KR20220047826A - 고 농도의 항-c5 제형 - Google Patents

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KR20220047826A KR1020227008645A KR20227008645A KR20220047826A KR 20220047826 A KR20220047826 A KR 20220047826A KR 1020227008645 A KR1020227008645 A KR 1020227008645A KR 20227008645 A KR20227008645 A KR 20227008645A KR 20220047826 A KR20220047826 A KR 20220047826A
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마얀크 파텔
샤오린 탕
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리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 아르기닌을 포함하는 고 농도의 저 점도의 약학적 제형을 포함한다. 이러한 제형은 셈디시란과 같은 RNAi 분자와 조합하여 제공될 수 있다. PNH 및 aHUS와 같은 C5-관련 질환의 치료 방법도 제공한다.

Description

고 농도의 항-C5 제형
본 출원은 2019년 8월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/888,086에 대해 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적에서 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원의 서열목록은 2020년 8월 11일에 생성된 136 Kb 크기의 파일명 "10643seqlist"으로 ASCII 형식의 서열목록으로서 전자 제출한다. 제출된 서열목록은 명세서의 일부이며, 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 기술 분야는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 제형 및 이러한 제형을 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
항체 또는 기타 폴리펩타이드를 적당한 부피에서 고 용량으로 전달하기 위한 약학적 제형은 결과물의 높은 점도로 인해 문제가 된다. 항체의 농도가 증가함에 따라, 전형적으로 제형의 점도도 기하급수적으로 증가한다. Yadav et al., J Pharm Sci. 99 (12) 4812-29 (2010). 예를 들어, Cimzia는 페길화된 Fab' 단편을 200 mg/ml의 농도로 함유하고 있으며, 이의 점도는 약 80 cP (비교적 높은 점도)이다. "Innovative Drug Delivery Technology to Meet Evolving Need of Biologics & Small Molecules," ONdrugDelivery Magazine, Issue 56 (Mar 2015), pp 4-6을 참조한다.
점성있는 용액은 약물 투여시 바늘을 통해 힘을 강하게 주어 주사하여야 하며, 또한 주사 시간이 길어질 수 있다. 긴 주사 시간 동안 환자가 경험하는 고통과 불편함은 약물 요법을 순응 및 준수하는데 좋지 않은 영향을 미칠 수 있다. 아울러, 높은 점성 용액이 1차 포장재의 접촉 표면에 달라붙어 발생할 수 있는 제품의 손실 가능성도 문제가 될 수 있다. 약물 전달이 자동주사기를 통해 이루어진다면, 기구는 사용 기간내내 적절하게 작동하기 위한 필요한 힘을 발휘할 수 있게 하는 것이 문제일 것이므로, 그래서 장치에 가해지는 높은 스트레스를 시뮬레이션하기 위한 광범위한 모델링과 가속화 노화가 필연적이다.
허용가능한 피하 (SQ 또는 SC) 항-C5 치료학적 항체 제형은 특히 개발하기 어렵다. 혈장내 C5 농도가 비교적 높기 때문에 (대략 80 ㎍/mL), 치료학적 수준에서 차단하기 위해서는 전형적으로 항체가 다량으로 요구된다. Holers, Annu Rev Immunol 32: 433-459 (2014). 피하 투여가 전형적으로 환자 편의성 측면에서 바람직하다. SQ 주사는 통상적으로 환자 스스로 행할 수 있지만, 정맥내 (IV) 투여는 의사/클리닉에서 시술하여야 한다. 예를 들어, 에쿨리주맵은 다양한 C-매개 질환의 치료 용도로 승인되었다. 에쿨리주맵은 환자에게 격주로 다량 (900-1200 mg) 투여하는데, 이러듯 상당히 많은 투여량은 IV로 투여하여야 한다. Holers (2014). 다른 승인된 치료학적 항-C5 항체인 라불리주맵 (판매사 Ultomoris)은 심지어 이보다 더 많은 2400-3000 mg을 IV로 투여한다. SQ Ultomoris는 100 mg/ml 제형으로서 700 mg을 매주 투여한다 (2번의 주사로 제공되는 투여 부피가 7 ml임). Alexion Pharmaceuticals, Inc., Investor Day presentation (March 20, 2019). 언급한 바와 같이, 다량의 SQ 투여 부피가 문제가 되며, 예를 들어, 투여량을 모두 주사하는데 걸리는 긴 시간으로 인해, 문제가 된다. 주사 속도 1 ml/분이 가능한 장치를 사용할 경우 7분이 걸릴 것이다. 이러한 주사 중에 실수, 예를 들어 주사 중단이 발생할 수 있다.
본 발명은 C5에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)(H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵; 크로발리맵, 에쿨리주맵; 테시돌루맵 또는 무보디나) 약 150 또는 200 mg/ml 또는 이보다 높은 수준, 및 완충제 (예를 들어, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 사이트레이트 완충제, 히스티딘 완충제 또는 이미다졸 완충제); 아르기닌 (예를 들어, L-아르기닌 HCl, 예를 들어, 50-100 mM, 예를 들어, 100 mM); 물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체; 및 선택적으로, 올리고사카라이드 (예를 들어, 슈크로스, 만니톨, 덱스트로스, 글리세롤, TMAO (트리메틸아민 N-옥사이드), 트레할로스, 에틸렌 글리콜, 글리신 베타인, 자일리톨 또는 소르비톨, 예를 들어, 2%); 및 선택적으로, 비-이온성 디터전트 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌-계 디터전트 또는 글리코시드 화합물-계 디터전트, 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-80 또는 tween-20)을 포함하며, pH가 최대 약 6.1, 예를 들어, 5-6, 예를 들어, 5.8이고, 점도가 약 14, 14.3 또는 15 cP (20℃) 또는 이보다 낮은, 약학적 제형을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은 포젤리맵 (pozelimab)이다. 본 발명의 일 구현예에서, 제형은 인간 C5에 특이적으로 결합하는 항체 (예를 들어, 포젤리맵) 약 200 mg/ml; 히스티딘 완충제 약 20 mM; L-아르기닌 약 100 mM; 슈크로스 약 2%; 폴리소르베이트-80 약 0.15% 및 물을 포함하며, pH 5.8 ± 0.2이다. 본 발명의 일 구현예에서, 약학적 제형은 수성 (예를 들어, 정맥내 및/또는 피하 투여에 적합함)이며, H4H12166P (예를 들어, 약 200 mg/mL), 히스티딘 (예를 들어, 히스티딘-HCl; 예를 들어, 약 20 mM), pH 약 5.8, 아르기닌 (예를 들어, 약 100 mM; 예를 들어, L-아르기닌 또는 L-아르기닌 하이드로클로라이드), 폴리올, 예를 들어 슈크로스 (예를 들어, 약 2% (w/v)), 및 비-이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80; 예를 들어, 약 0.15% (w/v))를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 약학적 제형은 수성 (예를 들어, 정맥내 및/또는 피하 투여에 적합)이며, H4H12166P (예를 들어, 약 200 mg/mL, 200 mg/ml ± 20 mg/ml 또는 180-210 mg/ml), 히스티딘 (예를 들어, 히스티딘-HCl; 예를 들어, 약 10-20 또는 10-24 mM), pH 약 5.5 ± 0.6, 및 아르기닌 (예를 들어, 약 100 mM ± 20 mM; 예를 들어, L-아르기닌, L-아르기닌 HCl 또는 L-아르기닌 모노하이드로클로라이드), 선택적으로, 폴리올, 예를 들어 슈크로스 (예를 들어, 약 2% (w/v)), 및 선택적으로, 비-이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80; 예를 들어, 약 0.15% (w/v))를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 약학적 제형은 수성 (예를 들어, 정맥내 및/또는 피하 투여에 적합함)이며, 하기 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린: QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSVSSSYWTWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSSNYNPSLKSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGNVDTTMIFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (서열번호 368); 및 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린:AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFAGRGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDFNYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 369)을 포함하는 C5에 특이적으로 결합하는 항체 약 200 mg/ml 또는 274 mg/ml, 약 20 mM 히스티딘 (예를 들어, 히스티딘-HCl), pH 약 5.8, 약 100 mM L-아르기닌 (예를 들어, L-아르기닌 HCl 또는 L-아르기닌 모노하이드로클로라이드), 약 2% (w/v) 슈크로스, 내지 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트 80 (PS-80)을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 제형은 하나 이상의 추가적인 치료학적 물질, 예를 들어, C5를 일부 또는 전부 코딩하는 mRNA 서열에 결합하는, 예를 들어, 리보뉴클레오티드 서열 5'-UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUU-3' (서열번호 358)을 포함하는 RNA 가닥; 및 리보뉴클레오티드 서열 5'-AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA-3' (서열번호 359)을 포함하는 RNA 가닥을 포함하는 RNA 간섭 물질을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 추가적인 치료학적 물질은 셈디시란 (cemdisiran)이다. 본 발명의 일 구현예에서, 추가적인 치료학적 물질은 항-응고제 (anti-coagulant), 와파린 (warfarin), 아스피린 (aspirin), 헤파린 (heparin), 페닌다이온 (phenindione), 폰다파리눅스 (fondaparinux), 이드라파리눅스 (idraparinux), 트롬빈 저해제 (thrombin inhibitor), 아르가트로반 (argatroban), 레피루딘 (lepirudin), 비발리루딘 (bivalirudin), 다비가트란 (dabigatran), 항-염증제 (anti-inflammatory drug), 코르티코스테로이드 (corticosteroid), 비-스테로이드계 항-염증제 (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 혈압강하제 (antihypertensive), 안지오텐신-변환 효소 저해제 (angiotensin-converting enzyme inhibitor), 면역억제제 (immunosuppressive agent), 빈크리스틴 (vincristine), 사이클로스포린 A (cyclosporine A) 또는 메토트렉세이트 (methotrexate), 섬유소용해제 안크로드 (fibrinolytic agent ancrod), E-아미노카프로산 (E-aminocaproic acid), 항플라스민-a1 ( antiplasmin-a1), 프로스타사이클린 (prostacyclin), 데피브로티드 (defibrotide), 지질-강하제 (lipid-lowering agent), 하이드록시메틸글루타릴 CoA 리덕타제의 저해제 (inhibitor of hydroxymethylglutaryl CoA reductase), 항-CD20 제제 (anti-CD20 agent), 리툭시맵 (rituximab), 항-TNFα 제제 (anti-TNFalpha agent), 인플릭시맵 (infliximab), 항-간질제 (anti-seizure agent), 마그네슘 설페이트, C3 저해제 및/또는 항-혈전제 (anti-thrombotic agent)이다.
또한, 본 발명은 항원-결합 단백질과 담체 성분을 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 약학적 제형의 제조 방법을 제공한다. 이러한 방법의 생산물인 약학적 제형 역시 본 발명의 일부를 구성한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 약학적 제형을 포함하는 용기 또는 주사 기구, 예를 들어, 바이얼, 주사기, 사전 충전된 주사기 또는 자동주사기를 비롯한 본 발명의 약학적 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵; 에쿨리주맵; 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나)을 포함하는 약학적 제형 및 수성 정맥내 용액 (예를 들어, 0.9% 생리 식염수, 링거액 (Lactated Ringer), 5% 덱스트로스 수용액 또는 0.45% 생리 식염수)을 포함하는, 정맥내 제형 (예를 들어, 멸균 정맥내 제형)을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 일 구현예에서, 수성 정맥내 용액은 부피가 약 250 ml, 500 ml, 750 ml 또는 1000 ml이다. 이러한 정맥내 제형은 NaCl, 덱스트로스, 포타슘 염, 포타슘 클로라이드, 칼슘 염, 칼슘 클로라이드, 소듐 락테이트 및/또는 락테이트 염 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 정맥내 제형이 수용된 플라스틱 정맥내 백 또는 유리 보틀은 본 발명의 일부를 구성한다. 이러한 정맥내 제형은, 개체에 투여시 약 30 mg/체중 kg의 투여량이 달성되도록 구성될 수 있다. 본원에 기술된 약학적 제형을 도입하는 단계를 포함하는 이러한 정맥내 제형의 제조 방법은, 이러한 방법의 생산물인 정맥내 제형과 더불어 본 발명의 일부에 속한다.
또한, 본 발명은 물을 항원-결합 단백질 및 아르기닌 (예를 들어, 50 mM 또는 100 mM), 그리고 선택적으로, 하나 이상의 부가적인 담체 성분 (예를 들어, 완충제, 비-이온성 디터전트 및/또는 올리고사카라이드)과 조합하는 것을 포함하는, 물 및 약 150 mg/ml 이상 (예를 들어, 약 200 mg/ml)의 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, 약 150 mg/ml, 175 mg/ml, 200 mg/ml, 211 mg/ml, 220 mg/ml, 242 mg/ml 또는 274 mg/ml, 적어도 약 150 mg/ml, 적어도 약 175 mg/ml, 적어도 약 200 mg/ml, 적어도 약 211 mg/ml, 적어도 약 220 mg/ml, 적어도 약 242 mg/ml 또는 적어도 약 274 mg/ml, 예를 들어, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편)을 포함하는 수성 조성물의 점도를 낮추는 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질은 H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵; 에쿨리주맵; 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나이다. 본 발명의 일 구현예에서, 제형의 점도는 약 30% 또는 약 30-42% 감소하며, 예를 들어, 점도는 20℃에서 측정한 cP 단위이다.
또한, 본 발명은 (예를 들어, 비경구, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하) 제형을 개체의 신체 (예를 들어, 상기 개체는 C5-관련 질환을 앓고 있음)에 도입하는 것을 포함하는, 본 발명의 약학적 제형을 개체 (예를 들어, 인간)에 투여하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 약학적 제형 형태로 C5 (예를 들어, 인간 C5)에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체 (예를 들어, 인간)에서 C5-관련 질환 (예를 들어, 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS), 발작성 야간혈색소 요증 (PNH) 또는 CHAPLE 질환)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, C5-관련 질환은 성인 호흡 곤란 증후군; 노인 황반 변성 (AMD); 알레르기; 알포트 증후군; 알츠하이머 질환; 항인지질 증후군 (APS); 천식; 죽상동맥경화증; 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS); 자가면역 질환; 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA); 풍선 혈관성형술; 기관지 수축; 수포성 유사천포창; 화상; C3 사구체병증; 모세혈관 누출 증후군; 심혈관 장애; 치명적인 항인지질 증후군 (CAPS); 뇌혈관 장애; CHAPLE 질환; 화학적 손상; 만성 폐색성 폐 질환 (COPD); 한랭응집소증 (CAD); 각막 및/또는 망막 조직; 크론병; 데고스 질환 (Degos disease); 고밀도 침착병 (DDD); 피부근염; 당뇨병; 당뇨병성 혈관병증; 당뇨병성 황반 부종 (DME); 당뇨병성 신장 질환; 당뇨병성 망막증; 확장성 심근병증; 부적절한 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애; 호흡곤란; 폐기종; 수포성 표피박리증; 간질; 섬유성 분진 질환; 동상; 지도형 위축증 (GA); 사구체신염; 사구체병증; 굿파처스 증후군; 그레이브스 질환; 길랑 바레 증후군; 하시모토 갑상선염; 혈액투석 합병증; 용혈-간 효소 상승-혈소판 감소 (HELLP) 증후군; 용혈성 빈혈; 객혈; 헤노호-쉰라인 자반병 신염; 유전성 혈관부종; 초급성 동종이식 거부; 과민성 폐렴; 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP); IgA 신장병증; 면역 복합체 장애; 면역 복합체 혈관염; 면역 복합체-관련 염증; 감염성 질환; 자가면역 질환에 의해 유발되는 염증; 염증성 장애; 유전성 CD59 결핍증; 불활성 분진 및/또는 무기물로 인한 손상; IL-2 요법시 인터루킨-2 유발성 독성; 허혈증-재관류 손상; 가와사키 질환; 폐 질환 또는 장애; 낭창성 신염; 막 증식성 사구체신염; 막-증식성 신염; 대동맥 재구축 후 장간막 동맥 재관류; 장간막/장 혈관 장애; 다병소성 운동 신경병증 (MMN); 다발성 경화증; 중증 근무력증; 심근경색; 심근염; 신경 장애; 시신경 척수염; 비만; 안구 혈관신생; 안구 맥락막 신혈관증식; 유기 분진 질환 (organic dust disease); 기생충 질환; 파킨슨병; 발작성 야간혈색소 요증 (PNH); 저-면역 (Pauci-immune) 혈관염; 천포창; 경피적 경혈관 관상동맥 성형술 (PTCA); 말초 혈관 장애; 폐렴; 허혈성 재관류 후 병태; 심폐 우회시 펌프 후 증후군 (post-pump syndrome in cardiopulmonary bypass); 신장 우회시 펌프 후 증후군 (post-pump syndrome in renal bypass); 진행성 신부전; 증식성 신염; 단백뇨 신장 질환; 건선; 폐 색전증; 폐 섬유증; 폐 경색; 폐 혈관염; 재발성 유산; 신장 장애; 신장 허혈증; 신장 허혈증-재관류 손상; 신장혈관 장애; 스텐트 설치 후 재협착증; 류마티스 관절염; 회전 죽상반절제술; 정신분열증; 패혈증; 패혈증 쇼크; SLE 신염; 연해 (smoke injury); 척수 손상; 자연 유산; 뇌졸중; 패혈증에 대한 전신 염증 반응; 전신 홍반성 루푸스 (SLE); 전신 홍반성 루푸스-관련 혈관염; 타카야수 질환; 열상; 혈전성 혈소판감소성 자반병 (TTP); 외상성 뇌 손상; 1형 당뇨병; 전형적인 용혈성 요독 증후군; 포도막염; 혈관염; 류마티스 관절염과 관련된 혈관염; 정맥 공기 색전증 (VGE); 및 이종이식 거부 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 약학적 제형 형태로 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체의 체내에서 보체 활성을 낮추는 방법을 제공한다.
도 1. VP-DSC를 통해 측정한 1 mg/mL H4H12166P의 DSC 서모그램. 인서트에 나타낸 Tm2는 큰 흡열 곡선의 시작시 관찰되는 약간의 굴절을 보여준다. 이는 잘-정의된 흡열 곡선은 아니며, 따라서 단 2개의 Tm은 2가지 주요 흡열 곡선에 의해 표시되는 바와 같이 표 1-3의 프로파일에서 기록된다.
도 2. TA-DSC를 통해 측정한 150 mg/mL H4H12166P의 DSC 서모그램.
도 3. TA-DSC를 통해 측정한 200 mg/mL H4H12166P 제형의 DSC 서모그램.
도 4A-4B. 도 4A는 다양한 질적 특성 (Δ% 고 분자량 (HMW) 종; Δ% 네이티브 종; Δ% 저 분자량 (LMW) 종; Δ% 산성 종; Δ% 주요 종; Δ% 염기성 종; Δ 단백질 농도; Δ pH; 및 Δ 광학 밀도)에 대한 pH, 온도 및 용기 헤드스페이스의 효과를 나타낸 그래프를 제공한다. 도 4B는 150 mg/mL H4H12166P의 단백질 농도에 대한 pH, 온도 및 용기 헤드스페이스의 효과를 나타낸 그래프를 제공한다.
도 5A, 5B, 5C. 도 5A는 다양한 온도에서 150 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8에서의 분자 크기 변이체 (HMW 종)의 형성 비율을 나타낸 그래프를 제시하고; 도 5B는 다양한 온도에서 150 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8에서의 분자 크기 변이체 (주 모노머 종)의 형성 비율을 나타낸 그래프를 제시하고; 도 5C는 다양한 온도에서 150 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8에서의 분자 크기 변이체 (LMW 종)의 형성 비율을 나타낸 그래프를 제시한다. DoE 실험 (도 4에 나타낸 SE-UPLC 결과)에서 전달 함수 (transfer function)를 이용해, 인큐베이션 온도에 대한 함수로서 비율을 추정하였다.
도 6A, 6B, 6C. 도 6A는 다양한 온도에서 150 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8에서의 전하 변이체 (산성 종)의 형성 비율을 나타낸 그래프를 제시하고; 도 6B는 다양한 온도에서 150 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8에서의 전하 변이체 (주 피크)의 형성 비율을 나타낸 그래프를 제시하고; 도 6C는 다양한 온도에서 150 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8에서의 전하 변이체 (염기성 종)의 형성 비율을 나타낸 그래프를 제시한다. DoE 실험 (도 4에 나타낸 CEX-UPLC 결과)에서 전달 함수를 이용해, 인큐베이션 온도에 대한 함수로서 비율을 추정하였다.
도 7. 교반 (agitation) 및 냉동/해동 (F/T) 스트레스 적용 후 150 mg/mL H4H12166P에서 발견된 고 분자량 (HMW) 종.
도 8. 교반 및 냉동/해동 (F/T) 스트레스 적용 후 150 mg/mL H4H12166P에서 발견된 산성 전하 변이체 종.
도 9. 37℃에서 최대 24시간 동안 500 ppm H2O2와 인큐베이션한 후 HIC-HPLC에 의해 측정한 150 mg/mL H4H12166P의 산화된 종에 대한 상대적인 피크 %.
도 10. 37℃에서 최대 24시간 동안 여러가지 농도의 과산화수소를 사용해 강제 산화한 후 HIC-HPLC에 의해 측정한 150 mg/mL H4H12166P의 총 산화 수준 %.
도 11. 37℃에서 최대 24시간 동안 여러가지 농도의 과산화수소와 인큐베이션한 후 CEX-UPLC에 의해 측정한 150 mg/mL H4H12166P의 산성 전하 변이체.
도 12. 37℃에서 최대 24시간 동안 여러가지 농도의 과산화수소와 인큐베이션한 후 CEX-UPLC에 의해 측정한 150 mg/mL H4H12166P의 염기성 전하 변이체.
도 13. 37℃에서 최대 24시간 동안 여러가지 농도의 과산화수소와 인큐베이션한 후 SE-UPLC에 의해 측정한 150 mg/mL H4H12166P의 고 분자량 (HMW) 종.
도 14. 본 발명의 제형 예들.
본 발명의 약학적 제형은 특히 유익한 여러가지 특성을 특징으로 한다. 이들 제형은 단백질 농도가 높고 점도는 낮다. 제형의 특히 낮은 점도는 수종의 상업적으로 이용가능한 항-C5 항체 제품과 대비된다. 본 발명의 제형의 낮은 점도는 다량의 항-C5 항체를 소량의 부피로 전달할 수 있게 해준다. 아울러, 본 발명의 약학적 제형은 높은 산화 조건에서 고 분자량 (HMW) 종 (high molecular weight species)의 유의한 증가에 대해 상당한 수준의 안정성-내성을 나타내며, 수시간 교반 후 HMW 종이 최소한으로만 상승한다.
본원에서, "고 분자량" (HMW) 종은, 예를 들어, 주어진 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유한 약학적 제형과 관련하여, 항체 (경쇄 2개 및 중쇄 2개를 가진 테트라머 복합체) 또는 이의 항원 결합 단편의 단일 종의 (고 분자량을 가진) 크기 배제 컬럼 (예를 들어, SE-UPLC)에서 빨리 (ahead) 용출되는, 제형내 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 임의 종을 지칭한다. HMW 종의 퍼센트는, 예를 들어 SE-UPLC 분석에 의한 제형내 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 전체 양에 대한 이들 종의 퍼센트를 의미한다.
본원에서, "저 분자량" (LMW) 종은, 예를 들어, 주어진 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유한 약학적 제형과 관련하여, 항체 (경쇄 2개 및 중쇄 2개를 가진 테트라머 복합체) 또는 이의 항원 결합 단편의 단일 종의 (저 분자량을 가진) 크기 배제 컬럼 (예를 들어, SE-UPLC)에서 나중에 용출되는, 제형내 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 임의 종을 지칭한다. LMW 종의 퍼센트는, 예를 들어 SE-UPLC 분석에 의한 제형내 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 전체 양에 대한 이들 종의 퍼센트를 의미한다.
본 발명의 제형내 부형제의 농도는 중량/부피 (w/v) 단위로서 퍼센트 (%)로 나타낼 수 있다. 중량/부피는 보체 중량/용액 부피 X 100을 의미한다.
용어 "C5"는 "보체 성분 5" 또는 "보체 인자 5"로도 지칭하며, 보체 캐스케이드의 혈청 단백질을 의미한다. C5 단백질은 2개의 체인, α 및 β를 포함하는 1676개의 아미노산 단백질이다. 이 단백질은 3가지 보체 활성화 경로에서 공통적이다: 고전적인 경로, 대체 경로, 및 만노스 결합성 렉틴 경로. 전장 C5 단백질의 아미노산 서열은 GenBank 등재 번호 NP001726.2에 제공된 아미노산 서열로 예시된다.
본 발명에서, 당해 기술 분야의 기술에서 통례적인 분자 생물학, 미생물학 및 재조합 DNA 기술을 채택할 수 있다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 기술되어 있다. 예를 들어, Sambrook, Fritsch & Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (herein "Sambrook, et al., 1989"); DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes I and II (D. N. Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed. 1984); Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. (1985)); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins, eds. (1984)); Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed. (1986)); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, (1986)); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); F. M. Ausubel, et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994)를 참조한다.
항-C5 항원-결합 단백질
본 발명은 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체 및 이의 항원 결합 단편) 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제형을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은 C5의 β 쇄 또는 α 쇄 또는 이 둘다에, 예를 들어, 잔기 591-599 및/또는 775-794에서, 예를 들어, NMATGMDSW (서열번호 353) 및/또는 WEVHLVPRRKQLQFALPDSL (서열번호 354)에서 결합한다. 본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은 C5a에 결합하지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은 C5의 잔기 KDMQLGRLHMKTLLPVSK (서열번호 355)에서 결합한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은 C5의 β 쇄에, 예를 들어, 잔기 332-398, 332-378, 332-364, 332-348, 350-420, 369-409, 379-398 및/또는 386-392 위치에서 결합한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은 C5a에, 예를 들어, 잔기 NDETCEQRA (서열번호 356) 및/또는 SHKDMQL (서열번호 357)에서 결합한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은 C5의 β 쇄에, 예를 들어, 잔기 19-180에서 결합한다. 본 발명의 일 구현예에서, C5에의 결합은 E48A, D51A 및/또는 K109A C5 돌연변이에 의해 감소된다.
본 발명의 약학적 제형의 항-C5 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)에서 면역글로불린 폴리펩타이드를 표 A에 나타낸다. 국제 특허 출원 공개번호 WO2017/218515를 참조한다.
표 A. 항-C5 항체 쇄 아미노산 서열 *
항체 명칭 서열번호
HCVR HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCVR LCDR1 LCDR2 LCDR3
H2M11683N 2 4 6 8 10 12 14 16
H2M11686N 18 20 22 24 26 28 30 32
H4H12159P 34 36 38 40 42 44 46 48
H4H12161P 50 52 54 56 58 60 62 64
H4H12163P 66 68 70 72 74 76 78 80
H4H12164P 82 84 86 88 90 92 94 96
H4H12166P 98 100 102 104 106 108 110 112
H4H12166P2 98 100 102 104 114 116 118 120
H4H12166P3 122 124 126 128 106 108 110 112
H4H12166P4 98 100 102 104 130 132 134 136
H4H12166P5 138 140 142 144 106 108 110 112
H4H12166P6 146 148 150 152 106 108 110 112
H4H12166P7 122 124 126 128 130 132 134 136
H4H12166P8 146 148 150 152 114 116 118 120
H4H12166P9 146 148 150 152 130 132 134 136
H4H12166P10 138 140 142 144 130 132 134 136
H4H12167P 154 156 158 160 162 164 166 168
H4H12168P 170 172 174 176 178 180 182 184
H4H12169P 186 188 190 192 194 196 198 200
H4H12170P 202 204 206 208 210 212 214 216
H4H12171P 218 220 222 224 226 228 230 232
H4H12175P 234 236 238 240 242 244 246 248
H4H12176P2 250 252 254 256 258 260 262 264
H4H12177P2 266 268 270 272 258 260 262 264
H4H12183P2 274 276 278 280 282 284 286 288
H2M11682N 290 292 294 296 298 300 302 304
H2M11684N 306 308 310 312 314 316 318 320
H2M11694N 322 324 326 328 330 332 334 336
H2M11695N 338 340 342 344 346 348 350 352
*항체 및 단편이 하나 이상의 서열 변이체를 가질 수 있음
표 B. 항-C5 항체 쇄 뉴클레오티드 서열 *
항체 명칭 서열번호
HCVR HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCVR LCDR1 LCDR2 LCDR3
H2M11683N 1 3 5 7 9 11 13 15
H2M11686N 17 19 21 23 25 27 29 31
H4H12159P 33 35 37 39 41 43 45 47
H4H12161P 49 51 53 55 57 59 61 63
H4H12163P 65 67 69 71 73 75 77 79
H4H12164P 81 83 85 87 89 91 93 95
H4H12166P 97 99 101 103 105 107 109 111
H4H12166P2 97 99 101 103 113 115 117 119
H4H12166P3 121 123 125 127 105 107 109 111
H4H12166P4 97 99 101 103 129 131 133 135
H4H12166P5 137 139 141 143 105 107 109 111
H4H12166P6 145 147 149 151 105 107 109 111
H4H12166P7 121 123 125 127 129 131 133 135
H4H12166P8 145 147 149 151 113 115 117 119
H4H12166P9 145 147 149 151 129 131 133 135
H4H12166P10 137 139 141 143 129 131 133 135
H4H12167P 153 155 157 159 161 163 165 167
H4H12168P 169 171 173 175 177 179 181 183
H4H12169P 185 187 189 191 193 195 197 199
H4H12170P 201 203 205 207 209 211 213 215
H4H12171P 217 219 221 223 225 227 229 231
H4H12175P 233 235 237 239 241 243 245 247
H4H12176P2 249 251 253 255 257 259 261 263
H4H12177P2 265 267 269 271 257 259 261 263
H4H12183P2 273 275 277 279 281 283 285 287
H2M11682N 289 291 293 295 297 299 301 303
H2M11684N 305 307 309 311 313 315 317 319
H2M11694N 321 323 325 327 329 331 333 335
H2M11695N 337 339 341 343 345 347 349 351
*항체 및 단편이 하나 이상의 서열 변이체를 가질 수 있음
본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은 에쿨리주맵 (판매사 Soliris), 크로발리맵, 라불리주맵 (ALXN1210; 판매사 Ultomiris), 테시돌루맵 (US8241628; WO 2010/015608; 또는 WO2017/212375 참조) 또는 무보디나 (US7999081 참조)이다. 본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은 포젤리맵 (REGN3918; H4H12166P) 항체이다. 포젤리맵 (REGN3918; H4H12166P) 항체는 하기 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린:
QVQLQESGPG LVKPSETLSL TCTVSGDSVS SSYWTWIRQP PGKGLEWIGY IYYSGSSNYN
PSLKSRATIS VDTSKNQFSL KLSSVTAADT AVYYCAREGN VDTTMIFDYW GQGTLVTVSS
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV
FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK
NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG
NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK (서열번호 368);과
하기 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린:
AIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQGIR NDLGWYQQKP GKAPKLLIYA ASSLQSGVPS
RFAGRGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ DFNYPWTFGQ GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP
SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT
LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC (서열번호 369)을 포함한다. WO2017/218515를 참조한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린:
QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTVHSSYYMAWVRQAPGKGLEWVGAIFTGSGAEY
KAEWAKGRVTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCASDAGYDYPTHAMHYWGQGTLVT
VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL
QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL
RRGPKVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREE
QYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK
SRWQQGNVFSCSVLHEALHAHYTRKELSLSP (서열번호 370) 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3; 또는 이의 VH (또는 이의 변이체);와
하기 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSSLAWYQQKPGKAPKLLIYGASETESGVPS
RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNTKVGSSYGNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFI
FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS
TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 371) 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는 이의 VL (또는 이의 변이체)를 포함한다.
본 발명은 본원에 구체적으로 기술된 가변부 및 CDR들 뿐 아니라 본원에 기술된 것의 변이체인 가변부 및 CDR들을 함유한, 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 제형을 포함한다.
면역글로불린 쇄 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 에쿨리주맵, 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나 VH, VL, HC 또는 LC 또는 본원에 구체적으로 기술된 아미노산 서열을 포함하는 이의 CDR)와 같은 폴리펩타이드의 "변이체"는, 예를 들어, 표 A를 참조하여 본원에 기술된 참조 아미노산 서열 (예를 들어, 서열번호: 2; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 18; 20; 22; 24; 26; 28; 30; 32; 34; 36; 38; 40; 42; 44; 46; 48; 50; 52; 54; 56; 58; 60; 62; 64; 66; 68; 70; 72; 74; 76; 78; 80; 82; 84; 86; 88; 90; 92; 94; 96; 98; 98; 98; 100; 100; 100; 102; 102; 102; 104; 104; 104; 106; 106; 106; 106; 108; 108; 108; 108; 110; 110; 110; 110; 112; 112; 112; 112; 114; 114; 116; 116; 118; 118; 120; 120; 122; 122; 124; 124; 126; 126; 128; 128; 130; 130; 130; 130; 132; 132; 132; 132; 134; 134; 134; 134; 136; 136; 136; 136; 138; 138; 140; 140; 142; 142; 144; 144; 146; 146; 146; 148; 148; 148; 150; 150; 150; 152; 152; 152; 154; 156; 158; 160; 162; 164; 166; 168; 170; 172; 174; 176; 178; 180; 182; 184; 186; 188; 190; 192; 194; 196; 198; 200; 202; 204; 206; 208; 210; 212; 214; 216; 218; 220; 222; 224; 226; 228; 230; 232; 234; 236; 238; 240; 242; 244; 246; 248; 250; 252; 254; 256; 258; 258; 260; 260; 262; 262; 264; 264; 266; 268; 270; 272; 274; 276; 278; 280; 282; 284; 286; 288; 290; 292; 294; 296; 298; 300; 302; 304; 306; 308; 310; 312; 314; 316; 318; 320; 322; 324; 326; 328; 330; 332; 334; 336; 338; 340; 342; 344; 346; 348; 350, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368 및/또는 369)과 적어도 약 70-99.9% (예를 들어, 적어도 70, 72, 74, 75, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 또는 99.9%) 동일한 또는 유사한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭하며; BLAST 알고리즘으로 비교하는 경우, 알고리즘의 파라미터는 각 서열이 각각의 참조 서열 전체에 대해 최대로 매칭되도록 설정된다 (예를 들어, 예상 역치: 10; 문자 크기: 3; 쿼리 범위에서 최대 매칭: 0; BLOSUM 62 매트릭스; 갭 코스트: 존재 (existence) 11, 연장 (extension) 1; 조건부 조성 점수 매트릭스 조절 (conditional compositional score matrix adjustment).
아울러, 폴리펩타이드의 변이체는 면역글로불린 쇄 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 에쿨리주맵, 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나 VH, VL, HC 또는 LC 이의 CDR)와 같은 폴리펩타이드를 함유할 수 있으며, 본원에 구체적으로 기술된 아미노산 서열을 가지되 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10) 돌연변이, 예를 들어, 하나 이상의 미스센스 돌연변이 (예를 들어, 보존적인 치환), 넌센스 돌연변이, 결손 또는 삽입을 가진 참조 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하되 상기한 돌연변이 하나 이상을 가진 면역글로불린 경쇄 (또는 VL) 변이체 및/또는 서열번호 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하되 상기한 돌연변이 하나 이상을 가진 면역글로불린 중쇄 (또는 VH) 변이체를 함유한, 하나 이상의 항-C5 항원-결합 단백질을 포함하는 약학적 제형을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하되 이들 CDR 중 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2 또는 3)이 상기한 돌연변이 (예를 들어, 보존적인 치환) 하나 이상을 가진 면역글로불린 경쇄 변이체, 및/또는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하되 이들 CDR 중 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2 또는 3)이 상기한 돌연변이 (예를 들어, 보존적인 치환) 하나 이상을 가진 면역글로불린 중쇄 변이체를 포함한다.
하기 참조 문헌은 서열 분석에서 흔히 이용되는 BLAST 알고리즘에 대한 것이다: BLAST ALGORITHMS: Altschul et al. (2005) FEBS J. 272(20): 5101-5109; Altschul, S. F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T. L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S. F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J. C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J. M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M. O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M. O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C.; Schwartz, R. M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3.'' M. O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C.; Altschul, S. F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D. J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S. F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S. F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, N.Y.
"H2M11683N"; "H2M11686N"; "H4H12159P"; "H4H12161P"; "H4H12163P"; "H4H12164P"; "H4H12166P"; "H4H12166P2"; "H4H12166P3"; "H4H12166P4"; "H4H12166P5"; "H4H12166P6"; "H4H12166P7"; "H4H12166P8"; "H4H12166P9"; "H4H12166P10"; "H4H12167P"; "H4Hl2168P"; "H4Hl2169P"; "H4H12170P"; "H4H12171P"; "H4H12175P"; "H4H12176P2"; "H4H12177P2"; "H4H12183P2"; "H2M11682N"; "H2M11684N"; "H2M11694N" 또는 "H2M11695N"은, 달리 언급되지 않은 한, 본원의 표 A 또는 WO2017/218515의 표 1 (및 여기에 언급된 서열)에서, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; 또는 H2M11695N (예를 들어, 서열번호 2; 18; 34; 50; 66; 82; 98; 98; 122; 98; 138; 146; 122; 146; 146; 138; 154; 170; 186; 202; 218; 234; 250; 266; 274; 290; 306; 322 또는 338)(또는 이의 변이체)에 대응되는 본원에 구체적으로 기술된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 이의 가변 영역 (VH), 및/또는 본원의 표 A 또는 WO2017/218515의 표 1 (및 여기에 언급된 서열)에서, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N 또는 H2M11695N (예를 들어, 서열번호 10; 26; 42; 58; 74; 90; 106; 114; 106; 130; 106; 106; 130; 114; 130; 130; 162; 178; 194; 210; 226; 242; 258; 258; 282; 298; 314; 330 또는 346)(또는 이의 변이체)에 대응되는 본원에 구체적으로 기술된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 또는 이의 가변 영역 (VL)을 각각 포함하는; 및/또는 이의 CDR (CDR-H1 (또는 이의 변이체), CDR-H2 (또는 이의 변이체) 및 CDR-H3 (또는 이의 변이체))을 포함하는 중쇄 또는 VH 및/또는 이의 CDR (CDR-L1 (또는 이의 변이체), CDR-L2 (또는 이의 변이체) 및 CDR-L3 (또는 이의 변이체))을 포함하는 경쇄 또는 VL을 포함하는, 항-C5 항원-결합 단백질, 예를 들어, C5에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편 (다중 특이적인 항원-결합 단백질 포함)을 지칭한다. 본 발명의 일 구현예에서, VH는 IgG 불변 중쇄 도메인 (예를 들어, IgG1 또는 IgG4 (예를 들어, IgG4 (S228P 돌연변이)))와 연결되고, 및/또는 VL은 λ 또는 κ 불변 경쇄 도메인과 연결된다.
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H2M11683N은 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H2M11686N은 서열번호 18에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 26에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12159P는 서열번호 34에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 42에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12161P는 서열번호 50에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 58에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12163P는 서열번호 66에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 74에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12164P는 서열번호 82에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 90에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12166P는 서열번호 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12166P2는 서열번호 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 114에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12166P3는 서열번호 122에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12166P4는 서열번호 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 130에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12166P5는 서열번호 138에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12166P6는 서열번호 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12166P7은 서열번호 122에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 130에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12166P8은 서열번호 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 114에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12166P9은 서열번호 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 130에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12166P10은 서열번호 138에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 130에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12167P는 서열번호 154에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12168P는 서열번호 170에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 178에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12169P는 서열번호 186에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 194에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12170P는 서열번호 202에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 210에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12171P는 서열번호 218에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 226에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12175P는 서열번호 234에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 242에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12176P2는 서열번호 250에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 258에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12177P2는 서열번호 266에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 258에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H4H12183P2는 서열번호 274에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 282에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H2M11682N은 서열번호 290에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 298에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H2M11684N은 서열번호 306에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 314에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H2M11694N은 서열번호 322에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 330에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, H2M11695N은 서열번호 338에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 346에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 항원-결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편임).
본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 항원 결합 단편은 중쇄 불변 도메인, 예를 들어, 타입 IgA (예를 들어, IgA1 또는 IgA2), IgD, IgE, IgG (예를 들어, (예를 들어, S228P 돌연변이를 포함하는) IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4) 또는 IgM의 중쇄 불변 도메인을 포함한다. Silva et al., J Biol Chem. 290(9):5462-9 (2015). 본 발명의 일 구현예에서, 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 항원 결합 단편은 경쇄 불변 도메인, 예를 들어, 타입 κ 또는 λ의 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 본 발명은, 예를 들어 전술한 바와 같이 (예를 들어, IgG4 중쇄 불변부 및 κ 경쇄 불변부), 중쇄 및/또는 경쇄 불변 도메인과 연결된, 본원 및 당해 기술 분야에서 언급된 가변성 도메인을 포함하는, 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 에쿨리주맵, 크로발리맵, 테시돌루맵, 무보디나, IFX-1 (예를 들어, US2017/0137499을 참조함), 올렌달리주맵)을 포함하는 약학적 제형을 포함한다.
본원에서, 용어 "항체"는, 이황화 결합을 통해 서로 연결된, H-CDR 3개를 함유한 중쇄 (HC) 2개와 L-CDR 3개를 함유한 경쇄 (LC) 2개로 구성된 폴리펩타이드 쇄 4개를 포함하는 면역글로불린 분자 (즉, "완전한 항체 분자")(예를 들어, IgG4)를 지칭하며, 예를 들어 H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; 또는 H2M11695N이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 면역글로불린 쇄에서 각 CDR에 대한 아미노산 배치는 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883의 정의를 따른다. 즉, 본 발명은 VH의 CDR 및 VL의 CDR을 함유한 항체 및 항원 결합 단편을 포함하며, VH 및 VL은 본원에 기술된 아미노산 서열 (또는 이의 변이체)을 포함하며, 여기서 CDR은 Kabat 및/또는 Chothia에 따라 정의된다.
본원에서, 항체 또는 항원-결합 단백질의 용어 "항원-결합 영역" 또는 "항원 결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합해 복합체를 형성하는 임의의 자연 생성, 효소적으로 수득가능한, 합성 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포괄한다. 항원 결합 단편에 대한 비-제한적인 예는 다음과 같다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편 (Fab 단편을 파파인으로 분해한 중쇄 영역); (iv) Fv 단편 (VH 또는 VL); 및 (v) 단쇄 Fv (scFv) 분자; 항체의 과가변부 (예를 들어, CDR3 펩타이드와 같이 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)를 모방하는 아미노산 잔기로 이루어지거나 또는 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 가짐. 그외 조작된 분자, 예를 들어 도메인-특이 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결손된 항체, 키메라 항체, CDR-이식된 항체, 다이아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디 및 소형 모듈 면역의약제 (small modular immunopharmaceuticals, SMIP) 역시 본원에서 "항원 결합 단편" 표현에 포함된다. 본 발명의 일 구현예에서, 항원 결합 단편은 H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; 또는 H2M11695N의 CDR 3개 이상 (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 및/또는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)을 포함한다.
용어 "재조합" 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어 DNA 스플라이싱 및 전이유전자의 발현을 비롯한 재조합 DNA 기술로서 당해 기술 분야에 공지된 기술 또는 방법을 통해 구상, 발현, 단리 또는 수득한 이러한 분자를 지칭한다. 이 용어는 인간을 제외한 포유류 (인간을 제외한 트랜스제닉 포유류, 예를 들어, 형질전환 마우스), 또는 숙주 세포 (예를 들어, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포) 또는 세포 발현 시스템에서 발현된 또는 재조합 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체를 포괄한다. 본 발명은 본원에 기술된 재조합 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; 또는 H2M11695N)을 포괄한다.
본 발명은 단일클론 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체 및 이의 항원 결합 단편)을 포함하는 제형을 포괄한다. 본원에서, 용어 "단일클론 항체" 또는 "mAb"는 실질적으로 동질적인 항체들로 이루어진 집단으로부터 유래한 항체, 즉 최소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 생성 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열 상 동일한 집단을 포함하는 항체 분자를 지칭한다. 수식어 "단일클론"은 항체를 임의의 특정 방법으로 제조하여야 하는 것으로 해석되어서는 안된다. 단일클론 항체는 하이브리도마 방법을 통해 제조할 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 4,816,567)에 의해 제조할 수 있다.
"단리된" 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편), 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 이를 생산하는 세포 또는 세포 배양물로부터 유래하는 다른 생물학적 분자가 적어도 부분적으로 없는 것이다. 이러한 생물학적 분자로는 핵산, 단백질, 기타 항체 또는 항원 결합 단편, 지질, 탄수화물, 또는 세포 파편 및 배양 배지 등의 기타 물질을 포함한다. 단리된 항원-결합 단백질에는 추가적으로 숙주 세포로부터 유래한 생물학적 분자와 같은 또는 이의 배양 배지의 발현 시스템 성분들이 적어도 부분적으로 없을 수 있다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 이러한 생물학적 분자가 완전히 없거나 (예를 들어, 불순물이 최소량 또는 미미한 양으로 남아있을 수 있음) 또는 물, 완충제 또는 염이 없거나, 또는 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 항원 결합 단편)을 함유한 약학적 제형의 성분만으로 제한하고자 하는 것은 아니다.
"항-C5" 항원-결합 단백질은 C5에 특이적으로 결합한다. 용어 "특이적으로 결합한다"는, 항원-결합 단백질 (예를 들어, mAb)이, 항원, 예를 들어 인간 C5 단백질에 대해, 실시간, 표지 프리 바이오-층 간섭측정 분석에 의해, 예를 들어 25℃ 또는 37℃에서, 예를 들어 Octet® HTX 바이오센서, 또는 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORE™, 또는 용액-친화성 ELISA에 의한 측정시, 25℃에서 적어도 약 10-9 M 이하 (그보다 낮은 값)(예를 들어, 약 10-10 M, 약 10-11 M 또는 약 10-12 M)의 KD로 표현되는, 결합 친화성을 가지는 것을 의미한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질은 또한 C5의 변이체, 예를 들어 R885H 또는 R885C와 같이 돌연변이를 포함하는 C5의 변이체에 결합한다.
약학적 제형
본 발명은 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 에쿨리주맵, 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나)을 고 농도 (적어도 150 mg/ml 또는 적어도 200 mg/ml)로, 선택적으로 셈디시란과 같은 C5 si-RNA와 함께, 포함하는, 저 점도 (예를 들어, 약 15 cP 미만, 예를 들어, 약 14 또는 14.3)의 약학적 제형을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 200 mg/ml 포젤리맵; 20 mM 히스티딘 완충제; 100 mM L-아르기닌 하이드로클로라이드; 2% (w/v) 슈크로스; 0.15 % (w/v) 폴리소르베이트-80; 및 물을 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 이들로 필수적으로 이루어진, pH 5.8의 약학적 제형을 포함한다.
본원에서, 약학적 제형 또는 약학적 조성물은 항-C5 항원-결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제형/조성물을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 하나 이상의 부형제를 포괄한다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형은 수성이며, 즉 물을 함유한다.
항-C5 항원-결합 단백질을 함유한 약학적 제형은 항원-결합 단백질을 하나 이상의 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다 (예를 들어, Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y.; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.을 참조함).
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형은 하기를 포함한다:
● ≥150 mg/ml, ≥200 mg/ml, ≥250 mg/ml, ≥274 mg/ml 또는 ≥275 mg/ml의 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 에쿨리주맵, 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나)
● 완충제 (예를 들어, 약 20 mM);
● 아미노산 (예를 들어, 약 100 mM);
● 선택적인 당 (예를 들어, 약 2%);
● 선택적인 비-이온성 디터전트 (예를 들어, 약 0.15%); 및
● 물;
pH 약 5-6 (예를 들어, 약 pH 5.8).
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형은 (예를 들어, 정맥내 및/또는 피하 투여에 적합함) 수성이며, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, 포젤리맵)(예를 들어, 약 200 mg/mL 또는 약 180-210 mg/ml), 히스티딘 (예를 들어, 히스티딘-HCl; 예를 들어, 약 20 mM 또는 20 mM ± 4 mM), pH 약 5.8 또는 5.8 ± 0.3, 아르기닌 (예를 들어, 약 100 mM 또는 100 mM ± 20 mM; 예를 들어, L-아르기닌, L-아르기닌 HCl 또는 L-아르기닌 모노하이드로클로라이드), 폴리올, 예를 들어 슈크로스 (예를 들어, 약 2% 또는 2% ± 0.4% (w/v)), 및 비-이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80; 예를 들어, 약 0.15% 또는 0.15% ± 0.075% (w/v))를 포함하며, 예를 들어,
200 mg/ml 포젤리맵;
20 mM 히스티딘 완충제;
100 mM L-아르기닌 하이드로클로라이드;
2% (w/v) 슈크로스;
0.15 % (w/v) 폴리소르베이트-80;
및 물,
pH 5.8을 포함한다.
"아르기닌" 또는 "L-아르기닌"은 아르기닌의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 예를 들어, L-아르기닌 하이드로클로라이드를 포괄한다.
완충제는 제형의 pH를 조절하며, 일부 경우, 단백질 산물의 전체 안정성에 기여한다. 본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 사이트레이트 완충제, 히스티딘 완충제 또는 이미다졸 완충제이다.
아미노산은 20종의 필수 아미노산들 중 어느 하나일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 아미노산은 글리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아스파라긴, 글루타민, 프롤린 또는 히스티딘이다.
본 발명의 일 구현예에서, 올리고사카라이드는 슈크로스, 만니톨, 덱스트로스, 글리세롤, TMAO (트리메틸아민 N-옥사이드), 트레할로스, 에틸렌 글리콜, 글리신 베타인, 자일리톨 또는 소르비톨이다.
비-이온성 디터전트는 비-하전된 헤드 기를 가진 분자를 포괄한다. 본 발명의 일 구현예에서, 비-이온성 디터전트는 폴리옥시에틸렌-기반 또는 글리코시드 화합물-기반의 물질이다. 본 발명의 일 구현예에서, 비-이온성 디터전트는 폴리소르베이트-20 (PS20), 폴리소르베이트-80 (PS80) 또는 tween-20이다.
본 발명의 일 구현예에서,
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은 약 20℃에서 약 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14.3, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 또는 8-20 cP의 점도 (예를 들어, 약 200 mg/ml 항체의 농도)를 가진다;
● 약학적 제형은 지정된 온도에서 측정하였을 때 본원의 표 8-1에 기재된 바와 같은 점도 (예를 들어, ± 10%)를 포함하며, 예를 들어, 항체는 표에 나타낸 바와 같은 농도 (예를 들어, ± 1 또는 3 또는 5 또는 10%)이며, 예를 들어, 항체는 H4H12166P이며, 예를 들어, 항체는 약 20 mM 히스티딘, pH 약 5.8, 약 100 mM 아르기닌, 약 2 % 슈크로스 및 약 0.15% 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80) 중에 제형화된다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은 20℃에서 약 50 cP의 점도 (예를 들어, 약 274 mg/ml 항체의 농도)를 가진다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은 약 267-404 mmol/kg의 삼투압몰농도 (osmolality)를 가진다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은 t=0 (즉, 긴 임의의 저장 또는 인큐베이션 기간 이전)에 고 분자량 종을 약 1.1-2.1% (SE-UPLC에 의한 측정시) 또는 0.1% (MCE-SDS에 의한 측정시)로 함유한다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은 t=0에서 저 분자량 종을 약 0.4-0.5% (SE-UPLC에 의한 측정시) 또는 3.2% (비-환원된 마이크로칩 모세관 전기영동 (MCE)-SDS (소듐 도데실 설페이트)에 의한 측정시)로 함유한다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은 t=0에서 주 종 (main species)을 약 98.5% (SE-UPLC에 의한 측정시) 또는 96.7% (MCE-SDS에 의한 측정시)로 함유한다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은 약 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 36시간 또는 48시간 동안, 예를 들어, 250 rpm에서 교반한 후; 예를 들어, SE-UPLC 또는 MCE-SDS에 의한 측정시, 고 분자량 (HMW) 종의 증가가 약 0.1 또는 약 0.2% 이하 (예를 들어, 약 0%)이다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, 약 274 mg/ml의 항체 농도)(예를 들어, H4H12166P 포함)은, 예를 들어, 250 rpm에서; 예를 들어, SE-UPLC에 의한 측정시, 고 분자량 (HMW) 종의 증가가 약 0% (최대 약 7일간 교반한 후), 약 0.2% (6개월간 교반한 후) 또는 약 0.3% (약 15.5개월간 교반한 후)이다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은 약 24시간 또는 48시간 동안, 예를 들어, 250 rpm에서 교반한 후 고 분자량 (HMW) 종의 증가가 약 0.0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 약 0.6 또는 약 0.7% (species)이다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H1216P 포함)은, 예를 들어, 5 ml 용기에 수용된 부피 1.5 ml의 냉동 (-30℃)-해동 (실온) 사이클 2회 수행 후, 예를 들어, SE-UPLC에 의한 측정시, 고 분자량 (HMW) 종의 증가가 약 0% (또는 0.1% 미만)이다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 예를 들어, 5 ml 용기에 수용된 부피 1.5 ml의 냉동 (-30℃)-해동 (실온) 사이클 4회 후, 예를 들어, SE-UPLC에 의한 측정시, 고 분자량 (HMW) 종 또는 저 분자량 (LMW) 종의 증가가 약 0% 또는 0.1%이다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 예를 들어, 5 ml 용기에 수용된 부피 1.5 ml의 냉동 (-30℃)-해동 (실온) 사이클 8회 후, 예를 들어, SE-UPLC에 의한 측정시, 고 분자량 (HMW) 종의 증가가 약 0.1%이다;;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 예를 들어, 5 ml 용기에 수용된 부피 1.5 ml의 냉동 (-30℃)-해동 (실온) 사이클 2, 4 또는 8회 후, 예를 들어, SE-UPLC에 의한 측정시, 저 분자량 (LMW) 종의 증가가 약 0% (또는 0.1% 미만)이다;
● 본 발명의 약학적 제형에서 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, H4H12166P))은 (예를 들어, 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의한 측정시) Tm1 (개시)이 약 58.0℃이며; Tm1은 약 61.7℃이고; Tm2는 약 73.2℃이다;
● 본 발명의 약학적 제형에서 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, H4H12166P))의 하나 이상의 메티오닌 (예를 들어, H4H12166P의, 예를 들어 중쇄 Met105, Met252, Met428 및/또는 경쇄 Met4)은, 0 또는 1 ppm (parts-per-million) H2O2의 존재 하에 37℃에서 약 24시간 인큐베이션하였을 때, 예를 들어, 약 6% 이하 또는 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하의 수준으로 산화되며, 예를 들어, 산화된 메티오닌은 메티오닌 설폭사이드 또는 메티오닌 설폰이다;
● 본 발명의 약학적 제형에서, (예를 들어, H4H12166P의) 중쇄 CDR 메티오닌 105는, 0 또는 1 ppm H2O2의 존재 하에 37℃에서 약 24시간 동안 인큐베이션하였을 때, 약 4.2 또는 4.3% 수준으로 (예를 들어, 메티오닌 설폭사이드 또는 메티오닌 설폰으로) 산화된다,
● 본 발명의 약학적 제형에서, 예를 들어, H4H12166P의 산화된 중쇄 Met105, Met252, Met428 및/또는 경쇄 Met4는, 1 ppm H2O2의 존재 하에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였을 때, H2O2 없이 37℃에서 24시간 인큐베이션하거나 또는 인큐베이션하지 않은 경우와 비교해 약 0.1 또는 0.2% 초과로 증가하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은 내독소 함량이 약 0.1 EU/mg 이하이다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 예를 들어, 유의한 기간 동안 보관 또는 인큐베이션하기 전, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 고 분자량 (HMW) 종을 약 0.9% (또는 그 미만)로 포함한다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 예를 들어, 유의한 기간 동안 보관 또는 인큐베이션하기 전, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 저 분자량 (LMW) 종을 약 0.2% (또는 그 미만)로 포함한다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 예를 들어, 유의한 기간 동안 보관 또는 인큐베이션하기 전, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 주요 종들을 약 98.9, 99 또는 100%로 포함한다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 약 5℃에서 약 1개월, 약 3개월 또는 약 6개월 또는 약 9개월 또는 약 12개월간 보관한 후, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 고 분자량 (HMW) 종을 약 0.9, 약 1.0 미만, 약 1.0 또는 약 1.1 또는 약 1.2 또는 약 0.9-1.2%%로 포함하며, 예를 들어, HMW 종의 퍼센트는 약 5℃에서 약 1개월, 약 3개월 또는 약 6개월 또는 약 9개월 또는 약 12개월 동안 보관한 후 약 0.1% 초과 또는 0.2% 초과 또는 0.3% 초과로 증가하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 약 5℃에서 약 2일, 7일, 6개월 또는 15.5개월 동안 보관 후, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 고 분자량 (HMW) 종을 약 2, 2.1, 2.2, 2.3 또는 2.4%로 포함하며, 예를 들어, 약 5℃에서 약 6개월 또는 15.5개월 동안 보관 후 HMW 종의 증가는 약 0.1% 또는 0.2% 또는 0.3%를 초과하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 약 25℃에서, 예를 들어 약 60%의 상대 습도에서 약 0.5개월, 약 1개월, 약 3개월 또는 약 6개월 동안 보관한 후, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 고 분자량 (HMW) 종을 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4 또는 약 1.5% 또는 약 1.1-1.5%로 포함하며, 예를 들어, HMW 종의 %는 약 6개월간 인큐베이션한 후 약 0.6%를 초과하여 증가하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 약 40℃에서, 예를 들어 약 75%의 상대 습도에서 약 0.25개월, 약 0.5개월, 약 1개월, 약 2개월 또는 약 3개월 동안 보관한 후, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 고 분자량 (HMW) 종을 약 1.3, 약 1.4, 약 1.9, 약 3.8 또는 약 5.8% 또는 약 1.3-5.8%로 포함하며, HMW 종의 %는 약 3개월간 인큐베이션한 후 약 4.5% 초과로 증가하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 약 5℃에서 약 1개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월 또는 약 12개월 동안 보관한 후, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 저 분자량 (LMW) 종을 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5 또는 약 0.4%-0.6 또는 0.2-0.4%로 포함하며, 예를 들어, LMW 종의 %는 약 5℃에서 약 1개월, 3개월, 6개월, 9개월 또는 12개월 동안 보관한 후 약 0.1% 또는 0.2% 또는 0.3% 또는 0.4% 초과로 증가하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 약 25℃에서, 예를 들어, 약 60%의 상대 습도에서 약 0.5개월, 약 1개월, 약 3개월 또는 약 6개월 동안 보관한 후, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 저 분자량 (LMW) 종을 약 0.2, 약 0.3 또는 약 0.4 또는 약 0.2-0.4%로 포함하며, 예를 들어, LMW 종의 %는 약 5℃에서 약 0.5개월, 1개월, 3개월 또는 6개월 동안 보관한 후 약 0.1%를 초과하여 증가하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 약 40℃에서, 예를 들어, 약 75%의 상대 습도에서 약 0.25개월, 0.5개월, 약 1개월, 약 2개월 또는 약 3개월 동안 보관한 후, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 저 분자량 (LMW) 종을 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8 또는 약 0.3-0.8%로 포함하며, 예를 들어, LMW 종의 %는 약 5℃에서 약 0.25개월, 0.5개월, 약 1개월, 약 2개월 또는 약 3개월 동안 보관한 후 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5%를 초과하여 증가하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 약 5℃에서 약 1개월, 약 3개월, 약 6,개월 약 9개월 또는 약 12개월 동안 보관한 후, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 주요 종들을 약 98, 약 98.3, 약 98.7, 약 98.8, 약 99 또는 약 98-99%로 포함하며, 예를 들어, 주요 종들의 %는 약 5℃에서 약 1개월, 약 3개월, 약 6,개월 약 9개월 또는 약 12개월 동안 보관한 후 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 또는 0.6%를 초과하여 감소하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 약 25℃에서, 예를 들어, 약 60%의 상대 습도에서, 약 0.5개월, 약 1개월, 약 3개월 또는 약 6개월 동안 보관한 후, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 주요 종들을 약 98, 약 98.6, 약 98.4, 약 98.7, 약 98.8, 약 98.1, 약 99 또는 약 98-99%로 포함하며, 예를 들어, 주요 종들의 퍼센트는 약 25℃에서 약 1개월, 3개월 또는 6개월 동안 보관한 후 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 또는 0.8%를 초과하여 감소하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 약 40℃에서, 예를 들어, 약 75% 상대 습도에서 약 0.25개월, 약 0.5개월, 약 1개월, 약 2개월 또는 약 6개월 동안 보관한 후, (예를 들어, 크기-배제 초-고 성능 액체 크로마토그래피 (SE-UPLC)에 의한 측정시) 주요 종들을 약 98.3, 약 98.4, 약 97.6, 약 95.5, 약 93.4, 또는 약 93.4-98.4, 또는 약 93-98%로 포함하며, 예를 들어, 주요 종들의 퍼센트는 약 40℃에서 약 0.25개월, 0.5개월, 1개월, 2개월 또는 3개월 동안 보관한 후 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 5.5%를 초과하여 감소하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 예를 들어, 유의한 기간 동안 보관 또는 인큐베이션하기 전, 예를 들어, 이미징 모세관 등전점 포커싱 (imaging capillary isoelectric focusing, iCIEF)에 의한 측정시, 산성 전하 변이체 (acidic charge variant) 약 29%, 염기성 전하 변이체 (basic charge variant) 약 11% 및/또는 주요 종들 약 60%를 포함한다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 약 5℃에서 약 6개월, 9개월 또는 12개월 동안 보관한 후, 예를 들어, 이미징 모세관 등전점 포커싱 (iCIEF)에 의한 측정시, 산성 전하 변이체 약 30, 31 또는 32%, 염기성 전하 변이체 약 14, 13, 12 또는 11% 및/또는 주요 종 약 56 또는 57%를 포함하거나; 및/또는 5℃에서 12개월 동안 보관한 후 산성 전하 변이체의 증가가 약 3.0 또는 3.1%를 초과하지 않거나, 및/또는 5℃에서 12개월 동안 보관한 후 주요 종의 감소가 약 3.0 또는 3.1%를 초과하지 않거나, 및/또는 5℃에서 12개월 동안 보관한 후 염기성 전하 변이체의 증가가 약 0.1 또는 0%를 초과하지 않는다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 예를 들어, 약 25℃에서 약 6개월 동안 보관한 후, 예를 들어, 이미징 모세관 등전점 포커싱 (iCIEF)에 의한 측정시, 산성 전하 변이체 약 33%, 염기성 전하 변이체 약 20% 및/또는 주요 종 약 47%를 포함한다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)은, 예를 들어 약 40℃에서 약 3개월 동안 보관한 후, 예를 들어, 이미징 모세관 등전점 포커싱 (iCIEF)에 의한 측정시, 산성 전하 변이체 약 45%, 염기성 전하 변이체 약 36% 및/또는 주요 종 약 20%를 포함한다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)을 약 37℃에서 보관할 경우, HMW 종이 약 0.6%/개월의 비율로 생성되거나 및/또는 산성 변이체가 약 0.6%/개월의 비율로 생성된다;
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)을 약 40℃에서 보관할 경우, HMW 종이 약 1.2%/개월의 비율로 생성되거나 및/또는 산성 변이체가 약 3.1%/개월의 비율로 생성된다; 및/또는
● 본 발명의 약학적 제형 (예를 들어, H4H12166P 포함)을 약 45℃에서 보관할 경우, HMW 종이 약 2.6%/개월의 비율로 생성되거나 및/또는 산성 변이체가 약 8.8%개월의 비율로 생성된다;
예를 들어, 제형은 완충제, L-아르기닌, 물, 선택적으로 올리고사카라이드, 선택적으로 비-이온성 디터전트를 함유하며, pH가 약 5.8 (예를 들어, 20℃에서 점도 약 14.3 또는 약 14 또는 약 15)이다.
본 발명은 전술한 내용으로부터 선택되는 임의의 하나 이상이 본원에 기술된 임의의 항-C5 항원-결합 단백질의 특징인 구현예들을 포괄한다.
본 발명의 일 구현예에서, 제형은 하기를 포함하며:
● 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 에쿨리주맵, 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나) 약 150 mg/ml, 175 mg/ml, 200 mg/ml, 211 mg/ml, 220 mg/ml, 242 mg/ml 또는 274 mg/ml,
● 히스티딘 완충제 (예를 들어, 약 20 mM),
● L-아르기닌 (예를 들어, L-아르기닌 HCl) (예, 약 100 mM)
● 선택적으로, 슈크로스 (예를 들어, 약 2% (w/v))
● 선택적으로, 폴리소르베이트-80 (PS-80) (예, 약 0.15% (w/v)); 및
● 물;
pH 약 5.8;
예를 들어, (예, 20℃에서) 약 13.2-16.7 또는 14 또는 약 14.3 또는 약 15 cP의 점도를 가진다.
본 발명은 약 200 mg/ml H2M11683N; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 (PS-80) 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H2M11686N; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12159P; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12161P; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12163P; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12164P; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P2; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P3; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P4; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P5; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P6; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P7; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P8; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P9; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12167P; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12168P; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12169P; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12170P; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12171P; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12175P; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12176P2; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12177P2; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12183P2; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H2M11682N; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H2M11684N; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H2M11694N; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H2M11695N; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml 라불리주맵; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml 크로발리맵; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml 에쿨리주맵; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml 테시돌루맵; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml 무보디나; 약 20 mM 히스티딘 완충제; 약 100 mM L-아르기닌; 약 2% (w/v) 슈크로스; 약 0.15% (w/v) 폴리소르베이트-80 및 물을 포함하는, pH 5.8 ± 0.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 2.5% (w/v) 프롤린, 약 5% (w/v) 슈크로스, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 135 mg/ml H4H12166P, 약 20 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 160 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 슈크로스, 약 75 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 160 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 2.5% (w/v) 프롤린, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P, 약 20 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 20 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 5% (w/v) 슈크로스, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 175 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 185 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 170 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 2.5% (w/v) 프롤린, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 75 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 120 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 10% (w/v) 슈크로스, 약 75 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 160 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P, 약 20 mM 히스티딘, 약 2.5% (w/v) 프롤린, 약 75 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 170 mg/ml H4H12166P, 약 35 mM 히스티딘, 약 150 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 183 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 200 mg/ml H4H12166P, 약 5 mM 히스티딘, 약 5% (w/v) 프롤린, 약 5% (w/v) 슈크로스, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.8의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 160 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 2.5% (w/v) 프롤린, 약 5% (w/v) 슈크로스, 약 75 mM L-아르기닌-HCl, 약 0.2% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 6.2의 약학적 제형을 포함한다.
본 발명은 약 187 mg/ml H4H12166P, 약 40 mM 히스티딘, 약 0.02% (w/v) PS-80 및 물을 포함하는, pH 약 5.7의 약학적 제형을 포함한다.
예를 들어, 도 14를 참조한다. 본 발명은 도 14에 기술된 임의의 약학적 제형을 망라한다.
본 발명은, 항-C5 항원-결합 단백질, 예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 에쿨리주맵, 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나를 포함하는 본 발명의 약학적 제형이 수용된, 용기 (예, 플라스틱 또는 유리 바이얼, 예를 들어 뚜껑, 또는 크로마토그래피 컬럼, 중공 바늘 (hollow bore needle) 또는 주사기 통이 구비된 형태)를 제공한다.
본 발명은 또한 항-C5 항원-결합 단백질, 예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 에쿨리주맵, 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나를 포함하는 본 발명의 약학적 제형이 수용된 주사 기구를 제공한다. 주사 기구는 키트 안에 포장될 수 있다. 주사 기구는 개체의 신체로, 비경구 경로, 예를 들어 안구내, 유리체강내, 근육내, 피하 또는 정맥내에 의해 물질을 도입하는 기구이다. 예를 들어, 주사 기구는, 예를 들어, (예, 항체 또는 단편 또는 이의 약학적 제형을 포함하는) 주입할 유체를 수용하기 위한 실린더 또는 통), 피부, 혈관 또는 유체를 주입하기 위한 기타 조직을 관통하기 위한 바늘; 및 유체를 실린더 밖으로 바늘 구멍을 통해 개체의 신체로 밀어내기 위한 플런저를 포함하는, (예를 들어 약학적 제형이 미리 충전된) 주사기 또는 자동주입기일 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 항-C5 항원-결합 단백질, 예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 에쿨리주맵, 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나를 포함하는 본 발명의 약학적 제형이 수용된 용기 (예, 바이얼) 또는 주사 기구; 및 (b) 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 셈디시란, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 이의 약학적 제형이 수용된 용기 (예를 들어, 바이얼) 또는 주사 기구, 및 선택적으로, 하나 이상의 부가적인 물질, 예를 들어, 문서 (written material)(예, 사용 설명서)를 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 약학적 제형을 제조하기 위해, 항-C5 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 에쿨리주맵, 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나)을 필수 부형제 (예를 들어, 히스티딘, 아르기닌, 슈크로스, PS-80 및 물) 및 선택적으로, 추가적인 치료학적 물질과 혼합한다. 선택적으로, 약학적 조성물은 이후 동결건조한다. 이러한 방법과, 이러한 방법의 생산물인 약학적 제형 역시 본 발명의 일부이다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형은 항-C5 항원-결합 단백질을 2종 이상 함유한다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형은 항-C5 항원-결합 단백질을 2종 이상, 예를 들어, 2 또는 3종을 함유한다. 본 발명의 일 구현예에서, 항-C5 항원-결합 단백질 2종 이상이 본 발명의 약학적 제형에 존재하는 경우, 2종 이상의 항원-결합 단백질 (예를 들어, H4H12176P2 + H4H12177P2; H4H12166P8 + H4H12170P; H4H12166P + H4H12170P; H4H12166P + H4H12161P; H4H12166P + H4H12171P; H4H12166P + H4H12175P; H4H12166P + H4H12176P2 또는 H4H12166P + H4H12177P2)은 C5에의 결합에 대해 경쟁하지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 2종 이상의 항-C5 항원-결합 단백질이 존재하는 경우, 이들은 C5에의 결합에 대해 경쟁하지 않는다.
조합
본 발명은 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 에쿨리주맵, 크로발리맵, 테시돌루맵 또는 무보디나)을 하나 이상의 추가적인 치료학적 물질과 함께 포함하는 약학적 제형; 뿐 아니라 이러한 조성물의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 추가적인 치료학적 물질은 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DNA 또는 RNA 또는 이들의 듀플렉스)이며, 예를 들어, C5를 코딩하는 DNA 또는 mRNA에 결합하는 올리고뉴클레오티드이다. 본 발명의 일 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 최대 약 23, 약 19-22, 약 19-23 또는 약 19, 약 20, 약 21, 약 22 또는 약 23개의 뉴클레오티드 길이 (예를 들어, 뉴클레오티드 19-23 길이의 RNA 분자)이다. 본 발명의 일 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 단일 가닥 (예를 들어, 안티센스 배향) 또는 이중 가닥이다. 이중 가닥 올리고뉴클레오티드는 센스 배향의 가닥과 안티센스 배향의 가닥을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 이중 가닥 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, RNA)는, 예를 들어 뉴클레오티드 2개 이상으로 된 3' 오버행 (overhang) 및/또는 5' 오버행을 가진다. 본 발명의 일 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 네이키드 (naked)이며, 다른 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 화학적으로 변형된 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 추가적인 치료학적 물질은 C5 코딩 RNA 또는 이의 일부에 결합하는 RNAi이다. RNAi 물질은 RNA-유발성 침묵화 복합체 (RISC) 경로를 통해 RNA 전사체의 표적화된 절단을 매개하는 RNA 함유 물질을 지칭한다. RNAi는 RNA 간섭으로 알려진 공정을 통해 mRNA의 서열-특이적인 분해를 지시한다. RNAi는, 세포에서, 예를 들어 포유류 개체와 같은 개체의 세포에서, C5의 발현을 매개, 예를 들어 저해한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 RNAi 물질은 표적 RNA 서열, 예를 들어 C5 표적 mRNA 서열과 상호작용하여, 표적 RNA의 절단을 지시하는, 단일 가닥 RNA를 함유한다. 이론으로 결부하고자 하는 것은 아니지만, 세포내 도입된 긴 이중 가닥 RNA는 다이서 (Dicer)로 알려진 타입 III 엔도뉴클레아제에 의해 siRNA로 분해되는 것으로, 여겨진다 (Sharp et al. (2001) Genes Dev. 15:485). 다이서, 리보뉴클레아제-III-유사 효소는 dsRNA를 염기 2개의 3' 오버행을 특징으로 하는 19-23 bp의 짧은 간섭 RNA로 가공 처리한다 (Bernstein, et al., (2001) Nature 409:363). 이후, siRNA는 RNA-유발성 침묵화 복합체 (RISC)로 통합되고, 이때 하나 이상의 헬리카제에 의해 siRNA 듀플렉스가 풀리게 되어 상보적인 안티센스 가닥이 표적 인지를 안내할 수 있게 된다 (Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309). 적절한 표적 mRNA가 결합하면, RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 표적을 절단하여 침묵화를 유도한다 (Elbashir, et al., (2001) Genes Dev. 15:188). 이에, 일 측면에서, 본 발명은, RISC 복합체를 형성하여 표적 유전자, 즉 C5 유전자의 침묵화를 달성하는 것을 촉진하는, 세포 내에서 만들어진 단일 가닥 RNA (siRNA)에 관한 것이다. 따라서, 용어 "siRNA"는 본원에 기술된 바와 같이 RNAi에 대해 본원에서 사용된다.
다른 구현예에서, RNAi 물질은 세포 또는 유기체에 도입되어 표적 mRNA를 저해하는 이중 가닥의 siRNA일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 단일 가닥 RNAi 물질은 RISC 엔도뉴클레아제인 Argonaute 2에 결합해, 표적 mRNA를 절단한다. 단일 가닥 siRNA는, 본 발명의 일 구현예에서, 뉴클레오티드 15-30개이며, 화학적으로 변형된다. 단일 가닥 siRNA의 설계 및 검사는 미국 특허 8,101,348 및 Lima et al., (2012) Cell 150: 883-894에 기술되어 있으며, 각 문헌의 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본원에 기술된 임의의 안티센스 뉴클레오티드 서열은 본원에 기술된 바와 같이 단일 가닥 siRNA로서 또는 Lima et al., (2012) Cell 150:883-894에 기술된 방법에 의해 화학적으로 변형된 형태로 이용할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, RNAi 물질은 이중 가닥 RNA (dsRNA)이다. dsRNA는 표적 RNA, 즉 C5 유전자에 대해 "센스" 및 "안티센스" 배향성을 가진 것으로 참조되는, 역-평행한 실질적으로 상보적인 핵산 가닥 2개를 포함한 듀플렉스 구조를 가진, 리보핵산 분자들의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이중 가닥 RNA (dsRNA)는 표적 RNA, 예를 들어, mRNA의 분해를, RNA 간섭으로 지칭되는 전사 후 유전자-침묵화 기전을 통해 촉매한다.
본 발명의 일 구현예에서, 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, RNAi)에는 하기와 같은 N-아세틸갈락토사민 (GalNAc) 유도체 등의 당과 같은 다른 분자가 접합된다:
Figure pct00001
본 발명의 일 구현예에서, 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, RNAi)에는 하기 대략적으로 나타낸 바와 같이 다른 분자가 접합된다:
Figure pct00002
상기 식에서, X는 O 또는 S이다.
본 발명의 일 구현예에서, 추가적인 치료학적 물질은 셈디시란이다. 본 발명의 일 구현예에서, 추가적인 치료학적 물질은 하기 안티센스 가닥: 5'-UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUU-3' (서열번호 358); 및/또는 하기 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥: 5'-AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA-3' (서열번호 359)을 포함하는 이중 가닥 RNA이다.
본 발명의 일 구현예에서, 추가적인 치료학적 물질은 보체 성분 C5의 발현을 저해하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 물질이며, 이러한 dsRNA 물질은 센스 가닥과 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥은 5'-asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua-3' (서열번호 360)을 포함하고, 안티센스 가닥은 5'-usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT-3' (서열번호 361)를 포함하며, 여기서 a, g, c 및 u는 각각 2'-O-메틸 (2'-OMe) A, G, C 및 U이고; Af, Gf, Cf 및 Uf는 각각 2'-플루오로 A, G, C 및 U이고; dT는 데옥시-티민 뉴클레오티드이고; s는 포스포로티오에이트 연결이며; 센스 가닥에는 3'-말단에서 리간드가 접합된다:
Figure pct00003
미국 특허 No. 9,249,415를 참조한다.
본 발명의 일 구현예에서, RNAi는 지질 나노입자 (LNP)를 포함하는 약학적 제형으로 존재한다. LNP는 RNAi와 같은 약제학적 활성 분자를 둘러싸는 지질 층을 포함하는 소낭 (vesicle)이다. LNP는 예를 들어, 미국 특허 번호 6,858,225, 6,815,432, 8,158,601 및 8,058,069에 언급되어 있으며, 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 일 구현예에서, 추가적인 치료학적 물질은 항-응고제, 와파린, 아스피린, 헤파린, 페닌다이온, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 트롬빈 저해제, 아르가트로반, 레피루딘, 비발리루딘, 다비가트란, 항-염증제, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드계 항-염증제 (NSAID), 혈압강하제, 안지오텐신-변환 효소 저해제, 면역억제제, 빈크리스틴, 사이클로스포린 A 또는 메토트렉세이트, 섬유소용해제 안크로드, E-아미노카프로산, 항플라스민-a1, 프로스타사이클린, 데피브로티드, 지질-강하제, 하이드록시메틸글루타릴 CoA 리덕타제의 저해제, 항-CD20 제제, 리툭시맵, 항-TNFα 제제, 인플릭시맵, 항-간질제, 마그네슘 설페이트, C3 저해제 및/또는 항-혈전제이다.
용어 "와 조합하여"는, 약학적 제형의 성분, (1) 항-C5 항원-결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체 성분을, (2) 셈디시란과 같은 하나 이상의 추가적인 치료학적 물질과 더불어, 단일 조성물, 예를 들어 동시 전달하기 위한 단일 조성물로 제형화하거나, 또는 2가지 이상의 조성물로 분리하여 제형화할 수 있는 것을 (예를 들어, 추가적인 치료학적 물질이 개별 제형에 존재하는, 각 성분을 함유한 키트) 의미한다. 서로 조합하여 투여되는 성분들은 개체에게 동시에 또는 다른 성분의 투여시와는 다른 시점에 개체에 투여할 수 있으며; 예를 들어, 각각의 투여는 동시에 (예를 들어, 단일 조성물로 함께 또는 동일한 투여 기간 (administration session) 동안 본질적으로 동시에) 제공하거나, 또는 주어진 기간 동안 한가지 이상의 간격으로 비-동시적으로 제공할 수 있다. 아울러, 서로 조합하여 투여되는 개별 성분들은 동일한 경로 또는 다른 경로를 통해 개체에 투여할 수 있다.
투여 및 치료
본 발명의 약학적 제형은 C5-관련 질환의 치료 또는 예방, 및/또는 C5-관련 질환과 관련있는 한가지 이상의 신호 또는 증상의 개선에 유용하다.
용어 "C5-관련 질환"은, 보체 시스템 활성이 C5 활성의 저해에 의해 감소 또는 안정화 또는 소거될 수 있는 보체 시스템 활성에 의해, 직접 또는 간접적으로, 초래, 유지 또는 악화되거나, 신호 및/또는 증상이 초래, 유지 또는 악화되는, 질환, 장애, 병태 또는 증후군을 지칭한다. 이러한 C5 활성은, 예를 들어, C5 전구체의 C5a 및 C5b 쇄로의 절단 및/또는 막 공격 복합체 (MAC)의 형성을 방지함으로써, 저해할 수 있다.
C5-관련 질환의 치료는 질환, 및/또는 이의 한가지 이상의 신호 및/또는 증상의 감소, 안정화 또는 소거를 의미한다.
질환, 장애, 병태 또는 증후군에 대한 주관적인 증거는 증상이다. 신호는 질환, 장애, 병태 또는 증후군의 객관적인 증거이다. 예를 들어, 코피는 환자, 의사 및 기타 개체에게 명백한 신호이다. 불안, 요통 및 피로는 환자만 이를 인지할 수 있는 증상이다.
용어 "개체"는 인간, 마우스, 염소, 토끼, 랫, 개, 인간을 제외한 영장류 또는 원숭이와 같은 포유류를 포괄한다. 본 발명의 일 구현예에서, 아미노산 아르기닌 885는 개체의 C5에서 다른 아미노산, 예를 들어, R885H 또는 R885C로 돌연변이된다.
본 발명의 약학적 제형은 하기 중 하나 이상인 C-관련 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다:
● 성인 호흡 곤란 증후군
● 노인 황반 변성 (AMD)
● 알레르기
● 알포트 증후군
● 알츠하이머 질환
● 항인지질 증후군 (APS)
● 천식
● 죽상동맥경화증
● 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)
● 자가면역 질환
● 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA)
● 풍선 혈관성형술
● 기관지 수축
● 수포성 유사천포창
● 화상
● C3 사구체병증
● 모세혈관 누출 증후군
● 심혈관 장애
● 치명적인 항인지질 증후군 (CAPS)
● 뇌혈관 장애
● CHAPLE 질환 (보체의 과활성화, 혈관병증성 혈전증 및 단백질-소실 장병증 (protein-losing enteropathy)을 동반한 CD55 결핍증)
● 화학적 손상
● 폐색성 폐 질환 (COPD)
● 한랭응집소증 (CAD)
● 각막 및/또는 망막 조직
● 크론병
● 데고스 질환
● 고밀도 침착병 (DDD)
● 피부근염
● 당뇨병
● 당뇨병성 혈관병증
● 당뇨병성 황반 부종 (DME)
● 당뇨병성 신장 질환
● 당뇨병성 망막증
● 확장성 심근병증
● 부적절한 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애
● 호흡곤란
● 폐기종
● 수포성 표피박리증
● 간질
● 섬유성 분진 질환
● 동상
● 지도형 위축증 (GA)
● 사구체신염
● 사구체병증
● 굿파처스 증후군
● 그레이브스 질환
● 길랑-바레 증후군
● 하시모토 갑상선염
● 혈액투석 합병증
● 용혈-간 효소 상승-혈소판 감소 (HELLP) 증후군
● 용혈성 빈혈
● 객혈
● 헤노호-쉰라인 자반병 신염
● 유전성 혈관부종
● 초급성 동종이식 거부
● 과민성 폐렴
● 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP)
● IgA 신장병증
● 면역 복합체 장애
● 면역 복합체 혈관염
● 면역 복합체-관련 염증
● 감염성 질환
● 자가면역 질환에 의해 유발되는 염증
● 염증성 장애
● 유전성 CD59 결핍증
● 불활성 분진 및/또는 무기물로 인한 손상
● IL-2 요법시 인터루킨-2 유발성 독성
● 허혈증-재관류 손상
● 가와사키 질환
● 폐 질환 또는 장애
● 낭창성 신염
● 막 증식성 사구체신염
● 막-증식성 신염
● 대동맥 재구축 후 장간막 동맥 재관류
● 장간막/장 혈관 장애
● 다병소성 운동 신경병증 (MMN)
● 다발성 경화증
● 중증 근무력증
● 심근경색
● 심근염
● 신경 장애
● 시신경 척수염
● 비만
● 안구 혈관신생
● 안구 맥락막 신혈관증식
● 유기 분진 질환
● 기생충 질환
● 파킨슨병
● 발작성 야간혈색소 요증 (PNH)
● 저-면역 혈관염
● 천포창
● 경피적 경혈관 관상동맥 성형술 (PTCA)
● 말초 (예를 들어, 근골격) 혈관 장애
● 폐렴
● 허혈성 재관류 후 병태
● 심폐 우회시 펌프 후 증후군
● 신장 우회시 펌프 후 증후군
● 진행성 신부전
● 증식성 신염
● 단백뇨 신장 질환
● 건선
● 폐색전증
● 폐 섬유증
● 폐 경색
● 폐 혈관염
● 재발성 유산
● 신장 장애
● 신장 허혈증
● 신장 허혈증-재관류 손상
● 신장혈관 장애
● 스텐트 설치 후 재협착증
● 류마티스 관절염 (RA)
● 회전 죽상반절제술
● 정신분열증
● 패혈증
● 패혈증 쇼크
● SLE 신염
● 연해
● 척수 손상
● 자연 유산
● 뇌졸중
● 패혈증에 대한 전신 염증 반응
● 전신 홍반성 루푸스 (SLE)
● 전신 홍반성 루푸스-관련 혈관염
● 타카야수 질환
● 열상
● 혈전성 혈소판감소성 자반병 (TTP)
● 외상성 뇌 손상
● 1형 당뇨병
● 전형적인 용혈성 요독 증후군 (tHUS)
● 포도막염
● 혈관염
● 류마티스 관절염과 관련된 혈관염
● 정맥 공기 색전증 (VGE); 및/또는
● 이종이식 거부 반응
따라서, 본 발명은 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 크로발리맵 또는 에쿨리주맵)을 포함하는 본 발명의 약학적 제형을 치료학적 유효량으로, 선택적으로 추가적인 치료학적 물질 (예를 들어, 셈디시란)과 조합하여 개체에 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체, 예를 들어, C5-관련 질환을 앓고 있는 개체에서 C5-관련 질환 (예를 들어, PNH, aHUS 또는 CHAPLE)을 치료 또는 예방하는 방법을 포괄한다. 본 발명의 일 구현예에서, 개체는 여러가지 항-C5 항원-결합 단백질, 예를 들어, 라불리주맵, 크로발리맵 또는 에쿨리주맵을 이전에 제공받은 적 있는 개체이다.
발작성 야간 헤모글로빈뇨 (PNH)는 생명을 위협하는 희귀한 후천성 혈액 질환이다. 이 질환은 적색 혈액 세포의 파괴 (용혈성 빈혈), 혈병 (혈전증) 및 골수 기능 손상 (혈액 성분 3종을 충분히 만들지 못함)을 특징으로 한다. PNH의 신호 및 증상으로는 현저한 피로 또는 쇠약, 쉽게 발생하는 멍 또는 출혈, 숨가쁨, 재발성 감염 및/또는 감기-유사 증상, 매우 작은 상처의 출혈 제어 곤란, 피부 하 출혈을 의미하는 피부 상의 작은 적색 점 출현, 심각한 두통, 감염 및 혈병 (혈전증)으로 인한 발열을 포괄할 수 있다. 따라서, 본 발명은 개체에 본 발명의 약학적 제형으로 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 크로발리맵 또는 에쿨리주맵)을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 PNH를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 항-C5 항원-결합 단백질을 포함하는 본 발명의 약학적 제형을 치료학적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, PNH 및 상기한 신호 및/또는 증상을 앓고 있는 개체에서 한가지 이상의 PNH 신호 및/또는 증상 (예, 용혈성 빈혈)을 경감, 안정화 및/또는 제거하는 방법을 포함한다.
비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)은 파괴로 인한 순환성 적색 혈액 세포의 낮은 농도 (용혈성 빈혈), 소모 및 요독증으로 알려진, 혈액으로부터 폐기물을 처리하여 이를 뇨로 배출하지 못하는 불능 (급성 신부전)으로 인한 낮은 혈소판 수치 (혈소판 감소증)를 특징으로 하는 희귀 질환이다. aHUS의 신호 및 증상으로는, 예를 들어, 아픈 느낌, 피로, 과민증 및 무기력, 빈혈, 혈소판감소증, 급성 신부전, 고혈압 및 장기 손상을 포함한다. 이에, 본 발명은 개체에게 본 발명의 약학적 제형 형태로 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 크로발리맵 또는 에쿨리주맵)을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 aHUS를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 개체에 항-C5 항원-결합 단백질을 포함하는 본 발명의 약학적 제형을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, aHUS 및 상기한 신호 및/또는 증상을 앓고 있는 개체에서 aHUS (예, 용혈성 빈혈)의 한가지 이상의 신호 및/또는 증상을 경감, 안정화 및/또는 제거하는 방법을 포함한다.
CHAPLE 질환은 (붕괴 가속화 인자, DAF로도 알려진) CD55에서의 기능 돌연변이 상실로 인해 유발되는 상염색체 열성 장애이다. CHAPLE의 신호 및 증상으로는 저단백질혈증 (알부민 및 면역글로불린의 낮은 혈청내 수준)을 포함할 수 있으며, 저단백질혈증은 안면 및 사지 부종 및 재발성 감염, 흡수 장애 증후군 (만성 설사, 성장 장애, 빈혈 및 미량영양소 결핍증), 보체 과활성화, 장 림프관확장 (IL) 및 장 염증; 및/또는 내장 혈전증에 대한 감수성 증가를 초래한다. 이에, 본 발명은 개체에게 본 발명의 약학적 제형 형태로 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 크로발리맵 또는 에쿨리주맵)을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 CHAPLE 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 개체에 항-C5 항원-결합 단백질을 포함하는 본 발명의 약학적 제형을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, CHAPLE 및 상기한 신호 및/또는 증상을 앓고 있는 개체에서 CHAPLE (예를 들어, 저단백질혈증)의 한가지 이상의 신호 및/또는 증상을 경감, 안정화 및/또는 제거하는 방법을 포함한다.
항인지질 증후군 (APS)은 항인지질 항체로 인한 동맥과 정맥의 혈전증을 특징으로 하는 자가면역 질환이다. 이 장애는 다른 자가면역질환이 없는 상태에서 발생할 경우 일차성으로 칭한다. 전신 홍반성 루푸스와 같은 자가면역 장애 맥락에서 이차적인 APS가 발생한다. 치명적인 APS (CAPS)는 광범위한 혈관내 혈전증으로 다기관 허혈증 및 부전이 발생하는 APS의 희귀한 생명을 위협하는 형태이다. 따라서, 본 발명은 개체에 본 발명의 약학적 제형으로 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 크로발리맵 또는 에쿨리주맵)을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 APS (예를 들어, 일차성 또는 이차성 또는 CAPS)를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명은 개체에 항-C5 항원-결합 단백질을 포함하는 본 발명의 약학적 제형을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, APS 및 상기한 신호 및/또는 증상을 앓고 있는 개체에서 APS (예를 들어, 일차성, 이차성 또는 CAPS)의 한가지 이상의 신호 및/또는 증상을 경감, 안정화 및/또는 제거하는 방법을 포함한다.
중증 근무력증 (MG)은 팔과 다리 등의 신체 일부의 움직임과 호흡을 담당하는 골격근을 약화시키는 만성 자가면역 신경근 질환이다. 이에, 본 발명은 개체에 본 발명의 약학적 제형으로 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 크로발리맵 또는 에쿨리주맵)을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 중증 근무력증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 개체에 항-C5 항원-결합 단백질을 포함하는 본 발명의 약학적 제형을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, MG 및 상기한 신호 및/또는 증상을 앓고 있는 개체에서 MG의 한가지 이상의 신호 및/또는 증상을 경감, 안정화 및/또는 제거하는 방법을 포함한다.
전형적인 용혈성 요독 증후군 (tHUS)은 시가 독소-생성 대장균 (Shiga toxin-producing Escherichia coli, STEC)으로 위장 감염된 후 발생할 수 있다. 전형적인 HUS (STEC-HUS; 시가 독소-생성 Escherichia coli (STEC)-용혈성 요독 증후군 (HUS))는, 강력한 세포독소로 알려진 시가 독소 (또는 시가-유사 독소)가 세포 막의 당지질 Gb3에 (도메인 B를 통해) 결합하였을 때 개시할 수 있다. 도메인 A가 내재화된 다음 단백질 합성이 중단되고 영향을 받은 세포의 세포자살이 유도된다. 시가 독소는 내피 세포에 대해 몇 가지 부가적인 효과를 나타내며, 그 중 한가지는 미세혈관 혈전증에 기여할 수 있는 기능성 조직 인자의 발현 강화이다. 이 독소는 내피, 적색 세포 및 혈소판에 손상 또는 이의 활성화를 야기한다. 이에, 본 발명은 개체에 본 발명의 약학적 제형으로 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 크로발리맵 또는 에쿨리주맵)을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 tHUS를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 개체에 항-C5 항원-결합 단백질을 포함하는 본 발명의 약학적 제형을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, tHUS 및 상기한 신호 및/또는 증상을 앓고 있는 개체에서 tHUS의 한가지 이상의 신호 및/또는 증상을 경감, 안정화 및/또는 제거하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 개체에 대해 상기한 제1 치료학적 용법의 투여를 중단하고, 본 발명의 약학적 제형으로 H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; 및 H2M11695N으로부터 선택되는 항-C5 항원-결합 단백질을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 치료학적 용법의 전환 방법을 포함한다.
C5-관련 질환에 대한 일부 표준 치료법은 번거롭고, 합병증으로 인해 상당한 위험을 내포하고 있다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 본 발명의 약학적 제형을 이용해 기저 C5-관련 질환 (예를 들어, PNH 또는 aHUS)을 치료함으로써 이러한 표준 치료법 및 합병증을 회피하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 이러한 표준 치료법은 수혈, 골수 이식 (BMT), 신장 이식, 혈액 투석 및/또는 풍선 혈관성형술을 포함한다.
수혈 합병증으로는 예를 들어 알레르기 반응, 열, 급성 면역 용혈 반응 및 혈액-매개 감염 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 간염 C, 간염 B 및/또는 웨스트 나일 바이러스)을 포함한다. 이에, 본 발명은 본원에 기술된 본 발명의 약학적 제형을 이용해 기저 C5-관련 질환 (예를 들어, PNH 또는 aHUS)을 치료함으로써 C5-관련 질환 (예를 들어, PNH 또는 aHUS)을 가진 개체에서 수혈 및/또는 한가지 이상의 수혈 합병증 (예, 알레르기 반응, 열, 급성 면역 용혈 반응 및 혈액-매개 감염)을 회피하는 방법을 포함하며, 여기서 치료는 개체에게 본 발명의 약학적 제형 형태로 항-C5 항원-결합 단백질을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
골수 이식의 합병증으로는 예를 들어 이식편대숙주 질환, 줄기 세포 (그래프트) 장애, 장기 손상, 감염, 백내장, 불임 및 사망을 포함한다. 이에, 본 발명은 본원에 기술된 본 발명의 약학적 제형을 이용해 기저 C5-관련 질환 (예를 들어, PNH 또는 aHUS)을 치료함으로써 C5-관련 질환 (예를 들어, PNH 또는 aHUS)을 가진 개체에서 골수 이식 및/또는 한가지 이상의 골수 이식 합병증 (예, 이식편대숙주 질환, 줄기 세포 (그래프트) 장애, 장기 손상, 감염, 백내장, 불임 및 사망)을 회피하는 방법을 포함하며, 여기서 치료는 개체에게 본 발명의 약학적 제형 형태로 항-C5 항원-결합 단백질을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
혈액 투석의 합병증으로는 예를 들어 감염, 패혈증, 저혈압, 근육 경련, 가려움, 수면 장애, 수면 무호흡증, 빈혈, 고혈압, 체액 과부하, 심막염, 고칼륨혈증, 아밀로이드증 또는 우울증을 포함한다. 이에, 본 발명은 본원에 기술된 본 발명의 약학적 제형을 이용해 기저 C5-관련 질환 (예를 들어, PNH 또는 aHUS)을 치료함으로써 C5-관련 질환 (예를 들어, PNH 또는 aHUS)을 가진 개체에서 혈액 투석 및/또는 혈액 투석의 한가지 이상의 합병증 (예를 들어, 감염, 패혈증, 저혈압, 근육 경련, 가려움, 수면 장애, 수면 무호흡증, 빈혈, 고혈압, 체액 과부하, 심막염, 고칼륨혈증, 아밀로이드증 또는 우울증)을 회피하는 방법을 포함하며, 여기서 치료는 개체에게 본 발명의 약학적 제형 형태로 항-C5 항원-결합 단백질을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
신장 이식의 합병증으로는 예를 들어 혈병, 출혈, 요관에서의 누출 또는 요관 막힘, 감염, 신부전, 신장 거부, 사망, 심장마비 및 뇌졸중을 포함한다. 이에, 본 발명은 본원에 기술된 본 발명의 약학적 제형을 이용해 기저 C5-관련 질환 (예를 들어, PNH 또는 aHUS)을 치료함으로써 C5-관련 질환 (예를 들어, PNH 또는 aHUS)을 가진 개체에서 신장 이식 및/또는 신장 이상의 한가지 이상의 합병증 (예를 들어, 혈병, 출혈, 요관에서의 누출 또는 요관 막힘, 감염, 신부전, 신장 거부, 사망, 심장마비 및 뇌졸중)을 회피하는 방법을 포함하며, 여기서 치료는 개체에게 본 발명의 약학적 제형 형태로 항-C5 항원-결합 단백질을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 약학적 제형은 C5-관련 안과 질환과 같은 C5-관련 질환, 예를 들어, 노인 황반 변성 (AMD; 예를 들어, 습식 또는 건식), 당뇨병성 망막증 (DR), 비-감염성 포도막염, 지도형 위축증, 스타가르트 황반 이상증 또는 시신경염을 치료 또는 예방하기 위해 이용할 수 있다.
AMD는 전형적으로 55세 이상의 인간에서 발생하는 (망막의 중앙부) 진행성 황반 변성이다. C3, C5b-9, CFB 및 CFH 등의 다양한 보체 성분들이 드루젠 (drusen) 뿐 아니라 AMD 병소에서 검출된다. 아울러, 혈장내 C3a, C3d, Bb 및 C5a 수준 증가 역시 AMD 환자에서 관찰된다. 이러한 결과는 AMD에서 국소 및 전신성 보체 활성화 증가를 시사한다.
DR은 당뇨병의 결과로서 망막 혈관구조 및 뉴런의 진행성 변성이다. DR 눈의 맥락막모세혈관층은 C3d와 C5b-9 복합체를 상당한 수준으로 함유하고 있다. C5b-9의 침착은 >9세의 2형 당뇨병 환자의 망막 혈관에서도 검출가능할 수 있으며, C5a 증가는 증식성 DR 환자의 유리질에서 검출할 수 있는데, 이는 보체 활성화가 DR에서 망막 혈관 손상에 관여한다는 것을 시사한다.
비-감염성 포도막염은 감염으로 인한 것이 아닌, 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에서의 염증 - 열, 발적, 통증 및 종창이다.
지도형 위축증 (GA)은 말기 노인성 황반 변성 (AMD)의 일부로서 만성적인 진행성 황반 변성이다. 이 질환은 외부 망막 조직, 망막 색소 상피 및 맥락막모세혈관층의 국소적으로 명확하게 구분되는 위축증을 특징으로 한다. 이는 전형적으로 중심와 주위 영역에서 시작해 경시적으로 중심와 침범으로까지 확장되며, 그래서 중심 암점 및 영구적인 시력 상실로 이어진다. 이는 대부분의 경우 양쪽성이다.
상염색체 열성 스타가르트 황반 이영양증 (STGD1)은 ABCA4 (ABCR) 유전자의 돌연변이로부터 야기되는 이영양증이다. ABCA4 돌연변이는 또한 원뿔세포-막대세포 이영양증을 유발한다. 청소년 및 초기 성년기 STGD1의 발병 나이는 통상적으로 8-25세이며, 일부 경우에는 더 늦은 나이에도 발병하기도 한다 (후기 성년기 발병 STGD1). 이 질환의 특징은 눈의 망막 색소 상피 (RPE)에서의 리포푸신 (노화와 관련있는 갈색-노란색 자가형광 색소)의 조기 축적으로, 이로써 황반으로부터 바깥쪽으로 확장되는 황색 반점 패턴이 유발된다.
시신경염은 시신경을 손상시키는 염증이다. 한쪽 눈의 통증 및 일시적인 시력 상실이 시신경염의 일반적인 증상이다.
이에, 본 발명은 개체에게 본 발명의 약학적 제형 형태로 항-C5 항원 결합 단백질을 치료학적 유효량으로, 예를 들어 안내 또는 유리체강내 주사에 의해 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 C5-관련 안과 질환, 예를 들어, 노인 황반 변성 (AMD; 예를 들어, 습성 또는 건성), 당뇨병성 망막증 (DR), 비-감염성 포도막염, 지도형 위축증, 스타가르트 황반 이상증 또는 시신경염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 항-C5 항원-결합 단백질은 또한 개체의 체내에서 보체 활성 (예를 들어, C5-매개 보체 활성)을 낮춘다. 예를 들어, 본 발명의 일 구현예에서, 보체 활성은 보체-매개 용혈 (예를 들어, 고전적인 경로 매개성 또는 대안적인 경로 매개성) 또는 C5 활성 (예를 들어, C5a의 C5aR1에의 결합, C5 전구체로부터 C5a 및/또는 C5b 생성; 또는 세포, 예를 들어, 내피 세포에서 막 공격 복합체 (MAC)의 형성 또는 침착)이다. 본 발명의 일 구현예에서, 보체 활성은 개체의 신체로부터 취한 혈청이 항-양 항체로 코팅된 양 적혈구를 세포용해하는 능력이다. 이에, 본 발명은 개체에게 본 발명의 약학적 제형 형태로 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 크로발리맵 또는 에쿨리주맵)을, 예를 들어 이의 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 개체 체내에서 보체 활성을 낮추는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형내 항-C5 항원-결합 단백질은 치료학적 유효량으로 C5-관련 질환을 가진 개체에 투여된다. 본 발명의 약학적 제형내 항-C5 항원-결합 단백질의 치료학적 유효량은 투여할 개체의 나이와 신체 크기, 표적 질환, 병태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형에서 항-C5 항원-결합 단백질의 치료학적 유효량은 약 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 5 내지 약 80, 약 10 내지 약 70, 또는 약 20 내지 약 50 mg/체중 kg (예를 들어, 1회 투여 또는 다회 투여)이다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형에서 항-C5 항원-결합 단백질의 치료학적 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 내지 약 600 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 또는 약 10 내지 약 400 mg이다. 병태의 중증도에 따라, 치료 빈도와 지속 기간을 조정할 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 투여량에 이어, 초기 투여량과 거의 동일하거나 또는 그보다 적을 수 있는 양으로 항원-결합 단백질을 2차 용량 또는 수회 후속 용량을 투여할 수 있으며, 후속 용량은 적어도 1일 내지 3일, 1주일 이상, 2주일 이상, 3주일 이상 또는 4주일 이상의 간격으로 투여한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형에서 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, 포젤리맵)의 치료학적 유효량은 정맥내 (IV) 1회 이상으로 투여되는 약 30 mg/체중 kg이며; 선택적으로, 피하 투여되는 제형의 1회 이상의 투여를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, RNAi (예를 들어, 셈디시란)인 추가적인 치료학적 물질의 치료학적 유효량은 약 0.001 내지 약 200.0 mg/체중 kg/일(day)이며, 일반적으로 약 1 내지 50 mg/체중 kg/일이다. 예를 들어, RNAi, 예를 들어, dsRNA (예를 들어, 셈디시란)의 치료학적 유효량은 1회 투여 당 약 0.01 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 40 mg/kg, 또는 약 50 mg/kg이다.
본 발명의 추가적인 구현예에서, 추가적인 치료학적 물질을 본 발명의 약학적 제형과 조합하여 개체에 투여한다. 본 발명의 일 구현예에서, 추가적인 치료학적 물질은 Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57th edition (Nov. 1, 2002))에 따른 투여량으로 투여한다.
본 발명은 개체 (예를 들어, 인간) 신체에 약학적 제형을, 예를 들어 비경구로 도입하는 것을 포함하는, 개체에서 항-C5 항원-결합 단백질, 예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 크로발리맵 또는 에쿨리주맵을 포함하는 본 발명의 약학적 제형을 투여하는 방법을 추가로 제공한다. 예를 들어, 본 방법은 개체의 신체를 주사기 바늘로 관통하여, 약학적 제형을 개체 신체에, 예를 들어 개체의 정맥, 동맥, 눈, 근육 조직 또는 피하 조직으로 주사하는 것을 포함한다.
본 발명의 약학적 제형의 투여 방식은 다양할 수 있다. 투여 경로로는 비경구, 비-장관외 (non-parenteral), 경구, 직장, 경점막, 장, 비경구; 근육내, 피하, 진피내, 수내, 척수강내, 직접 심실내, 정맥내, 복막내, 비강내, 안내, 흡입 (inhalation), 통기 (insufflation), 국소 (topical), 피부 (cutaneous), 안내, 유리체강내, 경피 또는 동맥내를 포함한다.
정맥내 투여
본원에 기술된 항-C5 항원-결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맵, 크로발리맵 또는 에쿨리주맵)은 정맥내 (IV) 경로를 통해 개체에 투여할 수 있다. 이에, 본 발명은 수성 정맥내 용액 (예를 들어, NS) 및 본원에 기술된 약학적 제형을 포함하는 정맥내 제형을 포괄한다. 정맥내 제형은 본원에 기술된 약학적 제형 (예를 들어, 약 200 mg/ml 포젤리맵; 20 ± 4 mM 히스티딘 완충제; 100 ± 20 mM L-아르기닌; 2 ± 0.4 % (w/v) 슈크로스; 0.15 ± 0.075% (w/v) 폴리소르베이트-80; 및 물, pH 5.8 ± 0.3)을 수성 정맥내 용액 (예를 들어, NS)에 첨가함으로써 준비할 수 있다. 약학적 제형은, 예를 들어 용액이 수용된 용기 (예, 백)에 약물 포트를 통해 주입함으로써 수성 정맥내 용액에 첨가할 수 있다. 제조된 정맥내 제형은 이후 개체에 투여할 수 있다. 이러한 방법의 결과물인 정맥내 제형은 본원에 기술된 이의 이용 방법과 더불어 본 발명의 일부를 구성한다.
약학적 제형이 유입되어 정맥내 제형을 형성하게 되는 수성 정맥내 용액으로는, 예를 들어, 0.9% 생리 식염수 (NS, 0.9 NaCl 또는 NSS), 링거액 (LR, Ringers Lactate 또는 RL), 5% 덱스트로스 수용액 (D5 또는 D5W, 정맥내 당 용액); 0.45% 생리 식염수 (1/2 생리 식염수, 0.45 NaCl, 0.45NS); 0.33% NaCl; 0.225% NaCl; 2.5% 덱스트로스/물 (D2.5W); 3% NaCl; 5% NaCl; 덱스트로스 5% / 0.45% NaCl (D5 ½ NS); 5% 덱스트로스 및 0.45% NaCl; 덱스트로스 5% / 0.9% NaCl (D5NS); 덱스트로스 5% / 링거액 (D5LR); 0.6% NaCl 함유 LR; 10% 덱스트로스 / 물 (D10W); 20% 덱스트로스 / 물 (D20W); 또는 50% 덱스트로스 / 물 (D50W) 등이 있다. 이들 용액은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 상업적으로 이용가능하다.
이러한 정맥내 제형을 수용하는 용기 및 기타 기구 (예를 들어, 멸균 플라스틱 또는 유리 정맥내 보틀 또는 정맥내 플라스틱 백) 역시 본 발명의 일부를 구성한다.
정맥내 제형은 당해 기술 분야에 공지된 여러가지 방법들 중 임의의 방법으로 개체의 정맥으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 정맥내 제형은 말초 정맥내 (PIV) 라인 또는 중심 IV 라인을 통해 투여할 수 있다. PIV는 정맥내 제형을 개체의 말초 정맥 (전형적으로, 팔, 손, 다리 및 발의 정맥)으로 도입한다. 중심 IV 라인은 정맥을 통해 넣어 큰 중심 정맥 (몸통내 정맥), 일반적으로 상대 정맥, 하대 정맥 또는 심지어 심장의 우심방까지 들어가는 카테터를 가진다.
이에, 본 발명은 정맥내 제형을 개체의 정맥 (예를 들어, 말초 정맥)으로, 예를 들어 IV 주입 (예를 들어, 드립 주입 또는 펌프 주입)에 의해 도입하는 것을 포함하는, 수성 정맥내 용액 (예를 들어, NS)내 본원에 기술된 약학적 제형 (예를 들어, 약 200 mg/ml 포젤리맵; 20 ± 4 mM 히스티딘 완충제; 100 ± 20 mM L-아르기닌; 2 ± 0.4 % (w/v) 슈크로스; 0.15 ± 0.075% (w/v) 폴리소르베이트-80; 및 물, pH 5.8 ± 0.3)을 포함하는 본 발명의 정맥내 제형을 개체에 정맥내 투여하는 방법을 제공한다. 또한, 본원에 기술된 약학적 제형 (예를 들어, 약 200 mg/ml 포젤리맵; 20 ± 4 mM 히스티딘 완충제; 100 ± 20 mM L-아르기닌; 2 ± 0.4 % (w/v) 슈크로스; 0.15 ± 0.075% (w/v) 폴리소르베이트-80; 및 물, pH 5.8 ± 0.3)을 수성 정맥내 용액 (예를 들어, NS)에 투입하고, 제조된 정맥내 제형을 개체의 정맥으로, 예를 들어 IV 주입 (예를 들어, 드립 주입 또는 펌프 주입)에 의해 도입하는 단계를 포함할 수 있는, 본 발명의 정맥내 제형을 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 선택적으로 약학적 제형을 정맥내 이외의 다른 경로, 예를 들어 피하로 약학적 제형을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 항-C5 항원-결합 단백질을 개체에 (예를 들어, 1, 3, 10, 15 또는 30 mg/kg의 IV 투여량 1회 이상) 투여함으로써, 개체에서 C5-관련 질환 (예를 들어, PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 선택적으로, 상기한 방법은 본 발명의 약학적 제형을 개체에게 IV 이외의 다른 경로, 예를 들어 피하로 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 즉 약학적 제형은 정맥내 제형을 제조하는 단계 없이 투여된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공되며, 이로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범위는 아래 실시예에서 후술한 임의의 방법 및 약학적 제형을 포괄한다.
실시예 1 : H4H12166P의 입체형태 안정성
H4H12166P의 용융 온도 (Tm)를 TA-시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 VP-DSC에 의해 표 1-1 및 1-2에 기재된 파라미터를 적용해 결정하였다. 결정된 용융 온도는 표 1-3에 요약 개시한다. 또한, VP-DSC에 의해 1 mg/mL에서, TA-DSC에 의해 150 mg/mL 및 200 mg/mL에서 결정한 H4H12166P의 열 용융 프로파일을 도 1, 도 2 및 도 3에 각각 도시한다.
표 1-1. VP- DSC 방법의 파라미터 *
파라미터 값
초기 온도 10℃
초기 온도에서 평형 시간 15분
스캔 속도 90℃/시간 (1.5℃/분
최종 온도 105℃
* MicroCal VP-시차 주사 열량계
표 1-2. TA - DSC 방법의 파라미터 *
단계 조작
1 10℃에서 평형
2 60초 간격으로 +/- 0.5℃ 조절
3 5분간 등온
4 2℃/분의 속도로 102℃까지 승온
*TA 장치 시차 주사 열량계
표 1-3. DSC에 의해 결정된 H4H12166P 용융 온도
방법 샘플 조성 T m1 개시 T m1 T m2
VP-DSC 1 mg/mL H4H12166P, 10 mM 히스티딘, pH 5.5 52℃-55℃ 62.4℃ 75.9℃*
TA-DSC 150 mg/mL H4H12166P, 10 mM 히스티딘, pH 5.5 ~55℃ ~61℃ (명확하게 규정되지 않음) 68.5℃
TA-DSC 200 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8, 100 mM 아르기닌-HCl, 2% (w/v) 슈크로스, 0.15% (w/v) 폴리소르베이트 80 58.0℃ 61.7℃ 73.2℃
*피팅된 모델은 VP-DSC 언폴딩 프로파일에서 3가지 전이를 보였으며, 75.9℃는 3번째 피크의 Tm이지만, 2번째 피크가 잘 분리되지 않아 표에 포함하지 않았으며, 75.9℃는 Tm2로 할당된다.
더 낮은 농도에서 관찰한 DSC 서모그램에서 1차 전이 (Tm1)는 Fc 영역에서 CH2 도메인의 열적 언폴딩을 나타낼 가능성이 높은 반면, 주 전이 (더 큰 흡열)는 Fab 영역의 도메인으로부터 유래하는 것으로 보인다. 모든 샘플에서 결정된 Tm1 값들이 비슷하였지만 (61-62℃), 150 mg/mL H4H12166P의 TA-DSC 서모그램에서는 이 피크가 충분히 규명되지 않았다 (도 2). 1 mg/mL H4H12166P DSC 서모그램 (~76℃)에서 주 전이에 해당하는 Tm2 측정 값은 150 (69℃) 및 200 (73℃) mg/mL H4H12166P 샘플에서의 주 전이 온도와 비교해 더 높았다. 이러한 VP-DSC 및 TA-DSC에 의해 결정된 Tm 값들 간의 차이는 각 샘플들에서의 상당한 단백질 농도 차이 외에도 장치 및 데이터 분석 차이로 인한 것일 수 있다. 150 mg/mL H4H12166P 샘플과 비교해 200 mg/mL H4H12166P 샘플에서 결정된 약간 더 높은 Tm2 값은 (1) 2가지 제형들 간의 pH 0.3 차이, 및 (2) 200 mg/mL H4H12166P 샘플에서의 제형 안정화제 함유가 이유일 수 있다.
실시예 2 : pH, 온도 및 헤드스페이스 효과
온도, pH 및 용기 헤드스페이스를 DoE (Design of Experiment) 실험에서 평가하여, 150 mg/mL H4H12166P의 분해 경로를 규명하였다. 위험 평가를 완료하였다. 본 실험에 사용한 인자는 표 2-1에 나타낸다.
표 2-1. 조절가능한 인자 및 수준/값
인자 인자 유형 값
pH 연속 5.7 6.2 6.8
온도 (℃) 연속 25 37 45
공기 헤드스페이스 부피 (mL) 연속 2 5.5 11.5
다양한 온도, pH 및 용기 헤드 스페이스에 대한 20 mM 히스티딘 완충제 중의 150 mg/mL H4H12166P의 특징을 규명하기 위해 설계한 실험의 결과를 도 4에 나타내었다. 평가한 H4H12166P 품질 특성에 대한 이들 인자들의 영향을 아래에 요약 개시한다:
● 온도와 pH는 분자 크기 및 전하 변이체, pH 및 탁도와 같은 H4H12166P 품질 특성에 가장 큰 영향을 미치는 것으로 나타났다.
o 각각 SE-UPLC 및 CEX-UPLC에 의해 측정시, 분자 크기 변이체 (HMW 종) 및 산성 전하 변이체의 형성은 온도에 따라 증가하였으며, 그에 따라 주 피크 %가 감소하였다.
o 염기성 전하 변이체의 형성은 더 높은 온도에서 pH 감소에 따라 점진적으로 증가하였다.
o 더 높은 온도에서는, pH 5.7에서 90일간 인큐베이션한 후, pH 6.7과 비교해, 용액의 pH 상승폭이 더 크게 관찰되었다.
o 탁도 증가는 더 높은 온도 및 pH에서 측정되었다.
DoE 실험 분석으로부터 구한 전달 함수를 이용해, 150 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8에서, 분자 크기 및 전하 변이체 종의 형성 비율을 25℃ - 45℃의 온도 범위에서 추정하였으며 (표 2-2); 그 비율을 온도에 따른 함수로 각각 도 5와 6에 여러가지 온도에서 분해 속도를 도시한 그래프로 도시하였다. 이들 결과 요약은 다음과 같다:
● 고 분자량 종 (HMW) 및 산성 전하 변이체의 생성은 다음과 같은 열 스트레스 적용시 H4H12166P에서의 주요 분해 경로이다:
o 37℃ (HMW 비율 = 0.6%/개월 및 산성 변이체 비율 = 0.6%/개월),
o 40℃ (HMW 비율 = 1.2%/개월 및 산성 변이체 비율 = 3.1%/개월), 및
o 45℃ (HMW 비율 = 2.6%/개월 및 산성 변이체 비율 = 8.8%/개월).
● 최소 단편화 (LMW 종) 또는 염기성 전하 변이체의 생성이 이러한 조건에서 관찰되었다.
● 30℃보다 높은 온도에서는, 분해 속도 (%HMW 및 산성 변이체)가 최대 45℃까지 거의 선형적으로 증가하였다.
● 30℃에서 HMW 생성 비율은 25℃에서 보다 낮았다 (표 2-2),
그러나, 이러한 차이 (0.27%)는 모델 피트에서의 오차 (0.45%) 수준보다도 작아, 유의성이 없었다.
● 온도 증가에 따른 염기성 전하 변이체 종의 변화율에 감소 추세가 관찰되었는데 (도 6), 이는 산성 전하 변이체 종으로의 전환이 이유일 수 있다. 그럼에도 불구하고, 전체 변화 (<1%)가 모델 피트에서의 오차 수준 (1.5%)보다 작아, 이러한 변화는 본 실험에서 평가한 파라미터에서는 유의성이 없는 것으로 볼 수 있다.
표 2-2. 여러가지 온도에서 150 mg /ml H4H12166P의 분자 크기 및 전하 변이체 종의 변화율
특성 비율/개월, 25 ℃ 비율/개월, 30 ℃ 비율/개월, 37 ℃ 비율/개월, 40 ℃ 비율/개월, 45 ℃
SEC에 따른 HMW % 0.3628 0.0906 0.6409 1.2095 2.6007
SEC에 따른 모노머 % 0.1556 0.1954 -0.5959 -1.2376 -2.7106
SEC에 따른 LMW % -0.2783 -0.1732 -0.0754 -0.0512 -0.0344
CEX에 따른 산성 종 % -2.1582 -2.3911 0.6027 3.0715 8.7670
CEX에 따른 주요 종 % 1.2809 1.3268 -1.3923 -3.5518 -8.4764
CEX에 따른 염기성 종 % 0.8740 1.0586 0.7841 0.4761 -0.2909
이 특정화 실험에서 인자들 중 하나로서 헤드스페이스가 포함된 이유는 H4H12166P의 메티오닌 산화 감수성에 있어 여러가지 함량의 헤드스페이스 공기가 미치는 영향을 평가하기 위한 것이었다. 메티오닌 산화는 펩타이드 맵핑 (LCMS)을 통해 정량하지만, 이 방법은 대량 신속 처리법이 아니므로, 검사는 최악의 시나리오로서 10 mL 유리 바이얼 (헤드스페이스가 가장 큼)에 충진한 150 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 6.2 샘플에 대해서만 t=0 및 45℃ 28일 시점에 수행하였다. 표 2-3에 나타낸 결과, 이러한 인큐베이션 조건에서 H4H12166P의 CDR에 위치한 Met105의 산화는 매우 소폭 증가 (1.3%)하였다. 다른 Met 잔기들은 열적 인큐베이션 조건에서 산화 변화 폭이 더 작고 미미한 수준이었다. 용기 헤드스페이스는 평가한 범위 (2.5 mL - 11.5 mL)에서 다른 모니터링한 품질 특성에 최소한의 영향을 미치는 것으로 나타났다 (도 4). 더 작은 헤드스페이스에서 관찰된 낮은 단백질 회수율 (Δ단백질 농도)은 넓은 신뢰구간 및 효과 검정에서 확인된 바와 같이 통계학적으로 유의하지 않았다 (도 4). 즉, 헤드스페이스 산소로 인한 H4H12166P의 산화는 분해 경로로 고려되지 않는다.
표 2-3. 열적 스트레스 적용 후, 10 ml 유리 바이얼 (최대 헤드스페이스 )에 충진된 20 mM 히스티딘 pH 6.2 중의 150 mg /ml H4H12166P에서의 , 펩타이드 맵핑으 로 결정한 메티오닌 산화
인큐베이션 조건 HC Met105 (CDR) HC Met252 HC Met428 LC Met4
t=0 4.8 3.3 1.0 1.1
45℃ 28일 6.1 4.1 1.2 1.1
실시예 3 : 냉동/해동, 교반 및 강제 산화 (과산화수소 노출) 효과
20 mM 히스티딘, pH 6.2 중의 150 mg/mL H4H12166P의, 냉동/해동, 교반 및 산화 (H2O2 노출) 스트레스에 대한 감수성을 단일 인자 실험 설계를 이용해 평가하였다. H4H12166P 안정성을 평가하기 위해 적용한 인큐베이션/스트레스 조건을 표 3-1에 나타낸다. 본 실험에서 평가한 과산화수소의 농도는 표 3-2에 나타낸다.
표 3-1. 인큐베이션 /스트레스 조건 요약
보관/스트레스 조건 인큐베이션 /스트레스 시간 조건
산화* 0, 2시간, 6시간, 24시간 37℃
냉동/해동 사이클 1회, 4회 및 8회 각각의 주기는 -30℃에서 2시간 이상 냉동 및 실온 해동으로 이루어짐
교반 (250 rpm, 오르비탈 셰이커) 0, 6시간 및 24시간 실온 (~22℃)
* H2O2와 인큐베이션한 다음 샘플 모두 즉각적으로 밀리포어 스핀 컬럼을 이용해 20 mM 히스티딘, pH 6.2 완충제로 교체하여, 샘플 분석시 산화를 중단시켰다.
표 3-2. 강제 산화 실험에 이용된 과산화수소 농도
제형 # 과산화수소 농도 (ppm) 과산화수소 농도 ( % )
F1 0 0
F2 0.01 0.000001
F3 0.1 0.00001
F4 0.5 0.00005
F5 1 0.0001
F6 10 0.001
F7 100 0.01
F8 500 0.05
표 3-2에 열거된 F1 (대조군) 십사(14) mL과 각 후속 제형 (F2-F8) 십(10) mL을 준비하였다. 각 제형은 주사기와 Millipore Millex GV (PVDF Durapore) 0.2 ㎛ 필터를 층류 후드에서 사용해 필터-멸균 처리를 수행하였다. 제형 F2-F8은 필터-멸균 처리 후 층류 후드에서 H2O2를 소량 첨가 (spiking)하였다. 제형들은 다음과 같이 분배하였다:
1. 제형 F1 일(1) mL을 2 mL 유리 바이얼 (F/T 및 교반 검사에서도 사용) 열(10)개에 충진하였다.
2. 제형 F2-F8을 각각 일(1) mL씩 2 mL 유리 바이얼 네(4)개에 충진하였다.
F/T, 교반 및 산화 스트레스 노출 샘플에 대한 분석 검사를 표 3-4에 나타낸다.
표 3-4. F/T, 교반 및 산화 ( H 2 O 2 스파이킹 )에 대한 분석 계획
분석 분석 샘플
시각적 외양 모든 샘플
pH 모든 샘플
탁도 (OD@405nm) 모든 샘플
RP-UPLC에 따른 단백질 회수 모든 샘플
SEC-UPLC에 따른 분자 크기 변이체 모든 샘플
CEX-UPLC에 따른 전하 변이체 모든 샘플
펩타이드 맵핑 (LC-MS)에 따른 Met 산화 t=0; 0ppm H2O2 37℃ 24시간;
1ppm H2O2 37℃ 24시간;
500ppm H2O2 37℃ 24시간
HIC-HPLC에 따른 Met 산화 모든 샘플
효과 t=0; 0ppm H2O2 37℃ 24시간;
1ppm H2O2 37℃ 24시간;
500ppm H2O2 37℃ 24시간
표 3-1에 나타낸 조건 하에 냉동/해동 및 교반 스트레스를 적용한 후, 150 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 6.2에서 HMW 종의 농도가 증가하였다 (도 7).
● 냉동/해동 사이클 4회 및 8회 수행 후, HMW 종이 각각 0.8% 및 1.3% 증가하였다.
● 6시간 동안 교반한 후에는 HMW 종의 증가는 최소 수준으로 관찰되었고, 24시간 동안 교반한 후에는 HMW 종이 >0.5% 증가하였다.
CEX-UPLC에 의한 측정시, 전하 변이체는 냉동/해동 또는 교반 스트레스를 적용한 후 변화가 관찰되지 않았다 (도 8 참조). 150 mg/mL H4H12166P를 여러가지 농도의 과산화수소와 함께 37℃에서 24시간 인큐베이션한 후 메티오닌 산화율을 펩타이드 맵핑 (LC-MS)을 통해 결정하였다. H4H12166P는, 1 ppm 과산화수소와 인큐베이션할 경우, 메티오닌 산화가 증가하지 않거나 또는 상당한 효능 감소가 없는 것으로 관찰되었으며 (표 3-5), H4H12166P를 500 ppm 과산화수소와 인큐베이션할 경우 Met105 산화 ~80% 증가, Met252 산화 ~21% 증가 및 Met428 산화 ~6% 증가가 관찰되었다. 생물분석에 의한 측정에서 상당한 효능 감소는 500 ppm 과산화수소와 인큐베이션한 이후에 관찰되었다.
표 3-5. 과산화수소와의 인큐베이션 후, 펩타이드 맵핑에 의해 측정한 메티 오닌 산화 수준 및 그에 따른 150 mg/ml H4H12166P의 상대적인 효능
스트레스 조건 펩타이드 맵핑에 따른 산화 % 효능 * (생물분석)
HC Met105
(CDR) 		HC Met252 HC Met428 LC Met4
0 ppm H2O2 t=0 4.3 3.4 0.8 1 117%
0 ppm H2O2 37℃ 24시간 4.2 3.5 1.2 0.9 89%
1 ppm H2O2 37℃ 24시간 4.2 3.6 1.1 0.7 85%
500 ppm H2O2 37℃ 24시간 82.9 25.1 7.7 1.1 31%
*상대적인 효능 = IC50 (기준 표준물질/샘플) * 100. 생물분석에서, 보체 의존적인 세포독성 (보체-의존적인 세포독성 (CDC)) 매개 세포 사멸에 대한 항-C5 (REGN3918)의 저해를 확인하였다. C5는 C5a와 C5b로 절단되어, CDC 경로의 개시 및 진행을 촉진하고, 세포 사멸을 촉진하는 MAC 복합체의 형성을 강화한다. 본 분석에서 판독 정보는 CytoTox Glo kit (Promega)에 의해 측정한 세포 사멸이다. 이 키트는 사멸 세포로부터 방출된 효소에 의해 절단되었을 때 발광성을 나타내는 기질을 이용하며; 따라서 웰에서 세포 사멸의 상대적인 양을 측정할 수 있다.
H4H12166P에서 메티오닌 산화 수준을 정량하기 위해 고속 대량 처리 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC) HPLC-기반의 방법을 개발하였다. 이 방법은 산화를 겪는 구체적인 메티오닌 잔기를 식별할 정도로 충분히 민감하진 않지만, 인큐베이션 시간에 따라 증가하는 뚜렷한 피크들을 크로마토그램에서 분리시켜 보여준다. 여러가지 산화된 종의 변화를 나타내는 500 ppm 과산화수소 샘플에 대한 피크 면적은 도 9에서 확인된다. 37℃에서 최대 24시간 동안 인큐베이션한 후, 여러가지 과산화수소 농도에서의 총 산화 % (주 피크를 제외한 산화 종들에 대한 피크 면적을 모두 합하여 계산함)를 도 10에 나타낸다. 그 결과, 이러한 조건에서 최대 10 ppm 과산화수소와 인큐베이션한 경우, H4H12166P에서 산화는 검출가능하지 않았다. 펩타이드 맵핑 (LC-MS) 및 HIC-HPLC을 통해 입수한 1 ppm 및 500 ppm 과산화수소에 대한 결과들은 정성적으로 일치하였다 (표 3-5 및 도 10).
과산화수소와 인큐베이션한 H4H12166P 샘플에서 전하 변이체 (CEX-UPLC) 및 분자 크기 변이체 (SE-UPLC)를 또한 분석하였다. 100 및 500 ppm 과산화수소 조건에서만 산성 전하 변이체의 최소 (~1%) 감소 및 염기성 전하 변이체의 비슷한 증가가 관찰되었다 (도 11 및 도 12).
과산화수소의 최고 검사 농도에서도 HMW 종의 생성에 유의한 증가가 관찰되지 않았으며 (도 13), 이는 매우 고 농도의 H4H12166P에서도 메티오닌 산화가 자기-결합 또는 응집되기 쉬운 입체형태 종들이 생성되지 않는다는 것을 의미한다.
실시예 4 : 고 농도에서 H4H12166P와 비교 분자의 점도 비교
점도는 Rheosense m-VROC 점도계를 사용해 측정하였다. 분석하기 전, 표준물질과 제형을 0.22 ㎛ PVDF 스핀 필터를 통해 여과하였다. 점도가 알려진 표준물질 2종을 측정한 다음 미정의 샘플 점도 분석을 수행하였다: 2 cP 및 글리세롤 표준물질. 점도 측정은 20℃에서 수행하였다.
표 4-1. H4H12166P와 다양한 항-C5 항체의 점도 #
항체 아르기닌 HCl
농도 		점도, 20℃ (cps)
150 mg /mL 175 mg/mL 200 mg/mL 211 mg/mL 220 mg /mL 242 mg /mL
포젤리맵 (H4H12166P) 0 9.4 12.4 24.6 27.4 34.7 63.5
50 - 8.3 14.3 19.2 24.1 42.3
테시돌루맵
(서열번호: 362 및 363) 		0 124 매우 높음 매우 높음
50 24 48 91
에쿨리주맵
(서열번호: 364 및 365) 		0 17.8 N/A N/A
50 9.8 22.4 38.6
라불리주맵
(서열번호: 366 및 367) 		0 67.8 매우 높음 매우 높음*
50 22.3 50.5 117.8
#분자들 모두 10 mM 히스티딘, pH 5.5에서 측정하였다.
* 5℃에서 보관한 샘플은 탁한 겔로 변했다 (아마 낮은 용해성이 원인임).
` C-말단 라이신 포함
실시예 5 : 200 mg /ml H4H12166P에 대한 장기간 및 가속 안정성 검사.
액체 수성 H4H12166P 200 mg/mL 제형의 안정성을 장기 보관 및 스트레스 조건 하에 안정성 실험으로 평가하였다. 2가지 안정성 실험을 착수하였다:
(1) 0.5 mL 충진/ 2 mL 타입 1 보로실리케이트 유리 바이얼, 세운 상태로 보관, 및
(2) 2.5 mL 충진/ 5 mL 타입 1 보로실리케이트 유리 바이얼, 뒤집은 상태로 보관.
표 5-1. 실험 설계
2 mL 유리 바이얼 , 세워 보관 5 mL 유리 바이얼 , 뒤집어 보관
보관 조건 5℃ 5℃
기간 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 및 36개월 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 및 36개월
가속화 조건 25℃/60% RH 25℃/60% RH
기간 0, 0.5, 1, 3, 6개월 0, 1, 3, 6개월
열 스트레스 조건 40℃/75% RH 40℃/75% RH
기간 0, 0.25, 0.5, 1, 2 및 3개월 0, 0.5, 1 및 3개월
결과
2 mL Schott 타입 1 보로실리케이트 유리 바이얼 (세워서 보관)에서 장기간 (5℃) 6개월 동안 보관한 경우, 200 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8, 100 mM L-아르기닌 하이드로클로라이드, 2% (w/v) 슈크로스, 0.15% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 수성 제형의 특성을 표 5-2에 나타낸다. 표 5-3 및 표 5-4는 25℃ 및 60% RH의 가속 조건과 40℃ 및 75% RH의 스트레스 조건 각각에서 보관하였을 경우, 액체 수성 H4H12166P 200 mg/mL 제형의 특성을 요약 기술한다.
표 5-2. 장기 안정성, 5℃ #
분석 t=0 1 M(개월) 3 M 6 M 9 M 12 M
외양 +합격 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음		 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음		 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음		 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음		 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음
pH 5.7 5.8 5.8 5.8 5.8 5.8
Solo-VPE에 따른 총 단백질 (mg/mL) 212 210 208 214 192 205
탁도 (405 nm에서 OD 증가) - 0.00 0.00 0.01 0.00 0.01
생물분석에 따른 상대적인 효능 % 118 N/A N/A N/A NR 111
SE-UPLC에 따른 순도 HMW % 0.9 0.9 1.0 1.1 1.1 1.2
주요 종 % 98.9 98.8 98.8 98.7 98.3 98.3
LMW % 0.2 0.4 0.2 0.3 0.6 0.5
환원된 MCE-SDS에 따른 순도 순도 % 93.1 93.4 91.9 92.1 91.6 92.3
LMW % 0.7 0.4 1.7 1.3 1.5 0.9
NGHC % 5.2 5.4 4.9 5.1 4.3 5.4
비-환원성 MCE-SDS에 따른 순도 주 피크 순도 % 98.1 98.0 95.8 97.2 98.3 95.7
LMW % 2.0 2.0 3.5 2.4 1.6 4.2
HMW % 0.0 0.0 0.6 0.4 0.1 0.1
iCIEF에 의한 전하 변이체 분석 영역 1의 % 28.8 30.4 30.3 30.3 32.8 31.8
영역 2의 % 60.2 59.0 58.6 55.9 56.0 57.1
영역 3의 % 11.0 10.7 11.1 13.8 11.2 11.1
입자성 물질 (미세-흐름 이미징; 입자/mL) 2 - 10 ㎛ 6908 N/A 10918 983 NR 800
≥ 10㎛ 50 N/A 13 8 NR 43
≥ 25㎛ 6 N/A 1 0 NR 5
# FluroTec 사의 13 mm 회색 클로로부틸 고무 마개가 달린 USP 타입 1 투명 유리, 2 mL 바이얼에, 200 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8, 100 mM L-아르기닌 하이드로클로라이드, 2% (w/v) 슈크로스, 0.15% (w/v) 폴리소르베이트 80을 넣어, 세워 보관
+ 합격 = 투명 내지 옅은 노란색, 가시적인 미립자는 기본적으로 없음.
표 5-3. 가속 조건 25℃, 60% RH에서의 안정성*
분석 t=0 0.5 M 1 M 3 M 6 M
외양 +합격 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음		 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음		 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음		 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음
pH 5.7 5.8 5.8 5.8 5.8
Solo-VPE에 따른 총 단백질 (mg/mL) 212 211 209 208 212
탁도 (405 nm에서 OD 증가) 0.00 0.00 0.01 0.01 0.03
생물분석에 따른 상대적인 효능 % 118 N/A N/A N/A N/A
SE-UPLC에 따른 순도 HMW % 0.9 1.1 1.1 1.3 1.5
주요 종 % 98.9 98.6 98.6 98.4 98.1
LMW % 0.2 0.3 0.3 0.3 0.4
환원된 MCE-SDS에 따른 순도 순도 % 93.1 93.0 93.4 91.6 90.8
LMW % 0.7 0.6 0.6 1.2 2.3
NGHC % 5.2 5.3 5.3 5.6 5.3
비-환원성 MCE-SDS에 따른 순도 주 피크 순도 % 98.1 98.0 97.8 95.7 96.6
LMW % 2.0 2.0 2.2 3.6 2.7
HMW % 0.0 0.0 0.0 0.7 0.7
iCIEF에 의한 전하 변이체 분석 영역 1의 % 28.8 N/A 28.9 31.0 33.1
영역 2의 % 60.2 N/A 56.9 53.5 47.2
영역 3의 % 11.0 N/A 14.2 15.6 19.7
입자성 물질
(미세-흐름 이미징; 입자/mL)		 2 - 10 ㎛ 6908 N/A N/A N/A 2117
≥ 10㎛ 50 N/A N/A N/A 41
≥ 25㎛ 6 N/A N/A N/A 7
* FluroTec 사의 13 mm 회색 클로로부틸 고무 마개가 달린 USP 타입 1 투명 유리, 2 mL 바이얼에, 200 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8, 100 mM L-아르기닌 하이드로클로라이드, 2% (w/v) 슈크로스, 0.15% (w/v) 폴리소르베이트 80을 넣어, 세워 보관.
+ 합격 = 투명 내지 옅은 노란색, 가시적인 미립자는 기본적으로 없음.
표 5-4. 가속 조건 40℃, 75% RH에서의 안정성 ~
분석 t=0 0.25 M 0.5 M 1 M 2 M 3 M
외양 +합격 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음		 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음		 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음		 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음		 +합격
투명도 또는 탁도 변화 없음
pH 5.7 5.8 5.8 6.1 5.8 5.7
Solo-VPE에 따른 총 단백질 (mg/mL) 212 210 212 212 204 213
탁도 (405 nm에서 OD 증가) 0.00 0.01 0.01 0.02 0.03 0.06
생물분석에 따른 상대적인 효능 % 118 N/A N/A N/A N/A 88
SE-UPLC에 따른 순도 HMW % 0.9 1.3 1.4 1.9 3.8 5.8
주요 종 % 98.9 98.4 98.3 97.6 95.5 93.4
LMW % 0.2 0.3 0.4 0.5 0.7 0.8
환원된 MCE-SDS에 따른 순도 순도 % 93.1 92.5 92.8 91.9 88.5 87.2
LMW % 0.7 0.7 0.6 1.1 3.9 5.2
NGHC % 5.2 5.6 5.4 5.8 5.8 5.8
비-환원성 MCE-SDS에 따른 순도 순도 % 98.1 98.0 97.6 97.3 94.7 91.5
LMW % 2.0 2.0 2.4 2.7 4.2 7.0
HMW % 0.0 0.0 0.0 0.0 1.2 1.5
iCIEF에 의한 전하 변이체 분석 영역 1의 % 28.8 28.5 32.7 35.1 41.3 44.6
영역 2의 % 60.2 57.1 53.5 47.6 39.8 35.7
영역 3의 % 11.0 14.4 13.9 17.3 18.9 19.7
입자성 물질(미세-흐름 이미징; 입자/mL) 2 - 10 ㎛ 6908 N/A N/A N/A 4667 8617
≥ 10㎛ 50 N/A N/A N/A 35 336
≥ 25㎛ 6 N/A N/A N/A 9 36
~ FluroTec 사의 13 mm 회색 클로로부틸 고무 마개가 달린 USP 타입 1 투명 유리, 2 mL 바이얼에, 200 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8, 100 mM L-아르기닌 하이드로클로라이드, 2% (w/v) 슈크로스, 0.15% (w/v) 폴리소르베이트 80을 넣어, 세워 보관.
+ 합격 = 투명 내지 옅은 노란색, 가시적인 미립자는 기본적으로 없음.
유리 바이얼 2 mL과 5 mL을 비교한 결과, 용기 크기 (2 mL 및 5 mL) 및 충진 부피 (0.5 mL 및 2.5 mL)와 같은 인자는 분해 경로 또는 H4H12166P 제형에서 핵심 품질 특성의 경향에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 드러났다.
실시예 6: 200 mg /mL H4H12166P에 대한 교반 및 냉동/해동 검사
안정성 실험에서는 교반 및 냉동/해동 조건에서 액체, 수성 H4H12166P 200 mg/mL 제형의 안정성을 평가하였다.
표 6-1. 스트레스/ 인큐베이션 조건 요약
보관/스트레스 조건 인큐베이션 /스트레스 시간 조건
교반 (오르비탈 셰이커, 250 rpm) 0, 24 및 48시간 실온 (~22℃)
냉동/해동 사이클 0, 2 및 4회 각 사이클은 -30℃에서 2시간 이상 냉동 및 실온 해동으로 이루어짐
결과
6R 타입 1 보로실리케이트 유리 바이얼 (세워서 보관)에서 교반 및/또는 냉동/해동한 후, 200 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8, 100 mM L-아르기닌 하이드로클로라이드, 2% (w/v) 슈크로스, 0.15% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 수성 제형의 특성을 표 6-2 및 6-3에 나타낸다.
표 6-2. 교반을 이용한 안정성 실험.
분석 교반
t=0 24시간 48시간
색 및 외양* +합격 +합격 +합격
탁도 (405 nm에서 OD 증가) 0.00 0.00 0.00
pH 5.8 5.8 5.8
RP-HPLC를 통해 회수한 총 단백질 % 100 99 100
SE-UPLC에 따른 순도 HMW % 1.1 1.1 1.1
주요 종 % 98.5 98.5 98.5
LMW % 0.4 0.4 0.4
환원된 MCE-SDS에 따른 순도 중쇄 + 경쇄 % 95.3 95.7 95.7
NGHC % 2.6 2.4 2.1
LMW % 0.8 1.2 1.1
비-환원성 MCE-SDS에 따른 순도 주요 피크 % 96.7 96.4 96.6
LMW % 3.2 3.3 3.2
HMW % 0.1 0.3 0.2
iCIEF에 의한 전하 변이체 분석 산성 종 % 29.5 28.9 29.0
주요 종 % 56.9 57.9 57.3
염기성 종 % 13.6 13.3 13.7
CEX에 의한 전하 변이체 분석 산성 종 % 22.9 22.8 22.8
주요 종 % 59.9 60.2 60.1
염기성 종 % 17.2 17.0 17.2
MFI에 의한 미립자 분석 (입자/mL) ≥ 10㎛ 0 NR 3
≥ 25㎛ 0 NR 0
+ 합격 = 투명 내지 옅은 노란색, 가시적인 미립자는 기본적으로 관찰되지 않음.
표 6-3. 냉동-해동을 이용한 안정성 실험
분석 냉동/해동
t=0 사이클 2회 사이클 4회
색 및 외양* +합격 +합격 +합격
탁도 (405 nm에서 OD 증가) 0.00 0.00 0.01
pH 5.8 5.8 5.8
RP-HPLC를 통해 회수한 총 단백질 % 100 100 99
SE-UPLC에 따른 순도 HMW % 1.1 1.1 1.1
주요 종 % 98.4 98.4 98.4
LMW % 0.5 0.5 0.5
iCIEF에 의한 전하 변이체 분석 산성 종 % 28.6 26.3 26.3
주요 종 % 58.2 59.8 59.6
염기성 종 % 13.3 13.9 14.1
CEX에 의한 전하 변이체 분석 산성 종 % 22.9 23.0 23.1
주요 종 % 60.1 60.8 60.5
염기성 종 % 17.0 16.3 16.4
MFI에 의한 미립자 분석 (입자/mL) ≥ 10㎛ 3 NR 3
≥ 25㎛ 0 NR 2
+ 합격 = 투명 내지 옅은 노란색, 가시적인 미립자는 기본적으로 관찰되지 않음.
200 mg/mL H4H12166P를 포함하는 수성 제형의 경우, 48시간 교반 및 냉동/해동 사이클 4회 실시한 후, 물리적 또는 화학적 안정성에 인지가능한 변화는 관찰되지 않았다.
실시예 7: 274 mg /mL H4H12166P에 대한 장기간 안정성 검사
안정성 실험에서는 장기간 보관 (5℃) 조건에서 액체, 수성 H4H12166P 274 mg/mL 제형의 안정성을 평가하였다.
결과
15.5개월 동안 장기간 (5℃) 5 mL 용기에서 보관한 이후의, 274 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8, 100 mM L-아르기닌 하이드로클로라이드, 2% (w/v) 슈크로스, 0.15% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 수성 제형의 특성을 표 7-1에 나타낸다. 표 7-2는 냉동/해동한 이후의 수성 H4H12166P 274 mg/mL 액체 제형의 특성을 요약 기술한다.
표 7-1. 교반 후 안정성
분석
t=0 2일 7일 6개월 15.5개월
색 및 외양* +합격 +합격 +합격 +합격 +합격
pH 5.9 5.9 5.9 5.9 5.9
RP-UPLC에 의한 총 단백질 (mg/mL) 282 282 282 294 281
탁도 (405 nm에서 OD 증가) - 0.02 0.03 0.01 0.02
SE-UPLC에 따른 순도 HMW % 2.1 2.1 2.1 2.3 2.4
주요 종 % 97.5 97.5 97.5 97.1 96.9
LMW % 0.4 0.4 0.4 0.6 0.7
CEX-UPLC에 의한 전하 변이체 분석 산성 종 % 29.2 29.2 29.2 28.0 28.3
주 피크 % 58.0 58.2 58.2 58.7 58.4
염기성 종 % 12.8 12.7 12.6 13.3 13.3
입자성 물질
(미세-흐름 이미징, 입자/mL) 		2-10㎛ 129 109 579 61 94
≥ 10㎛ 14 26 32 35 18
≥ 25㎛ 8 3 6 11 3
+ 합격 = 투명 내지 옅은 노란색, 가시적인 미립자는 기본적으로 관찰되지 않음.
표 7-2. 냉동-해동 후 안정성
분석
t=0 사이클 2회 사이클 4회 사이클 8회
색 및 외양 +합격 +합격 +합격 +합격
pH 5.9 5.9 5.9 5.8
RP-UPLC에 의한 총 단백질 (mg/mL) 282 281 284 282
탁도 (405 nm에서 OD 증가) - 0.02 0.02 0.03
SE-UPLC에 따른 순도 HMW % 2.1 2.1 2.2 2.2
주요 종 % 97.5 97.5 97.4 97.4
LMW % 0.4 0.4 0.4 0.4
CEX-UPLC에 의한 전하 변이체 분석 산성 종 % 29.2 29.2 29.2 29.3
주 피크 % 58.0 58.0 58.3 57.7
염기성 종 % 12.8 12.7 12.6 13.0
입자성 물질
(미세-흐름 이미징, 입자/mL)		 2-10㎛ 129 111 233 216
≥ 10㎛ 14 24 35 21
≥ 25㎛ 8 3 14 6
+ 합격 = 투명 내지 옅은 노란색, 가시적인 미립자는 기본적으로 관찰되지 않음.
274 mg/mL H4H12166P를 포함하는 수성 제형의 경우, 5℃에서 15.5개월 동안 냉동/해동 사이클 8회 실시한 후, 물리적 또는 화학적 안정성에 인지가능한 변화가 관찰되지 않았다.
실시예 8 : H4H12166P의 점도 비교
Rheosense Initium 자동 점도계를 사용해 점도를 측정하였다. 분석하기 전, 표준물질과 제형을 0.22 ㎛ PVDF 스핀 필터를 통해 여과하였다. 점도를 알고 있는 표준물질 2종을 측정한 후, 점도를 모르는 샘플에 대해 점도 분석을 수행하였다: 2 cP 및 글리세롤 표준물질. 점도 측정은 161-274 mg/mL H4H12166P, 20 mM 히스티딘, pH 5.8, 100 mM L-아르기닌 하이드로클로라이드, 2% (w/v) 슈크로스, 0.15% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 수성 제형에 대해 여러가지 온도 (5-40℃)에서 수행하였다. 표 8-1은 점도 측정 결과를 요약 개시한다.
표 8-1. 다양한 온도에서 H4H12166P 점도 #
온도 (℃) 점도 (cP)
H4H12166P 농도 (mg/mL)
161 177 190 198 205 221 240 274
5 12.7 19.5 25.0 28.1 36.9 47.6 83.5 114.6
10 10.1 14.9 18.8 21.2 27.5 34.4 57.9 82.2
15 8.2 11.8 14.8 16.5 21.1 26.3 42.9 62.2
20 6.8 9.6 11.9 13.2 16.7 20.6 33.0 48.4
25 5.7 8.0 9.8 10.8 13.5 16.6 26.0 38.0
30 4.9 6.8 8.1 9.0 11.2 13.6 21.1 측정 안함
35 4.2 5.7 7.0 7.6 9.4 11.3 17.1 측정 안함
40 3.7 5.0 6.0 6.5 7.9 9.5 14.3 30.8
# 20 mM 히스티딘, pH 5.8, 100 mM L-아르기닌 하이드로클로라이드, 2% (w/v) 슈크로스, 0.15% (w/v) 폴리소르베이트 80 함유.
*************************
본원에 인용된 모든 참조문헌들은 각각의 개별 간행물, 데이터베이스 엔트리 (예, 유전자은행 서열 또는 GeneID 엔트리), 특허 출원 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 원용에 의해 포함되는 것을 의미하는 것과 동일한 수준으로 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 출원인이 의도한 원용에 의해 포함된다는 언급은, 심지어 이러한 인용이 원용에 의한 통합이라는 관용적인 표현에 바로 인접해 있지 않더라도, 각각의 모든 개별 간행물, 데이터베이스 엔트리 (예, 유전자은행 서열 또는 GeneID 엔트리), 특허 출원 또는 특허에 대한 의미이다. 본 명세서에서 원용에 의한 통합이라는 관용적인 표현은, 만일 존재한다면, 이러한 원용에 의한 통합이라는 일반적인 표현을 어떠한 방식으로도 약화시키지 않는다. 본원에서 참조문헌에 대한 인용은 참조문헌이 적절한 선행 기술임을 용인하는 것으로 해석하지도, 이러한 간행물 또는 문헌의 내용 또는 날짜에 대한 어떠한 용인을 의미하는 것도 아니다.
SEQUENCE LISTING <110> Kleppe, Mary Patel, Mayank Tang, Xiaolin <120> HIGH CONCENTRATION ANTI-C5 FORMULATIONS <130> 10643 <150> 62/888,086 <151> 2019-08-16 <160> 369 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctggaaggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cgtctggatt caccttcagt agttatggca ttcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatgggatg atggaaataa tataaactat 180 tcagactccg tgaagggccg attcatcatc tccagagaca attccaggaa gacagtgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag aggcgaggac acggctgttt attactgtgc gagagatgcc 300 cccatagcac cagtccctga ctattggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 2 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 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ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatat attagcagta gtggtaatac cataaaatat 180 gcagactcta tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa atcactgttt 240 gtggaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gaggtataaa 300 agttcgtccg actactttga ccactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 18 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 18 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Lys Tyr Ala Asp Ser Met 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Phe 65 70 75 80 Val Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Lys Ser Ser Ser Asp Tyr Phe Asp His Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 19 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 19 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mouse antibody Ig <400> 366 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 195 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410 415 Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 367 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized mouse antibody Ig <400> 367 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Asn Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 368 <211> 447 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 368 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 369 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 369 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly 50 55 60 Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (51)

  1. 보체 인자 5에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 161-274 mg/ml; 및
    완충제 및 L-아르기닌을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는, 수성 약학적 제형로서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)과 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부 (LCVR)의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고,
    상기 제형은 pH가 약 5.8이며, 점도가 20℃에서 약 13.2-16.7 cP인, 수성 약학적 제형.
  2. 보체 인자 5에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 161-274 mg/ml;
    및 완충제 및 약 50-100 mM L-아르기닌을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는, 수성 약학적 제형로서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)과 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부 (LCVR)의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고,
    상기 제형은 pH가 5.5-6.1인, 수성 약학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 항체인, 약학적 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 약 200 mg/ml인, 약학적 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 L-아르기닌이 L-아르기닌-하이드로클로라이드인, 약학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 L-아르기닌의 농도가 약 100 mM인, 약학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    올리고사카라이드를 포함하고, 상기 올리고사카라이드가 슈크로스, 만니톨, 덱스트로스, 글리세롤, TMAO (트리메틸아민 N-옥사이드), 트레할로스, 에틸렌 글리콜, 글리신 베타인, 자일리톨 또는 소르비톨인, 약학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    올리고사카라이드를 포함하고, 상기 올리고사카라이드가 슈크로스인, 약학적 제형.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    올리고사카라이드를 포함하고, 상기 올리고사카라이드의 농도가 약 2% (w/v)인, 약학적 제형.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 항체가 포젤리맵 (pozelimab)인, 약학적 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제가 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 사이트레이트 완충제, 히스티딘 완충제 또는 이미다졸 완충제인, 약학적 제형.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 완충제가 히스티딘 완충제인, 약학적 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제의 농도가 약 20 mM인, 약학적 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    비-이온성 디터전트를 포함하고, 상기 비-이온성 디터전트가 폴리옥시에틸렌-계 디터전트 또는 글리코시드 화합물-계 디터전트, 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-80 또는 tween-20인, 약학적 제형.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 비-이온성 디터전트가 폴리소르베이트-80인, 약학적 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    비-이온성 디터전트를 포함하고, 상기 비-이온성 디터전트의 농도가 약 0.15% (w/v)인, 약학적 제형.
  17. 포젤리맵 약 180-210 mg/ml;
    완충제 약 20 ± 4 mM;
    L-아르기닌 약 100 ± 20 mM;
    올리고사카라이드 약 2 ± 0.4 % (w/v);
    비-이온성 디터전트 약 0.15 ± 0.075% (w/v); 및
    물을 포함하고,
    pH 5.8 ± 0.3인, 약학적 제형.
  18. 포젤리맵 약 200 mg/ml;
    히스티딘 완충제 약 20 ± 4 mM;
    L-아르기닌 약 100 ± 20 mM;
    슈크로스 약 2 ± 0.4 % (w/v);
    폴리소르베이트-80 약 0.15± 0.075% (w/v); 및
    물을 포함하고,
    pH 5.8 ± 0.3인, 약학적 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가적인 치료학적 물질과 조합되는, 약학적 제형.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 추가적인 치료학적 물질이 올리고뉴클레오티드, 항-응고제, 와파린, 아스피린, 헤파린, 페닌다이온, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 트롬빈 저해제, 아르가트로반, 레피루딘, 비발리루딘, 다비가트란, 항-염증제, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드계 항-염증제 (NSAID), 혈압강하제, 안지오텐신-변환 효소 저해제, 면역억제제, 빈크리스틴, 사이클로스포린 A 또는 메토트렉세이트, 섬유소용해제 안크로드, E-아미노카프로산, 항플라스민-a1, 프로스타사이클린, 데피브로티드, 지질-강하제, 하이드록시메틸글루타릴 CoA 리덕타제의 저해제, 항-CD20 제제, 리툭시맵, 항-TNFα 제제, 인플릭시맵, 항-간질제, 마그네슘 설페이트, C3 저해제 및/또는 항-혈전제인, 약학적 제형.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 추가적인 치료학적 물질이 하기 올리고뉴클레오티드이고:
    ● DNA 올리고뉴클레오티드,
    ● RNA 올리고뉴클레오티드,
    ● 단일 가닥 DNA 올리고뉴클레오티드,
    ● 단일 가닥 RNA 올리고뉴클레오티드,
    ● 이중 가닥 DNA 올리고뉴클레오티드, 또는
    ● 이중 가닥 RNA 올리고뉴클레오티드;
    선택적으로, 상기 올리고뉴클레오티드에 당이 접합된, 약학적 제형.
  22. 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형의 제조 방법.
  23. 제22항에 따른 방법에 의해 제조된 생산물인, 약학적 제형.
  24. 제1항 내지 제21항 및 제23항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형을 수성 정맥내 용액 중에 포함하는 정맥내 제형.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 수성 정맥내 용액이 부피 약 250 ml, 500 ml, 750 ml 또는 1000 ml인, 정맥내 제형.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    소듐 클로라이드, 덱스트로스, 포타슘 염, 포타슘 클로라이드, 칼슘 염, 칼슘 클로라이드, 소듐 락테이트 및 락테이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 정맥내 제형.
  27. 제24항 내지 제26항에 있어서,
    상기 수성 정맥내 용액이 0.9% 생리 식염수, 링거액, 5% 덱스트로스 수용액; 0.45% 생리 식염수; 0.33% NaCl; 0.225% NaCl; 2.5% 덱스트로스 수용액; 3% NaCl; 5% NaCl; 5% 덱스트로스/0.45% NaCl; 5% 덱스트로스 및 0.45% NaCl; 5% 덱스트로스/0.9% NaCl; 5% 덱스트로스/링거액; 0.6% NaCl을 함유한 링거액; 10% 덱스트로스 수용액; 20% 덱스트로스 수용액; 또는 50% 덱스트로스 수용액을 포함하는, 정맥내 제형.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체에 투여시 1, 3, 10, 15 또는 30 mg/체중 kg의 투여량이 달성되는 함량으로 상기 약학적 제형을 포함하는, 정맥내 제형.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 정맥내 제형이 수용된 정맥내 유리 백, 플라스틱 백, 유리 보틀 또는 플라스틱 보틀.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    무균성인, 정맥내 제형, 백 또는 보틀.
  31. 약학적 제형을 수성 정맥내 용액에 투입하는 것을 포함하는, 제24항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 따른 정맥내 제형의 제조 방법.
  32. 제31항에 따른 방법으로 제조된 생산물인, 정맥내 제형.
  33. 제1항 내지 제21항, 제23항 내지 제28항, 제30항 및 제32항 중 어느 한 항에 따른 제형을 포함하는 용기 또는 주사 기구.
  34. 포젤리맵을 아르기닌과 조합하는 것을 포함하는, 포젤리맵 약 161-274 mg/ml을 포함하는 조성물의 점도를 낮추는 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 조성물에서 아르기닌의 최종 농도가 약 50 mM 또는 약 100 mM인, 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    상기 포젤리맵의 최종 농도가 약 150 mg/ml, 약 161 mg/ml, 175 mg/ml, 약 177 mg/ml, 약 190 mg/ml, 약 198 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 211 mg/ml, 220 mg/ml, 221 mg/ml, 240 mg/ml, 242 mg/ml 또는 274 mg/ml, 적어도 약 150 mg/ml, 적어도 약 175 mg/ml, 적어도 약 200 mg/ml, 적어도 약 211 mg/ml, 적어도 약 220 mg/ml, 적어도 약 242 mg/ml 또는 적어도 약 274 mg/ml인, 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 점도가 20℃에서 측정한 cP인, 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 점도가 약 30% 또는 약 30-42% 낮아지는, 방법.
  39. 약학적 제형 또는 정맥내 제형, 및 선택적으로 추가적인 치료학적 물질을 개체 신체에 도입하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제21항, 제23항 내지 제28항, 제30항 및 제32항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형 또는 정맥내 제형을 개체에 투여하는 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 약학적 제형 또는 정맥내 제형이 상기 추가적인 치료학적 물질과 분리하여 개체 신체로 도입되는, 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서,
    상기 약학적 제형 및/또는 정맥내 제형; 및 추가적인 치료학적 물질이 비경구로 투여되는, 방법.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 비경구가 정맥내, 근육내 또는 피하인, 방법.
  43. 제1항 내지 제21항, 제23항 내지 제28항, 제30항 및 제32항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형 및/또는 정맥내 제형, 및 선택적으로 추가적인 치료학적 물질을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 C5-관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 약학적 제형 및/또는 정맥내 제형이 상기 추가적인 치료학적 물질과 분리하여 투여되는, 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서,
    상기 C5-관련 질환이 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS), 발작성 야간혈색소 요증 (PNH), 중증 근무력증 또는 CHAPLE 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 C5-관련 질환이 성인 호흡 곤란 증후군; 노인 황반 변성 (AMD); 알레르기; 알포트 증후군; 알츠하이머 질환; 항인지질 증후군 (APS); 천식; 죽상동맥경화증; 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS); 자가면역 질환; 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA); 풍선 혈관성형술; 기관지 수축; 수포성 유사천포창; 화상; C3 사구체병증; 모세혈관 누출 증후군; 심혈관 장애; 치명적인 항인지질 증후군 (CAPS); 뇌혈관 장애; CHAPLE 질환; 화학적 손상; 만성 폐색성 폐 질환 (COPD); 한랭응집소증 (CAD); 각막 및/또는 망막 조직; 크론병; 데고스 질환; 고밀도 침착병 (DDD); 피부근염; 당뇨병; 당뇨병성 혈관병증; 당뇨병성 황반 부종 (DME); 당뇨병성 신장 질환; 당뇨병성 망막증; 확장성 심근병증; 부적절한 또는 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애; 호흡곤란; 폐기종; 수포성 표피박리증; 간질; 섬유성 분진 질환; 동상; 지도형 위축증 (GA); 사구체신염; 사구체병증; 굿파처스 증후군; 그레이브스 질환; 길랑 바레 증후군; 하시모토 갑상선염; 혈액투석 합병증; 용혈-간 효소 상승-혈소판 감소 (HELLP) 증후군; 용혈성 빈혈; 객혈; 헤노호-쉰라인 자반병 신염; 유전성 혈관부종; 초급성 동종이식 거부; 과민성 폐렴; 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP); IgA 신장병증; 면역 복합체 장애; 면역 복합체 혈관염; 면역 복합체-관련 염증; 감염성 질환; 자가면역 질환에 의해 유발되는 염증; 염증성 장애; 유전성 CD59 결핍증; 불활성 분진 및/또는 무기물로 인한 손상; IL-2 요법시 인터루킨-2 유발성 독성; 허혈증-재관류 손상; 가와사키 질환; 폐 질환 또는 장애; 낭창성 신염; 막 증식성 사구체신염; 막-증식성 신염; 대동맥 재구축 후 장간막 동맥 재관류; 장간막/장 혈관 장애; 다병소성 운동 신경병증 (MMN); 다발성 경화증; 중증 근무력증; 심근경색; 심근염; 신경 장애; 시신경 척수염; 비만; 안구 혈관신생; 안구 맥락막 신혈관증식; 유기 분진 질환; 기생충 질환; 파킨슨병; 발작성 야간혈색소 요증 (PNH); 저-면역 혈관염; 천포창; 경피적 경혈관 관상동맥 성형술 (PTCA); 말초 혈관 장애; 폐렴; 허혈성 재관류 후 병태; 심폐 우회시 펌프 후 증후군; 신장 우회시 펌프 후 증후군; 진행성 신부전; 증식성 신염; 단백뇨 신장 질환; 건선; 폐색전증; 폐 섬유증; 폐 경색; 폐 혈관염; 재발성 유산; 신장 장애; 신장 허혈증; 신장 허혈증-재관류 손상; 신장혈관 장애; 스텐트 설치 후 재협착증; 류마티스 관절염; 회전 죽상반절제술; 정신분열증; 패혈증; 패혈증 쇼크; SLE 신염; 연해; 척수 손상; 자연 유산; 뇌졸중; 패혈증에 대한 전신 염증 반응; 전신 홍반성 루푸스 (SLE); 전신 홍반성 루푸스-관련 혈관염; 타카야수 질환; 열상; 혈전성 혈소판감소성 자반병 (TTP); 외상성 뇌 손상; 1형 당뇨병; 전형적인 용혈성 요독 증후군; 포도막염; 혈관염; 류마티스 관절염과 관련된 혈관염; 정맥 공기 색전증 (VGE); 및 이종이식 거부 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  47. 제1항 내지 제21항, 제23항 내지 제28항, 제30항 및 제32항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형 및/또는 정맥내 제형을 치료학적 유효량으로, 및 선택적으로 추가적인 치료학적 물질을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체 체내에서 보체 활성을 낮추는 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    상기 약학적 제형 및/또는 정맥내 제형이 상기 추가적인 치료학적 물질과 분리하여 투여되는, 방법.
  49. 제1 치료학적 물질의 투여를 중단한 다음, 제1항 내지 제21항, 제23항 내지 제28항, 제30항 및 제32항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형 및/또는 정맥내 제형을 치료학적 유효량으로, 및 선택적으로 추가적인 치료학적 물질을 개체에 투여하는 것을 포함하며,
    상기 약학적 제형 및/또는 정맥내 제형이 상기 제1 치료학적 물질과는 다른 항-C5 항원-결합 단백질을 포함하는,
    C5-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위해 치료학적 용법을 전환하는 방법.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 약학적 제형 및/또는 정맥내 제형이 상기 추가적인 치료학적 물질과 분리하여 투여되는, 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서,
    상기 제1 치료학적 물질이 테시돌루맵 (tesidolumab), 크로발리맵 (crovalimab), 에쿨리주맵 (eculizumab) 또는 라불리주맵 (ravulizumab)인, 방법.
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