KR20200070355A

KR20200070355A - 발작성 야간 혈색소뇨 (pnh) 및 비정형 용혈성 요독 증후군 (ahus)의 치료를 위한 항-c5 항체의 투여량 및 투여

Info

Publication number: KR20200070355A
Application number: KR1020207014525A
Authority: KR
Inventors: 로리 페이톤; 스콧 티. 로팅하우스; 라젠드라 프라드한; 앤드류 다모코쉬; 시앙 가오
Original assignee: 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2017-10-26
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2020-06-17
Also published as: CA3080187A1; US20200254092A1; BR112020008182A2; MX2020004284A; AU2018354404A1; JP2021501134A; JP2022186933A; CO2020004838A2; EP3700928A1; CN111868081A; WO2019084438A1

Abstract

항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 사용한 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH) 및 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)의 임상적 치료를 위한 방법이 제공된다.

Description

발작성 야간 혈색소뇨 (PNH) 및 비정형 용혈성 요독 증후군 (AHUS)의 치료를 위한 항-C5 항체의 투여량 및 투여

관련 출원에 대한 상호-참조

이 출원은 2018년 6월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 62/685,505, 2018년 6월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 62/685,425, 2018년 4월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 62/662,503, 2018년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 62/643,608, 2018년 3월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 62/643,056, 및 2017년 10월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/577,244에 대한 우선권, 및 그의 이익을 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

서열 목록

본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되고, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 함유한다. 2018년 10월 25일에 생성된 상기 ASCII 사본은 AXJ-224PC_SL.txt로 명명되며, 59,066 바이트 크기이다.

보체계는 세포 및 바이러스 병원체의 침입에 대해 신체의 다른 면역계와 함께 작용한다. 적어도 25종의 보체 단백질이 있으며, 이는 혈장 단백질 및 막 보조인자의 복잡한 집합으로서 발견된다. 혈장 단백질은 척추동물 혈청 중의 글로불린의 약 10%를 구성한다. 보체 성분은 일련의 복잡하지만 정확한 효소적 절단 및 막 결합 사건에서 상호작용함으로써 그들의 면역 방어 기능을 달성한다. 생성된 보체 캐스케이드는 옵소닌, 면역조절, 및 용해 기능을 갖는 생성물의 생산을 초래한다. 보체 활성화와 연관된 생물학적 활성의 간결한 요약은, 예를 들어, 문헌 [The Merck Manual, 16^th Edition]에서 제공된다.

적절하게 기능하는 보체계는 감염성 미생물에 대한 왕성한 방어를 제공하는 반면, 보체 경로의 부적절한 조절 또는 활성화는 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH) 및 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)을 비롯한 다양한 장애의 발병기전에 연루되었다. PNH 및 aHUS는 둘 다 만성 비제어된 보체 활성화에 의해 유래되는 극도로 희귀한 장애이다. 생성된 염증 및 세포 손상은 이들 질환의 파괴적인 임상적 소견을 초래한다.

PNH는 비제어된 보체 활성이 주로 혈관내 용혈 및 혈소판 활성화를 통해 전신 합병증을 초래하는 상태이다 (문헌 [Socie G, et al., French Society of Haematology. Lancet. 1996;348(9027):573-577] 및 [Brodsky, R., Blood. 2014;124(18):2804-2811] 참조). 지속적 혈관내 용혈은 다양한 스트레서, 예컨대 감염 또는 물리적 운동에 의해 촉발될 수 있으며, 이는 평활근 수축 (유리 헤모글로빈), 만성 빈혈, 및 중증 혈전색전증의 증가된 위험을 초래한다. 혈전색전증은 PNH를 갖는 환자에서 사망의 가장 통상적인 원인이며, 생명유지 기관, 예컨대 간, 신장, 뇌, 및 장의 말단-기관 손상은 이러한 사건의 후유증이다 (Hillmen, P., et al., Am. J. Hematol. 2010;85(8):553-559). 이들 유해 병리학적 프로세스로 인해, PNH를 갖는 환자는 약화시키는 피로, 만성 통증, 불량한 신체 기능, 숨참, 복통, 발기 부전, 항응고에 대한 필요, 혈액 수혈 및 일부의 경우 투석에 대한 필요를 포함할 수 있는 감소된 삶의 질 (QoL)을 갖는다 (Weitz, IC., et al., Thromb Res. 2012;130(3):361-368).

용혈성 요독 증후군 (HUS)은 혈소판감소증, 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 및 급성 신부전을 특징으로 한다. HUS는 2가지 유형 중 하나로서 분류된다: 설사-연관된 (D+ HUS; 쉬가 독소 생산 이. 콜라이(E. coli) (STEC)-HUS 또는 전형적 HUS로도 지칭됨) 및 비-설사 또는 비정형 HUS (aHUS). D+ HUS는 사례의 90% 초과를 차지하는 가장 통상적인 형태이며, 쉬가-유사 독소-생산 박테리아, 예를 들어, 이. 콜라이 O157:H7을 갖는 선행하는 질병에 의해 유발된다.

aHUS는 유전적, 후천적, 또는 특발성일 수 있다. aHUS의 유전가능한 형태는, 예를 들어, 보체 인자 H (CFH), 막 보조인자 단백질 (MCP), 보체 인자 I (CFI), C4b-결합 단백질 (C4BP), 보체 인자 B (CFB), 및 보체 성분 3 (C3)을 비롯한 다수의 인간 보체 성분에서의 돌연변이와 연관될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Caprioli et al. (2006) Blood 108:1267-1279]을 참조한다. CD55를 코딩하는 유전자에서의 특정 돌연변이는, 아직 aHUS에 연루되지는 않았지만, aHUS의 중증도와 연관된다. 예를 들어, 문헌 [Esparza-Gordillo et al. (2005) Hum Mol Genet 14:703-712]을 참조한다.

aHUS는 희귀하며, 최대 25%의 사망률을 갖는다. 이 질환을 갖는 많은 환자는 영구적 신경학적 또는 신장 손상을 지속할 것이며, 예를 들어, aHUS 환자의 적어도 50%는 말기 신부전 (ESRF)으로 진행한다. 예를 들어, 문헌 [Kavanagh et al. (2006) British Medical Bulletin 77 and 78:5-22]을 참조한다. 최근까지, aHUS를 갖는 환자에 대한 치료 선택안은 제한되었으며, 종종 혈장 주입 또는 혈장 교환을 포함하였다. 일부의 경우, aHUS 환자는 일측 또는 양측 신장절제술 또는 신장 이식을 겪는다 (문헌 [Artz et al. (2003) Transplantation 76:821-826] 참조). 그러나, 치료된 환자에서의 질환의 재발은 통상적이다.

PNH 또는 aHUS를 갖는 환자는 실질적 이환 및 사망의 위험이 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 PNH 또는 aHUS를 갖는 환자를 치료하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.

인간 환자에서 PNH 또는 aHUS를 치료하기 위한 조성물 및 방법으로서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 특정한 임상적 투여량 레지멘에 따라 (즉, 특정한 용량 양으로 및 특정 투약 스케줄에 따라) 투여되는 것인 (또는 투여하기 위한 것인) 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다.

임의의 적합한 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 예시적인 항-C5 항체는 각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 14 및 11에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 라불리주맙 (울토미리스(Ultomiris)™, ALXN1210 및 항체 BNJ441로도 공지됨), 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 라불리주맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 가변 영역 (VR)을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 갖는 라불리주맙의 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 갖는 라불리주맙의 경쇄 가변 (VL) 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 19, 18, 및 3에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 서열식별번호: 4, 5, 및 6에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 13에 제시된 바와 같은 중쇄 불변 영역을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc CH3 불변 영역은 각각 EU 넘버링에서 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met-429-Leu 및 Asn-435-Ser 치환을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 19, 18, 및 3에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 서열식별번호: 4, 5, 및 6에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열 및 인간 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc CH3 불변 영역은 각각 EU 넘버링에서 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met-429-Leu 및 Asn-435-Ser 치환을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항체는 pH 7.4 및 25℃에서 0.1 nM ≤ K_D ≤ 1 nM 범위인 친화도 해리 상수 (K_D)로 인간 C5에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 pH 6.0 및 25℃에서 K_D ≥ 10 nM로 인간 C5에 결합한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체의 [(pH 6.0에서 및 25℃에서 인간 C5에 대한 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 K_D)/(pH 7.4에서 및 25℃에서 인간 C5에 대한 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 K_D)]는 25 초과이다.

또 다른 예시적인 항-C5 항체는 미국 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158에 기재된 7086 항체이다. 한 실시양태에서, 항체는 7086 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다 (미국 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158 참조). 또 다른 실시양태에서, 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 21, 22, 및 23에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 24, 25, 및 26에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 27에 제시된 서열을 갖는 7086 항체의 VH 영역, 및 서열식별번호: 28에 제시된 서열을 갖는 7086 항체의 VL 영역을 포함한다.

또 다른 예시적인 항-C5 항체는 또한 미국 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158에 기재된 8110 항체이다. 한 실시양태에서, 항체는 8110 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 29, 30, 및 31에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 32, 33, 및 34에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 35에 제시된 서열을 갖는 8110 항체의 VH 영역, 및 서열식별번호: 36에 제시된 서열을 갖는 8110 항체의 VL 영역을 포함한다.

또 다른 예시적인 항-C5 항체는 US2016/0176954A1에 기재된 305LO5 항체이다. 한 실시양태에서, 항체는 305LO5 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 37, 38, 및 39에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 40, 41, 및 42에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 43에 제시된 서열을 갖는 305LO5 항체의 VH 영역, 및 서열식별번호: 44에 제시된 서열을 갖는 305LO5 항체의 VL 영역을 포함한다.

또 다른 예시적인 항-C5 항체는 문헌 [Fukuzawa T., et al., Rep. 2017 Apr 24;7(1):1080)]에 기재된 SKY59 항체이다. 한 실시양태에서, 항체는 SKY59 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 46을 포함하는 경쇄를 포함한다.

또 다른 예시적인 항-C5 항체는 US20170355757에 기재된 REGN3918 항체 (H4H12166PP로도 공지됨)이다. 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 47을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 48을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 49를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 50을 포함하는 경쇄를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체 (예를 들어, 에쿨리주맙, 라불리주맙, 7086 항체, 8110 항체, 305LO5 항체, SKY59 항체, 또는 REGN3918 항체)와 C5 상의 동일한 에피토프와 결합에 대해 경쟁하고/거나, 그에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 90% 가변 영역 아미노산 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 가변 영역 동일성)을 갖는다.

한 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 환자의 체중에 기반한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 2400 mg 또는 3000 mg의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 2700 mg 또는 3300 mg의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 3000 mg 또는 3600 mg의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 투여량 레지멘은 최적의 바람직한 반응 (예를 들어, 유효 반응)을 제공하도록 조정된다.

또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 하나 이상의 투여 사이클 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 투여 사이클은 26주이다. 한 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 투여 사이클의 제1일에 1회, 투여 사이클의 제15일에 1회, 및 그 후 8주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 투여 사이클 후에 최대 2년의 연장 기간 동안 8주마다 (예를 들어, 3000 mg, 3300 mg, 또는 3600 mg의 용량으로) 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 하나 이상의 투여 사이클 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 투여 사이클은 26주이다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11 사이클을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 인간 환자의 평생 동안 계속된다.

또 다른 실시양태에서, PNH 또는 aHUS를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법으로서, 각각 서열식별번호: 19, 18, 및 3에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 서열식별번호: 4, 5, 및 6에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 유효량을 투여 사이클 동안 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은

(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg, 또는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3000 mg의 용량으로; 및

(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 3000 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 3300 mg, 또는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3600 mg의 용량으로

투여되는 것인 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, PNH 또는 aHUS를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법으로서, 각각 서열식별번호: 19, 18, 및 3에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중쇄 서열, 각각 서열식별번호: 4, 5, 및 6에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 유효량을 투여 사이클 동안 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc CH3 불변 영역은 각각 EU 넘버링에서 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met-429-Leu 및 Asn-435-Ser 치환을 포함하고, 여기서 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은

투여되는 것인 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게

(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 2400 mg의 용량으로; 및

(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 3000 mg의 용량으로

투여된다.

또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게

(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 2700 mg의 용량으로; 및

(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 3300 mg의 용량으로

투여된다.

또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게

(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 3000 mg의 용량으로; 및

(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 3600 mg의 용량으로

투여된다.

일부 실시양태에서, 환자는 이전에 보체 억제제로 치료받지 않았다 (예를 들어, 환자는 보체 억제제 치료-미경험 환자임).

다른 실시양태에서, 환자는 이전에 1종의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로 치료받았고, 치료의 과정 동안 또 다른 항-C5 항체로 전환된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 상이한 항-C5 항체는 치료의 과정 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 상이한 항-C5 항체는 별개의 치료 및 연장 기간 동안 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 환자는 치료 기간 동안 (예를 들어, 26주 동안) 에쿨리주맙으로 치료되고, 이어서, 예를 들어, 연장 기간 동안 또 다른 항-C5 항체 (예를 들어, 라불리주맙, 7086 항체, 8110 항체, 305LO5 항체, SKY59 항체, 또는 REGN3918 항체)로 치료된다. 또 다른 실시양태에서, 에쿨리주맙은 유도 단계 동안 투여 사이클의 제1일, 제8일, 제15일, 및 제22일에 600 mg의 용량으로, 이어서 투여 사이클의 제19일에 및 그 후 2주마다 (예를 들어, 총 26주 동안) 900 mg의 에쿨리주맙의 유지 용량으로, 이어서 최대 2년의 연장 기간 동안 라불리주맙으로의 치료로 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 라불리주맙으로 (예를 들어, 26주 동안) 치료되고, 이어서, 예를 들어, 연장 기간 동안 또 다른 항-C5 항체 (예를 들어, 에쿨리주맙, 7086 항체, 8110 항체, 305LO5 항체, SKY59 항체, 또는 REGN3918 항체)로 치료된다.

예시적인 대안적 항-C5 항체는 (i) ALXN1210, (ii) 각각 서열식별번호: 21, 22, 및 23을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 24, 25, 및 26을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, (iii) 서열식별번호: 27을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 28을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, (iv) 각각 서열식별번호: 29, 30, 및 31을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 32, 33, 및 34를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, (v) 서열식별번호: 35를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 36을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, (vi) 각각 서열식별번호: 37, 38, 및 39를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 40, 41, 및 42를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, (vii) 서열식별번호: 43을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 44를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, (viii) 서열식별번호: 45를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 46을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, (ix) 서열식별번호: 47을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 48을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 및 (x) 서열식별번호: 49를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 50을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 환자는 이전에 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 또는 적어도 24개월 동안 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 (예를 들어, 에쿨리주맙)으로 치료받은 후, 또 다른 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 (예를 들어, 라불리주맙)으로 전환된다. 특정한 실시양태에서, 환자는 이전에 적어도 6개월 동안 에쿨리주맙으로 치료받았다.

또 다른 실시양태에서, 환자 (예를 들어, PNH 또는 aHUS 환자)가 제1 항-C5 항체로 치료받았고, 그 후 제2 상이한 항-C5 항체로의 치료로 전환되는 경우, 특히 제2 상이한 항-C5 항체가 제1 항-C5 항체와 C5 상의 상이한 에피토프에 결합하는 경우, 투여 스케줄은 제1 항-C5 항체의 반감기를 고려한다. 예를 들어, 제1 항-C5 항체가 환자로부터 청소된 (예를 들어, "워시 아웃된") 후, 제2 (상이한) 항-C5 항체가 투여되는 것을 보장하기 위해 (예를 들어, 응집, 면역 복합체 형성 등과 연관된 문제를 회피하기 위해), 제1 항-C5 항체의 반감기는 고려된다. 한 실시양태에서, 제2 (상이한) 항-C5 항체는 제1 항-C5 항체의 최종 투여 후 제1 항-C5 항체의 반감기의 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 또는 7.5배에 상응하는 시간의 지속기간이 지나갈 때까지 투여되지 않는다.

또 다른 실시양태에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받았고, 그 후 제2 (상이한) 항-C5 항체 (예를 들어, 라불리주맙, 7086 항체, 8110 항체, 305LO5 항체, SKY59 항체, 또는 REGN3918 항체)로의 치료로 전환된다. 한 실시양태에서, 에쿨리주맙이 제1 투여되는 항체인 경우, 제2 (상이한) 항-C5 항체는, 예를 들어, 에쿨리주맙의 최종 투여 후 적어도 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 또는 126일이 지나갈 때까지 투여되지 않는다.

또 다른 실시양태에서, 환자는 이전에 라불리주맙으로 치료받았고, 그 후 상이한 항-C5 항체 (예를 들어, 에쿨리주맙, 7086 항체, 8110 항체, 305LO5 항체, SKY59 항체, 또는 REGN3918 항체)로의 치료로 전환된다. 한 실시양태에서, 라불리주맙이 제1 투여되는 항체인 경우, 제2 (상이한) 항-C5 항체는, 예를 들어, 라불리주맙의 최종 투여 후 적어도 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 375, 또는 400일이 지나갈 때까지 투여되지 않는다.

추가적으로 또는 대안적으로, 제2 (상이한) 항-C5 항체로의 치료로 전환하기 전에 제1 항-C5 항체를 청소하거나 그의 청소율을 증진시키는 기법이 사용된다. 예시적인 기법은 혈장분리교환술 또는 혈액 수혈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 제2 (상이한) 항-C5 항체가 투여되기 전에 제1 항-C5 항체에 대한 항체 (예를 들어, 항-에쿨리주맙 항체, 항-라불리주맙 항체, 항-7086 항체, 항-8110 항체, 항-305LO5 항체, 항-SKY59 항체, 또는 항-REGN3918 항체)는 제1 항-C5 항체를 청소하거나 그의 청소율을 증진시키기 위해 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 (예를 들어, ALXN1210)은 환자에게 투여되며, 여기서 투여 사이클은 에쿨리주맙의 환자의 마지막 용량 후 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 또는 적어도 약 8주에 시작된다. 또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 (예를 들어, ALXN1210)은 환자에게 투여되며, 여기서 투여 사이클은 에쿨리주맙의 환자의 마지막 용량 후 적어도 2주에 시작된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 환자는 치료를 개시하기 전 3년에, 또는 치료를 개시할 때에 수막구균 감염에 대해 백신접종되었다. 한 실시양태에서, 수막구균 백신을 받은 후 2주 미만에 치료를 받은 환자는 또한 백신접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생제로 치료된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 환자는 수막구균 혈청형 A, C, Y, W135, 및/또는 B에 대해 백신접종된다.

또 다른 측면에서, 기재된 치료 레지멘은 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 특정한 혈청 최저 농도를 유지하는데 충분하다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 치료는 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 280, 290, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 또는 400 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 한 실시양태에서, 치료는 100 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 150 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 200 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 250 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 300 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 100 μg/ml 내지 200 μg/ml의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 약 175 μg/ml의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다.

또 다른 실시양태에서, 유효 반응을 얻기 위해, 항-C5 항체는 환자의 혈액의 밀리리터당 적어도 50 μg, 55μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg, 또는 260 μg의 항체를 유지하는 양으로 및 빈도로 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액의 밀리리터당 50 μg 내지 250 μg의 항체를 유지하는 양으로 및 빈도로 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액의 밀리리터당 100 μg 내지 200 μg의 항체를 유지하는 양으로 및 빈도로 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액의 밀리리터당 약 175 μg의 항체를 유지하는 양으로 및 빈도로 환자에게 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 유효 반응을 얻기 위해, 항-C5 항체는 최소 유리 C5 농도를 유지하는 양으로 및 빈도로 환자에게 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 항-C5 항체는 0.2 μg/mL, 0.3 μg/mL, 0.4 μg/mL, 0.5 μg/mL 또는 그 미만의 유리 C5 농도를 유지하는 양으로 및 빈도로 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체는 0.309 내지 0.5 μg/mL 또는 그 미만의 유리 C5 농도를 유지하는 양으로 및 빈도로 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 치료는 치료 기간 전반에 걸쳐 유리 C5 농도를 99% 초과만큼 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 치료 기간 전반에 걸쳐 유리 C5 농도를 99.5% 초과만큼 감소시킨다.

항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 임의의 적합한 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 정맥내 투여를 위해 제형화된다.

본원에 제공된 치료 방법의 효능은 임의의 적합한 수단을 사용하여 평가될 수 있다. 한 실시양태에서, PNH 환자에 대해, 치료는 피로, 복통, 호흡곤란, 연하곤란, 흉통, 및 발기 부전의 감소 또는 중단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 치료 효과를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, aHUS 환자에 대해, 치료는 중증 고혈압, 단백뇨, 요독증, 기면/피로, 과민성, 혈소판감소증, 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 및 신장 기능 손상 (예를 들어, 급성 신부전)의 감소 또는 중단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 치료 효과를 생성한다.

다른 실시양태에서, 치료는 말단 보체 억제를 초래한다.

다른 실시양태에서, 치료는 유리 헤모글로빈, 합토글로빈, 망상적혈구 카운트, PNH 적혈구 (RBC) 클론 및 D-이량체로 이루어진 군으로부터 선택되는 용혈-관련된 혈액학적 바이오마커의 정상 수준을 향한 이동을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 환자의 치료전 기준선으로부터의 헤모글로빈 안정화의 증가를 생성한다.

다른 실시양태에서, 치료는 추정된 사구체 여과율 (eGFR) 및 일회뇨:알부민:크레아티닌 및 혈장 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP)로 이루어진 군으로부터 선택되는 만성 질환 연관된 바이오마커의 정상 수준을 향한 이동을 생성한다.

다른 실시양태에서, 치료는 혈액 수혈에 대한 필요의 감소를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 수혈 회피의 70% 초과의 증가를 생성한다.

다른 실시양태에서, 치료는 에쿨리주맙으로의 치료에 비해 돌발 용혈의 감소를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 치료 기간 동안 돌발 용혈의 제거를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 돌발 용혈의 치료전 기준선 양에 비해 돌발 용혈의 감소를 초래한다.

다른 실시양태에서, 치료는 주요 유해 혈관 사건 (MAVE)의 감소를 생성한다.

다른 실시양태에서, 치료는 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-피로 스케일 (Fatigue Scale), 버전 4 및 유럽 암 연구 및 치료 기구 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), 삶의 질 설문지-코어 30 스케일 (Quality of Life Questionnaire-Core 30 Scale)을 통해 평가 시, 삶의 질에서의 기준선으로부터의 변화를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 환자의 비치료된 기준선 점수로부터 적어도 7 포인트만큼 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT)-피로 스케일, 버전 4 및 유럽 암 연구 및 치료 기구, 삶의 질 설문지-코어 30 스케일을 통해 평가된 삶의 질에서의 기준선으로부터의 변화를 생성한다.

또 다른 실시양태에서, 치료는 기준선으로부터 제183일까지, 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT)-피로 스케일, 버전 4를 통해 평가 시, 삶의 질 (QoL)에서의 변화를 초래하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 기준선으로부터 제183일까지, 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT)-피로 스케일, 버전 4를 통해 평가된 삶의 질 (QoL)의 증가를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 기준선으로부터 제183일까지 수혈 회피를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 기준선으로부터 제183일까지 수혈의 부재 하에서 기준선으로부터의 헤모글로빈 수준의 ≥ 2 g/dL 감소의 회피를 초래한다.

다른 실시양태에서, 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 수준은 요법에 대한 반응성을 평가하는데 사용된다 (예를 들어, 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 수준에 의해 평가 시, 용혈의 감소는 PNH의 적어도 1종의 징후의 개선의 지표임). 예를 들어, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 치료는 LDH 수준의 정상화를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 정상 수준 부근으로 또는 정상 수준으로 간주되는 것 위로 10% 내, 또는 20% 내 (예를 들어, 105 - 333 IU/L (리터당 국제 단위) 내로 LDH 수준의 감소를 경험한다. 또 다른 실시양태에서, 환자의 LDH 수준은 치료의 유지 기간 전반에 걸쳐 정상화된다. 또 다른 실시양태에서, 치료되는 환자의 LDH 수준은 치료의 유지 기간 중의 시간의 적어도 95% 정상화된다. 또 다른 실시양태에서, 치료되는 환자의 LDH 수준은 치료의 유지 기간 중의 시간의 적어도 90%, 85% 또는 80% 정상화된다. 한 실시양태에서, 환자의 LDH 수준은 치료를 개시하기 전의 정상의 상한 위로 ≥ 1.5배 (LDH ≥ 1.5 × ULN)이다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 치료의 적어도 제24일까지 LDH 수준의 정상화를 초래한다. 한 실시양태에서, 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 정상 수준 내로 또는 정상 수준의 상한으로 간주되는 것 아래로 10%, 20%, 30%, 40% 내 또는 50% (예를 들어, 105 - 333 IU/L (리터당 국제 단위) 내로 LDH 수준의 감소를 경험한다. 한 실시양태에서, 환자의 LDH 수준은 치료를 개시하기 전의 정상의 상한 위로 ≥ 1.5배 (LDH ≥ 1.5 X ULN)이다. 한 실시양태에서, 치료는 2 x 정상의 상한 (ULN) 미만의 LDH 수준을 초래한다.

또 다른 측면에서,

PNH 또는 aHUS를 갖는 환자에게의 투여를 위한, 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 제공된다.

한 실시양태에서, 항체는 PNH 및 aHUS 환자에서 사용하기 위한 다중 IV 용량 후에 안전하고, 내약성이고, 충분히 비-면역원성인 것으로 결정된다.

또한, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 적응된 치료상 유효량으로 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대 항체 라불리주맙, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 하기를 포함한다:

(a) 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 용량; 및

(b) 본원에 기재된 방법에서 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하는 것에 대한 지침서.

한 실시양태에서, 2400 mg 또는 3000 mg의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 2700 mg 또는 3300 mg의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 3000 mg 또는 3600 mg의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 투여된다.

또 다른 측면에서, 보체-연관된 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 에쿨리주맙으로 치료받고 있는 보체-연관된 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는 것을 포함하며, 방법은 에쿨리주맙으로의 치료를 중단하고, 환자를 상이한 보체 억제제로의 치료로 전환시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 라불리주맙으로 치료받고 있는 보체-연관된 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는 것을 포함하며, 방법은 라불리주맙으로의 치료를 중단하고, 환자를 상이한 보체 억제제로의 치료로 전환시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 상이한 보체 억제제는 소분자, 폴리펩티드, 폴리펩티드 유사체, 펩티드모방체, siRNA 또는 압타머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상이한 보체 억제제는 보체 성분 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 인자 D, 인자 B, 프로페르딘, MBL, MASP-1, MASP-2, 또는 그의 생물학적 활성 단편 중 1종 이상을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 상이한 보체 억제제는 상이한 항-C5 항체 (예를 들어, 라불리주맙, 7086 항체, 8110 항체, 305LO5 항체, SKY59 항체, 또는 REGN3918 항체)이다.

본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 예시적인 보체-연관된 상태는 류마티스 관절염, 항인지질 항체 증후군, 루푸스 신염, 허혈-재관류 손상, 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS), 전형적 용혈성 요독 증후군, 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH), 고밀도 침착 질환, 시신경척수염, 다초점성 운동 신경병증, 다발성 경화증, 황반 변성, HELLP 증후군, 자발성 유산, 혈전성 저혈소판 자색반증, 소수-면역 혈관염, 수포성 표피박리증, 재발성 유산, 외상성 뇌 손상, 심근염, 뇌혈관 장애, 말초 혈관 장애, 신혈관성 장애, 장간막/장 혈관 장애, 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자색반 신장염, 전신 홍반성 루푸스-연관된 혈관염, 류마티스 관절염과 연관된 혈관염, 면역 복합체 혈관염, 다카야스병, 확장성 심근병증, 당뇨병성 혈관병증, 가와사키병, 정맥 가스 색전증, 스텐트 정치, 회전 아테롬절제술, 경피 경혈관 심장 동맥확장술 후 재협착, 중증 근무력증, 저온 응집소 질환, 피부근염, 발작성 한랭 혈색소뇨, 항인지질 증후군, 그레이브스병, 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 전신 염증 반응 패혈증, 패혈성 쇼크, 척수 손상, 사구체신염, 이식 거부, 하시모토 갑상선염, 제I형 당뇨병, 건선, 천포창, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 저혈소판 자색반증, 굿패스처 증후군, 데고스병, 및 파국성 항인지질 증후군을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 보체-연관된 상태는 PNH이다. 또 다른 실시양태에서, 보체-연관된 상태는 aHUS이다.

도 1은 보체 억제제로의 치료에 미경험인 PNH 환자에서의 III상 ALXN1210-PNH-301 임상 시험의 설계를 도시하는 계략도이다.
도 2는 III상 ALXN1210-PNH-301에서의 환자의 배치를 나타내는 개략도이다.
도 3은 III상 ALXN1210-PNH-301 임상 시험에서의 환자의 기준선 특징 및 인구통계를 제시하는 개략도이다.
도 4는 2개의 공동-1차 종점의 핵심 효능 결과를 제시하는 그래프적 개략도이다.
도 5는 모든 종점이 라불리주맙 (ALXN1210)을 선호하고, 그래프에서 적색 삼격형에 의해 제시된 비-열등성 한계를 초과한 것을 제시하는 핵심 2차 종점의 그래프적 제시이다.
도 6은 1차 및 2차 종점 둘 다로부터의 핵심 결과의 도표화이다.
도 7은 효능 결과의 다중 민감도 분석으로부터의 결과를 제시한다.
도 8은 라불리주맙 (ALXN1210) 대 에쿨리주맙에 대한 하위군 선호도를 제시하는 그래프적 개략도이다.
도 9는 라불리주맙 (ALXN1210) 또는 에쿨리주맙 중 어느 하나로 치료된 환자에 대한 시간 경과에 따른 LDH 수준의 그래프적 제시이다.
도 10은 라불리주맙 (ALXN1210) 또는 에쿨리주맙 중 어느 하나로 치료된 환자에 대한 LDH의 정상화 (LDH-N)에 도달하는 시간의 그래프적 제시이다.
도 11은 제8일 내지 제183일의 다양한 시점에서의 라불리주맙 (ALXN1210) 또는 에쿨리주맙에 대한 정상화된 LDH를 달성하는 환자의 백분율의 그래프적 제시이다.
도 12는 유럽 암 연구 및 치료 기구, 삶의 질 설문지-코어 30 전반적 건강 상태 하위스케일 (Global Health Status Subscale)에 따른, 방문별, 기준선으로부터의 10-포인트 개선을 갖는 환자의 백분율 (전체 분석 세트)의 그래프적 제시이다.
도 13은 유럽 암 연구 및 치료 기구, 삶의 질 설문지-코어 30 신체 기능 하위스케일 (Physical Functioning Subscale)에 따른, 방문별, 기준선으로부터의 10-포인트 개선을 갖는 환자의 백분율 (전체 분석 세트)의 그래프적 제시이다.
도 14는 유럽 암 연구 및 치료 기구, 삶의 질 설문지-코어 30 피로 하위스케일 (Fatigue Subscale)에 따른, 방문별, 기준선으로부터의 10-포인트 개선을 갖는 환자의 백분율 (전체 분석 세트)의 그래프적 제시이다.
도 15는 III상 ALXN1210-PNH-301 임상 시험에서의 핵심 안전성 결과의 도표화이다.
도 16은 III상 ALXN1210-PNH-301 임상 시험에서의 가장 통상적인 치료 응급 유해 사건 (TEAE)의 도표화이다.
도 17은 III상 ALXN1210-PNH-301 임상 시험에서의 치료 응급 심각한 유해 사건 (TESAE)의 도표화이다.
도 18은 III상 ALXN1210-PNH-301 임상 시험에서의 특별 관심 대상의 치료 응급 유해 사건 (TEAE)의 도표화이다.
도 19는 III상 ALXN1210-PNH-301 임상 시험에서의 환자 약물 순응도 결과의 표적 제시이다.
도 20은 시간 경과에 따른 각각의 약물의 혈청 농도를 제시하는 라불리주맙 (ALXN1210) 및 에쿨리주맙의 약동학 (PK)의 그래프적 도시이다 (선형 스케일).
도 21은 시간 경과에 따른 각각의 약물의 혈청 농도를 제시하는 라불리주맙 (ALXN1210) 및 에쿨리주맙의 약동학 (PK)의 그래프적 도시이다 (세미-로그 스케일).
도 22는 시간 경과에 따른 각각의 약물의 존재 하에서의 평균 C5 농도를 제시하는 라불리주맙 (ALXN1210) 및 에쿨리주맙의 약역학 (PD)의 그래프적 도시이다.
도 23은 시간 경과에 따른 각각의 약물의 존재 하에서의 총 혈청 C5 농도에 대한 기준선으로부터의 평균 (± 95% CI) 퍼센트 변화를 제시하는 라불리주맙 (ALXN1210) 및 에쿨리주맙의 약역학 (PD)의 그래프적 도시이다.
도 24는 임상 프로토콜 ALXN1210-aHUS-311에 대한 설계를 도시하는 개략도이다.
도 25는 에쿨리주맙 이외의 보체 억제제가 환자에게 투여되는, 적어도 과거 6개월 동안 에쿨리주맙으로 치료받은 PNH 환자에서의 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험의 설계를 도시하는 개략도이다.
도 26은 실제 주입 일을 비롯한, III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험에서의 환자에 대한 투약 스케줄을 도시하는 개략도이다.
도 27은 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험에 등록된 환자의 배치를 제시하는 개략도이다.
도 28은 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험에 등록된 환자의 기준선 특징 및 인구통계를 나타내는 개략도이다.
도 29는 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험에 등록된 환자의 기준선 질환 특징을 나타내는 개략도이다.
도 30은 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험으로부터의 1차 및 2차 종점의 핵심 효능 결과를 제시하는 그래프적 개략도이다.
도 31은 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험으로부터의 1차 및 2차 종점 둘 다로부터의 핵심 효능 결과의 도표화이다.
도 32는 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험으로부터의 1차 종점에 대한 효능 결과의 다중 민감도 분석으로부터의 결과를 제시한다.
도 33은 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험으로부터의 1차 종점에 대한 하위군에 대한 효능 결과를 제시하는 그래프적 제시이다.
도 34는 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험에 등록된 환자에 대한 시간 경과에 따른 평균 LDH 수준의 그래프적 제시이다.
도 35는 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험 동안 정상화된 LDH를 달성하는 환자의 백분율의 그래프적 제시이다.
도 36은 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT)-피로 스케일을 사용하여 평가 시, III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험에 등록된 환자에 대한 시간 경과에 따른 삶의 질의 기준선에 비한 평균 변화의 그래프적 제시이다.
도 37은 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT)-피로 스케일을 사용하여 평가 시, III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험에 등록된 환자에 대한 시간 경과에 따른 삶의 질에 대한 평균 값의 그래프적 제시이다.
도 38은 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험으로부터의 핵심 안전성 결과의 도표화이다.
도 39는 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험으로부터의 치료 응급 심각한 유해 사건 (TESAE)의 도표화이다.
도 40은 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험으로부터의 가장 통상적인 치료 응급 유해 사건 (TEAE)의 도표화이다.
도 41은 표준 MedDRA 질의 (SMQ)에 의해 결정 시, III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험으로부터의 상기도 감염 (URTI)의 도표화이다.
도 42는 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험으로부터의 특별 관심 대상의 치료 응급 유해 사건 (TEAESI)의 도표화이다.
도 43은 III상 ALXN1210-PNH-302 임상 시험으로부터의 환자 약물 순응도 결과의 표적 제시이다.
도 44는 시간 경과에 따른 각각의 약물의 혈청 농도를 제시하는 ALXN1210 및 에쿨리주맙의 약동학 (PK)의 그래프적 도시이다.
도 45는 시간 경과에 따른 각각의 약물의 존재 하에서의 평균 C5 농도를 제시하는 ALXN1210 및 에쿨리주맙의 약역학 (PD)의 그래프적 도시이다.
도 46은 시간 경과에 따른 각각의 약물의 존재 하에서의 총 혈청 C5 농도에 대한 기준선으로부터의 평균 (± 95% CI) 변화를 제시하는 ALXN1210 및 에쿨리주맙의 그래프적 도시이다.

I. 항-C5 항체

본원에 기재된 항-C5 항체는 보체 성분 C5 (예를 들어, 인간 C5)에 결합하며, C5의 단편 C5a 및 C5b로의 절단을 억제한다. 상기 기재된 바와 같이, 이러한 항체는 또한, 예를 들어, 치료 목적에 사용되는 다른 항-C5 항체 (예를 들어, 에쿨리주맙)에 비해 개선된 약동학적 특성을 갖는다.

용어 "항체"는 적어도 1개의 항체 유래된 항원 결합 부위 (예를 들어, VH/VL 영역 또는 Fv, 또는 CDR)를 포함하는 폴리펩티드를 기재한다. 항체는 공지된 형태의 항체를 포함한다. 예를 들어, 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 이중특이적 항체, 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 또한 Fab, Fab'2, ScFv, SMIP, 아피바디(Affibody)®, 나노바디, 또는 도메인 항체일 수 있다. 항체는 또한 하기 이소형 중 임의의 것의 것일 수 있다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD, 및 IgE. 항체는 천연 발생 항체일 수 있거나, 단백질 조작 기법에 의해 (예를 들어, 돌연변이, 결실, 치환, 비-항체 모이어티에의 접합에 의해) 변경된 항체일 수 있다. 예를 들어, 항체는 항체의 특성 (예를 들어, 기능적 특성)을 변화시키는 (천연 발생 항체에 비해) 1개 이상의 변이체 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 예를 들어, 환자에서 반감기, 이펙터 기능, 및/또는 항체에 대한 면역 반응에 영향을 미치는 다수의 이러한 변경은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 용어 항체는 또한 적어도 1개의 항체-유래된 항원 결합 부위를 포함하는 인공 또는 조작된 폴리펩티드 구축물을 포함한다.

본 발명에 사용하기에 적합한 항-C5 항체 (또는 그로부터 유래된 VH/VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에 인식된 항-C5 항체가 사용될 수 있다. C5에의 결합에 대해 이들 관련 기술분야에 인식된 항체 중 임의의 것과 경쟁하는 항체는 또한 사용될 수 있다.

에쿨리주맙 (솔리리스(Soliris)^®로도 공지됨)은 각각 서열식별번호: 1, 2, 및 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 4, 5, 및 6에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-C5 항체이다. 에쿨리주맙은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 에쿨리주맙의 가변 영역은 PCT/US1995/005688 및 미국 특허 번호 6,355,245에 기재되어 있으며, 그의 교시내용은 본원에 참조로 포함된다. 에쿨리주맙은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 에쿨리주맙의 전체 중쇄 및 경쇄는 PCT/US2007/006606에 기재되어 있으며, 그의 교시내용은 본원에 참조로 포함된다.

예시적인 항-C5 항체는 각각 서열식별번호: 14 및 11에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 라불리주맙, 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체이다. 라불리주맙 (울토미리스™, BNJ441 및 ALXN1210으로도 공지됨)은 PCT/US2015/019225 및 미국 특허 번호 9,079,949에 기재되어 있으며, 그의 교시내용은 본원에 참조로 포함된다. 용어 라불리주맙, BNJ441, 및 ALXN1210은 이 문서 전반에 걸쳐 상호교환가능하게 사용될 수 있지만, 모두 동일한 항체를 지칭한다. 라불리주맙은 인간 보체 단백질 C5에 특이적으로 결합하여, 보체 활성화 동안 C5a 및 C5b로의 그의 절단을 억제한다. 이 억제는 미생물의 옵소닌화 및 면역 복합체의 청소에 필수적인 보체 활성화의 근위 또는 초기 성분 (예를 들어, C3 및 C3b)을 보존하면서, 염증촉진성 매개자 C5a의 방출 및 세포용해성 기공-형성 막 공격 복합체 (MAC) C5b-9의 형성을 방지한다.

다른 실시양태에서, 항체는 라불리주맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 갖는 라불리주맙의 VH 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 갖는 라불리주맙의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 19, 18, 및 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 4, 5, 및 6에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함한다.

또 다른 예시적인 항-C5 항체는 각각 서열식별번호: 20 및 11에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 BNJ421, 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체이다. BNJ421 (ALXN1211로도 공지됨)은 PCT/US2015/019225 및 미국 특허 번호 9,079,949에 기재되어 있으며, 그의 교시내용은 본원에 참조로 포함된다.

다른 실시양태에서, 항체는 BNJ421의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 갖는 BNJ421의 VH 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 갖는 BNJ421의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 19, 18, 및 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 4, 5, 및 6에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다.

CDR의 정확한 경계는 상이한 방법에 따라 상이하게 정의되었다. 일부 실시양태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 도메인 내의 CDR 또는 프레임워크 영역의 위치는 문헌 [Kabat et al. [(1991) "Sequences of Proteins of Immunological Interest." NIH Publication No. 91-3242, U.S. Department of Health and Human Services, Bethesda, MD]]에 의해 정의된 바와 같을 수 있다. 이러한 경우, CDR은 "카바트 (Kabat) CDR" (예를 들어, "카바트 LCDR2" 또는 "카바트 HCDR1")로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 CDR의 위치는 문헌 [Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883]에 의해 정의된 바와 같을 수 있다. 따라서, 이들 영역은 "코티아 (Chothia) CDR" (예를 들어, "코티아 LCDR2" 또는 "코티아 HCDR3")로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR의 위치는 카바트-코티아 조합된 정의에 의해 정의된 바와 같을 수 있다. 이러한 실시양태에서, 이들 영역은 "조합된 카바트-코티아 CDR"로 지칭될 수 있다. 문헌 [Thomas et al. [(1996) Mol Immunol 33(17/18):1389-1401]]은 카바트 및 코티아 정의에 따른 CDR 경계의 확인을 예시한다.

또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 13에 제시된 바와 같은 중쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 14에 제시된 바와 같은 중쇄 폴리펩티드 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc CH3 불변 영역은 각각 EU 넘버링에서 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met-429-Leu 및 Asn-435-Ser 치환을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 하기 아미노산 서열: GHIFSNYWIQ (서열식별번호: 19)를 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄 CDR1을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 하기 아미노산 서열: EILPGSGHTEYTENFKD (서열식별번호: 18)를 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄 CDR2를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항체는 pH 7.4 및 25℃에서 0.1 nM ≤ K_D ≤ 1 nM 범위인 친화도 해리 상수 (K_D)로 인간 C5에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 pH 6.0 및 25℃에서 K_D ≥ 10 nM로 인간 C5에 결합한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체의 [(pH 6.0에서 및 25℃에서 인간 C5에 대한 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 K_D)/(pH 7.4에서 및 25℃에서 인간 C5에 대한 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 K_D)] 는 25 초과이다.

또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체 (예를 들어, 에쿨리주맙, 라불리주맙, 7086 항체, 8110 항체, 305LO5 항체, SKY59 항체, 또는 REGN3918 항체)와 C5 상의 동일한 에피토프와 결합에 대해 경쟁하고/거나, 이에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 90% 가변 영역 아미노산 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 가변 영역 동일성)을 갖는다.

본원에 기재된 항-C5 항체는 일부 실시양태에서, 변이체 인간 Fc 불변 영역이 유래된 천연 인간 Fc 불변 영역의 그것보다 더 큰 친화도로 인간 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 불변 영역은 변이체 인간 Fc 불변 영역이 유래된 천연 인간 Fc 불변 영역에 비해 1개 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개 이상)의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 치환은 상호작용의 pH 의존성을 유지하면서, pH 6.0에서 FcRn에 대한 변이체 Fc 불변 영역을 함유하는 IgG 항체의 결합 친화도를 증가시킬 수 있다. 항체의 Fc 불변 영역에서의 1개 이상의 치환이 (상호작용의 pH 의존성을 유지하면서) pH 6.0에서 FcRn에 대한 Fc 불변 영역의 친화도를 증가시키는지 여부를 테스트하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 작업 실시예에 예시된다. 예를 들어, PCT/US2015/019225 및 미국 특허 번호 9,079,949를 참조하며, 이들의 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

FcRn에 대한 항체 Fc 불변 영역의 결합 친화도를 증진시키는 치환은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, (1) 문헌 [Dall'Acqua et al. (2006) J Biol Chem 281: 23514-23524]에 의해 기재된 M252Y/S254T/T256E 삼중 치환; (2) 문헌 [Hinton et al. (2004) J Biol Chem 279:6213-6216] 및 [Hinton et al. (2006) J Immunol 176:346-356]에 기재된 M428L 또는 T250Q/M428L 치환; 및 (3) 문헌 [Petkova et al. (2006) Int Immunol 18(12):1759-69]에 기재된 N434A 또는 T307/E380A/N434A 치환을 포함한다. 추가의 치환 쌍: P257I/Q311I, P257I/N434H, 및 D376V/N434H는, 예를 들어, 문헌 [Datta-Mannan et al. (2007) J Biol Chem 282(3):1709-1717]에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 변이체 불변 영역은 발린에 대해 EU 아미노산 잔기 255에 치환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 변이체 불변 영역은 아스파라긴에 대해 EU 아미노산 잔기 309에 치환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 변이체 불변 영역은 이소류신에 대해 EU 아미노산 잔기 312에 치환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 변이체 불변 영역은 EU 아미노산 잔기 386에 치환을 갖는다.

일부 실시양태에서, 변이체 Fc 불변 영역은 그것이 유래된 천연 불변 영역에 비해 30개 이하 (예를 들어, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2개 이하)의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 Fc 불변 영역은 M252Y, S254T, T256E, N434S, M428L, V259I, T250I, 및 V308F로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 인간 Fc 불변 영역은 각각 EU 넘버링에서 위치 428에 메티오닌 및 위치 434에 아스파라긴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 Fc 불변 영역은, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,088,376에 기재된 바와 같이 428L/434S 이중 치환을 포함한다.

일부 실시양태에서, 이들 돌연변이의 정확한 위치는 항체 조작으로 인해 천연 인간 Fc 불변 영역 위치로부터 이동될 수 있다. 예를 들어, IgG2/4 키메라 Fc에 사용되는 경우 428L/434S 이중 치환은 BNJ441 (라불리주맙)에서 발견된 및 그의 개시내용이 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 9,079,949에 기재된 M429L 및 N435S 변이체에서와 같이 429L 및 435S에 상응할 수 있다.

일부 실시양태에서, 변이체 불변 영역은 천연 인간 Fc 불변 영역에 비해 아미노산 위치 237, 238, 239, 248, 250, 252, 254, 255, 256, 257, 258, 265, 270, 286, 289, 297, 298, 303, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 314, 315, 317, 325, 332, 334, 360, 376, 380, 382, 384, 385, 386, 387, 389, 424, 428, 433, 434, 또는 436 (EU 넘버링)에 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 모두 EU 넘버링에서, 위치 237에서 글리신에 대해 메티오닌; 위치 238에서 프로린에 대해 알라닌; 위치 239에서 세린에 대해 리신; 위치 248에서 리신에 대해 이소류신; 위치 250에서 트레오닌에 대해 알라닌, 페닐알라닌, 이소류신, 메티오닌, 글루타민, 세린, 발린, 트립토판, 또는 티로신; 위치 252에서 메티오닌에 대해 페닐알라닌, 트립토판, 또는 티로신; 위치 254에서 세린에 대해 트레오닌; 위치 255에서 아르기닌에 대해 글루탐산; 위치 256에서 트레오닌에 대해 아스파르트산, 글루탐산, 또는 글루타민; 위치 257에서 프롤린에 대해 알라닌, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 세린, 트레오닌, 또는 발린; 위치 258에서 글루탐산에 대해 히스티딘; 위치 265에서 아스파르트산에 대해 알라닌; 위치 270에서 아스파르트산에 대해 페닐알라닌; 위치 286에서 아스파라긴에 대해 알라닌, 또는 글루탐산; 위치 289에서 트레오닌에 대해 히스티딘; 위치 297에서 아스파라긴에 대해 알라닌; 위치 298에서 세린에 대해 글리신; 위치 303에서 발린에 대해 알라닌; 위치 305에서 발린에 대해 알라닌; 위치 307에서 트레오닌에 대해 알라닌, 아스파르트산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 발린, 트립토판, 또는 티로신; 위치 308에서 발린에 대해 알라닌, 페닐알라닌, 이소류신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 글루타민, 또는 트레오닌; 위치 309에서 류신 또는 발린에 대해 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 또는 아르기닌; 위치 311에서 글루타민에 대해 알라닌, 히스티딘, 또는 이소류신; 위치 312에서 아스파르트산에 대해 알라닌 또는 히스티딘; 위치 314에서 류신에 대해 리신 또는 아르기닌; 위치 315에서 아스파라긴에 대해 알라닌 또는 히스티딘; 위치 317에서 리신에 대해 알라닌; 위치 325에서 아스파라긴에 대해 글리신; 위치 332에서 이소류신에 대해 발린; 위치 334에서 리신에 대해 류신; 위치 360에서 리신에 대해 히스티딘; 위치 376에서 아스파르트산에 대해 알라닌; 위치 380에서 글루탐산에 대해 알라닌; 위치 382에서 글루탐산에 대해 알라닌; 위치 384에서 아스파라긴 또는 세린에 대해 알라닌; 위치 385에서 글리신에 대해 아스파르트산 또는 히스티딘; 위치 386에서 글루타민에 대해 프롤린; 위치 387에서 프롤린에 대해 글루탐산; 위치 389에서 아스파라긴에 대해 알라닌 또는 세린; 위치 424에서 세린에 대해 알라닌; 위치 428에서 메티오닌에 대해 알라닌, 아스파르트산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 또는 티로신; 위치 433에서 히스티딘에 대해 리신; 위치 434에서 아스파라긴에 대해 알라닌, 페닐알라닌, 히스티딘, 세린, 트립토판, 또는 티로신; 및 위치 436에서 티로신 또는 페닐알라닌에 대해 히스티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 적합한 항-C5 항체는 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및/또는 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 항-C5 항체는 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및/또는 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함한다.

한 실시양태에서, 항체는 pH 7.4 및 25℃에서 (및, 다르게는, 생리적 조건 하에서) 적어도 0.1 (예를 들어, 적어도 0.15, 0.175, 0.2, 0.25, 0.275, 0.3, 0.325, 0.35, 0.375, 0.4, 0.425, 0.45, 0.475, 0.5, 0.525, 0.55, 0.575, 0.6, 0.625, 0.65, 0.675, 0.7, 0.725, 0.75, 0.775, 0.8, 0.825, 0.85, 0.875, 0.9, 0.925, 0.95, 또는 0.975) nM인 친화도 해리 상수 (K_D)로 C5에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 K_D는 1 nM 이하 (예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 또는 0.2 nM 이하)이다.

다른 실시양태에서, [(pH 6.0에서 25℃에서 C5에 대한 항체의 K_D)/(pH 7.4에서 25℃에서 C5에 대한 항체의 K_D)]는 21 초과 (예를 들어, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 또는 8000 초과)이다.

항체가 단백질 항원에 결합하는지 여부 및/또는 단백질 항원에의 항체에 대한 친화도를 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 단백질 항원에의 항체의 결합은 다양한 기법, 예컨대, 웨스턴 블롯, 도트 블롯, 표면 플라스몬 공명 (SPR) 방법 (예를 들어, 비아코어(BIAcore) 시스템; 파마시아 바이오센서 아베(Pharmacia Biosensor AB), 스웨덴 웁살라 및 미국 뉴저지주 피스캐터웨이), 또는 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA) (그러나 이에 제한되지는 않음)을 사용하여 검출되고/거나 정량화될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Benny K. C. Lo (2004) "Antibody Engineering: Methods and Protocols," Humana Press (ISBN: 1588290921)]; [Johne et al. (1993) J Immunol Meth 160:191-198]; [Jonsson et al. (1993) Ann Biol Clin 51:19-26]; 및 [Jonsson et al. (1991) Biotechniques 11:620-627]을 참조한다. 또한, 친화도 (예를 들어, 해리 및 회합 상수)를 측정하는 방법은 작업 실시예에 제시되어 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "k_a"는 항원에의 항체의 회합에 대한 속도 상수를 지칭한다. 용어 "k_d"는 항체/항원 복합체로부터 항체의 해리에 대한 속도 상수를 지칭한다. 그리고, 용어 "K_D"는 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다. 평형 해리 상수는 동역학적 속도 상수의 비, K_D = k_a/k_d로부터 추론된다. 이러한 결정은 바람직하게는 25℃ 또는 37℃에서 측정된다 (작업 실시예 참조). 예를 들어, 인간 C5에의 항체 결합의 동역학은 pH 8.0, 7.4, 7.0, 6.5 및 6.0에서 항체를 고정화하는 항-Fc 포획 방법을 사용한 비아코어 3000 기기 상의 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 통해 결정될 수 있다.

한 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 C5 단백질 (예를 들어, 인간 C5 단백질)의 C5a 및/또는 C5b 활성 단편의 생성 또는 활성을 차단한다. 이 차단 효과를 통해, 항체는, 예를 들어, C5a의 염증촉진 효과 및 세포의 표면에서의 C5b-9 막 공격 복합체 (MAC)의 생성을 억제한다.

본원에 기재된 특정한 항체가 C5 절단을 억제하는지 여부를 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 인간 보체 성분 C5의 억제는 대상체의 체액에서의 보체의 세포-용해 능력을 감소시킬 수 있다. 체액(들)에 존재하는 보체의 세포-용해 능력의 이러한 감소는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어, 통상적인 용혈 검정, 예컨대 문헌 [Kabat and Mayer (eds.), "Experimental Immunochemistry, 2^nd Edition," 135-240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), pages 135-139]에 의해 기재된 용혈 검정, 또는 그 검정의 통상적인 변형, 예컨대 예를 들어, 문헌 [Hillmen et al. (2004) N Engl J Med 350(6):552]에 기재된 바와 같은 닭 적혈구 용혈 방법에 의해 측정될 수 있다. 후보 화합물이 인간 C5의 형태 C5a 및 C5b로의 절단을 억제하는지 여부를 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 문헌 [Evans et al. (1995) Mol Immunol 32(16):1183-95]에 기재되어 있다. 예를 들어, 체액에서의 C5a 및 C5b의 농도 및/또는 생리적 활성은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. C5b에 대해, 본원에서 논의된 바와 같은 용혈 검정 또는 가용성 C5b-9에 대한 검정이 사용될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 다른 검정은 또한 사용될 수 있다. 이들 또는 다른 적합한 유형의 검정을 사용하여, 인간 보체 성분 C5를 억제할 수 있는 후보 작용제가 스크리닝될 수 있다.

면역학적 기법, 예컨대 ELISA (그러나, 이에 제한되지는 않음)는 C5 및/또는 그의 분할 생성물의 단백질 농도를 측정하여, C5의 생물학적 활성 생성물로의 전환을 억제하는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 능력을 결정하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, C5a 생성이 측정된다. 일부 실시양태에서, C5b-9 네오에피토프-특이적 항체는 말단 보체의 형성을 검출하는데 사용된다.

용혈 검정은 보체 활성화에 대한 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 억제 활성을 결정하는데 사용될 수 있다. 시험관내에서 혈청 테스트 용액에서 고전적 보체 경로-매개된 용혈에 대한 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 효과를 결정하기 위해, 예를 들어, 헤몰리신으로 코팅된 양 적혈구 또는 항-닭 적혈구 항체로 감작화된 닭 적혈구가 표적 세포로서 사용된다. 용해의 백분율은 100% 용해를 억제제의 부재 하에서 발생한 용해와 동등한 것으로 간주함으로써 정규화된다. 일부 실시양태에서, 고전적 보체 경로는, 예를 들어, 위슬랩(Wieslab)® 대체 경로 보체 키트 (Alternative Pathway Complement Kit) (위슬랩® COMPL CP310, 유로-디아그노스티카 (Euro-Diagnostica), 스웨덴)에서 이용된 바와 같이, 인간 IgM 항체에 의해 활성화된다. 간략하게, 테스트 혈청을 인간 IgM 항체의 존재 하에서 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편과 함께 인큐베이션한다. 생성되는 C5b-9의 양을, 혼합물을 효소 접합된 항-C5b-9 항체 및 형광발생 기질과 접촉시키고, 적절한 파장에서 흡광도를 측정함으로써 측정한다. 대조군으로서, 테스트 혈청을 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 부재 하에서 인큐베이션한다. 일부 실시양태에서, 테스트 혈청은 C5 폴리펩티드로 재구성된 C5-결핍성 혈청이다.

대안적 경로-매개된 용혈에 대한 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 효과를 결정하기 위해, 비감작화된 토끼 또는 기니아 피그 적혈구가 표적 세포로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈청 테스트 용액은 C5 폴리펩티드로 재구성된 C5-결핍성 혈청이다. 용해의 백분율은 100% 용해를 억제제의 부재 하에서 발생한 용해와 동등한 것으로 간주함으로써 정규화된다. 일부 실시양태에서, 대안적 보체 경로는, 예를 들어, 위슬랩® 대안적 경로 보체 키트 (위슬랩® COMPL AP330, 유로-디아그노스티카, 스웨덴)에서 이용된 바와 같이, 지질다당류 분자에 의해 활성화된다. 간략하게, 테스트 혈청을 지질다당류의 존재 하에서 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편과 함께 인큐베이션한다. 생성되는 C5b-9의 양을, 혼합물을 효소 접합된 항-C5b-9 항체 및 형광발생 기질과 접촉시키고, 적절한 파장에서 형광을 측정함으로써 측정한다. 대조군으로서, 테스트 혈청을 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 부재 하에서 인큐베이션한다.

일부 실시양태에서, C5 활성, 또는 그의 억제는 CH50eq 검정을 사용하여 정량화된다. CH50eq 검정은 혈청에서의 총 고전적 보체 활성을 측정하는 방법이다. 이 테스트는 고전적 보체 경로의 활성화제로서 항체-감작화된 적혈구 및 테스트 혈청의 다양한 희석액을 사용하여 50% 용해를 제공하는데 요구되는 양 (CH50)을 결정하는 용해 검정이다. 퍼센트 용혈은, 예를 들어, 분광광도계를 사용하여 결정될 수 있다. CH50eq 검정은 말단 보체 복합체 (TCC) 형성의 간접적 척도를 제공하는데, 이는 TCC 자체가 측정되는 용혈에 직접적으로 책임있기 때문이다.

검정은 널리 공지되어 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 실시된다. 간략하게, 고전적 보체 경로를 활성화시키기 위해, 비희석된 혈청 샘플 (예를 들어, 재구성된 인간 혈청 샘플)을 항체-감작화된 적혈구를 함유하는 미세검정 웰에 첨가함으로써 TCC를 생성한다. 다음으로, 활성화된 혈청을 미세검정 웰에서 희석하고, 이를 포획 시약 (예를 들어, TCC의 1종 이상의 성분에 결합하는 항체)으로 코팅한다. 활성화된 샘플에 존재하는 TCC는 미세검정 웰의 표면을 코팅하는 모노클로날 항체에 결합한다. 웰을 세척하고, 각각의 웰에 검출가능하게 표지되고 결합된 TCC를 인식하는 검출 시약을 첨가한다. 검출가능한 표지는, 예를 들어, 형광 표지 또는 효소적 표지일 수 있다. 검정 결과는 밀리리터당 CH50 단위 당량 (CH50 U Eq/mL)으로 표현된다.

억제는, 예를 들어, 그것이 말단 보체 활성과 관련된 바와 같이, 유사한 조건 하에서 및 등몰 농도에서 대조군 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)의 효과에 비해, 예를 들어, 용혈 검정 또는 CH50eq 검정에서 말단 보체의 활성의 적어도 5 (예를 들어, 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60) % 감소를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 실질적 억제는 적어도 40 (예를 들어, 적어도 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95 이상) %의 주어진 활성 (예를 들어, 말단 보체 활성)의 억제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 에쿨리주맙의 CDR (즉, 서열식별번호: 1-6)에 비해 1개 이상의 아미노산 치환을 함유하지만, 용혈 검정 또는 CH50eq 검정에서 에쿨리주맙의 보체 억제 활성의 적어도 30 (예를 들어, 적어도 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95) %를 보유한다.

본원에 기재된 항-C5 항체는 적어도 20일 (예를 들어, 적어도 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 또는 55일)인 인간에서의 혈청 반감기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 적어도 40일인 인간에서의 혈청 반감기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 대략 43일인 인간에서의 혈청 반감기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 39-48일인 인간에서의 혈청 반감기를 갖는다. 항체의 혈청 반감기를 측정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 작업 실시예에 기재된 마우스 모델 시스템 (예를 들어, C5-결핍성/NOD/scid 마우스 또는 hFcRn 트랜스제닉 마우스 모델 시스템) 중 하나에서 측정 시, 에쿨리주맙의 혈청 반감기보다 적어도 20 (예를 들어, 적어도 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 500) % 더 큰 혈청 반감기를 갖는다.

한 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 항체와 C5 상의 동일한 에피토프와 결합에 대해 경쟁하고/거나, 그에 결합한다. 2개 이상의 항체에 관하여 용어 "동일한 에피토프에 결합한다"는 주어진 방법에 의해 결정 시, 항체가 아미노산 잔기의 동일한 절편에 결합함을 의미한다. 항체가 본원에 기재된 항체와 "C5 상의 동일한 에피토프"에 결합하는지 여부를 결정하는 기법은, 예를 들어, 에피토프 맵핑 방법, 예컨대, 에피토프의 원자 분해능을 제공하는 항원:항체 복합체의 결정의 x-선 분석 및 수소/중수소 교환 질량 분광법 (HDX-MS)을 포함한다. 다른 방법은 펩티드 항원 단편에의 항체의 결합 또는 항원 서열 내의 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합의 소실이 종종 에피토프 성분의 지시로 간주되는 항원의 돌연변이된 변이를 모니터링한다. 또한, 에피토프 맵핑을 위한 컴퓨터 조합적 방법이 또한 사용될 수 있다. 이들 방법은 조합적 파지 제시 펩티드 라이브러리로부터 특이적 짧은 펩티드를 친화성 단리하는 관심 항체의 능력에 의존한다. 동일한 VH 및 VL 또는 동일한 CDR1, 2 및 3 서열을 갖는 항체는 동일한 에피토프에 결합할 것으로 예상된다.

"표적에의 결합에 대해 또 다른 항체와 경쟁하는" 항체는 표적에의 다른 항체의 결합을 (부분적으로 또는 완전히) 억제하는 항체를 지칭한다. 2가지 항체가 표적에의 결합에 대해 서로와 경쟁하는지 여부, 즉, 한 항체가 표적에의 다른 항체의 결합을 억제하는지 여부 및 그 정도는 공지된 경쟁 실험을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 표적에의 또 다른 항체의 결합과 경쟁하고, 이를 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 억제한다. 억제 또는 경쟁의 수준은 어느 항체가 "차단 항체" (즉, 표적과 먼저 인큐베이션된 저온 항체)인지에 따라 상이할 수 있다. 경쟁 항체는 동일한 에피토프, 중첩하는 에피토프에 또는 인접한 에피토프에 결합한다 (예를 들어, 입체 장해에 의해 입증된 바와 같음).

본원에 기재된 방법에 사용되는 본원에 기재된 항-C5 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 다양한 관련 기술분야에 인식된 기법을 사용하여 생성될 수 있다. 모노클로날 항체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 다양한 기법에 의해 얻어질 수 있다. 간략하게, 바람직한 항원으로 면역화된 동물로부터의 비장 세포는 통상적으로 골수종 세포와의 융합에 의해 불멸화된다 (문헌 [Kohler & Milstein, Eur. J. Immunol. 6: 511-519 (1976)] 참조). 불멸화의 대안적 방법은 엡스타인 바 바이러스, 종양유전자, 또는 레트로바이러스로의 형질전환, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 방법을 포함한다. 단일 불멸화된 세포로부터 발생한 콜로니는 항원에 대한 바람직한 특이성 및 친화도의 항체의 생산을 위해 스크리닝되며, 이러한 세포에 의해 생산된 모노클로날 항체의 수율은 척추동물 숙주의 복강 내로의 주사를 비롯한 다양한 기법에 의해 증진될 수 있다. 대안적으로, 문헌 [Huse, et al., Science 246: 1275-1281 (1989)]에 개요된 일반적 프로토콜에 따라 인간 B 세포로부터 DNA 라이브러리를 스크리닝함으로써 모노클로날 항체 또는 그의 결합 단편을 코딩하는 DNA 서열을 단리할 수 있다.

II. 조성물

또한, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역에서의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역에서의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-C5 항체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체는 각각 서열식별번호: 14 및 11에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체는 각각 서열식별번호: 20 및 11에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.

조성물은, 예를 들어, 보체-연관된 장애, 예컨대 PNH 또는 aHUS의 치료 또는 예방을 위한 대상체에의 투여를 위해 제약 용액으로서 제형화될 수 있다. 제약 조성물은 일반적으로 제약상 허용되는 담체를 포함할 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는 담체"는 생리학적으로 혼화성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 지칭하며, 이를 포함한다. 조성물은 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 산 부가 염 또는 염기 부가 염, 당, 탄수화물, 폴리올 및/또는 긴장성 조정제를 포함할 수 있다.

조성물은 표준 방법에 따라 제형화될 수 있다. 제약 제형은 널리 확립된 기술분야이며, 예를 들어, 문헌 [Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20^th Edition, Lippincott, Williams & Wilkins (ISBN: 0683306472)]; [Ansel et al. (1999) "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems," 7^th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers (ISBN: 0683305727)]; 및 [Kibbe (2000) "Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association," 3^rd Edition (ISBN: 091733096X)]에 추가로 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어, 적합한 농도 및 2-8℃ (예를 들어, 4℃)에서의 저장에 적합한 완충된 용액으로서 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0℃ 미만의 온도 (예를 들어, -20℃ 또는 -80℃)에서의 저장을 위해 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 2-8℃ (예를 들어, 4℃)에서 최대 2년 (예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 1½년, 또는 2년) 동안 저장을 위해 제형화될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 2-8℃ (예를 들어, 4℃)에서 적어도 1년 동안의 저장에서 안정하다.

제약 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들 형태는, 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능한 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 분말, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 부분적으로 의도되는 투여의 방식 및 치료 적용에 의존한다. 예를 들어, 전신 또는 국소 전달을 위해 의도되는 조성물을 함유하는 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 비경구 방식 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 주사)에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "비경구 투여", "비경구적으로 투여되는", 및 다른 문법적으로 등가의 어구는 장용 및 국소 투여 이외의, 통상적으로 주사에 의한 투여의 방식을 지칭하며, 제한 없이, 정맥내, 비내, 안구내, 폐, 근육내, 동맥내, 경막내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 폐내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척주내, 경막외, 뇌내, 두개내, 경동맥내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 주사용 ALXN1210 (울토미리스™, 항체 BNJ441, 또는 라불리주맙으로도 공지됨)을 포함한다. 한 실시양태에서, 주사는 정맥내 사용을 위한 멸균, 투명 내지 반투명, 약간 백색빛 색상, 보존제-무함유 용액이다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 단일-용량 바이알은 7.0의 pH를 갖는 10 mg/mL의 농도의 300 mg 주사용 ALXN1210을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 주사용 ALXN1210은 5 mg/mL의 최종 농도로의 희석을 요구한다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 mL는 폴리소르베이트 80 (0.2 mg) (식물성 기원), 염화나트륨 (8.77 mg), 인산나트륨 2염기성 (1.78 mg), 인산나트륨 1염기성 (0.46 mg), 및 주사용수를 추가로 포함한다.

III. 치료 방법

항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 특정한 임상적 투여량 레지멘에 따라 (즉, 특정한 용량 양으로 및 특정 투약 스케줄에 따라) 투여되는 것인 (또는 투여하기 위한 것인) 인간 환자에서 PNH 또는 aHUS를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "유도" 및 "유도 단계"는 상호교환가능하게 사용되며, 임상 시험에서의 치료의 제1 단계를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "유지" 및 "유지 단계"는 상호교환가능하게 사용되며, 임상 시험에서의 치료의 제2 단계를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 치료는 임상적 유익이 관찰되는 한, 또는 비관리가능한 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "환자"는 인간 환자 (예를 들어, 보체-연관된 상태, 예컨대 PNH 또는 aHUS를 갖는 환자)이다.

한 실시양태에서, 보체-연관된 상태는 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)이다. PNH는 성인에서 가장 빈번히 발생하는 후천적 용혈성 장애이다 (Brodsky RA., Blood. 2015;126:2459-65). 질환은 PIGA 유전자에서의 체세포 돌연변이를 획득한 조혈 줄기 세포의 클론 확장으로 시작한다 (Brodsky RA., Blood. 2014;124:2804-1). 결과적으로, PNH 혈구는 글리코포스파티딜이노시톨 (GPI) 앵커 단백질을 결여하며, 막-결합된 보체 억제성 단백질 CD55 및 CD59가 결핍된다. CD55의 부재 하에서, 혈구 막 표면 상의 보체 단백질 C3 절단 생성물의 증가된 침착이 있으며, 이는 다시 C5의 C5a 및 C5b로의 절단을 초래한다. PNH를 갖는 환자에서의 병리학 및 임상적 표현은 비제어된 말단 보체 활성화에 의해 유도된다.

C5a는 다수의 염증촉진 및 혈전촉진 활성을 매개하는 강력한 아나필라시스독소, 화학주성 인자, 및 세포-활성화 분자이다 (Matis LA, et al., Nat. Med. 1995;1:839-42; Prodinger et al., Complement. In: Paul WE, editor. Fundamental immunology (4th ed). Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. p. 967-95). C5b는 말단 보체 성분 C6, C7, C8, 및 C9를 동원하여, 정상 상황 하에서 CD59에 의해 적혈구 (RBC) 막 상에서 차단될 프로세스인 염증촉진, 혈전촉진 세포용해성 기공 분자 C5b-9를 형성한다. 그러나, PNH를 갖는 환자에서, 이들 최종 단계는 점검되지 않고 진행하여, 결국 유리 헤모글로빈의 용혈 및 방출, 뿐만 아니라 혈소판 활성화가 된다 (Hill, et al., Blood 2013; 121:4985-96). PNH의 징후 및 증상은 만성, 비제어된 보체 C5 절단, 및 RBC 용혈을 초래하는 C5a 및 C5b-9의 방출에 기인할 수 있으며, 이는 함께 용혈의 직접적 결과로서 순환 내로의 세포내 유리 헤모글로빈 및 락테이트 데히드로게나제 (LDH)의 방출, 헤모글로빈에 의한 산화질소 (NO)에의 비가역적 결합 및 그의 불활성화, 및 NO 합성의 억제, 혈관확장성 NO의 부재로 인한 혈관수축 및 조직-층 허혈, 뿐만 아니라 복통, 연하곤란, 및 발기 부전, 혈소판 활성화, 및/또는 염증촉진 및 혈전촉진 상태로서 나타나는 가능한 미소혈전을 초래한다 (Hill, et al., Blood 2013; 121:4985-96; Brodsky RA., Blood. 2014;124:2804-1). PNH를 갖는 환자의 실질적 비율은 신장 기능이상 및 폐 고혈압을 경험한다 (Hillmen, et al., Am J Hematol.2010;85:553-9. [erratum in Am J Hematol. 2010;85:911.]; Hill, et al., Br. J Haematol. 2012;158:409-14.; Hill, et al., Blood 2013; 121:4985-96). 환자는 또한 복부 또는 중추 신경계를 비롯한 다양한 부위에서의 정맥 또는 동맥 혈전증을 경험한다 (Brodsky RA., Blood. 2014;124:2804-1).

또 다른 실시양태에서, 보체-연관된 상태는 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)이다. aHUS를 갖는 환자의 병리학 및 임상적 표현은 또한 말단 보체 활성화에 의해 유도된다. 보다 구체적으로, C5의 활성화 및 보체 활성화의 조절이상은 혈소판감소증, 기계적 혈관내 용혈, 및 신장 손상을 특징으로 하는 내피 손상, 혈소판 소비, 및 혈전성 미세혈관병증성 (TMA) 사건을 초래한다. 중요하게는, 환자의 대략 20%는 중추 신경계, 심장, 위장, 원위 사지, 및 중증 전신 기관 병발을 비롯한 질환의 신장외 소견을 또한 경험한다 (Loirat, et al., Orphanet. J. Rare Dis. 2011;6:60). aHUS의 증상은 희귀 질환 또는 신장 질환 의학의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 중증 고혈압, 단백뇨, 요독증, 기면/피로, 과민성, 혈소판감소증, 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 및 신장 기능 손상 (예를 들어, 급성 신부전)을 포함한다.

aHUS는 유전적, 후천적, 또는 특발성일 수 있다. aHUS는 동일한 가족의 2명 이상 (예를 들어, 3, 4, 5, 또는 6명 이상)의 구성원이 적어도 6개월 떨어져 질환에 의해 영향을 받고, 통상적인 촉발제에의 노출이 배제된 경우, 또는 1개 이상의 aHUS-연관된 유전자 돌연변이 (예를 들어, CFH, MCP/CD46, CFB, 또는 CFI에서의 1개 이상의 돌연변이)가 대상체에서 확인되는 경우 유전적인 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 CFH-연관된 aHUS, CFB-연관된 aHUS, CFI-연관된 aHUS, 또는 MCP-연관된 aHUS를 가질 수 있다. 유전적 aHUS의 최대 30%는 CFH에서의 돌연변이와, 12%는 MCP에서의 돌연변이와, 5-10%는 CFI에서의 돌연변이와, 및 2% 미만은 CFB에서의 돌연변이와 연관된다. 유전적 aHUS는 다중 (즉, 가족성; 2명 이상의 영향을 받은 가족 구성원) 또는 단일 (즉, 가족에서 단일 발생)일 수 있다. aHUS는 기저의 환경적 인자 (예를 들어, 쉬가-유사 외독소를 초래하지 않는 약물, 전신 질환, 또는 바이러스제 또는 박테리아제) 또는 촉발제가 확인될 수 있는 경우 후천적인 것으로 간주될 수 있다. aHUS는 촉발제 (유전적 또는 환경적)가 명백하지 않은 경우 특발성인 것으로 간주될 수 있다.

실험실 테스트는 인간 대상체가 혈소판감소증, 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 또는 급성 신부전을 갖는지 여부를 결정하기 위해 수행될 수 있다. 혈소판감소증은 (i) 150,000/mm³ 미만 (예를 들어, 60,000/mm³ 미만)인 혈소판 카운트; (ii) 순환에서 증진된 혈소판 파괴를 반영하는, 감소된 혈소판 생존 시간의 감소; 및 (iii) 혈소판형성의 2차 활성화와 일치하는, 말초 도말표본에서 관찰된 거대 혈소판 중 1종 이상으로서 의학 전문가에 의해 진단될 수 있다. 미세혈관병증성 용혈성 빈혈은 (i) 10 mg/dL 미만 (예를 들어, 6.5 mg/dL 미만)인 헤모글로빈 농도; (ii) 증가된 혈청 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 농도 (>460 U/L); (iii) 고빌리루빈혈증, 망상적혈구증가증, 순환 유리 헤모글로빈, 및 낮거나 비검출가능한 합토글로빈 농도; 및 (iv) 음성 쿰스(Coombs) 테스트와 함께 말초 도말표본에서 유극 적혈구 또는 투구 세포의 전형적 측면을 갖는 단편화된 적혈구 (분열적혈구)의 검출 중 1종 이상으로서 의학 전문가에 의해 진단될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kaplan et al. (1992) "Hemolytic Uremic Syndrome and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura," Informa Health Care (ISBN 0824786637)] 및 [Zipfel (2005) "Complement and Kidney Disease," Springer (ISBN 3764371668)]을 참조한다. C3 및 C4의 혈액 농도는 또한 보체 활성화 또는 조절이상의 척도로서 사용될 수 있다. 또한, 대상체의 상태는 대상체를 aHUS와 연관된 유전자, 예컨대 CFI, CFB, CFH, 또는 MCP에서 1개 이상의 돌연변이를 갖는 것으로서 확인함으로써 추가로 특징규명될 수 있다 (상기 문헌). 유전자에서의 돌연변이를 검출하는 적합한 방법은, 예를 들어, DNA 시퀀싱 및 핵산 어레이 기법을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Breslin et al. (2006) Clin Am Soc Nephrol 1:88-99] 및 [Goicoechea de Jorge et al. (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104:240-245]을 참조한다.

본원에 사용된 바와 같은 "유효 치료"는 유익한 효과, 예를 들어, 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상의 개선을 생성하는 치료를 지칭한다. 유익한 효과는 기준선에 비한 개선, 즉, 본 방법에 따른 요법의 개시 전에 이루어진 측정 또는 관찰에 비한 개선의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, PNH의 맥락에서, 유효 치료는 피로, 복통, 호흡곤란, 연하곤란, 흉통, 및/또는 발기 부전)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 증상의 경감을 지칭할 수 있다. 예를 들어, aHUS의 맥락에서, 유효 치료는 중증 고혈압, 단백뇨, 요독증, 기면/피로, 과민성, 혈소판감소증, 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 및/또는 신장 기능 손상 (예를 들어, 급성 신부전))으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 증상의 경감을 지칭할 수 있다.

용어 "유효량"은 바람직한 생물학적, 치료적, 및/또는 예방적 결과를 제공하는 작용제의 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인 중 1종 이상의 감소, 개선, 완화, 줄임, 지연, 및/또는 경감, 또는 생물학적 계의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 한 예에서, "유효량"은 PNH의 적어도 1종의 증상 (예를 들어, 피로, 복통, 호흡곤란, 연하곤란, 흉통, 또는 발기 부전) 또는 aHUS의 적어도 1종의 증상 (예를 들어, 중증 고혈압, 단백뇨, 요독증, 기면/피로, 과민성, 혈소판감소증, 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 및 신장 기능 손상 (예를 들어, 급성 신부전))을 경감시키는 것으로 임상적으로 입증된 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 하나 이상의 투여 사이클 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 투여 사이클은 26주이다. 한 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 투여 사이클의 제1일에 1회, 투여 사이클의 제15일에 1회, 및 그 후 8주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 투여 사이클 후에 최대 2년의 연장 기간 동안 8주마다 투여된다 (예를 들어, 3000 mg, 3300 mg, 또는 3600 mg의 용량으로).

투여되는 것인 방법이 제공된다.

(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 2400 mg의 용량으로; 및

투여된다.

(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 2700 mg의 용량으로; 및

투여된다.

(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 3000 mg의 용량으로; 및

투여된다.

또 다른 실시양태에서, 환자 (예를 들어, PNH 또는 aHUS 환자)가 제1 항-C5 항체로 치료받았고, 그 후 제2 상이한 항-C5 항체로의 치료로 전환되는 경우, 특히 제2 상이한 항-C5 항체가 제1 항-C5 항체와 C5 상의 상이한 에피토프에 결합하는 경우, 투여 스케줄은 제1 항-C5 항체의 반감기를 고려한다. 예를 들어, 제1 항-C5 항체가 환자로부터 청소된 (예를 들어, "워시 아웃된") 후, 제2 (상이한) 항-C5 항체가 투여되는 것을 보장하기 위해 (예를 들어, 응집, 면역 복합체 형성 등과 연관된 문제를 회피하기 위해), 제1 항-C5 항체의 반감기는 고려된다. 한 실시양태에서, 제2 (상이한) 항-C5 항체는 제1 항-C5 항체의 최종 투여 후 제1 항-C5 항체의 반감기의 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 또는 7.5배에 상응하는 시간의 기간이 지나갈 때까지 투여되지 않는다.

추가적으로 또는 대안적으로, 제2 (상이한) 항-C5 항체로의 치료로 전환하기 전에 제1 항-C5 항체를 청소하거나 그의 청소율을 증진시키는 기법이 사용된다. 예시적인 기법은 혈장분리교환술 또는 혈액 수혈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 제2 (상이한) 항-C5 항체가 투여되기 전에 제1 항-C5 항체에 대한 항체는 제1 항-C5 항체를 청소하거나 그의 청소율을 증진시키기 위해 투여된다 (예를 들어, 항-에쿨리주맙 항체, 항-라불리주맙 항체, 항-7086 항체, 항-8110 항체, 항-305LO5 항체, 항-SKY59 항체, 또는 항-REGN3918 항체).

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 환자는 치료를 개시하기 전 3년 내에, 또는 치료를 개시할 때에 수막구균 감염에 대해 백신접종되었다. 한 실시양태에서, 수막구균 백신을 받은 후 2주 미만에 치료를 받은 환자는 또한 백신접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생제로 치료된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 환자는 수막구균 혈청형 A, C, Y, W135, 및/또는 B에 대해 백신접종된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈청 최저 수준"은 작용제 (예를 들어, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편,) 또는 의약이 혈청에 존재하는 가장 낮은 수준을 지칭한다. 대조적으로, "피크 혈청 수준"은 혈청 중의 작용제의 가장 높은 수준을 지칭한다. "평균 혈청 수준"은 시간 경과에 따른 혈청 중의 작용제의 평균 수준을 지칭한다.

한 실시양태에서, 기재된 치료 레지멘은 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 특정한 혈청 최저 농도를 유지하는데 충분하다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 치료는 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 280, 290, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 또는 400 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 한 실시양태에서, 치료는 100 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 150 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 200 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 250 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 300 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 100 μg/ml 내지 200 μg/ml의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 약 175 μg/ml의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지한다.

IV. 결과

항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 PNH 또는 aHUS를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

PNH의 증상은 피로 (예를 들어, 피곤, 일상 활동을 수행하기 곤란함, 집중하기 어려움, 현기증, 쇠약), 통증 (예를 들어, 위통, 다리 통증 또는 부기, 흉통, 등 통증), 짙은 색상 뇨, 숨참, 연하 곤란, 피부 및/또는 눈의 황색화, 발기 부전, 혈전, 신장 질환, 기관 손상, 뇌졸중, 또는 심장 마비를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 바람직하게는 PNH의 적어도 1종의 징후의 개선을 경험한다. 예를 들어, 치료는 피로, 복통, 호흡곤란, 연하곤란, 흉통, 및 발기 부전의 감소 또는 중단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 치료 효과를 생성할 수 있다.

aHUS의 증상은 중증 고혈압, 단백뇨, 요독증, 기면/피로, 과민성, 혈소판감소증, 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 및 신장 기능 손상 (예를 들어, 급성 신부전)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 바람직하게는 aHUS의 적어도 1종의 징후의 개선을 경험한다. 예를 들어, 치료는 고혈압, 단백뇨, 요독증, 기면/피로, 과민성, 혈소판감소증, 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 및 신장 기능 손상의 감소 또는 중단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 치료 효과를 생성할 수 있다.

다른 실시양태에서, 치료는 말단 보체 억제를 초래한다.

다른 실시양태에서, 치료는 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT)-피로 스케일, 버전 4 및 유럽 암 연구 및 치료 기구, 삶의 질 설문지-코어 30 스케일을 통해 평가 시, 삶의 질에서의 기준선으로부터의 변화를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 환자의 비치료된 기준선 점수로부터 적어도 7 포인트만큼 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT)-피로 스케일, 버전 4 및 유럽 암 연구 및 치료 기구, 삶의 질 설문지-코어 30 스케일을 통해 평가된 삶의 질에서의 기준선으로부터의 변화를 생성한다.

다른 실시양태에서, 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 수준은 요법에 대한 반응성을 평가하는데 사용된다 (예를 들어, 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 수준에 의해 평가 시, 용혈의 감소는 PNH의 적어도 1종의 징후의 개선의 지표임). LDH는 혈관내 용혈의 마커이다 (Hill, A. et al., Br. J. Haematol., 149:414-25, 2010; Hillmen, P. et al., N. Engl. J. Med., 350:552-9, 2004; Parker, C. et al., Blood, 106:3699-709, 2005). 적혈구는 다량의 LDH를 함유하며, 무세포 헤모글로빈 및 LDH 농도 사이의 상관은 시험관내에서 (Van Lente, F. et al., Clin. Chem., 27:1453-5, 1981) 및 생체내에서 (Kato, G. et al., Blood, 107:2279-85, 2006) 보고되었다. 용혈의 결과는 빈혈과 독립적이다 (Hill, A. et al., Haematologica, 93(s1):359 Abs.0903, 2008; Kanakura, Y. et al., Int. J. Hematol., 93:36-46, 2011). 기준선에서, 그 후 치료 기간 전반에 걸쳐 연속적으로 얻어진 LDH 농도는 용혈의 중요한 척도이다. 무세포 혈장 헤모글로빈의 기준선 수준은 정상의 상한 위로 LDH ≥ 1.5배로, PNH를 갖는 환자에서 매우 상승되며 (LDH ≥ 1.5 x ULN), LDH 및 무세포 혈장 헤모글로빈 사이의 유의한 상관을 갖는다 (Hillmen, P. et al., N. Engl. J. Med., 355:1233-43, 2006). 정상 LDH 값 범위는 105 - 333 IU/L (리터당 국제 단위)이다.

LDH 수준은 임의의 적합한 테스트 또는 검정, 예컨대 문헌 [Ferri FF, ed. Ferri's Clinical Advisor 2014. Philadelphia: Pa: Elsevier Mosby; 2014: Section IV- Laboratory tests and interpretation of results]에 의해 기재된 것들을 사용하여 측정될 수 있다. LDH 농도는 환자로부터 얻어진 다양한 샘플에서, 특히 혈청 샘플에서 측정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "샘플"은 대상체로부터의 생물학적 물질을 지칭한다. 혈청 LDH 농도는 관심 대상이지만, 샘플은, 예를 들어, 단일 세포, 다중 세포, 조직, 종양, 생물학적 유체, 생물학적 분자 또는 상기 중 임의의 것의 상청액 또는 추출물을 비롯한 다른 공급원으로부터 유래될 수 있다. 예는 생검을 위해 제거된 조직, 절제 동안 제거된 조직, 혈액, 뇨, 림프 조직, 림프액, 뇌척수액, 점막, 및 대변 샘플을 포함한다. 사용되는 샘플은 검정 형식, 검출 방법 및 검정되는 종양, 조직, 세포 또는 추출물의 성질에 기반하여 다양할 것이다. 샘플을 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 이용되는 방법과 혼화성인 샘플을 얻기 위해 용이하게 적응될 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 치료는 LDH 수준의 정상화를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 거의 정상 수준으로 또는 정상 수준으로 간주되는 것 위로 10% 내, 또는 20% 내 (예를 들어, 105 - 333 IU/L (리터당 국제 단위) 내로 LDH 수준의 감소를 경험한다. 또 다른 실시양태에서, 환자의 LDH 수준은 치료의 유지 기간 전반에 걸쳐 정상화된다. 또 다른 실시양태에서, 치료되는 환자의 LDH 수준은 치료의 유지 기간 중의 시간의 적어도 95% 정상화된다. 또 다른 실시양태에서, 치료되는 환자의 LDH 수준은 치료의 유지 기간 중의 시간의 적어도 90%, 85% 또는 80% 정상화된다. 한 실시양태에서, 환자의 LDH 수준은 치료를 개시하기 전의 정상의 상한 위로 ≥ 1.5배 (LDH ≥1.5 X ULN)이다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 치료의 적어도 제24일까지 LDH 수준의 정상화를 초래한다. 한 실시양태에서, 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 정상 수준 내로 또는 정상 수준의 상한으로 간주되는 것 아래로 10%, 20%, 30%, 40% 내 또는 50% 내 (예를 들어, 105 - 333 IU/L (리터당 국제 단위) 내로 LDH 수준의 감소를 경험한다. 한 실시양태에서, 환자의 LDH 수준은 치료를 개시하기 전의 정상의 상한 위로 ≥1.5 배 (LDH ≥ 1.5 X ULN)이다. 한 실시양태에서, 치료는 2 x 정상의 상한 (ULN) 미만의 LDH 수준을 초래한다.

V. 키트 및 단위 투여 형태

또한, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 적응된 치료상 유효량으로, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대 라불리주맙, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 본원에서 제공된다. 키트는 임의로 또한, 예를 들어, PNH 또는 aHUS를 갖는 환자에게 조성물을 투여하기 위해 실시자 (예를 들어, 의사, 간호사, 또는 환자)가 그 안에 함유된 조성물을 투여하는 것을 허용하는 투여 스케줄을 포함하는 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 또한 시린지를 포함할 수 있다.

임의로, 키트는 상기 제공된 방법에 따른 단일 투여를 위한, 각각 유효량의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 함유하는 단일-용량 제약 조성물의 다수의 패키지를 포함한다. 제약 조성물(들)의 투여에 필요한 기기 또는 장치는 또한 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 키트는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양을 함유하는 1개 이상의 사전-충전된 시린지를 제공할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 인간 환자에서 PNH 또는 aHUS를 치료하기 위한 키트를 제공한다:

(b) 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 따른 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하는 것에 대한 지침서.

한 실시양태에서, 키트는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 용량을 포함하며, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게

(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 2400 mg의 용량으로; 및

투여된다.

또 다른 실시양태에서, 키트는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 용량을 포함하며, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게

(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 2700 mg의 용량으로; 및

투여된다.

또 다른 실시양태에서, 키트는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 용량을 포함하며, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게

(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 3000 mg의 용량으로; 및

투여된다.

하기 실시예는 단지 예시적이며, 많은 변형 및 등가물이 본 개시내용을 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하게 될 것이기 때문에 이 개시내용의 범위를 어떠한 식으로도 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

이 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 진뱅크(Genbank) 엔트리, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.

실시예

실시예 1: 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)를 갖는 보체 억제제-미경험 성인 환자에서의 ALXN1210 (라불리주맙) 대 에쿨리주맙의 3상, 무작위, 개방-표지, 활성-대조 연구

1b/2상 연구에서, 연장된 투약 간격으로 투여된 라불리주맙으로의 치료는 PNH를 갖는 환자에서 보체-매개된 용혈의 급속하고 지속된 감소를 달성하였다. 이들 연구는 모든 다른 코호트에 비해 용혈에 대한 낮은 위험의 것인 것으로 간주되는 혈장 LDH 수준 (정상화 [또는 1.5 x ULN 미만]), 유리 헤모글로빈의 감소, 및 돌발 용혈의 결여에 도달하는 환자의 보다 큰 비율과 연관되는 보다 높은 라불리주맙 최저 노출 (1800-mg-q4w 코호트)을 갖는 약물/노출 대 반응 관계를 입증하였다. 이들 결과 및 후속의 노출-반응 분석에 기반하여, 3상, 개방-표지, 무작위, 활성-대조, 다기관 연구를 수행하여, 보체 억제제 치료에 미경험인 PNH를 갖는 성인 환자에게 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여된 ALXN1210 (라불리주맙) 대 에쿨리주맙의 안전성 및 효능을 평가하였다. 본원의 3상 연구에서, 라불리주맙에 대해 무작위화된 환자는 제1일에 로딩 용량 (≥40 kg 내지 <60 kg의 환자에 대해 2400 mg, ≥60 kg 내지 <100 kg의 환자에 대해 2700 mg, ≥100 kg의 환자에 대해 3000 mg), 이어서 제15일에 및 그 후 q8w 라불리주맙의 유지 용량 (≥40 kg 내지 <60 kg의 환자에 대해 3000 mg, ≥60 내지 <100 kg의 환자에 대해 3300 mg, ≥100 kg의 환자에 대해 3600 mg)을 받았다.

1. 목적

연구의 1차 목적은 보체 억제제로 전혀 치료받지 않은 PNH를 갖는 성인 환자에서 에쿨리주맙에 비해 ALXN1210 (라불리주맙)의 비-열등성을 평가하는 것이었다.

비-열등성은 26주의 치료 후에 1) 수혈 회피 (TA)율의 차이 (ALXN1210-에쿨리주맙)에 대한 95% 신뢰 구간 (CI)의 하계가 -20% 초과이고, 2) 락테이트 데히드로게나제 정상화 (LDH-N)에 대한 에쿨리주맙에 비한 ALXN1210의 오즈비에 대한 95% CI의 하계가 0.39 초과인 경우 주장되었다.

2차 목적은 이 환자 집단에서 ALXN1210의 안전성 및 내약성을 특징규명하고, ALXN1210의 약동학/약역학 (PK/PD) 및 면역원성을 특징규명하는 추가의 효능 척도에 의해 ALXN1210의 효능을 평가하고, ALXN1210의 장기 안전성 및 효능을 평가하는 것을 포함하였다.

2. 연구 설계

전체 연구 설계, 치료 및 연구 지속기간을 도 1에 도시한다. 연구 ALXN1210-PNH-301은 보체 억제제 치료에 미경험인 PNH를 갖는 성인 환자에게 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여된 ALXN1210 대 에쿨리주맙의 안전성 및 효능을 평가하는 3상, 개방-표지, 무작위, 활성-대조, 다기관 연구이다. 설계된 바와 같은 연구는 대략 214명의 환자 (치료군당 107명의 환자)를 포함하였지만, 궁극적으로 246명의 대상체가 등록되었고, 적어도 183일의 치료를 완결하였다. 연구의 완결 시, 246명의 대상체는 연장 연구에서 등록으로 진행하였으며, 2명의 대상체는 중단하였다. 연구는 4-주 스크리닝 기간, 26-주 무작위화 치료 기간, 및 최대 2년의 연장 기간으로 이루어졌다. 환자를 그들의 수혈 내력 (연구 약물의 제1 용량 전 1년에서 pRBC의 0, 1 내지 14, 또는 > 14 단위) 및 스크리닝 LDH 수준 (1.5 내지 < 3 × ULN 또는 ≥ 3 × ULN)에 기반하여 6개 군 중 하나로 계층화하였다. 6개의 군의 각각 내의 환자를 ALXN1210 또는 에쿨리주맙을 받도록 1:1 비로 무작위로 할당하였다. 과거에 수혈의 내력이 없는 환자의 등록은 20%로 제한되었다.

무작위화 전에 및 제1일에 연구 약물 투여 전 5일 내에, 각각의 환자의 헤모글로빈을 지역 또는 중앙 실험실 중 어느 하나에 의해 평가하였다. 그 때에 환자의 헤모글로빈 값이 프로토콜-특정된 수혈 지침을 충족시키는 경우, 환자를 무작위화에 적격이도록 하기 위해 pRBC로 프로토콜-특정된 수혈 역치 초과의 헤모글로빈 수준으로 수혈하였다. 환자의 수혈후 헤모글로빈 값은 지역 또는 중앙 실험실에 의해 프로토콜-특정된 수혈 역치 초과인 것으로 확인되었다.

ALXN1210 군에 무작위로 할당된 환자는 제1일에 ALXN1210의 로딩 용량 (체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에 대해 2400 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에 대해 2700 mg, 체중이 ≥ 100 kg인 환자에 대해 3000 mg), 이어서 제15일에 및 그 후 8주마다 (q8w) 치료의 총 26주 동안 ALXN1210의 유지 용량 (체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에 대해 3000 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에 대해 3300 mg, 체중이 ≥ 100 kg인 환자에 대해 3600 mg)을 받았다. 에쿨리주맙 군에 무작위로 할당된 환자는 제1일, 제8일, 제15일, 및 제22일에 600 mg의 에쿨리주맙 IV의 유도 치료, 이어서 제29일에 및 그 후 2주마다 (q2w) 치료의 총 26주 동안 에쿨리주맙 900 mg으로의 유지 치료를 받았다. 제183일에 모든 평가의 완결 후, 환자는 환자가 제품이 등록되거나 승인될 때까지 (국가-특이적 규정에 따라) 또는 최대 2년 동안 (어느 것이든 먼저 발생하는 것) ALXN1210을 받은 연장 기간에 진입하였다. 제183일에 시작하여, ALXN1210 치료군으로 무작위화된 환자는 최대 2년 동안 ALXN1210 q8w의 유지 용량 (상기 기재된 바와 같음)을 받았고, 에쿨리주맙 군으로 무작위화된 환자는 ALXN1210의 로딩 용량 (상기 기재된 바와 같음), 이어서 2주 후에 및 그 후 q8w ALXN1210의 체중-기반 유지 용량을 받았다. pRBC 수혈은 환자가 수혈을 정당화하는 충분한 중증도의 징후 또는 증상을 갖는 9 g/dL 이하의 헤모글로빈 값, 또는 임상적 징후 또는 증상의 존재와 무관하게 7 g/dL 이하의 헤모글로빈 값을 갖는 경우 투여되었다.

3. 종점

연구의 공동-1차 효능 종점은 (1) 제183일 (제26주)까지 프로토콜-특정된 지침에 따라 수혈 없이 잔류하거나 수혈을 요구하지 않는 환자의 비율로서 정의되는 수혈 회피, 및 (2)제29일 (유지 투약의 개시 후 제1 스케줄링된 평가 상태)로부터 제183일 (제26주)까지의 LDH-N 수준에 의해 직접적으로 측정된 바와 같은 용혈이었다.

연구의 핵심 2차 효능 종점 (계층적 방식으로 테스트됨)은 하기였다:

1. 기준선으로부터 제183일 (제26주)까지의 LDH의 백분율 변화;

2. 기준선으로부터 제183일 (제26주)까지의, 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT)-피로 스케일, 버전 4를 통해 평가된 삶의 질 (QoL)에서의 변화;

3. 요법 시 < 1.5 × ULN으로의 사전 LDH 감소 후의, ≥ 2 × 정상의 상한 [ULN]의 상승된 LDH의 존재 하에서의 혈관내 용혈의 적어도 1종의 새로운 또는 악화되는 증상 또는 징후 (피로, 혈색소뇨, 복통, 숨참 [호흡곤란], 빈혈 [헤모글로빈 < 10 g/dL], 주요 유해 혈관 사건 [MAVE, 혈전증을 포함함], 연하곤란, 또는 발기 부전)로서 정의되는, 돌발 용혈을 갖는 환자의 비율; 및

4. 수혈의 부재 하에서의 기준선으로부터 제183일 (제26주)까지의 헤모글로빈 수준의 ≥ 2 g/dL 감소의 회피로서 정의되는, 안정화된 헤모글로빈을 갖는 환자의 비율.

연구의 다른 2차 효능 종점은 하기였다:

기준선으로부터 제183일 (제26주)까지의, 유럽 암 연구 및 치료 기구 (EORTC) 삶의 질 설문지-코어 30 스케일 (QLQ-C30), 버전 3.0에서의 변화;

LDH-N의 최초 발생까지의 시간;

제183일 (제26주)까지 수혈된 충전 적혈구 (pRBC)의 단위의 총 수;

기준선으로부터 제183일 (제26주)까지의 PNH의 임상적 소견 (피로, 혈색소뇨, 복통, 숨참, 빈혈, 연하곤란, 및 발기 부전)에서의 변화; 및

제183일 (제26주)까지 MAVE를 경험한 환자의 비율.

연구의 약동학 및 약역학 종점은 시간 경과에 따른 혈청 ALXN1210 및 에쿨리주맙 농도에서의 변화, 시간 경과에 따른 닭 적혈구 (cRBC) 용혈 활성에서의 변화 (탐색적), 및 시간 경과에 따른 유리 보체 성분 5 (C5) 농도에서의 변화였다.

탐색적 종점은 환자-보고된 PNH 증상 및 건강관리 자원 활용을 포함하였다. 에쿨리주맙에 비한 ALXN1210의 안전성 및 내약성은 신체 검사, 활력 징후, 심전도 (ECG), 실험실 평가, 및 유해 사건 (AE) 및 심각한 유해 사건 (SAE)의 발생에 의해 평가된다. 항약물 항체 (ADA)를 발달시킨 환자의 비율을 또한 평가하였다.

표 1: 연구 방문 및 평가의 스케줄: 무작위화 치료 기간의 종료까지의 스크리닝

약어: ADA = 항약물 항체; ECG = 심전도; EORTC QLQ-C30 = 유럽 암 연구 및 치료 기구, 삶의 질 설문지-코어 30 스케일; ET = 조기 종결; FACIT-피로 = 만성 질병 요법의 기능적 평가-피로 스케일; LDH = 락테이트 데히드로게나제; N/A = 적용가능하지 않음; PD = 약역학; PK = 약동학; PNH = 발작성 야간 혈색소뇨; RBC = 적혈구; WBC = 백혈구

^a 모든 환자를 연구 약물을 개시하기 전 3년 내에, 또는 연구 약물을 개시할 때에 수막구균 감염에 대해 백신접종하였다. 수막구균 백신을 받은 후 2주 미만에 연구 약물 치료를 개시하는 환자는 백신접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생제로의 치료를 받아야 한다.

^b 스크리닝 및 제1일에 고-민감도 유동 세포계측법에 의해 측정된 WBC (과립구 및 단핵구) 및 RBC 클론 크기; 단지 제71일 및 제183일에서의 RBC 클론 크기.

^c 단지 임신 가능성의 여성 환자. 스크리닝 및 제183일에서의 혈청 임신 테스트; 모든 다른 요구된 시점에서의 소변 임신 테스트. 음성 소변 테스트 결과는 지시된 방문에서 임신 가능성의 여성 환자에 대해 ALXN1210 또는 에쿨리주맙을 투여하기 전에 요구되었다.

^d 방문 동안 및 사이에 주어진 수혈을 기록하였다.

^e 무작위화 전에 및 제1일에 연구 약물 투여 전 5일 내에, 각각의 환자의 헤모글로빈을 지역 또는 중앙 실험실 중 어느 하나에 의해 평가하였다. 그 때에 환자의 헤모글로빈 값이 프로토콜-특정된 수혈 지침을 충족시키는 경우, 환자를 무작위화에 적격이도록 하기 위해 pRBC로 프로토콜-특정된 수혈 역치 초과의 헤모글로빈 수준으로 수혈하였다. 환자의 수혈후 헤모글로빈 값은 지역 또는 중앙 실험실에 의해 프로토콜-특정된 수혈 역치 초과인 것으로 확인되었다.

^f 하기 사건의 조사자 또는 피지명자 평가: 피로, 복통, 호흡곤란, 연하곤란, 흉통, 및 발기 부전.

^g 의사- 및 환자-보고된 평가를 연구 약물 투여 전에 수행하였다.

^h 축약된 신체 검사는 조사자 (또는 피지명자) 판단 및 환자 증상에 기반한 신체 시스템 관련 검사로 이루어진다. 적어도 1개의 신체 시스템을 축약된 신체 검사를 위해 점검하였다.

ⁱ활력 징후 측정은 환자가 적어도 5분 동안 휴식한 후에 취해졌으며, 수축기 및 확장기 BP (수은의 밀리미터 [mmHg]), 심박수 (박동/분), 호흡률 (호흡/분), 및 구강 또는 고실 온도 (섭씨도 [℃] 또는 화씨도 [℉])를 포함한다. 투약 일에, 활력 징후를 연구 약물 투여 전에 취하였다.

^j 단일 12-리드 ECG를 스크리닝 시에 및 제57일 투약전에 및 제183일에 수집한다. 환자는 ECG 수집 전에 대략 5 내지 10분 동안 반듯이 누워야 하고, ECG 수집 동안 반듯이 눕지만 깨어 있어야 한다.

^k 임상적 실험실 측정을 투약 일에 투약전에 수집하였다. 난포 자극 호르몬 수준을 단지 폐경후 상태를 확인하기 위해 스크리닝 동안 측정하였다.

^l PK/PD 분석용 혈청 샘플을 투약전에 (주입의 시작 전 0.5시간 내에) 및 주입-종료 시에 (주입의 종료 후 0.5시간 내에) 수집하였다. 주입-종료 샘플을 환자의 반대쪽 비주입된 팔로부터 채취하였다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록하였다. 돌발 용혈의 사건에서, PK/PD 분석용 혈청 샘플을 수집한다.

^m PK/PD 분석용 혈청 샘플을 에쿨리주맙-치료된 환자에 대해 투약전에 (주입의 시작 전 0.5시간 내에) 및 ALXN1210-치료된 환자에 대해 임의의 시간에 수집하였다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록하였다. 돌발 용혈의 사건에서, PK/PD 분석용 혈청 샘플을 수집한다.

ⁿ ADA용 샘플을 투약전에 수집하였다. 테스트의 결과가 양성인 경우, 테스트는 측정된 역가 및 안전성 평가에 기반하여, 결과가 음성 또는 안정화될 때까지 3개월마다 반복될 수 있다.

돌발 용혈의 의심되는 사건이 발생하는 경우, LDH, PK, 및 PD 파라미터를 중앙 실험실에서 분석하였다. 돌발의 의심되는 사건이 스케줄링된 방문에서 발생하지 않는 경우, 비스케줄링된 방문이 환자의 평가 및 요구되는 LDH, PK, 및 PD 파라미터의 수집을 위해 발생한다.

환자를 대화형 음성 또는 웹 응답 시스템 (IxRS)을 통해 스크리닝 LDH 결과 및 혈액 수혈의 내력에 기반하여 치료에 무작위로 할당하였다.

ALXN1210의 용량은 환자의 마지막 기록된 연구 방문 체중에 기반한다.

1차 효능 종점 평가는 제183일에 투약하기 전이다. 제183일에서의 투약은 연장 기간의 시작이다. 표 2 및 표 3에서의 추가의 제183일 투약후 절차를 참조한다.

표 2: 연구 방문 및 평가의 스케줄: 연장 기간 - ALXN1210 군으로부터 진입하는 환자

약어: ADA = 항약물 항체; ECG = 심전도; EORTC QLQ-C30 = 유럽 암 연구 및 치료 기구, 삶의 질 설문지-코어 30 스케일; EOS = 연구의 종료; ET = 조기 종결; FACIT-피로 = 만성 질병 요법의 기능적 평가-피로 스케일; LDH = 락테이트 데히드로게나제; PD = 약역학; PK = 약동학; PNH = 발작성 야간 혈색소뇨; RBC = 적혈구

^a 연장 기간 내로 연장되는 모든 환자는 모든 평가가 수행된 후에 제183일에 ALXN1210을 받는다.

^b 제351일 및 제743일에 고-민감도 유동 세포계측법에 의해 측정된 과립구 및 RBC 클론 크기; 단지 다른 방문에서의 RBC 클론 크기.

^c 단지 임신 가능성의 여성 환자. 단지 ET에서의 혈청 임신 테스트; 모든 다른 시점에서의 소변 임신 테스트. 음성 소변 테스트 결과는 투약 일에 임신 가능성의 여성 환자에게 ALXN1210을 투여하기 전에 요구된다.

^d 방문 동안 및 사이에 주어진 수혈을 기록하였다.

^e 하기 사건의 조사자 또는 피지명자 평가: 피로, 복통, 호흡곤란, 연하곤란, 흉통, 및 발기 부전.

^f 의사- 및 환자-보고된 평가를 연구 약물 투여 전에 수행하였다.

^g 축약된 신체 검사는 조사자 (또는 피지명자) 판단 및 환자 증상에 기반한 신체 시스템 관련 검사로 이루어진다. 적어도 1개의 신체 시스템을 축약된 신체 검사를 위해 점검해야 한다.

^h 활력 징후 측정은 환자가 적어도 5분 동안 휴식한 후에 취해졌으며, 수축기 및 확장기 BP (수은의 밀리미터 [mmHg]), 심박수 (박동/분), 호흡률 (호흡/분), 및 구강 또는 고실 온도 (섭씨도 [℃] 또는 화씨도 [℉])를 포함한다. 활력 징후를 각각의 연구 약물 투여 전에 취하였다.

ⁱ 단일 12-리드 ECG를 제911일 또는 ET에서 수집한다. 환자는 ECG 수집 전에 대략 5 내지 10분 동안 반듯이 누워야 하고, ECG 수집 동안 반듯이 눕지만 깨어 있어야 한다.

^j 임상적 실험실 측정을 투약 일에 투약전에 수집하였다.

^k PK/PD 분석용 혈청 샘플을 제183일에 주입-종료에서; 투약전 (주입의 시작 전 0.5시간 내에) 및 제351일, 제575일, 및 제743일에 주입-종료에서 (주입의 종료 후 0.5시간 내에); 및 제911일 또는 ET에서 임의의 시간에 수집하였다. 주입-종료 샘플을 환자의 반대쪽 비주입된 팔로부터 채취하였다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록하였다. 돌발 용혈의 사건에서, PK/PD 분석용 혈청 샘플을 수집한다.

^l ADA용 샘플을 투약전에 수집하였다. 테스트의 결과가 양성인 경우, 테스트는 측정된 역가 및 안전성 평가에 기반하여, 결과가 음성 또는 안정화될 때까지 3개월마다 반복될 수 있다.

^m 돌발 용혈의 의심되는 사건이 발생하는 경우, LDH, PK, 및 PD 파라미터를 중앙 실험실에서 분석하였다. 돌발의 의심되는 사건이 스케줄링된 방문에서 발생하지 않는 경우, 비스케줄링된 방문이 환자의 평가 및 요구되는 LDH, PK, 및 PD 파라미터의 수집을 위해 발생한다.

ⁿ ALXN1210의 용량은 환자의 마지막 기록된 연구 방문 체중에 기반한다.

표 3: 연구 방문 및 평가의 스케줄: 연장 기간 - 에쿨리주맙 군으로부터 진입하는 환자

^b 제365일 및 제757일에 고-민감도 유동 세포계측법에 의해 측정된 과립구 및 RBC 클론 크기; 단지 다른 방문에서의 RBC 클론 크기.

^d 방문 동안 및 사이에 주어진 수혈을 기록하였다.

^f 의사- 및 환자-보고된 평가를 연구 약물 투여 전에 수행한다.

^g 축약된 신체 검사는 조사자 (또는 피지명자) 판단 및 환자 증상에 기반한 신체 시스템 관련 검사로 이루어진다. 적어도 1개의 신체 시스템을 축약된 신체 검사를 위해 점검한다.

ⁱ 단일 12-리드 ECG를 제925일 또는 ET에서 수집한다. 환자는 ECG 수집 전에 대략 5 내지 10분 동안 반듯이 누워야 하고, ECG 수집 동안 반듯이 눕지만 깨어 있어야 한다.

^j 임상적 실험실 측정을 투약 일에 투약전에 수집하였다.

^k PK/PD 분석용 혈청 샘플을 투약전에 (주입의 시작 전 0.5시간 내에) 및 제197일, 제365일, 제589일, 및 제757일에 주입-종료에서 (주입의 종료 후 0.5시간 내에); 제183일에 주입-종료에서; 및 제925일 또는 ET에서 임의의 시간에 수집하였다. 주입-종료 샘플을 환자의 반대쪽 비주입된 팔로부터 채취하였다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록하였다. 돌발 용혈의 사건에서, PK/PD 분석용 혈청 샘플을 수집한다.

^m 돌발 용혈의 의심되는 사건이 발생하는 경우, LDH, PK, 및 PD 파라미터를 중앙 실험실에서 분석하였다. 돌발의 의심되는 사건이 스케줄링된 방문에서 발생하지 않는 경우, 비스케줄링된 방문이 환자의 평가 및 요구되는 LDH, PK, 및 PD 파라미터의 수집을 위해 발생해야 한다.

4. 연구 집단

문서화된 PNH를 갖는 총 대략 246명의 환자를 등록하고, 전세계적으로 대략 300개의 조사 사이트에서 ALXN1210 또는 에쿨리주맙 중 어느 하나로의 치료에 무작위로 할당하였다. 이 연구에 참가하기 위한 기준을 충족시키지 않은 개체 (스크린 실패)는 재스크리닝될 수 있다. 프로토콜 포기 또는 면제로도 공지된 모집 및 등록 기준에 대한 프로토콜 편차의 전향적 승인은 허용되지 않았다.

환자는 단지 이들이 하기 기준의 모두를 충족시키고, 배제 기준을 어느 것도 충족시키지 않는 경우, 연구에 등록하기에 적격이었다:

1. 동의 시에 18세 이상의 남성 또는 여성.

2. ≥ 5%의 과립구 또는 단핵구 클론 크기를 갖는, RBC 및 백혈구 (WBC)의 고-민감도 유동 세포계측법 평가에 의해 확인된, PNH의 문서화된 진단 (Borowitz MJ, et al., "Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry", Cytometry Part B. 2010;78B:211-230).

3. 스크리닝의 3개월 내에 하기 PNH-관련된 징후 또는 증상 중 1종 이상의 존재: 피로, 혈색소뇨, 복통, 숨참 (호흡곤란), 빈혈 (헤모글로빈 < 10 g/dL), 주요 유해 혈관 사건 (혈전증을 포함함)의 내력, 연하곤란, 또는 발기 부전; 또는 PNH로 인한 pRBC 수혈의 내력.

4. 스크리닝 시에 LDH 수준 ≥ 1.5 × ULN.

5. 수막구균 감염 (네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis))의 위험을 감소시키기 위해, 모든 환자는 연구 약물을 개시하기 전 3년 내에, 또는 연구 약물을 개시할 때에, 수막구균 감염에 대해 백신접종되어야 한다. 수막구균 백신을 받은 후 2주 미만에 연구 약물 치료를 개시하는 환자는 백신접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생제로의 치료를 받아야 한다.

6. 임신 가능성의 여성 환자 및 임신 가능성의 여성 파트너를 갖는 남성 환자는 치료 중에 및 연구 약물의 마지막 용량 후 8개월 동안 임신을 회피하기 위해 프로토콜-특정된 지침을 따라야 한다.

7. 환자는 서면 사전 동의를 제공하고, 환자 데이터를 직접적으로 기록하는 임의의 데이터 수집 장치(들)의 사용을 비롯한 모든 연구 방문 및 절차를 준수해야 한다.

환자는 이들이 하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 경우, 연구 등록으로부터 배제되었다:

1. 보체 억제제로의 현재 또는 이전의 치료.

2. 스크리닝 시에 혈소판 카운트 < 30,000/mm³ (30 × 10⁹/L).

3. 스크리닝 시에 절대 호중구 카운트 < 500/μL (0.5 × 10⁹/L).

4. 골수 이식의 내력.

5. 스크리닝 시에 체중 < 40 kg.

6. 엔. 메닝기티디스(N. meningitidis) 감염의 내력.

7. 설명되지 않는 재발성 감염의 내력.

8. 제1일에 연구 약물 투여 전 14일 내에 활성 전신 박테리아, 바이러스, 또는 진균 감염.

9. 제1일에 연구 약물 투여 전 7일 내에 ≥ 38℃ (100.4℉)의 열의 존재.

10. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 (HIV-1 또는 HIV-2 항체 역가에 의해 입증됨).

11. 제1일에 연구 약물 투여 전 1개월에 살아있는-약독화된 백신으로의 면역화.

12. 재발의 증거 없이 치료된 비흑색종 피부암 또는 자궁경부의 상피내 암종을 제외하고는, 스크리닝의 5년 내에 악성종양의 내력.

13. 조사자 또는 후원자의 의견으로, 조사적 임상 시험에서의 환자의 참가를 불가능하게 하는 진행중인 주요 심장, 폐, 신장, 내분비, 또는 간 질환 (예를 들어, 활동 간염) 또는 그의 내력.

14. 이들을 프로토콜의 요건 (예를 들어, 수혈 지침)을 내약성이지 않을 가능성이 있게 만드는 불안정한 의학적 상태 (예를 들어, 심근 허혈, 활동 위장 출혈, 중증 울혈성 심부전, 무작위화의 6개월 내에 주요 수술에 대한 예상된 필요, PNH와 비관련된 공존하는 만성 빈혈).

15. 하기 의약 중 임의의 것의 수반 사용은 스크리닝 전에 지시된 기간 동안 안정한 레지멘 중이지 않은 경우 금지되었다:

a) 적어도 8주 동안 에리트로포이에틴 또는 면역억제제

b) 적어도 4주 동안 전신 코르티코스테로이드

c) 적어도 4주 동안 안정한 국제 정상화 비율 (INR)을 갖는 비타민 K 길항제 (예를 들어, 와르파린)

d) 적어도 4주 동안 철 보충제 또는 엽산

e) 적어도 4주 동안 저분자량 헤파린

16. 뮤린 단백질에 대한 또는 연구 약물 부형제 중 임의의 것 (예를 들어, 폴리소르베이트 80)에 대한 과민증의 내력.

17. 임신할 계획이 있거나 현재 임신하였거나 수유중인 여성.

18. 스크리닝 시에 또는 제1일에 양성 임신 테스트 결과를 갖는 여성.

19. 이 연구에서 제1일에 연구 약물의 개시 전 30일 내에 또는 그 조사용 제품의 5 반감기 내에 (어느 것이든 더 큰 것), 또 다른 개입 치료 연구에서의 참가 또는 임의의 실험적 요법의 사용.

20. 스크리닝의 시작 전 1년 내에 약물 또는 알콜 남용 또는 의존의 공지된 또는 의심되는 내력.

21. 조사자의 의견으로, 연구에서의 환자의 전체 참가를 방해하거나, 환자에 대한 임의의 추가의 위험을 제기하거나, 환자의 평가 또는 연구의 결과를 혼동시킬 수 있는 공지된 의학적 또는 정신적 상태(들) 또는 위험 인자.

환자는 어느 때에도 연구로부터 탈퇴할 권리를 갖는다. 환자가 동의를 철회하는 경우, 조기 종결 (ET) 방문을 위해 특정된 평가를 수행하였다. 연구로부터 탈퇴한 환자는 대체되지 않았다.

환자는 치료를 중단하는 것이 환자에게 가장 이익인 경우 연구 약물로부터 중단될 수 있다. 환자가 연구 약물로부터 중단된 경우, 환자를 상이한 보체-표적화된 요법을 시작할 때까지 그의 또는 그녀의 스케줄링된 프로토콜 방문의 나머지에 대해 돌아가도록 독려하였다.

환자가 참조 범위의 유의하게 밖인 및 임상적으로 유의한 진행중인 유해 사건 또는 미해결된 실험실 결과로 연구로부터 중단된 경우, 조사자는 실험실 결과 또는 유해 사건의 만족스러운 임상적 해결이 달성될 때까지 추적을 제공하려고 시도하였다.

후원자 또는 감독 관청은 합당한 사유로 연구를 종결할 수 있다. 연구의 종료는 연장 기간에서의 마지막 환자의 마지막 방문의 날짜로서 정의된다.

5. 연구 치료

이 연구에서의 연구 약물은 ALXN1210 (라불리주맙) 및 에쿨리주맙 (활성 대조군)이었다. ALXN1210 및 에쿨리주맙 둘 다는 인간화, 항-C5 모노클로날 항체였다.

에쿨리주맙은 인간 불변 영역, 및 인간 프레임워크 경쇄 및 중쇄 가변 영역 상으로 이식된 뮤린 상보성-결정 영역으로 이루어진 IgG2/4 카파 이뮤노글로불린이다. 명확하게 하기 위해, IgG2/4는 IgG2 및 IgG4 중쇄 둘 다로부터의 요소를 포함하는 비-천연 발생, 단백질 조작된, 중쇄를 기재하는 축약된 방식이다. 이 고유한 중쇄는 에쿨리주맙에 대한 항-C5 항체에서의 사용에 대해 처음으로 기재되었다. 에쿨리주맙은 2개의 448 아미노산 중쇄 및 2개의 214 아미노산 경쇄로 구성된다.

ALXN1210은 항체 반감기를 연장시키기 위해 4개의 고유한 아미노산 치환을 그의 중쇄에 도입함으로써 에쿨리주맙의 최소 표적화된 조작을 통해 유래되었다. ALXN1210 및 에쿨리주맙은 99% 초과의 1차 아미노산 서열 동일성을 공유하며, 매우 유사한 약리학을 갖는다.

ALXN1210 및 에쿨리주맙 약물 제품은 단일-사용 바이알 중 멸균, 보존제-무함유 10-mg/mL 용액으로서 임상 연구에 공급되고, IV 주입을 통한 투여를 위해 시판되는 염수 (0.9% 염화나트륨 주사; 국가-특이적 약전) 내로 희석함으로써 주입용으로 설계되었다. 표 4, 현재 ALXN1210 IB, 및 승인된 에쿨리주맙 지역 표지화 또는 현재 에쿨리주맙 IB는 추가의 정보를 제공한다.

표 4: 연구 약물

ALXN1210 및 에쿨리주맙은 미국 약전/유럽 약전 유형 1 보로실리케이트 유리 바이알에 패키징되고, 알루미늄 오버씰 및 플립-오프 캡을 갖는 부틸 고무 스토퍼로 스토퍼되었다. 연구 약물은 키트로 공급된다. 연구 약물은 적용가능한 규정에 기반하여 모든 요구되는 필수 문서의 수령 시 각각의 사이트에 방출된다.

연구 사이트에서의 연구 약물 키트의 도착 시, 약사 또는 피지명자는 연구 약물 키트를 선적 냉각기로부터 즉시 제거하고, 이들을 2℃ 내지 8℃ (35℉ 내지 47℉)에서의 냉장된 조건 하에서 그들의 원래의 상자에 저장하고, 광으로부터 보호한다. ALXN1210 및 에쿨리주맙은 동결되지 않았다. 연구 약물을 안전한, 제한된-접근 저장 영역에 저장하고, 온도를 매일 모니터링해야 한다.

약물 제품은 투여 전에 실온에 있다. 물질은 주위 공기 온도에 의해서 이외에는 가열되지 않는다 (예를 들어, 마이크로웨이브 또는 다른 열원을 사용함으로써).

에쿨리주맙 또는 ALXN1210은 IV 푸시 또는 볼루스 주사로서 투여되지 않았다. 연구 약물의 주입은 무균 기법을 사용하여 제조되었다. ALXN1210 또는 에쿨리주맙의 환자의 요구되는 용량을 ALXN1210에 대해 표 5 및 에쿨리주맙에 대해 표 6에 구체화된 부피로 시판되는 염수 (0.9% 염화나트륨; 국가-특이적 약전) 내로 추가로 희석한다 (또한 에쿨리주맙에 대해 승인된 지역 표지화 또는 현재 IB 참조). 희석제 중 ALXN1210 또는 에쿨리주맙 용액을 주입 펌프를 통해 IV 튜빙 투여 세트를 사용하여 환자에게 투여한다. 주입을 위한 인-라인 필터의 사용이 요구된다.

표 5: ALXN1210 용량 제제에 대한 투약 참조 차트

주석: 추가의 용량 제제 지침서에 대해서는 파마시 매뉴얼(Pharmacy Manual)을 참조한다.

^a 마지막 연구 방문에서 기록된 바와 같은 체중.

표 6: 에쿨리주맙 용량 제제에 대한 투약 참조 차트

연구 약물의 용량을 단지 약사 또는 의학적으로 자격이 부여된 스태프 구성원에 의해 제조하고, 제공하였다. 연구 약물을 단지 이 연구에 참가하기에 적격인 것으로 확인된 등록된 환자에게 제공한다. 연구 약물이 환자를 위해 제조되면, 이는 단지 그 환자에게 투여된다. 연구 약물의 바이알은 단지 1회 사용을 위한 것이며, 바이알에 잔류하는 임의의 약물 제품은 또 다른 환자에 대해 사용되지 않았다. 주입 튜빙 또는 주입 백에 잔류하는 임의의 약물은 또 다른 환자에 대해 사용되지 않았다.

이 연구는 ALXN1210 대 활성 대조군, 에쿨리주맙의 직접 비교를 포함한다. 환자를 26주 동안 ALXN1210 또는 에쿨리주맙 중 어느 하나를 받도록 1:1 비로 무작위로 할당하였다. 연구 약물을 저속 IV 주입으로서 투여하였다 (표 5 및 표 6 참조).

ALXN1210에 대한 용량 레지멘은 제1일에 로딩 용량, 이어서 제15일 및 그 후 q8w 유지 용량이었다. ALXN1210의 투여량은 표 7에 지시된 바와 같이, 용량 투여 시의 환자의 체중에 기반하였다.

표 7: ALXN1210 체중-기반 투여량

에쿨리주맙 군에 무작위로 할당된 환자는 4회 매주 유도 용량, 이어서 제5주에 시작하여 q2w 유지 용량인 PNH 적응증에 대한 승인된 투약 레지멘에 따라 에쿨리주맙을 받았다 (표 8).

표 8: 에쿨리주맙 투여량

무작위화 치료 기간 후, 모든 환자는 연장 기간에 진입하였으며, 제품이 등록되거나 승인될 때까지 (국가-특이적 규정에 따라) 또는 최대 2년 동안 (어느 것이든 먼저 발생하는 것) ALXN1210을 받았다. 제183일에 시작하여, ALXN1210 치료군으로 무작위화된 환자는 ALXN1210 q8w의 그들의 체중-기반 유지 용량을 받고, 에쿨리주맙 군으로 무작위화된 환자는 ALXN1210의 체중-기반 로딩 용량, 이어서 2주 후 및 그 후 q8w ALXN1210의 체중-기반 유지 용량을 받는다 (표 7).

모든 용량 투여의 실제 시간을 환자의 eCRF 상에 기록하였다. 등록을 위한 모든 기준을 충족시키는 환자를 기준선 방문 (제1일)에서 ALXN1210 또는 에쿨리주맙으로의 연구 치료에 무작위로 할당하였다. 치료군 할당을 대화형 음성- 또는 웹-응답 시스템 (IxRS)을 사용하여 컴퓨터-생성된 무작위 순서에 의해 결정하였다. 무작위화는 계층화된 무작위화였다. 환자를 그들의 수혈 내력 (연구 약물의 제1 용량 전 1년에서 pRBC의 0, 1 내지 14, 또는 > 14 단위) 및 스크리닝 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 수준 (1.5 내지 < 3 × ULN 또는 ≥ 3 × ULN)에 기반하여 6개의 군 중 1개로 계층화하였다. 그 후, 6개의 군의 각각 내의 환자를 26-주 무작위화 치료 기간 동안 ALXN1210 또는 에쿨리주맙을 받도록 1:1 비로 무작위로 할당하였다.

이 연구에서의 ALXN1210의 체중-기반 투여량 (표 7)은 건강한 성인 자원자에서의 초기 발달 연구로부터의 PK/PD 데이터, 뿐만 아니라 진행중인 1b상 용량-발견 연구 (ALXN1210-PNH-103) 및 진행중인 2상 개념 증명 연구 (ALXN1210-PNH-201)에서의 PNH를 갖는 환자로부터의 이용가능한 데이터를 전제로 하였다. ALXN1210 용량 레지멘의 선택은 PNH를 갖는 환자에서 말단 보체의 즉각적이고, 완전하고, 지속된 억제를 표적화하는 것에 기반한다.

에쿨리주맙 투여량은 PNH를 갖는 환자의 치료를 위한 표지된 용량이다 (솔리리스^®USPI 및 SmPC).

다른 모노클로날 항체의 주입은 전형적으로 주입의 완결 동안 또는 직후 개시를 갖는 주입 반응과 연관되었다. 사전 의약 (비타민 및 허브 제제를 포함함)-배제 기준 및 절차 (임의의 치료 개입, 예컨대 수술/생검 또는 물리적 요법)에서 논의된 것들을 비롯하여, 환자는 연구 약물의 제1 용량까지 스크리닝의 시작 전에 28일 (또는 수막구균 백신접종의 문서화에 대해 3년) 내에 받거나 경험함-을 환자의 eCRF 상에 기록하였다.

제1 연구 약물 투여 전 1년 내에 받은 pRBC의 수혈을 환자의 eCRF 상에 기록하였다.

연구 동안 착수된 모든 의약 사용 및 절차를 환자의 원문서/의학 차트 및 eCRF에 기록한다. 이 기록은 모든 처방 약물, 허브 제품, 비타민, 미네랄, 일반 의약품, 및 PNH에 대한 현재 의약을 포함한다. 수반 의약을 연구 약물의 제1 주입으로부터 연구 약물의 환자의 마지막 용량 후 56일까지 기록하였다. 수반 의약에서의 임의의 변화를 또한 환자의 원문서/의학 차트 및 eCRF에 기록하였다. 하기 기재된 허용된 의약과 함께, 연구 동안 환자의 치료의 표준에, 또는 임의의 AE의 치료에 필요한 것으로 간주된 임의의 수반 의약은 조사자의 재량으로 주어진다. 그러나, 모든 의약에 관한 상세사항이 환자의 원문서/의학 차트 및 eCRF에 전체적으로 기록되었음을 보장하는 것은 조사자의 책임이다.

하기 수반 의약은 하기 조건이 적용되는 경우 허용되었으며, 용량 조정은 무작위화 치료 기간 동안 예상되지 않았다:

에리트로포이에틴, 환자가 스크리닝 전 적어도 8주 동안 안정한 용량을 받고 있었던 경우.

면역억제제, 환자가 스크리닝 전 적어도 8주 동안 안저안 용량을 받고 있었던 경우.

코르티코스테로이드, 환자가 스크리닝 전 적어도 4주 동안 안정한 용량을 받고 있었던 경우.

스크리닝 전 적어도 4주 동안 안정한 INR을 갖는 비타민 K 길항제 (예를 들어, 와르파린).

철 보충제 또는 엽산, 환자가 스크리닝 전 적어도 4주 동안 안정한 용량을 받고 있었던 경우.

저분자량 헤파린, 환자가 스크리닝 전 적어도 4주 동안 안정한 용량을 받고 있었던 경우.

환자에게 가장 이익인 것으로 간주되는 경우, 상기 의약 중 임의의 것의 빈도 또는 용량 수준은 조정될 수 있다.

그들의 작용 메커니즘으로 인해, 에쿨리주맙 또는 ALXN1210의 사용은 수막구균 감염 (엔. 메닝기티디스)에 대한 환자의 감수성을 증가시킨다. 수막구균 감염의 위험을 감소시키기 위해, 모든 환자를 연구 약물을 개시하기 전 3년 내에, 또는 연구 약물을 개시할 때에, 수막구균 감염에 대해 백신접종하였다. 수막구균 백신을 받은 후 2주 미만에 연구 약물 치료를 개시한 환자는 백신접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생제로의 치료를 받았다. 이용가능한 경우, 혈청형 A, C, Y, W135, 및 B에 대한 백신은 통상적인 병원성 수막구균 혈청형을 방지하기 위해 권고되었다. 환자를 보체 억제제 (예를 들어, 에쿨리주맙)와 함께 백신접종 사용을 위한 현재 국가 백신접종 지침 또는 지역 관행에 따라 백신접종하거나 재백신접종하였다.

백신접종은 수막구균 감염을 예방하는데 충분하지 않을 수 있다. 항박테리아제의 적절한 사용에 대한 관청 지침 및 지역 관행에 따라 고려가 주어졌다. 모든 환자를 수막구균 감염의 초기 징후에 대해 모니터링하고, 감염이 의심되는 경우 즉시 평가하고, 필요에 따라 적절한 항생제로 치료하였다.

6. 효능 평가

pRBC 수혈을 환자가 수혈을 정당화하는 충분한 중증도의 징후 또는 증상을 갖는 9 g/dL 이하의 헤모글로빈 값 또는 임상적 징후 또는 증상의 존재와 무관하게 7 g/dL 이하의 헤모글로빈 값을 가진 경우 투여하였다.

수혈에 대한 환자의 필요와 전형적으로 연관되거나 이를 촉발시킨 징후 또는 증상을 각각의 개별적 환자에 대해 eCRF 상에 문서화하였다. 수혈을 정당화하는 전형적인 빈혈-관련된 증상은 협심증, 정신 상태에서의 변화 (예를 들어, 실신, 경솔함, 착란, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작), 중증 또는 악화되는 숨참, 및 중증 또는 악화되는 피로를 포함하였다.

환자가 연구 동안 수혈 기준 중 어느 하나를 충족시킨 경우, 조사자는 수혈되는 pRBC의 단위의 적절한 수를 결정하였다. 수혈은 수혈의 원인이 있는 헤모글로빈 결정의 48시간 내에 수행될 것이 권고되었다. 헤모글로빈 결과 및 수혈을 촉발시킨 증상을 비롯한 수혈의 투여, 및 수혈되는 단위의 수를 eCRF에 문서화하였다.

무작위화 전에 및 제1일에 연구 약물 투여 전 5일 내에, 각각의 환자의 헤모글로빈을 지역 또는 중앙 실험실 중 어느 하나에 의해 평가하였다. 그 때에 환자의 헤모글로빈 값이 이들 수혈 지침을 충족시킨 경우, 환자를 무작위화에 적격이도록 하기 위해 pRBC로 수혈 역치 초과의 헤모글로빈 수준으로 수혈하였다. 환자의 수혈후 헤모글로빈 값은 지역 또는 중앙 실험실에 의해 수혈 역치 초과인 것으로 확인되었다.

A. LDH 및 다른 질환-관련된 실험실 파라미터

혈액 및 뇨 샘플을 수집하였다. 하기 질환-관련된 실험실 파라미터를 연구 동안 측정하였다: LDH, 유리 헤모글로빈, 잠혈, 뇨, 총 C5, 합토글로빈, 망상적혈구 카운트, 고-민감도 유동 세포계측법에 의해 평가된 PNH RBC 클론 크기, D-이량체 농도, 추정된 사구체 여과율 (신장 질환에서의 식이의 변형 식을 사용하여 계산됨), 일회뇨 알부민:크레아티닌 비, 및 C-반응성 단백질.

B. 환자-보고된 결과 척도

2가지 입증된 QoL 스케일을 연구 약물 투여 전에 환자에게 투여하였다. FACIT-피로 스케일, 버전 4.0은 만성 질병으로 인한 피로 증상의 관리에 관한 QoL 설문지의 집합이다. FACIT-피로는 선행하는 7일에 걸쳐 자기-보고된 피로 및 일상 활동 및 기능에 대한 그의 영향을 평가하는 13-항목 설문지이다. 환자는 각각의 항목을 5-포인트 스케일로 점수화한다: 0 (전혀 없음) 내지 4 (매우 많음). 총 점수는 0 내지 52의 범위이며, 보다 높은 점수는 보다 양호한 QoL을 지시한다.

유럽 암 연구 및 치료 기구 (EORTC) 삶의 질 설문지-코어 30 스케일 (QLQ-C30), 버전 3.0은 암 환자의 QoL을 평가하기 위해 개발된 설문지이다. 설문지는 하기 하위스케일을 포함한다: 전반적 건강 상태, 기능적 스케일 (신체 기능, 역할 기능, 감정 기능, 인지 기능, 및 사회 활동), 증상 스케일 (피로, 오심 및 구토, 및 통증), 및 단일 항목 (호흡곤란, 불면증, 식욕 상실, 변비, 설사, 및 재정적 곤란). 30개의 질문은 QoL과 관련되었으며, 최초 28개의 질문은 4-포인트 스케일 (1 = 전혀 없음 내지 4 = 매우 많음)로 점수화되었고, 환자의 전체적 건강 및 QoL을 탐지하는 최종 2개의 질문은 1 (매우 불량) 내지 7 (우수함)의 스케일로 점수화되었다. 각각의 하위스케일은 0 내지 100%의 범위를 가지며, 높은 점수는 보다 높은 반응 수준을 나타낸다. 따라서, 기능적 스케일에 대한 높은 점수는 기능의 높은 수준을 나타내지만, 증상 스케일에 대한 높은 점수는 증상학/문제의 높은 수준을 나타낸다.

2가지 추가의 설문지를 환자에 의해 완결하여 질환 부하를 평가하였다. 이들 설문지를 연구 약물이 주입되기 전에 환자에게 부여하였다. PNH 증상 설문지는 하기 증상을 열거한다: 눈의 황색 변색, 소변의 변색, 흉통, 숨참, 두통, 피로, 복통, 착란, 발기 부전, 연하 곤란, 및 기타. 환자는 이들이 과거 주에 각각의 증상을 경험하였는지 여부를 지시하고, 그러한 경우, 이들은 빈도 (드물게 내지 거의 일정하게 범위의 4-포인트 스케일), 중증도 (약함 내지 매우 증증 범위의 4-포인트 스케일), 및 그것과 연관된 고통/성가심의 정도 (전혀 없음 내지 매우 많음 범위의 5-포인트 스케일)를 평가한다.

자원 활용 설문지는 그들이 주로 그들의 PNH의 치료를 위해 그들의 건강 관리 제공자를 방문한 (프로토콜-특정된 연구 방문을 제외함), 주로 그들의 PNH의 치료를 위해 응급실로 간, 주로 그들의 PNH의 치료를 위해 병원에 입언한, 짙은뇨를 가진, 및/또는 PNH의 증상의 결과로서 직업을 잃은 과거 개월 내의 횟수를 제공할 것을 환자에게 요청한다.

C. 주요 유해 혈관 사건

주요 유해 혈관 사건 (MAVE)을 유해 사건 (AE)에 대한 계획된 평가의 일부로서 평가하였다. MAVE의 설명, 해부학적 부위, 진단의 방법 (예를 들어, 자기 공명 영상화, 초음파, 혈관촬영도), 진단의 날짜, 및 해결된 (또는 진행중인) 날짜를 환자의 의학적 내력의 일부로서 (기준선 전에) 및 연구 동안 eCRF 상에 수집하였다.

MAVE는 하기와 같이 정의된다:

a) 혈전정맥염/심부 정맥 혈전증

b) 폐 색전

c) 심근 경색

d) 일과성 허혈 발작

e) 불안정 협심증

f) 신정맥 혈전증

g) 급성 말초 혈관 폐색

h) 장간막/내장 정맥 혈전증 또는 경색

i) 장간막/내장 동맥 혈전증 또는 경색

j) 간/문맥 혈전증 (버드-키아리 증후군)

k) 뇌 동맥 폐색/뇌혈관 사고

l) 뇌 정맥 폐색

m) 신동맥 혈전증

n) 괴저 (비외상성; 비당뇨병성)

o) 절단 (비외상성; 비당뇨병성)

p) 진피 혈전증

q) 기타, 구체화

D. 주요 유해 혈관 사건

연령, 성별, 인종, 및 민족을 비롯한 인구통계적 파라미터의 검토를 수행하였다. 완전한 의학적 내력을 취하고, 문서화하였다. 체중 및 신장을 기록하였다. 신장은 스크리닝 시에만 측정하였다.

최초 PNH 증상의 발병, 진단의 날짜, PNH 클론 크기, pRBC 수혈, 및 임의의 MAVE의 내력을 비롯한 환자의 PNH 의학적 내력을 스크리닝 방문에서 문서화하였다.

사전 및 수반 상태/장애 및 수혈 내력을 비롯한 환자의 의학적 내력을 스크리닝 방문에서 기록하였다. 스크리닝의 시작 전 28일 (또는 수막구균 백신접종의 문서화에 대해 3년)에 걸친 의약 (비타민 및/또는 허브 보충제를 비롯한 처방 또는 일반 의약품) 사용을 또한 수막구균 백신접종에 추가로 기록하였다.

신체 검사는 하기 평가를 포함하였다: 일반적 외관; 피부; 머리, 귀, 눈, 코, 및 목구멍; 목; 림프절; 가슴; 심장; 복강; 사지; 중추 신경계; 및 근골격계. 축약된 신체 검사는 조사자 판단 및 환자 증상에 기반한 신체 시스템 관련 검사로 이루어졌다.

활력 징후 측정은 환자가 적어도 5분 동안 휴식한 후에 취해졌으며, 수축기 및 확장기 혈압 (BP; 수은의 밀리미터 [mmHg]), 심박수 (박동/분), 호흡률 (호흡/분), 및 구강 또는 고실 온도 (섭씨도 [℃] 또는 화씨도 [℉])를 포함한다.

혈청 임신, 혈액학, 화학, 응고, 및 뇨분석을 위한 샘플을 수행하였다. 실험실 평가를 위한 샘플을 각각의 연구 약물 투여 전에 수집하였다. 돌발 용혈의 의심되는 사건이 발생하는 경우, 비스케줄링된 방문이 일어나며, 여기서 샘플을 중앙 실험실에 의해 LDH 및 PK/PD의 분석을 위해 수집한다.

일부 실험실 값은 기저 질환으로 인해 정상 값 범위 밖일 것으로 예상되었다. 조사자는 이들 값의 임상적 유의성을 평가하는 경우 그들의 의학적 판단을 사용하였다. 임상적 유의성은 의학적 관련성을 갖고, 의학적 관리에서의 변화를 초래하는 실험실 측정의 임의의 변이로서 정의된다. 기준선 값으로부터의 임상적으로 유의한 실험실 변화가 주목된 경우, 변화를 AE eCRF 상에 AE로서 문서화하였다. 조사자는 또한 모든 임상적으로 유의한 범위 밖 값에 대해 연구 치료에 대한 관계를 평가하였다. 조사자는 (1) 값이 정상 범위 또는 기준선 수준으로 복귀할 때까지, 또는 (2) 조사자의 판단으로, 정상 범위 밖인 값이 연구 약물의 투여 또는 다른 프로토콜-특이적 절차와 관련되지 않을 때까지 추가의 실험실 평가를 통해 환자를 모니터링하는 것을 계속하였다.

혈액 샘플을 혈청 화학 파라미터에 대해 분석하였다. 간접 빌리루빈은 총 및 직접 빌리루빈 값으로부터 계산되며; 따라서, 간접 빌리루빈 결과는 직접 빌리루빈이 정량화의 한계 미만인 경우 이용가능하지 않았다. 혈청 FSH 수준을 폐경후 여성 환자에 대해 그들의 폐경후 상태를 확인하기 위해 스크리닝 동안 측정하였다. 화학 평가를 수행하였다. 추정된 사구체 여과율을 신장 질환에서의 식이의 변형 식을 사용하여 혈청 화학이 수집된 모든 방문에 대해 계산하였다. 혈액 샘플을 응고 파라미터에 대해 분석하였다.

뇨 샘플을 분석하였다. 뇨 샘플의 현미경 검사를, 현미경 분석의 결과가 비정상인 경우 수행하였다. 뇨 샘플을 또한 뇨 단백질:크레아티닌 비를 계산하기 위해 분석하여 단백질 및 크레아티닌을 측정하였다.

인간 면역결핍 바이러스 유형 1 (HIV-1) 및 인간 면역결핍 바이러스 유형 2 (HIV-2)에 대한 HIV 테스팅은 등록 전에 모든 환자에 대해 요구된다. 공지된 HIV 양성 환자는 등록되지 않았다.

각각의 환자에 대해, 단일 12-리드 디지털 ECG를 수집하였다. 환자는 ECG 수집 전에 대략 5 내지 10분 동안 반듯이 누워야 하고, ECG 수집 동안 반듯이 눕지만 깨어 있어야 한다.

혈액 샘플을 수집하여 연구 약물 투여 전의 혈청에서의 ALXN1210 또는 에쿨리주맙에 대한 ADA의 존재 및 역가에 대해 테스트하였다. 테스트의 결과가 양성인 경우, 측정된 역가 및 안전성 평가에 기반하여, 테스트를 결과가 음성 또는 안정화될 때까지 3개월마다 반복하였다. ALXN1210 또는 에쿨리주맙의 결합 및 중화 항체, PK/PD, 안전성, 및 활성을 비롯한 항체 반응의 추가의 특징규명을 적절할 경우 수행하였다.

AE는 제약 제품이 투여된 환자에서의 및 반드시 이 치료와 인과 관계를 갖지는 않는 임의의 뜻밖의 의학적 발생이다. 따라서, AE는 의약품과 관련된 것으로 간주되든 그렇지 않든, 의약품의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 비바람직하거나 비의도된 징후 (예를 들어, 비정상적 실험실 결과), 증상, 또는 질환일 수 있다.

뜻밖의 의학적 발생이 발생하지 않은 상황 (예를 들어, 연구의 시작 전에 계획되는 경우 선택된 수술을 위한 입원, 사회적 이유로 또는 편리를 위한 허가), 및 악화되지 않는 연구의 시작에서 존재하거나 검출된 기존의 질환(들) 또는 상태(들)의 예상된 나날의 변동은 AE가 아니었다.

약물 효과의 결여는, 임상 연구의 목적이 약물 효과를 확립하는 것이기 때문에, 임상 연구에서 AE가 아니다.

의약 오류 (제품의 의도적인 오용, 남용, 및 과다복용) 또는 프로토콜에서 정의된 것 이외의 사용은, 의약 오류의 결과로서 뜻밖의 의학적 발생이 있지 않다면 AE로 간주되지 않는다.

조사용 제품에의 모체 또는 부체 노출 동안 발생하는 임신의 사례를 조사자/사이트 인지의 24시간 내에 보고하였다. 태아 결과 및 수유에 대한 데이터를 규제 보고 및 안전성 평가를 위해 수집한다.

유해 사건을 서명 동의 시점으로부터 기록하였다. 사전 동의 후에 그러나 연구 약물 투여 전에 보고된 AE는 치료전 AE로 간주된다.

C5 억제는 외피화된 박테리아, 특히 엔. 메닝기티디스에 의해 유발된 감염에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 하기 사건은 이 연구에서의 중요한 확인된 위험이었다: 수막구균 감염, 패혈증, 심각한 감염, 아스페르길루스(Aspergillus) 감염, 및 주입 반응. 이 연구에서 관심 대상의 추가의 사건은 하기를 포함하였다: 심각한 피부 유해 반응, 심장 장애 (심실 세동을 포함함), 및 혈관부종.

AE의 중증도를 유해 사건에 대한 통상적인 용어 기준 (CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.03 이상을 사용하여 등급화하였다. 등급화 (중증도) 스케일을 각각의 AE 용어에 대해 제공하였다. 각각의 CTCAE 용어는 규제 활동을 위한 의학 사전 (Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedDRA^®)에 따른 최저 수준 용어 (LLT: Lowest Level Term)이다. 각각의 LLT는 MedDRA 바람직한 용어 (PT)로 코드화된다.

등급은 AE의 중증도를 지칭한다. CTCAE는 각각의 AE에 대한 중증도의 고유한 임상적 설명을 갖는 1 내지 5의 등급을 할당한다 (표 9).

표 9: 유해 사건 중증도 등급화 스케일

약어: ADL = 일상 생활의 활동; AE = 유해 사건

^a 중요한 ADL은 식사를 준비하기, 상점 또는 의복을 위해 쇼핑하기, 전화를 사용하기, 돈을 관리하기 등을 지칭한다.

^b 자기-관리 ADL은 씻기, 옷입기 및 벗기, 자기 급식, 화장실을 사용하기, 의약을 복용하기, 및 아파서 누워있지 않기를 지칭한다.

조사자는 조사자의 의학적 판단 및 사건과 연관된 관찰된 증상에 기반하여 모든 AE (심각한 및 비심각한 둘 다)에 대한 인과관계 평가 (비관련됨, 가능성이 적음, 가능함, 개연성있음, 또는 확실함)를 제공했어야 하였다 (표 10). 이 평가를 적절할 경우 eCRF 및 임의의 추가의 형태 상에 기록하였다.

표 10: 인과관계 평가 설명

심각한 유해 사건 (SAE)은 사망을 초래하는, 생명을 위협하는 (즉, 환자가 사건의 때에 사망의 위험이 있었음), 입원환자 입원 또는 기존의 입원의 연장을 요구하는, 지속적 또는 상당한 장애/불능을 초래하는, 및/또는 선천적 이상/선천적 결손인 임의의 뜻밖의 의학적 발생이다.

사망을 초래하거나, 즉시 생명을 위협하거나, 입원을 요구하지 않을 수 있는 중요한 의학적 사건은, 적절한 의학적 판단에 기반하여, 이들이 환자를 위태롭게 하거나 상기 열거된 결과 중 하나를 방지하기 위한 개입을 요구할 수 있었던 경우, 심각한 유해 사건으로 간주될 수 있다.

의심되는 비예상된 심각한 유해 반응 (SUSAR)은 IB에 열거되지 않고, 조사자가 조사용 제품 또는 절차와 관련된 것으로 확인하는 심각한 사건이었다.

모든 AE (심각한 및 비심각한)를 ICF의 서명으로부터 ET를 갖는 환자에 대해 연구 약물의 마지막 용량 후 56일까지 또는 연구를 완결한 환자에 대해 연구 약물의 마지막 용량 후 56일까지 수집하였다.

7. 약동학 및 약역학

혈청 약물 농도의 결정 및 PD 평가를 위한 혈액 샘플을 연구 약물의 투여 전 및 후에 수집하였다. 각각의 샘플링의 실제 날짜 및 시간 (24-시간 시계 시간)을 기록한다. 임의의 주어진 환자에 대한 PK 샘플링 시점의 수는 현재 계획된 시점의 수를 초과하지 않았으며; 돌발 용혈의 사건에서, 추가의 PK/PD 샘플이 요구되었다.

PK 및 PD 평가용 혈액 샘플을 약물을 주입하기 위해 사용된 팔과 반대쪽 팔로부터 수집하였다.

PK/PD에 대한 평가는 하기와 같았다: 시간 경과에 따른 혈청 ALXN1210 및 에쿨리주맙 농도에서의 변화, 시간 경과에 따른 cRBC 용혈 활성에서의 변화 (탐색적), 및 시간 경과에 따른 유리 및 총 C5 농도에서의 변화.

8. 통계적 방법 및 계획된 분석

수집된 모든 데이터를 요약 도표화에 제시한다. 모든 데이터, 뿐만 아니라 데이터로부터 유래된 임의의 결과를 상세한 데이터 목록에 제시한다. 그래프적 제시는 또한 적절할 경우 제공되었다. 모든 분석을 SAS^® 릴리즈, 버전 9.4 이상 (에스에이에스 인스티튜트 인크.(SAS Institute Inc.), 미국 노스 캐롤라이나주 캐리) 또는 다른 입증된 통계 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 관찰의 수 및 평균, 표준 편차, 중위, 최소, 및 최대 값을 비롯한 연속 변수를 기술 통계학을 사용하여 요약하였다. 범주형 변수를 빈도 카운트 및 환자의 백분율에 의해 요약하였다. 수행된 모든 통계적 테스트는 달리 특정되지 않는다면 유의성의 양측 5% 수준에 기반하였다. 데이터베이스를 완결하고 잠그기 전에, 각각의 환자에 대한 분석으로부터의 데이터의 포함 또는 배제에 관한 모든 결정을 적절한 의학 및 통계 인원에 의해 결정하였다. 임의의 및 모든 배제를 환자 목록에 문서화하였다.

하기 기재된 통계적 분석의 상세사항을 데이터베이스 잠금 및 분석 전에 별개의 통계적 분석 계획 (SAP: Statistical Analysis Plan)에서 구체화하였다. 프로토콜에 기재된 데이터 분석 방법에 대한 임의의 변화는 단지 그것이 1차 또는 핵심 2차 목적 또는 연구 수행을 변화시키는 경우에만 보정을 요구한다. 프로토콜 또는 SAP에 기재된 데이터 분석 방법에 대한 임의의 다른 변화, 및 변화를 만들기 위한 정당성은 임상 연구 리포트 (CSR)에 기재되어 있다. 데이터의 추가의 탐색적 분석을 적절한 것으로 간주될 경우 수행하였다.

CSR을 26-주 무작위화 치료 기간의 종료 (제183일)까지 수집된 효능, 안전성, PK, 및 PD 데이터에 기반하여 생성하였다. 장기 효능, 안전성, PK, 및 PD 파라미터를 요약하는 최종 CSR을 연구 완결 시에 생성하였다.

대략 246명의 환자를 적어도 193명의 평가가능한 환자를 보장하기 위해 (10% 이하의 중퇴율을 가정함) ALXN1210 (N = 107) 또는 에쿨리주맙 (N = 107)을 받도록 1:1 비로 무작위로 할당하였다. 샘플 크기 추정은 ALXN1210으로 치료되는 환자를 에쿨리주맙으로 치료되는 환자와 비교하는 비열등성 설계에 기반하였다. 제29일로부터 제183일까지 LDH의 정상화 (LDH-N)에 의해 직접적으로 측정된 바와 같은 용혈 및 제183일까지 수혈 회피 (TA)를 달성한 환자의 비율의 공동-1차 종점을 사용하여 비열등성을 평가하였다. 샘플 크기는 보다 많은 수의 환자를 요구하는 종점에 기반한다.

LDH-N의 공동-1차 종점에 대해, 0.39의 위약에 대한 에쿨리주맙의 상대 유익 및 단측 2.5%의 유형 I 오차에 기반한 비열등성 한계 (NIM)를 사용하여, 최소 142명의 환자는 에쿨리주맙에 대한 ALXN1210의 비열등성을 입증하는 80% 검정력을 제공한다. NIM을 무작위 위약-대조 연구에 기반하여 결정하였으며 (Hillmen P., et al., N. Engl. J. Med., 2006;355:1233-1243), 이는 6.5의 오즈비로 위약에 비해 에쿨리주맙의 상대 유익을 나타내었다. 이는 몇몇 인자에 기반하였다. 기준선 LDH는 정상화의 비율의 예측자이기 때문에, 불변성 가정을 보존하기 위해, 현재 ALXN1210 1b 및 2상 데이터의 관찰된 기준선 LDH-N로 조정된 LDH-N의 비율을 계산하였다. 그 후, 에쿨리주맙에 대한 LDH-N의 추정치를 이 연구를 위해 제안된 분석 계획과 일치하는 제29일로부터 제183일까지의 LDH-N의 비율의 가중 평균인 것으로 계산하였다. 위약 처리된 환자에 대한 LDH-N의 비율은 모든 방문에서 0%였기 때문에, 95% CI의 상계를 오즈비를 계산할 수 있기 위해 사용하였다. 유익의 최종 추정치는 에쿨리주맙-치료된 환자에 대해 42% 및 위약에 대해 10%의 LDH-N 비율에 기반하였다. NIM의 전통적 선택은 0.39의 오즈비의 NIM을 초래하는 유익의 ≤ 50% 소실을 갖는 것이다. NIM의 계산은 Ng T-H를 따르며 (Statist. Med. 2008; 27:5392-5406), 여기서, NIM은 1/{OR^0.5} (상기 식에서, OR은 위약에 비한 에쿨리주맙의 오즈비를 나타내고, [0.42/(1-0.42)]/[0.1/(1-0.1)]에 의해 주어지며, 0.5는 보존된 유익의 분율임)에 의해 주어진다. 이 접근법은 문헌 [2010 Food and Drug Administration (FDA) Guidance for Industry: Non-Inferiority Clinical Trials]의 섹션 IV에 기재된 바와 같이, 로그 오즈 스케일로 NIM을 선택한다. NIM을 구축하기 위한 보다 보수적인 접근법, 예컨대 에쿨리주맙에 대해 95% CI의 하계를 사용하는 것을 사용할 수 있지만, 생성된 추정된 샘플 크기는 PNH의 희귀성 및 에쿨리주맙-미경험 환자의 부족의 관점에서 이 연구를 작동적으로 실행불가능하게 만든다.

제183일까지 임의의 수혈을 받지 않은 환자의 비율의 다른 공동-1차 종점에 대해, -20%의 NIM 및 단측 2.5%의 유형 I 오차를 사용하여, 최소 193명의 환자는 치료 부문 사이에 비열등성을 입증하는 80% 검정력을 제공한다. NIM을 2012년 이후에 레지스트리 내로 등록하는 에쿨리주맙-치료된 환자에 대한 글로벌 PNH 레지스트리에 기반하여 결정하였다 (솔리리스 유형 II 변이 절차 번호 EMEA/H/C/000791/II/66). 수혈의 내력은 불변성 가정을 보존하기 위한 치료중 수혈의 예측자이며, NIM을 현재 연구에서의 등록 예상에 대한 비율로서의 치료된 및 비치료된 환자로부터의 이용가능한 데이터에 기반하여 평가하였다. 에쿨리주맙으로 치료된 환자 (57.1%의 TA율)는 등록 전 12개월에 수혈의 내력에 대한 조정 후, 대략 40% (38.5%)의 차이로 비치료된 환자 (18.6%의 TA율)에 비해 유익을 나타내었다. 조정은 수혈의 내력이 없는 환자의 예상된 비율이 20% 이하인 것으로부터 온다. 이 연구를 위한 환자의 등록은 불변성이 충족되는 것을 보장하기 위해 수혈의 내력이 없는 환자에 대해 20%로 제한된다.

NIM의 전통적 선택은 대략 -20%의 NIM을 제공하는 유익의 ≤ 50% 소실을 갖는 것이다. 비율의 차이에 대해 95% CI의 하계를 사용한 보다 보수적인 NIM이 사용될 수 있지만, 생성된 추정된 샘플 크기는 PNH의 희귀성 및 수혈의 내력이 있는 및 없는 에쿨리주맙-미경험 환자의 부족의 관점에서 연구를 작동적으로 실행불가능하게 만든다. 또한, 1b/2상 프로그램으로부터의 예비적 결과에서 관찰된 TA를 갖는 환자의 비율을 고려하여, 비열등성은 검정력의 제한된 소실을 갖는 주어진 샘플 크기에 대해 보다 보수적인 NIM으로 입증될 수 있다.

LDH-N에 기반한 샘플 크기 추정치는 TA에 기반한 것보다 더 작기 때문에 (표 11), 이 연구에 대해 선택된 최종 샘플 크기 추정치는 TA 종점에 기반하였다. 가능한 10% 중퇴율에 대해 조정하여, 대략 246명의 환자를 이 연구에 등록하였다.

표 11: 공동-1차 종점을 갖는 샘플 크기를 추정하는데 사용된 파라미터의 요약

주석: 소프트웨어 패키지: Hintze, J. (2011). PASS 11. NCSS, LLC. Kaysville, Utah, US. www.ncss.com.

a. 기준선 LDH에 대해 조정된 TRIUMPH 연구로부터의 반응률.

b. 수혈의 내력에 대해 조정된 글로벌 PNH 레지스트리로부터의 반응률.

효능 분석을 전체 분석 세트 (FAS: Full Analysis Set)에 대해 수행하였다. 공동-1차 효능 종점 분석, 뿐만 아니라 핵심 2차 종점 분석을 프로토콜 순응 (PP: Per Protocol) 세트에 대해 수행하였다. FAS는 모든 효능 분석을 위한 1차 집단이다. FAS는 ALXN1210 또는 에쿨리주맙의 적어도 1개의 용량을 받았고, 제1 주입 후 적어도 1회의 효능 평가를 갖는 모든 환자를 포함한다.

데이터베이스 잠금 전에 완결된 PP 세트는 하기 기준 모두를 충족시키는 FAS 환자로 이루어진다:

a) 26-주 무작위화 치료 기간 동안 ALXN1210의 용량을 상실하지 않고, 에쿨리주맙의 1개 이하의 용량을 상실하였음

b) 포함 기준 #2, 3, 및 4를 충족시켰음

c) 배제 기준 #1, 2, 3, 또는 4를 충족시키지 않았음

d) 잘못된 무작위화 치료를 결코 받지 않았음

e) 프로토콜-특정된 수혈 지침을 따랐음

안전성 분석을 연구 약물의 적어도 1개의 용량을 받는 모든 환자로서 정의되는 안전성 세트에 대해 수행하였다. 약동학 및 PD 분석을 연구 약물의 적어도 1개의 용량을 받고, 평가가능한 PK 및 PD 데이터를 갖는 모든 환자에 대해 수행하였다.

의학적 내력 및 수혈 내력을 비롯한 환자 인구통계적 및 기준선 특징을 치료군별로 및 FAS, 안전성, 및 PP 세트에 대해 전체적으로 요약하였다. 공식적인 통계적 비교는 수행되지 않았다.

모든 환자는 스크리닝되고 치료된 및 연구를 완결하거나 그로부터 중단된 환자의 빈도 및 백분율을 중단에 대한 이유와 함께, 치료군별로 기재하는 환자 배치의 요약에 포함되었다. 연구로부터 중단된 모든 환자를 확인하고, 연구에서의 그들의 참가의 정도를 보고하였다. 알려진 경우, 그들의 중단에 대한 이유가 주어진다. 치료된, 치료를 중단하는 (치료 중단에 대한 이유와 함께), 연장 기간에 진입하는, 및 연장 기간을 중단하는 (중단에 대한 이유와 함께) 환자의 수를 치료군별로 및 전체적으로 도표화하였다.

각각의 환자의 사전 및 수반 의약 사용을 세계 보건 기구 약물 사전 (World Health Organization Drug Dictionary)을 사용하여 코드화하고, 수반 의약의 빈도 및 백분율을 요약한다. 의약을 해부-치료-화학 (ATC: Anatomic-Therapeutic-Chemical) 부류 및 FAS, 안전성, 및 PP 세트에서의 환자의 빈도 카운트 및 백분율을 사용한 바람직한 약물 명칭에 의해 요약하였다.

공동-1차 효능 종점은 1) 제183일까지 TA를 달성하는 환자의 비율에 있어서의 치료군 사이의 차이, 및 2) 오즈비로서 표현되는 제29일로부터 제183일까지의 LDH-N에서의 치료 사이의 상대 효과였다. 수혈 회피는 단지 수혈을 받지 않고, 수혈에 대한 프로토콜-특정된 지침을 충족시키지 않은 환자에 의해서만 달성된다. 95% CI로 TA를 달성하는 환자의 백분율을 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 둘 다 및 무작위화 계층에 대해 제183일에서 산출한다. 2개의 치료군에서 TA를 달성하는 환자의 백분율의 차이를, 차이에 대한 95% CI와 함께, ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이에 계산한다. ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이를 계층화 군 내의 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이의 가중 조합으로서 산출한다 (만텔-헨스젤(Mantel-Haenszel)을 사용함). ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이에 대한 95% CI를 계층화된 뉴컴(Newcombe) 신뢰 구간 방법을 사용하여 계산한다.

LDH-N을 각각의 방문에서의 LDH-N의 반복된 측정을 설명하는 일반화된 추정 방정식 (GEE) 접근법을 사용하여 분석하였다 (Liang K-Y, et al., Biometrika. 1986;73(1):13-22). GEE 접근법은 주어진 환자에 대한 방문 및 다른 기준선 인자 사이의 상관에 대해 제어하면서, 치료 효과의 오즈비 및 CI를 제공한다. 제29일로부터 제183일까지의 LDH-N을 종속 변수로서 사용하며, 치료에 대한 지표 변수, 수혈의 내력 (계층화 인자 수준에 기반한 범주형 변수로서), 및 기준선 LDH 수준 (연속 변수로서)은 설명 변수로서 모델에 포함된다. 환자내 상관은 가장 높은 상관을 가정하는 일차 자기회귀 구조가 시간에서 가장 가까운 방문 사이임을 가정한다. 제29일은 유지 투약의 개시 후의 최초 스케줄링된 평가였으며, 에쿨리주맙으로의 경험 및 1b/2상 ALXN1210 데이터는 치료의 4주까지 LDH의 거의 최대 억제를 입증한다. 모델로부터의 결과를 95% 신뢰 구간을 갖는 오즈비로서 제시하였다.

ALXN1210이 에쿨리주맙에 비해 비열등하다고 결론내리기 위해, 둘 다의 공동-1차 종점은 개별적으로 비열등성을 입증할 필요가 있다. 차이 (ALXN1210-에쿨리주맙)에 대한 95% CI의 하계가 TA에 대해 -20%의 NIM 초과였고, 에쿨리주맙에 비한 ALXN1210의 오즈비에 대한 95% CI의 하계가 LDH-N에 대해 0.39의 NIM 초과인 경우, ALXN1210 치료는 에쿨리주맙에 비해 비열등한 것으로 결론내려졌다. 비열등성이 둘 다의 공동-1차 종점에 대해 충족되었고, ALXN1210에 대한 보다 큰 효과가 공동-1차 종점 중 어느 하나에서 관찰된 경우, 우월성을 호흐베르크(Hochberg) 다중 비교 접근법을 사용하여 평가하였다.

4가지 핵심 2차 효능 종점을 기준선에서 및 이들 평가가 26-주 무작위화 치료 기간 동안 수집된 연구 방문에서 무작위화 계층별로 및 치료군별로 요약하였다. 기준선으로부터 제26주까지의 FACIT-피로에서의 변화 (및 LDH에서의 퍼센트 변화)를 치료의 고정된, 범주 효과, 수혈 내력의 계층화 무작위화 지표 (연구 약물의 제1 용량 전 1년에서의 pRBC의 0, 1 내지 14, 또는 > 14 단위) 및 스크리닝 LDH 수준 (1.5 내지 < 3 × ULN 또는 ≥ 3 × ULN), 연구 방문 및 치료군 상호작용에 의한 연구 방문, 뿐만 아니라 기준선 FACIT-피로 (또는 LDH)의 고정된 공변량, 및 공변량으로서 방문 상호작용에 의한 기준선 FACIT-피로 (또는 LDH)를 갖는, 반복 측정을 위한 혼합 모델 (MMRM; 예를 들어, 문헌 [Mallinckrodt CH, et al., J. Biopharm. Stat. 2001;11:9-21] 및 [Mallinckrodt CH, et al., Clinical Trials. 2004;1:477-489] 참조)을 사용하여 분석한다. LDH에서의 퍼센트 변화에 대해, 연속 변수로서의 기준선 LDH 수준이 포함된다. 켄워드-로저(Kenward-Roger) 근사를 사용하여 분모 자유도를 추정한다. ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이를 양측 95% CI와 함께 계산한다.

돌발 용혈 및 안정화된 헤모글로빈에 대해, TA에 사용된 동일한 접근법을 채용하였다. 이들 핵심 2차 종점을 비열등성이 공동-1차 종점에 대해 선언된다면 계층적 방식으로 테스트하였다. 비열등성이 핵심 2차 종점에 대해 확립되었고, ALXN1210의 보다 큰 효과가 관찰되는 경우, 우월성을 각각의 파라미터에 대해 양측 0.05 테스트를 사용하여 평가하였다.

핵심 2차 효능 종점에 대한 분석을 수행하는 경우, 테스트의 유의성의 결여가 후속 테스트의 평가를 불가능하게 하도록 폐쇄-테스팅 절차를 사용하였다. 추정치 및 CI를 테스트의 유의성의 결여가 후속 테스트의 평가를 불가능하게 하는지 여부와 무관하게 모든 이들 핵심 2차 효능 종점에 대해 산출하였다. LDH의 기준선으로부터 제26주까지의 백분율 변화에 있어서의 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이에 대한 95% CI의 상계가 20%의 NIM 미만이었던 경우, ALXN1210을 이 파라미터에 대해 비열등한 것으로 선언하고, 다음 파라미터를 테스트하였다. FACIT-피로에서의 기준선으로부터의 변화에 있어서의 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이에 대한 95% CI의 하계가 -5의 NIM 초과였던 경우, ALXN1210을 이 파라미터에 대해 비열등한 것으로 선언하고, 다음 파라미터를 테스트하였다. 돌발 용혈을 갖는 환자의 비율에 있어서의 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이에 대한 95% CI의 상계가 20%의 NIM 미만이었던 경우, ALXN1210을 이 파라미터에 대해 비열등한 것으로 선언하고, 다음 파라미터를 테스트한다. 안정화된 헤모글로빈을 갖는 환자의 비율에 있어서의 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이에 대한 95% CI의 하계가 -20%의 NIM 초과였던 경우, ALXN1210을 이 파라미터에 대해 비열등한 것으로 선언하였다. 계층적 테스팅 순서가 사전에 명시된 것으로 인해, 유형 I 오차의 조정은 요구되지 않았다.

EORTC-QLQ-C30에서의 기준선으로부터의 변화를 기준선에서 및 이들 평가가 수집된 연구 방문에서 치료군별로 요약하였다. PNH의 임상적 소견에 있어서의 기준선으로부터의 이동을 치료군별로 및 이들 평가가 수집된 연구 방문에서 요약하였다. 임의의 치료-응급 MAVE의 수 (n) 및 사건을 갖는 환자의 수 (n, %)를 치료군별로 제시하였다. 치료 동안 수혈된 pRBC의 단위의 총 수를 치료군별로 요약하였다. 둘 다의 치료군에 대한 카플란-마이어 곡선 및 제1 연구 약물 이래로 LDH-N의 최초 발생까지의 시간의 추정치를 생성하였다. 이들 파라미터의 통계적 추론은 계획되지 않는다.

모든 안전성 분석을 ALXN1210 또는 에쿨리주맙의 적어도 1개의 용량을 받은 모든 환자로서 정의되는 안전성 세트에 대해 수행하였다. 제183일까지, 안전성 결과를 치료군별로 보고하였다.

하기 정의를 AE에 대해 사용하였다:

a) 치료전 유해 사건: 사전 동의를 제공한 후, 그러나 연구 약물의 제1 주입 전에 시작하는 임의의 AE

b) 치료-응급 유해 사건: 연구 약물의 제1 주입 동안 또는 후에 시작하는 임의의 AE.

c) 치료-응급 SAE: 심각한 치료-응급 AE (TEAE).

TEAE의 발생, TEAE로 인한 중단, 약물-관련된 TEAE, 연구 약물 투여 동안의 TEAE, 중증 TEAE, 및 SAE를 요약하였다. 모든 AE를 MedDRA 버전 18 이상을 사용하여 코드화하고, 기관계 분류 (SOC) 및 PT에 의해 요약하였다. TEAE, SAE, TEAE, 관련된 TEAE, 연구 약물 투여 동안의 TEAE, 및 TEAE로 인한 중단의 상세화된 환자별 목록을 제공하였다. 신체 검사 결과에서의 기준선으로부터의 유해 변화를 AE로서 분류하고, 그에 따라 분석하였다.

활력 징후를 기준선 및 기준선후 시점에서 및 기준선으로부터의 변화에 대해 치료군별로 기술적으로 요약하였다. 환자별 데이터 목록을 제공하였다. 기준선으로부터 기준선후 연구 시점까지의 임상 화학, 혈액학, 및 뇨분석 결과에서의 변화를 치료군별로 기술적으로 요약하였다. 시간 경과에 따른 이동 표를 적용가능한 경우 CTCAE v4.03으로부터의 등급화 기준을 사용하여 모든 중앙 실험실 값에 대해 제시하였다. 비정상적 결과를 갖는 환자의 목록을 제공하였다.

ECG 파라미터의 환자별 데이터 목록을 제공하였다. 심전도 간격 (PR, RR, QT, 및 QTcF)에서의 기준선으로부터의 변화를 치료군별로 제공하였다. QT 간격을 프리데리키아(Fridericia) 식을 사용하여 심박수에 대해 보정한다 (QTcF).

ALXN1210 또는 에쿨리주맙에 대한 ADA에 대한 발생 및 역가를 비롯한 비정상적 면역원성 결과를 표 형식으로 치료군별로 요약하였다. 항상 양성의 환자의 비율 및 항상 음성의 환자의 비율을 탐구하였다.

연구 약물 (즉, ALXN1210 또는 에쿨리주맙)의 적어도 1개의 용량을 받은 및 평가가능한 PK 데이터를 가진 모든 환자에 대한 개별적 혈청 농도 데이터를 사용하여 ALXN1210 및 에쿨리주맙에 대한 PK 파라미터를 유도하였다. 평균 혈청 농도-시간 프로파일의 그래프를 구축하였다. 개별적 환자에 대한 혈청 농도-시간 프로파일의 그래프를 또한 제공하였다. 실제 용량 투여 및 샘플링 시간을 모든 계산에 사용하였다. 기술 통계학을 적절할 경우 각각의 샘플링 시간에 혈청 농도 데이터에 대해 계산하였다. 집단-PK의 평가를 이 연구로부터의 데이터를 사용하여 또는 다른 연구로부터의 데이터와 조합으로 고려하였다.

PD 분석을 ALXN1210 또는 에쿨리주맙의 적어도 1개의 용량을 받은 및 평가가능한 PD 데이터를 갖는 모든 환자에 대해 수행하였다. 기술 통계학을 각각의 샘플링 시간에 모든 ALXN1210 및 에쿨리주맙 PD 종점에 대해 제시하였다. IV 투여된 ALXN1210 및 에쿨리주맙의 PD 효과를, 시간 경과에 따른 총 및 유리 C5 혈청 농도 및 cRBC 용혈의 절대 값 및 변화 및 기준선으로부터의 백분율 변화를 적절한 경우 평가함으로써 평가하였다.

실시예 2: PNH를 갖는 보체 억제제-미경험 성인 환자에서의 ALXN1210 (라불리주맙) 대 에쿨리주맙의 3상, 무작위, 개방-표지, 활성-대조 연구로부터의 결과

하기는 실시예 1에 상기 기재된 프로토콜에 따라 수행된 진행중인 개방-표지, 3상 임상 연구로부터 얻어진 데이터의 요약이다. 효능 및 안전성 결과의 요약을 하기에 제시한다.

1. 시험의 요약

이 III상 인간 임상 시험은 보체 억제제로의 치료에 대해 미경험인 PNH를 갖는 성인 환자에서의 ALXN1210 대 솔리리스® (에쿨리주맙)의 비-열등성을 비교하는 무작위 개방 표지 활성 대조 연구였다. 연구는 총 246명의 환자를 등록하였다. 총 244명의 환자는 연구를 완결하였으며, 이 프로토콜 순응 분석에 포함되었다. 단지 2명의 대상체는 연구의 과정 동안 중단되었다.

이 III상 연구는 그의 1차 목적을 충족시켰으며, ALXN1210 (라불리주맙)이 솔리리스® (에쿨리주맙)에 비해 비열등함을 입증하였다. 구체적으로, 연구는 LDH 정상화 (LDH-N) 및 수혈 회피 (TA)에 대한 사전-지정된 비-열등성 한계 (NIM)를 FDA에 의해 요구되는 10% 한계 초과 충족시켰다. 또한, TA 종점은 5% 미만의 NIM을 달성하였다. 또한, 모든 4개의 핵심 2차 종점은 ALXN1210을 선호하였으며, 솔리리스® (에쿨리주맙)에 대한 비-열등성을 입증하였다. 돌발 용혈 (BTH)은 또한 각각 4% 대 10.7%만큼 라불리주맙을 에쿨리주맙에 비해 선호하는 수치적 경향을 입증하였지만, 이 연구에서 상당히 목적을 달성하지는 않았다 (p<0.074). 돌발 용혈의 발생은 ALXN1210 군에서보다 솔리리스® 군에서 2배 초과 더 높았고, 차이는 솔리리스® 군에서의 차선의 C5 억제와 연관되었으며, 이는 AXLN1210이 일정한 완전한 C5 억제를 통해 환자의 돌발 용혈의 위험을 감소시킴을 시사한다.

요약하면, 라불리주맙은 공동-1차 및 모든 핵심 2차 종점 둘 다에 대해 에쿨리주맙에 비해 통계적으로 유의하게 비열등하였다: 수혈 회피 (73.6% 대 66.1%; 6.8%의 차이 [95% CI, -4.7, 18.1]), LDH 정상화 (53.6% 대 49.4%, 오즈비 [1.19 (0.80, 1.77)]), LDH의 퍼센트 감소 (76.8% 대 76.0%; 차이 [95% CI], -0.83% [-5.2, 3.6]), FACIT-피로 점수에서의 변화 (7.1 대 6.4; 차이 [95% CI], 0.67 [-1.2, 2.6]), 돌발 용혈 (4.0% 대 10.7%; 차이 [95% CI], -6.7% [-14.21, 0.18]), 및 안정화된 헤모글로빈 (68.0% 대 64.5%; 차이 [95% CI], 2.9 [-8.8, 14.6]). 중요하게는, 민감도 분석은 모든 효능 종점에 대해 강력한 결과를 입증하였다. 데이터는 첨부된 도면 및 표에 제시되며, 하기에 보다 충분히 논의된다.

ALXN1210 및 에쿨리주맙을 비교하는 비-열등성 연구의 설계가 도 1에 제시되어 있다. 연구는 보체 억제제로의 치료에 대해 미경험인 PNH 환자에서의 비-열등성을 제시하려는 시도에서, ALXN1210에 대한 개인화된 중량 기재 투약 계획을 PNH에서 에쿨리주맙에 대한 기존의 승인된 투약 계획과 비교한다. ALXN1210에 대해 선택된 용량은 중량 기재이며, 제1일에 로딩 용량 (≥40 kg 내지 <60 kg인 환자에 대해 2400 mg, ≥60 kg 내지 <100 kg인 환자에 대해 2700 mg, ≥100 kg인 환자에 대해 3000 mg), 이어서 제15일에 및 그 후 q8w ALXN1210의 유지 용량 (≥40 kg 내지 <60 kg인 환자에 대해 3000 mg, ≥60 내지 <100 kg인 환자에 대해 3300 mg, ≥100 kg인 환자에 대해 3600 mg)을 포함한다. 도 1을 참조한다. 대조적으로, 에쿨리주맙 용량은 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 4개의 600 mg 유도 용량, 이어서 제29일 및 그 후 2주마다 IV 투여된 900 mg의 유지 용량을 포함한다. 도 1을 참조한다.

연구는 원래 계획된 것보다 더 많은 환자를 등록하였다. 구체적으로, 246명의 환자가 연구에 등록되었으며, ALXN1210 군 또는 에쿨리주맙 군 중 어느 하나로 무작위화되었다. 도 2를 참조한다. 총 39명의 대상체는 스크리닝을 실패하였다. 26주 치료 기간에 진입하고 이를 완결한 246명의 환자 중에서, 243명이 진행중인 연장 연구로 진행하였다. 도 2를 참조한다. 연구 집단의 기준선 특징 및 인구통계가 도 3에 제시되어 있다.

모든 246명의 치료된 환자 (ALXN1210 군에서 125명의 환자 및 에쿨리주맙 군에서 121명의 환자)는 표 12에 제시된 바와 같이, FAS 및 안전성 세트에 포함되었다. 2명의 환자는 PP 세트로부터 배제되었다. ALXN1210 군에서의 1명의 환자 및 에쿨리주맙 군에서의 1명의 환자는 pRBC 수혈을 위한 프로토콜-특정된 기준 (헤모글로빈 ≤ 7 g/dL)을 충족시켰지만, 1차 평가 기간 동안 그 때에 또는 임의의 다른 시간에 수혈되지 않았다. 다른 환자는 특정한 방문에서 수혈 기준을 충족시켰으나, 수혈을 받지 않았지만, 이들 환자는 이들이 수혈 기준에 따라 적어도 1회 수혈을 받았기 때문에 PP 세트에 포함되었다.

표 12: 분석 데이터 세트 (모든 무작위화된 환자)

약어: FAS = 전체 분석 세트; PP = 프로토콜 순응

LDH 군에 대한 관찰된 계층화에 비해 무작위화 시에 실제 계층화의 차이는 없었다 (LDH 1.5 내지 < 3×ULN 대 LDH ≥ 3×ULN) (표 13 참조). pRBC의 0 단위로 계층화된 44명의 환자 중에서, 1명의 환자는 pRBC의 1 내지 14 단위(들)를 받은 것으로 관찰되었다. pRBC의 1 내지 14 단위(들)로 계층화된 157명의 환자 중에서, 3명의 환자는 pRBC의 > 14 단위를 받은 것으로 관찰되었다. pRBC의 > 14 단위로 계층화된 45명의 환자 중에서, 1명의 환자는 pRBC의 1 내지 14 단위(들)를 받은 것으로 관찰되었다.

표 13: 무작위화에서의 및 관찰된 계층화 군 (전체 분석 세트)

주석: 기준선은 연구 약물의 제1 용량 전의 마지막 비-상실 값으로서 정의되었다. LDH에 대한 ULN은 246 U/L이다.

약어: LDH = 락테이트 데히드로게나제; pRBC = 충전 적혈구; ULN = 정상의 상한

기준선 질환 특징은 2개의 치료군 사이에 유사하였다 (표 14). 총 집단에서, PNH 진단으로부터 사전 동의까지의 평균 시간은 6.6년 (중위값 = 3.9년)이었다.

모든 환자는 스크리닝 시에 유동 세포계측법에 의해 확인된 PNH 진단을 가졌다. 평균 총 PNH RBC 클론 크기는 38.57%이고; 평균 총 PNH 과립구 클론 크기는 84.74%이고, 평균 총 PNH 단핵구 클론 크기는 87.99%였다.

표 14: 질환 특징 (전체 분석 세트)

주석: 총 RBC, 과립구, 단핵구 클론 크기 = 각각 합계 유형 II 및 유형 III RBC, 과립구, 단핵구 클론 크기. 기준선은 연구 약물의 제1 용량 전의 마지막 비-상실 값으로서 정의되었다.

^a"기타" 범주는 쿰스 테스트, Flaer 테스트, 임상적 징후/증상 (즉, 임상적 데이터, 표현, 또는 진단), 면역표현형분석, 진단에 사용된 방법의 조합, 삼투압 취약성 테스트, 또 다른 병원에서 진단됨, 및 미지를 포함하였다.

약어: max = 최대; min = 최소; SD = 표준 편차; PNH = 발작성 야간 혈색소뇨; RBC = 적혈구

RBC의 0 사전 단위 계층 내로의 등록은 이전 해에서 수혈의 내력이 없는 환자의 등록에 대한 프로토콜-특정된 20% 제한이 도달되면 닫혔다. 따라서, 대다수의 환자 (82.5%)는 표 15에 제시된 바와 같이, 연구 약물의 제1 용량 전의 해에 pRBC 수혈의 내력을 가졌다. 총 집단에서, 평균 6.2 pRBC/전혈 수혈이 투여되었으며, 평균 8.8 단위가 제1 용량 전 12개월 동안 수혈되었다. 수혈의 수 및 수혈된 단위의 수는 2개의 치료군 사이에 유사하였다.

표 15: 제1 용량 전 12개월 내의 적혈구 수혈 (전체 분석 세트)

약어: max = 최대; min = 최소; pRBC = 충전 적혈구; SD = 표준 편차

프로토콜에 의해 요구되는 바와 같이, 모든 환자는 기준선에서 적어도 1종의 PNH-연관된 증상을 가졌다. 환자가 사전 동의 전에 경험한 PNH 증상의 유형은 치료군 사이에 유사하였으며, 가장 통상적인 것 (모든 환자의 > 20%)은 피로 또는 무력증 (일반화된 쇠약), 적색뇨 또는 짙은뇨, 숨참 (호흡곤란), 황달 (피부 또는 눈의 황색화), 복통, 및 CNS-관련된 증상, 예컨대 두통, 현기증, 또는 집중 곤란이다.

총 집단에서, 98.0%의 환자는 표 16에 제시된 바와 같이, 사전 동의 전에 진단된 문서화된 PNH-연관된 상태를 가졌다. 대다수 (84.6%)의 환자는 빈혈의 사전 진단을 가졌고; 32.1%의 환자는 재생불량성 빈혈을 가졌고, 12.2%의 환자는 신부전의 내력을 가졌고, 5.3%의 환자는 골수이형성 증후군을 가졌다.

표 16: 사전 동의 전 임의의 시간에 진단된 PNH-연관된 상태 (전체 분석 세트)

주석: 환자는 1개 초과의 범주에서 카운팅되었을 수 있다.

^a "기타" 범주는 "기타" 범주에 가장 통상적으로 (n ≥ 2) 보고된 상태를 포함하였으며, 또한 혈소판감소증 (n = 5), 만성 신장 질환 (n = 4), 범혈구감소증 (n = 3), AST 증가됨 (n = 2), 신장 실질 질환 (n = 2), 백혈구감소증/혈소판감소증 (n = 2), 담석 (n = 2)을 비롯한 적어도 1종의 다른 PNH-연관된 상태의 내력을 가졌으며, 1명의 환자는 각각 간비장비대, 골수 및 거핵구 형성저하증, 용혈 사건, 저세포 골수, 범혈구감소증, 골수 형성저하증, 용혈의 징후, 만성 용혈, 양측 신장 실질 질환/저칼륨혈증, 의심되는 재생불량성 빈혈, 유산, 허혈성 뇌졸중/만성 신장 질환, 골수 과다형성, 혈소판감소증/코피, 증가된 빌리루빈, 골수 무형성, 또는 백혈구감소증/혈소판감소증/비장절제의 내력을 보고하였다.

약어: PNH = 발작성 야간 혈색소뇨

모든 246명의 환자는 사전 의약 사용의 내력을 가졌다. 모든 환자는 제1일 이전에 수막구균 백신을 받았다. 수막구균 백신 이외의 사전 의약의 가장 통상적으로 보고된 (≥10%의 환자) 그룹핑은 비타민 B12 및 엽산 (52.8%), 항혈전제 (29.7%), 전신 사용을 위한 코르티코스테로이드 (24.8%), 소화 궤양 및 위-식도 역류 질환을 위한 약물 (22.8%), 철분 제제 (15.4%), 베타-락탐 항박테리아제 (페니실린) (15.0%), 전신 사용을 위한 항히스타민 (13.0%), 주로 혈관 사건을 갖는 선택적 칼슘 채널 차단제 (11.4%), 및 기타 진통제 및 해열제 (11.0%)였다.

전체적으로, 95.9%의 환자 (ALXN1210 군에서 98.4% 및 에쿨리주맙 군에서 93.4%)는 적어도 1종의 수반 의약을 받았다. 수반 의약의 가장 통상적으로 보고된 (≥10%의 환자) 그룹핑은 비타민 B12 및 엽산 (54.9%), 기타 진통제 및 해열제 (38.6%), 베타-락탐 항박테리아제 (페니실린) (38.6%), 항혈전제 (31.3%), 소화 궤양 및 위-식도 역류 질환을 위한 약물 (29.3%), 퀴놀론 항박테리아제 (26.0%), 전신 사용을 위한 항히스타민 (24.8%), 전신 사용을 위한 코르티코스테로이드 (24.4%), 항-염증 및 항류마티스 제품 (21.1%), 철분 제제 (17.1%), 기타 베타-락탐 항박테리아제 (13.0%), 기침 억제제와의 조합을 제외한 거담제 (11.4%), 주로 혈관 사건을 갖는 선택적 칼슘 채널 차단제 (12.6%) 및 면역억제제 (10.2%)였다. 연구 동안, 총 30.9% 환자가 비약리적 의학적 절차를 겪었다.

2. 1차 / 2차 종점 및 질환-관련된 파라미터

수혈 회피 (TA) 및 LDH 정상화 (LDH-N)의 2가지 공동-1차 효능 종점은 도 4에 제시된 바와 같이 매우 명확하게 충족되고, 초과되었다. 도 4에서 적색 삼각형은 FDA에 의해 요구되는 비-열등성 한계를 지시한다. TA 및 LDH-N 종점 둘 다에 대해, 20% 비-열등성 한계는 실질적으로 초과되었다. 사실, TA 종점은 20% 한계를 정확히 충족시키지는 않았지만, 이는 5% 한계를 충족시켰다. 마찬가지로, LDH-N은 20% 한계를 초과하였으며, 10% 한계의 등가물을 더 충족시켰다. 도 4를 참조한다.

핵심 2차 종점 LDH 퍼센트 변화 (LDH-PCHG), FACIT 피로 점수에서의 변화, 돌발 용혈 (BTH) 및 헤모글로빈 안정화 (HGB-S)는 또한 양성이었으며, 에쿨리주맙에 비해 ALXN1210을 선호하였다. 도 5를 참조한다. 더욱이, 모든 2차 종점은 ALXN1210을 선호하였을 뿐만 아니라, 이들은 모두 그래프에서 적색 삼각형에 의해 제시된 비-열등성 한계를 실질적으로 초과하였다. 도 5를 참조한다.

핵심 1차 및 2차 종점을 도 6에 도표화한다. 또한, 에쿨리주맙에 대한 것에 비해 ALXN1210을 선호하는 각각의 종점에 대한 치료 효과를 제시한다. 예를 들어 제1 행은 에쿨리주맙에 비해 ALXN120에 대한 수혈 회피에 대한 치료 효과가 -20% 요구된 비-열등 한계보다 훨씬 더 큰 6.8%였음을 제시하며, 비-열등함의 결과를 제공한다. 마찬가지로, 모든 1차 및 2차 종점은 에쿨리주맙에 비해 ALXN1210에 대한 비-열등함의 동일한 결론을 초래하였다. 다르게 말하면, ALXN1210은 에쿨리주맙보다 더 양호한 것으로 밝혀졌지만, 샘플 크기는 우월함의 통계적 결론에 도달하는데 불충분하였다. 도 6을 참조한다.

이 연구로부터의 효능 데이터를 다수의 상이한 민감도 분석으로 처리하였다. 결과가 도 7에 제시되어 있다. 예를 들어, 1210에 대한 치료 효과 (점 추정치)는 -4.7% 내지 18.1%의 95% 신뢰 구간 (CI)으로, 에쿨리주맙에 대해서보다 6.8% 더 양호하였다. -4.7% 수는 -20%의 미리 한정된 비-열등성 한계보다 실질적으로 더 양호하다. 이 표는 다양한 민감도 분석을 제시하며, 이는 모두 1차 분석의 강력한 결과를 뒷받침한다. 이 일관성이 이 유형의 임상 시험에 대해 비통상적이며, 이 연구가 매우 높은 품질로 수행되었다는 생각을 뒷받침함은 주목할 가치가 있다.

LDH-N 1차 종점에 대한 효능 결과를 환자 집단의 하위군으로서 분석하였으며, 이는 도 8에 제시되어 있다. LDH-N (락테이트 데히드로게나제 정상화)은 제29일로부터 제183일까지, 1xULN 이하의 LDH 수준을 지칭한다. LDH-N에 대한 하위군 분석은 증거의 우세함이 ALXN1210을 선호하였음을 밝혀내었다. 회색 선은 95% 신뢰 구간이고, 청색 정사각형은 점 추정치이다. 추정은 일반화된 추정 방정식 (GEE) 접근법에 기반하였다. 모델은 하기 용어를 포함하였다: 치료군, 수혈의 내력 및 기준선 LDH 수준. 1의 우측에 대한 추정치는 ALXN1210을 선호하고, 좌측에 대한 추정치는 에쿨리주맙을 선호한다. 모든 점 추정치는 미리 한정된 비 열등성 한계 (적색 삼각형) (-20%)의 우측에 대해서였다. 그렇지 않았던 에쿨리주맙을 선호한 단지 3개의 종점이 있었으며, 그들 중 2개는 작은 샘플 크기를 가졌다. 결론적으로, 대부분의 하위군은 에쿨리주맙에 비해 ALXN1210을 명백하게 선호하였다. 도 8을 참조한다.

도 9에 제시된 바와 같이, LDH에 대한 평균 값은 약 제22일 내지 제24일까지 환자 집단에서 정상의 상한 (1X ULN LDH)으로 정상화되었으며, 연구 전반에 걸쳐 그 수준에서 잔류하였다. 도 9에서 점선은 LDH에 대한 정상의 상한 또는 1X ULN LDH의 값을 제시한다. 그래프 밑의 박스는 그 날에 평균에 기여한 각각의 군에서의 환자의 수를 제시한다. 결론적으로, ALXN1210에 대한 환자에서의 LDH의 평균 값은 1.5X ULN의 임계 수준 미만으로 잔류하였음이 명백하다. 도 9를 참조한다.

LDH 정상화에 도달하는 시간이 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료된 군 둘 다에 대해 도 10에 제시되어 있다. ALXN1210에 대한 환자는 에쿨리주맙에 대한 환자보다 약 5일 더 빨리 정상화에 도달하였다. 도 10을 참조한다. ALXN120 환자의 평균은 에쿨리주맙으로 치료된 환자에 대해 제29일 대비 제24일까지 정상화에 도달하였다. 그래프 밑의 수를 갖는 박스는 그 날에 평균을 계산하는데 사용된 각각의 군의 환자의 수를 제시한다. 도 10을 참조한다.

연구의 과정 동안 다양한 시점에서 LDH 정상화를 달성하는 환자의 백분율이 도 11에 제시되어 있다. 일반적으로, ALXN1210 환자의 50% 초과는 연구 전반에 걸쳐 정상 범위에서 머물렀던 반면, 에쿨리주맙 치료된 환자의 50% 미만은 연구 동안 및 제183일까지 정상 범위에서 잔류하였다. 도 11을 참조한다.

또한, 기준선에서, 평균 EORTC QLQ-C30 전반적 건강 상태 하위스케일 점수는 ALXN1210 군에 대해 56.13 및 에쿨리주맙 군에 대해 57.51이었다. EORTC QLQ-C30, 전반적 건강 상태, 신체 기능, 및 EORTC-피로의 3가지 하위스케일에서 ≥ 10 포인트의 개선은 임상적으로 유의미한 개선을 지시하는 것으로 간주된다 (King, 1996; Osoba, 1998). ALXN1210 군에서의 환자의 보다 높은 백분율은 도 12, 13, 및 14에 제시된 바와 같이, 에쿨리주맙 군에 비해 제29일에서 및 1차 평가 기간 전반에 걸쳐 EORTC QLQ-C30, 전반적 건강 상태, 신체 기능, 및 피로 하위스케일 점수의 적어도 10-포인트 개선을 가졌다.

3. 안전성

ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료된 환자 사이에 관찰된 유해 사건 (AE) 또는 심각한 유해 사건 (SAE)의 주목할 만한 안전성 차이는 없었다. 도 15 및 16을 참조한다. 또한, 1차 평가 기간 동안 관찰된 수막구균 감염, AE로 인한 중단, 및 사망은 없었다. 도 17 및 18을 참조한다. 가장 빈번한 AE는 35%에서의 두통이었다. 도 16을 참조한다.

1종 이상의 MAVE의 내력은 표 17에 제시된 바와 같이, 전체적으로 환자의 17.1%에 대해 보고되었다.

표 17: 주요 유해 혈관 사건 내력 (전체 분석 세트)

주석: 환자는 1개 초과의 범주에서 카운팅되었을 수 있다.

약어: MAVE = 주요 유해 혈관 사건

ALXN1210 및 에쿨리주맙의 각각에 대해 관찰된 항-약물 항체 (ADA)의 하나의 치료 응급 사례가 있었다. 어느 것도 중화 항체를 생성하지 않았으며, 이들 일견하여 일시적 ADA에 의한 PK, PD, 효능 또는 안전성에 대한 효과는 없었다.

도 15는 III상 ALXN1210-PNH-301 임상 시험의 핵심 안전성 결과의 도표화이다.

약물 순응도는 도 19에 제시된 바와 같이, 이 임상 시험에 대해 거의 완벽하였다. 도 19에 제시된 바와 같이, 에쿨리주맙 부문에서 약물 비-순응도의 단지 단일 발생이 있었다.

4. 약동학 결과

각각의 치료군에 대한 평균 (± SD) ALXN1210 및 에쿨리주맙 혈청 농도 대 시간 프로파일 (선형 스케일)을 도 20에 제시한다. 각각의 치료군에 대한 평균 (± SD) ALXN1210 및 에쿨리주맙 혈청 농도 대 시간 프로파일 (세미-로그 스케일)을 도 21에 제시한다.

ALXN1210에 대한 약동학 파라미터를 제1 (유도) 및 마지막 (유지) 용량에 대해 각각 표 18 및 표 19에 요약한다. 모든 환자에서의 제1 용량 후의 ALXN1210의 기하 평균 (기하 CV%) C_max 및 C_최저는 각각 753.7 (22.45) 및 376.44 (26.17) μg/mL였다. ALXN1210의 마지막 용량 후, 모든 환자에서의 기하 평균 (%CV) C_max 및 C_최저는 각각 1350.5 (20.8) 및 446.1 (36.2) μg/mL였다.

표 18: ALXN1210의 제1 (로딩) 용량 후의 ALXN1210 약동학 파라미터 (C _max 및 C _최저 ) (약동학 분석 세트)

약어: C_max = 최대 혈청 농도; C_최저 = 최저 혈청 농도; CV = 변동 계수; SD = 표준 편차

표 19: ALXN1210의 최종 유지 용량 후의 ALXN1210 약동학 파라미터 (C _max 및 C _최저 ) (약동학 분석 세트)

비구획적 PK 파라미터를 단지 ALXN1210 군에 대해 측정하였다. ALXN1210의 마지막 유지 용량 후의 결과를 표 20에 제시한다. ALXN1210 PK 정상 상태는 모든 체중-기반 유지 용량에 대한 다중 용량 투여 후에 달성되었다 (표 21).

표 20: 마지막 ALXN1210 유지 용량 후의 ALXN1210 비구획적 분석 약동학 파라미터의 요약 (약동학 분석 세트)

주석: 평균 반감기는 연속적 치료 유지 투약으로 인해 신뢰성 있게 추정될 수 없었다.

^a t_max 값은 중위값 (최소, 최대)으로서 제시된다.

약어: AUC_τ　=　투약 간격에 걸친 혈청 농도 대 시간 곡선 하 면적; C_max　=　최대 관찰된 혈청 농도; C_최저　=　투약 간격의 종료에서의 농도; CL　=　총 청소율; CV　=　변동 계수; SD = 표준 편차; t_max　=　최대 관찰된 혈청 농도까지의 시간; V_z　=　정상 상태에서의 분포의 부피

표 21: ALXN1210 약동학 정상 상태 달성의 평가 (약동학 분석 세트)

약어: CI = 신뢰 구간

5. 약역학 결과

ALXN1210으로의 치료는 전체 8주 용량 간격 전반에 걸쳐 즉각적이고, 완전하고, 지속된 보체 C5 억제를 초래하였다. 도 19를 참조한다. 8주마다 중량 기재 투약은 도 19에 제시된 바와 같이 최대 정상 상태 및 최저 노출을 초래하였다.

표 22는 ALXN1210 (체중-기재 용량 q8w) 또는 에쿨리주맙 (900 mg q2w)으로의 치료 후의 혈청 유리 C5 농도의 기준선으로부터의 평균 퍼센트 변화를 요약한다. 일부 유리 C5 샘플은 이들이 생물학적으로 타당하지 않은 것으로 간주되었기 때문에 배제되었다. 배제는 PK 및 유리 C5 샘플이 동일한 혈액 채취로부터 수집되었기 때문에, 쌍형성한 PK 데이터로 확증되었다. 이들 배제는 하기와 같다: ALXN1210 군: 3명 (2.4%)의 환자에 대해, 주입의 종료 시의 제1일 유리 C5 샘플은 치료전 값과 유사한 값을 가졌다. 에쿨리주맙 군: 3명 (2.5%)의 환자에 대해, 제1일 유리 C5 샘플은 치료전에서 정량화의 한계 (BLQ) 미만이었고; 5명 (4.1%)의 환자에 대해, EOI에서의 제1일 유리 C5 샘플은 치료전 값과 유사한 값을 가졌다.

주입의 제1 종료만큼 빨리 및 모든 후속의 최저치에서 평균 혈청 유리 C5 농도는 ALXN1210 군에서 < 0.5 μg/mL였다. 이 역치는 에쿨리주맙 군에서 일관되게 충족되지 않았다. 추가적으로, 0.5 μg/mL의 표적 유리 C5 역치보다 더 큰 보다 많은 개별적 유리 C5 값은 ALXN1210 군에서보다 에쿨리주맙 군에서 주목되었다. 유리 C5 대조군에서의 불균형은 치료군 사이의 돌발 용혈 사건에서 주목된 차이를 설명하는 것으로 보인다 (ALXN1210: n = 5, 에쿨리주맙: n = 15).

표 22: 시간 경과에 따른 평균 혈청 유리 C5 농도 및 > 0.05 μg/mL의 혈청 유리 C5 농도를 갖는 환자의 수 (백분율) (전체 분석 세트)

평균 유리 C5 수준은 ALXN1210으로의 제1 주입의 종료까지 99% 초과만큼 억제되었으며, 연구 치료 기간의 지속기간 동안 99% 초과만큼 억제되어 잔류하였다. 대조적으로, 유리 C5는 에쿨리주맙 군에서 모든 시간에 99% 초과만큼 억제되어 잔류하지 않았다 (도 22 참조).

총 C5 수준은 ALXN1210 및 에쿨리주맙 군 둘 다에 대해 유사하였다. 총 혈청 C5 농도 대 시간 프로파일에 대한 기준선으로부터의 평균 (± 95% CI) 퍼센트 변화가 도 23에 제시되어 있다. 혈청 총 C5에서의 변화의 속도 및 규모는 치료 사이에 유사하였다. 기준선은 연구 약물의 제1 용량 전의 마지막 비-상실 평가 값으로서 정의되었다. ^는 제1일 데이터가 주입의 종료로부터인 반면, 제8일, 제22일, 제29일, 제43일, 제57일, 제85일, 제99일, 제113일, 제141일, 제155일, 및 제169일에서, 데이터는 ALXN1210 군에 대해 언제든지로부터 및 에쿨리주맙 군에 대해 투약전이고; 제15일, 제71일, 및 제127일에서 데이터는 둘 다의 치료군에 대해 투약전으로부터이고; 제183일에서 데이터는 둘 다의 치료군에 대한 무작위화 치료 기간의 종료로부터임을 지시한다.

실시예 3: 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)을 갖는 보체 억제제-미경험 성인 환자에서의 ALXN1210의 3상, 단일 부문, 다기관 연구

ALXN1210의 단일 부문 연구 (ALXN1210-aHUS-311)를 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)을 갖는 보체 억제제 치료-미경험 성인 및 청소년 환자에서 수행한다.

aHUS는 보체의 대안적 경로 (APC)에 관여하는 단백질을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이에 의해 또는 APC 조절 단백질에 대한 자가항체에 의해 가장 흔히 유발되는 혈전성 미세혈관병증 (TMA)이다 (Noris, et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;5:1844-59). aHUS를 갖는 환자는 혈소판감소증, 혈관내 용혈, 급성 신부전, 및 신장외 조직 손상을 비롯한, 내피 손상을 초래하는 질환의 생명을 위협하는 소견에 대한 위험이 있다. 중요하게는, 대략 20%의 환자는 중추 신경계, 심장, GI, 말단 사지, 및 중증 전신 기관 병발을 비롯한, 질환의 신장외 소견을 경험한다 (문헌 [Loirat, et al., Orphanet J. Rare Dis. 2011;6:60] 및 [Brodsky, Blood. 2015;126:2459-65]). 에쿨리주맙의 이용가능성 전에, aHUS를 갖는 환자 중에서의 사망률은 질환의 급성 진행 단계 동안 15%만큼 높았다 (문헌 [Noris, et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;5:1844-59]) 및 [Sellier-Leclerc, J. Am. Soc. Nephrol. 2007;18:2392-2400]). 최대 50%의 환자는 종종 질환 발병의 수 년 내에 말기 신장 질환 (ESKD)으로 진행하였으며, 생명을 지속하기 위해 투석 또는 신장 이식을 요구하였다. 만성, 비제어된 말단 보체 활성화, 구체적으로, 보체 성분 5 (C5)의 활성화 및 보체 활성의 조절이상은 aHUS의 발병기전 및 이 질환의 파괴적인 소견에 대해 중요하다. 그 결과, C5a 및 C5b-9의 생성의 선택적 억제를 갖는 C5의 표적화된 차단은 치료의 중요한 치료 메커니즘을 나타낸다.

1. 목적

연구의 1차 목적은 혈소판감소증, 용혈, 및 신장 손상을 특징으로 하는 바와 같은 보체-매개된 TMA를 억제하기 위한 aHUS를 갖는 보체 억제제 치료 미경험 청소년 및 성인 환자에서의 ALXN1210의 효능을 평가하는 것이다.

연구의 2차 목적은 (1) 이 환자 집단에서 ALXN1210의 안전성 및 내약성을 특징규명하고, (2) 추가의 척도 (예를 들어, 투석 요구 상태, 완전한 TMA 반응까지의 시간, 시간 경과에 따른 완전한 TMA 반응 상태, 추정된 사구체 여과율 (eGFR)의 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화, 만성 신장 질환 (CKD) 단계 (선택 표적 일에서 평가되고, 기준선에 비해 개선된, 안정한 (변화 없음), 또는 악화된 것으로서 분류되는 바와 같음), 혈액학적 파라미터 (혈소판, LDH, 헤모글로빈)의 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화, 기준선으로부터 ≥ 20 g/L의 헤모글로빈의 증가 (적어도 4주 떨어져 얻어진 적어도 2회의 연속적 측정에 대해 지속됨), 삶의 질 (QoL)에서의 기준선으로부터의 변화 (유로콜(EuroQol) 5 차원 3 수준 (EQ-5D-3L; 모든 환자), 만성 요법의 기능적 평가 (FACIT) 피로 버전 4 (< 18세의 환자), 및 소아 FACIT 피로 (< 18세의 환자) 설문지)에 의해 측정된 바와 같음)에 의해 ALXN1210의 효능을 평가하고, (3) 시간 경과에 따른 혈청 ALXN1210 농도에서의 변화 및 시간 경과에 따른 유리 C5 농도에서의 변화에 의해 ALXN1210의 PK/약역학 (PD)을 특징규명하고, (4) ALXN1210의 장기 안전성 및 효능을 평가하는 것이다.

2. 종점

연구의 1차 효능 종점은 혈액학적 파라미터 (혈소판 카운트 및 LDH)의 정상화 및 기준선으로부터의 혈청 크레아티닌의 ≥ 25% 개선에 의해 입증되고, 적어도 4주 떨어져 얻어진 2회의 연속적 측정에 의해 확인된 바와 같은, 26-주 초기 평가 기간 동안의 완전한 TMA 반응이다.

연구의 2차 효능 종점은 하기와 같다:

A. 투석 요구 상태;

B. 완전한 TMA 반응까지의 시간;

C. 시간 경과에 따른 완전한 TMA 반응 상태;

D. eGFR의 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화;

E. 선택 표적 일에서 조사자에 의해 평가되고, 기준선에 비해 개선된, 안정한 (변화 없음), 또는 악화된 것으로서 분류된 바와 같은 CKD 단계;

F. 혈액학적 파라미터 (혈소판, LDH, 헤모글로빈)의 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화;

G. 적어도 4주 떨어져 얻어진 적어도 2회의 연속적 측정에 대해 지속된, 기준선으로부터의 ≥ 20 g/L의 헤모글로빈의 증가;

H. EQ-5D-3L (모든 환자), FACIT 피로 버전 4 (≥ 18세의 환자), 및 소아 FACIT 피로 (< 18세의 환자) 설문지에 의해 측정된 바와 같은, QoL에서의 기준선으로부터의 변화.

이 연구의 약동학 (PK) 및 약역학 (PD) 종점은 시간 경과에 따른 혈청 ALXN1210 농도에서의 변화 및 시간 경과에 따른 유리 C5 농도에서의 변화이다.

ALXN1210의 안전성 및 내약성을 신체 검사, 활력 징후, 심전도 (ECG), 실험실 평가, 및 AE 및 SAE의 발생에 의해 평가한다. 항약물 항체 (ADA)를 발달시킨 환자의 비율을 또한 평가한다.

PD 효과의 탐색적 바이오마커는 보체 조절이상의 마커 (예를 들어, 인자 Ba)의 수준에서의 기준선으로부터의 변화, 혈관 염증 (예를 들어, 가용성 종양 괴사 인자 수용체 1 [sTNFR1]), 내피 활성화/손상 (예를 들어, 가용성 혈관 부착 분자 1 [sVCAM1], 트롬보모듈린), 응고 (예를 들어, D-이량체), 및 신장 손상 (예를 들어, 시스타틴 C)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 평가는 뇨에서의 ALXN1210 배출, 닭 적혈구 (cRBC) 용혈, 총 C5, 보체 단백질에 대한 자가항체 (예를 들어, 항-인자 H) 및 APC 활성 (예를 들어, 변형된 햄 테스트, 보체 침착 검정)의 측정을 포함할 수 있다.

탐색적 유전학은 aHUS와 연관된 것으로 공지된 유전자에서의 유전적 변이체를 조사하기 위해, 뿐만 아니라 aHUS, 보체 조절이상, 또는 ALXN1210의 대사 또는 효능과 연관된 신규한 유전적 변이체를 확인하기 위해 수행될 수 있다. 환자는 탐색적 유전학을 위한 샘플을 제공하는 것에 관여하지 않고, 여전히 연구에 참여할 수 있다.

3. 연구 설계의 요약

연구 ALXN1210-aHUS-311은 aHUS를 갖는 청소년 (12세 내지 < 18세) 및 성인 (≥ 18세) 환자에게 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여된 ALXN1210의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 3상, 개방-표지, 단일 부문, 다기관 연구이다. 연구는 ALXN1210을 받는 대략 55명의 환자를 등록하고 있다. 도 24는 연구 설계를 예시한다. 모든 환자는 보체 억제제 치료에 대해 미경험이며, 사전 신장 이식을 갖는 적어도 6명 및 최대 10명의 청소년 (스크리닝 시에 12세 내지 < 18세) 환자 및 적어도 10명 및 최대 25명의 환자를 포함한다.

연구는 최대 7일의 스크리닝 기간, 26-주 초기 평가 기간, 및 최대 2년의 연장 기간으로 이루어진다. 투여량은 환자의 마지막 기록된 연구 방문 체중에 기반한다 (표 27). 환자는 제1일에 ALXN1210 IV의 로딩 용량 (체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에 대해 2400 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에 대해 2700 mg, 체중이 ≥ 100 kg인 환자에 대해 3000 mg), 이어서 제15일에 및 그 후 8주마다 (q8w) 총 26주의 치료 동안 ALXN1210 IV의 유지 용량 (체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에 대해 3000 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에 대해 3300 mg, 체중이 ≥ 100 kg인 환자에 대해 3600 mg)을 받는다. 초기 평가 기간 후, 환자는 연장 기간에 진입하고, 제품이 등록되거나 승인될 때까지 (국가 특이적 규정에 따라) 또는 최대 2년 동안 (어느 것이든 먼저 발생하는 것) ALXN1210을 받는다. 시험의 종료는 마지막 환자의 마지막 방문으로서 정의된다.

이 3상, 개방-표지, 단일 부문 연구는 ALXN1210으로의 치료의 안전성 및 효능을 평가한다. 공식적 비교 분석은 이 연구에 대해 계획되지 않지만, ALXN1210 치료된 환자로부터의 결과는 에쿨리주맙으로 치료된 환자의 과거 대조군에서 관찰된 결과의 맥락에서 평가된다. 과거 대조군은 효과 크기에 영향을 미칠 수 있는 연구 설계 및 관심 대상의 수행 특색이 현재 연구와 유사한, C08-002A/B, C10-003 및 C10-004 전향적 등록 연구에서 에쿨리주맙으로 치료된 aHUS를 갖는 환자로 구성된다. 또한, 대조군은 현재 연구에 대한 적격성 기준과 추가로 동조하기 위해 ≥ 12세이고, 에쿨리주맙 치료 전에 PE/PI에 대해 4주 이하를 갖는 환자로 제한된다.

스크리닝에 대한 평가의 스케줄 및 초기 평가 기간이 표 23에 제시되어 있다. 연장 기간에 대한 평가의 스케줄이 표 24에 제시되어 있다. 특정된 방문 외의 추가의 (비스케줄링된) 방문은 조사자의 재량으로 허용된다. 절차, 테스트, 및 평가는 조사자의 재량으로 수행된다. 비스케줄링된 방문에서 수행된 임의의 테스트, 절차, 또는 평가는 전자 사례 보고 형태 (eCRF) 상에 기록된다. 지역 실험실 또는 중앙 실험실 분석은 비스케줄링된 방문 테스트에 사용된다. 그러나, 지역 실험실 테스트가 사용되는 경우, 중복 샘플이 중앙 실험실 테스팅을 위해 비스케줄링된 방문에서 수집된다.

표 23: 연구 방문 및 평가의 스케줄: 스크리닝 내지 초기 평가 기간의 종료

약어: ADA = 항약물 항체; ADAMTS13 = 트롬보스폰딘 유형 1 모티프, 구성원 13을 갖는 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제; aHUS = 비정형 용혈성 요독 증후군; APC = 보체의 대안적 경로; ECG = 심전도; EQ-5D-3L = 유로콜5 차원 3 수준; ET = 조기 종결; FACIT = 만성 질병 요법의 기능적 평가; HUS = 용혈성 요독 증후군; LDH = 락테이트 데히드로게나제; N/A = 적용가능하지 않음; PD = 약역학; PK = 약동학; QoL = 삶의 질; ST-HUS = 쉬가 독소-관련된 용혈성 요독 증후군.

^a 모든 환자를 연구 약물을 개시하기 전 3년 내에, 또는 연구 약물을 개시할 때에 수막구균 감염에 대해 백신접종한다. 수막구균 백신을 받은 후 2주 미만에 연구 약물 치료를 개시하는 환자는 백신접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생제로의 치료를 받는다. ALXN1210 치료를 개시하기 전에 백신접종되지 않은 환자는 수막구균 백신접종 전에 및 그 후 적어도 2주 동안 예방적 항생제를 받는다.

^b 인간 면역결핍 바이러스 유형 1 및 인간 면역결핍 바이러스 유형 2 스크리닝.

^c 쉬가 독소 효소 면역검정을 위한 대변 샘플.

^d 단지 임신 가능성의 여성 환자. 스크리닝 및 제183일에서의 혈청 임신 테스트; 모든 다른 요구된 시점에서의 소변 임신 테스트. 음성 소변 테스트 결과는 잠재적 연구 방문에서 임신 가능성의 여성 환자에게 연구 약물을 투여하기 전에 요구된다.

^e FACIT 피로 버전 4는 스크리닝 시에 ≥ 18세의 환자에 대해 사용된다. 소아 FACIT 피로는 스크리닝 시에 < 18세의 환자에 대해 사용된다.

^f 투약 일에, 환자-보고된 평가를 투약 전에 수행한다.

^h 활력 징후 측정은 환자가 적어도 5분 동안 휴식한 후에 취해지며, 수축기 및 확장기 BP (수은의 밀리미터 [mmHg]), 맥박 산소측정, 심박수 (박동/분), 호흡률 (호흡/분), 및 구강 또는 고실 온도 (섭씨도 [℃] 또는 화씨도 [℉])를 포함한다. 투약 일에, 활력 징후를 투약전에 취한다.

ⁱ 단일 12-리드 ECG를 스크리닝 시에 및 제57일에 투약전, 및 제183일에 수집한다. 환자는 ECG 수집 전에 대략 5 내지 10분 동안 반듯이 눕고, ECG 수집 동안 반듯이 눕지만 깨어 있는다.

^j 임상적 안전성 실험실 측정은 투약 일에 투약전에 수집된다. 적격성에 대한 LDH를 화학 평가로부터 결정한다. 난포 자극 호르몬 수준을 단지 폐경후 상태를 확인하기 위해 스크리닝 동안 측정한다.

^k LDH 이소자임 테스팅용 혈청 샘플을 샘플 테스팅 이용가능성에 따라, 단지 선택된 부위에서 ALXN1210 투약 전 임의의/모든 시점에서 수집한다.

^l 안전성, 뿐만 아니라 1차 및 2차 종점에 대한 평가.

^m PK/PD 분석용 혈청 샘플을 투약전에 (주입의 시작 전 0.5시간 내에) 및 제1일, 제15일, 제71일, 및 제127일에 주입의 종료 (EOI)에서 (EOI 후 0.5시간 내에); 및 제29일, 제43일, 제57일, 제85일, 제99일, 제113일, 제141일, 제155일, 및 제169일에 임의의 시간에; 및 제183일에 투약전에 수집한다 (PK/PD용 추가의 샘플은 연장 기간의 일부로서 제183일에 수집됨을 주목한다). 주입의 종료 샘플은 환자의 반대쪽, 비주입된 팔로부터 채취한다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록한다.

ⁿ 약물 측정용 뇨 샘플을 제1일, 제15일, 및 제71일에 주입의 종료 (EOI)에서 (EOI 후 0.5시간 내에); 및 제29일에 임의의 시간에서 수집한다.

^o 혈청 샘플의 수집은 투약의 일에 투약전에 및 투약이 없는 날에 대해 날의 임의의 시간에서이다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록한다.

^p 탐색적 바이오마커 분석을 위한 혈청, 혈장 및 뇨의 수집을 기준선에서 및 ALXN1210 투약 직전 치료후 시점에서 수집한다.

^q 유전자 테스팅에 동의한 환자로부터의 단일 전혈 수집은 연구 동안 어느 때에도 수집될 수 있다.

^r ADA 혈청 샘플을 제1일, 제71일, 및 제127일에 투약전에 수집힌다. 제183일 수집은 연장 기간에서 제1 용량 전에 발생한다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록한다. 테스트의 결과가 양성인 경우, 테스트를 측정된 역가 및 안전성 평가에 기반하여, 결과가 음성 또는 안정화될 때까지 3개월마다 반복한다.

^s 수반 의약은 모든 연구 방문에서 수집되고, 금지된 의약 목록에 대해 점검되어야 한다.

^t ALXN1210의 용량은 환자의 마지막 기록된 연구 방문 체중에 기반한다.

^u 지역 실험실 또는 중앙 실험실 분석은 스크리닝 시에의 적격성을 결정하는데 사용될 수 있다. 그러나, 지역 실험실 테스트가 사용되는 경우, LDH, 혈소판 카운트, 헤모글로빈, 및 혈청 크레아티닌에 대한 중복 샘플을 중앙 실험실 테스팅을 위해 이 방문에서 수집한다.

^v 1차 효능 종점 평가는 제183일에 투약 전이다. 제183일에 투약은 연장 기간의 시작이다.

표 24: 연구 방문 및 평가의 스케줄: 연장 기간

약어: ADA = 항약물 항체; aHUS = 비정형 용혈성 요독 증후군; ECG = 심전도; EOS = 연구의 종료; EQ-5D = 유로콜 5 차원; ET = 조기 종결; FACIT = 만성 질병 요법의 기능적 평가; PD = 약역학; PK = 약동학; QoL = 삶의 질

^a 단지 임신 가능성의 여성 환자. 단지 ET에서의 혈청 임신 테스트; 모든 다른 요구된 시점에서의 소변 임신 테스트. 음성 소변 테스트 결과는 지시된 연구 방문에서 임신 가능성의 여성 환자에게 ALXN1210을 투여하기 전에 요구된다.

^b FACIT 피로 버전 4는 스크리닝 시에 ≥ 18세의 환자에 대해 사용된다. 소아 FACIT 피로는 스크리닝 시에 < 18세의 환자에 대해 사용된다.

^c 투약 일에, 환자-보고된 평가를 투약 전에 수행한다.

^d 축약된 신체 검사는 조사자 판단 및 환자 증상에 기반한 신체 시스템 관련 검사로 이루어진다.

^e 활력 징후 측정은 환자가 적어도 5분 동안 휴식한 후에 취해지며, 수축기 및 확장기 BP (수은의 밀리미터 [mmHg]), 맥박 산소측정, 심박수 (박동/분), 호흡률 (호흡/분), 및 구강 또는 고실 온도 (섭씨도 [℃] 또는 화씨도 [℉])를 포함한다. 투약 일에, 활력 징후를 투약전에 취한다.

^f 단일 12-리드 ECG를 제911일 또는 ET에서 수집한다. 환자는 ECG 수집 전에 대략 5 내지 10분 동안 반듯이 누워야 하고, ECG 수집 동안 반듯이 눕지만 깨어 있어야 한다.

^g 안전성, 뿐만 아니라 1차 및 2차 종점에 대한 평가.

^h PK/PD 분석용 혈청 샘플을 투약전에 (주입의 시작 전 0.5시간 내에) 및 제351일, 제575일, 및 제743일에 EOI에서 (EOI 후 0.5시간 내에); 및 제183일에 EOI에서 (EOI 후 0.5시간 내에); 및 제911일 또는 ET에 임의의 시간에 수집한다. 주입의 종료 샘플은 환자의 반대쪽, 비주입된 팔로부터 채취한다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록한다.

ⁱ 탐색적 바이오마커 분석을 위한 혈청, 혈장 및 뇨를 ALXN1210 투약 직전 지시된 시점에서; 및 제911일 또는 ET에 임의의 시간에 수집한다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록한다.

^j 투약전 혈청 샘플을 제351일, 제575일, 및 제743일에 수집한다. 혈청 샘플을 또한 제911일 또는 ET에 임의의 시간에 수집한다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록한다. 테스트의 결과가 양성인 경우, 테스트를 측정된 역가 및 안전성 평가에 기반하여, 결과가 음성 또는 안정화될 때까지 3개월마다 반복한다.

^k 수반 의약은 모든 연구 방문에서 수집되고, 금지된 의약 목록에 대해 점검된다.

^l 연장 기간은 제183일 투약의 시작에서 시작한다. ALXN1210의 용량은 환자의 마지막 기록된 연구 방문 체중에 기반한다.

4. 연구 집단

문서화된 aHUS를 갖는 총 대략 55명의 환자를 등록하고, 전세계적으로 대략 200개의 조사 사이트에서 ALXN1210으로의 치료에 할당한다. 연구는 사전 신장 이식을 갖는 적어도 6명 및 최대 10명의 청소년 (스크리닝 시에 12세 내지 < 18세) 환자 및 적어도 10명 및 최대 25명의 환자를 등록한다.

이 연구에 참가하기 위한 기준을 충족시키지 않는 개체 (스크린 실패)는 재스크리닝될 수 있다. 환자는 최대 2회 재스크리닝될 수 있다. 프로토콜 포기 또는 면제로도 공지된 모집 및 등록 기준에 대한 프로토콜 편차의 전향적 승인은 허용되지 않는다.

환자는 이들이 하기 기준의 모두를 충족시키고, 배제 기준 중 어느 것도 충족시키지 않는 경우, 연구에 등록하기에 적격이다:

동의 시에 ≥ 12세 및 체중 ≥ 40 kg인 남성 또는 여성 환자.

하기 스크리닝 방문 실험실 결과에 기반한, 혈소판감소증, 용혈의 증거, 및 신장 기능이상을 비롯한 TMA의 증거: 연령 및 성별에 대해 마이크로리터 (μL) 당 혈소판 카운트 < 150,000, 및 LDH ≥ 1.5 × 정상의 상한 (ULN), 및 헤모글로빈 ≤ 정상의 하한 (LLN), 및 성인 (≥ 18세)에서 혈청 크레아티닌 수준 ≥ ULN, 또는 청소년 (12세 내지 < 18세)에서 스크리닝 시에 연령에 대해 ≥ 제97.5 백분위수 (급성 신장 손상을 위한 투석을 요구하는 환자는 또한 적격임).

신장 이식을 갖는 환자 중에서: 현재 신장 이식 전에 aHUS의 공지된 내력, 또는 aHUS의 공지된 내력이 없음, 및 최소 4일 및 최대 7일 동안 칼시뉴린 억제제 ([CNI]; 예를 들어, 시클로스포린, 타크롤리무스) 또는 라파마이신 억제제의 포유동물 표적 ([mTORi]; 예를 들어, 시롤리무스, 에베롤리무스)의 투약의 유예 후에 TMA의 지속적 증거.

분만후 TMA의 발병을 갖는 환자 중에서, 출산일 후 > 3일 동안 TMA의 지속적 증거.

수막구균 감염 (네이세리아 메닝기티디스)의 위험을 감소시키기 위해, 모든 환자는 연구 약물을 개시하기 전 3년 내에, 또는 연구 약물을 개시할 때에, 수막구균 감염에 대해 백신접종된다. ALXN1210 치료를 개시하기 전 2주 미만에 수막구균 백신을 받는 환자는 백신접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생제로의 치료를 받는다. ALXN1210 치료를 개시하기 전에 백신접종되지 않은 환자는 수막구균 백신접종 전에 및 그 후 적어도 2주 동안 예방적 항생제를 받는다.

< 18세의 환자는 국가 및 지역 백신접종 스케줄 지침에 따라 헤모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae) 유형 b (Hib) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae)에 대해 백신접종되었어야 한다.

임신 가능성의 여성 환자 및 임신 가능성의 여성 파트너를 갖는 남성 환자는 치료 중에 및 연구 약물의 마지막 용량 후 8개월 동안 임신을 회피하기 위해 프로토콜-특정된 지침을 따라야 한다.

서면 사전 동의를 제공하고, 연구 방문 스케줄에 순응하기를 기꺼이 할 수 있음. < 18세의 환자에 대해, 환자의 법적 후견인은 서면 사전 동의를 제공하기를 기꺼이 할 수 있어야 하며, 환자는 서면 사전 동의를 기꺼이 제공해야 한다.

스크리닝 시에 수집된 샘플은 지역 또는 중앙 실험실 중 어느 하나에서 테스트될 수 있다. 지역 실험실 테스트가 LDH, 혈소판 카운트, 헤모글로빈, 및 혈청 크레아티닌에 사용되는 경우, 분석을 위한 기준선 및 기준선후 측정이 중앙 실험실로부터 초래되는 것을 보장하기 위해 중복 샘플은 중앙 실험실 테스팅을 위해 수집된다. 지역 실험실 결과는 적격성의 평가를 촉진시키는데 사용될 수 있지만, 이들 포함 기준의 최종 결정은 중앙 실험실 결과에 기반한다.

환자는 이들이 하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 경우 연구 등록으로부터 배제된다:

A. 공지된 '트롬보스폰딘 유형 1 모티프, 구성원 13을 갖는 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제' (ADAMTS13) 결핍증 (활성 < 5%).

B. 쉬가 독소-관련된 용혈성 요독 증후군 (ST-HUS).

C. 양성 직접 쿰스 테스트 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 의한 감염 (예를 들어, 배양, 항원 테스트)에 의해 입증된 바와 같은, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에-관련된 용혈성 요독 증후군 (HUS).

D. 공지된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염.

E. 미해결된 전신 수막구균 질환.

F. 스크리닝의 시작 전 7일 내에 양성 혈액 배양물로서 정의되고, 항생제로 비치료된 진행중인 패혈증의 확인된 진단을 갖는 환자.

G. 조사자의 의견으로, aHUS의 정확한 진단을 혼동시키거나, aHUS 질환을 관리하는 능력을 방해하는 활성 및 비치료된 전신 박테리아 감염의 존재 또는 의심.

H. 임신 또는 수유.

I. 심장, 폐, 소장, 또는 간 이식.

J. 신장 이식을 갖는 환자 중에서, 하기 중 임의의 것:

a. 반프 (Banff) 2013 기준에 따른 급성 항체-매개된 거부 (AMR)의 진단과 일치하는 이식의 4주 내에 급성 신장 기능이상, 또는

b. 급성 AMR의 임상적 진단과 일치하는 이식의 4주 내에 급성 신장 기능이상 및 상승하는 공여자-특이적 항체 (DSA).

c. 다낭성 신장 질환의 내력.

K. ≥ 170 mmHg의 수축기 혈압 (SBP)을 제공하는 ≥ 18세의 환자, 또는 고혈압의 임상적 진단을 제공하는 12세 내지 < 18세의 환자 중에서, 하기 중 임의의 것:

a. ≤ 140 mmHg로의 혈압 (BP) 감소의 4일 미만 후에 TMA의 지속적 증거 (포함 기준 번호 2).

b. 공지된 좌심실 비대.

c. 초음파 상의 공지된 작은 및 고에코 신장.

L. 확인된 약물 노출-관련된 HUS.

M. 현재 TMA에 대해 스크리닝의 시작 전에 28일 이상 동안 PE/PI를 받음.

N. 재발의 증거 없이 치료된 비흑색종 피부암 또는 자궁경부의 상피내 암종을 제외하고는, 스크리닝의 5년 내에 악성종양의 내력.

O. 스크리닝의 시작 전 마지막 90일 내에 골수 이식 (BMT)/조혈 줄기 세포 이식 (HSCT).

P. 비타민 B12 결핍과 관련된 HUS.

Q. 공지된 전신 경화증 (공피증), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 또는 항인지질 항체 양성 또는 증후군.

R. 만성 투석 (ESKD를 위한 신장 대체 요법으로서 규칙적 기반 하의 투석으로서 정의됨).

S. 비관련된 의학적 상태 (예를 들어, 저감마글로빈혈증)에 대해서가 아니라면, 스크리닝의 시작 전 8주 내에 만성 정맥내 이뮤노글로불린 (IVIg); 또는 스크리닝의 시작 전 12주 내에 만성 리툭시맙 요법을 받는 환자.

T. 다른 면역억제 요법, 예컨대 스테로이드, mTORi (예를 들어, 시롤리무스, 에베롤리무스), CNI (예를 들어, 시클로스포린 또는 타크롤리무스)를 받는 환자는 a) 확립된 이식후 항거부 레짐의 일부, 또는 b) 환자가 면역억제 요법을 요구하는 확인된 항-보체 인자 항체를 갖거나, c) 스테로이드가 aHUS 이외의 상태 (예를 들어, 천식)에 사용되고 있는 경우가 아니라면 배제된다.

U. 또 다른 개입 치료 연구에서의 참가 또는 이 연구에서 제1일에 연구 약물의 개시 전 30일 내에 또는 그 조사용 제품의 5 반감기 내에 (어느 것이든 더 큰 것) 임의의 실험적 요법의 사용.

V. 에쿨리주맙 또는 다른 보체 억제제의 사전 사용.

W. 뮤린 단백질에 대한 또는 부형제 중 1종에 대한 과민증.

X. 조사자의 의견으로, 연구에 참여함으로써 환자에 대한 위험을 증가시키거나, 연구의 결과를 혼동시킬 수 있는 임의의 의학적 또는 정신적 상태.

Y. 스크리닝의 시작 전 1년 내에 약물 또는 알콜 남용 또는 의존의 공지된 또는 의심되는 내력.

배제 기준 번호 1에 대한 실험실 결과는 제1 용량 전이 이용가능하지 않을 수 있다. 배제 기준 번호 A에 대한 나중의 결과는 중단 및 환자의 대체를 초래할 수 있다.

환자는 어느 때에도 연구로부터 탈퇴할 권리를 갖는다. 환자가 동의를 철회하는 경우, 조기 종결 (ET) 방문을 위해 특정된 평가가 수행된다. 연구로부터 탈퇴한 환자는 대체되지 않는다. 환자는 조사자 또는 후원자가 치료를 중단하는 것이 환자에게 가장 이익이라고 믿는 이유가 있는 경우, 연구 약물로부터 중단될 수 있다.

AMR을 발달시키는 사전 신장 이식 (C4d 양성 신장 생검)을 갖는 및 리툭시맙이 적절한 요법으로 간주되는 환자는 연구로부터 탈퇴하고, 치료의 표준 요법을 받아야 한다. 중단에 대한 1차적 이유 및 임의의 다른 이유(들)를 eCRF 상에 기록한다.

환자가 참조 범위의 유의하게 밖인 및 임상적으로 유의한 진행중인 AE 또는 미해결된 실험실 결과로 연구로부터 중단되는 경우, 조사자는 실험실 결과 또는 유해 사건의 만족스러운 임상적 해결이 달성될 때까지 추적을 제공하려고 시도한다.

후원자 또는 감독 관청은 합당한 이유로 연구를 종결시킬 수 있다. 연구의 종결을 정당화하는 상태는 (1) 연구에 등록된 환자에 대한 비예상된, 심각한, 또는 비허용가능한 위험의 발견, (2) 연구 약물의 테스팅, 평가, 또는 개발을 유예하거나 중단하는 후원자 결정, (3) 조사자가 승인된 프로토콜, 관련 지침, 및/또는 규정에 순응하기에 실패함, 및 (4) 조사자로부터 후원자 및/또는 규제 기관으로의 고의로 거짓된 정보의 제출을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

조사용 제품의 적어도 1개의 용량을 받은 후, 환자의 스크리닝 데이터가 하기 포함/배제 기준 (포함 기준 번호 2 또는 배제 기준 번호 1) 중 1종 이상을 충족시키지 않는다고 임의의 시점에 결정되는 (예를 들어, 적격성 기준을 확인하는데 사용된 환자 지역 실험실 데이터가 중앙 실험실에 의해 더 이상 적격성 기준을 충족시키지 않는 것으로 후속적으로 결정되는) 경우, 환자는 연구로부터 중단되고, 대체될 수 있다. 조기 종결 절차를 조기에 종결된 환자에 대해 수행하고, 모든 AE를 연구 약물의 환자의 마지막 용량 후 60일까지 수집한다.

연구의 종료는 연장 기간에서 마지막 환자의 마지막 방문의 날짜로서 정의된다.

5. 연구 치료

2개의 448 아미노산 중쇄 및 2개의 214 아미노산 경쇄로 구성된 인간화 항-C5 모노클로날 항체인 ALXN1210은 인간 불변 영역, 및 인간 프레임워크 경쇄 및 중쇄 가변 영역 상으로 이식된 뮤린 상보성-결정 영역으로 이루어진 IgG2/4 카파 이뮤노글로불린이다. ALXN1210 및 에쿨리주맙은 99% 초과의 1차 아미노산 서열 동일성을 공유하며, 매우 유사한 약리학을 갖는다.

ALXN1210 약물 제품은 단일-사용 바이알 중 멸균, 보존제-무함유 10-mg/mL 용액으로서 임상 연구를 위해 제공되며, IV 주입을 통한 투여를 위해 시판되는 염수 (0.9% 염화나트륨 주사; 국가-특이적 약전) 내로 희석함으로써 주입용으로 설계된다. 표 25 및 현재 IB는 추가의 정보를 제공한다.

표 25: 연구 약물

ALXN1210은 미국 약전 (USP)/유럽 연합 약전 (EP) 유형 1 보로실리케이트 유리 바이알에 패키징되고, 알루미늄 오버씰 및 플립-오프 캡을 갖는 부틸 고무 스토퍼로 스토퍼된다. 연구 약물은 키트로 공급된다. ALXN1210은 적용가능한 규정에 기반하여 모든 요구되는 필수 문서의 수령 시 각각의 사이트에 방출된다.

연구 사이트에서의 연구 약물 키트의 도착 시, 약사 (또는 훈련된 피지명자)는 연구 약물 키트를 선적 냉각기로부터 즉시 제거하고, 이들을 2℃ 내지 8℃ (35℉ 내지 47℉)에서의 냉장된 조건 하에서 그들의 원래의 상자에 저장하고, 광으로부터 보호한다. ALXN1210은 동결되지 않는다. 연구 약물을 안전한, 제한된-접근 저장 영역에 저장하고, 온도를 매일 모니터링한다.

ALXN1210은 IV 푸시 또는 볼루스 주사로서 투여되지 않는다. 연구 약물의 주입은 무균 기법을 사용하여 제조된다. ALXN1210의 환자의 요구되는 용량을 표 26에 구체화된 부피로 시판되는 염수 (0.9% 염화나트륨; 국가-특이적 약전) 내로 추가로 희석한다. 희석제 중 ALXN1210 용액을 주입 펌프를 통해 IV 튜빙 투여 세트를 사용하여 환자에게 투여한다. 주입을 위한 인-라인 필터의 사용이 요구된다.

표 26: ALXN1210 용량 제제에 대한 투약 참조 차트

추가의 용량 제제 지침서에 대해서는 파마시 매뉴얼을 참조한다.

^a 마지막 연구 방문에서 기록된 바와 같은 체중.

연구 약물의 용량을 단지 약사 또는 의학적으로 자격이 부여된 스태프 구성원에 의해 제조하고, 제공한다. 연구 약물을 단지 이 연구에 참가하기에 적격인 것으로 확인된 등록된 환자에게 제공한다. 연구 약물이 환자를 위해 제조되면, 이는 단지 그 환자에게 투여된다. 연구 약물의 바이알은 단지 1회 사용을 위한 것이며, 바이알에 잔류하는 임의의 약물 제품은 또 다른 환자에 대해 사용되지 않는다. 주입 튜빙 또는 주입 백에 잔류하는 임의의 약물은 또 다른 환자에 대해 사용되지 않는다.

모든 임상 연구 물질은 안전한 장소에 저장되고, 적절하게 훈련된 사람에 의해 할당되고, 제공된다. 받고, 제공되고, 파괴된 조사용 제품의 양의 상세한 기록은 유지된다. 달리 통지되지 않는다면, 비어 있는 바이알 및 잔류 물질을 갖는 바이알은 그들의 파괴 전에 연구 모니터에 의해 점검 및 책임을 위해 유지되고, 임상 연구 약물을 위한 지역 약국 표준 작업 절차 (SOP)에 따라 취급된다. 약물 책임에 관한 규제 요건을 충족시키기 위해, 연구의 종료 시에 모든 잔류 ALXN1210 재고를 맞추고, 적용가능한 규정에 따라 파괴하거나 알렉시온으로 복귀시킨다.

환자는 26주 동안 ALXN1210을 받는다. ALXN1210은 대략 2시간에 걸쳐 저속 IV 주입으로서 투여된다. ALXN1210은 IV 푸시 또는 볼루스 주사로서 투여되지 않는다.

초기 평가 기간 동안 ALXN1210에 대한 용량 레지멘은 환자의 마지막 기록된 연구 방문 체중에 기반한다 (표 27). 환자는 제1일에 ALXN1210 IV의 로딩 용량, 이어서 제15일 및 그 후 q8w (8주마다) ALXN1210 IV의 유지 투약을 받는다.

표 27: 로딩 및 유지 치료 레지멘

^a 마지막 연구 방문에서 기록된 바와 같은 체중.

초기 평가 기간 후, 모든 환자는 모든 환자가 ALXN1210 q8w (8주마다)를 받는 최대 2년의 연장 기간으로 연장된다. 모든 용량 투여의 실제 시간을 환자의 eCRF에 기록한다.

이는 개방-표지 연구이다. 등록을 위한 모든 기준을 충족시키는 환자는 기준선 방문 (제1일)에서 ALXN1210으로의 연구 치료에 할당된다. 대화형 음성- 또는 웹-응답 시스템 (IxRS)을 사용하여 ALXN1210을 함유하는 바이알을 각각의 환자에게 할당한다.

이 연구에서의 ALXN1210의 체중-기반 투여량 (표 27)은 건강한 성인 자원자에서의 초기 발달 연구로부터의 PK/PD 데이터, 뿐만 아니라 진행중인 1b상 용량-발견 연구 (ALXN1210-PNH-103) 및 진행중인 2상 개념 증명 연구 (ALXN1210-PNH-201)에서의 PNH를 갖는 환자로부터의 이용가능한 데이터를 전제로 한다. aHUS를 갖는 환자에 대한 ALXN1210 용량 레지멘의 선택은 PNH 및 aHUS 환자에서의 에쿨리주맙 임상 시험 데이터로 제시된 바와 같이, aHUS를 갖는 환자에서의 말단 보체의 즉각적이고, 완전하고, 지속된 억제에 상응하는 것으로 예상되는, PNH를 갖는 환자에서 말단 보체의 즉각적이고, 완전하고, 지속된 억제를 표적화하는 것에 기반한다.

다른 모노클로날 항체의 주입은 전형적으로 주입의 완결 동안 또는 직후 개시를 갖는 주입 반응과 연관되었다.

사전 의약 (비타민 및 허브 제제를 포함함)-배제 기준 및 절차 (임의의 치료 개입, 예컨대 수술/생검 또는 물리적 요법)에서 논의된 것들을 비롯하여, 환자는 ALXN1210의 제1 용량까지 스크리닝의 시작 전에 28일 (또는 수막구균 백신접종의 문서화에 대해 3년) 내에 받거나 경험함-을 환자의 eCRF 상에 기록한다.

분석 목적을 위해, 제1 ALXN1210 용량 직후 14일 기간에서 임의의 투석은 "새로운 투석"으로 간주되지 않는다.

연구 동안 착수된 모든 의약 사용 및 절차를 환자의 원문서/의학 차트 및 eCRF에 기록한다. 이 기록은 모든 처방 약물, 허브 제품, 비타민, 미네랄, 일반 의약품, 및 현재 의약을 포함한다. 수반 의약을 연구 약물의 제1 주입으로부터 연구 약물의 환자의 마지막 용량 후 56일까지 기록한다. 수반 의약에서의 임의의 변화를 또한 환자의 원문서/의학 차트 및 eCRF에 기록한다. 하기 기재된 허용된 의약과 함께, 연구 동안 환자의 치료의 표준에, 또는 임의의 AE의 치료에 필요한 것으로 간주된 임의의 수반 의약은 조사자의 재량으로 주어진다. 그러나, 모든 의약에 관한 상세사항이 환자의 원문서/의학 차트 및 eCRF에 전체적으로 기록됨을 보장하는 것은 조사자의 책임이다.

환자는 연구 약물의 제1 용량 후 임의의 시간에 하기 의약 및 절차 중 임의의 것을 받는 것이 금지된다: (1) 이뇨제에 비반응성인 혈량과다, (2) 난치성 전해질 불균형, 또는 (3) 새로운-발병 요독 뇌병증에 의해 평가된 바와 같은 부득이한 의학적 필요가 있는 경우가 아니라면, ALXN1210의 제1 용량 후 최초 48-시간 기간으로 에쿨리주맙 또는 다른 보체 억제제, 임상 시험의 일부로서 임의의 다른 조사용 약물 또는 장치의 사용, IVIg (비관련된 의학적 필요, 예를 들어, 저감마글로빈혈증에 대해서가 아니라면), 리툭시맙, 제1 용량 후 PE/PI, 및 새로운 투석. 후원자에 의한 사례별 기반으로 투석의 투여 전에 예외가 승인되어야 한다.

하기 수반 의약 및 절차는 특정 상황 하에서 및 하기 제한으로 허용된다: 스크리닝 전에 또는 연구 동안 다른 면역억제 요법 (예컨대 스테로이드, mTORi [예를 들어, 시롤리무스, 에베롤리무스], CNI [예를 들어, 시클로스포린 또는 타크롤리무스])의 사용은 a) 확립된 이식후 항-거부 레짐의 일부, 또는 b) 환자가 면역억제 요법을 요구하는 확인된 항-보체 인자 항체를 갖거나, c) 스테로이드가 aHUS 이외의 상태 (예를 들어, 천식)에 사용되고 있는 경우가 아니라면 허용되지 않는다.

연구 약물의 제1 용량 후 다른 보체 억제제 (에쿨리주맙을 포함함)를 받거나, PE/PI를 겪는 임의의 환자는 연구로부터 탈퇴된다.

그의 작용 메커니즘으로 인해, ALXN1210의 사용은 감염에 대한 환자의 감수성을 증가시킨다. 감염의 위험을 감소시키기 위해, 모든 환자는 엔. 메닝기티디스, Hib, 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 대해 백신접종된다.

환자는 ALXN1210의 제1 용량을 받기 전 3년 내에, 또는 받을 때에 엔. 메닝기티디스에 대해 백신접종된다. 수막구균 백신을 받은 후 2주 미만에 약물로 치료되는 환자는 백신접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생제로의 치료를 받는다. 이용가능한 경우, 혈청형 A, C, Y, W135, 및 B에 대한 백신은 통상적인 병원성 수막구균 혈청형을 예방하기 위해 권고된다. 환자는 보체 억제제 (예를 들어, 에쿨리주맙)와 함께 백신접종 사용에 대한 현재 국가적 백신접종 지침 또는 지역 관행에 따라 백신접종되거나 재백신접종된다.

ALXN1210의 제1 용량을 받기 전 3년 내에 엔. 메닝기티디스에 대해 백신접종되지 않은 일부 환자는 제1 용량의 때에 백신접종을 받을 수 없을 수 있음이 인식된다. ALXN1210 치료를 개시하기 전에 백신접종되지 않은 환자는 수막구균 백신접종 전에 및 그 후 적어도 2주 동안 예방적 항생제를 받는다.

백신접종은 수막구균 감염을 예방하는데 충분하지 않을 수 있다. 항박테리아제의 적절한 사용에 대한 관청 지침 및 지역 관행에 따라 고려가 주어져야 한다. 모든 환자를 수막구균 감염의 초기 징후에 대해 모니터링하고, 감염의 의심되는 경우 즉시 평가하고, 필요에 따라 적절한 항생제로 치료한다. 위험 인지를 증가시키고, 연구의 과정 동안 환자에 의해 경험되는 감염의 임의의 잠재적 징후 또는 증상의 신속한 공개를 촉진시키기 위해, 환자는 모든 때에 그들이 가지고 다녀야 할 안전성 카드가 제공된다. 잠재적 위험, 징후, 및 증상의 추가의 논의 및 설명은 평가의 스케줄 (표 23 및 표 24)에 기재된 바와 같이 환자 안전성 카드의 검토의 일부로서 특정 시점에서 및 연구 전반에 걸쳐 발생한다.

환자는 ALXN1210의 제1 용량을 받기 전에, 또는 받을 때에, 국가 및 지역 백신접종 스케줄 지침에 따라 헤모필루스 인플루엔자에 유형 b (Hib) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 대해 백신접종된다. 엔. 메닝기티디스, Hib, 및 에스. 뉴모니아에(S. pnemoniae)에 대한 백신접종 상태를 환자의 eCRF 상에 기록한다.

환자는 조사자 또는 피지명자의 감독 하에 제어된 설정으로 연구 약물이 투여됨으로써, 연구 약물 투여로의 순응도를 보장한다. 조사자 또는 피지명자는 모든 환자가 연구 프로토콜로의 순응도에 요구되는 특정 투약 레지멘에 대해 적당히 고지될 것을 보장하고, 환자가 연구 동안 지정된 시점에서 적절한 용량을 받고, 적당한 안전성 모니터링이 주입 동안 발생하는 것을 보장한다.

연구 약물을 받기 전에, 그들 자신을 폐경후인 것으로 간주하는 여성 환자는 적어도 1년 동안 무월경 및 증가된 혈청 난포-자극 호르몬 (FSH) 수준 (> 30 IU/L) (예를 들어, 호르몬 대체 요법, 식이성 피토에스트로겐의 부재 하에서)의 조합에 기반한 폐경의 증거를 제공해야 한다.

임신 가능성의 여성 환자는 스크리닝 시에 시작하고, 연구 약물의 마지막 용량 후 적어도 8개월 동안 계속되는 매우 유효한 피임의 방법 (하기 정의된 바와 같음)을 사용한다. 매우 유용한 피임 방법^*은 배란의 억제와 연관된 호르몬 피임, 자궁내 장치, 자궁내 호르몬-방출 시스템, 양측 난관 폐쇄, 정관절제된 파트너 (단, 파트너가 환자의 유일한 성적 파트너인 경우), 성적 금욕 (연구 약물 치료와 연관된 위험의 전체 기간 동안 이성 교제를 자제하는 것으로 정의됨; 성적 금욕의 신뢰성은 임상 연구의 지속기간 및 환자의 바람직한 및 일상적 생활양식에 관해 평가될 필요가 있음), 캡, 격막, 또는 스폰지를 갖는 남성 콘돔과 살정제의 조합 (이중 장벽 방법)을 포함한다. 임신 가능성의 여성 배우자/파트너 또는 임신하거나 수유중인 배우자 또는 파트너를 갖는 남성 환자는 치료 중에 및 연구 약물의 마지막 용량 후 적어도 8개월 동안 이중 장벽 피임 (남성 콘돔 플러스 여성 파트너에 대한 적절한 장벽 방법)을 사용하는 것에 동의한다. 이중 장벽 피임은 심지어 정관절제술의 외과적 성공의 문서화된 의학적 평가와 함께 요구된다.

남성 환자는 치료 중에 및 연구 약물의 마지막 용량 후 적어도 8개월 동안 정자를 기증하지 않는다.

6. 효능 평가

1차 효능 평가는 26-주 초기 평가 기간 동안 완전한 TMA 반응이다. 완전한 TMA 반응에 대한 기준은 (1) 혈소판 카운트의 정상화, (2) LDH의 정상화, 및 (3) 기준선으로부터의 혈청 크레아티닌의 ≥ 25% 개선이다.

적어도 4주 떨어져 얻어진 2회의 연속적 측정에 의해 확인된 모든 완전한 TMA 반응 기준을 충족시키는 환자를 1차 효능 종점을 충족시킨 것으로서 분류한다.

하기 2차 효능 평가를 연구 동안 측정한다:

A. 투석 요구 상태

B. 완전한 TMA 반응까지의 시간

C. 시간 경과에 따른 완전한 TMA 반응 상태

D. eGFR의 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화

E. 선택 표적 일에 조사자에 의해 평가되고, 기준선에 비해 개선된, 안정한 (변화 없음), 또는 악화된 것으로서 분류된 바와 같은 CKD 단계

F. 혈액학적 파라미터 (혈소판, LDH, 헤모글로빈)의 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화

G. 적어도 4주 떨어져 측정된 적어도 2회의 연속적 측정 동안 지속된, 기준선으로부터의 ≥ 20 g/L의 헤모글로빈의 증가

7. 안전성 평가

조사자 또는 그의/그녀의 피지명자는 환자와 만나 ALXN1210의 잠재적 안전성 위험을 논의하고, 조사자에게 연구에 관한 환자의 안전성 문제 중 임의의 것을 다룰 기회를 제공한다.

AE의 수집을 사전 동의가 얻어진 때로부터 연구 완결까지 모니터링한다. 조사자는 그들의 결론 (해결 또는 안정화)까지 임의의 AE를 추적한다. 연구로부터의 환자 탈퇴의 경우, AE 모니터링은 가능한 경우 마지막 환자의 마지막 연구 방문까지 계속된다. 임상적 및 실험실 평가의 시기는 평가의 스케줄 (표 23 및 24)에 따라 수행된다. 임의의 임상적으로 유의한 비정상적 결과를 해결 또는 안정화까지 추적한다.

연령, 성별, 인종, 및 민족을 비롯한 인구통계적 파라미터의 검토를 수행한다. 완전한 의학적 내력을 취하고, 문서화한다. 체중 및 신장을 기록한다. 신장은 단지 스크리닝 시에 측정한다.

최초 aHUS 증상의 발병 및 진단의 날짜를 비롯한 환자의 aHUS 의학적 내력을 스크리닝 방문에서 문서화한다.

사전 및 수반 상태/장애를 비롯한 환자의 의학적 내력을 스크리닝 방문에서 기록한다. 스크리닝의 시작 전 28일 (또는 수막구균 백신접종의 문서화에 대해 3년)에 걸친 의약 (비타민 및/또는 허브 보충제를 비롯한 처방 또는 일반 의약품) 사용을 또한 수막구균 백신접종에 추가로 기록한다.

신체 검사는 하기 평가를 포함한다: 일반적 외관; 피부; 머리, 귀, 눈, 코, 및 목구멍; 목; 림프절; 가슴; 심장; 복강; 사지; 중추 신경계; 및 근골격계. 축약된 신체 검사는 조사자 판단 및 환자 증상에 기반한 신체 시스템 관련 검사로 이루어진다. 활력 징후 측정은 환자가 적어도 5분 동안 휴식한 후에 취해지며, 수축기 및 확장기 BP (수은의 밀리미터 [mmHg]), 맥박 산소측정, 심박수 (박동/분), 호흡률 (호흡/분), 및 구강 또는 고실 온도 (섭씨도 [℃] 또는 화씨도 [℉])를 포함한다.

혈청 임신, 혈액학, 화학, 응고, 및 뇨분석을 위한 샘플을 평가의 스케줄 (표 23 및 표 24)에 구체화된 때에 수행한다. 실험실 평가를 위한 샘플은 각각의 연구 약물 투여 전에 수집한다.

스크리닝 시에 수집된 샘플은 지역 또는 중앙 실험실 중 어느 하나에서 테스트될 수 있다. 지역 실험실 테스트가 LDH, 혈소판 카운트, 헤모글로빈, 및 혈청 크레아티닌에 사용되는 경우, 분석을 위한 기준선 및 기준선후 측정이 중앙 실험실로부터 초래되는 것을 보장하기 위해 중복 샘플은 중앙 실험실 테스팅을 위해 수집된다. 지역 및 중앙 실험실로부터의 중복 샘플의 경우, 중앙 실험실 결과가 분석에 사용된다.

일부 실험실 값이 기저 질환으로 인해 정상 값 범위 밖일 수 있는 것으로 예상된다. 조사자는 이들 값의 임상적 유의성을 평가하는 경우 그들의 의학적 판단을 사용해야 한다. 임상적 유의성은 의학적 관련성을 갖고, 의학적 관리에서의 변화를 초래하는 실험실 측정의 임의의 변이로서 정의된다. 기준선 값으로부터의 임상적으로 유의한 실험실 변화가 주목된 경우, 변화를 AE eCRF 상에 AE로서 문서화한다. 조사자는 모든 임상적으로 유의한 범위 밖 값에 대해 연구 치료에 대한 관계를 평가한다. 조사자는 (1) 값이 정상 범위 또는 기준선 수준으로 복귀할 때까지, 또는 (2) 조사자의 판단으로, 정상 범위 밖인 값이 연구 약물의 투여 또는 다른 프로토콜-특이적 절차와 관련되지 않을 때까지 추가의 실험실 평가를 통해 환자를 모니터링하는 것을 계속한다.

임신 가능성의 여성에 대해, 혈청 또는 소변 임신 테스트 (즉, 베타-인간 융모 고나도트로핀 [β-hCG])를 평가의 스케줄 (표 23 및 24)에 따라 수행한다. 혈액 샘플을 혈액학 파라미터에 대해 분석한다.

혈액 샘플을 혈청 화학 파라미터에 대해 분석한다. 간접 빌리루빈은 총 및 직접 빌리루빈 값으로부터 계산되며; 따라서, 간접 빌리루빈 결과는 직접 빌리루빈이 정량화의 한계 미만인 경우 이용가능하지 않다. 혈청 FSH 수준을 폐경후 여성 환자에 대해 그들의 폐경후 상태를 확인하기 위해 스크리닝 동안 측정한다.

화학 평가를 평가의 스케줄 (표 23 및 24)에 구체화된 시점에서 수행한다. eGFR는 혈청 화학이 ≥ 18세의 환자에서 신장 질환에서의 식이의 변형 식, 및 < 18세의 환자에서 신장 질환에서의 식이의 변형 슈바르츠 (Schwartz) 식을 사용하여 수집된 모든 방문에 대해 계산한다.

혈액 샘플을 응고 파라미터에 대해 분석한다.

뇨 샘플을 분석한다. 뇨 샘플의 현미경 검사를 현미경 분석의 결과가 비정상인 경우 수행한다. 뇨 샘플을 또한 뇨 총 단백질:크레아티닌 비를 계산하기 위해 분석하여 단백질 및 크레아티닌을 측정한다.

각각의 환자에 대해, 단일 12-리드 디지털 ECG를 평가의 스케줄 (표 23 및 24)에 따라 수집한다. 환자는 ECG 수집 전에 대략 5 내지 10분 동안 반듯이 누워야 하고, ECG 수집 동안 반듯이 눕지만 깨어 있어야 한다. 조사자 또는 피지명자는, ECG가 정상 한계 내인지 여부를 평가하고 결과의 임상적 유의성을 결정하기 위해 ECG를 검토할 책임이 있다. 이들 평가는 CRF 상에 지시된다.

혈액 샘플을 수집하여 평가의 스케줄 (표 23 및 24 참조)에 지시된 바와 같이 연구 약물 투여 전의 혈청에서의 ALXN1210에 대한 ADA의 존재 및 역가에 대해 테스트한다. 테스트의 결과가 양성인 경우, 테스트는 측정된 역가 및 안전성 평가에 기반하여, 결과가 음성 또는 안정화될 때까지 3개월마다 반복될 수 있다. ALXN1210의 결합 및 중화 항체, PK/PD, 안전성, 및 활성을 비롯한 항체 반응의 추가의 특징규명은 적절할 경우 수행될 수 있다.

뜻밖의 의학적 발생이 발생하지 않은 상황 (예를 들어, 연구의 시작 전에 계획되는 경우 선택된 수술을 위한 입원, 사회적 이유로 또는 편리를 위한 허가), 및 악화되지 않는 연구의 시작에서 존재하거나 검출된 기존의 질환(들) 또는 상태(들)의 예상된 나날의 변동은 AE가 아니다.

조사용 제품에의 모체 또는 부체 노출 동안 발생하는 임신의 사례는 조사자/사이트 인지의 24시간 내에 보고되어야 한다. 태아 결과 및 수유에 대한 데이터를 규제 보고 및 안전성 평가를 위해 수집한다.

유해 사건을 서명 동의 시점으로부터 기록한다. 사전 동의 후 그러나 연구 약물 투여 전에 보고된 AE는 치료전 AE로 간주된다.

하기 사건은 이 연구에서 중요한 확인된 위험이다: 수막구균 감염.

AE의 중증도를 유해 사건에 대한 통상적인 용어 기준 (CTCAE) 버전 4.03 이상을 사용하여 등급화한다. 등급화 (중증도) 스케일을 각각의 AE 용어에 대해 제공한다. 각각의 CTCAE 용어는 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRA^®)에 따른 최저 수준 용어 (LLT)이다. 각각의 LLT는 MedDRA 바람직한 용어로 코드화된다. 등급은 AE의 중증도를 지칭한다. CTCAE는 각각의 AE에 대한 중증도의 고유한 임상적 설명을 갖는 1 내지 5의 등급을 할당한다 (표 28).

표 28: 유해 사건 중증도 등급화 스케일

약어: ADL = 일상 생활의 활동; AE = 유해 사건

AE의 중증도에서의 임의의 변화를 eCRF 완결 지침에서의 특정 지침에 기반하여 문서화한다. 중증도 및 심각성은 구별된다: 중증도는 AE의 강도를 기재하는 반면, 용어 심각성은 심각한 유해 사건 (SAE)에 대한 특정 기준을 충족시킨 AE를 지칭한다.

조사자는 조사자의 의학적 판단 및 사건과 연관된 관찰된 증상에 기반하여 모든 AE (심각한 및 비심각한 둘 다)에 대한 인과관계 평가 (비관련됨, 가능성이 적음, 가능함, 개연성있음, 또는 확실함)를 제공해야 한다 (표 29). 이 평가를 적절할 경우 eCRF 및 임의의 추가의 형태 상에 기록한다.

표 29: 인과관계 평가 설명

심각한 유해 사건 (SAE)은 하기와 같은 임의의 뜻밖의 의학적 발생이다:

사망을 초래함

생명을 위협함 (즉, 환자가 사건의 때에 사망의 위험이 있었음)

입원환자 입원 또는 기존의 입원의 연장을 요구함

지속적 또는 상당한 장애/불능을 초래함

선천적 이상/선천적 결손임

사망을 초래하거나, 즉시 생명을 위협하거나, 입원을 요구하지 않을 수 있는 중요한 의학적 사건은, 적절한 의학적 판단에 기반하여, 이들이 환자를 위태롭게 할 수 있거나 상기 열거된 결과 중 하나를 방지하기 위한 개입을 요구할 수 있는 경우, 심각한 유해 사건으로 간주될 수 있다.

의심되는 비예상된 심각한 유해 반응 (SUSAR)은 IB에 열거되지 않고, 조사자가 조사용 제품 또는 절차와 관련된 것으로 확인하는 심각한 사건이다. 미국 타이틀 21 (United States Title 21) 연방 규칙의 코드 (CFR: Code of Federal Regulations) 312.32 및 유럽 연합 임상 시험 명령 (European Union Clinical Trial Directive) 2001/20/EC 및 연관된 상세한 지침 또는 참여 국가에서의 국가 규제 요건은 SUSAR의 보고를 요구한다.

모든 AE (심각한 및 비심각한)를 ICF의 서명으로부터 ET를 갖는 환자에 대해 연구 약물의 마지막 용량 후 60일까지 또는 연구를 완결한 환자에 대해 연구 약물의 마지막 용량 후 56일까지 수집한다. 모든 AE를 조사자 또는 그의/그녀의 스태프가 그들의 발생을 알게 되었을 때 eCRF 상에 기록한다.

모든 SAE를 인과관계의 조사자의 평가와 무관하게 기록한다. 연구 약물과 인과적으로 관련된 것으로 생각되는 SAE를 보고하는데 대한 시간 제한은 존재하지 않는다. 조사자는 어느 때에도 인과관계와 무관하게 SAE를 보고할 자유가 있다.

모든 SAE에 대해, 조사자는 하기를 제공해야 한다: 적절하고 요청된 추적 정보, SAE(들)의 인과관계, SAE(들)의 치료/그에 대한 개입, SAE(들)의 결과, 및 지지되는 의학적 기록 및 실험실/진단 정보.

임신 데이터를 이 연구 동안 모든 환자 및 남성 환자의 여성 배우자/파트너에 대해 수집한다. 임신 동안의 노출 (자궁에서의 노출로도 지칭됨)은 모체 노출 또는 부체 노출 후 정액을 통한 약물 제품의 전파의 결과일 수 있다. 임신 그 자체는 조사용 제품이 피임 의약의 유효성을 방해하였을 수 있다는 의심이 있는 경우가 아니라면 AE로 간주되지 않는다. 그러나, 임신의 합병증 및 임신의 비정상적 결과는 AE이며, SAE에 대한 기준을 충족시킬 수 있다 (예를 들어, 자궁외 임신, 자연 유산, 자궁내 태아 사망, 신생아 사망, 또는 선천적 이상). 합병증 없는 선택 유산은 AE로서 보고되지 않아야 한다.

8. 약동학 및 약역학 평가

혈청 약물 농도 및 PD 평가의 결정을 위한 혈액 샘플을 평가의 스케줄 (표 23 및 24 참조)에 지시된 시점에서 연구 약물의 투여 전 및 후에 수집한다. 각각의 샘플링의 실제 날짜 및 시간 (24-시간 시계 시간)을 기록한다. 임의의 주어진 환자에 대한 PK 샘플링 시점의 수는 현재 계획된 시점의 수를 초과하지 않는다.

PK 및 PD 평가를 위한 혈액 샘플을 약물을 주입하는데 사용된 팔과 반대쪽 팔로부터 수집한다. PK/PD에 대한 평가는 하기와 같다: (1) 시간 경과에 따른 혈청 ALXN1210 농도에서의 변화 및 (2) 유리 C5 농도에서의 변화.

9. 탐색적 평가

탐색적 바이오마커 분석을 위해, 요약 통계를 기준선으로부터의 실제, 변화 및 백분율 변화에 대해 제시한다.

ALXN1210 농도 및 탐색적 바이오마커 사이의 관계 또는 임상적 유익 및 핵심 탐색적 바이오마커 사이의 상관은 그래프적 제시에 의해 평가될 수 있다. 임상적 결과, PK/PD, 유전적 프로파일, 및 바이오마커 수준 사이의 탐색적 분석 및 잠재적 관계가 또한 수행될 수 있다. APC 활성 및 자가항체 결과를 평가되는 경우 요약한다.

탐색적 유전학은 aHUS와 연관된 것으로 공지된 유전자에서의 유전적 변이체를 조사하기 위해, 뿐만 아니라 aHUS, 보체 조절이상, 또는 ALXN1210의 대사 또는 효능과 연관된 신규한 유전적 변이체를 확인하기 위해 수행될 수 있다.

aHUS에서 공지된 임상적 관련성의 유전적 돌연변이를 적절한 유전적 상담과 함께 조사자에 의해 환자 또는 환자의 후견인과 소통한다. 미공지된 임상적 유의성의 유전적 변이체는 환자 또는 그들의 조사자와 소통되지 않는다.

aHUS의 추가의 징후 또는 증상을 자원 활용 환자 설문지 및 환자-보고된 aHUS 증상 설문지를 사용하여 평가한다.

활력 징후 및 임상 실험실을 비롯한 aHUS의 신장외 징후 또는 증상의 성분은 기준선 및 기준선후 시점에서 및 기준선으로부터의 변화에 대해 기술적으로 요약될 수 있다. 환자에 의한 목록이 제공될 수 있다.

징후, 증상학, 및 자원 활용에 대한 분석은 반복된 측정이 있는 또는 없는 범주적 결과에 대한 표준 접근법을 포함할 수 있다.

제1일 평가가 상실된 경우, 스크리닝 평가가 기준선 평가로서 사용된다.

26-주 초기 평가 기간 동안 완전한 TMA 반응 (1차 종점)의 평가를 위해, 여전히 연구 중인 완전한 TMA 반응의 정의의 일부인 효능 평가를 상실한 환자는 그들의 마지막 관찰치를 앞으로 보낸다 (LOCF). 제26주 전에 연구로부터 중단된 환자에 대해, 중단의 시기까지의 그들의 데이터가 완전한 TMA 반응을 평가하는데 사용된다.

QoL 기기에 대한 결측 데이터는 각각의 기기에 대한 지침서에서 구체화된 바와 같이 취급된다.

중간 분석은 이 연구에 대해 모든 환자가 26-주 초기 평가 기간을 완결하거나 그로부터 탈퇴한 후 26-주 초기 평가 기간의 종료 시에 계획된다. 추가적으로, 장기 효능, 안전성, 및 PK 파라미터를 요약하는 제2 분석을 2-년 연장 기간의 종료 시에 수행한다.

실시예 4: 이전에 에쿨리주맙으로 치료된 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)를 갖는 성인 환자에서의 ALXN1210 대 에쿨리주맙의 3상, 무작위, 개방-표지, 활성-대조 연구.

적어도 6개월 동안 에쿨리주맙으로 치료받은 PNH를 갖는 성인 환자에게 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여된 ALXN1210 (울토미리스™, 항체 BNJ441, 또는 라불리주맙으로도 공지됨) 대 에쿨리주맙의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 3상, 개방-표지, 무작위, 활성-대조, 다기관 연구를 수행하였다.

1. 목적 및 종점

1차 목적은 적어도 6개월 동안 에쿨리주맙으로 치료받은 PNH를 갖는 성인 환자에서 에쿨리주맙에 비해 ALXN1210 (라불리주맙)의 비-열등성을 평가하는 것이었다.

비-열등성은 치료의 26주 후에 LDH 수준에서의 퍼센트 변화 (LDH-PCHG)에 있어서의 차이 (ALXN1210-에쿨리주맙)에 대한 95% 신뢰 구간 (CI)의 상계가 15% 미만인 경우 주장되었다.

2차 목적은 에쿨리주맙으로부터 ALXN1210으로 전환된 환자에서 ALXN1210의 안전성 및 내약성을 특징규명하고, 추가의 효능 척도에 의해 ALXN1210의 효능을 평가하고, ALXN1210의 약동학/약역학 (PK/PD) 및 면역원성을 특징규명하고, ALXN1210의 장기 안전성 및 효능을 평가하는 것을 포함하였다.

연구의 1차 효능 종점은 기준선으로부터 제183일까지 락테이트 데히드로게나제 수준에서의 퍼센트 변화 (LDH-PCHG)에 의해 직접적으로 측정된 바와 같은 용혈이었다. 연구의 핵심 2차 효능 종점 (계층적 방식으로 테스트됨)은 하기였다:

1. ≥ 2 × 정상의 상한 (ULN)의 상승된 LDH의 존재 하에서 혈관내 용혈의 적어도 1종의 새로운 또는 악화되는 증상 또는 징후 (피로, 혈색소뇨, 복통, 숨참 (호흡곤란), 빈혈 (헤모글로빈 < 10 g/dL), 주요 유해 혈관 사건 (MAVE) (혈전증을 포함함), 연하곤란, 또는 발기 부전)로서 정의되는, 돌발 용혈을 갖는 환자의 비율

2. 기준선으로부터 제183일까지의 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT)-피로 스케일, 버전 4를 통해 평가된 바와 같은 삶의 질 (QoL)에서의 변화

3. 기준선으로부터 제183일까지의 프로토콜-특정된 지침에 따라 수혈 없이 잔류하고, 수혈을 요구하지 않은 환자의 비율로서 정의되는, 수혈 회피 (TA)

4. 기준선으로부터 제183일까지 수혈의 부재 하에서의 기준선으로부터의 헤모글로빈 수준의 ≥ 2 g/dL 감소의 회피로서 정의되는, 안정화된 헤모글로빈을 갖는 환자의 비율.

연구의 다른 2차 효능 종점은 (1) 기준선으로부터 제183일까지의 수혈된 충전 적혈구 (pRBC)의 단위의 총 수, (2) 제183일에서 정상 범위의 LDH를 갖는 환자의 비율, (3) 기준선으로부터 제183일까지의 유럽 암 연구 및 치료 기구 (EORTC) 삶의 질 설문지-코어 30 스케일 (QLQ-C30), 버전 3.0에서의 변화, (4) 기준선으로부터 제183일까지의 PNH의 임상적 소견 (피로, 혈색소뇨, 복통, 숨참, 빈혈, 연하곤란, 및 발기 부전)에서의 변화, 및 (5) 기준선으로부터 제183일까지 MAVE를 경험한 환자의 비율의 평가를 포함하였다.

약동학 및 약역학 종점은 (1) 시간 경과에 따른 혈청 ALXN1210 및 에쿨리주맙 농도에서의 변화, (2) 시간 경과에 따른 닭 적혈구 (cRBC) 용혈 활성에서의 변화 (탐색적), 및 (3) 시간 경과에 따른 유리 C5 농도에서의 변화의 평가를 포함하였다.

탐색적 종점은 환자-보고된 PNH 증상 및 건강관리 자원 활용의 평가를 포함하였다.

에쿨리주맙에 비한 ALXN1210의 안전성 및 내약성을 신체 검사, 활력 징후, 심전도 (ECG), 실험실 평가, 및 유해 사건 (AE) 및 심각한 유해 사건 (SAE)의 발생에 의해 평가하였다. 항약물 항체 (ADA)를 발달시킨 환자의 비율을 또한 연구의 종료까지 평가하였다.

2. 연구 설계

이 연구는 적어도 과거 6개월 동안 에쿨리주맙으로 치료된 PNH를 갖는 성인 환자에게 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여된 ALXN1210 (라불리주맙) 대 에쿨리주맙의 안전성 및 효능을 평가하는 것이었다. 설계된 바와 같은 연구는 대략 192명의 환자 (치료군당 96명의 환자)를 포함할 것으로 예상되었지만, 궁극적으로 195명의 대상체가 연구에 등록되었으며, 186명의 대상체가 프로토콜 순응 분석의 일부로서 분석되었다. 연구는 4-주 스크리닝 기간, 26-주 무작위화 치료 기간, 및 최대 2년의 연장 기간을 포함하였다. 환자를 그들의 수혈 내력 (제1일 전 12개월 내에 충전 적혈구 (pRBC)의 수혈을 받음, 예 또는 아니오)에 기반하여 2개의 군 중 1개로 계층화하였다. 2개의 군의 각각 내의 환자를 에쿨리주맙으로 계속하거나 ALXN1210으로 전환하는 것 중 어느 하나에 1:1 비로 무작위로 할당하였다. 97명의 환자는 ALXN1210 군에 할당되었고, 98명의 환자는 에쿨리주맙 군에 할당되었다. 연구의 완결 시, 4명의 대상체 (ALXN1210 군에서 1명 및 에쿨리주맙 군에서 3명)가 치료를 중단하였기 때문에, 191명의 대상체가 연장 연구에 등록하도록 넘어갔다.

무작위화 전에 및 제1일에 연구 약물 투여 전 5일 내에, 각각의 환자의 헤모글로빈을 지역 또는 중앙 실험실 중 어느 하나에 의해 평가하였다. 그 때에 환자의 헤모글로빈 값이 프로토콜-특정된 수혈 지침을 충족시킨 경우, 환자를 무작위화에 적격이도록 하기 위해, pRBC로 프로토콜-특정된 수혈 역치 초과의 헤모글로빈 수준으로 수혈하였다. 환자의 수혈후 헤모글로빈 값은 지역 또는 중앙 실험실 중 어느 하나에 의해 프로토콜-특정된 수혈 역치 초과인 것으로 확인되었다.

연구 치료의 제1일은 에쿨리주맙의 환자의 마지막 용량으로부터 2주에 발생하였다. ALXN1210 군에 무작위로 할당된 환자는 제1일에 ALXN1210의 로딩 용량 (표 7 참조), 이어서 제15일에 및 그 후 8주마다 (q8w) 치료의 총 26주 동안 ALXN1210의 유지 용량을 받았다. 에쿨리주맙 군에 무작위로 할당된 환자는 연구 치료의 총 26주 동안 PNH의 치료를 위해 에쿨리주맙의 승인된 용량 (2주마다 [q2w] 900 mg)을 받기를 계속하였다.

제183일에 모든 평가의 완결 후, 환자는 연장 기간에 진입하였으며, 제품이 등록되거나 승인될 때까지 (국가-특이적 규정에 따라) 또는 최대 2년 동안 (어느 것이든 먼저 발생한 것) ALXN1210을 받았고, 받기를 계속할 것이다. 제183일에 시작하여, ALXN1210 치료군으로 무작위화된 환자는 8주마다 (q8w) ALXN1210의 유지 용량 (상기 기재된 바와 같음)을 받았고, 에쿨리주맙 군으로 무작위화된 환자는 ALXN1210의 로딩 용량 (상기 기재된 바와 같음), 이어서 2주 후에 및 그 후 8주마다 (q8w) ALXN1210의 체중-기반 유지 용량을 받았다. 도 25 및 26은 연구 설계를 예시한다.

pRBC 수혈을 환자가 수혈을 정당화하는 충분한 중증도의 징후 또는 증상을 갖는 9 g/dL 이하의 헤모글로빈 값, 또는 임상적 징후 또는 증상의 존재와 무관하게 7 g/dL 이하의 헤모글로빈 값을 가진 경우 투여하였다.

평가의 스케줄을 스크리닝 및 무작위화 치료 기간에 대해 표 30에 및 연장 기간에 대해 표 31 (ALXN1210 군으로부터 진입하는 환자) 및 표 32 (에쿨리주맙 군으로부터 진입하는 환자)에 제공한다.

특정된 방문 외의 추가의 (비스케줄링된) 방문은 조사자의 재량으로 허용되었다. 절차, 테스트, 및 평가를 조사자의 재량으로 수행하였다. 비스케줄링된 방문에서 수행된 임의의 테스트, 절차, 또는 평가를 전자 사례 보고 형태 (eCRF) 상에 기록하였다.

추가적으로, 돌발 용혈의 의심되는 사건이 발생한 경우, LDH, PK, 및 PD 파라미터를 중앙 실험실에서 분석하였다. 돌발의 의심되는 사건이 스케줄링된 방문에서 발생하지 않은 경우, 비스케줄링된 방문이 환자의 평가 및 요구되는 LDH, PK, 및 PD 파라미터의 수집을 위해 발생하였다. 돌발 용혈을 정의하는 목적을 위해, LDH의 평가는 중앙 실험실 값에 기반하였다.

표 30: 연구 방문 및 평가의 스케줄: 스크리닝부터 무작위화 치료 기간의 종료까지

약어: ADA = 항약물 항체; ECG = 심전도;EORTC QLQ-C30 = 유럽 암 연구 및 치료 기구, 삶의 질 설문지-코어 30 스케일; ET = 조기 종결;FACIT-피로 = 만성 질병 요법의 기능적 평가-피로 스케일; HIV = 인간 면역결핍 바이러스;LDH = 락테이트 데히드로게나제; N/A = 적용가능하지 않음; PD = 약역학; PK = 약동학; PNH = 발작성 야간 혈색소뇨

^a 모든 환자는 연구 약물을 개시하기 전 3년 내에, 또는 연구 약물을 개시할 때에, 수막구균 감염에 대해 백신접종되었다. 수막구균 백신을 받은 후 2주 미만에 연구 약물 치료를 개시한 환자는 백신접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생제로의 치료를 받았다.

^b 스크리닝 및 제1일에서 고-민감도 유동 세포계측법에 의해 측정된 백혈구 (WBC; 과립구 및 단핵구) 및 적혈구 (RBC) 클론 크기; 단지 제71일 및 제183일에 RBC 클론 크기.

^c 단지 임신 가능성의 여성 환자. 스크리닝 및 제183일에서의 혈청 임신 테스트; 모든 다른 요구된 시점에서의 소변 임신 테스트. 음성 소변 테스트 결과는 지시된 방문에서 임신 가능성의 여성 환자에게 ALXN1210 또는 에쿨리주맙을 투여하기 전에 요구되었다.

^d 방문 동안 및 사이에 주어진 수혈을 기록하였다.

^e 무작위화 전에 및 제1일에 연구 약물 투여 전 5일 내에, 각각의 환자의 헤모글로빈을 지역 또는 중앙 실험실 중 어느 하나에 의해 평가하였다. 그 때에 환자의 헤모글로빈 값이 프로토콜-특정된 수혈 지침을 충족시킨 경우, 환자를 무작위화에 적격이도록 하기 위해 pRBC로 프로토콜-특정된 수혈 역치 초과의 헤모글로빈 수준으로 수혈하였다. 환자의 수혈후 헤모글로빈 값은 지역 또는 중앙 실험실에 의해 프로토콜-특정된 수혈 역치 초과인 것으로 확인되었다.

^h 축약된 신체 검사는 조사자 (또는 피지명자) 판단 및 환자 증상에 기반한 신체 시스템 관련 검사로 이루어졌다. 적어도 1개의 신체 시스템을 축약된 신체 검사를 위해 점검하였다.

ⁱ 활력 징후 측정은 환자가 적어도 5분 동안 휴식한 후에 취해졌으며, 수축기 및 확장기 혈압 (수은의 밀리미터 [mmHg]), 심박수 (박동/분), 호흡률 (호흡/분), 및 온도 (섭씨도 [℃] 또는 화씨도 [℉])를 포함하였다. 투약 일에, 활력 징후를 연구 약물 투여 전에 취하였다.

^j 단일 12-리드 ECG를 스크리닝 시에 및 제57일에 투약전에 및 제183일에 수집하였다. 환자는 ECG 수집 전에 대략 5 내지 10분 동안 반듯이 누웠고, ECG 수집 동안 반듯이 눕지만 깨어 있었다.

^l PK/PD 분석용 혈청 샘플을 투약전에 (주입의 시작 전 0.5시간 내에) 및 주입-종료 시에 (주입의 종료 후 0.5시간 내에) 수집하였다. 환자에의 바늘 찌름을 최소화하기 위해, 투약전 샘플을 용량의 투여 전에 용량 주입을 위해 생성된 정맥 엑세스를 통해 채취하였을 수 있다. 주입-종료 샘플을 환자의 반대쪽 비주입된 팔로부터 채취하였다. 제183일 주입-종료 샘플은 연장 기간 평가로 간주되었음을 주목한다 (표 31 및 표 32 참조). 모든 수집 시간을 eCRF에 기록하였다. 돌발 용혈의 사건에서, PK/PD 분석용 혈청 샘플을 수집하였다.

^m PK/PD 분석용 혈청 샘플을 에쿨리주맙-치료된 환자에 대해 투약전에 (주입의 시작 전 0.5시간 내에) 및 ALXN1210-치료된 환자에 대해 임의의 시간에 수집하였다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록하였다. 돌발 용혈의 사건에서, PK/PD 분석용 혈청 샘플을 수집하였다.

ⁿ ADA용 샘플을 투약전에 수집하였다.

^o 돌발 용혈의 의심되는 사건이 발생한 경우, LDH, PK, 및 PD 파라미터를 중앙 실험실에서 분석하였다. 돌발의 의심되는 사건이 스케줄링된 방문에서 발생하지 않은 경우, 비스케줄링된 방문이 환자의 평가 및 요구되는 LDH, PK, 및 PD 파라미터의 수집을 위해 발생하였다.

^p 환자를 대화형 음성 또는 웹 응답 시스템 (IxRS)을 통해 치료에 무작위로 할당하였다.

^q ALXN1210의 용량은 환자의 마지막 기록된 연구 방문 체중에 기반하였다.

^r 1차 효능 종점 평가는 제183일에 투약하기 전이었다. 제183일에 투약은 연장 기간의 시작이었다. 표 31 및 표 32에 추가의 제183일 투약후 절차를 참조한다.

표 31: 연구 방문 및 평가의 스케줄: 연장 기간 - ALXN1210 군으로부터 진입하는 환자

약어: ADA = 항약물 항체; ECG = 심전도; EORTC QLQ-C30 = 유럽 암 연구 및 치료 기구, 삶의 질 설문지-코어 30 스케일; EOS = 연구의 종료; ET = 조기 종결; FACIT-피로 = 만성 질병 요법의 기능적 평가-피로 스케일; LDH = 락테이트 데히드로게나제; PD = 약역학; PK = 약동학; PNH = 발작성 야간 혈색소뇨

^a 연장 기간 내로 연장된 모든 환자는 제183일에 모든 평가가 수행된 후에 ALXN1210을 받았다.

^b 제351일 및 제743일에 고-민감도 유동 세포계측법에 의해 측정된 과립구 및 적혈구 (RBC) 클론 크기; 단지 다른 방문에서의 RBC 클론 크기.

^c 단지 임신 가능성의 여성 환자. 단지 ET에서의 혈청 임신 테스트; 모든 다른 시점에서의 소변 임신 테스트. 음성 소변 테스트 결과는 투약 일에 임신 가능성의 여성 환자에게 ALXN1210을 투여하기 전에 요구되었다.

^d 방문 동안 및 사이에 주어진 수혈을 기록하였다.

^g 축약된 신체 검사는 조사자 (또는 피지명자) 판단 및 환자 증상에 기반한 신체 시스템 관련 검사로 이루어졌다. 적어도 1개의 신체 시스템을 축약된 신체 검사를 위해 점검하였다.

^h 활력 징후 측정은 환자가 적어도 5분 동안 휴식한 후에 취해졌으며, 수축기 및 확장기 혈압 (수은의 밀리미터 [mmHg]), 심박수 (박동/분), 호흡률 (호흡/분), 및 온도 (섭씨도 [℃] 또는 화씨도 [℉])를 포함하였다. 활력 징후를 각각의 연구 약물 투여 전에 취하였다.

ⁱ 단일 12-리드 ECG를 제911일 또는 ET에서 수집하였다. 환자는 ECG 수집 전에 대략 5 내지 10분 동안 반듯이 누웠고, ECG 수집 동안 반듯이 눕지만 깨어 있었다.

^j 임상적 실험실 측정을 투약 일에 투약전에 수집하였다.

^k PK/PD 분석용 혈청 샘플을 제183일에 주입-종료 시에; 제351일, 제575일, 및 제743일에 투약전에 (주입의 시작 전 0.5시간 내에) 및 주입-종료 시에 (주입-종료 후 0.5시간 내에); 및 제911일 또는 ET에서 임의의 시간에 수집하였다. 환자에의 바늘 찌름을 최소화하기 위해, 투약전 샘플을 용량의 투여 전에 용량 주입을 위해 생성된 정맥 엑세스를 통해 채취하였다. 주입-종료 샘플을 환자의 반대쪽 비주입된 팔로부터 채취하였다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록하였다. 돌발 용혈의 사건에서, PK/PD 분석용 혈청 샘플을 수집하였다.

^l ADA용 샘플을 투약전에 수집하였다.

^m돌발 용혈의 의심되는 사건이 발생한 경우, LDH, PK, 및 PD 파라미터를 중앙 실험실에서 분석하였다. 돌발의 의심되는 사건이 스케줄링된 방문에서 발생하지 않은 경우, 비스케줄링된 방문이 환자의 평가 및 요구되는 LDH, PK, 및 PD 파라미터의 수집을 위해 발생하였다.

ⁿ ALXN1210의 용량은 환자의 마지막 기록된 연구 방문 체중에 기반하였다.

표 32: 연구 방문 및 평가의 스케줄: 연장 기간 - 에쿨리주맙 군으로부터 진입하는 환자

^b 제365일 및 제757일에 고-민감도 유동 세포계측법에 의해 측정된 과립구 및 적혈구 (RBC) 클론 크기; 단지 다른 방문에서의 RBC 클론 크기.

^d 방문 동안 및 사이에 주어진 수혈을 기록하였다.

ⁱ 단일 12-리드 ECG를 제925일 또는 ET에서 수집하였다. 환자는 ECG 수집 전에 대략 5 내지 10분 동안 반듯이 누웠고, ECG 수집 동안 반듯이 눕지만 깨어 있었다.

^j 임상적 실험실 측정을 투약 일에 투약전에 수집하였다.

^k PK/PD 분석용 혈청 샘플을 제197일, 제365일, 제589일, 및 제757일에 투여 전에 (주입의 시작 전 0.5시간 내에) 및 주입-종료 시에 (주입의 종료 후 0.5시간 내에); 제183일에 주입-종료 시에; 및 제225일 및 제925일 또는 ET에서 임의의 시간에 수집하였다. 환자에의 바늘 찌름을 최소화하기 위해, 투약전 샘플을 용량의 투여 전에 용량 주입을 위해 생성된 정맥 엑세스를 통해 채취하였다. 주입-종료 샘플을 환자의 반대쪽 비주입된 팔로부터 채취하였다. 모든 수집 시간을 eCRF에 기록하였다. 돌발 용혈의 사건에서, PK/PD 분석용 혈청 샘플을 수집하였다.

^l ADA용 샘플을 투약전에 수집하였다.

^m 돌발 용혈의 의심되는 사건이 발생한 경우, LDH, PK, 및 PD 파라미터를 중앙 실험실에서 분석하였다. 돌발의 의심되는 사건이 스케줄링된 방문에서 발생하지 않은 경우, 비스케줄링된 방문이 환자의 평가 및 요구되는 LDH, PK, 및 PD 파라미터의 수집을 위해 발생하였다.

3. 연구 집단

문서화된 PNH를 갖는 총 195명의 환자를 등록하고, 전세계적으로 대략 50개의 조사 사이트에서 ALXN1210 (라불리주맙) 또는 에쿨리주맙 중 어느 하나로의 치료에 무작위로 할당하였다. 이 연구에 참가하기 위한 기준을 충족시키지 않은 개체 (스크린 실패)는 재스크리닝될 수 있다. 프로토콜 포기 또는 면제로도 공지된 모집 및 등록 기준에 대한 프로토콜 편차의 전향적 승인은 허용되지 않았다.

환자는 단지 이들이 하기 기준의 모두를 충족시키고, 배제 기준을 어느 것도 충족시키지 않은 경우, 연구에 등록하기에 적격이었다:

1. 동의 시 18세 이상의 남성 또는 여성.

2. 제1일 전에 적어도 6개월 동안 PNH에 대한 표지된 투약 권고사항에 따라 에쿨리주맙으로 치료됨.

3. 스크리닝 시에 락테이트 데히드로게나제 (LDH) ≤ 1.5 X ULN. 샘플은 용량 투여 전에 스케줄링된 에쿨리주맙-투약 일에 얻어지고 (즉, 최저 에쿨리주맙 수준에서), 중앙 실험실에 의해 분석되었어야 한다.

4. ≥ 5%의 과립구 또는 단핵구 클론 크기를 갖는, RBC 및 백혈구 (WBC)의 고-민감도 유동 세포계측법 평가에 의해 확인된, PNH의 문서화된 진단 (Borowitz MJ et al., Cytometry Part　B, 78B:211-230, 2010).

5. 수막구균 감염 (네이세리아 메닝기티디스)의 위험을 감소시키기 위해, 모든 환자는 연구 약물을 개시하기 전 3년 내에, 또는 연구 약물을 개시할 때에, 수막구균 감염에 대해 백신접종되었어야 한다. 수막구균 백신을 받은 후 2주 미만에 연구 약물 치료를 개시한 환자는 백신접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생제로의 치료를 받았다.

6. 임신 가능성의 여성 환자 및 임신 가능성의 여성 파트너를 갖는 남성 환자는 치료 중에 및 연구 약물의 마지막 용량 후 8개월 동안 임신을 회피하기 위해 프로토콜-특정된 지침을 따를 것이 요구되었다.

7. 환자는 서면 사전 동의를 제공하고, 환자 데이터를 직접적으로 기록하는 임의의 데이터 수집 장치(들)의 사용을 비롯한, 모든 연구 방문 및 절차에 순응하기를 기꺼이 할 수 있었어야 한다.

환자는 이들이 하기 기준 중 임의의 것을 충족시킨 경우 연구 등록으로부터 배제되었다:

1. 제1일 전에 6개월에서 LDH 값 > 2 X ULN.

2. 제1일 전에 6개월에서 MAVE.

3. 스크리닝 시에 혈소판 카운트 < 30,000/mm³ (30 × 10⁹/L).

4. 스크리닝 시에 절대 호중구 카운트 < 500/μL (0.5 × 10⁹/L).

5. 골수 이식의 내력.

6. 스크리닝 시에 체중 < 40 kg.

7. 엔. 메닝기티디스 감염의 내력.

8. 설명되지 않는 재발성 감염의 내력.

9. 제1일에 연구 약물 투여 전 14일 내에 활성 전신 박테리아, 바이러스, 또는 진균 감염.

10. 제1일에 연구 약물 투여 전 7일 내에 ≥ 38℃ (100.4℉)의 열의 존재.

11. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 (HIV-1 또는 HIV-2 항체 역가에 의해 입증됨).

12. 제1일에 연구 약물 투여 전 1개월에 살아있는-약독화된 백신으로의 면역화.

13. 재발의 증거 없이 치료된 비흑색종 피부암 또는 자궁경부의 상피내 암종을 제외하고는, 스크리닝의 5년 내에 악성종양의 내력.

14. 조사자 또는 후원자의 의견으로, 조사적 임상 시험에서의 환자의 참가를 불가능하게 하는 진행중인 주요 심장, 폐, 신장, 내분비, 또는 간 질환 (예를 들어, 활동 간염)의 내력.

15. 이들을 프로토콜의 요건 (예를 들어, 수혈 지침)을 내약성이지 않을 가능성이 있게 만드는 불안정한 의학적 상태 (예를 들어, 심근 허혈, 활동 위장 출혈, 중증 울혈성 심부전, 무작위화의 6개월 내에 주요 수술에 대한 예상된 필요, PNH와 비관련된 공존하는 만성 빈혈).

16. 항응고제의 수반 사용은 제1일 전에 적어도 2주 동안 안정한 레지멘 중이지 않은 경우 금지되었다.

17. 뮤린 단백질에 대한 과민증을 비롯한, 연구 약물에 함유된 임의의 성분에 대한 과민증의 내력.

18. 임신할 계획이 있거나, 현재 임신하였거나 수유 중인 여성.

19. 스크리닝 시에 또는 제1일에 양성 임신 테스트 결과를 가진 여성.

20. 이 연구에서 제1일에 연구 약물의 개시 전 30일 내에 또는 그 조사용 제품의 5 반감기 내에 (어느 것이든 더 큰 것), 또 다른 개입 치료 연구에서의 참가 또는 임의의 실험적 요법의 사용.

21. 스크리닝의 시작 전 1년 내에 약물 또는 알콜 남용 또는 의존의 공지된 또는 의심되는 내력.

22. 조사자의 의견으로, 연구에서의 환자의 전체 참가를 방해하거나, 환자에 대한 임의의 추가의 위험을 제기하거나, 환자의 평가 또는 연구의 결과를 혼동시킬 수 있었던 공지된 의학적 또는 정신적 상태(들) 또는 위험 인자.

환자는 하기 중 임의의 것이 연구 동안 발생하는 경우 ALXN1210 치료로부터 영구적으로 중단되었다:

1. 심각한 주입 반응 (예컨대 쌕쌕거리거나 인공호흡기 지원을 요구하는 기관지경련 또는 증상학적 저혈압) 또는 약물 투여 후 1 내지 14일에 나타나는 혈청 병-유사 반응;

2. 중증 비제어된 감염;

3. 임신 또는 계획된 임신; 또는

4. 그것이 환자에게 가장 이익인 경우.

환자가 연구 약물로부터 중단된 경우, 환자를 상이한 보체-표적화된 요법을 시작할 때까지 그의 또는 그녀의 스케줄링된 프로토콜 방문의 나머지에 대해 돌아가도록 독려하였다.

환자가 조사자의 의견으로, 참조 범위의 유의하게 밖인 및 임상적으로 유의한 진행중인 유해 사건 또는 미해결된 실험실 결과로 연구로부터 중단된 경우, 조사자는 실험실 결과 또는 유해 사건의 만족스러운 임상적 해결이 달성될 때까지 추적을 제공하려고 시도하였다. 여성 환자가 임신으로 인해 ALXN1210 치료로부터 영구적으로 중단된 경우, 조사자는 임신의 결과까지 추적하려고 시도하였다.

후원자 또는 보건 관청은 합당한 사유로 연구를 종결하였을 수 있다. 연구의 종료는 연장 기간에서의 마지막 환자의 마지막 방문의 날짜로서 정의되었다.

6. 연구 치료

이 연구에서의 연구 약물은 ALXN1210 (라불리주맙) 및 에쿨리주맙 (활성 대조군)이었다. ALXN1210 및 에쿨리주맙 둘 다는 인간화, 항-C5 모노클로날 항체이다.

ALXN1210 및 에쿨리주맙 약물 제품은 단일-사용 바이알 중 멸균, 보존제-무함유 10-mg/mL 용액으로서 임상 연구에 공급되고, IV 주입을 통한 투여를 위해 시판되는 염수 (0.9% 염화나트륨 주사; 국가-특이적 약전) 내로 희석함으로써 주입용으로 설계되었다 (표 33 참조).

표 33: 연구 약물

ALXN1210 및 에쿨리주맙은 미국 약전/유럽 약전 유형 1 보로실리케이트 유리 바이알에 패키징되고, 알루미늄 오버씰 및 플립-오프 캡을 갖는 부틸 고무 스토퍼로 스토퍼되었다. 연구 약물은 키트로 공급되었다. 연구 약물 주문은 적용가능한 규정에 기반하여 모든 요구되는 문서의 수령 시 각각의 사이트에 방출되었다.

연구 사이트에서의 연구 약물 키트의 도착 시, 약사 또는 피지명자는 연구 약물 키트를 선적 냉각기로부터 즉시 제거하고, 이들을 2℃ 내지 8℃ (35℉ 내지 47℉)에서의 냉장된 조건 하에서 그들의 원래의 상자에 저장하고, 광으로부터 보호하였다. ALXN1210 및 에쿨리주맙은 동결되지 않았다. 연구 약물을 안전한, 제한된-접근 저장 영역에 저장하고, 온도를 매일 모니터링하였다.

에쿨리주맙 또는 ALXN1210은 IV 푸시 또는 볼루스 주사로서 투여되지 않았다. 연구 약물의 주입은 무균 기법을 사용하여 제조되었다. ALXN1210 또는 에쿨리주맙의 환자의 요구되는 용량을 ALXN1210에 대해 표 34 및 에쿨리주맙에 대해 표 35에 구체화된 부피로 시판되는 염수 (0.9% 염화나트륨; 국가-특이적 약전) 내로 추가로 희석하였다 (또한 에쿨리주맙에 대해 승인된 지역 표지화 또는 현재 IB 참조). ALXN1210 또는 에쿨리주맙 혼합물을 주입 펌프를 통해 IV 튜빙 투여 세트를 사용하여 환자에게 투여하였다. ALXN1210의 주입 동안 0.2 마이크로미터 필터의 사용이 요구되었다.

표 34: ALXN1210 용량 제제를 위한 투약 참조 차트

주석: 추가의 용량 제제 지침서에 대해서는 파마시 매뉴얼을 참조한다.

^a 마지막 연구 방문에서 기록된 바와 같은 체중.

표 35: 에쿨리주맙 용량 제제에 대한 투약 참조 차트

연구 약물의 용량을 단지 약사 또는 의학적으로 자격이 부여된 스태프 구성원에 의해 제조하고, 제공하였다. 연구 약물을 단지 이 연구에 참가하기에 적격인 것으로 확인된 등록된 환자에게 제공하였다. 연구 약물이 환자를 위해 제조되면, 이는 단지 그 환자에게 투여되었다. 연구 약물의 바이알은 단지 1회 사용을 위한 것이며, 바이알에 잔류하는 임의의 약물 제품은 또 다른 환자에 대해 사용되지 않았다. 주입 튜빙 또는 주입 백에 잔류하는 임의의 약물은 또 다른 환자에 대해 사용되지 않았다.

환자를 26주 동안 에쿨리주맙으로 계속하거나 ALXN1210으로 전환하도록 1:1 비로 무작위로 할당하였다. 연구 약물을 저속 IV 주입으로서 투여하였다 (표 34 및 표 35 참조). 연구 치료의 제1일은 에쿨리주맙의 환자의 마지막 용량으로부터 2주에 발생하였다.

ALXN1210에 대한 용량 레지멘은 제1일에 로딩 용량, 이어서 제15일 및 그 후 8주마다 (q8w) 유지 용량이었다. ALXN1210의 투여량은 표 36에 지시된 바와 같이, 환자의 마지막 기록된 연구 방문 체중에 기반하였다.

표 36: ALXN1210 체중-기반 투여량

에쿨리주맙으로 계속하도록 무작위로 할당된 환자는 900 mg q2w인 PNH 적응증에 대한 승인된 투약 레지멘에 따라 에쿨리주맙 유지 투약을 받기를 계속하였다.

무작위화 치료 기간 후, 모든 환자는 연장 기간에 진입하였으며, 제품이 등록되거나 승인될 때까지 (국가-특이적 규정에 따라) 또는 최대 2년 동안 (어느 것이든 먼저 발생하는 것) ALXN1210을 받기를 계속할 것이다. 제183일에 시작하여, ALXN1210 치료군으로 무작위화된 환자는 8주마다 (q8w) ALXN1210의 그들의 체중-기반 유지 용량을 받고, 에쿨리주맙 군으로 무작위화된 환자는 ALXN1210의 체중-기반 로딩 용량, 이어서 2주 후 및 그 후 8주마다 q8w ALXN1210의 체중-기반 유지 용량을 받았다 (표 36; 도 26). 모든 용량 투여의 실제 시간을 환자의 전자 사례 보고 형태 (eCRF) 상에 기록하였다.

등록을 위한 모든 기준을 충족시킨 환자를 기준선 방문 (제1일)에서 ALXN1210 또는 에쿨리주맙으로의 연구 치료에 무작위로 할당하였다. 치료군 할당을 대화형 음성- 또는 웹-응답 시스템 (IxRS)을 사용하여 컴퓨터-생성된 무작위 순서에 의해 결정하였다. 무작위화는 계층화된 무작위화였다. 환자를 그들의 수혈 내력 (제1일 전 12개월 내에 pRBC의 수혈을 받았음, 예 또는 아니오)에 기반하여 2개의 군 중 1개로 계층화하였다. 그 후, 둘 다의 군 내의 환자를 26-주 무작위화 치료 기간 동안 에쿨리주맙으로 계속하거나 ALXN1210으로 전환하도록 1:1 비로 무작위로 할당하였다.

이 연구에서의 ALXN1210의 체중-기반 투여량 (표 36)은 건강한 성인 자원자에서의 초기 발달 연구로부터의 PK/PD 데이터, 뿐만 아니라 진행중인 1b상 용량-발견 연구 (ALXN1210-PNH-103) 및 진행중인 2상 개념 증명 연구 (ALXN1210-PNH-201)에서의 PNH를 갖는 환자로부터의 이용가능한 데이터를 전제로 하였다. ALXN1210 용량 레지멘의 선택은 PNH를 갖는 환자에서 말단 보체의 즉각적이고, 완전하고, 지속된 억제를 표적화하는 것에 기반하였다.

에쿨리주맙 투여량은 PNH를 갖는 환자의 치료를 위한 승인된 용량이었다 (솔리리스^® 미국 처방 정보 (United States Prescribing Information) [USPI] 및 제품 특징의 요약 (Summary of Product Characteristics) [SmPC]).

다른 모노클로날 항체의 주입은 전형적으로 주입의 완결 동안 또는 직후 개시를 갖는 주입 반응과 연관되었다. 사전 의약 (비타민 및 허브 제제를 포함함)-배제 기준 및 절차 (임의의 치료 개입, 예컨대 수술/생검 또는 물리적 요법)에서 논의된 것들을 비롯하여, 환자는 연구 약물의 제1 용량까지 스크리닝의 시작 전에 28일 (또는 수막구균 백신접종의 문서화에 대해 3년) 내에 받거나 경험함-을 환자의 전자 사례 보고 형태 (eCRF) 상에 기록하였다.

연구 동안 착수된 모든 의약 사용 및 절차를 환자의 원문서/의학 차트 및 eCRF에 기록하였다. 이 기록은 모든 처방 약물, 허브 제품, 비타민, 미네랄, 일반 의약품, 및 PNH에 대한 현재 의약을 포함하였다. 수반 의약을 연구 약물의 제1 주입으로부터 연구 약물의 환자의 마지막 용량 후 56일까지 기록하였다. 수반 의약에서의 임의의 변화를 또한 환자의 원문서/의학 차트 및 eCRF에 기록하였다. 하기 기재된 허용된 의약과 함께, 연구 동안 환자의 치료의 표준에, 또는 임의의 유해 사건 (AE)의 치료에 필요한 것으로 간주된 임의의 수반 의약을 조사자의 재량으로 제공하였다.

항응고제의 수반 사용은 제1일 전 적어도 2주 동안 안정한 용량 레지멘에 대한 것이 아닌 경우 금지되었다. 환자의 할당된 연구 치료 이외의 보체 억제제의 사용은 금지되었다.

그들의 작용 메커니즘으로 인해, 에쿨리주맙 또는 ALXN1210의 사용은 수막구균 감염 (엔. 메닝기티디스)에 대한 환자의 감수성을 증가시킨다. 수막구균 감염의 위험을 감소시키기 위해, 모든 환자를 연구 약물을 개시하기 전 3년 내에, 또는 연구 약물을 개시할 때에, 수막구균 감염에 대해 백신접종하였다. 수막구균 백신을 받은 후 2주 미만에 연구 약물 치료를 개시한 환자는 백신접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생제로의 치료를 받았다. 이용가능한 경우, 혈청형 A, C, Y, W135, 및 B에 대한 백신은 통상적인 병원성 수막구균 혈청형을 예방하기 위해 권고되었다. 환자를 보체 억제제 (예를 들어, 에쿨리주맙)와 함께 백신접종 사용을 위한 현재 국가 백신접종 지침 또는 지역 관행에 따라 백신접종하거나 재백신접종하였다.

백신접종은 수막구균 감염을 예방하는데 충분하지 않을 수 있다. 항박테리아제의 적절한 사용에 대한 관청 지침 및 지역 관행에 따라 고려가 주어졌을 수 있다. 모든 환자를 수막구균 감염의 초기 징후에 대해 모니터링하고, 감염이 의심되는 경우 즉시 평가하고, 필요에 따라 적절한 항생제로 치료할 수 있었다.

7. 효능 평가

충전 적혈구 (pRBC) 수혈을 환자가 하기를 가진 경우 투여하였다:

수혈을 정당화하는 충분한 중증도의 징후 또는 증상을 갖는 9 g/dL 이하의 헤모글로빈 값

임상적 징후 또는 증상의 존재와 무관하게 7 g/dL 이하의 헤모글로빈 값.

수혈에 대한 환자의 필요와 전형적으로 연관되거나 이를 촉발시킨 징후 또는 증상을 각각의 개별적 환자에 대해 eCRF 상에 문서화하였다. 수혈을 정당화하는 전형적인 빈혈-관련된 증상은 협심증, 정신 상태에서의 변화 (예를 들어, 실신, 경솔함, 착란, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작), 중증 또는 악화되는 숨참, 및 중증 또는 악화되는 피로를 포함하였다. 수혈에 대한 잠재적 필요를 촉발시키는 다른 증상은 수혈이 주어지기 전에 의학 모니터와 논의할 수 있었다.

E. LDH 및 다른 질환-관련된 실험실 파라미터

F. 삶의 질, PNH의 추가의 징후 및 증상, 및 자원 활용 설문지.

2가지 입증된 QoL 스케일을 연구 약물 투여 전에 환자에게 부여하였다. FACIT-피로 스케일, 버전 4.0은 만성 질병으로 인한 피로 증상의 관리에 관한 QoL 설문지의 집합이다. FACIT-피로는 선행하는 7일에 걸쳐 자기-보고된 피로 및 일상 활동 및 기능에 대한 그의 영향을 평가하는 13-항목 설문지이다. 환자는 각각의 항목을 5-포인트 스케일로 점수화하였다: 0 (전혀 없음) 내지 4 (매우 많음). 총 점수는 0 내지 52의 범위였으며, 보다 높은 점수는 보다 양호한 QoL을 지시한다.

유럽 암 연구 및 치료 기구 (EORTC) 삶의 질 설문지-코어 30 스케일 (QLQ-C30), 버전 3.0은 암 환자의 QoL을 평가하기 위해 개발된 설문지이다. 설문지는 하기 하위스케일을 포함한다: 전반적 건강 상태, 기능적 스케일 (신체 기능, 역할 기능, 감정 기능, 인지 기능, 및 사회 활동), 증상 스케일 (피로, 오심 및 구토, 및 통증), 및 단일 항목 (호흡곤란, 불면증, 식욕 상실, 변비, 설사, 및 재정적 곤란). 30개의 질문은 QoL과 관련되었으며, 최초 28개의 질문은 4-포인트 스케일 (1 = 전혀 없음 내지 4 = 매우 많음)로 점수화되었고, 환자의 전체적 건강 및 QoL을 탐지하는 최종 2개의 질문은 1 (매우 불량) 내지 7 (우수함)의 스케일로 점수화되었다. 각각의 하위스케일은 0 내지 100%의 범위를 가졌으며, 높은 점수는 보다 높은 반응 수준을 나타낸다. 따라서, 기능적 스케일에 대한 높은 점수는 기능의 높은 수준을 나타내지만, 증상 스케일에 대한 높은 점수는 증상학/문제의 높은 수준을 나타내었다.

2가지 추가의 설문지를 환자에 의해 완결하여 질환 부하를 평가하였다. 이들 설문지를 연구 약물이 주입되기 전에 환자에게 부여하였다. PNH 증상 설문지는 하기 증상을 열거하였다: 눈의 황색 변색, 소변의 변색, 흉통, 숨참, 두통, 피로, 복통, 착란, 발기 부전, 연하 곤란, 및 기타. 환자는 이들이 과거 주에 각각의 증상을 경험하였는지 여부를 지시하였고, 그러한 경우, 이들은 빈도 (드물게 내지 거의 일정하게 범위의 4-포인트 스케일), 중증도 (약함 내지 매우 증증 범위의 4-포인트 스케일), 및 그것과 연관된 고통/성가심의 정도 (전혀 없음 내지 매우 많음 범위의 5-포인트 스케일)를 평가하였다.

자원 활용 설문지는 그들이 주로 그들의 PNH의 치료를 위해 그들의 건강 관리 제공자를 방문한 (프로토콜-특정된 연구 방문을 제외함), 주로 그들의 PNH의 치료를 위해 응급실로 간, 주로 그들의 PNH의 치료를 위해 병원에 입원한, 짙은뇨를 가진, 및/또는 PNH의 증상의 결과로서 직업을 잃은 과거 개월 내의 횟수를 제공할 것을 환자에게 요청한다.

a) 주요 유해 혈관 사건

주요 유해 혈관 사건 (MAVE)을 유해 사건 (AE)에 대한 계획된 평가의 일부로서 평가하였다. 진단의 방법 및 해결된 (또는 진행중인) 날짜를 비롯한 MAVE의 설명을 환자의 의학적 내력의 일부로서 (기준선 전에) eCRF 상에 수집하였다.

MAVE는 하기와 같이 정의되었다: 혈전정맥염/심부 정맥 혈전증, 폐 색전, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 불안정 협심증, 신정맥 혈전증, 급성 말초 혈관 폐색, 장간막/내장 정맥 혈전증 또는 경색, 장간막/내장 동맥 혈전증 또는 경색, 간/문맥 혈전증 (버드-키아리 증후군), 뇌 동맥 폐색/뇌혈관 사고, 뇌 정맥 폐색, 신동맥 혈전증, 괴저 (비외상성; 비당뇨병성), 절단 (비외상성; 비당뇨병성), 및 진피 혈전증, 기타.

G. 안전성 평가

조사자 또는 그의/그녀의 피지명자는 환자와 만나 ALXN1210 (라불리주맙) 및 에쿨리주맙의 잠재적 안전성 위험을 논의하고, 조사자에게 연구에 관한 환자의 안전성 문제 중 임의의 것을 다룰 기회를 제공하였다. 조사자는 그들의 결론 (해결 또는 안정화)까지 임의의 AE를 추적하였다. 임상적 및 실험실 평가의 시기는 평가의 스케줄에 구체화된다. 임의의 임상적으로 유의한 비정상적 결과를 해결 또는 안정화까지 추적하였다.

사전 및 수반 상태/장애 및 수혈 내력을 비롯한 환자의 의학적 내력을 스크리닝 방문에서 기록하였다. 스크리닝의 시작 전 28일 내에 의약 (비타민 및/또는 허브 보충제를 비롯한 처방 또는 일반 의약품) 사용 및 연구 약물의 제1 용량 전 3년 내에 수막구균 백신접종을 또한 기록하였다.

활력 징후 측정은 환자가 적어도 5분 동안 휴식한 후에 취해졌으며, 수축기 및 확장기 혈압 (BP; 수은의 밀리미터 [mmHg]), 심박수 (박동/분), 호흡률 (호흡/분), 및 구강 또는 고실 온도 (섭씨도 [℃] 또는 화씨도 [℉])를 포함하였다.

혈청 임신, 혈액학, 화학, 응고, 및 뇨분석을 위한 샘플을 취하였다. 실험실 평가를 위한 샘플을 각각의 연구 약물 투여 전에 수집하였다. 돌발 용혈의 의심되는 사건이 발생한 경우, 비스케줄링된 방문이 일어났을 것이며, 여기서 샘플을 중앙 실험실에 의해 LDH 및 PK/PD의 분석을 위해 수집하였다.

일부 실험실 값은 기저 질환으로 인해 정상 값 범위 밖일 수 있는 것으로 예상되었다. 조사자는 이들 값의 임상적 유의성을 평가하는 경우 그들의 의학적 판단을 사용하였다. 임상적 유의성은 의학적 관련성을 갖고, 의학적 관리에서의 변화를 초래한 실험실 측정의 임의의 변이로서 정의되었다. 기준선 값으로부터의 임상적으로 유의한 실험실 변화가 주목된 경우, 변화를 AE eCRF 상에 AE로서 문서화하였다. 조사자는 또한 모든 임상적으로 유의한 범위 밖 값에 대해 연구 치료에 대한 관계를 평가하였다. 조사자는 (1) 값이 정상 범위 또는 기준선 수준으로 복귀할 때까지, 또는 (2) 조사자의 판단으로, 정상 범위 밖인 값이 연구 약물의 투여 또는 다른 프로토콜-특이적 절차와 관련되지 않을 때까지 추가의 실험실 평가를 통해 환자를 모니터링하는 것을 계속하였다.

임신 가능성의 여성에 대해, 혈청 또는 소변 임신 테스트 (즉, 베타-인간 융모 고나도트로핀 [β-hCG])를 수행하였다.

혈액 샘플을 혈청 화학 파라미터에 대해 분석하였다. 간접 빌리루빈은 총 및 직접 빌리루빈 값으로부터 계산되었으며; 따라서, 간접 빌리루빈 결과는 직접 빌리루빈이 정량화의 한계 미만인 경우 이용가능하지 않았다. 혈청 FSH 수준을 폐경후 여성 환자에 대해 그들의 폐경후 상태를 확인하기 위해 스크리닝 동안 측정하였다. 화학 평가를 수행하였다. 추정된 사구체 여과율을 신장 질환에서의 식이의 변형 식을 사용하여 혈청 화학이 수집된 모든 방문에 대해 계산하였다. 혈액 샘플을 응고 파라미터에 대해 분석하였다.

뇨 샘플을 분석하였다. 뇨 샘플의 현미경 검사를 현미경 분석의 결과가 비정상인 경우 수행하였다. 뇨 샘플을 또한 뇨 단백질:크레아티닌 비를 계산하기 위해 분석하여 단백질 및 크레아티닌을 측정하였다.

인간 면역결핍 바이러스 유형 1 (HIV-1) 및 인간 면역결핍 바이러스 유형 2 (HIV-2)에 대한 HIV 테스팅은 등록 전의 모든 환자에 대해 요구되었다. 공지된 HIV 양성 환자는 등록되지 않았다.

각각의 환자에 대해, 단일 12-리드 디지털 ECG를 수집하였다. 환자는 ECG 수집 전에 대략 5 내지 10분 동안 반듯이 누웠고, ECG 수집 동안 반듯이 눕지만 깨어 있었다.

혈액 샘플을 수집하여 연구 약물 투여 전의 혈청에서의 ALXN1210에 대한 ADA의 존재 및 역가에 대해 테스트하였다. ALXN1210 또는 에쿨리주맙의 결합 및 중화 항체, PK/PD, 안전성, 및 활성을 비롯한 항체 반응의 추가의 특징규명을 적절할 경우 수행하였다.

유해 사건 (AE)은 제약 제품이 투여된 환자에서의 및 반드시 이 치료와 인과 관계를 갖지는 않은 임의의 뜻밖의 의학적 발생이었다. 따라서, AE는 의약품과 관련된 것으로 간주되든 그렇지 않든, 의약품의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 비바람직하거나 비의도된 징후 (예를 들어, 비정상적 실험실 결과), 증상, 또는 질환일 수 있었다.

약물 효과의 결여는, 임상 연구의 목적이 약물 효과를 확립하는 것이었기 때문에, 임상 연구에서 AE가 아니었다.

의약 오류 (제품의 의도적인 오용, 남용, 및 과다복용) 또는 프로토콜에서 정의된 것 이외의 사용은, 의약 오류의 결과로서 뜻밖의 의학적 발생이 있지 않았다면 AE로 간주되지 않았다.

조사용 제품에의 모체 또는 부체 노출 동안 발생한 임신의 사례를 조사자/사이트 인지의 24시간 내에 보고하였다. 태아 결과 및 수유에 대한 데이터를 규제 보고 및 안전성 평가를 위해 수집하였다.

유해 사건을 서명 동의 시점으로부터 기록하였다. 사전 동의 후에 그러나 연구 약물 투여 전에 보고된 AE는 치료전 AE로 간주되었다.

C5 억제는 외피화된 박테리아, 특히 엔. 메닝기티디스에 의해 유발된 감염에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 하기 사건은 이 연구에서의 중요한 확인된 위험이었다: 수막구균 감염, 패혈증, 심각한 감염, 아스페르길루스 감염, 및 주입 반응. 이 연구에서 관심 대상의 추가의 사건은 하기를 포함하였다: 심각한 피부 유해 반응, 심장 장애 (심실 세동을 포함함), 및 혈관부종.

유해 사건 (AE)의 중증도를 유해 사건에 대한 통상적인 용어 기준 (CTCAE) 버전 4.03 이상을 사용하여 등급화하였다. 등급화 (중증도) 스케일을 각각의 AE 용어에 대해 제공하였다. 각각의 CTCAE 용어는 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRA^®)에 따른 최저 수준 용어 (LLT)였다. 각각의 LLT는 MedDRA 바람직한 용어 (PT)로 코드화되었다.

등급은 AE의 중증도를 지칭하였다. CTCAE는 각각의 AE에 대한 중증도의 고유한 임상적 설명을 갖는 1 내지 5의 등급을 할당하였다 (표 37).

표 37: 유해 사건 중증도 등급화 스케일

약어: ADL = 일상 생활의 활동; AE = 유해 사건

^a 중요한 ADL은 식사를 준비하기, 상점 또는 의복을 위해 쇼핑하기, 전화를 사용하기, 돈을 관리하기 등을 지칭하였다.

^b 자기-관리 ADL은 씻기, 옷입기 및 벗기, 자기 급식, 화장실을 사용하기, 의약을 복용하기, 및 아파서 누워있지 않기를 지칭하였다.

AE의 중증도에서의 임의의 변화를 eCRF 완결 지침에서의 특정 지침에 기반하여 문서화하였다. 중증도 및 심각성은 구별되었다: 중증도는 AE의 강도를 기재한 반면, 용어 심각성은 SAE에 대한 특정 기준을 충족시킨 AE를 지칭하였다.

조사자는 조사자의 의학적 판단 및 사건과 연관된 관찰된 증상에 기반하여 모든 AE (심각한 및 비심각한 둘 다)에 대한 인과관계 평가 (비관련됨, 가능성이 적음, 가능함, 개연성있음, 또는 확실함)를 제공했어야 하였다 (표 38). 이 평가를 적절할 경우 eCRF 및 임의의 추가의 형태 상에 기록하였다.

표 38: 인과관계 평가 설명

심각한 유해 사건 (SAE)은 하기와 같은 임의의 뜻밖의 의학적 발생이었다:

1. 사망을 초래하였음

2. 생명을 위협하였음 (즉, 환자가 사건의 때에 사망의 위험이 있었음)

3. 입원환자 입원 또는 기존의 입원의 연장을 요구하였음

4. 지속적 또는 상당한 장애/불능을 초래하였음

5. 선천적 이상/선천적 결손이었음

사망을 초래하거나, 즉시 생명을 위협하거나, 입원을 요구하지 않았을 수 있는 중요한 의학적 사건은, 적절한 의학적 판단에 기반하여, 이들이 환자를 위태롭게 하거나 상기 열거된 결과 중 하나를 방지하기 위한 개입을 요구한 경우, 심각한 유해 사건으로 간주될 수 있었다.

의심되는 비예상된 심각한 유해 반응 (SUSAR)은 IB에 열거되지 않고, 조사자가 조사용 제품 또는 절차와 관련된 것으로 확인한 심각한 사건이었다.

모든 AE (심각한 및 비심각한)를 ET를 갖는 환자에 대해 연구 약물의 마지막 용량 후 56일까지 또는 연구를 완결한 환자에 대해 연구 약물의 마지막 용량 후 56일까지 ICF의 서명으로부터 수집하였다.

(i) 약동학 및 약역학

혈청 약물 농도 및 PD 평가의 결정을 위한 혈액 샘플을 연구 약물의 투여 전 및 후에 수집하였다. 각각의 샘플링의 실제 날짜 및 시간 (24-시간 시계 시간)을 기록하였다. 임의의 주어진 환자에 대한 PK 샘플링 시점의 수는 현재 계획된 시점의 수를 초과하지 않았다. 돌발 용혈의 사건에서, 추가의 PK/PD 샘플이 요구되었다.

PK 및 PD 평가용 주입의 종료 혈액 샘플을 약물을 주입하는데 사용된 팔과 반대쪽 팔로부터 수집하였다.

(ii) 통계적 방법 및 계획된 분석

수집된 모든 데이터를 요약 도표화에 제시하였다. 모든 데이터, 뿐만 아니라 데이터로부터 유래된 임의의 결과를 상세한 데이터 목록에 제시하였다. 그래프적 제시는 또한 적절할 경우 제공되었다. 모든 분석을 SAS^® 릴리즈, 버전 9.4 이상 (에스에이에스 인스티튜트 인크., 미국 노스 캐롤라이나주 캐리) 또는 다른 입증된 통계 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 관찰의 수 및 평균, 표준 편차, 중위, 최소, 및 최대 값을 비롯한 연속 변수를 기술 통계학을 사용하여 요약하였다. 범주형 변수를 빈도 카운트 및 환자의 백분율에 의해 요약하였다. 수행된 모든 통계적 테스트는 달리 특정되지 않는다면 유의성의 양측 5% 수준에 기반하였다. 임의의 및 모든 배제를 환자 목록에 문서화하였다.

하기 기재된 통계적 분석의 상세사항을 데이터베이스 잠금 및 분석 전에 별개의 통계적 분석 계획 (SAP)에서 구체화하였다. 프로토콜에 기재된 데이터 분석 방법에 대한 임의의 변화는 단지 그것이 1차 또는 핵심 2차 목적 또는 연구 수행을 변화시킨 경우에만 보정을 요구하였다. 프로토콜 또는 SAP에 기재된 데이터 분석 방법에 대한 임의의 다른 변화, 및 변화를 만들기 위한 정당성은 임상 연구 리포트 (CSR)에 기재되었다. 데이터의 추가의 탐색적 분석을 적절한 것으로 간주될 경우 수행하였다.

CSR을 연구에 잔류하는 모든 환자가 26-주 무작위화 치료 기간을 완결한 경우 효능, 안전성, PK, 및 PD, 및 면역원성 데이터에 기반하여 생성한다. 장기 효능, 안전성, PK, 및 PD, 및 면역원성 데이터를 요약하는 최종 CSR을 연구 완결 시에 생성한다.

195명의 환자를 적어도 172명의 평가가능한 환자를 보장하기 위해 (10% 이하의 중퇴율을 가정함) 에쿨리주맙으로 계속하거나 (N = 98) ALXN1210으로 전환하도록 (N = 97) 1:1 비로 무작위로 할당하였다. 샘플 크기 추정은 ALXN1210으로 치료되는 환자를 에쿨리주맙으로 치료되는 환자와 비교하는 비-열등성 설계에 기반하였다. 기준선으로부터 제183일까지 LDH-PCHG에 의해 직접적으로 측정된 바와 같은 용혈의 1차 종점을 사용하여 비-열등성을 평가하였다.

표 39: 샘플 크기를 추정하는데 사용된 파라미터의 요약

효능 분석을 전체 분석 세트 (FAS)에 대해 수행하였다. 1차 효능 종점 분석, 뿐만 아니라 핵심 2차 종점 분석을 프로토콜 순응 (PP) 세트에 대해 수행하였다. FAS는 모든 효능 분석을 위한 1차 집단이었다. FAS는 ALXN1210 또는 에쿨리주맙의 적어도 1개의 용량을 받은 모든 환자를 포함하였다.

데이터베이스 잠금 전에 완결된 PP 세트는 하기 기준 모두를 충족시킨 FAS 환자로 이루어졌다:

26-주 무작위화 치료 기간 동안 ALXN1210의 용량을 상실하지 않고, 에쿨리주맙의 1개 이하의 용량을 상실하였음

포함 기준 #2, 3, 및 4를 충족시켰음

배제 기준 #1, 2, 3, 4, 또는 5를 충족시키지 않았음

잘못된 무작위화 치료를 결코 받지 않았음

프로토콜-특정된 수혈 지침을 따랐음

안전성 분석을 ALXN1210 또는 에쿨리주맙의 적어도 1개의 용량을 받은 모든 환자로서 정의되는 안전성 세트에 대해 수행하였다. 약동학 및 PD 분석을 연구 약물의 적어도 1개의 용량을 받고, 평가가능한 PK 및 PD 데이터를 가진 모든 환자에 대해 수행하였다. 의학적 내력 및 수혈 내력을 비롯한 환자 인구통계적 및 기준선 특징을 치료군별로 및 FAS, 및 안전성 세트에 대해 전체적으로 요약하였다. 환자당 받은 주입의 수를 FAS 및 안전성에 대해 치료군별로 도표화하였다.

1차 효능 종점은 기준선으로부터 제183일까지의 LDH-PCHG에 있어서의 치료 부문 사이의 차이였다. 기준선은 제1 연구 약물 투여 전에 중앙 실험실에 의해 분석된 모든 평가의 평균으로서 정의되었다.

LDH에서의 백분율 변화를 치료, 연구 방문, 및 치료군 상호작용에 의한 연구 방문의 고정된, 범주적 효과 뿐만 아니라 기준선 LDH의 연속적, 고정된 공변량 및 pRBC 수혈 내력 (제1일 전 12개월 내에 있음/없음)의 계층화 무작위화 지표를 갖는 반복 측정을 위한 혼합 모델 (MMRM)을 사용하여 분석하였다. 켄워드-로저 근사를 사용하여 분모 자유도를 추정하였다. 양측 95% CI와 함께 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 LDH-PCHG의 차이를 계산하였다.

차이 (ALXN1210-에쿨리주맙)에 대한 95% CI의 상계가 15%의 NIM 미만인 경우, ALXN1210 치료는 에쿨리주맙에 대해 비-열등한 것으로 결론내려졌다. 비-열등성이 확립되고, ALXN1210에 대한 더 큰 효과가 관찰된 경우, 우월성을 양측 5% 테스트를 사용하여 평가하였다.

돌발 용혈을 갖는 환자의 비율, FACIT-피로에서의 기준선으로부터의 변화, 수혈을 요구하지 않은 환자의 비율, 및 안정화된 헤모글로빈을 갖는 환자의 비율의 핵심 2차 효능 종점을 치료군별로 요약하였다. 돌발 용혈을 갖는 환자의 백분율을 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 둘 다에 대해 산출하였다. 2개의 치료군에서 돌발 용혈을 갖는 환자의 백분율의 차이를, 차이에 대한 95% CI와 함께 계산하였다. ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이에 대한 95% CI를 뉴컴 신뢰 구간 방법을 사용하여 계산하였다. 동일한 접근법을 수혈 회피 및 안정화된 헤모글로빈에 대해 채용하였다. 수혈 회피는 단지 수혈을 받지 않았고, 수혈에 대한 프로토콜-특정된 지침을 충족시키지 않은 환자에 의해서만 달성되었다. FACIT-피로에서의 기준선으로부터의 변화에 대해, 1차 종점에 사용된 동일한 접근법을 채용하였다.

이들 핵심 2차 종점을 비-열등성이 1차 종점에 대해 선언된다면 계층적 방식으로 테스트하였다. 비-열등성이 핵심 2차 종점에 대해 확립되고, ALXN1210에 대한 더 큰 효과가 관찰된 경우, 우월성을 각각의 파라미터에 대해 양측 0.05 테스트를 사용하여 평가하였다.

핵심 2차 효능 종점에 대한 분석을 수행하는 경우, 폐쇄-테스팅 절차를 사용하였다; 테스트의 유의성의 결여는 후속 테스트의 평가를 불가능하게 하였다. 추정치 및 CI를 테스트의 유의성의 결여가 후속 테스트의 평가를 불가능하게 했는지 여부와 무관하게, 모든 핵심 2차 효능 종점에 대해 산출하였다.

1. 돌발 용혈을 갖는 환자의 비율에서 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이에 대한 95% CI의 상계가 20%의 NIM 미만이었던 경우, ALXN1210을 이 파라미터에 대해 비-열등한 것으로 선언하고, 다음 파라미터를 테스트하였다.

2. FACIT-피로에서의 기준선으로부터의 변화에 있어서 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이에 대한 95% CI의 하계가 -3의 NIM 초과였던 경우, ALXN1210을 이 파라미터에 대해 비-열등한 것으로 선언하고, 다음 파라미터를 테스트하였다.

3. TA에 대한 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이에 대한 95% CI의 하계가 -20%의 NIM 초과였던 경우, ALXN1210을 에쿨리주맙에 대해 비-열등한 것으로 선언하고, 다음 파라미터를 테스트하였다.

4. 안정화된 헤모글로빈을 갖는 환자의 비율에 있어서 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 사이의 차이에 대한 95% CI의 하계가 -20%의 NIM 초과였던 경우, ALXN1210을 이 파라미터에 대해 비-열등한 것으로 선언하였다.

치료 동안 수혈된 pRBC의 단위의 총 수 및 각각의 연구 방문에서 정상 범위 내의 LDH를 갖는 환자의 수 (%)를 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 둘 다에 대해 산출하였다. EORTC-QLQ-C30에서의 기준선으로부터의 변화를 기준선에서 및 이들 평가가 수집된 연구 방문에서 치료군별로 요약하였다. PNH의 임상적 소견의 기준선으로부터의 이동을 치료군별로 및 이들 평가가 수집된 연구 방문에서 요약하였다. 임의의 치료-응급 MAVE의 수 (n) 및 사건을 갖는 환자의 수 (n, %)를 치료군별로 제시하였다.

모든 안전성 분석을 ALXN1210 또는 에쿨리주맙의 적어도 1개의 용량을 받는 모든 환자로서 정의되는 안전성 세트에 대해 수행하였다. 안전성 결과를 치료군별로 보고하였다.

하기 정의를 AE에 대해 사용하였다:

치료전 유해 사건: 사전 동의를 제공한 후, 그러나 연구 약물의 제1 주입 전에 시작한 임의의 AE

치료-응급 유해 사건 (TEAE): 연구 약물의 제1 주입 동안 또는 후에 시작한 임의의 AE.

TEAE의 발생, 연구로부터 탈퇴를 초래한 TEAE, 연구 치료 중단을 초래한 TEAE, 약물-관련된 TEAE, 연구 약물 투여 동안의 TEAE, 중증 TEAE, 및 SAE를 요약하였다. 모든 AE를 MedDRA 버전 18 이상을 사용하여 코드화하고, 기관계 분류 (SOC) 및 PT에 의해 요약하였다.

신체 검사 결과에서의 기준선으로부터의 유해 변화를 AE로서 분류하고, 그에 따라 분석하였다. 활력 징후를 기준선 및 기준선후 시점에서 및 기준선으로부터의 변화에 대해 치료군별로 기술적으로 요약하였다.

임상 화학, 혈액학, 및 뇨분석에서의 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화를 기준선에서 및 각각의 기준선후 시점에서 기술적으로 요약하였다. 정상 범위 값에 기반하여 정상, 낮음, 또는 높음으로 분류될 수 있는 실험실 결과에 대해, 분류의 기준선으로부터의 이동을 모든 연구 방문에 대해 요약하였다.

ECG 파라미터의 환자별 데이터 목록을 제공하였다. 심전도 간격 (PR, RR, QT, 및 QTcF)에서의 기준선으로부터의 변화를 치료군별로 제공하였다. QT 간격을 프리데리키아 식을 사용하여 심박수에 대해 보정하였다 (QTcF).

ALXN1210 또는 에쿨리주맙에 대한 ADA에 대한 발생 및 역가를 비롯한 비정상적 면역원성 결과를 표 형식으로 치료군별로 요약하였다. 항상 양성의 환자의 비율 및 항상 음성의 환자의 비율을 탐구할 수 있었다.

연구 약물 (즉, ALXN1210 또는 에쿨리주맙)의 적어도 1개의 용량을 받은 및 평가가능한 PK 데이터를 가진 모든 환자에 대한 개별적 혈청 농도 데이터를 사용하여 ALXN1210 및 에쿨리주맙에 대한 PK 파라미터를 유도하였다.

평균 혈청 농도-시간 프로파일의 그래프를 구축하였다. 개별적 환자에 대한 혈청 농도-시간 프로파일의 그래프를 또한 제공할 수 있었다. 실제 용량 투여 및 샘플링 시간을 모든 계산에 사용하였다. 기술 통계학을 적절할 경우 각각의 샘플링 시간에 혈청 농도 데이터에 대해 계산하였다. 집단-PK의 평가를 이 연구로부터의 데이터를 사용하여 또는 다른 연구로부터의 데이터와 조합으로 고려할 수 있었다.

기술 통계학을 각각의 샘플링 시간에 모든 ALXN1210 및 에쿨리주맙 PD 종점에 대해 제시하였다. IV 투여된 ALXN1210 및 에쿨리주맙의 PD 효과를, 시간 경과에 따른 총 및 유리 C5 혈청 농도 및 cRBC 용혈에서의 절대 값 및 기준선으로부터의 변화 및 백분율 변화를 적절한 경우 평가함으로써 평가하였다. ALXN1210 PK/PD 관계의 평가는 이 연구로부터의 데이터를 사용하여 또는 다른 연구로부터의 데이터와 조합으로 탐구될 수 있었다.

제1일 평가가 상실된 경우, 스크리닝 평가를 기준선 평가로서 사용하였다. QoL 기기에 대한 상실 데이터는 각각의 기기에 대한 지침서에서 구체화된 바와 같이 취급되었다.

실시예 5: 이전에 에쿨리주맙으로 치료된 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)를 갖는 성인 환자에서의 ALXN1210 대 에쿨리주맙의 3상, 무작위, 개방-표지, 활성-대조 연구로부터의 결과

하기는 실시예 4에서 상기 기재된 프로토콜에 따라 수행된 진행중인 개방-표지, 3상 임상 연구로부터 얻어진 데이터의 요약이다. 효능 및 안전성 결과의 요약을 하기에 제시한다.

1. 시험의 요약

이 3상 인간 임상 시험은 적어도 6개월 동안 에쿨리주맙으로 치료받은 PNH를 갖는 성인 환자에게 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여된 ALXN1210 (울토미리스™, 항체 BNJ441, 또는 라불리주맙으로도 공지됨) 대 에쿨리주맙 (솔리리스®)의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 수행된 개방-표지, 무작위, 활성-대조, 다기관 연구였다. 연구는 총 195명의 환자를 등록하였다. 총 191명의 환자는 연구를 완결하였으며, 이들 환자 중 186명은 이 프로토콜 순응 분석에 포함되었다. 단지 4명의 대상체가 연구의 과정 동안 중단되었다 (ALXN1210 군으로부터 1명 및 에쿨리주맙 군으로부터 3명).

이 3상 연구는 그의 1차 목적을 충족시켰으며, ALXN1210 (라불리주맙)이 에쿨리주맙에 비해 비열등함을 입증하였다. 구체적으로, 연구는 기준선으로부터의 LDH 퍼센트 변화 (LDH-PCHG)에 대한 미리-지정된 비-열등성 한계 (NIM)를 FDA에 의해 요구된 15% 한계 초과 및 프로토콜에서 특정된 바와 같이 충족시켰지만, 이 연구에서 우월성을 상당히 달성하지 않았다 (p<0.0583). 또한, 모든 4가지 핵심 2차 종점은 ALXN1210을 선호하였으며, 에쿨리주맙에 비해 비-열등성을 입증하였다. 돌발 용혈 (BTH)은 또한 각각 0% 대 5.1%만큼 에쿨리주맙에 비해 ALXN1210을 선호하는 수치적 경향을 입증하였다. 사실, ALXN1210에 대한 환자는 에쿨리주맙에 대해 5명에 비해 BTH를 경험하지 않았다 (1명의 에쿨리주맙 환자는 3개의 BTH 사건을 가졌음). 중요하게는, 민감도 분석은 모든 효능 종점에 대해 강력한 결과를 입증하였다. 데이터를 첨부된 도면 및 표에 제시하며, 하기에 보다 충분히 논의한다.

ALXN1210 및 에쿨리주맙을 비교하는 비-열등성 연구의 설계가 도 25에 제시되어 있다. 연구는 이 연구를 시작하기 전에 적어도 6개월 동안 에쿨리주맙을 받은 PNH 환자에서의 비-열등성을 제시하려는 시도에서, ALXN1210에 대한 개인화된 중량 기재 투약 계획을 PNH에서 에쿨리주맙에 대한 기존의 승인된 투약 계획과 비교하였다. ALXN1210에 대해 선택된 용량은 중량 기재이며, 제1일에 로딩 용량 (≥40 kg 내지 <60 kg인 환자에 대해 2400 mg, ≥60 kg 내지 <100 kg인 환자에 대해 2700 mg, ≥100 kg인 환자에 대해 3000 mg), 이어서 제15일에 및 그 후 8주마다 ALXN1210의 유지 용량 (≥40 kg 내지 <60 kg인 환자에 대해 3000 mg, ≥60 내지 <100 kg인 환자에 대해 3300 mg, ≥100 kg인 환자에 대해 3600 mg)을 포함하였다. 도 25를 참조한다. 대조적으로, 에쿨리주맙 용량은 제1일 및 그 후 2주마다 IV 투여된 900 mg의 유지 용량을 포함한다. 도 25를 참조한다. 연구의 완결 후, ALXN1210 및 에쿨리주맙 군 둘 다에서의 둘 다의 대상체는 실시예 4에 기재된 바와 같이 연장 기간에 진입하였다. 연장 기간 동안, ALXN1210 군은 8주마다 ALXN1210을 받기를 계속하였다. 에쿨리주맙 군은 제183일에 ALXN1210 로딩 용량 (≥40 kg 내지 <60 kg인 환자에 대해 2400 mg, ≥60 kg 내지 <100 kg인 환자에 대해 2700 mg, ≥100 kg인 환자에 대해 3000 mg), 이어서 제197일에 및 그 후 8주마다 ALXN1210의 유지 용량 (≥40 kg 내지 <60 kg인 환자에 대해 3000 mg, ≥60 내지 <100 kg인 환자에 대해 3300 mg, ≥100 kg인 환자에 대해 3600 mg)을 받았다. ALXN1210 및 에쿨리주맙 군 둘 다에 대해 전체 투약 개략도가 도 26에 제시되어 있다.

연구는 원래 계획된 것보다 더 많은 환자를 등록하였다. 구체적으로, 195명의 환자가 연구에 등록되었으며, ALXN1210 군 또는 에쿨리주맙 군 중 어느 하나로 무작위화되었다 (도 27 참조). 총 13명의 대상체는 스크리닝을 실패하였다. 26주 치료 기간에 진입하고, 이를 완결한 195명의 환자 중에서, 191명은 진행중인 연장 연구로 진행하였다 (도 27 참조). 연구 집단의 기준선 특징 및 인구통계가 도 28에 제시되어 있다. 질환의 기준선 특징이 도 29에 제시되어 있다.

197명의 무작위화된 환자 중에서, 195명의 치료된 환자 (ALXN1210 군에서 97명의 환자 및 에쿨리주맙 군에서 98명의 환자)는 표 40에 하기 제시된 바와 같이 FAS 및 안전성 세트에 포함되었다.

표 40: 분석 데이터 세트 (모든 무작위화된 환자)

약어: FAS = 전체 분석 세트; PP = 프로토콜 순응

11명의 환자는 PP 세트로부터 배제되었다 (ALXN1210: n = 5, 에쿨리주맙, n = 6). 하기는 배제에 대한 이유였다. 2명의 환자는 무작위화되었지만, 제1 용량 전에 환자 탈퇴로 인해 치료되지 않았다 (표 41 참조). ALXN1210 군에서의 2명의 환자는, 에쿨리주맙 용량의 일부가 ± 2일 윈도우 밖에서 투여되었기 때문에, 제1일 전 6개월 내에 PNH에 대한 표지된 투약 권고사항 (14 ± 2일마다 에쿨리주맙)에 따라 에쿨리주맙으로 치료되는 기준을 충족시키지 않는 것으로 결정되었다. 에쿨리주맙 군에서 2명의 환자는 제1일 전 6개월 내에 > 2 × ULN의 LDH 값을 가진 것으로 결정되었다. 5명의 환자 (ALXN1210: n = 2, 에쿨리주맙: n = 3)은 pRBC 수혈에 대한 프로토콜-특정된 기준 (헤모글로빈 ≤ 7 g/dL)을 충족시켰지만, 1차 평가 기간 동안 그 때에 또는 임의의 다른 시간에 수혈되지 않았다. 다른 환자는 특정한 방문에서 수혈 기준을 충족시켰으나, 수혈을 받지 않았지만, 이들 환자는 이들이 수혈 기준에 따라 적어도 1회의 수혈을 받았기 때문에 PP 세트에 포함되었다.

수혈 내력에 대한 관찰된 계층화에 비해 무작위화 시의 실제 계층화의 3가지 차이가 표 41에 제시된 바와 같이 이 연구에서 발생하였다. 수혈 내력 "있음"에 대해 계층화된 24명의 환자 중에서, 1명의 환자는 수혈의 내력을 갖지 않는 것으로 결정되었다. 수혈 내력 "없음"으로 계층화된 173명의 환자 중에서, 2명의 환자는 사전 수혈의 내력을 가졌다.

표 41: 무작위화에서 및 관찰된 계층화 군 (모든 무작위화된 환자)

안정한 질환을 갖는 환자의 연구 집단에서, 단지 12.8%가 표 42에 제시된 바와 같이 연구 약물의 제1 용량 전의 해에 pRBC 수혈의 내력을 가졌다. 제1 용량의 1년 내의 수혈의 평균 수는, 수혈된 단위의 평균 수와 같이, 에쿨리주맙 군에서보다 ALXN1210 군에서 더 높았다. 이 차이는 2명의 심하게 수혈-의존성 ALXN1210 환자에 기인한다.

표 42: 제1 용량 전 12개월 내의 적혈구 수혈 (전체 분석 세트)

약어: max = 최대; min = 최소; pRBC = 충전 적혈구; SD = 표준 편차

환자가 사전 동의 전에 경험한 PNH 증상의 유형은 치료군 사이에 유사하였으며, 가장 통상적인 것 (모든 환자의 > 20%)은 피로 또는 무력증 (일반화된 쇠약), 적색뇨 또는 짙은뇨, 복통 숨참 (호흡곤란), CNS-관련된 증상, 예컨대 두통, 현기증, 또는 집중 곤란, 황달 (피부 또는 눈의 황색화), 및 연하곤란이었다.

총 집단에서, 95.4%의 환자는 표 43에 제시된 바와 같이 사전 동의 전에 진단된 문서화된 PNH-연관된 상태를 가졌다. 중요하게는, 37.4%의 환자는 재생불량성 빈혈의 내력을 가졌고, 9.2%의 환자는 신부전의 내력을 가졌고, 4.6%의 환자는 골수이형성 증후군을 가졌다.

표 43: 사전 동의 전 임의의 시간에 진단된 PNH-연관된 상태 (전체 분석 세트)

주석: 환자 의학 기록에 문서화된 바와 같은 상태. 환자는 1개 초과의 범주에서 카운팅될 수 있었다.

^a "기타" 범주는 호중구감소증 (n = 3), 단백뇨, 신장 기능이상 (n = 3), 림프 과다형성, 범혈구감소증 (n = 2), 저혈소판증 (n = 3), 철 결핍 빈혈 (n = 2), 비-중증 무형성, 비장비대, 간 세포용해 등급 1 (n = 2), 용혈성 빈혈, 합토글로빈 붕괴, 폐 고혈압, 홑염색체 7, 경도 저세포성 골수, 감소된 3세포계열 조혈, 골수 형성저하증, 합토글로빈 결핍 및 고망상적혈구증가증, 백혈구감소증, 과립구형성이상, 적혈구형성이상, 형성이상 적혈구형성이상, 특발성 골수 무형성의 재발, 혈소판증가증, 혈소판감소증, 백혈구증가증, 근육통 및 통증 및 담석을 포함하였다.

약어: PNH = 발작성 야간 혈색소뇨

1종 이상의 MAVE의 내력은 표 44에 하기 제시된 바와 같이, 전체적으로 25.6%의 환자에 대해 보고되었다.

표 44: 주요 유해 혈관 사건 내력 (전체 분석 세트)

주석: 환자는 1개 초과의 범주에서 카운팅될 수 있었다.

^a "기타" 범주는 경정맥경유 간내문맥 전신순환 션트, 하대정맥 혈전증, 망막 정맥 혈전증, 혈전 좌심방, 표재성 혈전증 좌측 하지, 허혈성 장염을 포함하였다.

약어: MAVE = 주요 유해 혈관 사건

필요에 따라, 모든 195명의 환자는 에쿨리주맙 사용의 내력을 가졌다. ALXN1210 군에서 2명의 환자는 연구 약물을 개시하기 전 3개월 내에 또는 연구 약물을 개시할 때에 수막구균 감염에 대해 백신접종되지 않았다. 모든 다른 환자는 제1일 이전에 수막구균 백신을 받았다.

수막구균 백신 이외의 사전 의약의 가장 통상적으로 보고된 (환자의 ≥10%) 그룹핑은 비타민 B12 및 엽산 (59.5%), 베타-락탐 항박테리아제 (페니실린) (43.1%), 항혈전제 (19.0%), 소화 궤양 및 위-식도 역류 질환을 위한 약물 (15.4%), 및 다른 진통제 및 해열제 (12.8%)였다. 전체적으로, 97.9%의 환자 (ALXN1210 군에서 97.9% 및 에쿨리주맙 군에서 98.0%)는 적어도 1종의 수반 의약을 받았다. 수반 의약의 가장 통상적으로 보고된 (환자의 ≥ 10%) 그룹핑은 비타민 B12 및 엽산 (62.1%), 베타-락탐 항박테리아제 (페니실린) (52.8%), 다른 진통제 및 해열제 (36.9%), 박테리아 백신 (29.2%), 항혈전제 (22.6%), 바이러스 백신 (19.5%), 소화 궤양 및 위-식도 역류 질환을 위한 약물 (19.0%), 퀴놀론 항박테리아제 (16.4%), 항-염증 및 항류마티스 제품, 비스테로이드 (13.3%) 및 아편유사제 (10.3%)였다. 연구 동안, 총 30.3% 환자는 비약리적 의학적 절차를 겪었다.

2. 1차 / 2차 종점 및 질환-관련된 파라미터

ALXN1210은 FAS에 대해, 1차 종점인 기준선으로부터 제183일까지의 LDH에서의 퍼센트 변화 (LDH-PCHG)에 대해 에쿨리주맙에 비해 통계적으로 유의한 비열등성을 달성하였다. 구체적으로, LDH 퍼센트 변화 (LDH-PCHG)의 1차 효능 종점은 도 30에 제시된 바와 같이 매우 명백하게 충족되었고 초과되었다. 도 30에서 적색 삼각형은 FDA에 의해 요구되고, 프로토콜에서 특정된 바와 같은 비-열등성 한계를 지시한다. LDH-PCHG 종점에 대해, 15% 비-열등성 한계는 실질적으로 초과되었으며, 1%보다 더 양호한 비-열등성 한계를 달성하였다. 도 30을 참조한다.

핵심 2차 종점 돌발 용혈 (BTH), FACIT 피로 점수에서의 변화, 수혈 회피 (TA) 및 헤모글로빈 안정화 (HGB-S)는 또한 양성이었으며, 에쿨리주맙에 비해 ALXN1210을 선호하였다 (도 30 참조). 더욱이, 모든 2차 종점은 ALXN1210을 선호하였을 뿐만 아니라, 이들은 모두 그래프에서 적색 삼각형에 의해 제시된 비-열등성 한계를 실질적으로 초과하였다 (도 30 참조).

핵심 1차 및 2차 종점을 도 31에 도표화한다. 또한, 에쿨리주맙의 그것에 비해 ALXN1210을 선호하는 각각의 종점에 대한 치료 효과가 제시된다. 예를 들어 제1 행은 에쿨리주맙에 비한 ALXN1210에 대한 LDH 퍼센트 변화 (LDH-PCHG)에 대한 치료 효과가 15% 요구된 비-열등성 한계보다 훨씬 더 큰 -9.2%였음을 제시하며, 비-열등함의 명백한 결과를 제공한다. 마찬가지로, 모든 1차 및 2차 종점은 에쿨리주맙에 비해 ALXN1210에 대한 비-열등함의 동일한 결론을 초래하였다. 다르게 말하면, ALXN1210은 에쿨리주맙보다 더 양호한 것으로 밝혀졌으며; 통계적 우월성의 결론은 아마도 샘플 크기로 인해 도달될 수 없었다 (도 31 참조).

LDH-PCHG에 대한 이 연구로부터의 효능 데이터를 다수의 상이한 민감도 분석으로 처리하였다. 결과가 도 32에 제시되어 있다. 예를 들어, 1210에 대한 치료 효과 (점 추정치)는 -18.8% 내지 0.42%의 95% 신뢰 구간 (CI)으로, 에쿨리주맙에 대해서보다 -9.2% 더 양호하였다. 0.42% 수는 15%의 미리 한정된 비-열등성 한계보다 실질적으로 더 양호하다. 이 표는 다양한 민감도 분석을 제시하며, 이들은 모두 1차 분석의 강력한 결과를 뒷받침한다. 이 일관성은 이 유형의 임상 시험에 대해 통상적이지 않으며, 이 연구가 매우 높은 품질로 수행되었다는 생각을 뒷받침한다는 것은 주목할 가치가 있다.

LDH-PCHG 1차 종점에 대한 효능 결과를 환자 집단의 하위군으로서 분석하였으며, 이는 도 33에 제시되어 있다. LDH-PCHG (락테이트 데히드로게나제 퍼센트 변화)는 기준선으로부터 제183일까지의 LDH에서의 백분율 변화를 지칭한다. LDH-PCHG에 대한 하위군 분석은 증거의 우세함이 ALXN1210을 선호하였음을 밝혀내었다. 회색 선은 95% 신뢰 구간이고, 청색 정사각형은 점 추정치이다. 추정은 일반화된 추정 방정식 (GEE) 접근법에 기반하였다. 모델은 하기 용어를 포함하였다: 치료군, 수혈의 내력 및 기준선 LDH 수준. 1의 우측에 대한 추정치는 ALXN1210을 선호하고, 좌측에 대한 추정치는 에쿨리주맙을 선호한다. 모든 점 추정치는 미리 한정된 비 열등성 한계 (적색 삼각형) (15%)의 우측에 대해서였다. 명백하게 에쿨리주맙을 선호한 종점은 없었다. 결론적으로, 모든 하위군은 에쿨리주맙에 비해 ALXN1210을 선호하였다 (도 33 참조).

도 34는 시간 경과에 따른 LDH의 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 대한 평균 값 (상부 패널) 및 총 수준 (하부 패널) 둘 다를 제시한다. 도 34에 제시된 바와 같이, LDH 수준에 대한 평균 값은 ALXN1210-치료된 군에 대해 연구의 시작에서 환자 집단에 대해 정상 범위 내였으며, 연구의 전체 전반에 걸쳐 정상의 상한 (1X ULN LDH) 미만으로 잔류하였다. 대조적으로, 평균 LDH 수준은 제29일, 제113일 및 제127일에 에쿨리주맙-치료된 군에서 이 정상의 상한을 초과하였다. 도 34에서 점선은 LDH에 대한 정상의 상한 또는 1X ULN LDH의 값을 제시한다. 그래프 아래의 박스는 그 날에 평균에 기여한 각각의 군에서의 환자의 수를 제시한다. 결론적으로, ALXN1210에 대한 환자에서의 LDH의 평균 값은 1.5X ULN의 임계 수준 미만으로 잔류하였음이 명백하다 (도 34 참조). 연구의 과정 동안 다양한 시점에서 LDH 정상화를 유지하는 환자의 백분율이 도 35에 제시되어 있다. ALXN1210 및 에쿨리주맙 환자 둘 다의 50% 초과는 연구 전반에 걸쳐 정상 범위에 머물렀다 (도 35 참조). 도 36은 시간 경과에 따른, 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT)-피로 스케일, 버전 4를 통해 평가된 삶의 질에서의 기준선으로부터의 평균 변화를 제시한다. 도 37은 시간 경과에 따른 FACIT 피로에 대한 평균 평가된 값을 제시한다. 도 36에 제시된 바와 같이, 기준선으로부터의 평균 변화는 연구 전반에 걸쳐 ALXN1210-치료된 군에 대해 개선을 제시하였으며, 대부분의 시점에서 에쿨리주맙-치료된 군에 대해 나타내어진 개선보다 더 높은 경향이 있었다. 그러나, 기준선에 비해 FACIT 피로 점수에서의 개선에도 불구하고, 어느 군도 점선에 의해 지시된 바와 같은 3 포인트 초과 (> 3 포인트)의 평균 증가를 입증하지 않았다. 그래프 아래의 박스는 그 날에 평균에 기여한 각각의 군에서의 환자의 수를 제시한다. FACIT 피로 스케일 (0 내지 52, 보다 높은 점수는 보다 낮은 피로를 지시함)에 대한 평균 평가된 점수를 제시하는 도 37에 제시된 같이, ALXN1210-치료된 군은 모든 시점에서 에쿨리주맙-치료된 군보다 더 높은 평균 FACIT 피로 점수를 나타내었다.

1차 및 2차 종점 외에도, 하기 질환-관련된 실험실 파라미터를 연구 동안 측정하였다: 유리 헤모글로빈, 뇨 중 잠혈, 총 C5, 합토글로빈, 망상적혈구 카운트, PNH RBC 클론 크기, D-이량체 농도, eGFR, 일회뇨 알부민:크레아티닌 비, 및 C-반응성 단백질. 총 PNH RBC 클론 크기는 기준선에서 치료군 사이에 유사하였으며, 연구 동안 어느 군에서도 주목할 만한 변화는 없었다. 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 평균 유리 헤모글로빈 변화에 있어서 어느 치료군에서도 관찰된 명백한 경향은 없었다. 평균 D 이량체 수준은 양쪽 치료군에서 대부분의 기준선후 연구 방문에서 기준선으로부터 감소하였다. 평균 합토글로빈은 둘 다의 치료군에서 기준선에서 및 26주 치료 기간 전반에 걸쳐 낮았다 (참조 범위: 0.4 2.4 g/L) (기준선으로부터 제183일까지 ALXN1210: 0.283 g/L 내지 0.298 g/L; 에쿨리주맙: 0.255 g/L 내지 0.257 g/L). 뇨 잠혈은 ALXN1210 및 에쿨리주맙 치료군 둘 다에서 대다수의 환자에서 음성이었으며, 치료 기간 동안 음성으로 잔류하였다. 망상적혈구/적혈구 비는 안정하고, 둘 다의 군에서 26주 치료 기간 전반에 걸쳐 일관되었다 (기준선으로부터 제183일까지 ALXN1210: 5.70% 내지 6.54%; 에쿨리주맙: 5.54% 내지 5.87%). 평균 뇨 마이크로알부민:크레아티닌 비의 기준선으로부터의 주목할 만한 변화는 둘 다의 치료군에서 시간 경과에 따라 관찰되지 않았다. 평균 C 반응성 단백질 수준은 기준선에서 치료군 사이에 유사하였으며, 양쪽 치료군에서 시간 경과에 따라 거의 변화가 주목되지 않았다.

3. 안전성

도 38은 III상 ALXN1210-PNH-301 임상 시험에서의 핵심 안전성 결과의 도표화이다. 유해 사건 (AE)에 있어서 전체적인 안전성 차이는 ALXN1210 및 에쿨리주맙 사이에 일반적으로 유사한 비율로 관찰되었으며, 1차 평가 기간 동안 관찰된 AE로 인한 중단 또는 사망은 없었다 (도 38 참조). 심각한 유해 사건 (SAE)은 도 39에 제시된 바와 같이, 에쿨리주맙에 비해 ALXN1210에 대해 덜 빈번하였다 (4% 대 8%). 가장 빈번한 AE는 도 40 및 41에 제시된 바와 같이, 두통 (27% 대 17%) 및 비인두염 (22% 대 20%)이었다. 또한, 1차 평가 기간 동안 수막구균 감염은 없었다 (도 42 참조).

항-약물 항체 (ADA) 관찰된 ALXN1210의 치료 응급 사례의 관찰은 없었으며, 에쿨리주맙에 대해 관찰된 1건의 사례가 있었다. 중화 항체는 생산되지 않았으며, PK/PD, 효능 또는 안전성에 대한 명백한 효과는 없었다.

약물 순응도는 이 임상 시험에서 완벽하였으며, 이는 6개월 치료 기간에 걸쳐 100% 약물 순응도를 입증한다 (도 43 참조).

2. 약동학 결과

ALXN1210에 대한 약동학 파라미터를 제1 (유도) 및 마지막 (유지) 용량에 대해 각각 표 45 및 46에 하기 요약한다. 모든 환자에서 제1 용량 후의 ALXN1210의 기하 평균 (기하 CV%) C_max 및 C_최저는 각각 822.3 (22.03) 및 390.9 (26.78) μg/mL였다. ALXN1210의 마지막 용량 후, 모든 환자에서 기하 평균 (%CV) C_max 및 C_최저는 각각 1359.3 (19.50) 및 479.8 (30.68) μg/mL였다.

표 45: ALXN1210의 제1 (로딩) 용량 후의 ALXN1210 약동학 파라미터 (C _max 및 C _최저 ) (약동학 분석 세트)

약어: C_max= 최대 혈청 농도; C최저 = 최저 혈청 농도; CV = 변동 계수; SD = 표준 편차

표 46: ALXN1210의 최종 유지 용량 후의 ALXN1210 약동학 파라미터 (C _max 및 C _최저 ) (약동학 분석 세트)

약어: C_max = 최대 혈청 농도; C최저 = 최저 혈청 농도; CV = 변동 계수; SD = 표준 편차

ALXN1210의 마지막 유지 용량 후의 비구획적 PK 파라미터를 표 47에 제시한다. ALXN1210 PK 정상 상태는 모든 체중-기반 유지 용량에 대해 다중 용량 투여 후에 달성되었다 (표 48).

표 47: 마지막 ALXN1210 유지 용량 후의 ALXN1210 비구획적 분석 약동학 파라미터의 요약 (약동학 분석 세트)

^a t_max 값은 중위값 (최소, 최대)으로서 제시된다.

약어: AUC_τ　=　투약 간격에 걸친 혈청 농도 대 시간 곡선하 면적; C_max　=　최대 관찰된 혈청 농도; C_최저　=　투약 간격의 종료 시의 농도; CL　=　총 청소율; CV　=　변동 계수; SD　=　표준 편차; t_max　=　최대 관찰된 혈청 농도까지의 시간; V_z　=　정상 상태에서의 분포의 부피.

표 48: ALXN1210 약동학 정상 상태 달성의 평가 (약동학 분석 세트)

약어: CI = 신뢰 구간.

도 44는 연구 전반에 걸쳐 각각의 연구 약물, ALXN1210 및 에쿨리주맙의 평균 혈청 농도를 제시한다. 8주마다 중량 기재 투약은 도 44에 제시된 바와 같이, 최대 정상 상태 및 최저 노출을 초래하였다. 또한, ALXN1210의 혈청 농도는 각각의 시점에서 에쿨리주맙의 상응하는 농도보다 일관되게 더 높았다 (도 44 참조).

4. 약역학

ALXN1210으로의 치료는 도 45에 제시된 바와 같이, 에쿨리주맙 치료군에 대해 나타내어진 바와 같은 더 큰 변동에 비해, 시험 및 각각의 투약 간격 전반에 걸쳐 지속되고 완전한 보체 C5 억제를 초래하였다. 표 49는 ALXN1210 (체중 기재 용량 q8w) 또는 에쿨리주맙 (900 mg q2w)으로의 치료 후의 시간 경과에 따른 평균 혈청 유리 C5 농도 및 ≥ 0.5 μg/mL의 혈청 유리 C5 농도를 갖는 환자의 수 (%)를 요약한다. 평균 유리 C5 수준은 ALXN1210으로의 제1 주입의 종료까지 99% 초과만큼 억제되었으며, 연구 치료 기간의 지속기간 동안 99% 초과만큼 억제되어 잔류하였다 (도 45, 상부 패널 참조). 대조적으로, 유리 C5는 에쿨리주맙 군에서 모든 시간에 99% 초과만큼 억제되어 잔류하지 않았다 (도 45, 하부 패널 참조).

표 49: 시간 경과에 따른 평균 혈청 유리 C5 농도 및 ≥ 0.5 μg/mL의 혈청 유리 C5 농도를 갖는 환자의 수 (백분율) (전체 분석 세트)

주석: 각각의 치료군으로부터의 제1일 기준선 유리 C5 샘플은 데이터가 생물학적으로 비타당한 것으로 간주되었기 때문에 배제되었다. 배제는 PK 및 유리 C5 샘플이 동일한 채취로부터 수집되었기 때문에, 쌍형성한 PK 데이터로 입증되었다.

주석: 제29일, 제43일, 제57일, 제85일, 제99일, 제113일, 제141일, 제155일, 및 제169일은 ALXN1210에 대해 언제든지 및 에쿨리주맙에 대해 투약전을 나타낸다. 유리 C5에 대해, BLOQ/2=0.00915 μg/mL는 BLOQ인 결과에 대해 이용되었다. 백분율은 분모로서 n을 사용하여 계산되었다.

ALXN1210 및 에쿨리주맙 유리 C5 데이터는 상이한 생물분석 검정으로부터 생성된다.

약어: BLOQ = 정량화의 한계 미만; C5 = 보체 성분 5; EOI = 주입의 종료

총 혈청 C5 농도 대 시간 프로파일에 대한 기준선으로부터의 평균 (± 95% CI) 변화가 도 46에 제시되어 있다. 혈청 총 C5 값은 치료 사이에 기준선에서 유사하였고, 치료 기간 전반에 걸쳐 상대적으로 안정하게 잔류하였으며, 모든 주입 후 EOI에서 ALXN1210에 대해 총 C5 농도의 일시적 감소가 관찰되었다.

실시예 6:

상기 기재된 3상 ALXN-PNH-301 및 ALXN-PNH-302로부터의 라불리주맙의 약동학 파라미터의 기술 통계학을 표 50에 하기 제시한다.

표 50: 3상 연구 (ALXN-PNH-301 및 ALXN-PNH-302)에서의 라불리주맙에 대한 PK 모델 파라미터의 집단의 요약.

약어: CL =청소율; CV = 변동 계수; PK = 약동학; Q = 구획간 청소율; SD = 표준 편차; t¹/₂β = 말단 제거 반감기; Vc = 중앙 구획에서의 분포의 부피; Vp = 말단 구획에서의 분포의 부피.

라불리주맙에 대한 청소율 (CL)의 평균 추정치는 0.00332 L/h (표준 편차 (SD), 0.00094)였다. 평균 SD 청소율은 ≥ 40 내지 < 60 kg의 체중을 갖는 환자에 대해 0.00266 L/h (0.00054), ≥ 60 내지 < 100 kg의 체중을 갖는 환자에 대해 0.00354 L/h (0.00090), 및 ≥ 100 kg의 체중을 갖는 환자에 대해 0.00441 L/h (0.00096)였다. PNH를 갖는 222명의 3상 환자에서의 라불리주맙의 평균 (SD) 말단 제거 반감기는 1193시간 또는 49.7일 (8.94일)이었다. 라불리주맙의 평균 (SD) Vss는 5.35 (0.916) L이었다.

에쿨리주맙을 사용한 3상 연구 (ECU-MG-301)에 대한 개별적 베이즈 (Bayesian) 추정치의 요약을 표 51에 하기 제시한다.

표 51: 연구 ECU-MG-301에 대한 약동학 모델 (실행 72)의 최종 집단의 개별적 베이즈 추정치의 요약

SS = 정상 상태; SD = 표준 편차; AUCss: 용량/CLi로서 계산됨 (상기 식에서, 용량은 연구 특이적 유지 용량 (ECU-MG-301에 대해 1200 mg)이고, CLi는 개별적 사후 청소율임).

에쿨리주맙에 대해, 3상 ECU-MG-301 연구에 대한 평균 말단 제거 반감기는 436시간 또는 18.1일이었다.

보체-연관된 장애 (예를 들어, PNH 또는 aHUS)를 갖는 환자를 제1 항-C5 항체로 치료한 후, 제2 상이한 항-C5 항체로의 치료로 전환시킨다. 바람직한 실시양태에서, 제2 항-C5 항체는 제1 항-C5 항체와 상이한 에피토프에 결합한다. 제1 항-C5 항체가 제2 (상이한) 항-C5 항체가 투여되기 전에 환자로부터 청소된 (예를 들어, "워시 아웃된") 것을 보장하기 위해 (예를 들어, 응집, 면역 복합체 형성 등과 연관된 문제를 회피하기 위해), 제1 항-C5 항체의 반감기를 고려한다. 한 실시양태에서, 제2 (상이한) 항-C5 항체는 제1 항-C5 항체의 최종 투여 후 제1 항-C5 항체의 반감기의 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 또는 7.5배에 상응하는 시간의 지속기간이 지나갈 때까지 투여되지 않는다.

한 예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받고, 그 후 상이한 항-C5 항체 (예를 들어, 라불리주맙, 7086 항체, 8110 항체, 305LO5 항체, SKY59 항체, 또는 REGN3918 항체)로의 치료로 전환된다. 에쿨리주맙이 제1 투여된 항체인 경우, 제2 (상이한) 항-C5 항체는, 예를 들어, 에쿨리주맙의 최종 투여 후 적어도 36, 45, 54, 63, 72, 81, 90, 99, 108, 117, 또는 126일이 지나갈 때까지 투여되지 않는다.

또 다른 예에서, 환자는 이전에 라불리주맙으로 치료받고, 그 후 상이한 항-C5 항체 (예를 들어, 에쿨리주맙, 7086 항체, 8110 항체, 305LO5 항체, SKY59 항체, 또는 REGN3918 항체)로의 치료로 전환된다. 라불리주맙이 제1 투여된 항체인 경우, 제2 (상이한) 항-C5 항체는, 예를 들어, 라불리주맙의 최종 투여 후 적어도 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 375, 또는 400일이 지나갈 때까지 투여되지 않는다.

추가적으로 또는 대안적으로, 제2 (상이한) 항-C5 항체로의 치료로 전환하기 전에 제1 항-C5 항체를 청소하거나 그의 청소율을 증진시키는 기법이 사용된다. 예시적인 기법은 혈장분리교환술, 혈액 수혈, 또는 제2 (상이한) 항-C5 항체를 투여하기 전에 제1 항-C5 항체를 청소하거나 그의 청소율을 증진시키기 위해 제1 항-C5 항체에 대한 항체 (예를 들어, 항-에쿨리주맙 항체, 항-라불리주맙 항체, 항-7086 항체, 항-8110 항체, 항-305LO5 항체, 항-SKY59 항체, 또는 항-REGN3918 항체)를 투여하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

SEQUENCE LISTING <110> ALEXION PHARMACEUTICALS, INC. <120> DOSAGE AND ADMINISTRATION OF ANTI-C5 ANTIBODIES FOR TREATMENT OF PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH) AND ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME (AHUS) <130> AXJ-224PC <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> 62/685,505 <151> 2018-06-15 <150> 62/685,425 <151> 2018-06-15 <150> 62/662,503 <151> 2018-04-25 <150> 62/643,608 <151> 2018-03-15 <150> 62/643,056 <151> 2018-03-14 <150> 62/577,244 <151> 2017-10-26 <160> 50 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr Trp Ile Gln 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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Claims

발작성 야간 혈색소뇨 (PNH) 또는 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법으로서, 각각 서열식별번호: 19, 18, 및 3에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 서열식별번호: 4, 5, 및 6에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 유효량을 투여 사이클 동안 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은
(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg, 또는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3000 mg의 용량으로; 및
(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 3000 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 3300 mg, 또는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3600 mg의 용량으로
투여되는 것인 방법.
발작성 야간 혈색소뇨 (PNH) 또는 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법으로서, 각각 서열식별번호: 19, 18, 및 3에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 서열식별번호: 4, 5, 및 6에 제시된 바와 같은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 유효량을 투여 사이클 동안 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc CH3 불변 영역은 각각 EU 넘버링에서 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met-429-Leu 및 Asn-435-Ser 치환을 포함하고, 여기서 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은
(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg, 또는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3000 mg의 용량으로; 및
(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 3000 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 3300 mg, 또는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3600 mg의 용량으로
투여되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환자가 이전에 에쿨리주맙으로 치료받은 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 사이클이 에쿨리주맙의 환자의 마지막 용량 후 적어도 2주에 시작하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 투여 사이클의 제1일 전에 적어도 6개월 동안 에쿨리주맙으로 치료받은 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 이전에 2주마다 900 mg의 용량으로 에쿨리주맙으로 치료받은 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 12에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 8에 제시된 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 13에 제시된 중쇄 불변 영역을 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 pH 7.4 및 25℃에서 0.1 nM ≤ K_D ≤ 1 nM 범위인 친화도 해리 상수 (K_D)로 인간 C5에 결합하는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 pH 6.0 및 25℃에서 K_D ≥ 10 nM로 인간 C5에 결합하는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이, 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게
(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 2400 mg의 용량으로; 및
(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 3000 mg의 용량으로
투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게
(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 2700 mg의 용량으로; 및
(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 3300 mg의 용량으로
투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이, 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게
(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 3000 mg의 용량으로; 및
(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 3600 mg의 용량으로
투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 투여 사이클 동안 100 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지하는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 투여 사이클 동안 200 μg/ml 이상의 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 유지하는 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 0.309 내지 0.5 μg/mL 또는 그 미만의 유리 C5 농도를 유지하는 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 치료 기간 전반에 걸쳐 유리 C5 농도를 99% 초과만큼 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 치료 기간 전반에 걸쳐 유리 C5 농도를 99.5% 초과만큼 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 투여 사이클 후에 최대 2년 동안 8주마다 3000 mg, 3300 mg, 또는 3600 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 정맥내 투여를 위해 제형화되는 것인 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 사이클이 총 26주의 치료인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 말단 보체 억제를 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 수준에 의해 평가 시 용혈의 감소를 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 LDH 수준의 정상화를 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 치료의 적어도 제24일까지 LDH 수준의 정상화를 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 에쿨리주맙으로의 치료에 비해 15% 미만의 LDH 수준에서의 퍼센트 변화 (LDH-PCHG)를 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 에쿨리주맙으로의 치료에 비해 돌발 용혈의 감소를 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 치료 기간 동안 돌발 용혈의 제거를 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 돌별 용혈의 치료전 기준선 양에 비해 돌발 용혈의 감소를 초래하는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 복통, 호흡곤란, 연하곤란, 흉통, 발기 부전의 감소 또는 중단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 치료 효과를 생성하는 것인 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 유리 헤모글로빈, 합토글로빈, 망상적혈구 카운트, PNH 적혈구 (RBC) 클론 및 D-이량체로 이루어진 군으로부터 선택되는 용혈-관련된 혈액학적 바이오마커의 정상 수준을 향한 이동을 생성하는 것인 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 중증 고혈압, 단백뇨, 요독증, 기면, 피로, 과민성, 혈소판감소증, 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 및 신장 기능 손상의 감소 또는 중단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 치료 효과를 생성하는 것인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 인자 Ba, 가용성 종양 괴사 인자 수용체 1 [sTNFR1]), 가용성 혈관 부착 분자 1 [sVCAM1], 트롬보모듈린, D-이량체, 및 시스타틴 C의 정상 수준을 향한 이동을 생성하는 것인 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 치료전 기준선으로부터의 헤모글로빈 안정화의 증가를 생성하는 것인 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 혈액 수혈에 대한 필요의 감소를 생성하는 것인 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 수혈 회피의 70% 초과의 증가를 생성하는 것인 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 주요 유해 혈관 사건 (MAVE)의 감소를 생성하는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 추정된 사구체 여과율 (eGFR) 및 일회뇨:알부민:크레아티닌 및 혈장 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP)로 이루어진 군으로부터 선택되는 만성 질환 연관된 바이오마커의 정상 수준을 향한 이동을 생성하는 것인 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-피로 스케일 (Fatigue Scale), 버전 4 및 유럽 암 연구 및 치료 기구 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), 삶의 질 설문지-코어 30 스케일 (Quality of Life Questionnaire-Core 30 Scale)을 통해 평가된 삶의 질에서의 기준선으로부터의 변화를 생성하는 것인 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 비치료된 기준선 점수로부터 적어도 7 포인트만큼 만성 질병 요법의 기능적 평가 (FACIT)-피로 스케일, 버전 4 및 유럽 암 연구 및 치료 기구, 삶의 질 설문지-코어 30 스케일을 통해 평가된 삶의 질에서의 기준선으로부터의 변화를 생성하는 것인 방법.
하기를 포함하는, 인간 환자에서 PNH 또는 aHUS를 치료하기 위한 키트:
(a) 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 용량; 및
(b) 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 방법에서 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하는 것에 대한 지침서.
제42항에 있어서, 환자가 이전에 에쿨리주맙으로 치료받은 것인 키트.
제43항에 있어서, 환자가 이전에 2주마다 900 mg의 용량으로 에쿨리주맙으로 치료받은 것인 키트.
제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이, 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게
(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 2400 mg의 용량으로; 및
(b) 투여의 제15일에
투여되는 것인 키트.
제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게
(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 2700 mg의 용량으로; 및
(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 3300 mg의 용량으로
투여되는 것인 키트.
제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이, 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게
(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 3000 mg의 용량으로; 및
(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 3600 mg의 용량으로
투여되는 것인 키트.
사이클에서의 투여를 위한, 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은
(a) 투여 사이클의 제1일에 1회 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg, 또는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3000 mg의 용량으로; 및
(b) 투여 사이클의 제15일에 및 그 후 8주마다 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 3000 mg, 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 3300 mg, 또는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3600 mg의 용량으로
투여되는 것인
항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편.
제48항에 있어서, 환자가 이전에 에쿨리주맙으로 치료받은 것인 항-C5 항체, 또는 그의 항원 결합 단편.
제48항 또는 제49항에 있어서, 항체가 PNH 환자에서의 사용을 위한 다중 IV 용량 후에 안전하고, 내약성이고, 유효하고, 충분히 비-면역원성인 것으로 결정된 것인 항체.
에쿨리주맙으로의 치료를 중단하고, 환자를 상이한 보체 억제제로의 치료로 전환시키는 것을 포함하는, 에쿨리주맙으로 치료받고 있는 보체-연관된 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법.
라불리주맙으로의 치료를 중단하고, 환자를 상이한 보체 억제제로의 치료로 전환시키는 것을 포함하는, 라불리주맙으로 치료받고 있는 보체-연관된 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법.
에쿨리주맙으로의 치료를 중단하고, 환자를 상이한 항-C5 항체로의 치료로 전환시키는 것을 포함하는, 에쿨리주맙으로 치료받고 있는 보체-연관된 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법.
라불리주맙으로의 치료를 중단하고, 환자를 상이한 항-C5 항체로의 치료로 전환시키는 것을 포함하는, 라불리주맙으로 치료받고 있는 보체-연관된 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법.
제51항 또는 제52항에 있어서, 상이한 보체 억제제가 소분자, 폴리펩티드, 폴리펩티드 유사체, 펩티드모방체, siRNA 또는 압타머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제51항 또는 제52항에 있어서, 상이한 보체 억제제가 보체 성분 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 인자 D, 인자 B, 프로페르딘, MBL, MASP-1, MASP-2, 또는 그의 생물학적 활성 단편 중 1종 이상을 억제하는 것인 방법.
제53항에 있어서, 상이한 항-C5 항체가 ALXN1210인 방법.
제53항 또는 제54항에 있어서, 상이한 항-C5 항체가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
(i) 각각 서열식별번호: 21, 22, 및 23을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 24, 25, 및 26을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
(ii) 서열식별번호: 27을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 28을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
(iii) 각각 서열식별번호: 29, 30, 및 31을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 32, 33, 및 34를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
(iv) 서열식별번호: 35를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 36을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
(v) 각각 서열식별번호: 37, 38, 및 39를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 40, 41, 및 42를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
(vi) 서열식별번호: 43을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 44를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
(vii) 서열식별번호: 45의 중쇄 및 서열식별번호: 46의 경쇄를 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편;
(viii) 서열식별번호: 47을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 48을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편; 및
(ix) 서열식별번호: 49를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 50을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편.
제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 보체-연관된 장애가 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)인 방법.