KR20220100611A - Tmem219 항체 및 이의 치료 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 IGFBP3 수용체, 즉 TMEM219에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이의 생산 방법, 상기 항체를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 IGFBP3 수용체, 즉 TMEM219에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이의 생산 방법, 상기 항체를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
IGFBP3/TMEM219 축
인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질은 인슐린-유사 성장 인자(IGF)의 생체이용률을 조절하는 7가지 결합 단백질 패밀리이다. 그 중 IGFBP3이 가장 풍부하고, 거의 모든 조직에 존재하며, IGF에 대한 친화도가 더 높다; 실제로 IGF의 약 80% 내지 90%는 산 불안정성 서브유닛(ALS: acid labile subunit)과 3원 복합체로 IGFBP3에 결합된다(1).
IGF 이용 가능성을 조절하는 능력 외에도, IGFBP3은 또한 IGF-독립적 기능을 갖는 것으로 나타났다(2). 실제로, 이는 세포-표면 단백질, 통합 신호전달 능력을 가진 세포-표면 수용체, 세포 내 및 핵 단백질(전사 인자)과 결합하여 세포 성장에 영향을 미쳐 세포자멸사(apoptosis)를 직접 유도할 수 있다(2). 사멸 수용체 중에서, 단일-스팬(sapn) 막 단백질인 TMEM219는 IGFBP-3에 대한 높은 결합을 보였다(3). TMEM219에 대한 IGFBP3의 결합은 암세포(즉, 전립선 및 유방)(3)뿐만 아니라 줄기 세포(즉 결장 줄기 세포)(4)를 포함한 다양한 세포에서 카스파제-8-매개된 세포자멸사를 유도한다. 상이한 전략으로 IGFBP3/TMEM219 축을 차단하거나 강화하면 각각 세포 사멸을 예방하거나 증가시키는 것으로 나타났다. 우리가 아는 한, IGFBP3/TMEM219 결합을 방지하고 TMEM219에 대한 IGFBP3 결합의 표적 조직/세포에 대한 IGF-I 독립 및 카스파제8-매개된 해로운 영향을 중단할 수 있는 TMEM219 또는 IGFBP3에 대한 상업적으로 이용 가능한 모노클로날 항체는 없다.
당뇨병에서 IGFBP3/TMEM219 축
제1형(T1D) 및 제2형(T2D) 당뇨병은 둘 모두 베타 세포의 손실을 특징으로 하며, 이는 인슐린 분비 감소, 혈당 수준 조절 실패 및 고혈당증을 초래한다(5,6). 상이한 병인학적 기전에도 불구하고, T1D의 자가면역 반응 또는 T2D의 인슐린 저항성/염증은 둘 모두 베타 세포 덩어리의 점진적인 감소로 이어진다. 실제로, 발생하는 자가면역 활성화가 T1D에서 베타 세포 손실을 완전히 설명하기에 충분하지 않은 것으로 보인다는 것이 분명해지고 있다(5). 더욱이, T1D를 치료하기 위한 면역 요법의 실패(7)는 (i) 자가면역이 T1D 발병과 관련된 유일한 요인이 아닐 수 있으며 (ii) T1D에 대한 효과적인 치료를 확립하기 위해, 베타 세포 손실과 같은 다른 질병 기전을 표적으로 하는 대체 전략이 필요하다는 점을 강조하였다. 흩어져 있는 베타 세포가 장기간 T1D를 가진 개인에서 검출된다는 관찰(8)은 베타 세포 대사 회전을 보존하기 위해 새로운 베타 세포가 발생해야 하며(5, 9), 그렇지 않으면 파괴된 베타-세포가 "상이하고(different)" 사멸되기 쉬울 수 있음(10)을 확인시켜준다. 이는 표면 베타 세포 수용체의 상향/하향-조절된 발현이 면역계에 이를 가시화하는 데 중요한 역할을 할 수 있으며, 보다 중요하게는, 다른 비-면역학적 결정자가 베타 세포 운명과 기능을 조절할 수 있음을 시사할 수 있다. 따라서, T1D에서 비-면역학적 베타 세포 파괴를 방지하고 T2D에서 베타 세포의 점진적인 손실을 방지하면 적절한 베타 세포 덩어리의 회복을 향한 베타 세포 생성과 파괴 사이의 균형이 왜곡될 수 있으므로, 질병의 첫 번째 단계를 중단하거나 지연시킬 수 있는 새로운 치료 접근법을 위한 길을 연다.
IGFBP3 수용체인 TMEM219는 베타 세포주 및 인간/뮤린 췌도(islet)에서 발현되며, 이의 라이게이션은 베타 세포에 독성이 있는 것으로 나타났다. 흥미롭게도, 인간 IGFBP3에 대해 형질 전환된 마우스는 고혈당증이 발생하고, 췌도의 질량이 감소하며 인슐린-글루코스 자극에 대한 반응이 감소하는 반면(11), IGFBP3에 대해 녹다운(knocked down)된 마우스는 당대사 조절 측면에서 어떠한 변화도 나타내지 않는 것으로 또한 나타났다(12).
인간에서, Drogan과 동료들은 최근 IGFBP3의 증가된 순환 수준이 T2D의 발병과 관련이 있다고 발표하였다(13). 더욱이, Diabimmune 연구 그룹의 최근 연구에서는 IGFBP3 수치가 T1D 위험이 있는 어린이의 자가항체 양성 및 혈청전환 기회와 상관관계가 있음을 보여주었으며, 따라서 이는 베타 세포 자가면역의 초기 발달에서 순환하는 IGFBP3의 역할을 시사한다(14).
IGFBP3 수용체인 TMEM219는 이미 사멸 수용체로 기술되었으며, 이의 활성화는 표적 세포 내에서 카스파제8-매개된 세포자멸사를 유발하여 이의 손실을 초래한다(4).
염증성 장 질환에서 IGFBP3/TMEM219 축
장 줄기 세포(ISC: Intestinal stem cell)는 소장 및 대장 움(crypt)의 바닥에 상주하고 움 재생 및 대사 회전을 제어한다. 특히, ISC는 움을 따라 분화하여 술잔 세포(goblet cell), 장세포(enterocyte), 장내분비 세포(enteroendocrine cell)를 생성할 수 있다(4).
염증성 장 질환(IBD: Inflammatory bowel disease)은 면역-매개된 만성 질환으로 크론병(CD: Crohn's disease)과 궤양성 대장염(UC: ulcerative colitis)의 두 가지 임상 요소를 포함하며, 유럽에서 거의 250만 명과 미국에서 100만 명에 영향을 미친다(15). IBD의 발병기전은 아직 조사 중이지만, 최근 증거에 따르면 ISC의 회장 CD에서의 파네트(Paneth) 세포, 및 UC에서의 술잔 세포로의 손상된 분화가 질병 발병에 핵심적인 역할을 할 수 있음을 시사한다. 특히, 점막의 국소 신호전달 및 염증 경로는 모두 외부 자극에 반응하고 ISC의 수와 기능을 보존하여, 장의 항상성을 유지한다(16). 실제로 최근 Yancu 등은 CD에서 IGFBP-3의 역할을 뒷받침하는 결과를 발표하였다. 실제로, 그들은 IGFBP3의 녹아웃이 덱스트란-소듐-설페이트(DSS: Dextran-Sodium-Sulphate) 대장염 뮤린 모델에서 염증을 조절하는 역할을 한다는 것을 보여주었다(17).
본 발명자들은 최근 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 3(IGFBP3) 수용체, 즉 TMEM219 수용체가 ISC에서 발현되고 이의 순환 호르몬 IGFBP3과의 상호작용이 당뇨병 및 당뇨병성 장병증(diabetic enteropathy)의 장 장애 모델에서 ISC의 운명과 기능을 조절한다는 것을 발견하였다(4). 당뇨병성 장병증과 IBD는 장 줄기 세포(ISC) 항상성의 변화와 점막 형태의 변화와 같은 공통적인 특징을 공유하기 때문에, 이러한 결과는 아직 알려지지 않은 IBD 발병기전에 대한 중요한 통찰력을 추가할 수 있으며 IBD 치료에 대한 새로운 치료 접근법의 도입으로 이어질 가능성이 있다.
IBD에 대해 현재 이용 가능한 치료법은 항염증 및 면역치료 전략의 사용을 기반으로 하며, 이는 여러 부작용에 의해 악화되고 장기적으로 그 효과가 의심된다. 수술은 특히 UC에서 질병이 진행된 상태에서도 성공적으로 사용된다(15). 대부분 CD에서 질병의 재발도 또한 빈번하므로, 다른 치료적 접근법의 필요성이 강조된다. 결과적으로, IBD 치료에서 새로운 치료 표적 및 전략의 확인은 건강 커뮤니티와 임상적으로 높은 관련성을 가지며 이를 위해 요구되어 있다.
국제공개 WO2016193497호 및 국제공개 WO2016193496호(그 전체가 본원에 인용되어 포함됨)는 효과적인 치료제로서 작용하는 TMEM219 세포외 도메인, ecto-TMEM을 기술하고 있다. 그러나, 수용체 작제물은 항체보다 치료제로서 덜 바람직하다. 따라서, ecto-TMEM의 효과를 모방하는 항체 또는 이의 유도체와 같은 추가 치료제가 여전히 필요하다.
인간 ecto-TMEM(TMEM의 세포외 도메인)에 대해 높은 친화도 및 특이성으로 결합하고 결합 시 TMEM219 경로를 자체적으로 활성화하지 않으면서 IGFBP3의 동족 수용체인 TMEM219에 대한 결합을 감소 또는 폐지할 수 있는 항체가 본원에 개시되어 있다. 이러한 중화 항체는 TMEM219에 결합하는 IGFBP3이 당뇨병성 장병증, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장 질환(IBD), 제1형 또는 제2형 당뇨병을 비롯한 질병의 병태생리에 기여하는 장애를 치료하는 데 유용하다. 이러한 중화 항체는 수용체 기반 리간드 트랩인 ecto-TMEM219와 유사한 치료 활성을 갖는 유리한 치료제를 제공한다.
제1 양태에서, 인간 TMEM219에 결합하고 상기 TMEM219 수용체에 대한 IGFBP3의 결합을 억제하거나 감소시키는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공된다.
바람직하게는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IGFBP3의 결합에 의해 유도된 TMEM219 수용체의 활성화를 억제, 감소 또는 중화시킨다.
IGFBP3에 의해 유도된 TMEM219 수용체의 활성화는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 또는 하기에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다. 특히, TMEM219 수용체의 IGFBP3-유도된 활성화는 당업계에 공지되고 여러 간행물(4, 18, 27, 28)에 기술된 바와 같이 세포자멸사 증가 또는 미니장(minigut) 성장 감소를 측정함으로써 측정될 수 있다.
바람직하게는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 TMEM219에 결합할 때 TMEM219 경로를 활성화하지 않는다.
바람직한 실시형태에서 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 당뇨병 대상체에서 베타 세포를 보존하고/하거나 췌도(islet) 파괴를 예방하고/하거나, 생체 내 모델에서 혈당 수치를 조절하는데 효과적이다.
바람직한 실시형태에서 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 생체 내 모델에서 급성 대장염을 감소시키는데 효과적이다.
바람직한 실시형태에서 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 DAI 점수 및 조직학적 점수에서 DSS-유도된 증가를 감소시키거나 생체 내 모델에서 급성 대장염을 감소시키는 데 효과적이다.
본 발명은 또한 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 활성을 갖는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다:
a- IGFBP3 처리된 건강한 대상체의 미니장 성장의 증가
b- IBD-환자의 미니장 성장의 증가;
c- 당뇨병성 장병증 혈청 처리된 건강한 대상체의 미니장 성장의 증가;
d- IGFBP3 처리된 건강한 대상체의 미니장에서 EphB2 및/또는 LGR5의 발현의 증가;
e- IGFBP3 처리된 건강한 대상체의 미니장에서 카스파제 8 발현의 감소;
f- IGFBP3 처리된 β-세포에서 β-세포 손실의 감소;
g- IGFBP3 처리된 β-세포에서 인슐린 발현의 증가;
h- DSS-유도된 장 세포 세포자멸사의 억제 또는 감소;
i- DSS-처리된 결장에서 PCNA의 발현의 회복;
j- IGFBP3 처리된 β-세포에서 β-세포의 세포자멸사의 감소;
k- 당뇨병 동물 모델에서 췌도염 점수의 감소;
l- 당뇨병 동물 모델에서 당뇨병 발병의 감소;
m- 당뇨병 동물 모델에서 베타 세포 손상의 보호;
n- 당뇨병 동물 모델에서 베타 세포 손실의 방지.
바람직하게는 a), b) 및 c)의 증가는 적어도 20%이고; d) 및 e)의 증가는 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 50%이고; f)의 감소 및 g)의 증가는 적어도 10%이고, k) 및 l)의 감소는 적어도 50%이고, 바람직하게는 l)의 감소는 적어도 70%이다. 바람직하게는 j)의 감소는 적어도 30%이다.
본 발명은 다음을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다:
a. 다음을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH):
i. SEQ ID NO: 1, 4, 8, 10, 56, 59, 62, 65 및 68로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. SEQ ID NO: 2, 5, 11, 57, 60, 63, 66 및 69로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. SEQ ID NO: 3, 6, 7, 9, 12, 13, 58, 61, 64, 67 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열; 및/또는
b. 다음을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL):
i. SEQ ID NO: 14, 17, 20, 23, 26, 29, 71, 77, 80, 82 및 85로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. SEQ ID NO: 15, 18, 21, 24, 27, 30, 72, 78, 83 및 86으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. SEQ ID NO: 16, 19, 22, 25, 28, 31, 73, 74, 75, 76, 79, 81, 84, 87, 166 및 167로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열.
바람직하게는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
- SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 19 또는 TC01 또는 TC05의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR 또는
- SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 166 또는 TC03의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR 또는
- SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 167 또는 TC04의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR 또는
- SEQ ID NO: 68 및 SEQ ID NO: 69 및 SEQ ID NO: 70 및 SEQ ID NO: 85 및 SEQ ID NO: 86 및 SEQ ID NO: 87 또는 TM1의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR.
바람직하게는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
a. 다음을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH):
i. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열; 및/또는
b. 다음을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL):
i. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열.
바람직하게는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 2 내지 5, 8 내지 11, 및 표 3.1 내지 3.4에 지시된 바와 같은 CDR을 포함한다.
바람직하게는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 TMEM219에 특이적으로 결합한다.
바람직하게는 이는 다음으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성을 갖는다:
a- IGFBP3 처리된 건강한 대상체의 미니장 성장의 증가
b- IBD-환자의 미니장 성장의 증가;
c- 당뇨병성 장병증 혈청 처리된 건강한 대상체의 미니장 성장의 증가;
d- IGFBP3 처리된 건강한 대상체의 미니장에서 EphB2 및/또는 LGR5의 발현의 증가;
e- IGFBP3 처리된 건강한 대상체의 미니장에서 카스파제 8 발현의 감소;
f- IGFBP3 처리된 β-세포에서 β-세포 손실의 감소;
g- IGFBP3 처리된 β-세포에서 인슐린 발현의 증가;
h- DSS-유도된 장 세포 세포자멸사의 억제 또는 감소;
i- DSS-처리된 결장에서 PCNA의 발현의 회복;
j- IGFBP3 처리된 β-세포에서 β-세포의 세포자멸사의 감소.
바람직하게는 a), b) 및 c)의 증가는 적어도 20%이고; d) 및 e)의 증가는 적어도 50%이고; f)의 감소 및 g)의 증가는 적어도 10%이다.
바람직하게는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
a. 다음을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH):
i. SEQ ID NO: 4, 1, 8, 10, 56, 59, 62, 65 및 68로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. SEQ ID NO: 5, 2, 11, 57, 60, 63, 66 및 69로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. SEQ ID NO: 6, 3, 7, 9, 12, 13, 58, 61, 64, 67 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열; 및/또는
b. 다음을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL):
i. SEQ ID NO: 17, 14, 20, 23, 26, 29, 71, 77, 80, 82 및 85로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. SEQ ID NO: 18, 15, 21, 24, 27, 30, 72, 78, 83 및 86로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. SEQ ID NO: 19, 16, 22, 25, 28, 31, 73, 74, 75, 76, 79, 81, 84, 87, 166 및 167로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열.
바람직하게는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
- SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 19 또는 TC01 또는 TC05의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR 또는
- SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 166 또는 TC03의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR 또는
- SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 167 또는 TC04의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR 또는
- SEQ ID NO: 68 및 SEQ ID NO: 69 및 SEQ ID NO: 70 및 SEQ ID NO: 85 및 SEQ ID NO: 86 및 SEQ ID NO: 87 또는 TM1의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR.
바람직하게는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
a. 다음을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH):
i. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열; 및/또는
b. 다음을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL):
i. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열.
바람직하게는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
a. SEQ ID NO: 32 내지 SEQ ID NO: 37 또는 SEQ ID NO: 88 내지 SEQ ID NO: 95; 또는 SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 169 및 SEQ ID NO: 170으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 중쇄 가변 도메인 서열; 또는
b. SEQ ID NO: 38 내지 SEQ ID NO: 43; 또는 SEQ ID NO: 96 내지 SEQ ID NO: 103 또는 SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 또는 SEQ ID NO: 173으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 경쇄 가변 도메인 서열;
c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인.
여전히 바람직하게는 단리된 항체는 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10 또는 이의 항원 결합 단편이고, 바람직하게는 단리된 항체는 표 4, 7 및 10 내지 13 및 표 3.1 내지 3.4에 보고된 바와 같은, TC01, TC05, TC03, TC04 또는 TM1 또는 이의 항원 결합 단편이다. 바람직하게는 단리된 항체는 TC01이다.
여전히 바람직하게는 단리된 항체는 SEQ ID NO: 33 및 SEQ ID NO: 39를 포함하는 TC01, SEQ ID NO: 168 및 SEQ ID NO: 171을 포함하는 TC03, SEQ ID NO: 169 및 SEQ ID NO: 172를 포함하는 TC04, SEQ ID NO: 170 및 SEQ ID NO: 173을 포함하는 TC05, SEQ ID NO: 32 및 SEQ ID NO: 38을 포함하는 TA02, SEQ ID NO: 33 및 SEQ ID NO: 39를 포함하는 TC01, SEQ ID NO: 34 및 SEQ ID NO: 40을 포함하는 TC02, SEQ ID NO: 35 및 SEQ ID NO: 41을 포함하는 TD01, SEQ ID NO: 36 및 SEQ ID NO: 42를 포함하는 TE01, SEQ ID NO: 37 및 SEQ ID NO: 43을 포함하는 TG02, SEQ ID NO: 88 및 SEQ ID NO: 96을 포함하는 TE02.1, SEQ ID NO: 89 및 SEQ ID NO: 97을 포함하는 TE02.2, SEQ ID NO: 90 및 SEQ ID NO: 98을 포함하는 TE02.3, SEQ ID NO: 91 및 SEQ ID NO: 99를 포함하는 TE03, SEQ ID NO: 92 및 SEQ ID NO: 100을 포함하는 TE04, SEQ ID NO: 93 및 SEQ ID NO: 101을 포함하는 TE07, SEQ ID NO: 94 및 SEQ ID NO: 102를 포함하는 TE10, SEQ ID NO: 95 및 SEQ ID NO: 103을 포함하는 TM1이다.
바람직하게는 본 발명의 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 10-7 M 이하의 친화도 상수로, 바람직하게는 2 × 10-8 M 이하의 친화도 상수로 인간 TMEM219에 결합한다.
본 발명은 또한 다음의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다:
(a) IGFBP3 상의 에피토프, 예컨대 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 모노클로날 항체 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10에 의해 인식되는 에피토프와 동일 또는 유사한 에피토프에 특이적으로 결합하는 것; 또는
(b) 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 모노클로날 항체 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10와의 결합에 대해 교차-경쟁 하는 것; 또는
(c) 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 임의의 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10과 동일 또는 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 모두를 나타내는 것; 또는
(d) 본원에 기술된 항체 분자, 예컨대 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 임의의 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체 분자의 하나 이상의 생물학적 특성을 갖는 것; 또는
(e) 본원에 기술된 항체 분자, 예컨대 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 임의의 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체 분자의 하나 이상의 약동학적 특성을 갖는 것.
바람직하게는 본 발명의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 또는 인간화된 항체이다.
보다 바람직하게는 본 발명의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IgG2 또는 IgG4 항체, 바람직하게는 IgG2 카파 항체, IgG2 람다 항체, IgG4 카파 항체 또는 IgG4 람다 항체이고, 바람직하게는 상기 IgG2 또는 IgG4는 인간 IgG2 또는 인간 IgG4이다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 적어도 하나의 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공하며, 바람직하게는 상기 폴리뉴클레오티드는 cDNA이다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공하며, 바람직하게는 상기 벡터는 플라스미드, 바이러스 벡터, 비-에피솜 포유류 벡터, 발현 벡터, 및 재조합 발현 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드 또는 상기 정의된 바와 같은 벡터를 포함하는 단리된 세포를 제공하며, 바람직하게는 단리된 세포는 하이브리도마 또는 중국 햄스터 난소(CHO: Chinese Hamster Ovary) 세포 또는 인간 배아 신장 세포(Human Embryonic Kidney cell)(HEK293)이다.
본 발명 또한 약제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 다음의 치료에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 벡터 또는 단리된 세포를 제공한다: 당뇨병, 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애, 흡수불량 증후군(malabsorption syndrome), 악액질 또는 당뇨병성 장병증, 바람직하게는 당뇨병은 제1형 또는 제2형 당뇨병이고 바람직하게는 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애는 염증성 장 질환, 셀리악병, 궤양성 대장염, 크론병 또는 장 폐색이다.
본 발명은 또한 바람직하게는 다음의 치료에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 벡터 또는 단리된 세포 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다: 당뇨병, 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애, 흡수불량 증후군, 악액질 또는 당뇨병성 장병증, 바람직하게는 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애는 염증성 장 질환, 셀리악병, 궤양성 대장염, 크론병 또는 장 폐색이다.
본 발명은 TMEM219를 상기 정의된 바와 같은 항체 또는 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는, TMEM219 수용체에 대한 IGFBP3의 결합을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 당뇨병, 바람직하게는 제1형 또는 제2형 당뇨병, 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애, 흡수불량 증후군, 악액질 또는 당뇨병성 장병증의 치료 방법을 제공하며, 바람직하게는 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애는 염증성 장 질환, IBD, 셀리악병, 크론병 또는 장 폐색이며, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 벡터 또는 단리된 세포 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계 또는 상기 정의된 바와 같은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 벡터 또는 단리된 세포를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 세포를 수득하는 단계 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산하는 단계를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 생산 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 병용은 IGFBP3(예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 항-TMEM 항체 분자)의 억제제를 포함한다. 따라서, 항-TMEM 항체 분자 및 이의 병용을 사용하여, IGFBP3을 검출하기 위한 조성물 및 방법뿐만 아니라, 당뇨병 및, 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애를 비롯한 다양한 장애의 치료 방법이 본원에 개시된다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 다음의 특성 중 하나 이상을 갖는 항체 분자(예컨대, 단리된 또는 재조합 항체 분자)를 특징으로 한다:
- 높은 친화도로, 예컨대, 적어도 약 4 × 106 M-1, 바람직하게는 107 M-1, 전형적으로 약 108 M-1 가장 전형적으로, 약 109 M-1 내지 1010 M-1 또는 더 강력한 친화도 상수로 TMEM219, 예컨대, 인간 TMEM219에 결합함;
- IGFBP3의 이의 수용체인 TMEM에 대한 결합을 억제 또는 감소시킴;
- TMEM219 상의 에피토프, 예컨대, 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 모노클로날 항체 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10에 의해 인식되는 에피토프와 동일 또는 유사한 에피토프에 특이적으로 결합함;
- 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 모노클로날 항체 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10과의 결합에 대해 교차-경쟁함;
- 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 임의의 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10과 동일 또는 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 모두를 나타냄;
- 표 2 내지 19에 기술된 항체 분자(예컨대, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일 또는 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 모두를 나타냄;
- 표 4, 5, 10, 11, 16, 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항체 분자(예컨대, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일 또는 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 모두를 나타냄;
- 표 6 내지 7 및 12, 13, 16, 17에 제시된 뉴클레오티드 서열로 코딩된 항체 분자(예컨대, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일 또는 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 모두를 나타냄;
- TMEM219에 대한 제2 항체 분자와 동일 또는 중첩되는 에피토프에 결합하는 것으로서, 여기서 상기 제2 항체 분자는 본원에 기술된 항체 분자, 예컨대 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체 분자임;
- 본원에 기술된 항체 분자, 예컨대 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 임의의 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체 분자의 하나 이상의 생물학적 특성을 가짐;
- 본원에 기술된 항체 분자, 예컨대 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 임의의 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택되는 항체 분자의 하나 이상의 약동학적 특성을 가짐;
- IGFBP3의 하나 이상의 활성을 억제함; 예컨대, 다음 중 하나 이상을 초래함: 비처리된 샘플과 비교할 때 IBD-환자 유래 조직 샘플로부터 미니장 발달의 적어도 20% 증가 및/또는 비처리된 샘플과 비교할 때 IGFBP3의 존재 하에서 미니장 성장 발달의 적어도 20% 증가 또는 비처리된 샘플과 비교할 때 당뇨병성 장병증 혈청의 존재 하에서 미니장 성장의 발달의 적어도 20% 증가;
- IGFBP3-처리된 샘플에 비해 EphB2 및 LGR5의 적어도 50%의 증가 유도; 또는 IGFBP3-처리된 샘플에 비해 카스파제 8 발현 수준의 적어도 50%의 감소; 또는
- IGFBP3의 하나 이상의 활성 억제, 예컨대 다음 중 하나 이상을 초래: 베타 세포 손실 감소, 또는 인슐린 증가; 베타 세포 손실 감소 또는 인슐린 증가는 IGFBP3 처리된 샘플에 비해 적어도 10%임;
- IGFBP3의 하나 이상의 활성 억제, 감소 또는 중화, IGFBP3 유도된 세포자멸사의 차단 또는 감소 초래;
- 인간 TMEM219에 결합하고 시노몰구스 TMEM219와 교차-반응함.
항체 분자를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 분자의 제조 방법이 또한 제공된다. 면역접합체, 다중- 또는 이중특이적(bispecific) 항체 분자 및 항체 분자를 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
임의의 이론에 의해 구속되기를 원치 않고, IGFBP3/TMEM219 축은 염증성 장 질환(IBD)에서 기능장애를 일으켜 ISC 손실을 초래하고 점막 장벽의 기능 변경을 초래하며, 이는 면역 반응 활성화 및 염증을 촉발하고 유지하는 미생물에 의해 추가 침범되는 것으로 여겨진다. IBD에서 IGFBP3-TMEM219 상호작용을 차단하는 제제의 사용은 ISC를 보호하고 장 장벽의 완전성을 보존하여 국소 염증의 발병을 예방할 수 있다.
또한, TMEM219 신호전달의 활성화는 카스파제 8 발현의 상향조절 및 감소된 인슐린 발현을 통해 베타 세포의 세포자멸사를 증가시킨다. IGFBP3은 전(pre)-T1D 및 전(pre)-T2D 환자뿐만 아니라 새로 진단된 당뇨병 및 장기 당뇨병 환자의 혈청에서 증가하고 TMEM219는 베타 세포에서 발현된다. TMEM219의 발현 또는 과발현은 베타 세포 파괴를 촉진하고 베타 세포 덩어리에 영향을 미치며, 이에 따른 고혈당/염증은 당뇨병 발병 및 진행 동안 과정을 지속시킨다. 전-당뇨병(pre-diabetic) 상태에서 변경된 혈당 조절 및 염증은 증가된 IGFBP3 간 생산을 촉진하며, 이는 췌장 베타 세포에서 발현된 TMEM219를 표적으로 하고 TMEM219 과발현이 IGFBP3 방출의 증가와 평행을 이루는 루프를 촉발할 수 있다. 그러면 TMEM219가 베타 세포 사멸을 촉발할 수 있으므로 IGFBP3/TMEM219 축을 표적화하여 이러한 세포 사멸을 예방할 수 있다.
본원에 개시된 항-TMEM 항체 분자는 장애, 예컨대 당뇨병뿐만 아니라 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애, 흡수불량 증후군, 염증성 장 질환, 악액질, IBD, 셀리악병, 당뇨병성 장병증의 치료, 예방 및/또는 진단에 사용될 수 있다(단독으로 또는 다른 제제 또는 치료 양상과 병용하여). 추가로, 하기 범주 (i) 내지 (iii) 중 1개, 2개 또는 모두로부터 선택된 2개, 3개 또는 그 이상의 치료제의 병용을 포함하는 방법 및 조성물이 본원에 개시된다: (i) 당뇨병 치료제; (ii) 항염증제; 또는 (iii) 면역요법제.
추가 치료제는 다음을 포함하는 당뇨병 치료제로부터 선택될 수 있다: 인슐린, 문헌[Vandana, 2014 (19, 인용되어 포함됨)]에 상세히 기술된 바와 같은 인슐린 글라진, 비구아니드, 글루코시다제 억제제, 티아졸리디네디온, DPP-4 억제제, 문헌[George et al 2013 (20, 인용되어 포함됨))]에 상세히 기술된 바와 같은 GLP-1 수용체 작용제, 당뇨병 예방용 제제, 아스피린, 항응고제 및 혈소판 항-응집제(예컨대 에녹사파린, 에파린, 술로덱시드); 콜레스테롤 저하 약물(예컨대 스타틴, 담즙산 격리제, 에제티미브, 문헌[Marsha et al 2011 (21, 인용되어 포함됨)]에 기술된 바와 같은 피브레이트); 기타 혈압 강하제(예컨대, 티아지드, ACE 억제제, 베타 및 알파 차단제); 항-세포자멸제, 항-염증제, 코르티코스테로이드 및 면역억제제(22, 인용되어 포함됨), 장기 이식 보조 요법제, 세포 요법제의 보호제, 진통제, 항생제, 프로바이오틱스, TNF-알파 차단제(23, 인용되어 포함됨), SGLT2 억제제(예컨대 글리플로진 유도체), 인테그린 억제제(24, 인용되어 포함됨).
IGFBP3의 존재 하에, 및/또는 당뇨병성 장병증 혈청의 존재 하에서 미니장 성장과 비교할 때 미니장 성장의 증가를 측정하는 방법이 당업계에 공지되어 있고 여러 간행물(4,18, 27, 28)에 기술되어 있다.
IGFBP3의 존재 하에서의 발현과 비교할 때 EphB2, LGR5 또는 카스파제 8 발현의 증가 및/또는 감소를 측정하는 방법이 당업계에 공지되어 있으며 정량적 RT-PCR, 실시간 RT-PCR, 마이크로어레이, 노던 블롯팅, RNA-Seq(29,30) 또는 하기 방법 섹션에 기술된 것과 같은 것들을 포함한다.
IGFBP3의 존재 하에서의 베타-세포 손실과 비교할 때 베타-세포 손실의 감소를 측정하는 방법이 당업계에 공지되어 있으며 세포 증식 분석법(CFSE 염색, 칼세인/PI 염색, 트립판 블루 배제, BrdU 염색, MTT) 세포자멸사 분석(TUNEL, 카스파제 활성화 및 검출, 아넥신 V 결합) 또는 하기 방법 섹션에 기술된 것들을 포함한다.
IGFBP3의 존재 하에서의 인슐린 수치와 비교할 때 인슐린 수치의 증가를 측정하는 방법이 당업계에 공지되어 있으며 웨스턴 블롯, ELISA 질량 분석법(31 내지 33)을 포함한다.
IGFBP3의 존재 하에서의 세포자멸사와 비교할 때 세포자멸사의 감소를 측정하는 방법이 당업계에 공지되어 있으며 DNA 단편화, 카스파제 활성화 분석, 미토콘드리아 막 투과화, 아넥신 V 결합(34) 또는 하기 방법 섹션에 기술된 것들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 분자는 높은 친화도로, 예컨대 뮤린 항-TMEM 항체 분자 또는 키메라 항-TMEM 항체 분자 또는 상업적 항-TMEM 항체 분자의 KD와 대략 동일하거나, 또는 이보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 더 높거나 더 낮은 KD로 IGFBP3에 결합한다. 일부 실시형태에서, 뮤린 또는 키메라 항-TMEM 항체 분자의 KD는 약 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 또는 0.05 nM 미만이며, 예컨대, Biacore 방법 또는 KinExA= 동역학 배제 분석법에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 뮤린 또는 키메라 항-TMEM219 항체 분자의 KD는 약 0.2 nM 미만이다. 다른 실시형태에서, 뮤린 또는 키메라 항 IGFBP3 항체 분자의 KD는 약 10, 5, 3, 2, 또는 1 nM 미만이며, 예컨대 IGFBP3을 발현하는 세포(예컨대, 300.19 세포)에 대한 결합에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 뮤린 또는 키메라 항 IGFBP3 항체 분자의 KD는 약 1 nM 미만이다.
TMEM219에 대한 결합 측정 방법은 단백질-단백질 상호작용 분석법으로서 당업계에 알려져 있으며 ELISA, 공동-면역침전, 표면 플라즈마 공명, FRET-포스터(Forster) 공명 에너지 전달(35) 또는 하기 방법 섹션에 기술된 것과 같은 것들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 분자의 발현 수준은 뮤린 또는 키메라 항체 분자,예컨대 뮤린, 상업적 또는 키메라 항-TMEM 항체 분자의 발현 수준보다 더 높으며, 예컨대 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-배 더 높다. 일부 실시형태에서, 항체 분자는 HEK293 세포, CHO 세포 또는 당업계에 공지된 임의의 적합한 포유류 세포주에서 발현된다.
일부 실시형태에서, 항-TMEM219 항체 분자는 뮤린, 상업적 또는 키메라 항-TMEM 항체 분자, 예컨대, 본원에 기술된 뮤린 상업적 또는 키메라 항-TMEM 항체 분자의 IC50보다 대략 동일하거나 더 낮은, 예컨대 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 더 낮은 IC50(50% 억제 농도)으로 하나 이상의 TMEM-관련 활성을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 개선된 안정성을 가지며, 예컨대, 뮤린, 상업적 또는 키메라 항-TMEM 항체 분자, 예컨대 하기 재료 섹션에서 정의된 바와 같은 HPA051870보다 생체 내 또는 시험관 내에서 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-배 안정하다.
일 실시형태에서, 항 TMEM 항체 분자는 인간화된 항체 분자이다.
다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체로부터의 적어도 하나의 항원-결합 영역, 예컨대 가변 영역 또는 이의 항원-결합 단편; 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체로부터의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 가변 영역; 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체로부터의 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 영역; 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체로부터 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 영역; 또는 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 IgG4, 예컨대, 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 인간 IgG4는 위치 228에서의 치환(예컨대, Ser에서 Pro로의 치환)을 포함한다. 일 실시형태에서, 인간 IgG4는 위치 235에서의 치환(예컨대, Leu에서 Glu로의 치환)을 포함한다. 일 실시형태에서, 인간 IgG4는 위치 228에서의 치환(예컨대, Ser에서 Pro로의 치환) 및 위치 235에서의 치환(예컨대, Leu에서 Glu로의 치환)을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 IgG1, 예컨대, 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 인간 IgG1은 위치 297에서의 치환(예컨대, Asn에서 Ala로의 치환)을 포함한다. 일 실시형태에서 인간 IgG1은 위치 250에서의 치환, 위치 428에서의 치환, 또는 둘 모두(예컨대, 위치 250에서 Thr에서 Gln으로의 치환 및/또는 위치 428에서 Met에서 Leu로의 치환)를 포함한다. 일 실시형태에서, 인간 IgG1은 위치 234에서의 치환, 위치 235에서의 치환, 또는 둘 모두(예컨대, 위치 234에서 Leu에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 235에서 Leu에서 Ala로의 치환)를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 카파 경쇄 불변 영역, 예컨대, 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 경쇄 불변 영역은 표 8에 제시된 아미노 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 IgG4, 예컨대, 인간 IgG4, 및 카파 경쇄 불변 영역, 예컨대, 인간 카파 경쇄 불변 영역에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 인간 IgG1 또는 IgG4는 응집 감소, 전하 이질성(charge heterogeneity) 감소, 친화도 증가 및 항원 결합 조절을 위한 가변 영역의 치환; 인용되어 포함되는 (26)에 기술된 가변 영역의 추정 N-글리코실화 부위인, CDR에서 불안정성 핫스팟의 돌연변이에 의한 제거를 포함한다.
다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10의 아미노산 서열을 포함하는, 중쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 경쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 또는 둘 모두; 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열을 포함한다. 항-TMEM 항체 분자는 선택적으로 중쇄, 경쇄, 또는 둘 모두의 리더(leader) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 바와 같은 항체, 예컨대 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region); 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시되어 있거나 표 6 내지 7, 12, 13에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)은, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 아미노산 서열 또는 표 6 내지 7, 12, 13에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열에 비해, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR; 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시되어 있거나 표 6, 7, 12, 13에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)은, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 아미노산 서열 또는 표 6, 7, 12, 13에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열에 비해, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예컨대 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 하나 이상의 치환을 포함한다.
다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시되어 있거나 표 6, 7, 12, 13에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)은, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 아미노산 서열 또는 표 6, 7, 12, 13에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열에 비해, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체로부터의 6개 CDR 모두, 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예컨대 동일하거나 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만, 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 임의의 CDR을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예컨대, 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 하나 이상의 치환을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역; 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열로부터의 Kabat 등에 따른 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 2 내지 5에 기재된 Kabat 정의에 따른 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR); 또는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 Kabat 등에 따른 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만, 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 포함한다.
다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 Kabat 등에 따른 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기재된 Kabat 정의에 따른 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR); 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열; 또는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 Kabat 등에 따른 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만, 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 Kabat 등에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR(예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기재된 바와 같은 Kabat 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR); 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열; 또는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 Kabat 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만, 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 Kabat 등에 따른 6개 CDR 모두(예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기재된 바와 같이 Kabat 정의에 따른 6개 CDR 모두); 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열; 또는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 Kabat 등에 따른 6개 CDR 모두에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만, 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 Chothia 또는 Kabat 초가변 루프(예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 바와 같은 Chothia 또는 Kabat 정의에 따른 적어도 1, 2, 또는 3개의 초가변 루프); 또는 적어도 TMEM과 접촉하고 있는 초가변 루프로부터의 아미노산; 또는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 Chothia 등에 따른 1, 2, 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만, 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역의 적어도 1, 2, 또는 3개의 Chothia 초가변 루프(예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 바와 같은 Chothia 정의에 따른 적어도 1, 2, 또는 3개의 초가변 루프); 또는 적어도 TMEM과 접촉하고 있는 초가변 루프로부터의 아미노산; 또는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 Chothia 등에 따른 1, 2, 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만, 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변 루프(예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 바와 같은 Chothia 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변 루프); 또는 적어도 TMEM과 접촉하고 있는 초가변 루프로부터의 아미노산; 또는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 Chothia 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만, 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체의 6개 모두의 초가변 루프(예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 바와 같은 Chothia 정의에 따른 6개 모두의 초가변 루프) 또는 밀접하게 관련된 초가변 루프, 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 Chothia 등에 따른 6개 모두의 초가변 루프에 비해 동일하거나 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만, 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프; 또는 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만, 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 임의의 초가변 루프를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체의 상응하는 초가변 루프와 동일한 표준 구조, 예컨대, 본원에 기술된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 표준 구조를 갖는 적어도 1, 2, 또는 3개의 초가변 루프를 포함한다. 예컨대, 초가변 루프 표준 구조의 설명에 대해 문헌[Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817]; 문헌[Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]을 참조한다. 이러한 구조는 이러한 참고문헌에 기술된 표를 검사하여 결정될 수 있다.
특정 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 Kabat 등 및 Chothia 등에 따라 정의된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 Kabat 및 Chothia 정의에 따라, 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프(예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 바와 같은 Kabat 및 Chothia 정의에 따른 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프); 또는 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 더 동일한) 서열; 또는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 Kabat 및/또는 Chothia에 따른 1, 2, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만, 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
예를 들어, 항-TMEM 항체 분자는, 예컨대 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 바와 같은, Kabat 등에 따른 VH CDR1 또는 Chothia 등에 따른 VH 초가변 루프 1, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 항-TMEM 항체 분자는 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 바와 같은, 예컨대, Kabat 등에 따른 VH CDR 2 내지 3 및 Kabat 등에 따른 VL CDR 1 내지 3을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 프레임워크 영역은 Kabat 등에 따라 정의된 CDR과 Chothia 등에 따라 정의된 초가변 루프의 조합에 기반하여 정의된다. 예를 들어, 항-TMEM 항체 분자는 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11, 6, 7, 12, 13에 제시된 바와 같은, Chothia 등에 따른 VH 초가변 루프 1에 기반하여 정의된 VH FR1과 Kabat 등에 따른 VH CDR 1 내지 2에 기반하여 정의된 VH FR2를 포함할 수 있다. 항-TMEM 항체 분자는, 예컨대, Kabat 등에 따른 VH CDR 2 내지 3에 기반하여 정의된 VH FR 3 내지 4와 Kabat 등에 따른 VL CDR 1 내지 3에 기반하여 정의된 VL FR 1 내지 4를 추가로 포함할 수 있다.
항-TMEM 항체 분자는 Kabat 및 Chothia 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, Kabat 및 Chothia 정의에 따라 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 3.3 및 3.4에 기술된 바와 같은 Kabat 및 Chothia 정의에 따른 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR)을 포함한다. 바람직한 항-TMEM 항체는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 TC01 및 TM1이다. 실시형태에서, 예컨대, 가변 영역, CDR(예컨대, Chothia CDR 또는 Kabat CDR), 또는 본원, 예컨대 표 2 내지 5, 8 내지 11에서 언급된 다른 서열을 포함하는 실시형태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자이거나, 항체의 항원 결합 단편, 예컨대, 절반(half) 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자이다. 실시형태에서 항체 분자는 IGFBP3에 대한 제1 결합 특이성 및 TNF-알파, 인테그린, IL1, IL12 및 IL23, CD3, CD20, CD80, CD86에 대한 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이적 항체 분자이다.
일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) SEQ ID NO: 1, 4, 8, 10, 56, 59, 62, 65 및 68 중 임의의 하나로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 2, 5, 11, 57, 60, 63, 66 및 69 중 임의의 하나로부터 선택된 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 3, 6, 7, 9, 12, 13, 58, 61, 64, 67 및 70 중 임의의 하나로부터 선택된 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(ii) SEQ ID NO: 14, 17, 20, 23, 26, 29, 71, 77, 80, 82 및 85 중 임의의 하나로부터 선택된 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 15, 18, 21, 24, 27, 30, 72, 78, 83 및 86 중 임의의 하나로부터 선택된 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16, 19, 22, 25, 28, 31, 73, 74, 75, 76, 79, 81, 84 및 87로부터 선택된 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크(예컨대, 적어도 FR1, FR2, FR3, 및 선택적으로 FR4를 포함하는 영역)는 다음으로부터 선택될 수 있다: (a) 적어도 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98%, 또는 바람직하게는 100%의 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크의 아미노산 잔기, 예컨대, 인간 성숙 항체, 인간 생식계열 서열, 또는 인간 공통(consensus) 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (b) 20% 내지 80%, 40% 내지 60%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 95%의 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크의 아미노산 잔기, 예컨대, 인간 성숙 항체, 인간 생식계열 서열, 또는 인간 공통 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (c) 비-인간 프레임워크(예컨대, 설치류 프레임워크); 또는 (d) 예컨대, 항원성 또는 세포독성 결정을 제거하기 위해 변형된, 예컨대 탈면역화된, 또는 부분적으로 인간화된 비-인간 프레임워크. 일 실시형태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 영역(특히 FR1, FR2 및/또는 FR3)은 인간 생식계열 유전자의 VL 또는 VH 분절의 프레임워크와 적어도 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 동일하거나 동일한 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 또는 둘 모두는, 본원에 기술된 핵산 서열 또는 예컨대, 낮은 엄격도(stringency), 중간 엄격도, 또는 높은 엄격도, 또는 본원에 기술된 다른 혼성화 조건 하에, 본원에 기술된 핵산 서열에 혼성화하는 핵산(예컨대, 표 6, 7, 12, 13에 제시된 핵산 서열) 또는 이의 상보체에 의해 코딩된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열, 또는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 서열로부터 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 서열)을 갖는, 적어도 1, 2, 3, 또는 4개의 항원-결합 영역, 예컨대, 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 뉴클레오티드 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열, 또는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 제시된 서열로부터 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 갖는 핵산에 의해 코딩된 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대, 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된; 특히, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 더욱 특히, IgG1 또는 IgG4(예컨대, 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역(Fc)을 갖는다. 일 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1이다. 다른 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 예컨대, 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 일 실시형태에서, 불변 영역은 항-TMEM 항체 분자의 특성을 수정하기 위해(예컨대, 다음 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해: Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기 수, 이펙터 세포 기능, 보체 기능, 반감기, 응집 및 안정성) 변경, 예컨대 돌연변이된다. 특정 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 돌연변이된 인간 IgG4를 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 단리 또는 재조합된다.
일 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자는 인간화된 또는 인간 항체 분자이다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같은, 항-TMEM 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역, CDR, 초가변 루프, 프레임워크 영역을 코딩하는 하나 또는 둘 모두의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 항-TMEM 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된다. 예를 들어, 본 발명은 예컨대, 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열 중 하나 이상으로부터 선택된 항-TMEM 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 코딩하는 제1 및 제2 핵산을 특징으로 한다. 예를 들어, 핵산은 표 6, 7, 12, 13에 기술된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열, 또는 표 6 내지 7, 12, 13에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 핵산 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의되어 있거나 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10의 아미노산 서열; 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열)을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및/또는 중쇄 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, 핵산 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10의 아미노산 서열 또는 표 6, 7, 12, 13의 뉴클레오티드 서열, 또는 임의의 전술된 서열과 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열)을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
항-TMEM 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 및 불변 영역을 코딩하는 전술된 뉴클레오티드 서열은 별개의 핵산 분자에, 또는 동일한 핵산 분자에 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 핵산 분자는 리더 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 핵산 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대, 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 핵산 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대, 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 핵산 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 기술된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환, 삽입 또는 결실, 예컨대, 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 핵산 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의된 바와 같은 임의의 TA02, TC01, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열에 대해 하나 이상의 중쇄 프레임워크 영역(예컨대, 임의의 VHFW1(유형 a), VHFW1(유형 b), VHFW1(유형 c), VHFW1(유형 d), VHFW2(유형 a), VHFW2(유형 a'), WHFW2(유형 b), VHFW2(유형 c), VHFW2(유형 d), VHFW2(유형 e), VHFW3(유형 a), VHFW3(유형 b), VHFW3(유형 c), VHFW3(유형 d), VHFW3(유형 e), 또는 VHFW4, 또는 이의 임의의 조합, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 프레임워크 조합)을 포함한다. 예를 들어, 핵산 분자는 표 6, 7, 12, 13에 기술된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열, 또는 표 6, 7, 12, 13에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 핵산 분자는 표 2 내지 5, 8 내지 11에 정의된 바와 같은 임의의 E01, E02, E08, E14, E19, E20, E23, E24 또는 M1, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열에 대한 하나 이상의 경쇄 프레임워크 영역(예컨대, 임의의 VLFW1(유형 a), VLFW1(유형 b), VLFW1(유형 c), VLFW1(유형 d), VLFW1(유형 e), VLFW1(유형 f), VLFW2(유형 a), VLFW2(유형 c), VLFW3(유형 a), VLFW3(유형 b), VLFW3(유형 c), VLFW3(유형 d), VLFW3(유형 e), VLFW3(유형 f), VLFW3(유형 g), 또는 VLFW4, 또는 이의 임의의 조합, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 프레임워크 조합)을 포함한다. 예를 들어, 핵산 분자는 표 6, 7, 12, 13에 기술된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열, 또는 표 6, 7, 12, 13에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 핵산 분자는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 중쇄 프레임워크 영역 및 하나 이상의 경쇄 프레임워크 영역을 포함한다. 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역은 동일한 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다.
다른 양태에서, 본 출원은 본원에 기술되어 있거나 공지된 방법에 따라 코돈 최적화를 위해 변형된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특징으로 한다. 핵산은 동일한 숙주 세포 또는 별개의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예컨대 포유류 세포, 곤충 세포, 효모 세포, 또는 원핵 세포, 예컨대 대장균(E. coli)일 수 있다. 예를 들어, 포유류 세포는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 예시적인 포유류 세포는 림프구 세포주(예컨대, NSO), 중국 햄스터 난소 세포(CHO), COS 세포, 난모 세포, 및 트랜스제닉 동물 유래 세포, 예컨대, 유방 상피 세포를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 항체 분자를 제공하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 다음을 포함한다: TMEM 항원(예컨대, TMEM 에피토프의 적어도 일부를 포함하는 항원)을 제공하는 단계; TMEM 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 수득하는 단계; 및 항체 분자가 TMEM 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는지 여부를 평가하는 단계, 또는 TMEM의 활성 조절, 예컨대 억제하는데 있어서 항체 분자의 효능을 평가하는 단계. 상기 방법은 항체 분자를 대상체, 예컨대, 인간 또는 비-인간 동물에 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제, 및 적어도 본원에 기술된 항-TMEM 항체 분자 중 하나를 포함하는, 조성물, 예컨대, 약학 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 조성물, 예컨대, 약학 조성물은 항체 분자와 하나 이상의 제제, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 치료제 또는 다른 항체 분자와의 병용을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 표지 또는 치료제에 접합된다.
본원에 개시된 항-TMEM 항체 분자는 상기 지시된 바와 같은 IGFBP3의 하나 이상의 활성을 억제, 감소 또는 중화할 수 있다. 따라서, 이러한 항체 분자는 대상체에서 IGFBP3-유도된 활성의 억제, 감소 또는 중화가 요망되는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
항-TMEM 항체 분자의 용도
본 항체는 다양한 장애 또는 상태 예컨대 당뇨병, 및 장내(intestinal bowel) 질환, 흡수불량 증후군, 염증성 장 질환, 악액질, 크론병, 궤양성 대장염, 셀리악병, 당뇨병성 장병증의 치료 방법에서 사용된다.
따라서, 다른 양태에서, 대상체에서 IGFBP3/TMEM219 축을 조절하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 본원에 개시된 항-TMEM 항체 분자(예컨대, 치료 유효량의 항-TMEM 항체 분자)를 단독으로 또는 하나 이상의 제제 또는 절차와 병용하여 대상체에 투여하여, 대상체에서 IGFBP3/TMEM219 축이 조절되는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 대상체에서 IGFBP3/TMEM219 축 활성을 억제, 감소 또는 중화 또는 차단한다. 대상체는 포유류, 예컨대, 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예컨대 인간(예컨대, 본원에 기술된 장애가 있는, 또는 장애를 가질 위험이 있는 환자)일 수 있다. 일 실시형태에서, 대상체는 IGFBP3/TMEM219 축의 억제, 감소, 중화 또는 차단을 필요로 한다. 일 실시형태에서, 대상체는 본원에 기술된 장애, 예컨대 본원에 기술된 바와 같은 당뇨병, 또는 염증성 장 질환(IBD), 흡수불량 증후군, 과민성 장 질환, 악액질, 셀리악병, 당뇨병성 장병증에 걸렸거나 이에 걸릴 위험이 있다.
도 1. 마우스에서 DSS-유도된 대장염에 대한 새로 생성된 항-TMEM mAb의 효과. DSS-유도된 대장염 마우스 연구의 실험 일정: C57BL/6 마우스에 5일 동안 식수에 2.5% DSS를 투여하고 마지막 DSS 투여 후 7일 동안 안락사가 발생할 때까지 대장염 유도 3일 전부터 항-TMEM mAb 0.5 mg/마우스를 매일 복강내 투여를 시작하였다.
도 2. (A) 마우스에서 대장염의 중증도를 결정하는데 사용되는 점수화 시스템인 질병 활성 지수(DAI: Disease activity index) 및 (B) 염증의 중증도와 정도, 점막 세포 침윤의 강도, 점막하층에서의 확장, 상피 병변의 존재 및 점막 재생을 평가하는 데 사용되는 조직학적 점수 및 검사를 상처 치유/만성 단계의 시작에서 DSS의 마지막 투여 후 7일에 평가하였다. 값은 평균 ± SEM이다. *p≤0.05, **p≤0.01 대 DSS 군.
도 3. 안락사, 즉, DSS의 마지막 투여 7일 후 안락사에서 얻은 결장의 파라핀 절편을 (A) 조직학적 검사를 위해 May-Grunwald-Giemsa로 염색하였다. (B) 세포자멸 세포를 TUNEL 분석으로 검출하였고 DAPI로 대조염색하였다. (C) 세포 증식을 PCNA 분석으로 검출하였고 DAPI로 대조염색하였다.
도 4. T1D 마우스 모델에서 당뇨병 발병에 대한 새로 생성된 항-TMEM219 mAb의 효과. NOD 마우스 연구의 실험 일정.
도 5. (A) 22주령 NOD 마우스에서 당뇨병 발병 예방에 대한 항-TMEM219 mAb 효과 및 (B) 혈당 수치 보존에 대한 항-TMEM219 mAb 효과. 항-TMEM219 mAb를 사용하여 얻은 당뇨병 예방이 마우스에서 100% 관찰되었다. *p < 0.05, Mantel-Cox 분석 대 비처리. 당뇨병이 없는 것은 정상혈당 마우스이다. 3회 연속 측정에 대해 혈당 > 250 mg/dl은 당뇨병 발병으로 정의된다. 당뇨병이 없는 마우스는 3회 연속 측정에 대해 혈당 > 250 mg/dl을 갖지 않는다.
도 6. 안락사에서 얻은 췌장 조직의 일련의 파라핀 절편을 준비하고, H&E로 염색하고 췌도 영역과 형태를 현미경으로 분석하였다. (A) 대표적인 영상이 도시되어 있다: 원래 배율 20×. (B) 췌도염 점수가 도시되어 있다. (B)에서, 세포 침윤 정도에 대해 0에서 4까지 점수를 매겼다. 췌도염은 동물 당 최소 30개의 췌도를 검사하여 점수를 매겼다. Mann Whitney 시험 모두 대 비처리에 의한 *p < 0.05.
도 7. 안락사에서 얻은 췌장 조직의 일련의 파라핀 절편을 준비하였으며 인슐린에 대한 면역조직화학적 염색(갈색)을 나타낸다. 대표적인 영상이 도시되어 있다; 원래 배율 20×.
도 8. IGFBP3에 노출된 베타 세포주에서 CASP8 발현을 하향조절하는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 9. IGFBP3이 풍부한 T1D 혈청에 노출된 베타 세포주에서 CASP8 발현을 하향조절하는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 10. IGFBP3에 노출된 인간 췌도에서 CASP8 발현을 하향조절하는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 11. IGFBP3에 노출된 인간 췌도에서 세포자멸사를 감소시키는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 12. T1D 혈청에 노출된 인간 췌도에서 세포자멸사를 감소시키는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 13. T1D 혈청에 노출된 베타 세포주에서 CASP8 발현을 하향조절하는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 14. 베타 세포주의 세포자멸사에 대한 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 15. 베타 세포주에서 CASP8 mRNA 발현에 대한 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 16. 당뇨병 마우스 모델에서 당뇨병 발병에 대한 새로 생성된 항-TMEM219 mAb의 효과. 당뇨병의 저용량 스트렙토조토신 모델의 실험 일정.
도 17. 다중 저용량 스트렙토조토신(ldSTZ, 50 mg/Kg)을 주사하고 항-TMEM219 mAb로 처리하거나 처리하지 않은 상태로 둔 B6 마우스에서 측정된 혈당 수치를 보여주는 선 그래프(n=5).
도 18. 10일째에 항-TMEM219 mAb가 있거나 없는 ld-STZ를 주사한 B6 마우스에서 IPGTT(1g/Kg) 동안 60분에 측정된 혈당(n=5). *p<0.05, **p<0.01.
도 19. ldSTZ가 주입되고 항-TMEM219 mAb로 처리되거나 처리되지 않았던 B6 마우스에서 얻은 일련의 췌장 섬 조직 절편의 대표적인 H&E 염색(n=3). 20× 원래 배율, 스케일 바, 100 μm.
도 2. (A) 마우스에서 대장염의 중증도를 결정하는데 사용되는 점수화 시스템인 질병 활성 지수(DAI: Disease activity index) 및 (B) 염증의 중증도와 정도, 점막 세포 침윤의 강도, 점막하층에서의 확장, 상피 병변의 존재 및 점막 재생을 평가하는 데 사용되는 조직학적 점수 및 검사를 상처 치유/만성 단계의 시작에서 DSS의 마지막 투여 후 7일에 평가하였다. 값은 평균 ± SEM이다. *p≤0.05, **p≤0.01 대 DSS 군.
도 3. 안락사, 즉, DSS의 마지막 투여 7일 후 안락사에서 얻은 결장의 파라핀 절편을 (A) 조직학적 검사를 위해 May-Grunwald-Giemsa로 염색하였다. (B) 세포자멸 세포를 TUNEL 분석으로 검출하였고 DAPI로 대조염색하였다. (C) 세포 증식을 PCNA 분석으로 검출하였고 DAPI로 대조염색하였다.
도 4. T1D 마우스 모델에서 당뇨병 발병에 대한 새로 생성된 항-TMEM219 mAb의 효과. NOD 마우스 연구의 실험 일정.
도 5. (A) 22주령 NOD 마우스에서 당뇨병 발병 예방에 대한 항-TMEM219 mAb 효과 및 (B) 혈당 수치 보존에 대한 항-TMEM219 mAb 효과. 항-TMEM219 mAb를 사용하여 얻은 당뇨병 예방이 마우스에서 100% 관찰되었다. *p < 0.05, Mantel-Cox 분석 대 비처리. 당뇨병이 없는 것은 정상혈당 마우스이다. 3회 연속 측정에 대해 혈당 > 250 mg/dl은 당뇨병 발병으로 정의된다. 당뇨병이 없는 마우스는 3회 연속 측정에 대해 혈당 > 250 mg/dl을 갖지 않는다.
도 6. 안락사에서 얻은 췌장 조직의 일련의 파라핀 절편을 준비하고, H&E로 염색하고 췌도 영역과 형태를 현미경으로 분석하였다. (A) 대표적인 영상이 도시되어 있다: 원래 배율 20×. (B) 췌도염 점수가 도시되어 있다. (B)에서, 세포 침윤 정도에 대해 0에서 4까지 점수를 매겼다. 췌도염은 동물 당 최소 30개의 췌도를 검사하여 점수를 매겼다. Mann Whitney 시험 모두 대 비처리에 의한 *p < 0.05.
도 7. 안락사에서 얻은 췌장 조직의 일련의 파라핀 절편을 준비하였으며 인슐린에 대한 면역조직화학적 염색(갈색)을 나타낸다. 대표적인 영상이 도시되어 있다; 원래 배율 20×.
도 8. IGFBP3에 노출된 베타 세포주에서 CASP8 발현을 하향조절하는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 9. IGFBP3이 풍부한 T1D 혈청에 노출된 베타 세포주에서 CASP8 발현을 하향조절하는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 10. IGFBP3에 노출된 인간 췌도에서 CASP8 발현을 하향조절하는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 11. IGFBP3에 노출된 인간 췌도에서 세포자멸사를 감소시키는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 12. T1D 혈청에 노출된 인간 췌도에서 세포자멸사를 감소시키는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 13. T1D 혈청에 노출된 베타 세포주에서 CASP8 발현을 하향조절하는 데 있어서의 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 14. 베타 세포주의 세포자멸사에 대한 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 15. 베타 세포주에서 CASP8 mRNA 발현에 대한 항-TMEM219 mAb의 효과.
도 16. 당뇨병 마우스 모델에서 당뇨병 발병에 대한 새로 생성된 항-TMEM219 mAb의 효과. 당뇨병의 저용량 스트렙토조토신 모델의 실험 일정.
도 17. 다중 저용량 스트렙토조토신(ldSTZ, 50 mg/Kg)을 주사하고 항-TMEM219 mAb로 처리하거나 처리하지 않은 상태로 둔 B6 마우스에서 측정된 혈당 수치를 보여주는 선 그래프(n=5).
도 18. 10일째에 항-TMEM219 mAb가 있거나 없는 ld-STZ를 주사한 B6 마우스에서 IPGTT(1g/Kg) 동안 60분에 측정된 혈당(n=5). *p<0.05, **p<0.01.
도 19. ldSTZ가 주입되고 항-TMEM219 mAb로 처리되거나 처리되지 않았던 B6 마우스에서 얻은 일련의 췌장 섬 조직 절편의 대표적인 H&E 염색(n=3). 20× 원래 배율, 스케일 바, 100 μm.
본 발명의 항체는 인간 TMEM219에 특이적으로 결합한다. 본원에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 항체는 집합적으로 "항-TMEM 또는 항-TMEM219 항체"로 지칭된다. 이러한 모든 항체는 본원에서의 논의에 포함된다. 각각의 항체는 단독으로 또는 본 발명의 방법에서 조합하여 사용될 수 있다.
TMEM219에 "특이적으로 결합하는 항체"는 항체가 다른 비-상동성 인간 폴리펩티드와 실질적으로 교차 반응하지 않을 것이라는 것으로 의도된다. "실질적으로 교차 반응하지 않음"은 항체 또는 단편이 비-상동성 단백질에 대한 결합 친화도가 TMEM219에 대한 결합 친화도의 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 1% 미만인 것으로 의도된다.
다양한 실시형태에서, 본원에서 사용된 바와 같은, TMEM219에 "특이적으로 결합하는" 항체는 TMEM219 또는 이의 세포외 부분, 예컨대 ecto-TMEM에 Octet 생물층 간섭계 장치 또는 예를 들어, BIAcoreTM 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, 미국 뉴저지 주 피스카타웨이 소재)을 사용하는 표면 플라즈몬 공명 분석, 또는 동역학 배제 분석법 또는 당업계에 공지된 임의의 방법으로 측정된 바와 같은 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로 결합하는 항체를 포함한다.
본원에서 용어 "항체"는 본원에 인용되어 포함된 (25)에 항체로 기술된 모든 폴리펩티드를 비롯하여, 당업계에서 이해되는 최광의로 사용된다.
예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 단일특이적 및 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적 항체), 및 단편이 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 한(항원-결합 단편) 항체 단편을 포함한다. 상기 용어는 당업계에서 인정하는 최광의를 가지며 제한 없이 2가 단일특이적 모노클로날 항체, 2가 이중특이적 항체, 3가 삼중특이적 항체, F(ab) 단편, F(ab)'2 단편, scFv 단편, 디아바디, 낙타류 VHH 단일 도메인 항체를 비롯한 단일 도메인 항체, 탄다브, 및 플렉시바디를 포함하여 모든 공지된 형식을 포함한다.
항체의 "항원-결합 단편" 또는 동등하게 항체의 "항원-결합 부분" 등과 같이 본원에서 사용된 바와 같은 용어는 항체의 일부를 포함하고 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생, 효소적으로 수득가능한, 합성, 또는 유전적으로 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예컨대 임의의 적합한 표준 기술 예컨대 단백질분해 소화 또는 항체 가변 및 선택적으로 불변 도메인을 코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전 공학 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유도될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나 예컨대 상업적인 공급처, DNA 라이브러리(예컨대, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 용이하게 이용 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 형태(configuration)로 배열(array)하거나 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시키기 위해 서열분석되고 화학적으로 또는 분자 생물학적 기법을 사용하여 조작될 수 있다.
전체 항체 분자와 마찬가지로, 항원-결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예컨대, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이고, 여기서 각각의 가변 도메인은 별개의 항원 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적인, 예시적인 형태(configuration)는 다음을 포함한다: (i) VH- CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH- CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 임의의 예시적인 배열을 비롯하여, 가변 및 불변 도메인의 임의의 배열에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 전체 또는 부분적인 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 다양한 실시형태에서 단일 폴리펩티드 분자에서 인접 가변 및/또는 불변 도메인 간에 유연한 또는 반-유연한 연결을 야기하는 적어도 2개(예컨대, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상의) 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 항체의 항원-결합 단편은 다양한 실시형태에서 서로 및/또는 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과 비공유 결합인(예컨대, 이황화 결합에 의해) 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 배열의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
항체의 "항원-결합 단편"이라는 용어는 단일 도메인 항체를 추가로 포함한다.
단일-도메인 항체는 단일 단량체성 가변 항체 도메인으로 이루어진 항체 단편이다. 일부 실시형태에서, 단일-도메인 항체는 낙타류 유래의 항체 중쇄의 가변 도메인으로부터 유도된다(나노바디, 또는 VHH 단편으로도 지칭됨). 일부 실시형태에서, 단일-도메인 항체는 자율(autonomous) 인간 중쇄 가변 도메인(aVH) 또는 상어로부터 유도된 VNAR 단편이다.
항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-사슬 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예컨대, 단리된 상보성 결정 영역(CDR) 예컨대 CDR3 펩티드), 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드. 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-이식된(grafted) 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예컨대, 1가 나노바디, 및 2가 나노바디), 작은 조절 면역약물(SMIP: small modular immunopharmaceuticals), 및 상어 가변 IgNAR 도메인이 또한 본원에서 사용된 바와 같은 "항원-결합 단편"이라는 표현 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성물일 수 있고 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 프레임 내에 있는(in frame) 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 결합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열(arrangement)에서 서로에 대해 상대적으로 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있으며 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 결합 분자는 활성 물질, 바람직하게는 나노입자 또는 방사성뉴클레오티드에 추가로 연결될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항원 결합 분자"는 최광의로 항원 결정기에 특이적으로 결합하는 분자를 지칭한다. 항원 결합 분자의 예는 항원-결합 항체 단편을 비롯한 항체, 및 스캐폴드 항원 결합 단백질이다.
용어 "항원 결합 모이어티"는 항원 결정기에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자의 일부를 지칭한다. 항원 결합 모이어티는 항체 및 이의 항원-결합 단편, 예컨대 표적 세포 상의 항원에 특이적으로 결합할 수 있는, scFv를 포함한다. 특정 양태에서, 항원 결합 모이어티는 이것이 부착되는 실체, 예컨대 세포를 표적 부위로 지시할 수 있다.
또한, 표적 세포 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 모이어티는 본원에서 아래 정의된 바와 같은 스캐폴드 항원 결합 단백질, 예컨대 설계된 반복 단백질 또는 설계된 반복 도메인 예컨대 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin: Designed Ankyrin Repeat Protein)(예컨대 국제 공개 WO 2002/020565호 참조) 또는 리포칼린(안티칼린)에 기반한 결합 도메인을 포함한다.
설계된 안키린 반복 단백질(DARPin)은 세포골격에 통합 막 단백질의 부착을 매개하는 단백질 계열인 안키린(Ankyrin)으로부터 유도된다. 단일 안키린 반복은 2개의 알파-나선과 베타-회전으로 구성된 33개 잔기 모티프이다. 이는 첫 번째 알파-나선과 각 반복의 베타-회전에 있는 잔기를 무작위화하여 상이한 표적 항원에 결합하도록 조작될 수 있다. 모듈의 수를 증가시켜 이의 결합 인터페이스를 증가시킬 수 있다(친화도 성숙 방법). 자세한 내용은 문헌[J. Mol. Biol. 332, 489-503 (2003), PNAS 100(4), 1700-1705 (2003)] 및 문헌[J. Mol. Biol. 369, 1015-1028 (2007)] 및 미국 특허 제US20040132028호를 참조한다.
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및 항원 결합 분자는 항원 결합 모이어티가 글리코실화되는 정도를 증가시키거나 감소시키도록 변경된다. 분자의 글리코실화 변이체는 하나 이상의 글리코실화 부위가 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 항원 결합 분자가 Fc 영역을 포함하는 경우, 이에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 일 양태에서, Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 결여된 탄수화물 구조를 갖는 항원 결합 분자의 변이체가 제공된다. 이러한 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있으며, 예컨대 미국 특허 공개 US 2003/0157108호(Presta, L.) 또는 미국 특허 공개 US 2004/0093621호(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)를 참조한다. 본 발명의 항원 결합 분자의 추가 변이체는 이등분된 올리고사카라이드를 갖는 변이체, 예를 들어 Fc 영역에 부착된 이-안테나형(biantennary) 올리고사카라이드가 GlcNAc에 의해 이등분된 것을 포함한다. 이러한 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있으며, 예를 들어 국제 공개 WO 2003/011878호(Jean-Mairet 등); 미국 특허 제6,602,684호(Umana 등); 및 미국 특허 공개 US 2005/0123546호(Umana 등)를 참조한다. Fc 영역에 부착된 올리고사카라이드에 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 갖는 변이체가 또한 제공된다. 이러한 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있으며, 예를 들어 국제 공개 WO 1997/30087호(Patel 등); 국제 공개 WO 1998/58964호(Raju, S.); 및 국제 공개 WO 1999/22764호(Raju, S.)에 기술되어 있다.
특정 실시형태에서, 분자의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된 본 발명의 항체 또는 항원 결합 분자, 예를 들어 "티오MAb"의 시스테인 조작된 변이체를 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 실시형태에서, 치환된 잔기는 분자의 접근 가능한 부위에서 발생한다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올기는 항체의 접근가능한 부위에 위치되고 항체를 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티와 같은 다른 모이어티에 접합시켜 면역접합체를 생성하는데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 하기 잔기 중 임의의 하나 이상이 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205(Kabat 넘버링); 중쇄의 A118(EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400(EU 넘버링). 시스테인 조작된 항원 결합 분자는 예를 들어 미국 등록 특허 제7,521,541호에 기술된 바와 같이 생성될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 분자는 당업계에 공지되어 있고 용이하게 입수 가능한 추가의 비-단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 항체 또는 항원 결합 분자의 유도체화에 적합한 모이어티는 비제한적으로 수용성 중합체를 포함한다. 수용성 중합체의 비-제한적인 예는 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레 무수물 공중합체, 폴리아미노산(동종중합체 또는 랜덤 공중합체), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 프롤리프로필렌 옥시드/에틸렌 옥시드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올(예컨대, 글리세롤), 폴리비닐 알콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서의 안정성으로 인해 제조시 이점이 있을 수 있다. 중합체는 임의의 분자량을 가질 수 있고 분지화 또는 비분지화될 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 수는 다양할 수 있으며, 하나 초과의 중합체가 부착된 경우, 이는 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용된 중합체의 수 및/또는 유형은 비제한적으로 개선될 항체의 특정 특성 또는 기능, 항체 유도체가 정의된 조건 하에서 요법에 사용될 것인지 여부 등을 비롯한 고려사항을 기반으로 결정될 수 있다.
다른 양태에서, 방사선 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 항체 및 비-단백질성 모이어티의 접합체가 제공된다. 일 실시형태에서, 비-단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다(문헌[Kam, N.W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 (2005) 11600-11605]). 방사선은 임의의 파장일 수 있으며, 비제한적으로, 일반 세포에 해를 끼치지 않지만 항체-비-단백질성 모이어티에 인접한 세포가 사멸되는 온도로 비-단백질성 모이어티를 가열하는 파장을 포함한다. 다른 양태에서, 본원에 제공된 항원 결합 분자의 면역접합체가 수득될 수 있다. "면역접합체"는 비제한적으로 세포독성제를 비롯하여 하나 이상의 이종(heterologous) 분자에 접합된 항체이다.
항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포-의존적 세포독성을 매개하는 항체의 능력에 있어서 중요하다. 따라서, 항체의 이소형은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직한지 여부에 기초하여 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 불변 영역이다.
본 발명은 다양한 실시형태에서 생산에서 원하는 항체 형태의 수율을 개선하기 위해 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 본원에 기술된 항체는 인간 IgG4 불변 영역을 포함한다. 특정 실시형태에서, IgG4 불변 영역은 Fab 암(arm) 교환(문헌[Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105])을 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준으로 감소시키는 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에 단일 아미노산 치환을 갖는다.
특정 실시형태에서, 항체는 그 전체가 본원에 인용되어 포함된, 미국 특허 제7,083,784호, 제8,323,962호 및 문헌[Dall'Aqua et al., J. Biol. Chem. 281(33):23514-23524 (2006)]; 문헌[Hinton et al., J. Immunology 176:346-356 (2006)]; 문헌[Yeung et al., J. Immunology 182:7663-7671 (2009)]; 및 문헌[Petkova et al., Intn'l Immunology,18: 1759-1769 (2006)]에 기술된 것들을 포함하여, 혈청 반감기를 증가시키는 불변 영역의 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그럼에도 불구하고 본 발명에서 특징으로 하는 인간 항체는 다양한 실시형태에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발 또는 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 예를 들어 CDR에, 그리고 일부 실시형태에서 CDR3에 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용된 용어 "인간 항체"는 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 이식된 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식계열로부터 유래된 항체를 포함하도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 숙주 세포 내로 형질 감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체와 같은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체(하기에 추가로 기재됨), 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에 추가로 설명됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 형질 전환된 동물(예컨대 마우스)로부터 단리된 항체(예컨대 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res.20:6287-6295] 참조, 그 전체가 본원에 인용되어 포함됨), 또는 인간 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 스플라이싱하는 것을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함하도록 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 실시형태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대한 동물 트랜스제닉이 사용되는 경우, 생체 내 체세포 돌연변이유발)에 적용되며 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 관련되지만 생체 내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
본원에 사용된 "단리된 항체"는 이의 자연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 식별 및 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 "단리된 항체"이다. 다양한 실시형태에서, 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내의 제자리(in situ) 항체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계에 적용된 항체이다. 다양한 실시형태에서, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 지칭한다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 구조적(conformational)이거나 선형일 수 있다. 형태적(conformational) 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 분절에서 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬의 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성되는 에피토프이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기, 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 기술되고 본원에 특징화된 방법에 유용한 항-TMEM219 항체는 다양한 실시형태에서 항체가 유래된 상응하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 입수 가능한 생식계열 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다.
본 발명은 다양한 실시형태에서 본원에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래된 항체 및 항체, 및 이의 항원-결합 단편의 사용을 포함하는 방법을 포함하며, 여기서 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식계열 서열의 상응하는 잔기로, 또는 다른 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기로, 또는 상응하는 생식계열 잔기의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본원에서 집합적으로 "생식계열 돌연변이"로 지칭됨).
하나 이상의 개별적인 생식계열 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편이 작제될 수 있다. 특정 실시형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유래된 본래 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 특정 잔기만이, 예를 들어 FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 본래 생식계열 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 중 하나 이상은 상이한 생식계열 서열(즉, 항체가 본래 유래된 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 또한, 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 여기서 특정 개별적인 잔기는 특정 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 반면 본래의 생식계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나 상이한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선되거나 강화된 길항 또는 작용 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편의 사용은 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 항-TMEM219 항체 및 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-TMEM219 항체의 사용을 포함하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 예를 들어 본원에 개시된 임의의 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열에 비해 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-IL-6R 항체의 용도를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "생물학적동등성(bioequivalent)"은 동일한 몰 용량 및 유사한 조건(예컨대, 동일한 투여 경로) 하에서 투여한 후 유사한 생체이용률(이용 가능성 비율 및 정도)을 갖는 분자를 지칭하므로, 효과는 유효성과 안전성 모두에서 비교 분자와 본질적으로 동일할 것으로 예상될 수 있다. 항-IGFBP3 항체를 포함하는 2개의 약학 조성물은 약학적으로 동등성인 경우 생물학적동등성이며, 이는 동일한 투여 경로에 대해 동일한 양의 활성 성분(예컨대, IGFBP3 항체)을 동일한 투여 형태로 함유하고 동일한 또는 이에 필적하는 표준을 충족함을 의미한다. 생물학적동등성은 예를 들어 두 조성물에 대한 약동학적 매개변수를 비교하는 생체 내 연구에 의해 결정될 수 있다. 생물학적동등성 연구에 일반적으로 사용되는 매개변수는 최고 혈장 농도(Cmax) 및 혈장 약물 농도 시간 곡선 아래 면적(AUC)을 포함한다.
본 발명은 특정 실시형태에서 SEQ ID NO: 32 내지 SEQ ID NO: 37 또는 SEQ ID NO: 88 내지 SEQ ID NO: 95로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 38 내지 SEQ ID NO: 43 또는 SEQ ID NO: 96 내지 SEQ ID NO: 103으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 및 항체를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 이러한 항체를 포함하는 약학 조성물, 및 이러한 조성물의 사용 방법을 제공한다.
항체는 다양한 실시형태에서 적합한 담체, 부형제, 및 개선된 이송(transfer), 전달(delivery), 내성(tolerance) 등을 제공하고, 및 정맥 내 또는 피하 주사에 적합한 다른 제제를 포함하는 제형으로 대상체에 투여된다.
주사 가능한 제제는 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 주사에 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 상기 기재된 항체 또는 이의 염을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서는, 예를 들면 생리식염수, 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는 등장액 등이 있으며, 이는 적절한 가용화제 예컨대 알콜 (예컨대, 에탄올), 폴리알콜(예컨대, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예컨대, 폴리솔베이트 20 또는 80, HCO-50(수소화된 캐스터유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)], 등과 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서는, 예를 들어 참기름, 대두유 등이 사용되며, 이는 가용화제 예컨대 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 조합하여 사용될 수 있다. 주사 가능한 제제는 따라서 적절한 앰플로 충전될 수 있다.
본 발명에 따른 항체는 임의의 허용 가능한 장치 또는 기작을 사용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 주사기와 바늘을 사용하거나 재사용 가능한 펜 및/또는 자동주사기 전달 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 방법은 항체(또는 항체를 포함하는 약학 제형)를 투여하기 위한 다수의 재사용 가능한 펜 및/또는 자동주사기 전달 장치의 사용을 포함한다. 이러한 장치의 예는 비제한적으로 몇 가지만 들자면 AUTOPENTM(Owen Mumford, Inc., 영국 우드스탁 소재), DISETRONICTM 펜(Disetronic Medical Systems, 스위스 버그도프 소재), HUMALOG MIX 75/25TM 펜, HUMALOGTM 펜, HUMALIN 70/30TM 펜(Eli Lilly and Co., 미국 인디애나주 인디애타폴리스 소재), NOVOPENTM I, II 및 III(Novo Nordisk, 덴마크 코펜하겐 소재), NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk, 덴마크 코펜하겐 소재), BDTM 펜(Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재), OPTIPENTM, OPTIPEN PROTM, OPTIPEN STARLETTM, 및 OPTICLIKTM(Sanofi-Aventis, 독일 프랑크푸르트 소재)을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물의 피하 전달에 적용되는 일회용 펜 및/또는 자동주사기 전달 장치의 예는 몇 가지만 들자면 SOLOSTARTM 펜(Sanofi-Aventis), FLEXPENTM(Novo Nordisk), 및 KWIKPENTM(Eli Lilly), SURECLICKTM 자동주사기(Amgen, 미국 캘리포니아주 사우전드 오크스 소재), PENLETTM(Haselmeier, 독일 슈트트가르트 소재), EPIPEN(Dey, L.P.), HUMIRATM 펜(Abbott Labs, 미국 일리노이주 애보트 파크 소재), DAI® 자동 주사기(SHL Group) 및 PUSHCLICKTM 기술(SHL Group)을 특징으로 하는 임의의 자동-주사기를 포함한다.
일 실시형태에서, 항체는 사전충전 주사기로 투여된다. 다른 실시형태에서, 항체는 안전 시스템을 포함하는 사전충전된 주사기로 투여된다. 예를 들어, 안전 시스템은 우발적인 주사기찔림 부상을 방지한다. 다양한 실시형태에서, 항체는 
안전 시스템(West Pharmaceutical Services Inc.)을 함유하는 사전충전된 주사기로 투여된다. 또한 미국 특허 번호 제5,215,534호 및 제9,248,242호를 참조하며, 이는 그 전체가 본원에 인용되어 포함된다.
다른 실시형태에서, 항체는 자가-주사기(auto-injector)로 투여된다. 다양한 실시형태에서, 항체는 PUSHCLICKTM 기술(SHL Group)을 특징으로하는 자가-주사기로 투여된다. 다양한 실시형태에서, 자가-주사기는 소정 용량의 조성물 및/또는 항체를 대상체에게 투여할 수 있는 주사기를 포함하는 장치이다. 미국 특허 번호 제9,427,531호 및 제9,566,395호를 또한 참조하며, 이는 그 전체가 본원에 인용되어 포함된다.
본 발명에 따르면, "대상체"는 인간 대상체 또는 인간 환자를 의미한다.
[실시예]
방법
재조합 단백질
재조합 인간 IGFBP3을 Life Technologies(IGFBP3, Life Technologies, 10430H07H5)로부터 수득하였다. TMEM219 수용체의 세포외 도메인인 Ecto-TMEM219를 Genescript의 맞춤형 단백질 서비스를 통해 수득하였다. 대장균(E. coli)으로부터 생산된 단백질은 다음의 아미노산 서열을 갖는다:
인간 Ecto-TMEM 아미노산 서열:
THRTGLRSPDIPQDWVSFLRSFGQLTLCPRNGTVTGKWRGSHVVGLLTTLNFGDGPDRNKTRTFQATVLGSQMGLKGSSAGQLVLITARVTTERTAGTCLYFSAVPGILPSSQPPISCSEEGAGNATLSPRMGEECVSVWSHEGLVLTKLLTSEELALCGSR (SEQ ID NO: 125)
뮤린 Ecto-TMEM 아미노산 서열:
THTTGLRSPDIPQDWVSFLRSFGQLSLCPMNETVTGTWQGPHVVGLLTTLNFGDGPDRNKTQTFQAKIHGSQIGLTGSSAGESVLVTARVASGRTPGTCLYFSGVPKVLPSSQPPISCSEEGVGNATLSPVMGEECVRVWSHERLVLTELLTSEELALCGS (SEQ ID NO: 126)
나이브(naive) 인간 파지-디스플레이 라이브러리로부터 모노클로날 항체 개발
스크리닝을 위한 항원으로 인간 EctoTMEM219(Genescript의 맞춤형 단백질 서비스로부터 수득)를 사용하여 나이브 인간 파지-디스플레이 라이브러리에서 모노클로날 항-TMEM 항체를 선택하였다. EctoTMEM 항원은 직접 흡착 또는 항-ectoTMEM 폴리클로날 항체를 통한 포획에 의해 96-웰 ELISA 플레이트에 고정하였다. 세척하고 BSA로 웰을 차단한 후, 항체-파지 라이브러리를 첨가하였다. 라이브러리는 이전에 점착성이거나(sticky) 교차 반응성인 항체-파지에서 제거하였다.
항원-특이적 항체를 나타내는 파지를 플레이트 표면에 포착하였다. 미결합/약한 결합 파지를 PBS-T로 세척하여 제거한 후, 항원-특이적 파지를 용출하여 증폭시켰다. 이러한 증폭된 라이브러리 서브세트는 보다 엄격한(stringent) 조건, 즉 비결합 또는 약하게 결합된 파지를 제거하기 위해 세척 단계의 수를 증가시킨 조건 하에서 표적 결합을 위해 다시 선택하였다. 총 3회의 선택 라운드를 수행하여 항원 특이적 항체-파지를 풍부하게 하였다.
선택 과정의 마지막에, ELISA에 의해 항원-특이적 항체에 대해 선택 결과물을 스크리닝하였다. 이 목적을 위해, 모노클로날 scFv 항체를 선택 결과물의 클론으로부터 생성하였다. 그런 다음 이들을 ELISA에 의해 특이적 항원 결합에 대해 시험하였다. 15개의 표적 특이적 히트를 확인하였다. 그 중 11개는 고유한 CDR 서열을 포함하였다. 이들을 포유류 scFv-Fc 발현 벡터에 클로닝하여, scFv와 인간 IgG4 Fc의 유전적 융합을 초래하였다.
이들 항체 중 6개는 HEK293 세포의 일시적 형질감염에 의해 scFv-Fc 형식으로 생성될 수 있었다. 항체를 친화도 크로마토그래피(단백질 A)로 정제하고 PBS에서 재완충하였다. 단백질 농도를 UV/VIS 분광법으로 측정하고 순도를 Coomassie 염색으로 확인하였다.
하이브리도마-기반 모노클로날 항체 개발
모노클로날 항-TMEM 항체를 트랜스제닉 마우스의 활용을 통해 확인하였으며, 여기서 상기 마우스는 유전자 조작에 의해 동물의 게놈에 관련 인간 면역글로불린 서열이 도입된 Trianni MouseTM(Trianni)이다.
이러한 기술을 사용하여, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 전체 레퍼토리와 마우스 불변 도메인의 보유를 포함하는 키메라 모노클로날 항체를 생성하였다.
본질적으로, Trianni MouseTM의 2개 코호트(코호트 1: ALD/MDP 보조제 및 코호트 2: SAS/Ribi 보조제)를 인간 EctoTMEM219(Genescript의 맞춤형 단백질 서비스)로 4주 동안 1주에 2회 주사한 다음 1주에 1회 주사에서 2주 연장으로 면역화하였다. 그런 다음, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프계 세포(예컨대 B-세포)를 회수하고, 이러한 세포를 골수형 세포주와 융합하여 불멸 하이브리도마 세포주를 제조하고, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하여 ELISA에 의해 인간 Ecto-TMEM219에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 식별하도록 선택하였다. 관심 항원에 대해 반응성인 하이브리도마 세포주가 확장시켰다. 서열분석을 RNA 단리 후 Sanger 서열분석 방법을 사용하여 인간 VH 및 인간 VK의 cDNA 서열분석으로 수행하였다.
항체는 하이브리도마 세포주 이외의 세포주에서 발현될 수 있다. 항체를 코딩하는 서열은 적합한 포유류 숙주 세포의 형질 전환에 사용될 수 있다.
CHO 세포에서 재조합 단백질을 발현시키는 방법
상응하는 TC01 및 TM1 cDNA를 완전한 인간 IgG4 mAb를 생성하기 위해 기존의(비-PCR 기반) 클로닝 기술을 사용하여 에비트리아(evitria)의 벡터 시스템으로 클로닝하였다. 에비트리아 벡터 플라스미드를 유전자 합성하였다. 플라스미드 DNA를 음이온 교환 크로마토그래피를 기반으로 낮은 내독소 조건 하에서 제조하였다. 서열의 정확성을 Sanger 서열분석으로 확인하였다(cDNA의 크기에 따라 플라스미드 당 최대 2개의 서열분석 반응으로).
현탁-적응된 CHO K1 세포(에비트리아)를 생산에 사용하였다. 씨드를 화학적으로 정의된 무동물성 무혈청 배지인 eviGrow 배지에서 성장시켰다. 세포를 에비트리아의 맞춤형 독점 형질감염 시약인 eviFect로 형질감염시켰고, 세포를 무동물성 무혈청 배지인 eviMake에서 형질감염 후 37℃ 및 5% CO2에서 7일 동안 성장시켰다. 원심분리 및 후속 여과(0.2 μm 필터)에 의해 상등액을 수확하였다.
항체를 세척 완충액으로서 Dulbecco의 PBS(Lonza BE17-512Q) 및 용리 완충액으로서 0.1 M 글리신 pH 3.5와 함께 MabSelectTM SuReTM를 사용하여 정제하였다. 후속 크기 배제 크로마토그래피를 최종 완충액을 실행 완충액으로서 사용하여 HiLoad Superdex 200 pg 컬럼에서 수행하였다.
Agilent AdvanceBio SEC 컬럼(300A 2.7 um 7.8 × 300 mm) 및 0.8 ml/분의 실행 완충액으로서 DPBS를 사용하여 분석적 크기 배제 크로마토그래피로 단량체성을 결정하였다.
인간 파지-디스플레이 라이브러리로부터의 6개의 신규 항-TMEM 항체의 서열이 하기 표 2 내지 7에 보고되어 있다.
[표 2]
[표 3]
CDR 정의는 또한 표 4, 5, 10 및 11에 정의된 바와 같은 전체 VH 및 VL 아미노산 서열을 기반으로 http://www.abysis.org/의 주석 도구를 사용하여 제공된다.
예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항체의 VH 아미노산 서열은 주석 도구에 삽입(plugged)되고 Kabat 정의된 CDR 서열이 제공된다.
하기는 SEQ ID NO. 33(TC01의 VH)을 참조하여 예를 나타낸다.
[표 3.1]: Kabat 정의된 CDR 서열
본원에 개시된 임의의 항체의 VH 아미노산 서열은 또한 주석 도구에 삽입될 수 있고 IMGT 정의된 CDR 서열이 제공된다.
하기는 SEQ ID NO. 33(TC01의 VH)을 참조하여 예를 나타낸다.
[표 3.2]: IMGT 정의된 CDR 서열
또한, 본원에 개시된 임의의 항체의 VH 아미노산 서열은 주석 도구에 삽입될 수 있고 "모두, 나란히(All, side by side)" 정의된 CDR 서열이 제공된다.
하기는 SEQ ID NO. 33(TC01의 VH)을 참조하여 예를 나타낸다.
[표 3.3]: 모두, 나란히(All, side by side) 정의된 CDR서열
TC01(SEQ ID No. 39)의 전체 VL 아미노산을 기반으로 http://www.abysis.org/의 주석 도구를 사용하여 제공된 CDR 정의도 또한 보고되어 있다.
[표 3.4]: 모두, 나란히(All, side by side) 정의된 CDR서열
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
8개의 신규한 항-TMEM 항체 하이브리도마-기반의 서열이 하기 표 8 내지 13에 보고되어 있다.
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
추가 항체
IgG 생산
아미노산 서열을 HEK 발현에 최적화된 DNA 및 코돈으로 역번역하였다. 최적화된 DNA 서열을 화학적으로 합성하고 인간 IgG4(S228P L235E 돌연변이체) 발현 벡터에 클로닝하였다. 형질감염-등급 DNA를 준비하여 HEK 세포의 일시적인 형질감염에 사용하였다. 생성된 항체를 HEK 배양 상등액으로부터 친화도 크로마토그래피(단백질 A)로 정제하였다. 단백질 농도를 UV/VIS 분광법으로 측정하였고 순도를 환원 SDS-PAGE 분석으로 확인하였다.
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
모든 연구는 완전한 인간 IgG4 항체를 사용하여 수행하였다.
실시예 1:
친화도 측정
Octet BLI-기반 분석
항체는 표적인 TMEM에 대해 높은 친화도를 가졌다. 결합 친화도 측정을 Biomolecular Interaction Analysis에 기반한 Biolayer Interferometry(BLI) 플랫폼인 Octet 기기(Octet BMIA)를 사용하여 수행하였다. 분석을 확립하기 위해, 표적 모노클로날 항체(PBS 중 30 μg/ml)를 항-마우스 IgG Fc 포획(AMC) 또는 항-인간 IgG Fc 포획(AMC) 바이오센서 상의 Fc 및 항원과의 상호작용을 통해 고정시키고, 150 nM에서 인간 및 뮤린 Ecto-TMEM219(Genescript의 맞춤형 단백질 서비스)를 측정하였다.
표적 인간 및 뮤린 Ecto-TMEM219에 대한 항-TMEM mAb의 친화도 측정을 표 21에 보고하였다.
[표 21]
새로 생성된 항-TMEM mAb는 2 × 10-8 M 미만의 KD로 우수한 인간 항원 결합 친화도를 나타낸다. 항체는 또한 뮤린 교차 반응성을 나타낸다. 이러한 데이터를 통해 마우스가 전임상 개발 동안 모노클로날 항체 시험을 위한 관련 동물 종으로 간주될 수 있음을 확인하였다.
ELISA에 의한 항체 결합 활성 측정
재조합 ectoTMEM 단백질에 대한 정제된 IgG4(TC03, TC04, TC05)의 결합 활성을 ELISA로 측정하였다. 간단히 말해서, ectoTMEM을 PBS에서 5 μg/ml로 희석하고 실온에서 1시간 동안 96-웰 ELISA 플레이트(100 μl/웰) 상에 코팅하였다. 플레이트를 차단하고 세척한 후, 항체 희석 연속물을 플레이트에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척한 후, 2차 항-인간-Fc HRP-접합된 항체를 통해 결합된 항체를 검출하였다. 또 다른 세척 단계 후, TMB 반응을 수행하고, 황산으로 정지시키고 흡광도를 측정하였다. 흡광도 판독값을 기반으로, 포화 항체의 EC50을 계산하였다.
표적 인간 Ecto-TMEM219에 대한 항-TMEM mAb의 EC50이 표 22에 보고되어 있다.
[표 22]
실시예 2: 복강내(IP) 투여 후 IBD 마우스 모델에서 항-TMEM mAb 효능
C57BL/6J 마우스에서 덱스트란 설페이트 소듐(DSS)에 의해 유도된 대장염 모델은 IBD에서 약물의 항-염증 및 상처 치유 특성을 평가하고 또한 확인하기 위한 검증된 동물 모델이다. DSS(음용수에 경구 투여)는 두드러진 설사와 이어서 염증을 유발한다. 이러한 모델은 잘 특성화되고 신뢰할 수 있으며 재현가능하며 규제 당국에서 인정된다. [예를 들어, 문헌[Eichele and Kharbanda, "Dextran sodium sulfate colitis murine model: an indispensable tool for advancing our understanding of inflammatory bowel disease pathogenesis," World J. Gastroenterol. 23(33):6016-6028 (2017)] 참조]. 이러한 연구를 C57BL/6J 마우스에서 수행하였다. 이러한 특정한 유전적 배경에서, 마우스는 마지막 DSS 투여 후 3일 후에 분석될 때 급성 대장염이 발생하거나 마지막 DSS 투여 후 7일째에 분석될 때 만성-유사 염증이 발생한다.
항-염증 및 상처 치유 효과는 검증된 임상 점수, 질병 활성 지수(DAI)(표 23) 및 조직학적 분석을 위한 검증된 점수(표 24)를 사용하여 임상 및 조직학적 수준에서 평가하였다.
동물
수컷 C57BL/6J 마우스를 프랑스 엘아르브레슬(l'Arbresle) 소재의 Charles River Laboratories에서 공급받았다. 마우스를 20 ± 5℃에 수용하고 물과 음식을 자유롭게 제공하였다. 모든 실험 프로토콜은 정부 지침에 따라 Lille의 Institut Pasteur의 공인 시설에서 수행하였다.
DSS-유도된 마우스 대장염 모델 및 치료 확립
급성 대장염을 5일 동안 식수에 용해된 2.5%(w/v) DSS(45kD; TDB Consultancy AB, 스웨덴 웁살라 소재, 배치 번호 DB001-41)를 마우스에게 공급하여 유발시켰다. 마우스를 무작위로 5개 군으로 나누었다: 대조군; DSS + 비히클; DSS + Humira(아달리무맙) 0.3 mg/마우스(Abbvie, 1108722), DSS + TM1 0.5 mg/마우스 및 DSS + TC01 0.5 mg/마우스. C57BL/6J 마우스에서 DSS-유도된 급성 대장염에 대한 항-TMEM mAb의 효과를 평가하기 위해, 마우스를 대장염 유도 3일 전부터 시작하여 지시된 용량의 항-TMEM mAb를 복강 내 투여하여 매일 처리하고 마지막 DSS 투여 7일 후 안락사가 일어날 때까지 수행하였다. 동물 모델의 실험 일정은 도 1에 설명되어 있다.
TMEM mAb의 치료 특성을 크론병 및 궤양성 대장염 둘 모두의 치료용으로 승인된 양성 대조군 Humira(아달리무맙)의 치료 특성과 비교하였다. (문헌[Taghipour N. et al Gastroenterol Hepatol Bed Bench 2016;9(1):45-52]).
DSS 뮤린 모델은 각각의 항체 - TMEM mAb 및 양성 대조군 Humira -가 동족 인간 항원(각각 TMEM219 및 TNFα)의 뮤린 오르토로그와 교차 반응해야 하기 때문에, 인간에서의 상대적 효능을 측정할 수 없다.
임상 점수화
모든 군에서, 마우스 중량, 대변 일관성 및 대변 중의 혈액을 매일 기록하였다. 질병 활성 지수(DAI) 점수는 표준 점수화 시스템에 따른 체중 변화, 대변의 일관성 및 헤모컬트 출혈을 기반으로 하였다. 이러한 매개변수는 표 23에 설명된 척도로 평가하였다. DAI 데이터는 매일 취한 이러한 매개변수의 평균 점수로 표시된다. 동물을 마취 하에서 경추 탈구로 희생시켰다. 안락사 시에, 결장을 조심스럽게 해부하고, 결장의 중량과 크기를 측정하였다. 잠혈(OB: Occult Blood)의 존재를 헤모컬트 방법을 사용하여 기록하였다.
[표 23]
도 2 A에 도시된 바와 같이, DSS의 마지막 투여 7일 후, DAI 점수는 비히클을 투여받은 DSS 마우스군에서 건강한 대조군(비히클만을 투여받은 군)에 비해 유의하게 증가하였고(p 값=0.0012), 대장염의 중증도를 나타낸다. DAI 점수의 유의한 감소를 비히클만 받은 DSS 마우스와 비교하여 TCO1(p 값=0.002), TM1(p 값=0.05) 및 Humira(p 값=0.02)를 받은 대장염 마우스에서 기록하였다. 이러한 결과는 새로 생성된 항-TMEM mAb의 강력한 항염 효과를 나타낸다.
조직학적 결장 병변의 평가
염증 및 조직 재생 수준을 평가하기 위해, 결장 샘플을 파라핀에 포매하여 분석하였다. 조직학적 평가의 경우, May-Grunwald-Giemsa로 결장 조직(4μm) 절편을 염색하여 평가하였다. 문헌[Dieleman et al. 1998 (표 24)]에 설명된 다중 매개변수 점수화(0 내지 18)를 두 명의 조사자가 맹검적으로 수행하였다. 조직학적 검사는 염증의 중증도와 정도, 점막의 세포 침윤 강도, 점막하층에서의 확장, 상피 병변의 존재 및 조직 재생을 등급화하였다.
제조업체의 프로토콜에 따라 TUNEL 분석 키트(Sigma, ref 11684795910)를 사용하여 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제-매개 데옥시우리딘 트리포스페이트(TUNEL)의 면역형광 염색에 의해 파라핀-포매된 결장 샘플을 추가로 조사하여 세포자멸사를 검출하였다. TUNEL 방법은 세포 내 엔도뉴클레아제의 세포자멸사 활성화로 인한 DNA 단편을 측정하는 효과적인 방법이다.
한편, 세포 증식 수준을 결정하기 위해, 제조사의 프로토콜에 따라 PCNA 분석 키트(Novus, NB600-1331)를 사용하여 증식 세포 핵 항원(PCNA: Proliferating cell nuclear antigen)의 면역형광 염색을 수행하였다. PCNA는 증식하는 세포의 후기 G1 및 S기에서 최대로 상승하는 세포 주기 관련 단백질이다.
절편을 DAPI를 사용한 핵 염색으로 대조 염색하였다. 국부적 형광을 형광현미경으로 검출하였다.
[표 24]
도 2 A에 나타낸 바와 같이, 마지막 DSS 투여 7일 후, May-Grunwald-Giemsa 염색 절편으로부터 각 군의 조직학적 점수를 정량화하였다(도 3 A). 지속적이고 유의한 결장 염증은 대장염이 없는 건강한 대조군과 비교하여 비히클을 투여받은 DSS 마우스군에서 조직학적 수준으로 여전히 기록하였다(p 값=0.002). 0.5 mg/마우스로 TC01의 IP 투여 후 비히클을 투여받은 대장염 마우스와 비교하여 조직학적 수준에서 염증 및 점막 재생 수준의 유의한 개선(p 값=0.01)이 관찰되었다. 게다가, 0.5 mg/마우스로 TM1의 IP 투여는 비히클을 투여받은 대장염 마우스와 비교하여 조직학적 수준에서 염증 및 점막 재생 수준의 개선을 보여주었다.
TC01 및 TM1은 세포자멸사 시 생성된 DNA 단편화를 검출하는 방법인 TUNEL 염색 키트로 염색된 결장 조직의 절편에서 볼 수 있듯이 마우스에서 DSS-유도된 장 세포 세포자멸사를 억제한다(도 3 B). 절편을 핵 염색을 제공하기 위해 DAPI로 대조 염색하였다. TC01 및 TM1군의 TUNEL 양성 세포는 DSS군에 비해 낮았다.
PCNA의 발현은 DSS로 처리된 마우스군에서 억제되어 대장염의 중증도를 나타낸다. 반면, TC01 및 TM1 처리군에서는 결장에서 PCNA의 발현이 유지되었고 PCNA 염색 키트로 염색된 결장 조직의 절편에서 볼 수 있듯이 DSS를 받지 않은 대조군 대조의 발현과 대등하다(도 3 C).
절편을 핵 염색을 제공하기 위해 DAPI로 대조 염색하였다.
통계 분석
모든 비교를 두 개의 독립적인 샘플에 대한 순열 검정(Permutation Test)을 사용하여 분석하였다. 통계를 GraphPad Prism 버전 7.0(GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)을 사용하여 계산하였다. 차이는 p 값이 0.05 이하인 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
실시예 3: 복강내(IP) 투여 후 T1D 마우스 모델에서 항-TMEM mAb 효능
동물
암컷 비-비만 당뇨병(NOD: non-obese diabetic) 마우스(10주령)를 이탈리아, 칼코, 바레세 소재 Charles River Laboratories(stock# 613)로부터 입수하였다. 모든 마우스를 동물 관리에 관한 이탈리아 법률 N° 116/1992 및 유럽 공동체 위원회 지침 EEC/609/86에 따라 관리하고 사용하였다.
당뇨병 모니터링 및 치료
현성 당뇨병(공복 혈당 농도 상승 및 고전적 증상을 특징으로 하는 가장 진행된 단계)은 3회의 연속 측정에서 혈당 수치가 250 mg/dL 초과인 것으로 정의하였다. 혈당을 일주일에 두 번 모니터링하였다. 우리는 다음과 같은 치료군을 설정하였다:
1) 비처리
2) 10일 동안 Ecto-TMEM219 0.1 mg/일(i.p)
3) 10일 동안 항-TMEM219 TM1 0.5 mg/일(i.p)
4) 10일 동안 항-TMEM219 TC01 0.5 mg/일(i.p)
Ecto-TMEM 및 항체를 PBS에 용해시켰다
N=10마리의 마우스를 치료의 각 군에 포함시켰다. 치료는 1일차에 마우스가 10주령이었을 때 시작하였다. 22주령까지 마우스를 추적 관찰하였다. 당뇨병을 평가하였을 때 또는 22주차에 마우스를 수확하였다. 생체 외 분석을 위해 혈장 샘플과 췌장을 수집하였다. 실험 일정이 도 1에 설명되어 있다.
췌도염 점수화 및 췌장 섬 조직병리학
췌도염 점수화를 이전에 설명된 대로(문헌[Vergani A et al. Diabetes 2010]; 문헌[Ben Nasr M et al. Sci Transl Med 2017]) 5μm 두께의 포르말린 고정된, 파라핀-포매된, 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 및 인슐린 염색된 췌장 절편에서 수행하였다. 췌도염 점수화를 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색된 췌장 절편에서 수행하였다. 숙련된 병리학자가 췌도 침윤을 기준으로 0에서 4까지의 점수를 할당하였다. 췌도염 점수는 다음과 같이 등급을 매겼다: 0등급, 정상 췌도; 1등급, 주변부에서 약한 단핵 침윤(25%); 2등급, 침윤된 췌도의 25% 내지 50%; 3등급(췌도의 50% 침윤); 4등급, 잔여 실질이 남아 있지 않고 완전히 침윤된 췌도. 군 당 적어도 30개의 췌도를 분석하고 상이한 마우스에서 수득한 절편에서 풀링하였다.
통계학적 분석
데이터는 달리 보고되지 않는 한 평균 및 평균의 표준 오차(SEM: standard error of the mean)로 표시된다. 차이의 통계학적 유의성을 양측 t-검정(Mann-Whitney 검정)으로 검정하였다. 상이한 군 간의 당뇨병 발병률을 로그 순위(Mantel-Cox) 검정으로 분석하였다. 통계학적 분석을 GraphPad Prism 버전 7.0(GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)을 사용하여 수행하였다. 모든 통계학적 검정을 5% 유의 수준에서 수행하였다.
도 4 및 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 새로 생성된 항-TMEM219 mAb의 10일 투여가 자가면역 1형 당뇨병(T1D) 연구에 선택적인 마우스 모델인 NOD 마우스에서 임상 당뇨병 발병을 예방하는지 여부를 평가하였다. 놀랍게도, 항-TMEM219 mAb는 시간이 지남에 따라 혈당 수치를 유지하고 T1D NOD 마우스 모델에서 당뇨병 발병을 예방하는데 효과적이다. 흥미롭게도, 항체 TM1 및 TC01로 처리된 마우스의 100%는 처리되지 않은 대조군의 50%와 비교하여 22주차에 당뇨병이 없었다(p<0.05 모두 대 비처리됨).
다음으로, 비처리 마우스, TM1 처리, TC01 처리 및 Ecto-TMEM219 처리 마우스로부터 수득한 NOD 마우스의 췌장 조직 절편을 췌도 침윤(췌도염), 췌도 면적 및 형태(도 6 A) 및 인슐린 염색(도 7)에 대해 분석하였다. TM1 및 TC01 처리군 모두 우수한 췌도 형태를 보였고, 또한 TM1-처리된 마우스에서 면적이 약간 증가한 것으로 나타났는데, 이는 항-TMEM mAb 처리가 췌도 파괴를 방지하여 베타 세포의 정상적인 기능을 가능하게 함을 시사한다. 또한, TM1 및 TC01-처리된 마우스는 비처리된 대조군과 비교하여 잘 보존된 인슐린 양성을 보여, 췌도의 기능이 보존되었음을 추가로 뒷받침한다. 실제로, 췌도 침윤은 비처리된 마우스와 비교하여 처리된 마우스에서 현저하게 감소하므로, 항체의 보호 역할을 뒷받침한다(도 7).
그런 다음 본 데이터는 당뇨병의 예방 및/또는 치료를 위한 항-TMEM 모노클로날 항체의 효능을 보여준다.
실시예 4: 새로 생성된 모노클로날 항-TMEM219 항체는 인간 베타 세포주에서 세포자멸사를 억제한다
새로 생성된 모노클로날 항-TMEM219 항체가 췌장 내 TMEM219-발현 세포에 대한 IGFBP3의 전(pro)-세포자멸사 효과를 예방할 수 있는지 확인하기 위해, 베타 세포주인 Betalox-5에서 시험관 내에서 추가로 시험하였다. IGFBP3 노출에 의해 유도된 CASP8의 상향조절은 새로 생성된 항-TMEM219 mAb에 의해 상쇄되었으며, CASP8 감소는 거의 30%였다. 또한, 베타 세포가 IGFBP3이 풍부한 풀링된 T1D 혈청에 노출되면 CASP8 발현이 증가하고 항-TMEM219 mAb는 CASP8을 적어도 30% 감소시켜 이러한 효과를 상쇄할 수 있으므로, 췌장 베타 세포 세포자멸사 예방에서 새로 생성된 모노클로날 항-TMEM219 항체의 유리한 효과를 뒷받침한다(도 8 및 9).
실시예 5: 새로 생성된 모노클로날 항-TMEM219 항체는 인간 췌도에서 세포자멸사를 억제한다
새로 생성된 모노클로날 항-TMEM219 항체가 췌장 내 TMEM219-발현 세포에 대한 IGFBP3의 전-세포자멸사 효과를 예방할 수 있는지 확인하기 위해, 인간 췌도(Celprogen)에서 시험관 내에서 추가로 시험하였다. IGFBP3 노출에 의해 유도된 CASP8 및 세포자멸사의 상향조절은 새로 생성된 항-TMEM219 mAb에 의해 상쇄되었으며(도 10 및 11), CASP8 감소는 거의 40%였고 세포자멸사의 감소는 30%였다. 흥미롭게도, IGFBP3이 자연적으로 풍부한 풀링된 T1D 혈청에 인간 췌도의 노출은 CASP8 발현과 세포자멸사를 증가시켰고 항-TMEM219 mAb는 CASP8과 세포자멸사를 거의 50%까지 감소시켜 이러한 효과를 상쇄할 수 있었고, 따라서 췌도 세포자멸사 예방에서 새로 생성된 모노클로날 항-TMEM219 항체의 유익한 효과를 뒷받침한다(도 12 및 13).
실시예 6: 새로 생성된 모노클로날 항-TMEM219 항체는 베타 세포에 대해 독성이 없다
새로 생성된 모노클로날 항-TMEM219 항체가 TMEM219 하류 신호전달을 활성화하지 않아 IGFBP3 라이게이션이 없는 경우 세포자멸사를 유도한다는 것을 입증하기 위해, 우리는 두 가지 주요 분석을 수행하였다. 첫째로, 우리는 항TMEM219-처리된 베타 세포가 세포 사멸의 거의 30% 증가를 유도하는 IGFBP3으로 시도된 것과 비교하여 세포자멸사를 겪지 않는다는 것을 입증하였다(도 14). 다음으로, 우리는 CASP8 mRNA 발현을 평가하였고 예상대로 IGFBP3과 함께 배양된 베타 세포에서 상향 조절된(거의 70%) 반면 CASP8은 항-TMEM219-배양된 베타 세포에서 변경되지 않은 채로 남아 있음을 입증하였다(도 15). 이러한 데이터는 모두 항-TMEM219 mAb의 독성/세포자멸사 효과의 부재를 뒷받침한다.
실시예 7: 스트렙토조토신-유도된 베타 세포 사멸 당뇨병 모델에서 항-TMEM219 mAb 효과
우리는 베타 세포 파괴 및 당뇨병, 다중 저용량 스트렙토조토신(ldSTZ, 5일 동안 50 mg/Kg)의 두 번째 모델에서 항-TMEM219 mAb를 통한 IGFBP3/TMEM219 약리학적 차단의 효과를 추가로 시험하였다.
스트렙토조토신 주사로 화학적으로 유도된 당뇨병은 주로 베타 세포 덩어리에 대한 표적화 전략의 효과를 평가하는데 사용된다. 이는 경미한 염증의 발생과 관련이 있지만 NOD 마우스에서 관찰되는 것과 같은 자가면역 반응은 발생하지 않는다. 따라서, 혈당 수치를 보존하는 화합물의 성공은 주로 베타 세포 덩어리를 손상으로부터 보존하고 인슐린 분비를 유지하는데 있다.
스트렙토조토신은 연속 5일 동안 50 mg/Kg의 저용량 요법을 사용하여 투여할 때 당뇨병에서 관찰되는 것과 같은 베타 세포 사멸을 유도하고 당뇨병/고혈당증은 일반적으로 투여 후 처음 2주 이내에 발생한다(도 16). 따라서, 우리는 10일 동안 0.5 mg/일의 용량으로 항-TMEM219 mAb를 동시에 받은 B6 마우스에 5일 동안 저용량 STZ를 투여하였다. 항-TMEM219 mAb 처리는 비처리된 동물과 비교하여 처리된 마우스에서 혈당 수치를 성공적으로 보존했으며(도 17), 복강 내 글루코스 내성 시험(IPGTT) 동안 60분에 검출된 혈당 수치도 또한 개선되었다(도 18). 형태 분석은 또한 췌도 수 및 면적이 비처리된 마우스와 비교하여 항-TMEM219 mAb로 처리된 동물에서 잘 보존되었음을 나타내었다(도 19). 전반적으로, 이것은 항-TMEM219가 베타 세포 덩어리를 보존하고 베타 세포 파괴 모델에서도 혈당 수치를 유지할 수 있음을 확인시켜 당뇨병-유도된 베타 세포 손실 및 기능장애로부터 췌도를 보호하는 이러한 전략의 이점을 강조한다.
TC01과 같은 항-TMEM219 항체는 베타 세포를 손상으로부터 보호하고 손실을 예방하는 데 효과적이며, 게다가 글루코스 자극에 반응하는 능력을 보존한다. 또한, 항-TMEM219 TC01로 처리한 마우스의 췌도에서는 염증이 감지되지 않아 췌도 형태에 대한 보호 효과를 확인시켜준다.
실시예 4 내지 7에 대한 방법
재조합 단백질 및 중재 연구
재조합 인간 IGFBP3(Life Technologies, 10430H07H5), 50 ng/ml(IGFBP3) 및 ecto-TMEM219, 130 ng/ml을 미니-장 배양에서 +1일에 배양물에 첨가하였다.
새로 생성된 항-TMEM219 모노클로날 항체를 10 ug/ml 농도의 IGFBP3와 비교하여 1:1 분자 비율로 첨가하였다.
베타 세포주(Beta-lox5)
세포를 DMEM 10%FBS, 0.02%BSA, 15mM HEPES, NEA 1×, 1g/L 글루코스, PEN/STREP와 함께 배양하였다. 세포를 일반적으로 10,000개 세포/웰의 밀도로 35-mm 웰에 시딩한다. 세포를 80% 컨플루언시(confluency)로 계대한다. 세포를 재조합 단백질 및 중재 연구 섹션에 설명된 바와 같이 재조합 단백질/항체의 유무에 관계없이 3일 동안 배양하였다.
인간 췌도
건강한 대상체로부터 단리된 인간 췌장 섬의 랑게르한스(Langherans)(#35002-04)도 또한 상업적인 공급처(Celprogen, 미국 캘리포니아주 토런스 소재)에서 구입하고 제조업체의 지침에 따라 표준 배지 및 10% FBS와 함께 배양하였다. 당뇨병 상태를 모방하기 위해, 확립된 T1D(n=5/군)로부터 수득한 인간 당뇨병 혈청을 인간 췌도/베타 세포주에 10% 농도로 일반 FBS 대신 첨가하였다.
췌도/베타 세포 세포 사멸
정제된 인간 췌도 및 베타 세포주에서 세포자멸사/세포 사멸을 평가하기 위해 우리는 광도측정 효소 면역분석법(Roche Diagnostics GmbH, 11544675001, 독일 만하임 소재)을 사용하였으며, 이는 세포의 세포질 용해물 및 세포 상등액에 대해 세포 스트레스를 유도한 후 시험관 내 히스톤-관련 DNA 단편을 정량화한다.
STZ-유도된 당뇨병 연구
저용량 스트렙토조토신(50 mg/Kg, i.p. 투여; Sigma Aldrich S0130)을 연속 5일 동안 주사하여 당뇨병을 화학적으로 유도하고, 다음 15일 동안 혈당을 모니터링하였다. 야생형 B6 마우스로 구성된 대조군에도 저용량 스트렙토조토신을 주사하고 그에 따라 모니터링하였다. 항-TMEM219 mAb 및 ecto-TMEM219도 또한 각각 0.5 mg/일 및 0.1 mg/일의 용량으로 0일에서 10일까지 i.p.로 투여하고, 다음 15일 동안 혈당을 모니터링하였다. 복강 내 글루코스 부하 시험(IPGTT: intraperitoneal glucose tolerance test)을 밤새 절식 후 마우스에 글루코스 1 Kg/g을 주입하여 마지막에 수행하였고 혈당은 0, 30, 60 및 120분에 모니터링하였다.
통계학적 분석
데이터를 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)로 표시한다. 차이의 통계학적 유의성을 양측 t-검정으로 시험하였다. 두 군 사이의 유의성을 양측 쌍이 없는 스튜던트 t 검정에 의해 결정하였다. 다중 비교를 위해, 본페로니(Bonferroni) 보정을 사용한 ANOVA 시험을 사용하였다. 그래프는 GraphPad Prism 버전 5.0(GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)을 사용하여 생성하였다. 모든 통계학적 시험을 5% 유의 수준에서 수행하였다.
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 36
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 36
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Arg Tyr Cys Ser Ser Thr Ser Cys Tyr Ile Pro
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Ser Thr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Ala Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 38
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr
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Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 39
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Lys Asn Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Met Tyr
35 40 45
Gln Ser Thr Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Ala Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ser Gly Trp
85 90 95
Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 40
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Gly Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
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Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
<400> 41
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Val Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Thr Thr Arg Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 43
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 44
Cys Ala Gly Gly Thr Cys Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Ala Cys
1 5 10 15
Ala Gly Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Thr Gly Ala Gly Gly Thr
20 25 30
Gly Ala Ala Gly Ala Gly Gly Cys Cys Thr Gly Gly Gly Thr Cys Cys
35 40 45
Thr Cys Gly Gly Thr Gly Ala Ala Gly Gly Thr Cys Thr Cys Cys Thr
50 55 60
Gly Cys Ala Ala Gly Gly Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly Ala Gly Gly
65 70 75 80
Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Thr Ala Thr
85 90 95
Gly Cys Thr Ala Thr Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Gly Thr Gly Cys
100 105 110
Gly Ala Cys Ala Gly Gly Cys Cys Cys Cys Thr Gly Gly Ala Cys Ala
115 120 125
Ala Gly Gly Gly Cys Thr Thr Gly Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr Gly
130 135 140
Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Thr Cys Ala Thr Cys Cys Cys Thr Ala
145 150 155 160
Thr Cys Thr Thr Thr Gly Gly Thr Ala Cys Ala Gly Cys Ala Ala Ala
165 170 175
Cys Thr Ala Cys Gly Cys Ala Cys Ala Gly Ala Ala Gly Thr Thr Cys
180 185 190
Cys Ala Gly Gly Gly Cys Ala Gly Ala Gly Thr Cys Ala Cys Gly Ala
195 200 205
Thr Thr Ala Cys Cys Gly Cys Gly Gly Ala Cys Gly Ala Ala Thr Cys
210 215 220
Cys Ala Cys Gly Ala Gly Cys Ala Cys Ala Gly Cys Cys Thr Ala Cys
225 230 235 240
Ala Thr Gly Gly Ala Gly Cys Thr Gly Ala Gly Cys Ala Ala Cys Cys
245 250 255
Thr Gly Ala Gly Ala Thr Cys Thr Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys
260 265 270
Gly Gly Cys Cys Gly Thr Gly Thr Ala Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr
275 280 285
Gly Cys Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Thr Ala Thr Ala Gly
290 295 300
Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Ala Gly Gly Ala Ala
305 310 315 320
Ala Gly Gly Ala Cys Thr Gly Cys Cys Cys Ala Thr Cys Thr Ala Cys
325 330 335
Thr Ala Cys Ala Thr Gly Gly Ala Cys Gly Thr Cys Thr Gly Gly Gly
340 345 350
Gly Cys Ala Ala Ala Gly Gly Gly Ala Cys Cys Ala Cys Gly Gly Thr
355 360 365
Cys Ala Cys Cys Gly Thr Cys Thr Cys Cys Thr Cys Ala
370 375 380
<210> 45
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 45
caaatccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctacggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaggtggggt 300
aggtggctgg ctcatgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 46
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 46
cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagcccaagt 300
ggttattata tttatgatgc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360
tca 363
<210> 47
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 47
caggtccagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatctc 300
ggctggccag atgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 48
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 48
gaagtgcagt tgttggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtggtag cacaggttat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgcgt attactgtgc gaaagatcga 300
ctaagatatt gtagtagtac cagctgctat atccctgact actggggcca gggaaccctg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 49
<211> 384
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 49
caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagtaggg 300
agcacttacg atttttggag tggcgcctac tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384
<210> 50
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 50
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactacttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctacttt tggccagggg 300
accaagctgg agatcaaa 318
<210> 51
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 51
caggcagtgc tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggacagac agccagcatc 60
acctgctctg gagataaatt gggaaataaa aatgcttatt ggtatcagca gaagccaggc 120
cagtcccctg tactggtcat gtatcaaagt accagacggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctgcct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240
gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacagcagta gtggatggga ggtattcggc 300
ggagggacca agctgaccgt ccta 324
<210> 52
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 52
gaaacgacac tcacgcagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgcg gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
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gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcac cagtataata actggcctag gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 53
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 53
cagcctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaattatg tatactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat aggaataatc agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccgg 240
tccgaggatg aggctgatta ttattgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggtgtggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330
<210> 54
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 54
gacatccaga tgacccagtc tccggactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgttttg gacagctcca acaataaaaa ttatgtcgct 120
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gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcggttctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatactact 300
cggtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339
<210> 55
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 55
gacatcgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataacc tcccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 56
Gly Phe Thr Phe Ser Arg His Gly
1 5
<210> 57
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 57
Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 58
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Met Val Arg Gly Val Ile Pro Leu Phe Asp
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Tyr
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 59
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Gly
1 5
<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 60
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys
1 5
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<211> 13
<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
<400> 61
Ala Arg Phe Gly Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 62
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 62
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 63
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 63
Ile Ser Gly Ser Gly Tyr Ser Thr
1 5
<210> 64
<211> 13
<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
<400> 64
Ala Lys Gly Lys Val Gly Pro Thr Tyr Ala Phe Asp Leu
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 65
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
<400> 66
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
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<211> 9
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<220>
<223> synthetic
<400> 67
Ala Arg Glu Gly Arg Gly Met Asp Val
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 68
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 69
Ile Trp Tyr Asp Gly Tyr Asn Lys
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 70
Glu Gly Trp Phe Gly Lys Leu Leu Ser Ala Leu Asp Ile
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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1 5
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<211> 7
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<220>
<223> synthetic
<400> 72
Leu Asn Ser Asp Gly Ser His
1 5
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<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
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Gln Thr Trp Gly Thr Gly Met Leu Cys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 74
Gln Thr Trp Gly Thr Gly Met Leu Phe
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 75
Gln Thr Trp Gly Thr Gly Met Leu Trp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 76
Gln Thr Trp Gly Thr Gly Cys Cys
1 5
<210> 77
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 77
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1 5
<210> 78
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 78
Ser Thr Asn
1
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 79
Val Leu Tyr Met Gly Ser Gly Ile Ile
1 5
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 80
Ser Gly Ser Val Ser Thr Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 81
Val Leu Tyr Met Gly Ser Gly Thr Cys Cys
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 82
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 83
Leu Glu Gly Ser Gly Ser Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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20 25 30
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35 40 45
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Cys Gly Thr Cys Cys Ala Ala Cys Cys Cys Gly Gly Ala Ala Gly Gly
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Ala Gly Cys Thr Thr Gly Cys Gly Gly Cys Thr Ala Thr Cys Ala Thr
50 55 60
Gly Cys Gly Cys Gly Gly Cys Ala Thr Cys Cys Gly Gly Cys Thr Thr
65 70 75 80
Cys Ala Cys Ala Thr Thr Thr Thr Cys Cys Cys Gly Gly Cys Ala Cys
85 90 95
Gly Gly Gly Ala Thr Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Gly Thr Cys Ala
100 105 110
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Thr Thr Thr Cys Gly Cys Gly Ala Gly Ala Cys Ala Ala Cys Thr Cys
210 215 220
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225 230 235 240
Cys Thr Gly Cys Ala Ala Ala Thr Gly Ala Ala Cys Thr Cys Gly Cys
245 250 255
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260 265 270
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290 295 300
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305 310 315 320
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370
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tcatgcgcgg catccggctt cacattttcc cggcacggga tgcactgggt caggcaagca 120
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<223> synthetic
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<211> 372
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<223> synthetic
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caggtccaac tcgtcgagag cggaggagga gtcgtccaac ccggaaggag cttgcggcta 60
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acggtctcga gc 372
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 109
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<212> DNA
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<220>
<223> synthetic
<400> 110
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<223> synthetic
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gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccgagaa cacggtgtat 240
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<223> synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 113
gcggccgcca tgaattttgg actgaggctg attttcctgg tgctgaccct gaaaggcgtc 60
cagtgtcaat ttgtactgac gcaaagccca agcgcgagcg catcgctggg agcatccgtc 120
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caaccggaga agggacctcg atatctgatg aagctgaata gcgacggctc ccactcaaag 240
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atctctagcc tgcaaagcga ggatgaggcc gactactact gccaaacatg ggggacggga 360
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<210> 114
<211> 408
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 114
gcggccgcca tgaattttgg actgaggctg attttcctgg tgctgaccct gaaaggcgtc 60
cagtgtcaat ttgtgctgac gcaatcacca tcggcttcgg cgagcctggg ggcatctgtc 120
aagctgacat gcacgctgag ctccgggcat tcatcatatg ccatcgcatg gcatcaccaa 180
caacccgaga agggaccacg atatctcatg aagctaaact ccgacggatc gcattcgaag 240
ggggatggaa tacccgaccg attttcggga tcatcgagcg gggcggagag atatttgacg 300
atctcctctc tgcaaagcga ggacgaggcg gactactatt gccaaacctg gggcacggga 360
atgctatggt ttggaggagg cacacaactg acggcgctgg gccaaccg 408
<210> 115
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 115
gcggccgcca tgaattttgg actgaggctg attttcctgg tgctgaccct gaaaggcgtc 60
cagtgtcaag tagtcctgac tcaaagcccc ccggcgagcg catcattggg ggcgagcgtc 120
aagctgacat gcacgctatc gagcgggcac tctagctacg cgatagcatg gcaccaacaa 180
caaccggaaa agggaccccg atacttgatg aaattaaata gcgacggatc gcactctaag 240
ggagacggaa tacctgatag atttagcggg agctcatcgg gggcggagag atacttgacg 300
attagctcac tgcaatcgga ggatgaggcg gactactatt gccaaacatg ggggacggga 360
tgctgcttcg gaggaggcac gcaactgacc gcattgggac aacca 405
<210> 116
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 116
gcggccgcca tgaattttgg actgaggctg attttcctgg tgctgaccct gaaaggcgtc 60
cagtgtcaaa ccgtggtgac acaagaatca agttttagcg tatcgccggg agggacggtg 120
acgctgacct gcgggctatc atctggatcg gtatcaacat cctacaatcc gagctggtat 180
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atattcggat ctggaacgaa agtcacggtg ctaggacaac cg 402
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 117
gcggccgcca tgaattttgg actgaggctg attttcctgg tgctgaccct gaaaggcgtc 60
cagtgtcaaa cggtcgtcac gcaagagcca tccttctcgg tctcgccggg ggggacggtc 120
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 118
gcggccgcca tgaattttgg actgaggctg attttcctgg tgctgaccct gaaaggcgtc 60
cagtgtcagc cggttttgac gcaatctagc agcgcatccg ctagtcttgg aagctccgtg 120
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 119
gtcatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatct gcagaaacca 120
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gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 120
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 120
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 121
<211> 326
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 121
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
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<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 122
Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
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65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
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<211> 106
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 123
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 124
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 125
Thr His Arg Thr Gly Leu Arg Ser Pro Asp Ile Pro Gln Asp Trp Val
1 5 10 15
Ser Phe Leu Arg Ser Phe Gly Gln Leu Thr Leu Cys Pro Arg Asn Gly
20 25 30
Thr Val Thr Gly Lys Trp Arg Gly Ser His Val Val Gly Leu Leu Thr
35 40 45
Thr Leu Asn Phe Gly Asp Gly Pro Asp Arg Asn Lys Thr Arg Thr Phe
50 55 60
Gln Ala Thr Val Leu Gly Ser Gln Met Gly Leu Lys Gly Ser Ser Ala
65 70 75 80
Gly Gln Leu Val Leu Ile Thr Ala Arg Val Thr Thr Glu Arg Thr Ala
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Gly Thr Cys Leu Tyr Phe Ser Ala Val Pro Gly Ile Leu Pro Ser Ser
100 105 110
Gln Pro Pro Ile Ser Cys Ser Glu Glu Gly Ala Gly Asn Ala Thr Leu
115 120 125
Ser Pro Arg Met Gly Glu Glu Cys Val Ser Val Trp Ser His Glu Gly
130 135 140
Leu Val Leu Thr Lys Leu Leu Thr Ser Glu Glu Leu Ala Leu Cys Gly
145 150 155 160
Ser Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 126
Thr His Thr Thr Gly Leu Arg Ser Pro Asp Ile Pro Gln Asp Trp Val
1 5 10 15
Ser Phe Leu Arg Ser Phe Gly Gln Leu Ser Leu Cys Pro Met Asn Glu
20 25 30
Thr Val Thr Gly Thr Trp Gln Gly Pro His Val Val Gly Leu Leu Thr
35 40 45
Thr Leu Asn Phe Gly Asp Gly Pro Asp Arg Asn Lys Thr Gln Thr Phe
50 55 60
Gln Ala Lys Ile His Gly Ser Gln Ile Gly Leu Thr Gly Ser Ser Ala
65 70 75 80
Gly Glu Ser Val Leu Val Thr Ala Arg Val Ala Ser Gly Arg Thr Pro
85 90 95
Gly Thr Cys Leu Tyr Phe Ser Gly Val Pro Lys Val Leu Pro Ser Ser
100 105 110
Gln Pro Pro Ile Ser Cys Ser Glu Glu Gly Val Gly Asn Ala Thr Leu
115 120 125
Ser Pro Val Met Gly Glu Glu Cys Val Arg Val Trp Ser His Glu Arg
130 135 140
Leu Val Leu Thr Glu Leu Leu Thr Ser Glu Glu Leu Ala Leu Cys Gly
145 150 155 160
Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 127
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 128
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 129
Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 130
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 131
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 132
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 133
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Trp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 134
Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr
1 5 10 15
Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp
20 25 30
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Ala Arg Trp Gly Arg Trp Leu Ala His Asp Tyr
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<223> synthetic
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> synthetic
<400> 138
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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20 25
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
1 5
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<223> synthetic
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Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser
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<223> synthetic
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Thr Ser Tyr Gly Ile Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<220>
<223> synthetic
<400> 147
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 148
Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 149
Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser
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Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr
20 25 30
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35
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<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
<400> 150
Ala Arg Trp Gly Arg Trp Leu Ala His Asp
1 5 10
<210> 151
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 151
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 152
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 152
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys
20
<210> 153
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 153
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
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20 25
<210> 154
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 154
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp
20 25
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Asn Lys Asn Ala Tyr Trp Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 156
Lys Leu Gly Asn Lys Asn
1 5
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 157
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val
1 5
<210> 158
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 158
Ala Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Met
1 5 10 15
Tyr
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 159
Leu Val Met Tyr Gln Ser Thr Arg Arg Pro
1 5 10
<210> 160
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 160
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Ala Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 161
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 161
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Ala Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
1 5 10 15
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
20 25 30
Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 162
Thr Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Ala Ser Asn Ser
1 5 10 15
Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu
20 25 30
Ala Asp Tyr Tyr Cys
35
<210> 163
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 163
Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ser Gly Trp Glu
1 5 10
<210> 164
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 164
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 165
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 165
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 166
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 166
Gln Ala Trp Leu Ser Ser Ser Gly Trp Glu Val
1 5 10
<210> 167
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 167
Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ser Gly Trp Glu Val
1 5 10
<210> 168
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 168
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Gln Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Ser Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Arg Trp Leu Ala His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 169
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 169
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Gln Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Ser Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Arg Trp Leu Ala His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 170
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 170
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Gln Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Ser Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Arg Trp Leu Ala His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 171
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 171
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Lys Asn Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Met Tyr
35 40 45
Gln Ser Thr Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Ala Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Leu Ser Ser Ser Gly Trp
85 90 95
Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 172
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 172
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Lys Asn Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Met Tyr
35 40 45
Gln Ser Thr Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Ala Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ser Gly Trp
85 90 95
Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 173
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 173
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Lys Asn Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Met Tyr
35 40 45
Gln Ser Thr Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Ala Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ser Gly Trp
85 90 95
Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 174
<211> 1335
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 174
cagatccagt tggtgcaaag tggggctgag gtaaagcagc cgggtgcaag tgtgtccgta 60
agttgtgcag ccagtggcta cacctttact agttacggaa tttcatgggt gcggcaagct 120
cccggtcagg gattggaatg gatgggatgg atttcagcat acaacgggaa cacaaattac 180
gctcaaaaat tgcagggtcg agttaccatg actacagaca cgtctacgtc tacagcttac 240
atggaacttt ccagcctgcg gtccgacgac accgcagttt attattgcgc ccgctggggg 300
agatggctcg cgcatgacta ctgggggcag ggcacgctgg ttaccgtttc ctcagcctcc 360
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660
ggtcccccat gcccaccctg cccagcacct gagttcgagg ggggaccatc agtcttcctg 720
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtgtccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagtctctcc 1320
ctgtctctgg gtaaa 1335
<210> 175
<211> 1335
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 175
cagatccagt tggtgcaaag tggggctgag gtaaagcagc cgggtgcaag tgtgtccgta 60
agttgtgcag ccagtggcta cacctttact agttacggaa tttcatgggt gcggcaagct 120
cccggtcagg gattggaatg gatgggatgg atttcagcat acaacgggaa cacaaattac 180
gctcaaaaat tgcagggtcg agttaccatg actacagaca cgtctacgtc tacagcttac 240
atggaacttt ccagcctgcg gtccgacgac accgcagttt attattgcgc ccgctggggg 300
agatggctcg cgcatgacta ctgggggcag ggcacgctgg ttaccgtttc ctcagcctcc 360
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660
ggtcccccat gcccaccctg cccagcacct gagttcgagg ggggaccatc agtcttcctg 720
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtgtccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagtctctcc 1320
ctgtctctgg gtaaa 1335
<210> 176
<211> 1335
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 176
cagatccagt tggtgcaaag tggggctgag gtaaagcagc cgggtgcaag tgtgtccgta 60
agttgtgcag ccagtggcta cacctttact agttacggaa tttcatgggt gcggcaagct 120
cccggtcagg gattggaatg gatgggatgg atttcagcat acaacgggaa cacaaattac 180
gctcaaaaat tgcagggtcg agttaccatg actacagaca cgtctacgtc tacagcttac 240
atggaacttt ccagcctgcg gtccgacgac accgcagttt attattgcgc ccgctggggg 300
agatggctcg cgcatgacta ctgggggcag ggcacgctgg ttaccgtttc ctcagcctcc 360
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660
ggtcccccat gcccaccctg cccagcacct gagttcgagg ggggaccatc agtcttcctg 720
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtgtccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagtctctcc 1320
ctgtctctgg gtaaa 1335
<210> 177
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 177
caggcggtgc ttactcagcc cccaagtgtg tctgtttccc ccggtcagac tgcgtctata 60
acctgctccg gggataaact cggcaacaag aatgcgtact ggtaccaaca gaagccggga 120
cagagcccag tcttggtcat gtaccaatcc acccggagac ctagcggcat tccagagcgc 180
tttagtgcat ctaattctgg caatacggcg acgttgacca tcagtggtac acaagcgatg 240
gacgaggcag attactactg tcaggcatgg ctgtcatcat ccgggtggga ggtgtttggc 300
ggcggaacaa aactcactgt cctaggtcag cccaaggctg caccaagtgt cactctgttc 360
ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 420
ttctacccgg gagccgtgac agtggcctgg aaggcagata gcagccccgt caaggcggga 480
gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 540
agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600
gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642
<210> 178
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 178
caggccgtct tgactcaacc accctccgtt agtgtctccc ccggccagac ggcgagtatc 60
acctgtagtg gtgataagct gggcaataag aatgcttact ggtaccagca aaaacccgga 120
cagagcccag tgctggtgat gtatcagtct acaagacgac ctagcggcat cccagaaagg 180
ttttctgcca gcaattctgg caatacggcg acgctgacta ttagtggcac acaagcagag 240
gatgaggcgg actattactg ccaagcatgg gacagtagta gtggttggga agtcttcggg 300
ggcggcacta agctcaccgt cctaggtcag cccaaggctg caccaagtgt cactctgttc 360
ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 420
ttctacccgg gagccgtgac agtggcctgg aaggcagata gcagccccgt caaggcggga 480
gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 540
agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600
gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642
<210> 179
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 179
caagctgtat tgacacaacc tcctagtgtc agtgtaagcc ctggtcaaac tgcctccatt 60
acttgctctg gcgacaagct cggaaataag aacgcgtact ggtaccaaca gaagcccgga 120
cagtcacctg tgcttgttat gtatcaaagc accaggagac cttcagggat accagaaagg 180
tttagtgcgt ctaattccgg gaataccgcg acactgacga taagcggcac tcaggctatg 240
gacgaagcgg attactactg tcaggcatgg gattcatcat caggttggga agtattcggg 300
ggcggtacaa aattgacggt cctaggtcag cccaaggctg caccaagtgt cactctgttc 360
ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 420
ttctacccgg gagccgtgac agtggcctgg aaggcagata gcagccccgt caaggcggga 480
gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 540
agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600
gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642
Claims (23)
- 인간 TMEM219 수용체에 결합하고, 상기 TMEM219 수용체에 대한 IGFBP3의 결합을 억제 또는 감소시키는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서,
IGFBP3의 결합에 의해 유도된 TMEM219 수용체의 활성화를 억제, 감소, 또는 중화하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
인간 TMEM219에 결합 시 TMEM219 경로를 활성화시키지 않는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
당뇨병 대상체에서 베타 세포를 보존하고/하거나, 췌도 파괴를 방지하고/하거나, 생체 내 모델에서 혈당 수치를 제어하는데 효과적인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
생체 내 모델에서 급성 대장염 감소에 효과적인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
하기로부터 선택되는 적어도 하나의 활성을 갖는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a- IGFBP3 처리된 건강한 대상체의 미니장 성장의 증가;
b- IBD-환자의 미니장 성장의 증가;
c- 당뇨병성 장병증 혈청 처리된 건강한 대상체의 미니장 성장의 증가;
d- IGFBP3 처리된 건강한 대상체의 미니장에서 EphB2 및/또는 LGR5의 발현의 증가;
e- IGFBP3 처리된 건강한 대상체의 미니장에서 카스파제 8 발현의 감소;
f- IGFBP3 처리된 β-세포에서 β-세포 손실의 감소;
g- IGFBP3 처리된 β-세포에서 인슐린 발현의 증가;
h- DSS-유도된 장 세포 세포자멸사의 억제 또는 감소;
i- DSS-처리된 결장에서 PCNA의 발현의 회복;
j- IGFBP3 처리된 β-세포에서 β-세포의 세포자멸사의 감소;
k- 당뇨병 동물 모델에서 췌도염 점수의 감소;
l- 당뇨병 동물 모델에서 당뇨병 발병의 감소;
m- 당뇨병 동물 모델에서 베타 세포 손상의 보호;
n- 당뇨병 동물 모델에서 베타 세포 손실의 방지. - 제6항에 있어서,
a), b) 및 c)의 증가는 적어도 20%이고; d) 및 e)의 증가는 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 50%이고; f)의 감소 및 g)의 증가는 적어도 10%인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
하기를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a. 다음을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH):
i. SEQ ID NO: 4, 1, 8, 10, 56, 59, 62, 65 및 68로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. SEQ ID NO: 5, 2, 11, 57, 60, 63, 66 및 69로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. SEQ ID NO: 6, 3, 7, 9, 12, 13, 58, 61, 64, 67 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열; 및/또는
b. 다음을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL):
i. SEQ ID NO: 17, 14, 20, 23, 26, 29, 71, 77, 80, 82 및 85로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. SEQ ID NO: 18, 15, 21, 24, 27, 30, 72, 78, 83 및 86으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. SEQ ID NO: 19, 16, 22, 25, 28, 31, 73, 74, 75, 76, 79, 81, 84, 87, 166 및 167로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
하기를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
- SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 19 또는 TC01 또는 TC05의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR 또는
- SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 166 또는 TC03의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR 또는
- SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18 및 SEQ ID NO: 167 또는 TC04의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR 또는
- SEQ ID NO: 68 및 SEQ ID NO: 69 및 SEQ ID NO: 70 및 SEQ ID NO: 85 및 SEQ ID NO: 86 및 SEQ ID NO: 87 또는 TM1의 Kabat, IMGT, Chothia, AbM, 또는 Contact CDR. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
하기를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a. 다음을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH):
i. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열; 및/또는
b. 다음을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL):
i. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열;
ii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열; 및
iii. abysis 도구 분석(www.abysis.org)을 사용하여 정의된 바와 같은 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 CDR3 서열. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
하기를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a. SEQ ID NO: 32 내지 SEQ ID NO: 37로 또는 SEQ ID NO: 88 내지 SEQ ID NO: 95로, 또는 SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 169 및 SEQ ID NO: 170으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 중쇄 가변 도메인 서열; 또는
b. SEQ ID NO: 38 내지 SEQ ID NO: 43으로; 또는 SEQ ID NO: 96 내지 SEQ ID NO: 103으로 또는 SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172 또는 SEQ ID NO: 173으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 경쇄 가변 도메인 서열; 또는
c. (a)의 중쇄 가변 도메인 및 (b)의 경쇄 가변 도메인. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH 및 VL 영역을 함께 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 바람직하게는 항체 TC01, TC03, TC04, TC05 또는 TM1의 VH 및 VL 영역을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제10항에 있어서,
상기 항체는 표 3.3으로부터 선택되는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 및 표 3.4로부터 선택되는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
인간 TMEM에 대해 10-7 M 이하의 친화도 상수를 갖는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 하기의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
(a) TMEM 상의 에피토프에 특이적으로 결합하는 것으로서, 상기 에피토프는 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 모노클로날 항체 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10에 의해 인식되는 에피토프와 동일 또는 유사한 에피토프; 또는
(b) 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 모노클로날 항체 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10과 결합에 대해 교차-경쟁 하는 것; 또는
(c) 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 임의의 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10과 동일 또는 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 모두를 나타내는 것; 또는
(d) 본원에 기술된 항체 분자, 예컨대, 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 임의의 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택되는 항체 분자의 하나 이상의 생물학적 특성을 갖는 것; 또는
(e) 본원에 기술된 항체 분자, 예컨대, 표 2 내지 19 및 표 3.1 내지 3.4에 정의된 바와 같은 임의의 TC01, TC03, TC04, TC05, TA02, TC02, TD01, TE01, TG02, TM1, TE02.1, TE02.2, TE02.3, TE03, TE04, TE07, TE10으로부터 선택되는 항체 분자의 하나 이상의 약동학적 특성을 갖는 것. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
인간 또는 인간화된 항체인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
IgG2 또는 IgG4 항체, 바람직하게는 IgG2 카파 항체, IgG2 람다 항체, IgG4 카파 항체 또는 IgG4 람다 항체인 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 바람직하게는 상기 IgG2 또는 IgG4는 인간 IgG2 또는 인간 IgG4인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 적어도 하나의 서열을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 바람직하게는 상기 폴리뉴클레오티드는 cDNA인, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제18항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터로서, 바람직하게는 상기 벡터는 플라스미드, 바이러스 벡터, 비-에피솜 포유류 벡터, 발현 벡터 및 재조합 발현 벡터로 이루어진 군으로부터 선택되는, 벡터.
- 제18항에 따른 폴리뉴클레오티드 또는 제19항에 따른 벡터를 포함하는 단리된 세포로서, 바람직하게는 상기 단리된 세포는 하이브리도마 또는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 인간 배아 신장 세포(HEK293)인, 단리된 세포.
- 약제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 당뇨병, 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애, 흡수불량 증후군, 악액질 또는 당뇨병성 장병증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제18항에 따른 폴리뉴클레오티드 또는 제19항에 따른 벡터 또는 제20항에 따른 세포로서, 바람직하게는 당뇨병은 제1형 또는 제2형 당뇨병이고, 바람직하게는 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애는 염증성 장 질환, 셀리악병, 궤양성 대장염, 크론병 또는 장 폐색인, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제18항에 따른 폴리뉴클레오티드 또는 제19항에 따른 벡터 또는 제20항에 따른, 세포.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제18항에 따른 폴리뉴클레오티드 또는 제19항에 따른 벡터 또는 제20항에 따른 세포 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물로서, 바람직하게는 당뇨병, 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애, 흡수불량 증후군, 악액질 또는 당뇨병성 장병증의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이고, 바람직하게는 장(intestinal) 및/또는 장(bowel) 장애는 염증성 장 질환, 셀리악병, 궤양성 대장염, 크론병 또는 장 폐색인, 약학 조성물.
- TMEM219를 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 항체, 또는 제22항에 따른 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는, TMEM219 수용체에 대한 IGFBP3의 결합을 억제하는 방법.
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