水中デキストロース ５０％である、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の静脈内投与用製剤。
  31. 対象に投与された時、１ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、１５ｍｇ／ｋｇ体重、または３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量が達成されるような、医薬製剤の量を含有する、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の静脈内投与用製剤。
  32. 請求項２７～３１のいずれか１項に記載の静脈内投与用製剤を含む静脈内投与用ガラスもしくはプラスチックバッグまたはガラスもしくはプラスチックボトル。
  33. 無菌である、請求項２７～３２のいずれか１項に記載の静脈内投与用製剤、バッグ、またはボトル。
  34. 請求項２７～３１または３３のいずれか１項に記載の静脈内投与用製剤を作製するための方法であって、医薬製剤を静脈内投与用水溶液へ導入することを含む前記方法。
  35. 請求項３４に記載の方法の産物である静脈内投与用製剤。
  36. 請求項１～２４および２６のいずれか１項に記載の製剤を含む容器または注射用デバイス。
  37. 約１６１～２７４ｍｇ／ｍｌ ポゼリマブを含む組成物の粘度を低下させるための方法であって、前記ポゼリマブをアルギニンと組み合わせることを含む前記方法。
  38. 組成物中のアルギニンの最終濃度は約５０ｍＭまたは約１００ｍＭである、請求項３７に記載の方法。
  39. ポゼリマブの最終濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１６１ｍｇ／ｍｌ、１７５ｍｇ／ｍｌ、約１７７ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約１９８ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、２０５ｍｇ／ｍｌ、２１１ｍｇ／ｍｌ、２２０ｍｇ／ｍｌ、２２１ｍｇ／ｍｌ、２４０ｍｇ／ｍｌ、２４２ｍｇ／ｍｌ、または２７４ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２１１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２２０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２４２ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約２７４ｍｇ／ｍｌである、請求項３７または３８に記載の方法。
  40. 粘度は２０℃で測定された場合のｃＰである、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 粘度は約３０％または約３０～４２％、低下する、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 請求項１～２４、２６～３１、３３、または３５のいずれか１項に記載の医薬製剤または静脈内投与用製剤を対象に投与するための方法であって、医薬製剤または静脈内投与用製剤、および場合により、さらなる治療剤を対象の身体へ導入することを含む前記方法。
  43. 医薬製剤または静脈内投与用製剤は、さらなる治療剤とは別々に対象の身体へ導入される、請求項４２に記載の方法。
  44. 医薬製剤および／または静脈内投与用製剤；ならびにさらなる治療剤は非経口的に投与される、請求項４２または４３に記載の方法。
  45. 非経口的は静脈内的、筋肉内的、または皮下的である、請求項４２～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 必要としている対象においてＣ５関連疾患を処置または防止するための方法であって、請求項１～２４、２６～３１、３３、または３５のいずれか１項に記載の医薬製剤および／または静脈内投与用製剤の治療有効量、ならびに場合により、さらなる治療剤を対象に投与することを含む前記方法。
  47. 医薬製剤および／または静脈内投与用製剤はさらなる治療剤とは別々に投与される、請求項４６に記載の方法。
  48. Ｃ５関連疾患は非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、重症筋無力症、またはＣＨＡＰＬＥ疾患からなる群から選択される、請求項４６または４７に記載の方法。
  49. Ｃ５関連疾患は、成人呼吸窮迫症候群；加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）；アレルギー；アルポート症候群；アルツハイマー病；抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）；喘息；アテローム性動脈硬化症；非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）；自己免疫疾患；自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）；バルーン血管形成術；気管支収縮；類天疱瘡；火傷；Ｃ３糸球体症；毛細管漏出症候群；心血管障害；劇症型抗リン脂質抗体症候群（ＣＡＰＳ）；脳血管障害；ＣＨＡＰＬＥ疾患；化学的損傷；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；寒冷凝集素症（ＣＡＤ）；角膜および／または網膜組織；クローン病；デゴス病；デンスデポジット病（ＤＤＤ）；皮膚筋炎；糖尿病；糖尿病性血管障害；糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）；糖尿病性腎症；糖尿病性網膜症；拡張型心筋症；不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害；呼吸困難；肺気腫；表皮水疱症；てんかん；線維形成性粉塵疾患；凍傷；地図状萎縮（ＧＡ）；糸球体腎炎；糸球体症；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギランバレー症候群；橋本甲状腺炎；血液透析合併症；溶血、肝酵素上昇、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群；溶血性貧血；喀血；ヘノッホシェーンライン紫斑病性腎炎；遺伝性血管性浮腫；超急性同種移植片拒絶反応；過敏性肺炎；特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）；ＩｇＡ腎症；免疫複合体性障害；免疫複合体性血管炎；免疫複合体関連炎症；感染性疾患；自己免疫疾患により引き起こされる炎症；炎症性障害；遺伝性ＣＤ５９欠損症；不活性な粉塵および／または鉱質による傷害；ＩＬ－２治療中でのインターロイキン２誘導性毒性；虚血再灌流傷害；川崎病；肺疾患または障害；ループス腎炎；膜性増殖性糸球体腎炎；膜性増殖性腎炎；大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流；腸間膜／腸内血管障害；多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）；多発性硬化症；重症筋無力症；心筋梗塞；心筋炎；神経学的障害；視神経脊髄炎；肥満；眼内血管形成；脈絡膜を冒す眼内血管新生；有機塵疾患；寄生虫病；パーキンソン病；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）；微量免疫型血管炎；天疱瘡；経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）；末梢血行障害；肺炎；虚血後再還流状態；心肺バイパス手術におけるポンプ後症候群；腎臓バイパス手術におけるポンプ後症候群；進行性腎不全；増殖性腎炎；タンパク尿性腎臓疾患；乾癬；肺塞栓症；肺線維症；肺梗塞；肺血管炎；習慣性流産；腎障害；腎虚血；腎虚血再灌流傷害；腎血管性障害；ステント留置後の再狭窄；関節リウマチ；回転式粥腫切除術；統合失調症；敗血症；敗血症性ショック；ＳＬＥ腎炎；煙害；脊髄損傷；自然流産；脳卒中；敗血症に対する全身性炎症反応；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；全身性エリテマトーデス関連血管炎；高安病；熱傷；血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）；外傷性脳損傷；Ｉ型糖尿病；典型的溶血性尿毒症症候群；ぶどう膜炎；血管炎；関節リウマチに関連した血管炎；静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）；ならびに異種移植片拒絶反応からなる群から選択される、請求項４６～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 必要としている対象の身体において補体活性を低下させるための方法であって、請求項１～２４、２６～３１、３３、または３５のいずれか１項に記載の医薬製剤および／または静脈内投与用製剤の治療有効量、ならびに場合により、さらなる治療剤を対象に投与することを含む前記方法。
  51. 医薬製剤および／または静脈内投与用製剤はさらなる治療剤とは別々に投与される、請求項５０に記載の方法。
  52. Ｃ５関連疾患を処置または防止するための治療レジメンを切り換えるための方法であって、最初の治療剤を投与することを中止し、その後、請求項１～２４、２６～３１、３３、または３５のいずれか１項に記載の医薬製剤および／または静脈内投与用製剤の治療有効量、ならびに場合により、さらなる治療剤を対象に投与することを含み、前記医薬製剤および／または静脈内投与用製剤は最初の治療剤のとは異なる抗Ｃ５抗原結合タンパク質を含む前記方法。
  53. 医薬製剤および／または静脈内投与用製剤はさらなる治療剤とは別々に投与される、請求項５２に記載の方法。
  54. 最初の治療剤はテシドルマブ、クロバリマブ、エクリズマブ、またはラブリズマブである、請求項５２または５３に記載の方法。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017283470B2 (en) 2016-06-14 2024-03-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-C5 antibodies and uses thereof
WO2023077053A2 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Crispr/cas-related methods and compositions for knocking out c5
WO2024026386A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Cephalon Llc Anti-tl1a antibody formulations
WO2024026395A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Cephalon Llc Anti-tl1a antibodies for the treatment of ulcerative colitis and crohn's disease
CN116712390B (zh) * 2023-08-04 2023-11-14 上海览屹医药科技有限公司 一种高浓度高稳定性的抗体制剂及其制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5981501A (en) 1995-06-07 1999-11-09 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers
JP4656675B2 (ja) 1997-05-14 2011-03-23 ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア 脂質小胞への荷電した治療剤の高率封入
EP2314690A1 (en) 2002-07-10 2011-04-27 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. RNA-interference by single-stranded RNA molecules
ITMI20021527A1 (it) 2002-07-11 2004-01-12 Consiglio Nazionale Ricerche Anticorpi anti componente c5 del complemento e loro uso
WO2007092772A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Medimmune, Inc. Protein formulations
PL2279254T3 (pl) 2008-04-15 2017-11-30 Protiva Biotherapeutics Inc. Nowe preparaty lipidowe do dostarczania kwasów nukleinowych
SG10201405377XA (en) 2008-08-05 2014-12-30 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting complement protein c5
HUE056773T2 (hu) 2009-06-10 2022-03-28 Arbutus Biopharma Corp Továbbfejlesztett lipid készítmény
KR20230162998A (ko) 2013-03-14 2023-11-29 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 보체 성분 Ｃ5 ｉＲＮＡ 조성물 및 그 이용 방법
WO2015103438A2 (en) * 2014-01-02 2015-07-09 Genelux Corporation Oncolytic virus adjunct therapy with agents that increase virus infectivity
EP3119802B1 (en) 2014-03-20 2019-12-04 InflaRx GmbH Inhibitors of c5a for the treatment of viral pneumonia
EP3464351A1 (en) 2016-06-07 2019-04-10 Novartis AG Anti-c5 antibody for treating patients with complement c5 polymorphism
AU2017283470B2 (en) 2016-06-14 2024-03-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-C5 antibodies and uses thereof
MA46466A (fr) * 2016-10-06 2019-08-14 Amgen Inc Formulations pharmaceutiques de protéines à viscosité réduite
CN116271012A (zh) * 2017-07-27 2023-06-23 瑞颂医药公司 高浓度抗c5抗体制剂
US20200254092A1 (en) * 2017-10-26 2020-08-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Dosage and administration of anti-c5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (pnh) and atypical hemolytic uremic syndrome (ahus)
KR20200098528A (ko) * 2017-12-13 2020-08-20 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 항-c5 항체 조합물 및 이의 용도

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