KR20230047179A - 조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(hsct-tma)을 치료하기 위한 항-c5 항체의 복용량 및 투여 - Google Patents

조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(hsct-tma)을 치료하기 위한 항-c5 항체의 복용량 및 투여 Download PDF

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알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하여 인간 환자에서 조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(HSCT-TMA), 예를 들어 HSCT 이후의 TMA의 임상적 치료를 위한 방법이 제공된다.

Description

조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(HSCT-TMA)을 치료하기 위한 항-C5 항체의 복용량 및 투여
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 8월 13일자로 출원된 미국 가출원 제63/065,107호의 이익을 주장하며, 이의 전문은 본원에서 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출된 서열 목록을 포함하고 있으며, 이로 인해 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다. 2021년 8월 10일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 0630_WO_SL.txt로 명명되며, 그 크기는 58,856 바이트이다.
혈전성 미세혈관병증(TMA)은 10% 내지 35%의 HSCT 수용자에 영향을 미칠 수 있는 조혈 줄기세포 이식체(HSCT)의 이식 후 합병증이다(문헌[Dvorak et al., Front Pediatr. 2019; 7: 133]; 문헌[Jodele et al., Blood Rev. 2015; 29(3): 191-204]; 문헌[Seaby et al., Pediatr Nephrol. 2018; 33(9): 1489-1500]). 이는 내피세포 상해를 통해 나타나며, 신장 및 기타 장기에 영향을 미친다. HSCT TMA를 갖는 환자 중 30%는 중증 질병으로 나타나는 것으로 추정되고(문헌[Rosenthal et al., J. Blood Med. 2016; 7: 181-186]) 및 이들 사례에서 HSCT-TMA를 갖는 환자는 신장 손상, 장막염, 폐 고혈압 및 다발성 장기 부전에서 나타나는 전신성 혈관 상해를 입는다. 1년째에 HSCT-TMA를 갖는 환자의 생존은 18% 내지 40% 범위인 것으로 보고된 바 있다(문헌[Wanchoo et al., Am. J. Kidney Dis. 2018; 72(6): 857-865]). 중증 HSCT-TMA는 대략 80%의 장기 유병률 및 사망률과 연관이 있다. 연구에 따르면 대부분의 환자가 6개월 이내에 사망하는 것으로 나타났다(문헌[Cho et al., Bone Marrow Transplant. 2008; 41(9): 813-820]; 문헌[Cho et al., Transplantation. 2010; 90(8): 918-926]; 문헌[Oran, 2007]). 다른 연구에 따르면 TMA 표적화 요법을 투여받지 않은 중증 HSCT-TMA 환자의 전체 생존율이 9%이며, 모든 사망은 TMA로 진단한지 10개월 이내에 발생하는 것으로 나타났다(문헌[Jodele, et al., Blood. 2014b; 124(4): 645-653]).
소아 환자에서, HSCT-TMA는 전형적으로 동종 이계 HSCT 이후 초기에 발생하며, 평균 진단은 HSCT 이후 35일 내지 47일에 이루어지며, 88% 내지 92%는 +100일째 날 전에 발생한다. 그러나, 사례는 HSCT 이후 최대 2년 째에 보고된 바 있었다. 자가 유래 수용자는 더욱 초기(HSCT 이후 평균 18일)에 HSCT TMA가 발생할 수 있다(문헌[Dvorak et al., Front Pediatr. 2019; 7: 133]).
내피세포 상해는 HSCT-TMA의 발병의 기본이 되며, 이때 조절 장애식 보체 활성화는 내피세포 손상의 결과일 가능성이 있다. 내피세포 손상을 또한 개시하는 HSCT-TMA 발생과 연관된 위험 인자는 칼시뉴린 저해제(CNI), 감염 및 조건화 용법(고용량 화학 요법 또는 전신 조사)을 포함한다(문헌[Khosla, et al., Bone Marrow Transplant. 2018; 53(2): 129-137]; 문헌[Masias, et al., Blood. 2017; 129(21): 2857-2863]).
현재, HSCT-TMA의 치료를 위해 승인된 요법은 존재하지 않는다. HSCT-TMA의 일차 중재는 침범제(offending agent; 예를 들어, CNI)의 중단 및/또는 임의의 촉발 병태(trigger condition)의 치료(예를 들어, 감염에 대한 치료)를 수반한다(문헌[Dvorak, et al., Front Pediatr. 2019; 7: 133)); 문헌[Seaby et al., Pediatr. Nephrol. 2018; 33(9): 1489-1500]). 일부 환자에서, 침범제의 중단 및/또는 임의의 연관된 촉발 병태의 치료에 의해 HSCT-TMA가 반전되지 않는다. 따라서, 본 개시내용의 목적은 HSCT-TMA를 갖는 환자를 치료하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본원에서는 인간 환자에서 조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(HSCT-TMA), 예를 들어 HSCT 이후의 TMA를 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공되는 것으로, 이때 이 방법은 환자에게 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 특정한 임상적 투여 용법에 따라(예를 들어, 특정한 투여량으로, 그리고 구체적인 투약 스케줄에 따라) 투여된다(또는 투여를 위한 것이다).
예시적인 항-C5 항체는 서열 번호 14 및 서열 번호 11로 각각 나타나 있는 서열 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 라불리주맙(ravulizumab; ULTOMIRIS®)이다. 기타 실시형태에서, 항체는 라불리주맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) 또는 가변 영역(VR)을 포함한다. 따라서, 하나의 실시형태에서 항체는 서열 번호 12로 나타나 있는 서열을 갖는 라불리주맙의 중쇄 가변(VH) 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 8로 나타나 있는 서열을 갖는 라불리주맙의 경쇄 가변(VL) 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체는 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체는 서열 번호 12 및 서열 번호 8로 각각 개시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체는 서열 번호 13으로 개시된 바와 같은 중쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시형태에서, 항체는 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)결합하는 변이형 인간 Fc 불변 영역을 포함하며, 이때 변이형 인간 Fc CH3 불변 영역은 각각 EU 넘버링 규약(EU numbering convention)에 따라 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 428번 메티오닌 및 434번 아스파라긴에 상응하는 잔기에서의 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함한다.
다른 실시형태에서, 항체는 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이형 인간 Fc 불변 영역을 포함하며, 이때 변이형 인간 Fc CH3 불변 영역은 각각 EU 넘버링 규약에 따라 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 428번 메티오닌 및 434번 아스파라긴에 상응하는 잔기에서의 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함한다.
다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 BNJ421 항체(WO2015134894 및 미국 특허 제9,079,949호에 기술됨)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 7086 항체(미국 특허 제8,241,628호 및 제8,883,158호 참조)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 8110 항체(미국 특허 제8,241,628호 및 제8,883,158호 참조)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 305LO5 항체(미국 특허 제9,765,135호 참조)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 SKY59 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 REGN3918 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다.
다른 실시형태에서, 항체는 상술한 항체 중 임의의 것과 C5 상의 동일한 에피토프와의 결합을 위해 경쟁하고/하거나, 이에 결합한다. 다른 실시형태에서, 항체는 상술한 항체 중 임의의 것과 적어도 약 90%의 가변 영역 아미노산 서열 동일성(예를 들어, 서열 번호 12 또는 서열 번호 8과 적어도 약 90%, 95% 또는 99%의 가변 영역 동일성)을 갖는다.
다른 실시형태에서, 항체는 pH 7.4 및 25℃에서 0.1 nM ≤ KD ≤ 1 nM 범위의 친화도 해리 상수(KD)로 인간 C5에 결합한다.
다른 실시형태에서, 항체는 pH 7.4 및 25℃에서 약 0.5 nM의 친화도 해리 상수(KD)로 인간 C5에 결합한다. 다른 실시형태에서, 항체는 pH 6.0 및 25℃에서 10 nM 이상의 KD로 인간 C5에 결합한다. 다른 실시형태에서, 항체는 pH 6.0 및 25℃에서 약 22 nM의 KD로 인간 C5에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 항체의 [(pH 6.0 및 25℃에서의 인간 C5에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 KD)/(pH 7.4 및 25℃에서의 인간 C5에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 KD)]는 25 초과이다.
하나의 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여량은 환자의 체중을 기준으로 한다. 하나의 실시형태에서, 예를 들어, 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 600 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 600 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 900 ㎎ 또는 2,100 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 1,200 ㎎ 또는 2,700 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 2,400 ㎎ 또는 3,000 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 2,700 ㎎ 또는 3,300 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 3,000 ㎎ 또는 3,600 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 특정 실시형태에서, 투여 용법은 최적의 목적하는 반응(예를 들어, 유효 반응)을 제공하기 위해 조절된다.
다른 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 이상의 투여 주기 동안 투여된다. 하나의 실시형태에서, 치료(예를 들어, 투여 주기)는 26주이다. 하나의 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 투여 주기의) 1일째 날에 1회, (예를 들어, 투여 주기의) 5일째 날에 1회, (예를 들어, 투여 주기의) 10일째 날에 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 투여 주기의) 1일째 날에 1회, (예를 들어, 투여 주기의) 5일째 날에 1회, (예를 들어, 투여 주기의) 10일째 날에 1회, 및 그 이후에는 15일째 날에 시작하여 4주 또는 8주마다 투여된다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 최대 2년의 연장 기간 동안 치료(예를 들어, 투여 주기) 이후에 4주 또는 8주마다 (예를 들어, 300 ㎎, 600 ㎎, 900 ㎎, 1,200 ㎎, 2,100 ㎎, 2,400 ㎎, 2,700 ㎎, 3,000 ㎎, 3,300 ㎎ 또는 3,600 ㎎의 투여량으로) 투여된다.
다른 실시형태에서, HSCT-TMA를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 (예를 들어, 투여 주기 동안) 환자에게 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여되고;
(b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여되고;
(c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여되고;
(d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되거나; 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, HSCT-TMA를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 (예를 들어, 투여 주기 동안) 환자에게 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여되고;
(b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여되고;
(c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여되고;
(d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되거나; 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여되며;
이때 치료는 정상 수준 이내, 또는 ULN 수준(예를 들어, 105 IU/ℓ 내지 333 IU/ℓ(1 ℓ 당 국제 단위) 이내)으로 간주되는 수준보다 낮은 50% 이내까지 LDH 수준의 감소를 초래하고, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 175 ㎍/㎖ 이상의 혈청 최저 농도 및/또는 0.5 ㎍/㎖ 이하(예를 들어, 0.4 ㎍/㎖, 0.3 ㎍/㎖, 0.2 ㎍/㎖ 또는 0.1 ㎍/㎖ 이하)의 유리 C5 농도로 유지한다.
다른 실시형태에서, HSCT-TMA를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 (예를 들어, 투여 주기 동안) 환자에게 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 개시된 바와 같은CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이형 인간 Fc 불변 영역을 포함하는 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 변이형 인간 Fc CH3 불변 영역은 각각 EU 넘버링 규약에 따라 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 428번 메티오닌 및 434번 아스파라긴에 상응하는 잔기에서의 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하고, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여되고;
(b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여되고;
(c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여되고;
(d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되거나; 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 600 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 300 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 600 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 900 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 2,100 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 1,200 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 2,700 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 2,400 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 600 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 600 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 3,000 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 2,700 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 3,300 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본원에 개시된 치료 방법은 최상의 지지적 간호(BSC) 조치를 수행하는 단계를 추가로 포함한다. BSC 조치는 수혈 지원, 코르티코스테로이드, 투석 및 혈압 강하 약제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시형태에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙(eculizumab)으로 치료받은 적이 없었다. 다른 실시형태에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받았다. 다른 실시형태에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받았으며, (예를 들어, 투여 주기의) 1일째 날은 환자에 대한 에쿨리주맙의 마지막 투여로부터 2주 이상이다.
다른 양태에서, 기술된 치료 용법은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 특정한 혈청 최저 농도로 유지하기에 충분하다. 하나의 실시형태에서, 예를 들어 치료 용법은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 50 ㎍/㎖, 55 ㎍/㎖, 60 ㎍/㎖, 65 ㎍/㎖, 70 ㎍/㎖, 75 ㎍/㎖, 80 ㎍/㎖, 85 ㎍/㎖, 90 ㎍/㎖, 95 ㎍/㎖, 100 ㎍/㎖, 105 ㎍/㎖, 110 ㎍/㎖, 115 ㎍/㎖, 120 ㎍/㎖, 125 ㎍/㎖, 130 ㎍/㎖, 135 ㎍/㎖, 140 ㎍/㎖, 145 ㎍/㎖, 150 ㎍/㎖, 155 ㎍/㎖, 160 ㎍/㎖, 165 ㎍/㎖, 170 ㎍/㎖, 175 ㎍/㎖, 180 ㎍/㎖, 185 ㎍/㎖, 190 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 205 ㎍/㎖, 210 ㎍/㎖, 215 ㎍/㎖, 220 ㎍/㎖, 225 ㎍/㎖, 230 ㎍/㎖, 240 ㎍/㎖, 245 ㎍/㎖, 250 ㎍/㎖, 255 ㎍/㎖, 260 ㎍/㎖, 265 ㎍/㎖, 270 ㎍/㎖, 280 ㎍/㎖, 290 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 305 ㎍/㎖, 310 ㎍/㎖, 315 ㎍/㎖, 320 ㎍/㎖, 325 ㎍/㎖, 330 ㎍/㎖, 335 ㎍/㎖, 340 ㎍/㎖, 345 ㎍/㎖, 350 ㎍/㎖, 355 ㎍/㎖, 360 ㎍/㎖, 365 ㎍/㎖, 370 ㎍/㎖, 375 ㎍/㎖, 380 ㎍/㎖, 385 ㎍/㎖, 390 ㎍/㎖, 395 ㎍/㎖ 또는 400 ㎍/㎖ 또는 그 이상의 혈청 최저 농도로 유지한다. 하나의 실시형태에서, 치료 용법은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 100 ㎍/㎖ 이상, 150 ㎍/㎖ 이상, 200 ㎍/㎖ 이상, 250 ㎍/㎖ 이상 또는 300 ㎍/㎖ 이상의 혈청 최저 농도로 유지한다. 다른 실시형태에서, 치료는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 100 ㎍/㎖ 내지 200 ㎍/㎖의 혈청 최저 농도로 유지한다. 다른 실시형태에서, 치료는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 175 ㎍/㎖의 혈청 최저 농도로 유지한다.
다른 실시형태에서, 유효 반응을 구현하기 위해 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 적어도 50 ㎍, 55 ㎍, 60 ㎍, 65 ㎍, 70 ㎍, 75 ㎍, 80 ㎍, 85 ㎍, 90 ㎍, 95 ㎍, 100 ㎍, 105 ㎍, 110 ㎍, 115 ㎍, 120 ㎍, 125 ㎍, 130 ㎍, 135 ㎍, 140 ㎍, 145 ㎍, 150 ㎍, 155 ㎍, 160 ㎍, 165 ㎍, 170 ㎍, 175 ㎍, 180 ㎍, 185 ㎍, 190 ㎍, 195 ㎍, 200 ㎍, 205 ㎍, 210 ㎍, 215 ㎍, 220 ㎍, 225 ㎍, 230 ㎍, 235 ㎍, 240 ㎍, 245 ㎍, 250 ㎍, 255 ㎍ 또는 260 ㎍의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 50 ㎍ 내지 250 ㎍의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 100 ㎍ 내지 200 ㎍의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 약 175 ㎍의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다.
다른 실시형태에서, 유효 반응을 구현하기 위해 항-C5 항체는 최소 유리 C5 농도를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 하나의 실시형태에서, 예를 들어 항-C5 항체는 0.5 ㎍/㎖ 이하(예를 들어, 0.4 ㎍/㎖, 0.3 ㎍/㎖, 0.2 ㎍/㎖ 또는 0.1 ㎍/㎖ 이하)의 유리 C5 농도를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다.
항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 임의의 적합한 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 항체는 정맥 내 투여용으로 제형화된다.
본원에서 제공된 치료 방법의 효능은 임의의 적합한 수단을 사용하여 평가될 수 있다. 하나의 실시형태에서, HSCT-TMA 환자에 있어서 치료는 기준선과 비교하여 미세혈관병증 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 내피세포 상해, 신장 손상, 신부전, 장막염, 폐 고혈압 및 다발성 장기 부전의 감소 또는 중단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료 효과를 낸다.
다른 실시형태에서, 치료는 (a) 이전 7일 동안 수혈 지원이 없는 50,000/㎣ 이상의 혈소판 계수, (b) 1.5 × ULN 미만의 LDH, 및 (c) (기준선에서 분열 적혈구가 존재하였다면) 분열 적혈구의 부재를 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 이전 7일 동안 수혈 지원이 없는 50,000/㎣ 이상의 혈소판 계수, (b) 1.5 × ULN 미만의 LDH, (c) (기준선에서 분열 적혈구가 존재하였다면) 분열 적혈구의 부재, 및 (d) 기준선으로부터의 단백뇨의 적어도 50% 감소를 초래한다. 하나의 실시형태에서, 단백뇨는 0.5 ㎎/㎎ 이상의 단백질/크레아티닌 비율과 같다.
다른 실시형태에서, 치료는 바람직한 혈액학적 반응을 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 LDH의 정규화, 적혈구 및 혈소판 수혈 필요성의 해소 및 분열 적혈구의 소멸을 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 수혈 지원이 없는 헤모글로빈을 8 g/㎗ 이상으로 유지하는 환자의 능력을 초래한다. 다른 실시형태에서, 치료는 수혈 지원 없이 헤모글로빈 8 g/㎗ 이상이 되게 한다.
다른 실시형태에서, 치료는 기준선과 비교하여 LDH의 감소, 혈소판의 증가 및/또는 헤모글로빈의 증가를 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 기준선과 비교하여 혈청 크레아티닌의 정상 수준을 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 기준선과 비교하여 신장계, 심혈관계, 호흡계, CNS 및/또는 위장계에서의 TMA-연관 장기 기능장애의 개선을 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 말단 보체 저해를 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 유해 이벤트의 감소를 야기한다.
다른 실시형태에서, 치료는 혈관 염증(예를 들어, 이탈형 종양 괴사 인자 수용체 1[TNF-R1]), 내피세포 손상 및/또는 활성화(예를 들어, 트롬보모듈린 및 이탈형 혈관 세포 부착 분자 1[VCAM-1]), 신장 상해(예를 들어, 시스타틴 C(Cystatin C)) 및/또는 보체 단백질 및 보체 활성화 경로 생성물과 연관된 바이오마커의 정상 수준을 향한 이동을 야기한다.
다른 실시형태에서, 치료는 삶의 질 평가(예를 들어, 삶의 질 목록(PedsQL) 척도 또는 EQ-5D-5L 설문지)를 통해 평가할 때 삶의 질에서의 기준선으로부터의 변화를 야기한다. 예시적인 삶의 질 평가는 도 4(도 4a 및 도 4b) 내지 도 10(도 10a 및 도 10b) 및 도 15(도 15a 및 도 15b)에 개시되어 있다.
다른 실시형태에서, 치료는 락테이트 데하이드로제나아제(LDH) 수준에 의해 평가할 때 기준선과 비교하여 용혈의 감소를 초래한다. 하나의 실시형태에서, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 거의 정상 수준, 또는 정상 수준(예를 들어, 105 IU/ℓ 내지 333 IU/ℓ(1 ℓ 당 국제 단위) 이내)으로 간주되는 수준보다 높은 10% 이내 또는 20% 이내까지 LDH 수준의 감소를 경험한다. 다른 실시형태에서, 환자의 LDH 수준은 치료 유지 기간 전반에 걸쳐 정규화된다. 다른 실시형태에서, 상기 치료된 환자의 LDH 수준은 치료 유지 기간 도중 시간의 적어도 95%에서 정규화된다. 다른 실시형태에서, 상기 치료된 환자의 LDH 수준은 치료 유지 기간 도중 시간의 적어도 90%, 85% 또는 80%에서 정규화된다. 하나의 실시형태에서, 환자의 LDH 수준은 치료를 개시하기 전에 정상치 상한보다 높은 1.5배 이상(1.5 × ULN 이상의 LDH)이다.
하나의 실시형태에서, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 정상 수준, 또는 ULN 수준(예를 들어, 105 IU/ℓ 내지 333 IU/ℓ(1 ℓ 당 국제 단위) 이내)으로 간주되는 수준보다 낮은 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% 또는 50% 이내까지 LDH 수준의 감소를 경험한다. 하나의 실시형태에서, 환자의 LDH 수준은 치료를 개시하기 전에 ULN보다 높은 1.5배 이상(1.5 × ULN 이상의 LDH)이다.
하나의 실시형태에서, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 기준선과 비교하여 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53% 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59% 또는 60%의 LDH 변화율을 경험한다.
하나의 실시형태에서, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 150 ㎍/㎖, 155 ㎍/㎖, 160 ㎍/㎖, 165 ㎍/㎖, 170 ㎍/㎖, 175 ㎍/㎖, 180 ㎍/㎖, 185 ㎍/㎖, 190 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 205 ㎍/㎖, 210 ㎍/㎖, 215 ㎍/㎖, 220 ㎍/㎖, 225 ㎍/㎖, 230 ㎍/㎖, 240 ㎍/㎖, 245 ㎍/㎖, 250 ㎍/㎖, 255 ㎍/㎖, 260 ㎍/㎖, 265 ㎍/㎖, 270 ㎍/㎖, 280 ㎍/㎖, 290 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 305 ㎍/㎖, 310 ㎍/㎖, 315 ㎍/㎖, 320 ㎍/㎖, 325 ㎍/㎖, 330 ㎍/㎖, 335 ㎍/㎖, 340 ㎍/㎖, 345 ㎍/㎖, 350 ㎍/㎖, 355 ㎍/㎖, 360 ㎍/㎖, 365 ㎍/㎖, 370 ㎍/㎖, 375 ㎍/㎖, 380 ㎍/㎖, 385 ㎍/㎖, 390 ㎍/㎖, 395 ㎍/㎖ 또는 400 ㎍/㎖ 이상의 혈청 최저 농도로 유지한다. 하나의 실시형태에서, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 175 ㎍/㎖ 이상의 혈청 최저 농도로 유지한다.
하나의 실시형태에서, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 0.5 ㎍/㎖ 이하(예를 들어, 0.4 ㎍/㎖, 0.3 ㎍/㎖, 0.2 ㎍/㎖ 또는 0.1 ㎍/㎖ 이하)의 유리 C5 농도를 갖는다.
다른 양태에서,
(a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여;
(b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여;
(c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여; 및
(d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여; 또는 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여를 위해 서열 번호 12로 개시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열 번호 8로 개시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공된다.
하나의 실시형태에서, 항체는 HSCT-TMA 환자에서 사용하기 위해 다수의 IV 투여 이후에 안전하고, 내약성이 있으며, 충분히 비면역성인 것으로 확인된다.
항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 라불리주맙) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 본원에 기술된 방법에 사용하기에 적합한 치료적 유효량으로 포함하는 키트가 추가로 제공된다. 하나의 실시형태에서, 키트는 (a) 서열 번호 12로 개시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 8로 개시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 1회 투여량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (b) 본원에 기술된 방법에서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하기 위한 설명서를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 600 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 600 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 900 ㎎ 또는 2,100 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 1,200 ㎎ 또는 2,700 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 2,400 ㎎ 또는 3,000 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 2,700 ㎎ 또는 3,300 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 3,000 ㎎ 또는 3,600 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 환자에서의 조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(HSCT-TMA), 예를 들어 HSCT 이후의 TMA의 치료에 사용하기 위한 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물, 예를 들어 약학 조성물 또는 약제에 관한 것으로, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR), 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 구체적으로, 본원에서는 인간 환자에서 HSCT-TMA, 예를 들어 HSCT 이후의 TMA를 치료하기 위한 유효량의 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 유효량은 항-C5 항체, 예를 들어 라불리주맙의 상술한 투여 및 스케줄링(scheduling)의 사용을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 환자에서 조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(HSCT-TMA), 예를 들어 HSCT 이후의 TMA를 치료하기 위한 조성물, 예를 들어 약학 조성물 또는 약제의 제조에서의 유효량이 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도에 관한 것으로, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR), 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 구체적으로, 본원에서는 인간 환자에서 HSCT-TMA, 예를 들어 HSCT 이후의 TMA를 치료하기 위한 조성물, 예를 들어 약학 조성물 또는 약제의 제조에서의 유효량의 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 또는 이의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 유효량은 항-C5 항체, 예를 들어 라불리주맙의 상술한 투여 및 스케줄링의 사용을 포함한다.
도 1은 소아 3상 시험을 위한 전체 설계를 보여주는 개략도이다.
도 2(도 2a 내지 도 2f)에는 소아 3상 임상 시험의 26주간의 치료 기간 전반에 걸친 연구 방문 및 평가 스케줄이 개시되어 있다.
도 3(도 3a 내지 도 3c)에는 소아 3상 임상 시험의 추적 조사 기간 동안의 연구 방문 및 평가 스케줄이 개시되어 있다.
도 4(도 4a 및 도 4b)는 유아(2세 내지 4세)를 위한 소아 삶의 질 목록(PedsQL) 4.0 일반 핵심 척도의 샘플이다.
도 5(도 5a 및 도 5b)는 어린 아이(5세 내지 7세)를 위한 PedsQL 4.0 일반 핵심 척도의 샘플이다.
도 6(도 6a 및 도 6b)은 어린 아이(5세 내지 7세)를 위한 PedsQL 4.0 일반 핵심 척도의 제2 샘플이다.
도 7(도 7a 및 도 7b)은 어린 아이(8세 내지 12세)를 위한 PedsQL 4.0 일반 핵심 척도의 샘플이다.
도 8(도 8a 및 도 8b)은 어린 아이(8세 내지 12세)를 위한 PedsQL 4.0 일반 핵심 척도의 제2 샘플이다.
도 9(도 9a 및 도 9b)는 어린 아이(13세 내지 18세)를 위한 PedsQL 4.0 일반 핵심 척도의 샘플이다.
도 10(도 10a 및 도 10b)은 어린 아이(13세 내지 18세)를 위한 PedsQL 4.0 일반 핵심 척도의 제2 샘플이다.
도 11은 성인 3상 시험을 위한 전체 설계를 보여주는 개략도이다.
도 12(도 12a 내지 도 12f)에는 성인 3상 임상 시험의 스크리닝 및 치료 기간(단계 1 및 단계 2 참가자) 동안의 활동 스케줄이 개시되어 있다.
도 13(도 13a 내지 도 13d)에는 성인 3상 임상 시험의 치료 기간(라불리주맙 구제 요법을 투여받은 참가자) 동안의 활동 스케줄이 개시되어 있다.
도 14(도 14a 내지 도 14c)에는 성인 3상 임상 시험의 추적 조사 기간 동안의 활동 스케줄이 개시되어 있다.
도 15(도 15a 및 도 15b)는 성인을 위한 Qol 샘플이다.
I. 정의
본원에서 사용된 바와 같이, "개체" 또는 "환자"란 용어는 인간 환자(예를 들어, 조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(HSCT-TMA)을 갖는 환자)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "소아" 환자란 용어는 의사 또는 간호인에 의해 비성인 범주에 속하는 것으로 분류되었던 인간 환자이며, 예를 들어 신생아(조산 및 만삭 둘 모둘), 영유아, 어린이 및 청소년을 포함할 수 있다. 전형적으로, 소아 환자는 18세 미만(18세 미만) 환자이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "성인" 환자란 용어는 의사 또는 간호인에 의해 분류된 인간 환자이며, 예를 들어 나이, 발달 상태, 생리적 특징 등에 기초하여 신생아, 영유아, 어린이 또는 청소년이 아닌 환자이다. 전형적으로, 성인 환자는 18세 이상(18세 이상)의 환자이다.
HSCT-TMA는 이식 과정 동안에 여러 기작에 의해 촉발될 수 있는 전신성 혈관 내피세포 상해에 의해 야기되는 다인성 질환이다. 이는 내피세포 상해를 통해 나타나며, 신장 및 기타 장기에 영향을 미친다. HSCT TMA를 갖는 환자 중 30%는 중증 질병으로 나타나는 것으로 추정되고(문헌[Rosenthal et al., J. Blood Med. 2016; 7: 181-186]) 및 이들 사례에서 HSCT-TMA를 갖는 환자는 신장 손상, 장막염, 폐 고혈압 및 다발성 장기 부전에서 나타나는 전신성 혈관 상해를 입는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "효과적인 치료"는 유익한 효과, 예를 들어 질병 또는 질환의 적어도 하나의 증상의 개선을 야기하는 치료를 지칭한다. 유익한 효과는 기준선 대비 개선, 예를 들어 상기 방법에 따른 요법의 개시 이전에 이루어진 측정 또는 관찰 대비 개선의 형태를 취할 수 있다. 효과적인 치료는 HSCT-TMA의 적어도 하나의 증상(예를 들어, 미세혈관병증 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 내피세포 상해, 신장 손상, 신부전, 장막염, 폐 고혈압 및 다발성 장기 부전)을 완화시키는 것을 지칭할 수 있다.
"유효량"이란 용어는 목적하는 생물학적, 치료적 및/또는 예방적 결과를 제공하는 제제의 양을 지칭한다. 이러한 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 경감, 약화, 지연 및/또는 완화일 수 있거나, 생물학적 시스템의 임의의 기타 목적하는 변경일 수 있다. 일례로, "유효량"은 HSCT-TMA의 적어도 하나의 증상(예를 들어, 미세혈관병증 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 내피세포 상해, 신장 손상, 신부전, 장막염, 폐 고혈압 및 다발성 장기 부전)을 완화시키는 것으로 임상적으로 입증된 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부하 투여량"이란 용어는 (예를 들어, 투여 주기 동안) 투여된 최초 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "유지" 및 "유지 단계"란 용어는 상호 교환 가능하게 사용되며, 제2 치료 단계를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 치료는 임상적 이익이 관찰되는 한 또는 다루기 힘든 독성 또는 질병 진행이 발생할 때까지 계속된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "혈청 최저 수준"이란 용어는 제제(예를 들어, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편) 또는 약이 혈청 내에 존재하는 가장 낮은 수준을 지칭한다. 이에 반해, "피크 혈청 수준"은 혈청 내의 제제의 가장 높은 수준을 지칭한다. "평균 혈청 수준"은 시간이 지남에 따른 혈청 내의 제제의 중간 수준을 지칭한다.
"항체"란 용어는 적어도 하나의 항체-유래 항원 결합 부위(예를 들어, VH/VL 영역 또는 Fv 또는 CDR)를 포함하는 폴리펩타이드를 설명한 것이다. 항체는 알려져 있는 형태의 항체를 포함한다. 예를 들어, 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 2중 특이성 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 또한 Fab, Fab'2, ScFv, SMIP, Affibody®, 나노바디 또는 단일 도메인 항체일 수 있다. 또한, 항체는 하기 동형, 즉 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD, IgE 또는 이들의 조합 중 임의의 것일 수 있다. 항체는 자연적으로 발생하는 항체일 수 있거나, 단백질 공학 기법(예를 들어, 돌연변이, 결실, 치환, 비-항체 모이어티에 대한 접합)에 의해 변경된 항체일 수 있다. 예를 들어, 항체는 (자연적으로 발생하는 항체와 비교하여) 하나 이상의 변이형 아미노산을 포함할 수 있으며, 이는 항체의 특성(예를 들어, 기능적 특성)을 변경시킨다. 예를 들어, 환자에서 항체의 반감기, 효과기 기능 및/또는 이에 대한 면역 반응에 영향을 미치는 이 같은 다수의 변경이 당해 기술분야에 알려져 있다. 또한, 항체란 용어는 적어도 하나의 항체-유래 항원 결합 부위를 포함하는 인공적인 또는 조작된 폴리펩타이드 구성체를 포함한다.
II. 항-C5 항체
본원에 기술된 항-C5 항체는 보체 성분 C5(예를 들어, 인간 C5)에 결합하고, C5의 C5a 및 C5b 단편으로의 개열을 저해한다. 상술한 바와 같이, 또한 이 같은 항체는, 예를 들어 치료 목적으로 사용되는 기타 항-C5 항체(예를 들어, 에쿨리주맙) 대비 개선된 약동학 특성을 갖는다.
본원에 기술된 방법에서 사용하기에 적합한 항-C5 항체(또는 이로부터 유래하는 VH/VL 도메인)는 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에 알려진 항-C5 항체가 사용될 수 있다. C5에 대한 결합을 위해 이들 당업계에 알려진 항체 중 임의의 것과 경쟁하는 항체, 또는 본원에 기술된 항체가 또한 사용될 수 있다.
예시적인 항-C5 항체는 서열 번호 14 및 서열 번호 11로 각각 나타나 있는 서열 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 라불리주맙이다. 라불리주맙(ULTOMIRIS®, BNJ441 및 ALXN1210로도 알려져 있음)은 WO2015134894 및 미국 특허 제9,079,949호에 기술되어 있으며, 이의 교시는 명백히 본원에서 참고로 포함된다. 라불리주맙, BNJ441 및 ALXN1210이란 용어는 본 문헌 전반에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있지만, 이들 모두는 동일한 항체를 지칭한다. 라불리주맙은 인간 보체 단백질 C5에 선택적으로 결합하여 보체 활성화 동안에 C5a 및 C5b로의 이의 개열을 저해한다. 이러한 저해는 미생물의 옵소닌화 및 면역 복합체의 소거(clearance)에 필수적인 보체 활성화의 근위 및 초기 성분(예를 들어, C3 및 C3b)을 보존하면서 전염증성 매개자 C5a의 방출 및 세포 가용성 기공 형성 막 공격 복합체(MAC) C5b-9의 형성을 방지한다.
기타 실시형태에서, 항체는 라불리주맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 따라서, 하나의 실시형태에서 항체는 서열 번호 12로 개시된 서열을 갖는 라불리주맙의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 8로 개시된 서열을 갖는 라불리주맙의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체는 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체는 서열 번호 12 및 서열 번호 8로 각각 개시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함한다.
다른 예시적인 항-C5 항체는 서열 번호 20 및 서열 번호 11로 각각 나타나 있는 서열 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 BNJ421이다. BNJ421(ALXN1211로도 알려져 있음)은 WO2015134894 및 미국 특허 제9,079,949호에 기술되어 있으며, 이의 교시는 본원에서 참고로 포함된다.
기타 실시형태에서, 항체는 BNJ421의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 따라서, 하나의 실시형태에서 항체는 서열 번호 12로 개시된 서열을 갖는 BNJ421의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 8로 개시된 서열을 갖는 BNJ421의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체는 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체는 서열 번호 12 및 서열 번호 8로 각각 개시된 아미노산 서열을 VH 및 VL 영역을 포함한다.
CDR의 정확한 경계는 다양한 방법에 따라 다르게 정의되어 있다. 일부 실시형태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 도메인 내의 CDR 또는 골격 영역의 위치는 카바트(Kabat) 등(문헌[(1991) "Sequences of Proteins of Immunological Interest." NIH Publication No. 91-3242, U.S. Department of Health and Human Services, Bethesda, MD])에 의해 정의된 바와 같다. 이 같은 경우, CDR은 "카바트 CDR"(예를 들어, "카바트 LCDR2" 또는 "카바트 HCDR1")로서 지칭될 수 있다. 일부 실시형태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 CDR의 위치는 문헌[Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883])에 정의된 바와 같다. 따라서, 이들 영역은 "코티아(Chothia) CDR"(예를 들어, "코티아 LCDR2" 또는 "코티아 HCDR3")로서 지칭될 수 있다. 일부 실시형태에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR의 위치는 카바트-코티아 결합 정의에 의해 정의될 수 있다. 이 같은 실시형태에서, 이들 영역은 "결합 카바트-코티아 CDR"로서 지칭될 수 있다. 토마스(Thomas) 등(문헌[(1996) Mol Immunol 33(17/18): 1389-1401])에 의해 카바트 및 코티아 넘버링 계획에 따라 CDR 경계의 식별이 예시된다.
다른 예시적인 항-C5 항체는 미국 특허 제8,241,628호 및 제8,883,158호에 기술된 7086 항체이다. 하나의 실시형태에서, 항체는 7086 항체(미국 특허 제8,241,628호 및 제8,883,158호 참조)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 21, 서열 번호 22 및 서열 번호 23으로 각각 개시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 24, 서열 번호 25 및 서열 번호 26으로 각각 개시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 27로 개시된 서열을 갖는 7086 항체의 VH 영역, 및 서열 번호 28로 개시된 서열을 갖는 7086 항체의 VL 영역을 포함한다.
다른 예시적인 항-C5 항체는 미국 특허 제8,241,628호 및 제8,883,158호에 또한 기술된 8110 항체이다. 하나의 실시형태에서, 항체는 8110 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 29, 서열 번호 30 및 서열 번호 31로 각각 개시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 32, 서열 번호 33 및 서열 번호 34로 각각 개시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체는 서열 번호 35로 개시된 서열을 갖는 8110 항체의 VH 영역, 및 서열 번호 36으로 개시된 서열을 갖는 8110 항체의 VL 영역을 포함한다.
다른 예시적인 항-C5 항체는 미국 특허 제9,765,135호에 기술된 305LO5 항체이다. 하나의 실시형태에서, 항체는 305LO5 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 37, 서열 번호 38 및 서열 번호 39로 각각 개시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 40, 서열 번호 41 및 서열 번호 42로 각각 개시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체는 서열 번호 43으로 개시된 서열을 갖는 305LO5 항체의 VH 영역, 및 서열 번호 44로 개시된 서열을 갖는 305LO5 항체의 VL 영역을 포함한다.
다른 예시적인 항-C5 항체는 문헌[Fukuzawa, T. et al., Sci. Rep., 7:1080, 2017)]에 기술된 SKY59 항체이다. 하나의 실시형태에서, 항체는 SKY59 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 45를 포함하는 중쇄 및 서열 번호 46을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-C5 항체는 REGN3918 항체(미국 특허 제10,633,434호 참조)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 또는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 47로 개시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 48로 개시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 49로 개시된 중쇄 서열 및 서열 번호 50으로 개시된 경쇄 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항-C5 항체는 하기 아미노산 서열: GHIFSNYWIQ(서열 번호 19)를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 CDR1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항-C5 항체는 하기 아미노산 서열: EILPGSGHTEYTENFKD(서열 번호 18)를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 CDR2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항-C5 항체는 하기 아미노산 서열: QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGHIFS NYWIQWVRQA PGQGLEWMGE ILPGSGHTEY TENFKDRVTM TRDTSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCARYF FGSSPNWYFD VWGQGTLVTV SS(서열 번호 12)를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항-C5 항체는 하기 아미노산 서열: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCGASENIY GALNWYQQKP GKAPKLLIYG ATNLADGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQN VLNTPLTFGQ GTKVEIK(서열 번호 8)를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본원에 기술된 항-C5 항체는 일부 실시형태에서 변이형 인간 Fc 불변 영역이 유래하는 천연 인간 Fc 불변 영역보다 높은 친화도로 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이형 인간 Fc 불변 영역을 포함한다. 예를 들어, Fc 불변 영역은 변이형 인간 Fc 불변 영역이 유래하는 천연 인간 Fc 불변 영역 대비 하나 이상(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개 또는 그 이상)의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 치환은 상호작용의 pH 의존성을 유지하면서 pH 6.0에서 FcRn에 대한 변이형 Fc 불변 영역을 함유하는 IgG 항체의 결합 친화도를 증가시킬 수 있다. 항체의 Fc 불변 영역에서의 하나 이상의 치환이 (상호작용의 pH 의존성을 유지하면서) pH 6.0에서 FcRn에 대한 Fc 불변 영역의 친화도를 증가시키는지를 시험하기 위한 방법이 당해 기술분야에 알려져 있고, 실시예에 예시되어 있다. 예를 들어, 각각의 본 개시내용이 그 전체가 본원에서 참고로 포함되는 WO2015134894 및 미국 특허 제9,079949호를 참고한다.
FcRn에 대한 항체 Fc 불변 영역의 결합 친화도를 향상시키는 치환은 당해 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어 (1) M252Y/S254T/T256E 삼중 치환(문헌[Dall'Acqua, W. et al., J. Biol. Chem., 281: 23514-24, 2006]; (2) M428L 또는 T250Q/M428L 치환(문헌[Hinton, P. et al., J. Biol. Chem., 279: 6213-6, 2004]; 문헌[Hinton, P. et al., J. Immunol., 176: 346-56, 2006]) 및 N434A 또는 T307/E380A/N434A 치환(문헌[Petkova, S. et al., Int. Immunol., 18: 1759-69, 2006])을 포함한다. 추가적인 치환 쌍 형성(substitution pairing), 즉 P257I/Q311I, P257I/N434H 및 D376V/N434H가 문헌[Datta-Mannan et al. J. Biol. Chem., 282: 1709-17, 2007]에 기술되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 변이형 불변 영역은 발린에 대한 255번 EU 아미노산 위치에서의 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변이형 불변 영역은 아스파라긴에 대한 309번 EU 아미노산 위치에서의 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변이형 불변 영역은 이소류신에 대한 312번 EU 아미노산 위치에서의 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변이형 불변 영역은 386번 EU 아미노산 위치에서의 치환을 갖는다.
일부 실시형태에서, 변이형 Fc 불변 영역은 이것이 유래한 천연 불변 영역 대비 30 이하(예를 들어, 29개, 28개, 27개, 26개, 25개, 24개, 23개, 22개, 21개, 20개, 19개, 18개, 17개, 16개, 15개, 14개, 13개, 12개, 11개, 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개 또는 2개 이하)의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변이형 Fc 불변 영역은 M252Y, S254T, T256E, N434S, M428L, V259I, T250I 및 V308F로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변이형 인간 Fc 불변 영역은 EU 넘버링에서 각각 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 428번 위치에서의 메티오닌 및 434번 위치에서의 아스파라긴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변이형 Fc 불변 영역은, 예를 들어 미국 특허 제8,088,376호에 기술된 바와 같은 428L/434S 이중 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이들 돌연변이의 정확한 위치는 항체 공학으로 인해 천연 인간 Fc 불변 영역 위치로부터 이동될 수 있다. 예를 들어, IgG2/4 키메라 Fc에서 사용되는 경우의 428L/434S 이중 치환은 라불리주맙에서 발견되고 미국 특허 제9,079,949호에 기술된 M429L 및 N435S 변이체와 같이 429L 및 435S에 상응할 수 있으며, 이의 개시내용은 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 변이형 불변 영역은 천연 인간 Fc 불변 영역 대비 237번, 238번, 239번, 248번, 250번, 252번, 254번, 255번, 256번, 257번, 258번, 265번, 270번, 286번, 289번, 297번, 298번, 303번, 305번, 307번, 308번, 309번, 311번, 312번, 314번, 315번, 317번, 325번, 332번, 334번, 360번, 376번, 380번, 382번, 384번, 385번, 386번, 387번, 389번, 424번, 428번, 433번, 434번 또는 436번 아미노산 위치(EU 넘버링)에서의 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치환은 EU 넘버링 모두에서 237번 위치에서의 글리신으로의 메티오닌의 치환; 238번 위치에서의 프롤린으로의 알라닌의 치환; 239번 위치에서의 세린으로의 리신의 치환; 248번 위치에서의 리신으로의 이소류신의 치환; 250번 위치에서의 트레오닌으로의 알라닌, 페닐알라닌, 이소류신, 메티오닌, 글루타민, 세린, 발린, 트립토판 또는 티로신의 치환; 252번 위치에서의 메티오닌으로의 페닐알라닌, 트립토판 또는 티로신의 치환; 254번 위치에서의 세린으로의 트레오닌의 치환; 255번 위치에서의 아르기닌으로의 글루탐산의 치환; 256번 위치에서의 트레오닌으로의 아스파르트산, 글루탐산 또는 글루타민의 치환; 257번 위치에서의 프롤린으로의 알라닌, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 세린, 트레오닌 또는 발린의 치환; 258번 위치에서의 글루탐산으로의 히스티딘의 치환; 265번 위치에서의 아스파르트산으로의 알라닌의 치환; 270번 위치에서의 아스파르트산으로의 페닐알라닌의 치환; 286번 위치에서의 아스파라긴으로의 알라닌 또는 글루탐산의 치환; 289번 위치에서의 트레오닌으로의 히스티딘의 치환; 297번 위치에서의 아스파라긴으로의 알라닌의 치환; 298번 위치에서의 세린으로의 글리신의 치환; 303번 위치에서의 발린으로의 알라닌의 치환; 305번 위치에서의 발린으로의 알라닌의 치환; 307번 위치에서의 트레오닌으로의 알라닌, 아스파르트산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 발린, 트립토판 또는 티로신의 치환; 308번 위치에서의 발린으로의 알라닌, 페닐알라닌, 이소류신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 글루타민 또는 트레오닌의 치환; 309번 위치에서의 류신 또는 발린으로의 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린 또는 아르기닌의 치환; 311번 위치에서의 글루타민으로의 알라닌, 히스티딘 또는 이소류신의 치환; 312번 위치에서의 아스파르트산으로의 알라닌 또는 히스티딘의 치환; 314번 위치에서의 류신으로의 리신 또는 아르기닌의 치환; 315번 위치에서의 아스파라긴으로의 알라닌 또는 히스티딘의 치환; 317번 위치에서의 리신으로의 알라닌의 치환; 325번 위치에서의 아스파라긴으로의 글리신의 치환; 332번 위치에서의 이소류신으로의 발린의 치환; 334번 위치에서의 리신으로의 류신의 치환; 360번 위치에서의 리신으로의 히스티딘의 치환; 376번 위치에서의 아스파르트산으로의 알라닌의 치환; 380번 위치에서의 글루탐산으로의 알라닌의 치환; 382번 위치에서의 글루탐산으로의 알라닌의 치환; 384번 위치에서의 아스파라긴 또는 세린으로의 알라닌의 치환; 385번 위치에서의 글리신으로의 아스파르트산 또는 히스티딘의 치환; 386번 위치에서의 글루타민으로의 프롤린의 치환; 387번 위치에서의 프롤린으로의 글루탐산의 치환; 389번 위치에서의 아스파라긴으로의 알라닌 또는 세린의 치환; 424번 위치에서의 세린으로의 알라닌의 치환; 428번 위치에서의 메티오닌으로의 알라닌, 아스파르트산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신의 치환; 433번 위치에서의 히스티딘으로의 리신의 치환; 434번 위치에서의 아스파라긴으로의 알라닌, 페닐알라닌, 히스티딘, 세린, 트립토판 또는 티로신의 치환; 및 436번 위치에서의 티로신 또는 페닐알라닌으로의 히스티딘의 치환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 방법에서 사용하기에 적합한 항-C5 항체는 일부 실시형태에서 서열 번호 14로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩타이드 및/또는 서열 번호 11로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 대안적으로, 본원에 기술된 방법에서 사용하기 위한 항-C5 항체는 일부 실시형태에서 서열 번호 20으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩타이드 및/또는 서열 번호 11로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩타이드를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 항체는 적어도 0.1 nM(예를 들어, 적어도 0.15 nM, 0.175 nM, 0.2 nM, 0.25 nM, 0.275 nM, 0.3 nM, 0.325 nM, 0.35 nM, 0.375 nM, 0.4 nM, 0.425 nM, 0.45 nM, 0.475 nM, 0.5 nM, 0.525 nM, 0.55 nM, 0.575 nM, 0.6 nM, 0.625 nM, 0.65 nM, 0.675 nM, 0.7 nM, 0.725 nM, 0.75 nM, 0.775 nM, 0.8 nM, 0.825 nM, 0.85 nM, 0.875 nM, 0.9 nM, 0.925 nM, 0.95 nM 또는 0.975 nM)인 친화도 해리 상수(KD)로 pH 7.4 및 25℃(및 그 외에는 생리적 조건 하)에서 C5에 결합한다. 하나의 실시형태에서, 항체는 약 0.5 nM인 친화도 해리 상수(KD)로 pH 7.4 및 25℃(및 그 외에는 생리적 조건 하)에서 C5에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 KD는 1 nM 이하(예를 들어, 0.9 nM, 0.8 nM, 0.7 nM, 0.6 nM, 0.5 nM, 0.4 nM, 0.3 nM 또는 0.2 nM 이하)이다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 22 nM의 KD로 pH 6.0 및 25℃(및 그 외에는 생리적 조건 하)에서 C5에 결합한다.
기타 실시형태에서, [(pH 6.0 및 25℃에서의 C5에 대한 항체의 KD)/(pH 7.4 및 25℃에서의 C5에 대한 항체의 KD)]는 21 초과(예를 들어, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000, 1,500, 2,000, 2,500, 3,000, 3,500, 4,000, 4,500, 5,000, 5,500, 6,000, 6,500, 7,000, 7,500 또는 8,000 초과)이다.
항체가 단백질 항원에 결합하는지를 결정하고/하거나 단백질 항원에 대한 항체의 친화도를 결정하기 위한 방법이 당해 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, 단백질 항원에 대한 항체의 결합은 웨스턴 블롯, 점 블롯(dot blot), 표면 플라스몬 공명(SPR) 방법(예를 들어, BIAcore 시스템; 파마시아 바이오센서 에이비(Pharmacia Biosensor AB), 스웨덴 웁살라(Uppsala) 및 뉴저지주 피스카타웨이(Piscataway)) 또는 효소 결합 면역 흡착 검정(ELISA; 문헌[Benny K. C. Lo (2004) "Antibody Engineering: Methods and Protocols," Humana Press (ISBN: 1588290921)]; 문헌[Johne, B. et al., J. Immunol. Meth., 160: 191-8, 1993]; 문헌[
Figure pct00001
et al., Ann. Biol. Clin., 51: 19-26, 1993]; 문헌[
Figure pct00002
et al., Biotechniques, 11: 620-7, 1991])을 들 수 있지만 이에 제한되지 않는 다양한 기법을 사용하여 검출 및/또는 정량화될 수 있다. 또한, 친화도(예를 들어, 해리 및 결합 상수)를 측정하기 위한 방법은 실시예에 개시되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "ka"란 용어는 항원에 대한 항체의 결합 속도 상수를 지칭한다. "kd"란 용어는 항체/항원 복합체로부터의 항체의 해리를 위한 속도 상수를 지칭한다. 그리고, "KD"란 용어는 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다. 평형 해리 상수는 운동 속도 상수의 비율(KD = ka/kd)로부터 유추된다. 이 같은 결정은 25℃ 또는 37℃에서 측정될 수 있다(실시예 참조). 예를 들어, 인간 C5에 대한 항체 결합 운동은 항체를 고정시키기 위해 항-Fc 포획 방법을 사용하여 BIAcore 3000 기기 상에서 SPR을 통해 pH 8.0, pH 7.4, pH 7.0, pH 6.5 및 pH 6.0에서 측정될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 C5의 C5a 및/또는 C5b로의 개열을 차단한다. 이러한 차단 효과를 통해, 예를 들어 C5a의 전염증성 효과 및 세포 표면에서의 C5b-9 막 공격 복합체(MAC)의 생성을 저해한다.
본원에 기술된 특정한 항체가 C5 개열을 저해하는지를 결정하기 위한 방법이 당해 기술분야에 알려져 있다. 인간 보체 성분 C5의 저해는 개체의 체액에서의 보체의 세포 용균 능력을 감소시킬 수 있다. 체액(들) 내에 존재하는 보체의 세포 용균 능력의 이 같은 감소는 당해 기술분야에 알려져 있는 방법, 예를 들어 용혈 검정과 같은 통상적인 용혈 검정(문헌[Kabat and Mayer (eds.), "Experimental Immunochemistry, 2nd Edition," 135-240], 문헌[Springfield, IL, CC Thomas (1961), pages 135-139]), 또는 닭 적혈구 용혈 방법과 같이 이러한 검정을 통상적으로 변형한 방법(문헌[Hillmen, P. et al. N. Engl. J. Med., 350: 552-9. 2004]에 의해 측정될 수 있다. 후보 화합물이 C5a 및 C5b 형태로의 인간 C5의 개열을 저해하는지를 결정하기 위한 방법이 당해 기술분야에 알려져 있다(문헌[Evans, M. et al. Mol. Immunol., 32: 1183-95, 1995]). 체액 내의 C5a 및 C5b의 농도 및/또는 생리적 활성은, 예를 들어 당해 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 측정될 수 있다. C5b의 경우, 본원에서 토의된 바와 같은 용혈 검정 또는 가용성 C5b-9에 대한 검정이 사용될 수 있다. 당해 기술분야에 알려져 있는 기타 검정이 또한 사용될 수 있다. 이들 유형 또는 기타 적합한 유형의 검정을 이용함으로써 인간 보체 성분 C5를 저해할 수 있는 후보 제제가 스크리닝될 수 있다.
ELISA를 들 수 있지만 이에 제한되지 않는 면역학적 기법은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 생물학적 활성 생성물로의 C5의 전환을 저해하는 능력을 결정하기 위해 C5 및/또는 이의 분열 생성물의 단백질 농도를 측정하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, C5a 생성이 측정된다. 일부 실시형태에서, C5b-9 네오에피토프(neoepitope)-특이적 항체는 MAC 형성을 검출하기 위해 사용된다.
용혈 검정은 보체 활성화 시에 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 저해 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 시험관 내 혈청 시험 용액에서의 고전적 보체 경로-매개 용혈에 대한 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효과를 측정하기 위해, 예를 들어 용혈소로 코팅된 양 적혈구 또는 항-닭 적혈구 항체로 감작화된 닭 적혈구를 표적 세포로서 사용한다. 용균 비율은 100% 용균을 저해제의 부재 하에 발생하는 용균과 동일한 것으로 간주함으로써 정규화된다. 일부 실시형태에서, 고전적 보체 경로는, 예를 들어 Wieslab® 고전적 경로 보체 키트(Wieslab® COMPL CP310, 스웨덴 소재의 유로 디아그노스티카(Euro Diagnostica))에서 사용되는 바와 같이 인간 IgM 항체에 의해 활성화된다. 간단하게는, 시험 혈청은 인간 IgM 항체의 존재 하에 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 배양된다. 생성된 C5b-9의 양은 혼합물을 효소-접합 항-C5b-9 항체 및 형광 생성 기질과 접촉시키고, 적절한 파장에서 흡광도를 측정함으로써 측정된다. 대조군으로서, 시험 혈청은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 부재 하에 배양된다. 일부 실시형태에서, 시험 혈청은 C5 폴리펩타이드로 재구성된 C5-결핍 혈청이다.
대체 경로-매개 용혈에 대한 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효과를 측정하기 위해, 감작화되지 않은 토끼 또는 기니피그 적혈구를 표적 세포로서 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈청 시험 용액은 C5 폴리펩타이드로 재구성된 C5-결핍 혈청이다. 용균 비율은 100% 용균을 저해제의 부재 하에 발생하는 용균과 동일한 것으로 간주함으로써 정규화된다. 일부 실시형태에서, 대체 보체 경로는, 예를 들어 Wieslab® 고전적 경로 보체 키트(Wieslab® COMPL CP310, 스웨덴 소재의 유로 디아그노스티카)에서 사용되는 바와 같이 지질 다당류 분자에 의해 활성화된다. 간단하게는, 시험 혈청은 지질 다당류의 존재 하에 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 배양된다. 생성된 C5b-9의 양은 혼합물을 효소-접합 항-C5b-9 항체 및 형광 생성 기질과 접촉시키고, 적절한 파장에서 형광을 측정함으로써 측정된다. 대조군으로서, 시험 혈청은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 부재 하에 배양된다.
일부 실시형태에서, C5 활성 또는 이의 저해는 CH50eq 검정을 사용하여 정량화된다. CH50eq 검정은 혈청 중의 총 고전적 보체 활성을 측정하기 위한 방법이다. 이러한 시험은 고전적 보체 경로의 활성화제로서 항체-감작화된 적혈구를 사용하고 시험 혈청의 다양한 희석액을 사용하여 50% 용균(CH50)을 제공하도록 요구되는 양을 측정하는 용균 검정이다. 용혈 비율(%)은, 예를 들어 분광 광도계를 사용하여 측정될 수 있다. CH50eq 검정은 말단 보체 복합체(TCC) 자체가 측정될 용혈에 직접 관여하므로 TCC 형성의 간접적인 조치를 제공한다. 이 검정은 알려져 있으며, 당업자에 의해 흔히 실시된다. 간단하게는, 고전적 보체 경로를 활성화시키기 위해, 희석되지 않은 혈청 샘플(예를 들어, 재구성된 인간 혈청 샘플)을 항체-감작화된 적혈구가 담겨 있는 미세검정 웰(microassay well)에 첨가하여 TCC를 생성한다. 이어, 활성화된 혈청을 포획 시약(예를 들어, TCC의 하나 이상의 성분에 결합하는 항체)으로 코팅된 미세검정 웰에서 희석한다. 활성화된 샘플에 존재하는 TCC는 미세검정 웰의 표면에 코팅된 단클론성 항체에 결합한다. 웰을 세척하고, 각각의 웰에 검출 가능하게 표지되고 결합형 TCC를 인식하는 검출 시약을 첨가한다. 검출 가능한 표지는, 예를 들어 형광 표지 또는 효소적 표지일 수 있다. 검정 결과는 밀리리터 당 CH50 단위 당량(CH50 U Eq/㎖)으로 표시된다.
저해, 예를 들어 말단 보체 활성과 관련이 있으므로, 이는 유사한 조건 하에 등몰 농도에서 대조군 항체(이는 이의 항원 결합 단편)의 효과와 비교할 때, 예를 들어 용혈 검정 또는 CH50eq 검정에서 말단 보체 활성에서의 적어도 5%(예를 들어, 적어도 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% 또는 60%) 감소를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 실질적인 저해는 주어진 활성(예를 들어, 말단 보체 활성)에 대해 적어도 40%(예를 들어, 적어도 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 또는 그 이상)의 저해를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항-C5 항체는 에쿨리주맙의 CDR(즉, 서열 번호 1 내지 서열 번호 6) 대비 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하지만, 여전히 용혈 검정 또는 CH50eq 검정에서 에쿨리주맙의 보체 저해 활성의 적어도 30%(예를 들어, 적어도 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)를 보유하고 있다.
본원에 기술된 항-C5 항체는 적어도 20일(예를 들어, 적어도 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 42일, 43일, 44일, 45일, 46일, 47일, 48일, 49일, 50일, 51일, 52일, 53일, 54일 또는 55일)인 인간에서의 혈청 반감기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 본원에 기술된 항-C5 항체는 적어도 40일인 인간에서의 혈청 반감기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 본원에 기술된 항-C5 항체는 대략 43일인 인간에서의 혈청 반감기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 본원에 기술된 항-C5 항체는 39일 내지 48일인 인간에서의 혈청 반감기를 갖는다. 항체의 혈청 반감기를 측정하기 위한 방법이 당해 기술분야에 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어 실시예에서 기술된 마우스 모델 시스템(예를 들어, C5-결핍/NOD/scid 마우스 또는 hFcRn 형질전환 마우스 모델 시스템) 중 하나에서 측정할 때 에쿨리주맙의 혈청 반감기보다 적어도 20%(예를 들어, 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 400% 또는 500%) 높은 혈청 반감기를 갖는다.
하나의 실시형태에서, 항체는 본원에 기술된 항체와 C5 상의 동일한 에피토프와의 결합을 경쟁하고/하거나, 이에 결합한다. 2개 이상의 항체와 관련하여 "동일한 에피토프에 결합한다"란 용어는 주어진 방법에 의해 측정할 때 항체가 아미노산 잔기의 동일한 분절에 결합한다는 것을 의미한다. 항체가 본원에 기술된 항체와 관련하여 C5 상의 동일한 에피토프 에 결합하는지를 결정하기 위한 기법은, 예를 들어 항원:항체 복합체 결정의 x-선 분석 및 수소/중수소 교환 질량 분석법(HDX MS)과 같은 에피토프 매핑 방법을 포함한다. 기타 방법에 의해 펩타이드 항원 단편에 대한 항체의 결합, 또는 항원의 돌연변이 변형이 모니터링되며, 여기서 항원 서열 내의 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합 상실은 종종 에피토프 성분의 표시로 간주된다. 또한, 에피토프 매핑을 위한 컴퓨터 조합 방법이 또한 사용될 수 있다. 이들 방법은 조합형 파지 디스플레이 펩타이드 라이브러리(combinatorial phage display peptide library)로부터 특정 짧은 펩타이드를 친화도로 단리하는 관심 항체의 능력에 의존한다. 동일한 VH 및 VL 또는 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 갖는 항체는 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 예상된다.
"표적에 결합하기 위해 다른 항체와 경쟁하는" 항체는 표적에 대한 기타 항체의 결합을 (부분적으로 또는 완전히) 저해하는 항체를 지칭한다. 2개의 항체가 하나의 표적에 결합하기 위해 서로 경쟁하는지의 여부, 즉 하나의 항체가 표적에 대한 다른 하나의 항체의 결합을 저해하는지의 여부 및 이의 정도는 알려져 있는 경쟁 실험을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 표적에 대한 다른 항체의 결합과 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 경쟁하고 이를 저해한다. 저해 또는 경쟁 수준은 항체가 "차단 항체"(즉, 최초로 표적과 함께 배양되는 항체)인지의 여부에 따라 다를 수 있다. 경쟁 항체는, 예를 들어 동일한 에피토프, 중첩 에피토프 또는 인접한 에피토프에 결합할 수 있다(예를 들어, 입체 장애에 의해 증명된 바와 같음).
본원에 기술된 방법에서 사용된, 본원에 기술된 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 당업계에 알려진 다양한 기법을 사용하여 생성될 수 있다. 단클론성 항체는 당업자에게 잘 알려진 다양한 기법에 의해 수득될 수 있다. 간단하게는, 목적하는 항원으로 면역화된 동물에서 유래한 비장 세포는 흔히 골수종 세포와의 융합에 의해 불멸화된다(문헌 [
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& Milstein, C., Eur. J. Immunol., 6: 511-9, 1976]). 불멸화 방법은 엡스타인-바 바이러스(Epstein Barr virus), 종양 유전자 또는 레트로바이러스를 이용한 형질전환, 또는 당해 기술분야에 알려져 있는 기타 방법을 포함한다. 불멸화된 단일 세포로부터 발생한 콜로니는 항원에 대한 목적하는 특이성 및 친화도를 갖는 항체의 생성을 위해 스크리닝되며, 이 같은 세포에 의해 생성된 단클론성 항체의 수율은 척추동물 숙주의 복강 내로의 주사를 비롯한 다양한 기법에 의해 향상될 수 있다. 대안적으로, 당업자라면 인간 B 세포로부터 DNA 라이브러리를 스크리닝함으로써 단클론성 항체 또는 이의 결합 단편을 암호화하는 DNA 서열을 단리할 수 있다(문헌[Huse, W. et al., Science, 246: 1275-81, 1989]).
일부 실시형태에서, 항-C5 항체는 에쿨리주맙 (SOLIRIS®) 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 에쿨리주맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(HCDR1-3 및 LCDR1-3 각각)을 포함함)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 항-C5 항체는 에쿨리주맙 (SOLIRIS®), 예를 들어 ABP 959 항체(암젠 인코포레이티드(Amgen Inc.; 미국)에 의해 제조됨), ELIZARIA®(제네리움 JNC(Generium JNC; 러시아)에 의해 제조됨) 또는 SB12(한국 인천 소재의 삼성 바이오에피스(Samsung Bioepis)에 의해 제조됨)의 바이오시밀러(biosimilar)가 아니다.
III. 조성물
본원에서는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 하나의 실시형태에서, 조성물은 서열 번호 12로 개시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 8로 개시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-C5 항체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 서열 번호 14 및 서열 번호 11로 각각 나타낸 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 서열 번호 20 및 서열 번호 11로 각각 나타낸 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
조성물은, 예를 들어 HSCT-TMA의 치료를 위해 개체에게 투여하기 위한 약학적 용액으로서 제형화될 수 있다. 약학 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 지칭하며, 이들을 포함하며, 이때 이들은 생리적으로 상용성이다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 산 부가염 또는 염기 부가염), 당, 탄수화물, 폴리올 및/또는 장성 개질제(tonicity modifier)를 포함할 수 있다.
조성물은 표준 방법에 따라 제형화될 수 있다. 약학적 제형은 당업계에서 확립된 것이다(예를 들어, 문헌[Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th Edition, Lippincott, Williams & Wilkins (ISBN: 0683306472)]; 문헌[Ansel et al. (1999) "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems," 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers (ISBN: 0683305727)]; 및 문헌[Kibbe (2000) "Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association," 3rd Edition (ISBN: 091733096X)] 참조). 일부 실시형태에서, 조성물은, 예를 들어 적합한 농도에서 완충 용액으로서 제형화될 수 있으며, 2℃ 내지 8℃(예를 들어, 4℃)에서 저장하기 적합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 0℃ 미만(예를 들어, -20℃ 또는 -80℃)의 온도에서 저장하기 위해 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 2℃ 내지 8℃(예를 들어, 4℃)에서 최대 2년(예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 1년 6개월 또는 2년) 동안 저장하기 위해 제형화될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서 본원에 기술된 조성물은 2℃ 내지 8℃(예를 들어, 4℃)에서 적어도 1년 동안 저장 시에 안정하다.
약학 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들 형태는, 예를 들어 액체 용액(예를 들어, 주사 및 주입용 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 분말, 리포솜 및 좌제와 같은 액체, 반고체 및 고체 투여 형태를 포함한다. 바람직한 형태는 부분적으로 의도된 투여 모드 및 치료적 적용에 따라 달라진다. 전신 또는 국부 전달을 위해 의도된 조성물을 포함하는 조성물은, 예를 들어 주사 또는 주입용 용액의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 비경구 모드(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 근육 내 주사)에 의해 투여용으로 제형화될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "비경구 투여", "비경구 투여된" 및 기타 문법적으로 등가의 문구는 보통 주사에 의한 장관 및 국소 투여가 아닌 투여 모드를 지칭하며, 정맥 내, 비강 내, 안 내, 폐, 근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피막 내, 안와 내, 심장 내, 피부 내, 폐 내, 복강 내, 기관 경유, 피하, 피부 아래, 관절 내, 피막 아래, 지주막 아래, 척수 내, 경맥 외, 대뇌 내, 두개 내, 경동맥 내 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 환자에서 조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(HSCT-TMA), 예를 들어 HSCT 이후의 TMA의 치료에 사용하기 위한 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물, 예를 들어 약학 조성물 또는 약제에 관한 것으로, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR), 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함하며, 이때 유효량은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 (a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여하고; (b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여하고; (c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여하고; 및 (d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되거나; 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 환자에서 HSCT-TMA, 예를 들어 HSCT 이후의 TMA의 치료에 사용하기 위한 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물, 예를 들어 약학 조성물 또는 약제에 관한 것으로, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3을 포함하는 HCDR1-3, 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6을 포함하는 LCDR1-3을 포함하며, 이때 항-C5 항체는 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이형 인간 Fc 불변 영역을 추가로 포함하고, 변이형 인간 Fc 불변 영역은 EU 넘버링에서 각각 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 428번 메티오닌 및 434번 아스파라긴에 상응하는 잔기에서의 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함한다. 특히, 본 개시내용은 인간 환자에서 HSCT-TMA, 예를 들어 HSCT 이후의 TMA의 치료에 사용하기 위한 유효량의 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 라불리주맙의 HCDR1-3 및 LCDR1-3을 포함함)을 포함하는 약학 조성물 또는 약제에 관한 것이다.
IV. 방법
본원에서는 인간 환자에서 HSCT-TMA를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 환자에게 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 특정한 임상적 투여 용법에 따라(예를 들어, 특정한 투여량으로, 그리고 구체적인 투약 스케줄에 따라) 투여된다(또는 투여를 위한 것이다).
하나의 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여량은 환자의 체중을 기준으로 한다. 하나의 실시형태에서, 예를 들어 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게는 300 ㎎ 또는 600 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게는 300 ㎎ 또는 600 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게는 300 ㎎, 900 ㎎ 또는 2,100 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게는 300 ㎎, 1,200 ㎎ 또는 2,700 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게는 600 ㎎, 2,400 ㎎ 또는 3,000 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게는 900 ㎎, 2,700 ㎎ 또는 3,300 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 다른 실시형태에서, 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게는 900 ㎎, 3,000 ㎎ 또는 3,600 ㎎의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 특정 실시형태에서, 투여 용법은 최적의 목적하는 반응(예를 들어, 유효 반응)을 제공하기 위해 조절된다.
다른 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 이상의 투여 주기 동안 투여된다. 하나의 실시형태에서, 치료(예를 들어, 투여 주기)는 26주이다. 하나의 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 투여 주기의) 1일째 날에 1회, (예를 들어, 투여 주기의) 5일째 날에 1회, (예를 들어, 투여 주기의) 10일째 날에 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 투여 주기의) 1일째 날에 1회, (예를 들어, 투여 주기의) 5일째 날에 1회, (예를 들어, 투여 주기의) 10일째 날에 1회, 및 그 이후에는 15일째 날에 시작하여 4주 또는 8주마다 투여된다. 다른 실시형태에서, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 300 ㎎, 600 ㎎, 900 ㎎, 1,200 ㎎, 2,100 ㎎, 2,400 ㎎, 2,700 ㎎, 3,000 ㎎, 3,300 ㎎ 또는 3,600 ㎎의 투여량으로) 최대 2년의 연장 기간 동안 치료(예를 들어, 투여 주기) 이후에 4주 또는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, HSCT-TMA를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 (예를 들어, 투여 주기 동안) 환자에게 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여되고;
(b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여되고;
(c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여되고;
(d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되거나; 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, HSCT-TMA를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 (예를 들어, 투여 주기 동안) 환자에게 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여되고;
(b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여되고;
(c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여되고;
(d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되거나; 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여되고;
치료는 정상 수준 이내, 또는 ULN 수준(예를 들어, 105 IU/ℓ 내지 333 IU/ℓ(1 ℓ 당 국제 단위) 이내)으로 간주되는 수준보다 낮은 50% 이내까지 LDH 수준의 감소를 초래하고, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 175 ㎍/㎖ 이상의 혈청 최저 농도 및/또는 0.5 ㎍/㎖ 이하(예를 들어, 0.4 ㎍/㎖, 0.3 ㎍/㎖, 0.2 ㎍/㎖ 또는 0.1 ㎍/㎖ 이하)의 유리 C5 농도로 유지한다.
다른 실시형태에서, HSCT-TMA를 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 (예를 들어, 투여 주기 동안) 환자에게 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이형 인간 Fc 불변 영역을 포함하는 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 변이형 인간 Fc CH3 불변 영역은 각각 EU 넘버링 규약에 따라 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 428번 메티오닌 및 434번 아스파라긴에 상응하는 잔기에서의 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하고, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여되고;
(b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여되고;
(c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여되고;
(d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되거나; 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 600 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 300 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 600 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 900 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 2,100 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 1,200 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 2,700 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 2,400 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 600 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 600 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 3,000 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 2,700 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 3,300 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체는,
(a) 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본원에 개시된 치료 방법은 최상의 지지적 간호(BSC) 조치를 수행하는 단계를 추가로 포함한다. BSC 조치는 수혈 지원, 코르티코스테로이드, 투석 및 혈압 강하 약제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시형태에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받은 적이 없었다. 다른 실시형태에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받았다. 다른 실시형태에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받았으며, (예를 들어, 투여 주기의) 1일째 날은 환자에 대한 에쿨리주맙의 마지막 투여로부터 2주 이상이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 환자에서 조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(HSCT-TMA), 예를 들어 HSCT 이후의 TMA를 치료하기 위한 조성물, 예를 들어 약학 조성물 또는 약제의 제조에서의 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도에 관한 것으로, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR), 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함하며, 이때 유효량은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 (a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여하고; (b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여하고; (c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여하고; 및 (d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되거나; 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 환자에서 HSCT-TMA, 예를 들어 HSCT 이후의 TMA를 치료하기 위한 조성물, 예를 들어 약학 조성물 또는 약제의 제조에서의 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도에 관한 것으로, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3을 포함하는 HCDR1-3 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6을 포함하는 LCDR1-3을 포함하며, 이때 항-C5 항체는 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이형 인간 Fc 불변 영역을 추가로 포함하고, 변이형 인간 Fc 불변 영역은 EU 넘버링에서 각각 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 428번 메티오닌 및 434번 아스파라긴에 상응하는 잔기에서의 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함한다. 특히, 본 개시내용은 인간 환자에서 HSCT-TMA, 예를 들어 HSCT 이후의 TMA를 치료하기 위한 조성물, 예를 들어 약학 조성물 또는 약제의 제조에서의 유효량의 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 라불리주맙의 HCDR1-3 및 LCDR1-3을 포함함)의 용도에 관한 것이다.
V. 결과
본원에서는 환자에서 HSCT-TMA를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 환자에게 항-C5 항체를 투여하는 단계를 포함한다. HSCT-TMA의 증상은, 예를 들어 미세혈관병증 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 내피세포 상해, 신장 손상, 신부전, 장막염, 폐 고혈압 및 다발성 장기 부전을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 HSCT-TMA의 적어도 하나의 징후에서의 개선을 경험한다. 치료는, 예를 들어 기준선과 비교하여 미세혈관병증 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 내피세포 상해, 신장 손상, 신부전, 장막염, 폐 고혈압 및 다발성 장기 부전의 감소 또는 중단으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료 효과를 낼 수 있다.
다른 실시형태에서, 치료는 (a) 이전 7일 동안 수혈 지원이 없는 50,000/㎣ 이상의 혈소판 계수, (b) 1.5 × ULN 미만의 LDH, 및 (c) (기준선에서 분열 적혈구가 존재하였다면) 분열 적혈구의 부재를 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 (a) 이전 7일 동안 수혈 지원이 없는 50,000/㎣ 이상의 혈소판 계수, (b) 1.5 × ULN 미만의 LDH, (c) (기준선에서 분열 적혈구가 존재하였다면) 분열 적혈구의 부재, 및 (d) 기준선으로부터의 단백뇨의 적어도 50% 감소를 초래한다. 하나의 실시형태에서, 단백뇨는 0.5 ㎎/㎎ 이상의 단백질/크레아티닌 비율과 같다.
다른 실시형태에서, 치료는 바람직한 혈액학적 반응을 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 LDH의 정규화, 적혈구 및 혈소판 수혈 필요성의 해소 및 분열 적혈구의 소멸을 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 수혈 지원이 없는 헤모글로빈을 8 g/㎗ 이상으로 유지하는 환자의 능력을 초래한다. 다른 실시형태에서, 치료는 수혈 지원 없이 헤모글로빈 8 g/㎗ 이상이 되게 한다.
다른 실시형태에서, 치료는 기준선과 비교하여 LDH의 감소, 혈소판의 증가 및/또는 헤모글로빈의 증가를 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 기준선과 비교하여 혈청 크레아티닌의 정상 수준을 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 기준선과 비교하여 신장계, 심혈관계, 호흡계, CNS 및/또는 위장계에서의 TMA-연관 장기 기능장애의 개선을 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 말단 보체 저해를 초래한다.
다른 실시형태에서, 치료는 유해 이벤트의 감소를 야기한다.
다른 실시형태에서, 치료는 혈관 염증(예를 들어, 이탈형 종양 괴사 인자 수용체 1[TNF-R1]), 내피세포 손상 및/또는 활성화(예를 들어, 트롬보모듈린 및 이탈형 혈관 세포 부착 분자 1[VCAM-1]), 신장 상해(예를 들어, 시스타틴 C(Cystatin C)) 및/또는 보체 단백질 및 보체 활성화 경로 생성물과 연관된 바이오마커의 정상 수준을 향한 이동을 야기한다.
다른 실시형태에서, 치료는 삶의 질 평가(예를 들어, 삶의 질 목록(PedsQL) 척도 또는 EQ-5D-5L 설문지)를 통해 평가할 때 삶의 질에서의 기준선으로부터의 변화를 야기한다. 예시적인 삶의 질 평가는 도 4(도 4a 및 도 4b) 내지 도 10(도 10a 및 도 10b) 및 도 15(도 15a 및 도 15b)에 개시되어 있다.
다른 실시형태에서, 락테이트 데하이드로제나아제(LDH) 수준은 요법에 대한 반응성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. LDH는 혈관 내 용혈 마커이다(문헌[Hill, A. et al., Br. J. Haematol., 149: 414-25, 2010]; 문헌[Hillmen, P. et al., N. Engl. J. Med., 350: 552-9, 2004]; 문헌[Parker, C. et al., Blood, 106: 3699-709, 2005]). 적혈구는 다량의 LDH를 함유하며, 무세포 헤모글로빈과 LDH 농도 사이의 상관관계는 시험관 내(문헌[Van Lente, F. et al., Clin. Chem., 27: 1453-5, 1981]) 및 생체 내(문헌[Kato, G. et al., Blood, 107: 2279-85, 2006])에서 보고된 바 있다. 용혈 결과는 빈혈과는 무관하다(문헌[Hill, A. et al., Haematologica, 93(s1): 359 Abs.0903, 2008]; 문헌Kanakura, Y. et al., Int. J. Hematol., 93: 36-46, 2011]). 기준선에서 수득된 LDH 농도, 및 이어서 치료 기간 전반에 걸쳐 순차적으로 수득된 LDH 농도는 용혈의 중요한 조치이다. 정상 LDH 값의 범위는 105 IU/ℓ 내지 333 IU/ℓ(1 ℓ 당 국제 단위)이다.
LDH 수준은 문헌[Ferri FF, ed. Ferri's Clinical Advisor 2014. Philadelphia: Pa: Elsevier Mosby; 2014: Section IV - Laboratory tests and interpretation of results]에 기술된 것과 같은 임의의 적합한 시험 또는 검정을 사용하여 측정될 수 있다. LDH 농도는 환자로부터 수득된 다양한 샘플, 특히 혈청 샘플에서 측정될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "샘플"이란 용어는 개체에서 유래한 생물학적 물질을 지칭한다. 혈청 LDH 농도가 관심의 대상이지만, 샘플은, 예를 들어 단일 세포, 다중 세포, 조직, 종양, 생물학적 유체, 생물학적 분자 또는 상기 중 임의의 것의 상층액 또는 추출물을 포함하는 기타 공급원에서 유래할 수 있다. 예로는 생검용으로 제거된 조직, 절제 동안에 제거된 조직, 혈액, 소변, 림프 조직, 림프액, 뇌척수액, 점막 및 대변 샘플을 들 수 있다. 사용된 샘플은 검정 형식, 검출 방법, 및 검정될 종양, 조직, 세포 또는 추출물의 특성에 따라 달라질 수 있다. 샘플을 제조하기 위한 방법은 당해 기술분야에 알려져 있으며, 이용된 방법과 상용성이 있는 샘플을 수득하기 위해 용이하게 수행될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 정상 수준, 또는 정상 수준(예를 들어, 105 IU/ℓ 내지 333 IU/ℓ 이내)으로 간주되는 수준보다 높은 10% 이내 또는 20% 이내까지 LDH 수준의 감소를 경험한다. 예를 들어, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 정상 수준, 또는 ULN 수준(예를 들어, 105 IU/ℓ 내지 333 IU/ℓ(1 ℓ 당 국제 단위) 이내)으로 간주되는 수준보다 낮은 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% 또는 50% 이내까지 LDH 수준의 감소를 경험한다. 하나의 실시형태에서, 환자의 LDH 수준은 치료를 개시하기 전에 ULN보다 높은 1.5배 이상(1.5 × ULN 이상의 LDH)이다.
하나의 실시형태에서, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 기준선과 비교하여 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53% 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59% 또는 60%의 LDH 변화율을 경험한다.
하나의 실시형태에서, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 150 ㎍/㎖, 155 ㎍/㎖, 160 ㎍/㎖, 165 ㎍/㎖, 170 ㎍/㎖, 175 ㎍/㎖, 180 ㎍/㎖, 185 ㎍/㎖, 190 ㎍/㎖, 200 ㎍/㎖, 205 ㎍/㎖, 210 ㎍/㎖, 215 ㎍/㎖, 220 ㎍/㎖, 225 ㎍/㎖, 230 ㎍/㎖, 240 ㎍/㎖, 245 ㎍/㎖, 250 ㎍/㎖, 255 ㎍/㎖, 260 ㎍/㎖, 265 ㎍/㎖, 270 ㎍/㎖, 280 ㎍/㎖, 290 ㎍/㎖, 300 ㎍/㎖, 305 ㎍/㎖, 310 ㎍/㎖, 315 ㎍/㎖, 320 ㎍/㎖, 325 ㎍/㎖, 330 ㎍/㎖, 335 ㎍/㎖, 340 ㎍/㎖, 345 ㎍/㎖, 350 ㎍/㎖, 355 ㎍/㎖, 360 ㎍/㎖, 365 ㎍/㎖, 370 ㎍/㎖, 375 ㎍/㎖, 380 ㎍/㎖, 385 ㎍/㎖, 390 ㎍/㎖, 395 ㎍/㎖ 또는 400 ㎍/㎖ 이상의 혈청 최저 농도로 유지한다. 하나의 실시형태에서, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 175 ㎍/㎖ 이상의 혈청 최저 농도로 유지한다.
하나의 실시형태에서, 상기 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 0.5 ㎍/㎖ 이하(예를 들어, 0.4 ㎍/㎖, 0.3 ㎍/㎖, 0.2 ㎍/㎖ 또는 0.1 ㎍/㎖ 이하)의 유리 C5 농도를 갖는다.
VI. 키트 및 단위 투여 형태
본원에서는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 라불리주맙 또는 BNJ421) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 전술한 방법에서 사용하기에 적합한 치료적 유효량으로 포함하는 키트가 또한 제공된다. 키트는 선택적으로 진료의(예를 들어, 의사, 간호사 또는 환자)가 그 내부에 포함된 조성물(들)을 HSCT-TMA를 갖는 환자에게 투여할 수 있도록 하는 설명서(예를 들어, 투여 스케줄을 포함함)를 또한 포함할 수 있다. 또한, 키트는 주사기를 포함할 수 있다.
선택적으로, 키트는 각각이 상기에 제공된 방법에 따라 1회 투여하기 위한 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 단일 투여량의 약학 조성물의 다수의 패키지를 포함한다. 약학 조성물(들)의 투여에 필요한 기기 또는 장치가 또한 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 키트는 일정량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 하나 이상의 사전 충전식 주사기를 제공할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 인간 소아 환자에서 HSCT-TMA를 치료하기 위한 키트는 (a) 서열 번호 12로 개시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열 번호 8로 개시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 1회 투여량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (b) 본원에 기술된 방법 중 임의의 것에 따라 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하기 위한 설명서를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 키트는 1회 투여량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이때 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 600 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 300 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 키트는 1회 투여량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이때 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 600 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 키트는 1회 투여량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이때 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 900 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 2,100 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 키트는 1회 투여량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이때 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 1,200 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 2,700 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 키트는 1회 투여량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이때 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 2,400 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 600 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 600 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 3,000 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 키트는 1회 투여량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이때 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 2,700 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 3,300 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
다른 실시형태에서, 키트는 1회 투여량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이때 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
(a) 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
(b) 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
(c) 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
(d) 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여된다.
하기 실시예는 단지 예시적인 것이며, 많은 변형예 및 등가물이 본 개시내용을 판독할 때 당업자에게 명백할 것이므로 임의의 방식으로 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 유전자은행 항목(Genbank entry), 특허 및 공개 특허 출원의 전문은 명백히 본원에서 참고로 포함된다.
실시예
실시예 1: 조혈 줄기세포 이식(HSCT) 이후 혈전성 미세혈관병증(TMA)을 갖는 소아 참가자(1개월 내지 18세 미만)에서의 최상의 지지적 간호 이외에 라불리주맙에 대한 3상 개방 표지, 단일 아암(Single Arm), 다중심 연구
HSCT TMA를 갖는 1개월 내지 18세 미만의 소아 참가자에 대한 정맥 내(IV) 주입에 의해 투여되는 라불리주맙(ULTOMIRIS®)의 안전성, 효능, PK 및 PD를 평가하기 위해 개방 표지, 단일 아암, 다중심 연구를 수행하였다. 임의의 TMA 촉발제의 중단 또는 변경 및/또는 임의의 기저 촉발 병태의 치료 이후 적어도 72시간 동안 TMA가 지속되는 HSCT-TMA를 갖는 참가자가 등록된다.
1. 목적
연구의 일차 목적은 26주간의 치료 기간 동안 환자의 TMA 반응을 통해 HSCT TMA를 갖는 소아 참가자의 치료에서 최상의 지지적 간호(BSC) 이외에 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다. TMA 반응은 하기 모두를 충족시키는 것으로 정의된다: (a) 이전 7일 동안 수혈 지원이 없는 50,000/㎣ 이상의 혈소판 계수, (b) 1.5 × ULN 미만의 LDH 및 (기준선에서 분열 적혈구가 존재하였다면) 분열 적혈구의 부재, 및 (c) 기준선으로부터의 단백뇨의 적어도 50% 감소. 참가자는 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 측정에서의 각각의 반응 기준을 충족해야 하며, 각각이 기준이 충족되는 모든 간격은 적어도 1일 동안 중첩되어야 한다. 단백뇨는 2 ㎎/㎎ 이상의 단백질/크레아티닌 비율로서 정의된다.
하나의 이차 목적은 하기를 통해 라불리주맙을 이용한 치료 이후에 TMA 반응을 특성 분석하는 것이다:
a) TMA 반응까지의 시간(1일째 날로부터 참가자가 TMA 반응에 대한 모든 기준을 만족하는 첫 번째 날까지 수일 동안 측정됨);
b) 26주째 및 52주째 날의 TMA 반응;
c) 26주간의 무작위화 치료 기간 동안의 TMA 반응의 각각의 개별 성분에 대한 반응 및 반응까지의 시간;
d) 이전 7일 동안의 수혈 지원이 없는 50,000/㎣ 이상의 혈소판 계수 및 1.5 × ULN 미만의 LDH 및 (기준선에서 분열 적혈구가 존재하였다면) 분열 적혈구의 부재로서 정의된 혈액학적 반응;
e) 혈액학적 반응까지의 시간. 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 임의의 측정에서 기준은 충족되어야 한다;
f) 헤모글로빈 반응(수혈 지원 없이 8 g/㎗ 이상의 헤모글로빈을 유지하는 능력; 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 임의의 측정에서 기준은 충족되어야 함);
g) 부분 반응(참가자가 TMA 반응에 대해 모두는 아니지만 하나 이상의 기준을 충족함); 및
h) TMA 반응의 상실(참가자가 TMA 반응을 달성하고, 후속적인 방문 시에 TMA 반응의 하나 이상의 성분에 대한 기준을 충족하지 않으며, 이는 적어도 24시간 간격으로 제2 탐구 결과에 의해 확인됨).
추가적인 이차 목적은, a) 장기 기능장애에서의 개선(6개월 및 1년째에 신장계, 심혈관계, 호흡계, CNS 및 위장계에서 TMA-연관 장기 기능장애에서의 기준선으로부터의 변화), b) TMA 재발 및 반응 기간(연구 동안의 TMA 재발(참가자가 TMA 반응 및 TMA 반응 기간을 달성한 이후에 TMA 진단에 대한 기준을 충족함), c) (6개월 및 1년째의) 전체 생존, d) 비재발 사망률(기저 질병의 진행 또는 재발로 인한 사망을 제외하고, 연구 동안의 임의의 원인으로 인한 참가자의 사망으로 정의되는 비재발 사망률) 및 e) 혈소판 반응(이전 7일 동안의 수혈 지원이 없는 100,000/㎣ 이상의 혈소판 계수로 정의되는 혈소판 반응; 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 임의의 측정에서 기준은 충족되어야 함)을 평가하는 것을 포함한다.
추가의 목적은, 약동학(PK)/약력학(PD)(예를 들어, 시간이 지남에 따라 따른 라불리주맙의 혈청 농도에서의 변화, 시간이 지남에 따라 따른 혈청 유리 C5 농도에서의 변화, 및 시간이 지남에 따라 따른 혈청 총 C5 농도에서의 변화)를 평가하고, HSCT-TMA를 갖는 소아 참가자에서 BSC뿐만 아니라 라불리주맙의 안전성 프로파일(예를 들어, 치료 유발 AE 및 치료 유발 SAE의 발생, 생명 징후 및 탐구적 파라미터에서의 기준선으로부터의 변화, 및 ADA의 발생 및 면역원성의 평가)을 특성 분석하는 것을 포함한다.
탐구 목적은, HSCT-TMA를 갖는 소아 참가자에서의 바이오마커(탐구용 바이오마커 분석에서는 혈관 염증, 내피세포 활성화, 신장 상해 및 보체 조절장애의 마커를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는 바이오마커에서의 기준선으로부터의 변화가 평가됨), HSCT-TMA를 갖는 소아 참가자에서의 QoL 환자-보고식 결과에서의 개선(PedsQL에 의해 측정할 때 QoL에서의 기준선으로부터의 변화), HSCT-TMA를 갖는 소아 참가자에서의 보체 경로의 유전자 돌연변이(특정 보체 조절장애-관련 돌연변이의 발생)를 평가하고, HSCT-TMA를 갖는 소아 참가자에서의 건강 자원의 이용((1) 입원 횟수, 이유 및 기간(집중 치료실에서의 입원을 포함함), (2) RBC 및 혈소판 수혈 횟수 및 용량 및 (3) 외래 환자의 의학적 대면 횟수(의사 또는 응급실 방문을 포함함) 및 근본적 이유)을 기술하는 것을 포함한다.
2. 전체 연구 설계
본 연구는, HSCT TMA를 갖는 1개월 내지 18세 미만의 소아 참가자에 대한 정맥 내(IV) 주입에 의해 투여되는 라불리주맙의 안전성, 효능, PK 및 PD를 평가하기 위한 개방 표지, 단일 아암, 다중심 연구이다. 연구에 대한 개요는 도 1에 개시되어 있다. 26주간의 치료 기간 전반에 걸친 연구 방문 및 평가 스케줄은 도 2(도 2a 내지 도 2f)에 나타나 있다. 추적 조사 기간 동안의 연구 방문 및 평가 스케줄은 도 3(도 3a 내지 도 3c)에 나타나 있다.
임의의 TMA 촉발제의 중단 또는 변경 및/또는 임의의 기저 촉발 병태의 치료 이후 적어도 72시간 동안 TMA가 지속되는 HSCT-TMA를 갖는 참가자가 등록된다. 모든 참가자는 연구 기간 동안 최상의 지지적 간호(BSC)를 받는다. 대략 40명의 참가자가 등록된다. 연구는 3개의 기간, 즉 최대 7일의 스크리닝 기간, 26주간의 치료 기간 및 26주간의 추적 조사 기간으로 이루어져 있다.
참가자는 1일, 5일 및 10일째 날에 부하 투여량의 라불리주맙을 정맥 내 투여받은 후, 20 ㎏ 이상의 체중을 갖는 참가자의 경우 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다(q8w), 또는 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 참가자의 경우 4주마다(q4w) 1회 유지 투약의 라불리주맙을 정맥 내 투여받는다. 최초 10명의 치료된 참가자는 표 1에 개시된 바와 같은 정맥 내 주입을 통해 하기 체중 기반 라불리주맙 투약 용법을 투여받는다:
Figure pct00004
라불리주맙의 보충 투여량은 적혈구(RBC) 및/또는 혈소판 수혈 이후에 투여된다. 또한, 라불리주맙의 보충 투여량은 증명된 임상적 악화에 대한 개개의 사례에 기초하여 허용된다.
26주간의 치료 기간의 완료 이후, 모든 참가자는 추적 조사 기간에 진입하고, 추가의 라불리주맙 투여 없이 26주 동안 연구에 잔류한다.
치료 연장을 위한 임상적 요구가 있는 경우(예를 들어, 참가자가 치료 기간 말기에 TMA 반응을 나타내기 시작하면), 연구자 및 의료용 모니터(Medical Monitor)는 체중 기반 투약 용법에 기초하여 추적 조사 기간 내의 추가적인 투약에 대해 상호 동의할 수 있다.
참가자가 추적 조사 기간 동안에 TMA 재발 또는 TMA 반응의 상실에 대한 기준을 충족하면, 참가자는 라불리주맙 재치료를 받을 수 있다.
연구를 중단한 참가자 또는 추적 조사 기간 동안에 라불리주맙을 투여받은 참가자의 경우, 라불리주맙의 마지막 투여 이후 8주째 날이 연구 종료(EoS) 방문일 또는 조기 중단(ED) 방문일보다 늦으면 투여 이후 8주째 날에 안전성 추적 조사 전화 호출이 이루어 진다.
3. 연구 집단
HSCT-TMA를 갖는 대략 40명의 치료된 소아 참가자가 본 연구에 등록한다. 참가자는 등록하고, 전 세계적으로 대략 50개의 조사 현장에서 라불리주맙을 이용한 치료에 배정된다. 적어도 3명의 일본 참가자가 연구에 포함된다.
a. 포함 기준
참가자가 하기 기준 모두를 만족하는 경우에만 이들은 연구 등록에 적격이다:
1. 참가자는 고지에 입각한 동의 또는 승낙 양식에 서명할 당시에 1개월 내지 최대 18세 미만이어야 하고;
2. 스크리닝 당시에 지난 6개월 이내에 HSCT를 받은 소아 참가자;
3. 동시에 발생하는 하기 기준 모두에 기초한 TMA 진단:
ㆍ 신생 혈소판 감소증 또는 혈소판 수혈 불응증(여기서, 신생 혈소판 감소증은 50,000/㎣ 이하까지의 혈소판 계수의 새로운 감소로서 정의되고, 수혈 불응증은 적어도 2회의 혈소판 수혈 이후에 수혈 촉발점(transfusion trigger), 또는 수혈 20시간 내지 24시간 후의 10 × 109/ℓ의 증가를 초과하기 위한 수혈 10분 내지 60분 후의 혈소판 증가 실패로서 정의됨).
ㆍ 신생 빈혈(8 g/㎗ 이하까지의 헤모글로빈의 새로운 감소로서 정의됨) 또는 수혈 요건의 증가(헤모글로빈을 8 g/㎗ 이상으로 유지하기 위해 보다 빈번한 수혈의 투여 필요성으로서 정의됨).
ㆍ 하기 용혈 마커 중 하나: 말초 혈액 도말 내에서의 1.5 × ULN 초과의 락테이트 데하이드로제나아제 또는 2 이상의 고배율 시야(HPF)의 분열 적혈구의 존재.
ㆍ 단백뇨가 2 ㎎/㎎ 이상의 단백질/크레아티닌 비율로서 정의되는 일회뇨 검사 시의 단백뇨. 단백뇨의 존재는 제2 측정(2회의 측정은 적어도 4시간 간격으로 이루어짐)에 의해 확인되어야 한다.
ㆍ 수축기 혈압(SBP) 및/또는 이완기 혈압(DBP), 즉 반복 측정 시에 나이, 성별 및 신장에 대해 95분위 이상으로 정의되는 고혈압의 존재.
4. 참가자는 임의의 촉발제/병태의 초기 관리(침범제[예를 들어, CNI]의 중단 또는 투여량 감소; 임의의 기저 감염의 치료; 또는 기저 GVHD의 치료를 포함함) 이후 적어도 72시간 동안 지속되는 HSCT-TMA를 가져야 하고;
5. 스크리닝 시의 5 ㎏ 이상의 체중;
6. 남성 또는 여성[남자 또는 여자에 의한 피임제 사용은 임상 연구에 참가하는 사람들에 대한 피임 방법에 관한 현지 규제를 따라야 한다. 남성 참가자는 치료 기간 동안, 그리고 라불리주맙의 최종 투여 이후 적어도 8개월 동안 프로토콜에 기술된 바와 같이 피임을 사용하는데 동의해야 하고, 이 기간 동안에 정자를 기증하는 것을 삼가야 한다. 여성 참가자가 임신하지 않고, 모유 수유하지 않으며, 하기 조건 중 적어도 하나를 충족하면 참가에 적격이다: 임신 가능성이 있는 여자(WOCBP)가 아니거나 WOCBP이고, 치료 기간 동안, 그리고 라불리주맙의 최종 투여 이후 적어도 8개월 동안 매우 효과적이고 허용 가능한 피임 방법을 사용함. WOCBP는 스크리닝 시에 음성 혈청 임신 검사를 받고, 라불리주맙의 최초 투여 이전에 음성 소변 임신 검사를 받아야 함];
7. 참가자는 HSCT 이후 면역 재구성을 위한 연구소 지침에 따라 임상적으로 실현 가능하면 수막구균 감염에 대한 백신 접종을 받아야 한다. 참가자는 HSCT 이후 면역 재구성을 위한 연구소 지침에 따라 임상적으로 실현 가능하면 b형 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae type b; Hib) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)에 대한 백신 재접종을 받아야 한다. 모든 참가자에게는 수막구균 백신 접종 이후에 적어도 2주 동안 나이세리아 메닌지티디스(N. meningitidis)에 대한 커버리지(coverage)를 포함하는 연구소 이식 후 감염 예방 지침서에 따른 예방 항생제를 이용한 커버리지가 투여된다. 수막구균 백신을 투여받을 수 없는 참가자는 전체 치료 기간 동안, 그리고 라불리주맙의 최종 투여 후 8개월 동안 나이세리아 메닌지티디스에 대한 항생제 예방 커버리지를 투여받고;
8. 참가자 또는 이들의 법정 대리인은 고지에 입각한 동의 또는 승낙 양식 및 이러한 프로토콜에 나열된 요건 및 제한에 대한 준수를 포함한 서명된 고지에 입각한 동의 또는 승낙을 제공해야 한다.
b. 배제 기준
참가자는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되면 연구에서 배제된다:
1. '트롬보스폰딘 1형 모티프, 멤버 13(ADAMTS13) 결핍(5% 미만의 활성)을 갖는 알려진 가족성 또는 후천성 디스인테그린 및 메탈로프로테이나아제';
2. 쉬가 독소(Shiga toxin)에 대한 양성 검사 또는 쉬가 독소 생성 박테리아의 배양에 의해 증명된 바와 같은 알려진 쉬가 독소-관련 용혈성 요독 증후군(ST-HUS);
3. 양성 직접 쿰스 검사(positive direct coombs test)
4. 문헌[Taylor et al., Thromb Haemost. 2001; 86(5): 1327-1330] 및 표 2 내지 표 3에 개시된 바와 같은 국제 혈전 지혈 학회(ISTH) 채점 기준에 따른 파종성 혈관 내 응집(DIC)의 진단 또는 의심[ISTH는 DIC에 대한 임상적 의심(예를 들어, 악성 종양, 중증 감염 또는 패혈증, 조산 합병증, 외상의 환경에서의 과도한 출혈)을 갖는 참가자에서만 사용된다. 명시적 DIC의 경우, 참가자는 알고리즘을 사용하기 위해 명시적 DIC와 연관이 있는 것으로 알려진 기저 질환을 가져야 함.];
5. 알려진 골수/이식편 부전;
6. 문헌[Corbacioglu S, et al., Bone Marrow Transplant. 2018; 53(2): 138-145] 및 표 4에 개시된 유럽 조혈 모세포 이식 학회(EBMT) 기준에 따른 정맥 폐색성 질병(VOD)의 진단;
7. 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염(스크리닝 이전 6개월 이내에 HIV-1 또는 HIV-2 항체 역가 또는 문서화된 음성 HIV-1/HIV-2 검사에 의해 증명됨);
8. 미해결 수막구균 질병;
9. 스크리닝 이전 7일 이내의 (치료되거나 치료되지 않은) 패혈증의 존재 또는 의심;
10. 임신 또는 모유 수유;
11. 쥣과 단백질 또는 라불리주맙 부형제 중 하나에 대한 과민증;
12. 연구자 또는 Alexion의 의견에 따르면 연구에 참가함으로써 참가자에 대한 위험성을 증가시키거나 연구 결과를 복잡하게 만들 수 있는 임의의 의료 또는 심리적 병태;
13. 보체 저해제를 이용한 이전 또는 현재의 치료; 및
14. 다른 중재 치료 연구에 참가, 또는 본 연구에서 1일째 날 라불리주맙의 개시 이전 30일 이내 또는 이러한 연구용 생성물의 5회 반감기 이내 중 어느 쪽이든 더 긴 기간에 임의의 실험 요법의 사용(단독으로 또는 조합하여 조사 중인 현재 승인된 약제의 사용; 기저 질병의 치료; 조건화 용법: GVHD 예방 치료; 감염의 예방; 또는 이식 후 감염 치료를 제외함).
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
4. 연구 중재
연구 중재는 연구 프로토콜에 따라 연구 참가자에게 투여되도록 의도된 임의의 연구적 중재(들), 시판 제품(들), 플라시보 또는 의료용 장치(들)로서 정의된다. 라불리주맙에 관한 세부사항은 표 5에 개시되어 있다.
Figure pct00008
본 연구에서, 모든 참가자는 기본 요법으로서 최상의 지지적 간호(BSC)를 받는다. BSC는 연구 관행 및 참가자 특징에 따라 연구자에 의해 결정된다. 최상의 지지적 간호 조치는 수혈 지원, 코르티코스테로이드, 투석 및 혈압 강하 약제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
수혈 지원은 연구소 지침에 따라, 그리고 참가자의 임상적 병태에 기초하여 요구된 바와 같이 제공된다. 일반적으로, 수혈 지원은 영국 수혈 및 조직 이식 자문 위원회(Joint United Kingdom (UK) Blood Transfusion and Tissue Transplantation Services Professional Advisory Committee (JAPC))에 따라 하기와 같이 권장된다: (a) 적혈구 수혈은 7 g/㎗ 이하의 헤모글로빈을 갖는 참가자, 또는 8 g/㎗ 이하의 헤모글로빈을 갖고 증후성 빈혈(예를 들어, 호흡 곤란 및/또는 빈맥(tachycardia))을 갖는 참가자에서 고려되어야 하고, (b) 예방적 혈소판 수혈은 10 × 109/ℓ의 수혈 촉발점이 요구되는 바와 같은 참가자에게 제공되어야 하고, (c) 20 × 109/ℓ까지의 혈소판 수혈 임계값의 증가는 열성이고/이거나, 의심스러운 박테리아 또는 진균 감염에 대한 항생제 요법을 투여받는 중인 참가자에서 정당하다. RBC 또는 혈소판의 수혈은 라불리주맙의 보충 투여량이 요구된다.
기저 병태(예를 들어, HSCT, GVHD)에 대한 지지적 간호는 연구 과정 동안에 허용된다. 현재 승인된 약제의 사용은 기저 질병의 치료, 조건화 용법, GVHD 예방 용법, GVHD 치료, 감염 예방 또는 감염 치료를 위해 단독으로 또는 조합하여 조사 중이다. 기타 병용 약제는 연구자에 의해 사례별로 고려될 수 있다.
하기 약 및 요법은 허용되지 않는다: (a) 에쿨리주맙 또는 보체 경로에 작용하는 기타 제제, (b) 혈장 교환의 사용, (c) 리툭시맙(rituximab)의 사용, (d) IV 면역 글로불린(Ig)(관련 없는 의료 요구가 없는 경우; 예를 들어, 고감마글로불린혈증(hypergammaglobulinemia)), (d) 디파아브로타이드(defibrotide; 연구 동안에 발생하는 VOD가 확인된 참가자는 제외) 및 (e) 임의의 실험적 중재 또는 요법의 사용.
제안된 투약 용법의 적절성은 최초 등록된 10명의 참가자에서의 PK/PD의 초기 분석을 통해 확인된다. 제안된 투여 용법이 예상된 유리 C5 저해 정도를 초래하지 않으면, PK/PD 데이터에 따라 이후 참가자를 위해 투약 용법을 변경(증가)한다.
참가자는 연구의 완료 또는 연구 중단 이후에 프로토콜의 일부로서 라불리주맙을 이용한 임의의 추가적인 치료를 받지 않는다. 참가자의 마지막 연구 방문(즉, EoS 또는 ED 방문)의 완료 시, 참가자는 다시 이들의 치료 의사의 간호를 받게 된다.
5. 연구 중재
드문 경우, 참가자가 연구 중재를 영구적으로 중단하는 것(확정적 중단)이 필수적일 수 있다. 참가자는 하기 중 임의의 것이 연구 동안에 발생하면 중재의 중단에 대해 고려해야 한다: (a) 심각한 과민증 반응, (b) 인정되지 않은 약제의 사용, (c) 임신 또는 계획된 임신, 또는 (d) 연구자가 참가자를 위해 필요하다고 여기는 경우. 연구 중재가 확정적으로 중단되면, 안전성 추적 조사를 위한 활동 스케줄에 따라 참가자가 연구 방문을 계속하도록 하기 위해 모든 노력을 해야 한다. 참가자가 활동 방문 스케줄을 계속하는 데 동의하지 않으면 하기 활동을 완료해야 한다: (1) 활동 스케줄에 표시된 바와 같이 수행될 조기 중단 평가, (2) 현장은 임의의 AE 및/또는 병용 약제를 수집하기 위해 안전성 전화 호출을 통해 라불리주맙의 최종 투여 이후 적어도 8주 동안 참가자를 추적해야 하고; (3) 라불리주맙의 최초 투여 이후 6개월 및 1년째의 생존 상태에 관한 정보를 수집해야 한다. 참가자의 생존 상태가 중단 시에 이용 불가능하면, 현장은 (예를 들어, 공문서 또는 전화 호출을 통해) 상기 상태를 수집하려고 노력해야 한다.
참가자가 예정된 방문에 대해 반복적으로 내원하지 않고, 연구 현장과 연락이 닿지 않으면 그 또는 그녀는 추적 조사에 대해 상실한 것으로 간주된다.
6. 연구 평가 및 절차
나이, 성별, 인종 및 민족성을 포함하는 인구 통계 파라미터의 재검토를 실시한다. 이전 및 동반 병태/질환(TMA 진단을 포함함), 관련 질병의 치료 이력 및 가족력을 포함하는 참가자의 관련 의료 이력을 연구자에 의해 스크리닝 방문 시에 평가하고, 원문헌 및 CRF에 문서화한다. 수집된 정보는 이식 양상, 조혈 줄기세포 기원, 이식 적응증(transplant indication), 이전 HSCT 이력, 조건화 용법, GVHD의 존재(단락 10.11), 생착 상태 및 임의의 기타 이식 합병증(들), 및 이식 주위 기간에 관한 임의의 기타 관련 정보를 포함한다.
예정된 투약 방문 시, 투여 후 샘플 수집(PK/PD/바이오마커)을 제외하고 기타 모든 검사 및 절차가 완료된 후에 라불리주맙 IV 투여를 실시한다. 체중 기반 투약은 주입 방문일에 기록된 참가자의 체중을 기준으로 한 것이다. 주입일의 체중이 수득될 수 없으면, 이전 연구 방문 동안에 기록된 체중을 사용할 수 있다.
라불리주맙은 표 1의 투약 용법에 따라 IV 주입에 의해 투여된다. 치료 연장을 위한 임상적 요구가 있는 경우(예를 들어, 참가자가 치료 기간 말기에 TMA 반응을 나타내기 시작하면), 연구자 및 의료용 모니터는 표 1의 체중 기반 투약 용법에 기초하여 추적 조사 기간 내의 추가적인 투약에 대해 상호 동의할 수 있다. 라불리주맙 투여를 위해 필요한 경우에 예정에 없던 방문이 이루어질 수 있다.
라불리주맙을 투여하는 임의의 예정에 없던 방문 시에 하기 평가를 수행해야 한다: (a) 소변 임신 검사(WOCBP 단독), (b) 간이 신체 검사, (c) PK/PD 혈액 샘플 수집, (d) 생명 징후, (e) 임상적 탐구 검사, (f) C5b-9 혈액 샘플 수집, (g) C5b-9 소변 샘플 수집.
라불리주맙의 보충 투여는 표 5에 나타나 잇는 기준에 따라 치료 기간 동안에 허용된다.
Figure pct00009
보충 라불리주맙 투여를 위해 필요한 경우에 예정에 없던 방문이 이루어질 수 있다. 라불리주맙을 투여하는 임의의 예정에 없던 방문 동안에 하기 평가를 수행해야 한다: (a) 소변 임신 검사(WOCBP 단독), (b) 간이 신체 검사, (c) PK/PD 혈액 샘플 수집, (d) 생명 징후, (e) 임상적 탐구 검사, (f) C5b-9 혈액 샘플 수집 및 (g) C5b-9 소변 샘플 수집.
참가자는 26주간의 치료 기간 동안 치료를 받은 후, 26주간의 추적 조사 기간 동안 치료를 중단할 것으로 예상된다. 참가자가 추적 조사 기간 동안 하기 기준 중 임의의 것을 충족하면 그/그녀는 라불리주맙 재치료를 받을 수 있다: (1) 참가자는 TMA 재발에 대한 기준을 충족하고, (2) 참가자는 TMA 반응 상실에 대한 기준을 충족하고, (3) 연구자는 참가자가 재치료로부터 잠재적으로 이익을 얻고, 의료용 모니터와의 토의를 개시하고, 의학적으로 정당한 근거를 제공한다는 것을 믿는다. 재치료가 필요한 것으로 결정되면, 참가자는 계획된 바와 같이 활동 스케줄을 계속해서 따른다. 참가자는 표 1에 기술된 투약 용법에 따라 라불리주맙 체중 기반 투여량을 투여받는다.
라불리주맙 투여를 위해 필요한 경우에 예정에 없던 방문이 이루어질 수 있다. 라불리주맙을 투여하는 임의의 예정에 없던 방문 동안에 하기 평가를 수행해야 한다: (a) 소변 임신 검사(WOCBP 단독), (b) 간이 신체 검사, (c) PK/PD 혈액 샘플 수집, (d) 생명 징후, (e) 임상적 탐구 검사, (f) C5b-9 혈액 샘플 수집 및 (g) C5b-9 소변 샘플 수집.
스크리닝 기간 동안의 수혈 횟수 및 용량을 수혈 이력 CRF에 문서화한다. 수집된 정보는 수혈 일자, 단위의 횟수, 및 각각의 주어진 혈액 성분의 용량을 포함한다. 연구 동안의 수혈을 수혈 CRF에 기록한다. 수집된 정보는 수혈 일자, 단위의 횟수, 및 각각의 주어진 혈액 성분의 용량을 포함한다.
이의 작용 기작으로 인해, 라불리주맙의 사용은 나이세리아 메닌지티디스로 인한 참가자의 감염 민감성을 증가시킨다. 감염 위험성을 감소시키기 위해, 참가자는 임상적으로 실현 가능하면 나이세리아 메닌지티디스에 대해 백신 접종을 받는다. 혈청형 A, C, Y, W135 및 B가 이용 가능한 경우 이에 대한 백신은 흔한 병원성 수막구균 혈청형을 예방하기 위해 권장된다.
HSCT가 절제 요법, 병용 약제로 인해, 또는 기저 질병으로 인해 면역 억제를 초래하므로, 환자가 백신 재접종을 받지 않으면 백신 항체 역가는 이식 1년 내지 4년 후에 감소할 것이다. 현장은 HSCT를 경험한 참가자의 백신 재접종을 위한 면역 재구성을 위해 관련 면역 재구성 지침 또는 현지 실무 지침을 따르도록 권장된다.
백신 접종 후 적어도 2주가 될 때까지 수막구균 감염에 대한 예방 항생제를 참가자에게 투여한다. 백신 접종은 수막구균 감염을 예방하기에 충분하지 않을 수 있다. 예방용 항균제의 적절한 사용에 대하여 공식 지침서 및 현지 실무에 따라 고려되어야 한다. 모든 참가자는, 필요한 경우 감염이 의심되고 적절한 항생제로 치료되면 즉시 평가된 수막구균 감염의 초기 징후에 대해 모니터링된다. 백신 접종을 받을 수 없는 참가자는 전체 라불리주맙 치료 기간 동안, 그리고 라불리주맙의 최종 투여 이후 8개월 동안 항생제 예방을 투여받아야 한다.
임상적으로 실현 가능하면, 참가자는 또한 적절한 면역 재구성 지침에 따라 Hib 및 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 대해 백신 접종을 받고, HSCT를 경험한 참가자는 백신 재접종을 받아야 한다. 백신 접종을 받을 수 없는 참가자는 전체 라불리주맙 치료 기간 동안, 그리고 라불리주맙의 최종 투여 후 8개월 동안 항생제 예방을 투여받아야 한다.
7. 효능 평가
TMA 반응을 결정하기 위한 탐구 평가를 활동 스케줄에 따라 수행하고, TMA 반응에 대한 소정의 기준에 대해 평가한다. TMA 반응, 부분 TMA 반응, TMA 반응의 상실 및 TMA 재발까지의 시간을 위해, 표 7 및 활동 스케줄에 따라 관련 임상적 탐구 평가를 수행하고, TMA 반응에 대한 소정의 기준에 대해 평가한다.
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Figure pct00011
연구 동안에 참가자의 생존 상태를 계속하여 수집한다.
연구 동안에 발생하는 임의의 사망 이벤트 및 사망 원인에 대한 정보를 수집한다.
참가자에 대하여 장기 기능장애에서의 기준선으로부터의 변화(말단 장기 침범, 즉 신장계, 심혈관계, CNS, 호흡계, 위장계)를 기술한다. 표 8에 개시된 파라미터를 활동 스케줄에 명시된 시점에 평가한다.
Figure pct00012
8. 안전성 평가
종합 신체 검사는 최소한 하기 장기/신체 시스템, 즉 피부, 머리, 귀, 눈, 코, 목구멍, 목, 림프절, 흉부, 심장, 복부, 사지, 근골격 및 신경학적 상태의 평가를 포함한다. 간이 신체 검사는 최소한 연구자의 판단 및 참가자의 증상에 기초한 신체 시스템 관련 검사를 포함한다. 연구자는 이전의 심각한 병과 관련된 임상적 징후에 특별히 관심을 갖는다. 체중 및 신장을 또한 측정하고 기록한다.
연구 동안에 의학적으로 표시된 바와 같이 추가적인 신체 검사를 수행한다.
스크리닝 방문 및 각각의 후속적인 연구 방문 시에 구강 온도(℃ 또는 ℉), 심박동수, 호흡률, 수축기 및 이완기 혈압(mm Hg) 및 맥박 산소 측정법을 평가한다. 완전히 자동화 장치를 사용하여 참가자가 앉은 자세로 있는 상태에서 혈압 및 심박동수 측정을 평가한다. 자동화 장치가 이용 불가능한 경우에만 수동 기법을 사용한다.
산만함이 없는 조용한 환경에서 참가자를 위한 적어도 5분간 휴식한 후 혈압 및 심박동수 측정을 한다. 이상적으로, 각각의 참가자에 있어서 동일한 팔을 측정에 사용한다. 맥박 산소 측정법을 사용하여 O2 포화도(%)를 수집한다. 라불리주맙 투약 방문 시에 투여 전 및 투여 후에 생명 징후를 수집한다.
단일 12-유도 ECG를 실시하여 심박동수, PR, QRS, QT 및 QTc 간격을 수득한다(QT 간격은 프리더리시아 식(Fridericia's formula[QTcF])을 사용하여 심박동수에 대하여 보정될 것임). 참가자는 ECG 수집 전 대략 5분 내지 10분 동안 반듯이 누워있어야 하고, ECG 수집 동안에 반듯이 누운 채로 있지만 깨어 있어야 한다. 연구자 또는 연구 담당자는 ECG가 정상 한계 내에 있는지를 평가하고 결과의 임상적 유의성을 결정하기 위해 ECG를 재검토하는 데 책임이 있다. 이들 평가를 원문헌 및 CRF에 기록한다.
참가자가 SoA에 명시된 시점에 완전히 고무되어 있는 동안에 후전위 및 측면 흉부 X-선 둘 모두를 수득한다. 연구자 또는 피지명 연구 담당자는 X-선을 재검토하여 결과의 임상적 유의성을 평가하는 데 책임이 있다. 이들 평가를 원문헌 및 CRF에 기록한다. 폐 또는 심혈관 침범의 징후(폐 고혈압, 흉막 삼출 및 폐부종을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)가 존재하는지를 결정하는 데 특별히 주의를 기울여야 한다.
활동 스케줄에 따라 경흉부 심장 초음파 검사를 수행한다. 연구자 또는 피지명 연구 담당자는 심장 초음파 검사를 재검토하여 결과의 임상적 유의성을 평가하는 데 책임이 있다. 이들 평가를 원문헌 및 CRF에 기록한다. 폐 고혈압(우심실 기능부전, 삼첨판 역류) 또는 장막염(심낭 삼출)이 존재하는지를 결정하는 데 특별히 주의를 기울여야 한다.
참가자가 연구 진입 시에 PRES의 증상을 갖거나 연구 동안에 증상이 발전하면, PRES와 일치하는 혈관 취약 영역(vascular watershed area)에서 양측 백질 이상을 찾기 위해 MRI를 수행한다. PRES의 존재가 확인되면, 증상의 해소 및 EoS/ED 방문 시에 MRI를 수행한다. 연구 동안에 추가적인 MRI를 수행할 수 있다.
연구에 참가하는 동안 또는 연구 중재의 최종 투여 이후 8주 이내에 임상적으로 유의하게 비정상적인 것으로 간주되는 값을 갖는 모든 탐구 검사를 값이 정상 또는 기준선으로 되돌아가거나, 연구자 또는 의료용 모니터에 의해 더 이상 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않을 때까지 반복한다. 이 같은 값이 연구자가 합리적인 것으로 판단하는 기간 내에 정상/기준선으로 되돌아가지 않으면, 병인학을 확인해야 한다. 탐구용 매뉴얼 및 활동 스케줄에 따라 모든 프로토콜-요구형 탐구 평가를 수행한다. 협회의 현지 실험실에서 수행된 비-프로토콜-명시 탐구 평가로부터의 탐구 값이 참가자 관리에서의 변화를 요구하거나, 연구자에 의해 임상적으로 유의한 것(예를 들어, 심각한 유해 이벤트(SAE) 또는 유해 이벤트(AE) 또는 투여량 변경)으로 간주되면, 원문헌에 결과를 기록해야 한다.
모든 참가자는 등록 이전에 HIV-1 및 HIV-2에 대한 인간 면역 결핍 바이러스 검사가 요구된다. 스크리닝 이전 6개월 이내에 문서화된 음성 HIV-1 및 HIV-2 검사 이력이면 충분하다. HIV 양성인 참가자는 등록되지 않는다.
활동 스케줄에 기술된 바와 같이 임신 검사를 수행한다. 여성 참가자 및 남성 참가자의 여성 배우자/파트너로부터의 임신 데이터를 수집하고, 참가자가 연구 중재를 중단하거나 연구를 중단한 경우에도 임신 결과가 알려질 때까지 ICF/승낙 양식에 서명하지 않는다. 연구에 참가하는 동안에 임신하는 임의의 여성 참가자는 연구 중재를 중단한다. 연구 중재가 피임 약제의 효과를 방해할 수 있는지의 의심이 존재하지 않는 한 임신은 AE로서 간주되지 않는다. 그러나, 임신 합병증 및 임신의 비정상적인 결과가 AE이며, SAE(예를 들어, 자궁외 임신, 자연 유산, 자궁 내 태아 사망, 신생아 사망 또는 선천성 기형)에 대한 기준을 충족할 수 있다. 합병증 없는 낙태는 AE로서 보고되어서 안 된다.
1일째 날에 라불리주맙의 최초 투여 이전 30일 이내에 참가자가 투여받거나 경험한 이전 약제 및/또는 백신(비타민, 약초 제제, 및 배제 기준 및 절차(임의의 치료 중재, 예를 들어 수술/생검 또는 물리 요법)에 토의된 것들을 포함함)을 기록한다.
병용 약제(임의의 약제, 비타민, 약초 제제 또는 보충제를 포함함) 및 절차는 1일째 날에 라불리주맙 IV 주입을 시작한 후 투여받은 것들이다. 이들은 임의의 지지적 간호 약제 및 절차, 항생제 예방, GVHD 예방 또는 치료 및 백신 접종을 포함한다. 각각의 연구 방문 시, 참가자는 마지막 방문 이후에 임의의 새로운 약제 또는 비약물 요법, 또는 병용 약제 및 비약물 요법으로의 변경에 관해 질문을 받는다. 인정되지 않은 약제로서 나열된 약제를 제외한 임의의 기타 약제와 함께 연구 동안에 참가자의 간호를 위해 또는 임의의 AE의 치료를 위해 필요한 것으로 간주되는 임의의 병용 약제는 연구자의 재량으로 제공될 수 있다.
수혈 일자, 투여된 혈액 성분의 유형, 단위의 횟수 및 용량을 비롯한 혈액 성분의 수혈에 관한 데이터를 CRF 페이지에 기록해야 한다.
9. 안전성 평가
유해 이벤트(AE)는, 연구 중재와 관련이 있는 것으로 간주되든 간주되지 않든 연구 중재의 사용과 일시적으로 연관이 있는 참가자에서의 임의의 부적당한 의료 발생이다. 따라서, AE는 연구 중재의 사용과 일시적으로 연관이 있는 임의의 바람직하지 못하고 의도치 않은 징후(비정상적인 탐구 소견을 포함함), 증상 또는 질병(새롭거나 악화됨)일 수 있다. AE 정의를 충족하는 이벤트는 표 9에 개시되어 있다. AE 정의를 충족하지 못하는 이벤트는 표 10에 개시되어 있다.
Figure pct00013
Figure pct00014
이벤트가 상술한 정의에 따른 AE가 아니면, 이는 심각한 병태가 충족되는 경우(예를 들어, 연구 중인 질병의 징후/증상으로 인한 입원, 질병의 진행으로 인한 사망)에도 이는 심각한 유해 이벤트(SAE)가 아닐 수 있다. SAE는 임의의 투여 시에 표 11에 개시된 이벤트 중 하나를 초래하는 임의의 부적당한 의료 발생으로서 정의된다.
Figure pct00015
의심스러운 예상치 못한 심각한 유해 반응(SUSAR)은 연구자의 책자에 나열되어 있지 않으며, 연구자가 연구용 제품 또는 절차와 관련이 있는 것으로 확인한 심각한 이벤트로서 정의된다. 미국 연방 규정집(CFR) 제21편 312.32 및 유럽 연합 임상 시험 시행령 2001/20/EC, 및 참가국에서의 연관된 세부 지침서 또는 국가 규제 요건은 SUSAR의 보고가 요구된다. 의심스러운 예상치 못한 심각한 유해 반응은 적용 가능한 경우에 국가 감독 관청 및 IRB/IEC에 보고된다.
모든 AE를 참가자(또는, 적절한 경우, 간병인, 대리인 또는 참가자의 법정 대리인)이 연구자 또는 적격한 피지명자에게 보고한다. 연구자 및 임의의 적격한 피지명자는 AE 또는 SAE의 정의를 충족하는 이벤트를 발견, 문서화 및 기록하는 데 책임이 있으며, 연구 중재 또는 연구 절차와 관련이 있는 것으로 간주되거나, 참가자가 연구 중재를 중단하도록 하는 심각한 AE를 추적 조사하는 데 여전히 책임이 있다.
ED/EoS 방문 또는 라불리주맙의 최종 투여 후 8주가 될 때까지 (나중에 발생하는 것 중 어느 것이든) ICF/승낙 양식에 서명한 날로부터 모든 AE 및 SAE를 수집한다. 모든 SAE를 기록하고, 즉시 보고하며, 이는 어떠한 상황에서도 24시간을 초과해서는 안 된다. 연구자는 연구 참가에 대한 결론 이후에는 AE 또는 SAE 데이터를 능동적으로 찾을 의무는 없다.
초기 AE/SAE 보고 이후, 연구자는 후속적인 방문/접촉 시에 각각의 참가자에 대해 주도적으로 추적 조사하도록 요구받는다. 해소, 안정화가 될 때까지 모든 SAE가 추적 조사되고, 그렇지 않으면 이벤트는 설명되거나, 참가자는 추적 조사에서 상실된다. 본 연구를 위해, 프로토콜에 명시된 것보다 많은 라불리주맙의 임의의 투여량은 과다 복용으로 간주될 것이다.
과다 복용으로 야기되는 부적당한 의료 발생이 존재하지 않는 한, 과다 복용은 AE로서 간주되지 않는 약제 오류이다.
AE 및/또는 SAE의 기록 및 추적 조사를 위해, 강도를 평가한다. 이벤트가 SAE의 정의에서 기술된 바와 같은 소정의 결과 중 적어도 하나를 충족하는 경우 이는 "심각한" 것으로 정의되며, 이벤트가 중증으로 평가되는 경우에는 "심각한" 것으로 정의되지 않는다. 연구자는 연구 동안에 보고된 각각의 AE 및 SAE에 대한 강도 평가를 하고, 이를 2017년 11월 27일에 공개된 국립 암 연구소 CTCAE v5.0으로부터의 하기 범주 중 하나에 배정한다: (a) 등급 1: 경증(징후 또는 증상의 인식, 그러나 쉽게 내약성이 나타남), (b) 등급 2: 중등증(정상적인 활동의 방해를 야기하기에 충분한 불편함), (c) 등급 3: 중증(정상적인 활동을 할 수 없는 무능력화), (d) 등급 4: 생명의 위협 또는 (e) 등급 5: 치명.
연구자는 연구 중재와 각각의 AE 또는 SAE의 각각의 발생 사이의 관계를 평가할 의무가 있다. 모든 AE(심각하지 않음 및 심각함 둘 모두)에 대해 연구자 인과관계 평가를 제공해야 한다. 적절한 경우, 이러한 평가를 CRF 및 임의의 추가적인 양식에 기록해야 한다. 인과관계 평가에 대한 정의는 하기와 같다:
(a) 관련 없음: 연구 중재가 AE를 야기한다는 합리적인 가능성이 없다. AE는 보다 가능성이 있는 대안적인 병인학을 갖고; 이는 기저 또는 병용 질병, 합병증, 병용 치료 또는 다른 병용 약물의 효과에서 기인할 수 있다. 이벤트는 연구 중재의 투여에 대한 합리적인 시간적 관계를 따르지 않는다.
(b) 관련 있음: 연구 중재가 AE를 야기한다는 합리적인 가능성이 있다. AE는 연구 중재의 투여에 대한 시간적 관계를 갖는다. 이벤트는 가능성 있는 대안적인 병인학을 갖는다. 이벤트는 연구 중재의 알려진 약학적 프로파일과 부합한다. 중단 시의 개선 및/또는 재도전 시의 재발이 존재한다.
연구자는 임상적 판단을 사용하여 이 관계를 결정한다. 연구 중재 투여에 대한 이벤트의 시간적 관계뿐만 아니라, 기저 질병(들), 병용 요법 및 기타 위험 인자와 같은 대안적인 원인을 고려하고 조사한다. 연구자는 또한 자기 자신의 평가에서 시판용 제품에 대한 연구자의 책자(IB) 및/또는 제품 정보를 상담한다. 각각의 AE/SAE에 대해, 연구자는 AE/SAE를 재검토했고 인과관계에 대한 평가를 제공하였다는 것을 의학 노트에 문서화해야 한다. SAE가 발생하였고, 연구자가 Alexion에 대한 초기 보고서에 포함될 최소 정보를 갖는 상황이 존재할 수 있다. 그러나, 연구자가 Alexion으로의 SAE 데이터의 초기 전송 이전에 모든 이벤트에 대한 인과관계를 항상 평가하는 것이 매우 중요하다. 연구자는 추적 조사 정보의 측면에서 인과관계에 대한 자기 자신의 의견을 바꿀 수 있으며, 업데이트된 인과관계 평가와 함께 SAE 추적 조사 보고서를 송부할 수 있다. 인과관계 평가는 규제 보고 요건을 결정할 때 사용되는 기준 중 하나이다.
활동 스케줄에 명시된 시점에 혈청 라불리주맙, 유리 C5 및 총 C5 농도를 결정하기 위해 혈액 샘플을 수집한다. 적절한 모니터링을 보장하기 위해 새로 이용 가능한 데이터(예를 들어, 피크 혈장 농축 시간에 가까운 데이터를 수득하기 위해)에 기초하여 연구 과정 동안에 샘플링 시기를 변경할 수 있다. 또한, PK/PD 분석을 위해 수집된 샘플을 사용하여 연구 동안 또는 이후에 고조되는 관심과 관련된 안전성 또는 효능 양태를 평가할 수 있다.
라불리주맙을 투여받은 모든 참가자에 있어서, 활동 스케줄에 명시된 방문 시에 라불리주맙을 투여하기 전 90분 이내에 투여 전 PK 및 PD 혈액 샘플을 수집한다. 투여량의 투여 이전에 투여 주입을 위해 생성된 정맥 접근을 통해 투여 전 혈액 샘플을 채취할 수 있다. 라불리주맙 주입을 완료한 후 60분 이내에 투여 후 PK 및 PD 혈액 샘플을 수집한다. 투여 후 혈액 샘플을 참가자의 주입이 없는 반대편 팔에서 채취한다. 방문 동안의 임의의 시간에 비-투약 방문 시의 PK/PD 혈액 샘플을 수집할 수 있다. 예정에 없던 방문의 경우, 가능한 한 빨리 PK 및 PD 혈액 샘플을 수집한다. 투여된 라불리주맙의 모든 보충 투여를 위해 투여 전 및 투여 후 PK 및 PD 샘플을 수집한다. 20 ㎏ 미만(라불리주맙 투여 q4w)에서 20 ㎏ 이상(라불리주맙 투여 q8w)까지의 체중이 증가한 참가자의 경우, q4w에서 q8w로의 투여 간격에서의 변경은 15일, 71일 또는 127일에만 이루어진다.
추가적인 선택적 동의에 서명한 참가자의 경우, 탐구 유전학을 위한 전혈 및 설측 면봉 샘플을 활동 스케줄에 명시된 시점에 수집할 수 있고/수집할 것이다. 탐구 유전학을 수행하여 보체 조절장애 또는 라불리주맙의 신진대사 또는 효능과 연관이 있을 수 있는 유전자에서의 유전자 변이체를 조사할 수 있다.
활동 스케줄에 명시된 시점에 바이오마커 연구를 위한 혈액 및 소변 샘플을 모든 참가자로부터 수집한다. 가능하면, 참가자가 수혈 또는 투석을 받기 전에 연구 동안의 바이오마커 샘플(스크리닝 기간 동안에 수집된 샘플을 포함함)의 수집을 수행한다. 바이오마커를 측정하며, 이는 하기의 평가를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: (1) 혈관 염증(예를 들어, 이탈형 종양 괴사 인자 수용체 1[TNF-R1]), (2) 내피세포 손상 및/또는 활성화(예를 들어, 트롬보모듈린 및 이탈형 혈관 세포 부착 분자 1[VCAM-1]), (3) 신장 상해(예를 들어, 시스타틴 C) 및 (4) 보체 단백질 및 보체 활성화 경로 생성물.
평가 스케줄에 명시된 시점에 모든 참가자로부터 투여 전(라불리주맙 IV 주입을 시작하기 전 90분 이내)에 수집된 혈청 샘플에서 라불리주맙에 대한 항-약물 항체를 평가한다. 게다가, 라불리주맙을 중단하거나 연구를 중단한 참가자로부터 최종 방문 시에 혈청 샘플을 또한 수집할 수 있다. 라불리주맙에 대한 항체 결합에 대해 혈청 샘플을 스크리닝하고, 확인된 양성 샘플의 역가를 보고할 것이다. 라불리주맙의 면역원성을 추가로 특성 분석하기 위해 기타 분석을 수행할 수 있다.
입증된 검정 방법을 사용하여 라불리주맙에 대한 항체의 검출 및 특성 분석을 수행한다. 또한, 라불리주맙에 대한 항체의 검출을 위해 수집된 샘플을 라불리주맙 혈청 농도에 대해 평가하여 항체 데이터의 해석을 가능케 한다. 확인된 항체 양성 샘플을 항체 역가 및 중화 항체의 존재에 대해 추가로 평가한다.
소아 삶의 질 목록(PedsQL) 4.0 일반 핵심 척도는 2세 내지 18세의 어린이 및 청소년에서의 건강 관련 삶의 질(QoL)을 측정하기 위한 다차원 어린이 자기 보고 및 부모 대리 보고 표준화 기기이다. 샘플 PedsQL은 도 4(도 4a 및 도 4b) 내지 도 10(도 10a 및 도 10b)에 개시되어 있다. 연구 방문 시에 기타 연구 절차를 수행하기 전에 PedsQL을 수행한다(참가자: 2세 이상만).
10. 통계적 고려
대략 40명의 참가자가 본 연구에 등록된다. 이러한 샘플 크기는 계획된 추정을 위한 완전한 안전성 정보 및 필요한 정밀 수준을 제공하기에 적절한 것으로 간주된다. TMA 반응을 달성한 참가자의 비율이 50%라고 가정하면, 40명의 참가자는 대략 16%의 반너비(half-width)를 갖는 반응의 비율에 대해 95% CI를 산출할 수 있다. 분석 세트는 표 12에 정의되어 있다.
Figure pct00016
전체 분석 세트(FAS)에 대해 효능 분석을 수행한다. 프로토콜 순응 세트에 대해 선택된 이차 종료점 분석뿐만 아니라, 일차 효능 종료점 분석을 또한 수행한다. 안전성 세트에 대해 안전성 분석을 수행한다. 적어도 1회 투여량의 라불리주맙을 투여받고 평가 가능한 PK 및/또는 PD 데이터를 갖는 모든 참가자에 대해 약동학 및 PD 분석을 수행한다.
본 단락에 기술된 통계적 방법을 별도의 통계적 분석 계획(SAP)에서 추가로 상세 설명한다. 요약 통계를 적용 가능한 경우 방문별로, 그리고 관련이 있는 경우 계층화 인자별로 산정하고 표시한다. 연속 변수에 대한 기술 통계는 참가자의 명수, 평균, 표준 편차, 최소값, 중간값 및 최대값을 최소로 포함한다. 범주형 변수의 경우, 빈도 및 백분율이 나타나 있다. 적절한 경우, 도식 표시가 제공된다. SAS® 소프트웨어 버전 9.4 이상을 사용하여 분석을 수행한다.
GVHD의 존재, 지리적 영역 및 기준선 체중을 포함하는 일차 종료점의 분석을 하위 그룹별로 수행한다. 추가의 세부사항은 SAP에서 제공된다.
일차 효능 종료점은 26주간의 치료 기간 동안의 TMA 반응이다. 참가자는 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 임의의 측정에서의 각각의 TMA 반응 기준을 충족해야 하고; 각각이 기준이 충족되는 모든 간격은 일차 효능 종료점을 충족하는 것으로 분류되도록 적어도 1일 동안 중첩되어야 한다.
일차 분석은 라불리주맙-치료된 참가자 중 TMA 반응자의 비율을 추정하는 것으로 이루어져 있다. 이는 라불리주맙-치료된 참가자 중 TMA 반응자의 비율에 대한 점 추정치(point estimate) 및 95% CI를 계산함으로써 이루어진다. CI는 클로퍼-피어슨 방법(Clopper-Pearson method)을 사용하는 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다.
TMA 반응까지의 시간 동안, 참가자를 이들의 TMA 반응 당시의 반응자로서 배정하고, 이들의 중단 당시에, 또는 이들이 그때까지 반응이 없다면 이용 가능한 추적 조사의 말기에 검열한다. 사망을 경쟁 위험으로서 설명하기 위해 경쟁 위험 생존 분석 방법을 사용하여 TMA 반응의 누적 발생을 추정한다. 점 추정치 및 95% CI가 제공된다.
26주간의 치료 기간 동안의 TMA 반응의 일차 분석 이외에, 각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 TMA 반응을 또한 요약한다. 2개의 상이한 접근법을 사용하여 이러한 분석을 수행한다. 제1 접근법에는 이러한 시점까지 여전히 연구에 참가 중인 참가자 중 특정 시점의 반응자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 제2 접근법에는 모든 참가자 중 특정 시점까지의 반응자의 누적 인원수 및 비율이 나타나 있다. 이러한 분석은 26주 및 52주째 날과 같은 중요한 시점을 포함한다.
반응자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 26주간의 치료 기간 동안의 TMA 반응의 각각의 개별 성분에 대한 반응을 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 이용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다. 각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 이들 반응을 요약한다.
2개의 상이한 접근법을 사용하여 이러한 분석을 수행한다. 제1 접근법에는 이러한 시점까지 여전히 연구에 참가 중인 참가자 중 특정 시점의 반응자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 제2 접근법에는 모든 참가자 중 특정 시점까지의 반응자의 누적 인원수 및 비율이 나타나 있다.
각각의 TMA 반응 기준에 대한 반응까지의 시간을 별도로 평가한다. 참가자를 이러한 기준에 대해 이들의 반응 당시의 특정 기준에 대한 반응자로서 배정하고, 이들의 중단 당시에, 또는 이들이 그때까지 반응이 없다면 이용 가능한 추적 조사의 말기에 검열한다.
사망을 경쟁 위험으로서 설명하기 위해 경쟁 위험 생존 분석 방법을 사용하여 관심 반응 기준의 누적 발생을 추정한다. 점 추정치 및 95% CI가 제공된다.
혈액학적 반응을 위해, 참가자는 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 측정에서의 각각의 반응 기준을 충족해야 하고; 각각이 기준이 충족되는 모든 간격은 이러한 효능 종료점을 충족한 것으로 분류되도록 적어도 1일 동안 중첩되어야 한다. 반응자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 26주간의 치료 기간 동안의 혈액학적 반응을 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다. 또한, 각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 반응을 요약한다.
2개의 상이한 접근법을 사용하여 이러한 분석을 수행한다. 제1 접근법에는 이러한 시점까지 여전히 연구에 참가 중인 참가자 중 특정 시점의 반응자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 제2 접근법에는 모든 참가자 중 특정 시점까지의 반응자의 누적 인원수 및 비율이 나타나 있다.
혈액학적 반응까지의 시간 동안, 참가자를 이들의 반응 당시의 반응자로서 배정하고, 이들의 중단 당시에, 또는 이들이 그때까지 반응이 없다면 이용 가능한 추적 조사의 말기에 검열한다. 사망을 경쟁 위험으로서 설명하기 위해 경쟁 위험 생존 분석 방법을 사용하여 혈액학적 반응의 누적 발생을 추정한다. 점 추정치 및 95% CI가 제공된다.
헤모글로빈 반응에 대해 하기 기준을 충족해야 한다: RBC 수혈에 대한 요구가 없는 8 g/㎗ 이상의 헤모글로빈. 참가자는 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 측정에서의 이러한 기준을 충족해야 하며, 이들은 이러한 기간 동안에 RBC 수혈을 받아서는 안 된다.
반응자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 26주간의 치료 기간의 헤모글로빈 유지를 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 이용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다.
또한, 각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 반응을 요약한다. 2개의 상이한 접근법을 사용하여 이러한 분석을 수행한다. 제1 접근법에는 이러한 시점까지 여전히 연구에 참가 중인 참가자 중 특정 시점의 반응자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 제2 접근법에는 모든 참가자 중 특정 시점까지의 반응자의 누적 인원수 및 비율이 나타나 있다.
기준선으로부터의 변화뿐만 아니라, 관찰된 값의 연속 변수에 대한 기술 통계를 사용하여 기준선 및 각각의 기준선 이후 시점에 혈액학적 파라미터(헤모글로빈, 혈소판, LDH 및 분열 적혈구)를 요약한다.
반응자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 부분 TMA 반응(참가자는 26주간의 치료 기간 동안에 TMA 반응에 대해 모두는 아니지만 1개 이상의 기준을 충족함)을 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 이용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다. 이는 하기를 갖는 참가자에 대한 별도의 표현을 포함한다: 1) 오직 1개의 성분에 대한 반응; 2) 모두는 아니지만 적어도 1개의 성분에 대한 반응; 및 3) 모두는 아니지만 적어도 2개의 성분에 대한 반응.
또한, 각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 부분 TMA 반응을 요약한다.
장기 기능장애에 대한 치료 효과를 하기 말단 장기 시스템에서 평가한다: 신장, 심혈관, CNS, 폐 및 GI.
기준선으로부터의 변화뿐만 아니라, 관찰된 값의 연속 변수에 대한 기술 통계를 사용하여 기준선 및 각각의 기준선 이후 시점에 신장 기능 파라미터(단백질/크레아티닌 비율, 혈청 크레아티닌 및 eGFR)를 요약한다.
투석이 요구되는 참가자의 경우, 투석 요건에서의 기준선으로부터의 변화를 요약한다. 분석에는 시간이 지남에 따라 투석이 요구되는 참가자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 상기 비율에 대한 양측 95% CI가 제공된다. 참가자가 이 시점 이전에 적어도 5일 동안 투석이 없었다면 특정 기준선 이후 시점에 투석이 요구되지 않는 것으로 간주된다.
폐 고혈압, 흉막 삼출, 폐부종 및 심낭 삼출의 존재를 요약한다. 분석에는 시간이 지남에 따라 이들 병태 중 임의의 것을 갖는 참가자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 상기 비율에 대한 양측 95% CI가 제공된다.
게다가, 임의의 환기 또는 호흡 지지체의 사용 및 시간이 지남에 따른 변화를 요약한다.
고혈압을 제어하기 위한 임의의 병용 약제의 사용의 평가뿐만 아니라, 나이, 성별 및 신장에 대한 백분위수표(percentile table)에 따라 생명 징후 수집 및 평가의 일부로서 방문 때마다 혈압 측정에 의해 고혈압을 평가한다. 기준선에서부터 기준선 이후 방문까지 이들의 고혈압 상태가 변하는 참가자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 고혈압의 존재를 요약한다. 선택된 심장 초음파 검사 파라미터를 시간이 지남에 따라 요약한다.
기준선에서부터 기준선 이후 방문까지 PRES 상태의 존재가 변하는 참가자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 영구적인 가역적 뇌병증 증후군(PRES)의 존재를 요약한다.
설사, 구토, 통증 및 출혈과 같은 GI 침범 징후 및 증상을 요약할 것이다. 분석에는 시간이 지남에 따라 이들 병태 중 임의의 것을 갖는 참가자의 인원수 및 비율이 나타나 있다.
또한, GI 출혈의 빈도 및 추정 용량을 요약한다.
TMA 반응을 달성할 참가자들 중, TMA가 재발한 참가자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 TMA 재발(참가자는 TMA 반응을 달성한 후에 TMA 진단에 대한 기준을 충족함)을 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다.
분석에는 반응 시간으로부터 TMA 재발까지의 시간이 요약되어 있다. 참가자가 재발을 경험하지 않았으면 이들의 이용 가능한 추적 조사가 끝날 당시에 이들을 검열한다.
카플란 마이어(Kaplan Meier) 누적 분포 곡선을 생성한다. 상응하는 요약표에는 TMA 재발까지의 시간의 상응하는 양측 95% CI와 함께 이의 제1 사분위수, 중앙값 및 제3 사분위수가 나타나 있다.
참가자가 TMA 반응을 달성하고, 후속적인 방문 시에 TMA 반응의 하나 이상의 성분에 대한 기준을 충족하지 못하는 경우에 반응 상실이 일어난다(적어도 24시간 간격으로 제2 탐구 결과에 의해 확인되어야 함). TMA 반응 상실을 갖는 참가자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 반응 상실을 달성한 참가자를 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다. 반응 시간으로부터 TMA 반응 상실까지의 시간에 대한 분석을 이용하여 반응 기간을 평가한다. 참가자가 반응 상실을 경험하지 않았으면 이들의 이용 가능한 추적 조사가 끝날 당시에 참가자를 검열한다. 카플란 마이어 누적 분포 곡선을 생성한다. 상응하는 요약표에는 TMA 반응 상실까지의 시간의 상응하는 양측 95% CI와 함께 이의 제1 사분위수, 중앙값 및 제3 사분위수가 나타나 있다.
치료의 시작일로부터 사망 이벤트까지의 일수로서 생존 시간을 평가한다. 이들의 마지막 이용 가능한 추적 조사 시에 생존한 참가자를 검열한다. 카플란 마이어 누적 분포 곡선을 생성한다. 상응하는 요약표에는 생존 시간의 상응하는 양측 95% CI와 함께 이의 제1 사분위수, 중앙값 및 제3 사분위수가 나타나 있다.
비재발 사망률은, 기저 질병 진행 또는 재발로 인한 사망을 제외하고 연구 동안에 임의의 원인으로 인한 참가자의 사망으로서 정의된다.
재발-관련 사망을 경쟁 위험으로서 설명하기 위해 경쟁 위험 생존 분석 방법을 사용하여 비재발 사망의 누적 발생을 추정한다. 점 추정치 및 95% CI가 제공된다. 비재발 사망을 경험하지 않은 개체를 이들의 마지막 이용 가능한 추적 조사 시에 바로 검열한다.
혈소판 반응에 대해 하기 기준을 충족해야 한다: 이전 7일 동안의 수혈 지원이 없는 100,000/㎣ 이상의 혈소판 계수. 참가자는 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 측정에서의 이러한 기준을 충족해야 하고, 이들은 이러한 기간 동안 수혈을 받아서는 안 된다. 반응자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 26주간의 치료 기간의 100,000/㎣ 이상의 혈소판 계수의 유지를 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 이용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다.
또한, 각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 반응을 요약한다. 2개의 상이한 접근법을 사용하여 이러한 분석을 수행한다. 제1 접근법에는 이러한 시점까지 여전히 연구에 참가 중인 참가자 중 특정 시점의 반응자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 제2 접근법에는 등록된 모든 참가자 중 특정 시점까지의 반응자의 누적 인원수 및 비율이 나타나 있다.
이것이 추정 연구인 경우, 어떠한 다양성 조절도 구현되지 않는다.
안전성 세트에 대해 모든 안전성 분석을 수행한다.
AE에 대한 정의는 표 13에 개시되어 있다.
Figure pct00017
TEAE의 발생, 연구 중단을 초래하는 TEAE, 연구 치료 중단을 초래하는 TEAE, 약물-관련 TEAE, 라불리주맙 투여 동안의 TEAE 및 SAE를 요약한다. 규제 활동을 위한 의학 사전(MedDRA) 버전 22 이상을 사용하여 모든 AE를 암호화하고, 기관계 분류(SOC) 및 대표 용어(Preferred Term) 전반, 중증도별 및 치료와의 관계별로 요약한다. TEAE, SAE, 관련 TEAE, 라불리주맙 투여 동안의 TEAE, 연구 중단을 초래하는 TEAE 및 연구 치료 중단을 초래하는 TEAE의 상세한 참가자별 목록이 제공된다.
신체 검사 소견에서의 기준선으로부터의 임상적으로 유의한 유해 변화를 AE로서 분류하고, 이에 따라 분석할 것이다. 생명 징후를 기준선 및 기준선 이후 시점에, 그리고 기준선으로부터의 변화에 대해 기술적으로 요약한다.
기준선 및 기준선 이후 시점에 관찰값, 및 임상 화학, 혈액학 및 소변 검사에서의 기준선으로부터의 변화를 기술적으로 요약한다. 정상 범위의 값을 기준으로 보통, 낮음 또는 높음으로 분류될 수 있는 탐구 결과에 있어서, 분류에서의 기준선으로부터의 변화를 모든 연구 방문에 대해 요약한다.
ECG 파라미터의 참가자별 데이터 목록이 제공된다. 심전도를 평가하고, 정상, 비정상의 임상적으로 유의하지 않음, 또는 비정상의 임상적으로 유의함으로 요약한다. 최악의 연구 중 ECG 표에 대한 기준선으로부터의 이동은 ECG 결과에 대해 나타나 있다. 기준선 및 각각의 기준선 이후 시점에 ECG 간격에서의 관찰값 및 기준선으로부터의 변화(PR, RR, QT 및 QTc)를 기술적으로 요약한다. QT 간격을 QTcF를 사용하여 심박동수에 대해 보정한다.
라불리주맙에 대한 ADA의 발생 및 역가는 각각의 기준선 이후 시점에 표 형식으로 나타나 있다. 게다가, 임의의 확인된 ADA 양성 샘플을 라불리주맙에 대한 항체 역가 및 이에 대한 중화 항체의 존재에 대해 검사한다.
모든 참가자에 대해 개별 PK/PD 데이터를 수집한다.
평균 혈청 라불리주맙 농도-시간 프로파일의 그래프를 구성한다. 개별 참가자에 대한 혈청 농도-시간 프로파일의 그래프가 또한 제공될 수 있다. 모든 계산에 대해 실제 투여량 투여 및 샘플링 시간을 사용한다. 필요한 경우, 기술 통계를 각각의 샘플링 시간에 혈청 농도 데이터에 대해 계산한다.
필요한 경우, 시간이 지남에 따라 혈청 유리 C5 및 혈청 총 C5 농도에서의 절대값 및 기준선으로부터의 변화 및 변화 비율(%)을 평가함으로써 라불리주맙의 PD 효과를 평가한다. 필요한 경우, 기술 통계를 각각의 샘플링 시간에 PD 데이터에 대해 계산한다.
탐구용 바이오마커 분석을 위해, 요약 통계는 관찰값, 기준선으로부터의 변화 및 변화 비율(%)에 대해 나타나 있다. 라불리주맙 농도와 탐구용 바이오마커 사이의 관계 또는 임상적 이익과 주요 탐구용 바이오마커 사이의 상관관계를 도식 표시별로 평가한다. 임상적 결과, PK/PD, 유전자 프로파일 및 바이오마커 수준의 탐구적 분석을 수행하고, 이들 사이의 잠재적인 관계를 평가할 수 있으며, 평가가 이루어지면 결과를 요약할 수 있다.
2세 이상의 참가자에 대한 PedsQL을 사용하여 삶의 질을 평가한다. 기기 설명서에 기초하여 척도(신체적 기능, 감정적 기능, 사회적 기능 및 학교 기능), 요약 점수(심리 사회적 건강 및 신체 건강) 및 총 척도 점수를 계산한다. 분실 항목의 치료는 또한 설명서를 따른다: 임의의 척도로부터 항목의 절반 이상이 분실되는 경우, 척도 점수를 산정하지 않는다.
기준선으로부터의 변화뿐만 아니라 관찰값의 연속 변수에 대한 기술 통계를 사용하여 기준선 및 각각의 기준선 이후 시점에 척도, 요약 점수 및 총 척도 점수를 요약한다.
입원 횟수, 입원 기간 및 이유뿐만 아니라, 입원이 요구되는 참가자의 인원수 및 비율을 보여주는 표에 입원을 요약한다. 또한, TMA로 인해 재입원이 요구되는 참가자의 인원수 및 비율, 및 TMA로 인한 재입원 횟수를 요약한다.
수혈 횟수뿐만 아니라, RBC 및/또는 혈소판의 수혈이 요구되는 참가자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 수혈 요건을 요약한다.
의사 또는 응급실 방문이 요구되는 참가자의 인원수 및 비율 및 근본적 이유를 나타냄으로써 외래 환자의 의학적 대면을 요약한다.
HSCT TMA, 보체 조절장애 또는 라불리주맙의 신진대사 또는 효능과 연관된 신규한 유전자 변이체를 식별할 뿐만 아니라, HSCT TMA와 연관된 것으로 알려져 있는 유전자 내의 유전자 변이체를 조사하기 위해 탐구 유전학을 수행할 수 있다.
10번째 참가자가 21일째 날에 방문 5를 완료한 경우에 PK/PD 데이터의 초기 분석을 개시한다. C5의 완전한 저해를 달성하기 위해 그때까지의 모든 참가자에서 수집된 모든 PK 및 유리 C5 데이터를 분석하여 초기 투약 용법의 적절성을 확인한다. 필요한 경우, 투약 용법을 조절한다.
모든 참가자가 연구 치료의 시작으로부터 26주의 치료 기간 동안 연구를 계속하거나, 초기 26주의 치료 기간으로부터 연구를 중단하는 경우에 중간 시점에 일차 종료점 분석을 수행한다. SAP에는 계획된 분석이 보다 상세하게 기술되어 있다. 연구 말기에 최종 연구 분석을 수행한다.
실시예 2: 조혈 줄기세포 이식(HSCT) 이후에 혈전성 미세혈관병증(TMA)을 갖는 성인 및 청소년 참가자에서 라불리주맙의 3상, 개방 표지, 무작위화, 다중심 연구
HSCT-TMA를 갖는 청소년 (12세 내지 17세) 및 성인 참가자에서의 라불리주맙의 2단계 개방 표지, 무작위화, 다중심 연구를 수행한다.
1. 목적
연구의 일차 목적은 환자 TMA 반응을 통해 HSCT-TMA를 갖는 성인 및 청소년 참가자의 치료에서 BSC 단독에 대비 라불리주맙 및 BSC의 효능을 평가하는 것이다. 26주간의 무작위화 치료 기간 동안의 TMA 반응은 하기 중 모두를 충족하는 것으로 정의된다: (a) 이전 7일 동안 수혈 지원이 없는 50,000/㎣ 이상의 혈소판 계수, (b) 1.5 × ULN 미만의 LDH 및 (기준선에서 분열 적혈구가 존재하였다면) 분열 적혈구의 부재, 및 (c) 기준선으로부터의 단백뇨의 적어도 50% 감소. 단백뇨는 0.5 ㎎/㎎ 이상의 단백질/크레아티닌 비율로서 정의된다. 참가자는 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 임의의 측정에서의 각각의 반응 기준을 충족해야 하고, 각각이 기준이 충족되는 모든 간격은 적어도 1일 동안 중첩되어야 한다.
이차 목적은, a) 1일째 날로부터 참가자가 TMA 반응에 대한 모든 기준을 만족하는 첫 번째 날까지 수일 동안 측정된 TMA 반응까지의 시간, b) 26주째 및 52주째 날의 TMA 반응, c) 26주간의 무작위화 치료 기간 동안의 TMA 반응의 각각의 개별 성분에 대한 반응 및 반응까지의 시간, d) 이전 7일 동안의 수혈 지원이 없는 50,000/㎣ 이상의 혈소판 계수 및 1.5 × ULN 미만의 LDH 및 (기준선에서 분열 적혈구가 존재하였다면) 분열 적혈구의 부재로서 정의된 혈액학적 반응, e) 혈액학적 반응까지의 시간, f) 헤모글로빈 반응(수혈 지원 없이 8 g/㎗ 이상의 헤모글로빈을 유지하는 능력), g) 부분 반응(참가자가 TMA 반응에 대해 모두는 아니지만 하나 이상의 기준을 충족함), 및 h) TMA 반응의 상실(참가자가 TMA 반응을 달성하고, 후속적인 방문 시에 TMA 반응의 하나 이상의 성분에 대한 기준을 충족하지 않으며, 이는 적어도 24시간 간격으로 제2 탐구 결과에 의해 확인됨)로 평가할 때 라불리주맙을 이용한 치료 이후에 TMA 반응을 특성 분석하는 것을 포함한다.
추가적인 이차 목적은, a) 장기 기능장애에서의 개선(6개월 및 1년째에 신장계, 심혈관계, 호흡계, CNS 및 위장계에서 TMA-연관 장기 기능장애에서의 기준선으로부터의 변화), b) TMA 재발 및 반응 기간(연구 동안의 TMA 재발(참가자가 TMA 반응을 달성한 이후에 TMA 진단에 대한 기준을 충족함) 및 TMA 반응 기간, c) (6개월 및 1년째의) 전체 생존, d) 비재발 사망률(기저 질병의 진행 또는 재발로 인한 사망을 제외하고, 연구 동안의 임의의 원인으로 인한 참가자의 사망으로 정의됨) 및 e) 혈소판 반응(이전 7일 동안의 수혈 지원이 없는 100,000/㎣ 이상의 혈소판 계수로 정의되는 혈소판 반응)을 평가하는 것을 포함한다. 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 임의의 측정에서 기준이 충족되어야 한다.
약동학 및 약력학 종료점은 (예를 들어, 시간이 지남에 따른 라불리주맙의 혈청 농도, 시간이 지남에 따른 혈청 유리 C5 농도 및 시간이 지남에 따른 혈청 총 C5 농도를 통해) HSCT-TMA를 갖는 성인 및 청소년 참가자에서 라불리주맙의 PK/PD를 평가하는 것을 포함한다.
안전성 목적은, (예를 들어, 치료 유발 AE 및 치료 유발 SAE의 발생, 생명 징후 및 탐구적 파라미터에서의 기준선으로부터의 변화 및 ADA의 발생 및 면역원성의 평가를 통해) HSCT-TMA를 갖는 성인 및 청소년 참가자에서 라불리주맙의 안전성 프로파일을 특성 분석하는 것을 포함한다.
2. 전체 연구 설계
이는 HSCT-TMA를 갖는 청소년(12세 내지 17세) 및 성인 참가자에서의 라불리주맙의 2단계 개방 표지, 무작위화, 다중심 연구이다. 연구에 대한 개요는 도 11에 개시되어 있다. 스크리닝 및 치료 기간 동안의 활동 스케줄(단계 1 및 단계 2 참가자)은 도 12(도 12a 내지 도 12f)에 나타나 있다. 치료 기간 동안의 활동 스케줄(라불리주맙 구제 요법을 투여받는 참가자)은 도 13(도 13a 내지 도 13d)에 나타나 있다. 추적 조사 기간 동안의 활동 스케줄은 도 14(도 14a 내지 도 14c)에 나타나 있다.
단계 1에서, HSCT-TMA를 갖는 환자를 위한 투약 용법이 확인된다. 단계 2에서, 참가자는 무작위화되어 라불리주맙 및 최상의 지지적 간호(BSC) 또는 BSC 단독 중 하나를 받는다. 적격의 참가자는 스크리닝 이전 6개월 이내에 HSCT를 받았고, 후속적으로 임의의 TMA-연관 약제의 중단 또는 조절 및/또는 임의의 연관된 기저 촉발 병태의 치료 이후 72시간 이내에 해소되지 않는 TMA가 발생한 성인 및 청소년을 포함한다.
대략 184명의 참가자가 연구에 등록된다. 이는 단계 1에서의 10명의 참가자 및 단계 2에서의 174명의 참가자(적어도 5명의 일본인 참가자를 포함함)를 포함한다.
2개의 단계, 즉 10명의 참가자에서의 투여량 확인 단계(단계 1), 그리고 그 이후 단계 1에서 적절한 투약 용법이 확인되면 무작위화 치료 단계(단계 2)로 연구를 실시한다. 등록한 모든 참가자(단계 1 및 단계 2 참가자)에 있어서, 연구는 3개의 기간, 즉 최대 7일의 스크리닝 기간; 26주간의 치료 기간; 및 26주간의 추적 조사 기간으로 이루어져 있다. 모든 참가자는 연구 기간 동안, 또는 연구자에 의해 필요한 것으로 간주되는 한 BSC를 받는다.
단계 1 동안, 모든 참가자는 라불리주맙 및 BSC를 받는다. 단계 2 동안, 참가자는 1:1로 무작위화되어 라불리주맙 및 BSC 또는 BSC 단독 중 하나를 받는다. 각각의 참가자에 있어서, 예상되는 연구 참가 기간은 최대 53주이다. 이는 (최대 1주의) 스크리닝 기간, 치료 기간(26주) 및 추적 조사 기간(26주)을 포함한다. 필요한 경우, 안전성 추적 조사 전화 호출을 라불리주맙의 마지막 투여 8주 후에 수행한다. 연구 기간은 라불리주맙 구제 요법을 투여받은 참가자의 경우에 보다 길 것으로 예상되는 데, 이는 참가자가 26주 동안 라불리주맙을 투여받은 후, 라불리주맙을 이용한 구제 요법을 투여하도록 결정한 이후 26주간 추적 조사 기간 동안 라불리주맙을 투여받을 것이기 때문이다.
단계 1에서 등록한 10명의 참가자는 정맥 내(IV) 주입을 통해 하기 체중 기반 라불리주맙 투약 용법을 투여받는다:
Figure pct00018
단계 1의 참가자에 있어서, C5의 완전한 저해를 달성하기 위해 최초 21일에 걸쳐 수집된 PK 및 유리 보체 성분 5(C5) 데이터를 분석하여 초기 투약 용법의 적절성을 확인한다. 이러한 분석은 단계 2에서 사용되는 투약 용법에 대한 변경을 초래할 수 있다. 필요한 경우, 추가적인 참가자가 (예를 들어, 초기 10주의 분포가 최적이 아니면) 분석 이전에 또는 투약 용법을 확인할 수 없으면 분석 이후에 단계 1에 등록될 수 있다.
단계 1에서의 투여량 확인 평가 이후, 대략 174명의 참가자가 단계 2에 등록된다. 단계 2에서, 참가자는 1일째 날에 1:1 비율로 무작위화되어 라불리주맙 및 BSC 또는 BSC 단독 중 하나를 받는다. 허용된 BSC 조치는 수혈 지원, 혈류 역학적 지원, 신장 대체 요법 및 임의의 연관된 동반 질환의 연속 치료를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 보체 저해제를 이용한 치료는 본 연구 동안에 허용되지 않는다. 라불리주맙 및 BSC 치료 그룹으로 무작위화된 참가자는 26주 동안 IV 라불리주맙으로 치료를 받는다. 단계 2를 위한 라불리주맙 투약 용법은 (상기의) 초기 투약 용법 또는 개질된 투약 용법(단계 1에서 수행된 분석을 기준으로 함) 중 하나이다.
무작위화는 지리적 영역(동아시아 및 나머지 전 세계) 및 스크리닝 시의 이식편 대 숙주 질병(GVHD) 상태(GVHD 없음, 등급 I 내지 등급 II GVHD 또는 등급 III 내지 등급 IV GVHD)을 기준으로 한 단계 2 기준선에서 계층화된다. EBMT, 국립 보건원(NIH) 및 국제 혈액 및 골수 이식 연구 센터(CIBMTR)(문헌[Schoemans HM, et al., Bone Marrow Transplant. 2018; 53(11): 1401-1415])에 의해 설정된 기준은 표 15에 개시되어 있고, 본 연구에서 GVHD 등급을 평가하기는 데 사용된다.
Figure pct00019
26주간의 치료 기간의 완료 후, 모든 참가자는 추적 조사 기간에 진입하고, 추가의 라불리주맙 투여 없이 26주 동안의 연구에 잔류한다. 치료 연장을 위한 임상적 요구가 있는 경우(예를 들어, 참가자가 치료 기간 말기에 TMA 반응을 나타내기 시작하면), 연구자 및 의료용 모니터는 체중 기반 투약 용법에 기초하여 추적 조사 기간 내의 추가적인 투약에 대해 상호 동의할 수 있다.
라불리주맙을 투여받고 연구를 중단한 참가자 또는 추적 조사 기간 동안 라불리주맙이 투여된 참가자에 있어서, 라불리주맙의 마지막 투여일이 연구 종료(EoS) 방문일보다 나중이면 안전성 추적 조사 전화 호출을 라불리주맙의 마지막 투여 8주 후에 수행한다.
각각의 단계의 라불리주맙-치료된 참가자가 추적 조사 기간 동안 TMA 재발 또는 TMA 반응 상실에 대한 기준을 충족하면, 참가자는 라불리주맙 재치료를 받을 수 있다.
2개의 치료 그룹 모두에 대해 무반응의 조기 배정(임상적 악화 또는 개선 없음을 기준으로 함)의 평가를 수행하고, 참가자가 치료 개시 21일 이후에 임상적 악화 또는 개선 없음에 대한 확정 기준을 충족하면 조기 무반응에 배정한다. 라불리주맙 구제 요법은 BSC 단독 치료 그룹에 무작위화된 조기 무반응자로서 배정된 참가자의 경우에 허용된다. 라불리주맙을 이용한 구제 요법을 투여하도록 결정한 이후에 이들 참가자는 26주간의 라불리주맙 치료 기간에 진입한 후, 26주간의 추적 조사 기간에 진입한다.
3. 연구 집단
대략 184명의 참가자가 본 연구에 등록된다. 이는 단계 1의 10명의 참가자 및 단계 2의 174명의 참가자(적어도 5명의 일본인 참가자를 포함함)를 포함한다.
참가자는 하기 기준 모두를 만족하는 경우에만 연구에 대한 등록에 적격이다:
1. 참가자는 고지에 입각한 동의 양식(ICF) 또는 승낙 양식에 서명할 당시에 1개월 내지 최대 12세 이상이어야 하고;
2. 스크리닝 당시에 지난 6개월 이내에 HSCT를 받은 성인 및 청소년 참가자;
3. 동시에 발생하는 하기 기준 모두에 기초한 TMA 진단: (a) 신생 혈소판 감소증 또는 혈소판 수혈 불응증(여기서, 신생 혈소판 감소증은 50,000/㎣ 이하까지 혈소판 계수의 새로운 감소로서 정의되고, 수혈 불응증은 수혈 촉발점을 초과하도록 수혈 10분 내지 60분 후의 혈소판 증가 또는 적어도 2회의 혈소판 수혈 이후에 수혈 후 20시간 내지 24시간 후의 10 ×109/ℓ의 증가의 실패로서 정의됨), (b) 신생 빈혈(8 g/㎗ 이하까지의 헤모글로빈의 새로운 감소로서 정의됨) 또는 수혈 요건의 증가(8 g/㎗ 이상의 헤모글로빈을 유지하기 위한 보다 빈번한 수혈을 투여할 필요성으로서 정의됨), (c) 하기 용혈 마커 중 하나: 말초 혈액 도말에서의 1.5 × ULN 초과의 LDH 또는 2 이상의 고배율 시야(HPF)의 분열 적혈구의 존재, (d) 일회뇨 검사 시의 단백뇨(여기서, 단백뇨는 0.5 ㎎/㎎ 이상의 단백질/크레아티닌 비율로서 정의된다. 단백뇨의 존재는 제2 측정(2회의 측정은 적어도 4시간 간격으로 이루어짐)에 의해 확인되어야 함); (e) 3개의 병태 중 임의의 하나의 존재로서 정의되는 고혈압의 존재: 적어도 1시간 간격으로 이루어진 2회 연속 측정 시의 139 mm Hg 이상의 수축기 혈압 또는 80 mm Hg 초과의 이완기 혈압; (HSCT 이전에 혈압 강하 약제를 복용 중이 아닌 참가자의 경우) HSCT 이후에 새로운 혈압 강하 약제에 대한 요건 또는 기저 고혈압 질병을 갖는 참가자에 대한 요건; 이들의 혈압 강하 용법에서의 변화 또는 고혈압을 치료하는 데 요구되는 새로운 혈압 강하제의 첨가;
4. 참가자는 임의의 촉발 병태의 초기 관리에도 불구하고 지속되는 HSCT-TMA(촉발제/병태의 관리 이후 적어도 72시간 동안 지속됨)를 가져야 한다: 침범제(예를 들어, CNI)의 중단 또는 투여량 감소, 임의의 기저 감염의 치료 또는 기저 GVHD의 치료;
5. 스크리닝 시의 30 ㎏ 이상의 체중;
6. 남성 또는 여성. 남자 또는 여자에 의한 피임제 사용은 임상 연구에 참가하는 사람들에 대한 피임 방법에 관한 현지 규제를 따른다. 남성 참가자는 치료 기간 동안, 그리고 라불리주맙의 최종 투여 이후 적어도 8개월 동안 피임을 사용하는데 동의해야 하고, 이 기간 동안에 정자를 기증하는 것을 삼가야 한다. 여성 참가자가 임신하지 않고, 모유 수유하지 않으며, 하기 조건 중 적어도 하나를 충족하면 참가에 적격이다: 임신 가능성이 있는 여자(WOCBP)가 아니거나 WOCBP이고, 치료 기간 동안, 그리고 라불리주맙의 최종 투여 이후 적어도 8개월 동안 매우 효과적이고 허용 가능한 피임 방법을 사용함. WOCBP는 스크리닝 시에 음성 혈청 임신 검사를 받고, 라불리주맙의 최초 투여 이전에 음성 소변 임신 검사를 받아야 하고;
7. 참가자는 HSCT 이후 면역 재구성을 위한 연구소 지침에 따라 임상적으로 실현 가능하면 수막구균 감염에 대한 백신 접종을 받아야 한다. 18세 미만의 참가자는 HSCT 이후 면역 재구성을 위한 연구소 지침에 따라 임상적으로 실현 가능하면 b형 헤모필루스 인플루엔자(Hib) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 대한 백신 재접종을 받아야 한다. 모든 참가자에게는 수막구균 백신 접종 이후에 적어도 2주 동안 나이세리아 메닌지티디스에 대한 커버리지를 포함하는 연구소 이식 후 감염 예방 지침서에 따른 예방 항생제를 이용한 커버리지가 투여된다. 수막구균 백신을 투여받을 수 없는 참가자는 전체 치료 기간 동안, 그리고 라불리주맙의 최종 투여 후 8개월 동안 나이세리아 메닌지티디스에 대한 항생제 예방 커버리지를 투여받아야 하고;
8. 서명된 고지에 입각한 동의 또는 승낙을 제공할 수 있다.
참가자는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되면 연구에서 배제된다:
1. '트롬보스폰딘 1형 모티프, 멤버 13(ADAMTS13) 결핍(5% 미만의 활성)을 갖는 알려진 가족성 또는 후천성 디스인테그린 및 메탈로프로테이나아제';
2. 쉬가 독소에 대한 양성 검사 또는 쉬가 독소 생성 박테리아의 배양에 의해 증명된 바와 같은 알려진 쉬가 독소-관련 용혈성 요독 증후군(ST-HUS);
3. 양성 직접 쿰스 검사;
4. 문헌[Taylor et al., Thromb Haemost. 2001; 86(5): 1327-1330] 및 표 2 내지 표 3에 개시된 바와 같은 국제 혈전 지혈 학회(ISTH) 채점 기준에 따른 파종성 혈관 내 응집(DIC)의 진단 또는 의심;
5. 알려진 골수/이식편 부전;
6. 문헌[Mohty M, et al., Bone Marrow Transplant. 2016; 51(7): 906-912] 및 표 16에 개시된 유럽 조혈 모세포 이식 학회(EBMT) 기준에 따른 정맥 폐색성 질병(VOD)의 진단(중증도와는 무관함);
7. 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염(스크리닝 이전 6개월 이내에 HIV-1 또는 HIV-2 항체 역가 또는 문서화된 음성 HIV-1/HIV-2 검사에 의해 증명됨);
8. 미해결 수막구균 질병;
9. 스크리닝 이전 7일 이내의 (치료되거나 치료되지 않은) 패혈증의 존재 또는 의심;
10. 임신 또는 모유 수유;
11. 쥣과 단백질 또는 라불리주맙 부형제 중 하나에 대한 과민증;
12. 연구자 또는 후원자의 의견에 따르면 연구에 참가함으로써 참가자에 대한 위험성을 증가시키거나 연구 결과를 복잡하게 만들 수 있는 임의의 의료 또는 심리적 병태;
13. 보체 저해제를 이용한 이전 또는 현재의 치료; 및
14. 다른 중재 치료 연구에 참가, 또는 본 연구에서 1일째 날 라불리주맙의 개시 이전 30일 이내 또는 이러한 연구용 생성물의 5회 반감기 이내 중 어느 쪽이든 더 긴 기간에 임의의 실험 요법의 사용(단독으로 또는 조합하여 조사 중인 현재 승인된 약제의 사용; 기저 질병의 치료; 조건화 용법: GVHD 예방 치료; 감염의 예방; 또는 이식 후 감염 치료를 제외함).
Figure pct00020
4. 연구 중재
연구 중재는 연구 프로토콜에 따라 연구 참가자에게 투여되도록 의도된 임의의 연구적 중재(들), 시판 제품(들), 플라시보 또는 의료용 장치(들)로서 정의된다. 라불리주맙에 관한 세부사항은 표 5에 개시되어 있다.
연구를 개방 표지 방식으로 수행한다. 편견을 최소화하기 위해, 참가자가 적격하다는 것을 연구자가 확인한 이후에 참가자를 1일째 날에 무작위화한다. 무작위화는 스크리닝 시의 GVHD 상태(GVHD 없음, 등급 I 내지 등급 II GVHD 또는 등급 III 내지 등급 IV GVHD(여기서, 등급은 표 15에 개시된 급성 GVHD를 등급 평가하기 위한 국제 골수 이식 등록소 중증도 지수(International Bone Marrow Transplant Registry Severity Index)를 사용하여 배정됨))뿐만 아니라, 영역(동아시아 및 나머지 전 세계)별로 계층화된다. 참가자를 라불리주맙 및 BSC 치료 그룹 또는 BSC 단독 치료 그룹으로 1:1로 무작위화한다. 대화형 반응 기술(IRT)을 사용하여 중앙에서 무작위화를 수행한다.
일차 종료점을 평가할 때 구제 유발 편견 가능성을 방지하기 위해, 임상적 악화 또는 개선 없음에 기초한 무반응의 조기 배정의 평가를 2개의 치료 그룹 모두에 대해 수행한다.
본 연구 동안, 참가자는 연구 현장에서 의료 감독 하에 연구자 또는 피지명자로부터 직접 모든 라불리주맙 투약을 받는다. 진료소에서 투여되는 각각의 투여일 및 투여 시간을 원문헌 및 사례 보고 양식(CRF)에 기록한다. 연구 중재 및 연구 참가자 식별의 투여량을 연구 중재를 수행하는 사람이 아닌 연구 현장 직원의 멤버에 의한 투약 시간에 확인한다.
본 연구에서, 모든 참가자는 기본 요법으로 BSC를 받는다. BSC는 연구 관행 및 참가자 특징에 따라 연구자에 의해 결정된다. BSC 조치는 (a) 수혈 지원: 수혈 지원은 참가자의 임상적 병태에 따라, 그리고 참가자의 임상적 병태에 기초하여 요구된 바와 같이 제공된다. 일반적으로, 수혈 지원은 영국(UK) 수혈 및 조직 이식 자문 위원회(JAPC)에 따라 하기와 같이 권장된다: 적혈구 수혈은 7 g/㎗ 이하의 헤모글로빈을 갖는 참가자 또는 8 g/㎗ 이하의 헤모글로빈을 갖고 증후성 빈혈(예를 들어, 호흡 곤란 및/또는 빈맥)을 갖는 참가자에서 고려되어야 하고, 예방적 혈소판 수혈은 10 × 109/ℓ의 수혈 촉발점이 요구되는 바와 같은 참가자에게 제공되어야 하고, 20 × 109/ℓ까지의 혈소판 수혈 임계값의 증가는 열성이고/이거나, 의심스러운 박테리아 또는 진균 감염에 대한 항생제 요법을 투여받는 중인 참가자에서 정당하다. RBC 또는 혈소판 수혈을 투여받은 참가자는 라불리주맙의 보충 투여량, (b) 코르티코스테로이드, (c) 투석 및 혈압 강하 약제가 요구된다. 지지적 간호 측정을 적절한 CRF에 기록한다.
연구 과정 동안에 기저 병태(예를 들어, HSCT, GVHD)에 대한 지지적 간호가 허용된다. 현재 승인된 약제의 사용은 기저 질병의 치료, 조건화 용법, GVHD 예방 용법, GVHD 치료, 감염 예방 또는 감염 치료를 위해 단독으로 또는 조합하여 조사 중이다. 기타 병용 약제는 연구자에 의해 사례별로 고려될 수 있다.
하기는 허용되지 않는다: (a) 에쿨리주맙, 또는 보체 경로에 작용하는 기타 제제, (b) PE의 사용이 연구 동안에 금지됨, (c) 리툭시맙의 사용, (d) IV 면역 글로불린(Ig)(관련 없는 의료 요구가 없는 경우; 예를 들어, 고감마글로불린혈증), (e) 디파아브로타이드(연구 동안에 발생하는 VOD가 확인된 참가자는 제외) 및 (f) 임의의 실험적 중재 또는 요법의 사용.
BSC 단독 치료 그룹 내의 참가자에 대해 라불리주맙을 이용한 구제가 허용된다. 구제 약제의 투여일 및 투여 시간을 기록해야 한다.
제안된 투약 용법의 적절성은 단계 1에서 등록된 최초 10명의 참가자에서의 PK/PD의 초기 분석을 통해 확인된다. 제안된 투여 용법이 예상된 유리 C5 저해 정도를 초래하지 않으면, PK/PD 데이터에 따라 이후 참가자를 위해 투약 용법을 변경(증가)한다.
연구가 끝난 이후에 참가자에게 라불리주맙을 투여하지 않는다. 마지막 연구 방문을 완료하면, 참가자는 다시 이들의 치료 의사의 간호를 받게 된다.
5. 연구 중재의 중단
드문 경우, 참가자가 연구 중재를 영구적으로 중단하는 것(확정적 중단)이 필수적일 수 있다. 참가자는 하기 중 임의의 것이 연구 동안에 발생하면 중재의 중단에 대해 고려해야 한다: (1) 심각한 과민증 반응, (2) 인정되지 않은 약제의 사용, (c) 임신 또는 계획된 임신, 또는 (d) 참가자를 위해 필요하다고 여기는 경우.
연구 중재가 확정적으로 중단되면, 안전성 추적 조사를 위한 활동 스케줄에 따라 참가자가 연구 방문을 계속하도록 하기 위해 모든 노력을 해야 한다. 참가자가 활동 방문 스케줄을 계속하는 데 동의하지 않으면 하기 활동을 완료해야 한다: (1) 수행될 조기 중단(ED) 평가는 활동 스케줄에 표시되고, (2) 현장은 임의의 AE 및/또는 병용 약제를 수집하기 위해 안전성 전화 호출을 통해 라불리주맙의 최종 투여 이후 적어도 8주 동안 참가자를 추적해야 하고; (3) (단계 1의 참가자의 경우) 라불리주맙의 최초 투여 이후 또는 (단계 2의 참가자의 경우) 무작위화 이후 6개월 및 1년째의 생존 상태에 관한 정보를 수집해야 한다. 참가자의 생존 상태가 중단 당시에 이용 불가능하면, 현장은 (예를 들어, 공문서 또는 전화 호출을 통해) 상기 상태를 수집하려고 노력해야 한다.
참가자가 스크리닝 절차를 수행하기 전에 연구 참가를 수락하려는 의도가 있다는 것을 확인하기 위해 모든 노력을 해야 한다. 연구 직원은 Alexion 및 이들의 현장 모니터에게 가능한 한 빨리 모든 연구 중단을 고지해야 한다. 참가자 중단에 대한 이유를 원문헌 및 CRF에 기록해야 한다.
참가자는 임의의 시점에 참가자 자신의 요청으로 연구를 중단할 수 있거나, 안전성, 행동, 순응도 또는 행정적 이유로 인해 연구자의 재량으로 임의의 시점에 연구를 중단할 수 있다.
연구를 중단할 당시에, 가능하면 활동 스케줄에 나타나 있는 바와 같이 ED 방문이 이루어져야 한다. 참가자가 ED 방문에 동의하지 않으면, 현장은 임의의 AE 및/또는 병용 약제를 수집하기 위해 안전성 전화 호출을 통해 라불리주맙의 최종 투여 이후 적어도 8주 동안 참가자를 추적한다. 또한, (단계 1의 참가자의 경우) 라불리주맙의 최초 투여 이후 또는 (단계 2의 참가자의 경우) 무작위화 이후 6개월 및 1년째의 생존 상태에 관한 정보를 수집한다. 참가자의 생존 상태가 중단 당시에 이용 불가능하면, 현장은 (예를 들어, 공문서 또는 전화 호출을 통해) 상기 상태를 수집하려고 노력한다. 참가자는 이 시점에 연구 중재 및 연구 둘 모두를 영구히 중단한다.
참가자가 예정된 방문에 대해 반복적으로 내원하지 않고, 연구 현장과 연락이 닿지 않으면 그 또는 그녀는 추적 조사에 대해 상실한 것으로 간주된다.
6. 연구 평가 및 절차
단계 1에서, 라불리주맙을 표 17의 투약 용법에 따라 IV 주입에 의해 투여한다. 10번째 참가자가 21일째 날에 방문 5를 완료한 경우에 투여량 확인 분석을 개시하며, 이는 이때까지 수집된 모든 PK/PD 데이터를 포함한다. 이러한 분석에 의해 투약 간격 전반에 걸쳐 C5의 완전한 억제를 달성 및 유지하기 위한 초기 투약 용법 및 보충 투약 용법의 적절성이 확인된다. 이러한 분석은 단계 1의 참가자 및 단계 2에 등록한 참가자에 대한 투약 용법의 조절을 초래할 수 있다. 단계 1의 참가자는 나머지 치료 기간 동안 조절된 투약 용법을 받는다.
Figure pct00021
치료 연장을 위한 임상적 요구가 있는 경우(예를 들어, 참가자가 치료 기간 말기에 TMA 반응을 나타내기 시작하면), 연구자 및 의료용 모니터는 표 17의 체중 기반 투약 용법에 기초하여 추적 조사 기간 내의 추가적인 투약에 대해 상호 동의할 수 있다. 라불리주맙 투여를 위해 필요한 경우 예정에 없던 방문이 이루어질 수 있다. 라불리주맙이 투여되는 임의의 예정에 없던 방문 시에 하기 평가를 수행해야 한다: (a) 소변 임신 검사(WOCBP 단독), 간이 신체 검사, PK/PD 혈액 샘플 수집, 생명 징후, 임상적 탐구 검사, C5b-9 혈액 샘플 수집 및 C5b-9 소변 샘플 수집.
라불리주맙의 보충 투여는 표 18에 나타나 있는 기준에 따라 허용된다.
Figure pct00022
라불리주맙 보충 투여를 위해 필요한 경우에 예정에 없던 방문이 이루어질 수 있다. 라불리주맙이 투여되는 임의의 예정에 없던 방문 동안에 하기 평가를 수행해야 한다: 소변 임신 검사(WOCBP 단독), 간이 신체 검사, PK/PD 혈액 샘플 수집, 생명 징후, 임상적 탐구 검사, C5b-9 혈액 샘플 수집 및 C5b-9 소변 샘플 수집.
단계 1로 진입한 참가자는 26주간의 치료 기간 동안 치료를 받은 후, 26주간의 추적 조사 기간 동안 치료를 받지 않을 것으로 예상된다. 참가자가 TMA 재발 또는 TMA 반응 상실에 대한 기준을 충족하면 그/그녀는 추적 조사 기간 동안 라불리주맙을 투여받을 수 있고, 연구자는 참가자가 재치료로부터 잠재적으로 이익을 얻고, 의료용 모니터와의 토의를 개시하고, 의학적으로 정당한 근거를 제공한다는 것을 믿는다.
재치료가 필요한 것으로 결정되면, 참가자는 계획된 바와 같이 활동 스케줄을 계속해서 따른다. 참가자는 표 17에 기술된 투약 용법에 따라 라불리주맙 체중 기반 투여량을 투여받는다.
라불리주맙 투여를 위해 필요한 경우에 예정에 없던 방문이 이루어질 수 있다. 라불리주맙이 투여되는 임의의 예정에 없던 방문 동안에 하기 평가를 수행해야 한다: 소변 임신 검사(WOCBP 단독), 간이 신체 검사, PK/PD 혈액 샘플 수집, 생명 징후, 임상적 탐구 검사, C5b-9 혈액 샘플 수집 및 C5b-9 소변 샘플 수집.
라불리주맙 및 BSC에 무작위화된 단계 2의 참가자는 단계 1 PK/PD 분석으로부터 발생하는 확인된 적정 투약 용법을 투여받는다. 치료 연장을 위한 임상적 요구가 있는 경우(예를 들어, 참가자가 치료 기간 말기에 TMA 반응을 나타내기 시작하면), 연구자 및 의료용 모니터는 표 17의 체중 기반 투약 용법에 기초하여 추적 조사 기간 내의 추가적인 투약에 대해 상호 동의할 수 있다. 라불리주맙 투여를 위해 필요한 경우에 예정에 없던 방문이 이루어질 수 있다. 라불리주맙이 투여되는 임의의 예정에 없던 방문 동안에 하기 평가를 수행해야 한다: 소변 임신 검사(WOCBP 단독), 간이 신체 검사, PK/PD 혈액 샘플 수집, 생명 징후, 임상적 탐구 검사, C5b-9 혈액 샘플 수집 및 C5b-9 소변 샘플 수집.
2개의 치료 그룹 모두에 대해 무반응의 조기 배정(임상적 악화 또는 개선 없음을 기준으로 함)의 평가를 수행하고, 라불리주맙을 이용한 구제 요법은 BSC 단독 치료 그룹에 무작위화된 조기 무반응자로서 배정된 참가자의 경우에 허용된다.
참가자가 하기 기준 중 하나를 충족하면 조기 무반응에 배정한다: (1) 확정된 임상적 악화, 즉 하기 중 2개 이상의 존재: 기준선과 비교하여 25% 초과의 LDH의 증가, 기준선과 비교하여 25% 초과의 혈소판의 감소, 기준선과 비교하여 10% 초과의 헤모글로빈의 감소, 혈소판 계수를 20,000/ ㎣ 이상으로 유지하기 위한 혈소판 수혈에 대한 요건에서의 점진적 증가, 8 g/㎗ 이상의 헤모글로빈을 지속하기 위한 RBC 수혈에 대한 조건에서의 점진적 증가, 기준선으로부터의 혈청 크레아티닌 값의 배가, 또는 (2) 기준선 대비 10% 미만의 혈소판 계수의 증가에 의해 측정된 21일 이후의 개선 없음. 조기 무반응자로서 배정된 후, 구제 라불리주맙을 투여받는 참가자는 단계 1에서 확인된 라불리주맙 투약 용법을 투여받으며, 구제 라불리주맙을 투여받는 참가자용으로 설명된 바와 같은 활동 스케줄을 따른다.
단계 2의 라불리주맙-치료된 참가자를 위한 라불리주맙의 보충 투여가 허용된다. 보충 투약을 위한 기준은 단계 1에 대한 기준과 유사하다.
보충 라불리주맙 투여를 위해 필요한 경우에 예정에 없던 방문이 이루어질 수 있다. 라불리주맙이 투여되는 임의의 예정에 없던 방문 동안에 하기 평가를 수행해야 한다: 소변 임신 검사(WOCBP 단독), 간이 신체 검사, PK/PD 혈액 샘플 수집, 생명 징후, 임상적 탐구 검사, C5b-9 혈액 샘플 수집 및 C5b-9 소변 샘플 수집.
단계 2로 진입한 참가자는 26주간의 치료 기간 동안 치료를 받은 후, 26주간의 추적 조사 기간 동안 치료를 받지 않을 것으로 예상된다. 참가자가 TMA 재발 또는 TMA 반응 상실에 대한 기준을 충족하면 그/그녀는 추적 조사 기간 동안 라불리주맙을 투여받을 수 있다. 단계 2에서의 재치료 투약은 단계 1에 대해서와 동일하다.
재치료가 필요한 것으로 결정되면, 참가자는 계획된 바와 같이 활동 스케줄을 계속해서 따른다. 참가자는 표 17에 기술된 투약 용법에 따라 라불리주맙 체중 기반 투여량을 투여받는다.
라불리주맙 투여를 위해 필요한 경우에 예정에 없던 방문이 이루러질 수 있다. 라불리주맙이 투여되는 임의의 예정에 없던 방문 동안에 하기 평가를 수행해야 한다: 소변 임신 검사(WOCBP 단독), 간이 신체 검사, PK/PD 혈액 샘플 수집, 생명 징후, 임상적 탐구 검사, C5b-9 혈액 샘플 수집 및 C5b-9 소변 샘플 수집.
이전 및 동반 병태/질환(TMA 진단을 포함함), 관련 질병의 치료 이력 및 가족력을 포함하는 참가자의 관련 의료 이력을 연구자에 의해 스크리닝 방문 시에 평가하고, 원문헌 및 CRF에 문서화한다.
수집된 정보는 이식 양상, 조혈 줄기세포 기원, 이식 적응증, 이전 HSCT 이력, 조건화 용법, GVHD의 존재, 생착 상태 및 임의의 기타 이식 합병증(들), 및 이식 주위 기간에 관한 임의의 기타 관련 정보를 포함한다.
스크리닝 기간 동안의 수혈 횟수 및 용량을 수혈 이력 CRF에 문서화한다. 수집된 정보는 수혈 일자, 단위의 횟수, 및 각각의 주어진 혈액 성분의 용량을 포함한다. 연구 동안의 수혈을 수혈 CRF에 기록한다. 수집될 정보는 수혈 일자, 단위의 횟수, 및 각각의 주어진 혈액 성분의 용량을 포함한다.
이의 작용 기작으로 인해, 라불리주맙의 사용은 나이세리아 메닌지티디스로 인한 참가자의 감염 민감성을 증가시킨다. 감염 위험성을 감소시키기 위해, 참가자는 임상적으로 실현 가능하면 나이세리아 메닌지티디스에 대해 백신 접종을 받아야 한다. 혈청형 A, C, Y, W135 및 B가 이용 가능한 경우 이에 대한 백신은 흔한 병원성 수막구균 혈청형을 예방하기 위해 권장된다.
HSCT가 절제 요법, 병용 약제로 인해, 또는 기저 질병으로 인해 면역 억제를 초래하므로, 환자가 백신 재접종을 받지 않으면 백신 항체 역가는 이식 1년 내지 4년 후에 감소할 것이다. 현장은 HSCT를 경험한 참가자의 백신 재접종을 위한 면역 재구성을 위해 관련 면역 재구성 지침 또는 현지 실무 지침을 따르도록 권장된다.
백신 접종 후 적어도 2주가 될 때까지 수막구균 감염에 대한 예방 항생제를 참가자에게 투여한다. 백신 접종은 수막구균 감염을 예방하기에 충분하지 않을 수 있다. 예방용 항균제의 적절한 사용에 대하여 공식 지침서 및 현지 실무에 따라 고려되어야 한다. 모든 참가자는, 필요한 경우 감염이 의심되고 적절한 항생제로 치료되면 즉시 평가된 수막구균 감염의 초기 징후에 대해 모니터링된다. 백신 접종을 받을 수 없는 참가자는 전체 치료 기간 동안, 그리고 라불리주맙의 최종 투여 이후 8개월 동안 항생제 예방을 투여받아야 한다.
임상적으로 실현 가능하면, 18세 미만의 참가자는 또한 적절한 면역 재구성 지침에 따라 Hib 및 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 대해 백신 접종을 받고, HSCT를 경험한 참가자는 백신 재접종을 받아야 한다. 백신 접종을 받을 수 없는 참가자는 전체 치료 기간 동안, 그리고 라불리주맙의 최종 투여 후 8개월 동안 항생제 예방을 투여받는다.
백신 접종 상태 및 임의의 백신(나이세리아 메닌지티디스, Hib 및 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 대한 백신을 포함함)의 투여를 CRF 상에 기록한다.
7. 효능 평가
TMA 반응을 측정하기 위한 탐구 평가를 활동 스케줄에 따라 수행하고, TMA 반응에 대한 소정의 기준에 대해 평가한다.
TMA 반응, 부분 TMA 반응, TMA 반응 상실 및 TMA 재발까지의 시간 동안, 활동 스케줄에 따라 관련 임상적 탐구 평가를 수행하고, TMA 반응에 대한 소정의 기준에 대해 평가한다.
활동 스케줄에 따라 관련 임상적 탐구 평가를 수행하고, 혈액학적 반응에 대한 소정의 기준에 대해 평가한다.
연구 전반에 걸쳐 참가자의 생존 상태를 수집한다. 연구 동안에 발생하는 임의의 사망 이벤트 및 사망 원인에 대한 정보를 수집한다.
각각의 무작위화 치료 그룹 내의 참가자에 대하여, 그리고 라불리주맙을 이용한 구제 요법을 투여받은 참가자에서 장기 기능장애에서의 기준선으로부터의 변화(말단 장기 침범, 즉 신장계, 심혈관계, CNS, 호흡계, 위장계)를 기술한다. 장기 기능장애를 평가하기 위한 하기 파라미터를 평가한다:
신기능 장애: 단백질/크레아티닌 비율, 혈청 크레아티닌을 측정하고, 추정된 사구체 여과율(eGFR)을 계산함으로써 신장 상태를 평가한다. 투석이 요구되는 참가자의 경우, 투석 요건에서의 기준선으로부터의 변화를 기록한다.
심폐 침범: 폐 또는 심혈관 침범의 징후(폐 고혈압, 흉막 삼출 및 폐부종을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)의 존재를 평가하기 위한 흉부 X-선, 심전도(ECG) 및 심장 초음파 검사를 수행한다. 또한, 연관된 산소 측정법과 함께 참가자의 CRF에 임의의 환기 또는 호흡 지지체의 사용을 보고한다.
생명 징후 수집의 일부로서 방문 때마다 혈압 측정에 의해, 그리고 고혈압을 제어하기 위한 병용 약제의 분석에 의해 고혈압을 평가한다.
중추 신경계 침범: 두통, 착란, 시력 상실 및 발작을 포함하는 영구적인 가역적 뇌병증 증후군(PRES)의 징후에 대해 방문 때마다 참가자를 평가한다. PRES가 의심되면, 확인용 자기 공명 이미지화(MRI)를 수행한다.
위장관 침범: GI 침범의 징후 및 증상(예를 들어, 설사, 구토, 통증 및 출혈)에 대해 참가자를 평가한다. GI 출혈 빈도 및 추정 용량을 참가자의 CRF에 기록한다.
종합 신체 검사는 최소한 하기 장기/신체 시스템, 즉 피부, 머리, 귀, 눈, 코, 목구멍, 목, 림프절, 흉부, 심장, 복부, 사지, 근골격 및 신경학적 상태의 평가를 포함한다.
간이 신체 검사는 최소한 연구자의 판단 및 참가자의 증상에 기초한 신체 시스템 관련 검사를 포함한다.
연구자는 이전의 심각한 병과 관련된 임상적 징후에 특별히 관심을 갖는다. 연구자의 재량으로 연구 동안에 의학적으로 표시된 바와 같이 추가적인 신체 검사를 수행한다. 체중 및 신장을 측정하고 기록한다.
생명 징후를 모니터링한다. 구강 온도(℃ 또는 ℉), 심박동수, 호흡률, 수축기 및 이완기 혈압(mm Hg) 및 맥박 산소 측정법을 평가한다.
완전히 자동화 장치를 사용하여 참가자가 앉은 자세로 있는 상태에서 혈압 및 심박동수 측정을 평가한다. 자동화 장치가 이용 불가능한 경우에만 수동 기법을 사용한다. 산만함(예를 들어, 텔레비전, 휴대전화)이 없는 조용한 환경에서 참가자를 위한 적어도 5분간 휴식한 후 혈압 및 심박동수 측정을 한다. 이상적으로, 각각의 참가자에 있어서 동일한 팔을 측정에 사용한다.
맥박 산소 측정법을 사용하여 O2 포화도(%)를 수집한다. 라불리주맙 투약 방문 시에 투여 전 및 투여 후에 생명 징후를 수집한다.
단일 12-유도 ECG를 실시하여 심박동수, PR, QRS, QT 및 QTc 간격을 수득한다(QT 간격은 프리더리시아 식[QTcF]을 사용하여 심박동수에 대하여 보정됨). 참가자는 ECG 수집 전 대략 5분 내지 10분 동안 반듯이 누워있어야 하고, ECG 수집 동안에 반듯이 누운 채로 있지만 깨어 있어야 한다. 연구자 또는 연구 담당자는 ECG가 정상 한계 내에 있는지를 평가하고 결과의 임상적 유의성을 결정하기 위해 ECG를 재검토하는 데 책임이 있다. 이들 평가를 원문헌 및 CRF에 기록한다.
참가자가 SoA에 명시된 시점에 완전히 고무되어 있는 동안에 후전위 및 측면 흉부 X-선 둘 모두를 수득한다. 연구자 또는 피지명 연구 담당자는 X-선을 재검토하여 결과의 임상적 유의성을 평가하는 데 책임이 있다. 이들 평가를 원문헌 및 CRF에 기록한다. 폐 또는 심혈관 침범의 징후(폐 고혈압, 흉막 삼출 및 폐부종을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)가 존재하는지를 결정하는 데 특별히 주의를 기울인다.
활동 스케줄에 따라 경흉부 심장 초음파 검사를 수행한다. 연구자 또는 피지명 연구 담당자는 심장 초음파 검사를 재검토하여 결과의 임상적 유의성을 평가하는 데 책임이 있다. 이들 평가를 원문헌 및 CRF에 기록한다. 폐 고혈압(우심실 기능부전, 삼첨판 역류) 또는 장막염(심낭 삼출)이 존재하는지를 결정하는 데 특별히 주의를 기울인다.
참가자가 연구 진입 시에 PRES의 증상을 갖거나 연구 동안에 증상이 발전하면, PRES와 일치하는 혈관 취약 영역에서 양측 백질 이상을 찾기 위해 MRI를 수행한다. PRES의 존재가 확인되면, 증상의 해소 및 EoS/ED 방문 시에 MRI를 수행한다. 연구 동안에 추가적인 MRI를 수행할 수 있다.
연구자는 탐구 보고서를 재검토하고, 이러한 재검토를 문서화하고, CRF의 AE 단락에서 연구 동안에 발생하는 임의의 임상적으로 관련된 변화를 기록한다. 탐구 보고서를 원문헌과 함께 보관해야 한다. 임상적으로 유의한 비정상적인 탐구 소견은, 연구자에 의해 참가자의 병태에 대해 예상보다 중증인 것으로 판단되지 않는 한, 기저 질병과 연관이 없는 탐구 소견이다.
연구에 참가하는 동안 또는 연구 중재의 최종 투여 이후 8주 이내에 임상적으로 유의하게 비정상적인 것으로 간주되는 값을 갖는 모든 탐구 검사를 값이 정상 또는 기준선으로 되돌아가거나, 연구자 또는 의료용 모니터에 의해 더 이상 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않을 때까지 반복한다. 이 같은 값이 연구자가 합리적인 것으로 판단하는 기간 내에 정상/기준선으로 되돌아가지 않으면, 병인학을 확인해야 한다. 탐구용 매뉴얼 및 활동 스케줄에 따라 모든 프로토콜-요구형 탐구 평가를 수행한다. 모든 참가자는 등록 이전에 HIV-1 및 HIV-2에 대한 인간 면역 결핍 바이러스 검사가 요구된다. 스크리닝 이전 6개월 이내에 문서화된 음성 HIV-1 및 HIV-2 검사 이력이면 충분하다. HIV 양성인 참가자는 등록되지 않는다.
평가 스케줄에 기술된 바와 같이 임신 검사를 수행한다.
1일째 날(단계 1) 이전 30일 이내 또는 무작위화(단계 2) 이전 30일 이내에 참가자가 투여받거나 경험한 이전 약제 및/또는 백신(비타민, 약초 제제, 및 배제 기준 및 절차(임의의 치료 중재, 예를 들어 수술/생검 또는 물리 요법)에 토의된 것들을 포함함)을 기록한다. 적격성에 대한 이전 약제 고려에 대한 포함/배제 기준을 참고한다. 또한, 연구 동안에 특정 약제의 사용이 허용되지 않는다. HSCT 절차에 관한 정보를 HSCT 정보 CRF 페이지 상에 기록한다.
사용 이유(적응증), 투여 일자(시작 및 종료 일자를 포함함)(참가자가 연구 동안에 약제를 계속할 것으로 예상되면, 이를 "계속함"으로 기록해야 함) 및 투여 정보(투여량 및 빈도를 포함함)와 함께 이전 약제 및 절차를 참가자의 원문헌/의료 차트 및 CRF에 기록한다.
병용 약제(임의의 약제, 비타민, 약초 제제 또는 보충제를 포함함) 및 절차는 (단계 1의 경우) 1일째 날 또는 그 이후, BSC 단독 치료 그룹 내의 참가자의 경우 무작위화(단계 2) 이후, 또는 라불리주맙 및 BSC 치료 그룹 내의 참가자의 경우 라불리주맙 IV 주입의 시작(단계 2) 이후에 투여받은 것들이다. 이는 임의의 지지적 간호 약제 및 절차, 항생제 예방, GVHD 예방 또는 치료 및 백신 접종을 포함한다. 각각의 연구 방문 시, 참가자는 마지막 방문 이후에 임의의 새로운 약제 또는 비약물 요법 또는 병용 약제 및 비약물 요법으로의 변경에 관해 질문을 받는다. 사용 이유(적응증), 투여 일자(시작 및 종료 일자를 포함함)(참가자가 연구 동안에 약제를 계속할 것으로 예상되면, 이를 "계속함"으로 기록해야 함) 및 투여 정보(투여량 및 빈도를 포함함)와 함께 병용 약제를 참가자의 원문헌/의료 차트 및 CRF에 기록한다.
인정되지 않은 약제로서 나열된 약제를 제외한 임의의 기타 약제와 함께 연구 동안에 참가자의 간호를 위해 또는 임의의 AE의 치료를 위해 필요한 것으로 간주되는 임의의 병용 약제는 연구자의 재량으로 제공될 수 있다. 그러나, 연구자의 책임은 모든 약제에 관한 세부사항이 참가자의 원문헌/의료 차트 및 CRF 페이지에 전부 기록된다는 것을 보장하는 것이다.
수혈 일자, 투여된 혈액 성분의 유형, 단위의 개수 및 용량을 포함하는 혈액 성분의 수혈에 관한 데이터를 수혈 CRF 페이지에 기록한다.
8. 유해 이벤트
유해 이벤트(AE)는, 연구 중재와 관련이 있는 것으로 간주되든 간주되지 않든 연구 중재의 사용과 일시적으로 연관이 있는 참가자에서의 임의의 부적당한 의료 발생이다. 따라서, AE는 연구 중재의 사용과 일시적으로 연관이 있는 임의의 바람직하지 못하고 의도치 않은 징후(비정상적인 탐구 소견을 포함함), 증상 또는 질병(새롭거나 악화됨)일 수 있다. AE 정의를 충족하는 이벤트는 표 9에 개시되어 있다. AE 정의를 충족하지 못하는 이벤트는 표 10에 개시되어 있다.
이벤트가 상술한 정의에 따른 AE가 아니면, 이는 심각한 병태가 충족되는 경우(예를 들어, 연구 중인 질병의 징후/증상으로 인한 입원, 질병의 진행으로 인한 사망)에도 이는 심각한 유해 이벤트(SAE)가 아닐 수 있다. SAE는 임의의 투여 시에 표 11에 개시된 이벤트 중 하나를 초래하는 임의의 부적당한 의료 발생으로서 정의된다.
의심스러운 예상치 못한 심각한 유해 반응(SUSAR)은 연구자의 책자에 나열되어 있지 않으며, 연구자가 연구용 제품 또는 절차와 관련이 있는 것으로 확인한 심각한 이벤트로서 정의된다. 미국 연방 규정집(CFR) 제21편 312.32 및 유럽 연합 임상 시험 시행령 2001/20/EC, 및 참가국에서의 연관된 세부 지침서 또는 국가 규제 요건은 SUSAR의 보고가 요구된다. 의심스러운 예상치 못한 심각한 유해 반응은 적용 가능한 경우에 국가 감독 관청 및 IRB/IEC에 보고된다.
모든 AE를 참가자(또는, 적절한 경우, 간병인, 대리인 또는 참가자의 법정 대리인)이 연구자 또는 적격한 피지명자에게 보고한다. 연구자 및 임의의 적격한 피지명자는 AE 또는 SAE의 정의를 충족하는 이벤트를 발견, 문서화 및 기록하는 데 책임이 있으며, 연구 중재 또는 연구 절차와 관련이 있는 것으로 간주되거나, 참가자가 연구 중재를 중단하도록 하는 심각한 AE를 추적 조사하는 데 여전히 책임이 있다.
ED/EoS 방문 또는 라불리주맙의 최종 투여 후 8주가 될 때까지 (나중에 발생하는 것 중 어느 것이든) ICF/승낙 양식에 서명한 날로부터 모든 AE 및 SAE를 수집한다. 모든 SAE를 기록하고, 즉시 보고하며, 이는 어떠한 상황에서도 24시간을 초과해서는 안 된다. 연구자는 연구 참가에 대한 결론 이후에는 AE 또는 SAE 데이터를 능동적으로 찾을 의무는 없다.
AE 및/또는 SAE의 기록 및 추적 조사를 위해, 강도를 평가한다. 이벤트가 SAE의 정의에서 기술된 바와 같은 소정의 결과 중 적어도 하나를 충족하는 경우 이는 "심각한" 것으로 정의되며, 이벤트가 중증으로 평가되는 경우에는 "심각한" 것으로 정의되지 않는다. 연구자는 연구 동안에 보고된 각각의 AE 및 SAE에 대한 강도 평가를 하고, 이를 2017년 11월 27일에 공개된 국립 암 연구소 CTCAE v5.0으로부터의 하기 범주 중 하나에 배정한다: (a) 등급 1: 경증(징후 또는 증상의 인식, 그러나 쉽게 내약성이 나타남), (b) 등급 2: 중등증(정상적인 활동의 방해를 야기하기에 충분한 불편함), (c) 등급 3: 중증(정상적인 활동을 할 수 없는 무능력화), (d) 등급 4: 생명의 위협 또는 (e) 등급 5: 치명.
연구자는 연구 중재와 각각의 AE 또는 SAE의 각각의 발생 사이의 관계를 평가할 의무가 있다. 모든 AE(심각하지 않음 및 심각함 둘 모두)에 대해 연구자 인과관계 평가를 제공해야 한다. 적절한 경우, 이러한 평가를 CRF 및 임의의 추가적인 양식에 기록해야 한다. 인과관계 평가에 대한 정의는 하기와 같다:
(a) 관련 없음: 연구 중재가 AE를 야기한다는 합리적인 가능성이 없다. AE는 보다 가능성이 있는 대안적인 병인학을 갖고; 이는 기저 또는 병용 질병, 합병증, 병용 치료 또는 다른 병용 약물의 효과에서 기인할 수 있다. 이벤트는 연구 중재의 투여에 대한 합리적인 시간적 관계를 따르지 않는다.
(b) 관련 있음: 연구 중재가 AE를 야기한다는 합리적인 가능성이 있다. AE는 연구 중재의 투여에 대한 시간적 관계를 갖는다. 이벤트는 가능성 있는 대안적인 병인학을 갖는다. 이벤트는 연구 중재의 알려진 약학적 프로파일과 부합한다. 중단 시의 개선 및/또는 재도전 시의 재발이 존재한다.
연구자는 임상적 판단을 사용하여 이 관계를 결정한다. 연구 중재 투여에 대한 이벤트의 시간적 관계뿐만 아니라, 기저 질병(들), 병용 요법 및 기타 위험 인자와 같은 대안적인 원인을 고려하고 조사한다. 연구자는 또한 자기 자신의 평가에서 시판용 제품에 대한 연구자의 책자(IB) 및/또는 제품 정보를 상담한다. 각각의 AE/SAE에 대해, 연구자는 AE/SAE를 재검토했고 인과관계에 대한 평가를 제공하였다는 것을 의학 노트에 문서화해야 한다. SAE가 발생하였고, 연구자가 Alexion에 대한 초기 보고서에 포함될 최소 정보를 갖는 상황이 존재할 수 있다. 그러나, 연구자가 Alexion으로의 SAE 데이터의 초기 전송 이전에 모든 이벤트에 대한 인과관계를 항상 평가하는 것이 매우 중요하다. 연구자는 추적 조사 정보의 측면에서 인과관계에 대한 자기 자신의 의견을 바꿀 수 있으며, 업데이트된 인과관계 평가와 함께 SAE 추적 조사 보고서를 송부할 수 있다. 인과관계 평가는 규제 보고 요건을 결정할 때 사용되는 기준 중 하나이다.
9. 약동학 및 약력학
활동 스케줄에 명시된 시점에 혈청 라불리주맙, 유리 C5 및 총 C5 농도를 결정하기 위해 혈액 샘플을 수집한다. 적절한 모니터링을 보장하기 위해 새로 이용 가능한 데이터(예를 들어, 피크 혈장 농축 시간에 가까운 데이터를 수득하기 위해)에 기초하여 연구 과정 동안에 샘플링 시기를 변경할 수 있다. 또한, PK/PD 분석을 위해 수집된 샘플을 사용하여 연구 동안 또는 이후에 고조되는 관심과 관련된 안전성 또는 효능 양태를 평가할 수 있다.
혈액 용량 요건을 포함하는, 생물학적 샘플의 수집 및 처리를 위한 설명서는 탐구용 매뉴얼 내에 제공된다. 각각의 샘플의 실제 일자 및 시간(24시간 실행 시간)을 기록한다.
단계 1의 모든 참가자, 라불리주맙 및 BSC 치료 그룹에 무작위화된 단계 2의 참가자, 구제 라불리주맙 요법을 투여받는 참가자 및 라불리주맙과 함께 재치료를 받는 참가자에 있어서, 평가 스케줄에 명시된 방문 시에 라불리주맙을 투여하기 전 90분 이내에 투여 전 PK 및 PD 혈액 샘플을 수집한다. 투여량의 투여 이전에 투여 주입을 위해 생성된 정맥 접근을 통해 투여 전 혈액 샘플을 채취할 수 있다. 라불리주맙 주입을 완료한 후 60분 이내에 투여 후 PK 및 PD 혈액 샘플을 수집한다. 투여 후 혈액 샘플을 참가자의 주입이 없는 반대편 팔에서 채취한다. 방문 동안의 임의의 시간에 비-투약 방문 시의 PK/PD 혈액 샘플을 수집할 수 있다.
단계 2의 BSC 단독 치료 그룹에 무작위화된 참가자에 있어서, 평가 스케줄에 명시된 방문 시 임의의 시간에 PD 혈액 샘플(유리 C5 및 총 C5)을 수집한다. 예정에 없던 방문의 경우, 가능한 한 빨리 PK 및 PD 혈액 샘플을 수집한다. 투여된 라불리주맙의 모든 보충 투여를 위해 투여 전 및 투여 후 PK 및 PD 샘플을 수집한다.
10. 유전학
추가적인 선택적 동의에 서명한 참가자에 있어서, 탐구 유전학을 위한 전혈 및 설측 면봉 샘플을 평가 스케줄에 명시된 임의의 시점에 수집한다. 탐구 유전학을 수행하여 보체 조절장애 또는 라불리주맙의 신진대사 또는 효능과 연관이 있을 수 있는 유전자에서의 유전자 변이체를 조사할 수 있다.
11. 바이오마커
활동 스케줄에 명시된 시점에 바이오마커 연구를 위한 혈액 및 소변 샘플을 모든 참가자로부터 수집한다. 가능하면, 참가자가 수혈 또는 투석을 받기 전에 연구 동안의 바이오마커 샘플(스크리닝 기간 동안에 수집된 샘플을 포함함)의 수집을 수행한다.
바이오마커를 측정하며, 이는 하기의 평가를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: (a) 혈관 염증(예를 들어, 이탈형 종양 괴사 인자 수용체 1[TNF-R1]) (b) 내피세포 손상 및/또는 활성화(예를 들어, 트롬보모듈린 및 이탈형 혈관 세포 부착 분자 1[VCAM-1]), 신장 상해(예를 들어, 시스타틴 C) 및 (d) 보체 단백질 및 보체 활성화 경로 생성물.
12. 면역원성 평가
평가 스케줄에 명시된 시점에 모든 참가자로부터 투여 전(라불리주맙 IV 주입을 시작하기 전 90분 이내)에 수집된 혈청 샘플에서 항-약물 항체를 평가한다. 게다가, 라불리주맙을 중단하거나 연구를 중단한 참가자로부터 최종 방문 시에 혈청 샘플을 또한 수집할 수 있다.
라불리주맙에 대한 항체 결합에 대해 혈청 샘플을 스크리닝하고, 확인된 양성 샘플의 역가를 보고할 것이다. 라불리주맙의 면역원성을 추가로 특성 분석하기 위해 기타 분석을 수행할 수 있다.
입증된 검정 방법을 사용하여 라불리주맙에 대한 항체의 검출 및 특성 분석을 수행한다. 또한, 라불리주맙에 대한 항체의 검출을 위해 수집된 샘플을 라불리주맙 혈청 농도에 대해 평가하여 항체 데이터의 해석을 가능케 한다. 확인된 항체 양성 샘플을 항체 역가 및 중화 항체의 존재에 대해 추가로 평가한다.
13. 탐구 평가
EuroQoL 5-차원 5-수준(EuroQoL 5-Dimensions 5-Level; EQ-5D-5L)은 건강 관련 삶의 질(QoL)을 측정하기 위한 자가 평가형 표준화 기기이며, 광범위한 건강 상태에서 사용되었다. 샘플 Qol은 도 15(도 15a 및 도 15b)에 개시되어 있다. EQ-5D-5L은 활동 스케줄에 명시된 방문 시의 기타 연구 절차 이전에 연구자 또는 적격한 현장 직원에 의해 전자적으로 수행된다.
14. 통계적 고려
일차 분석을 위해, 라불리주맙 및 BSC 치료 그룹을 하기 귀무 가설(null hypothesis) 및 대안적인 가설에 기초하여 BSC 단독 치료 그룹과 비교한다. 가설 검증은 양측 검증이며, 0.05 유의성 수준으로 수행된다. 일차 분석에 대한 귀무 가설 및 대안적인 가설은 하기와 같다:
H0: Prav+BSC = PBSC 대 HA: Prav+BSC ≠ PBSC
상기 식에서, Prav+BSC는 라불리주맙 및 BSC 치료 그룹에서 TMA 반응을 달성한 참가자의 비율이고, PBSC는 BSC 단독 치료 그룹에서 TMA 반응을 달성한 참가자의 비율이다.
일차 분석은 5% 유의성 수준에서 수행된 양측 피셔 정확 검증(2-sided Fisher's exact test)을 기준으로 한 것으로, BSC 치료 단독에 무작위화된 참가자 대비 라불리주맙 및 BSC 치료에 무작위화된 참가자에서 26주간의 치료 기간 동안 TMA 반응을 달성한 참가자의 비율을 비교한 것이다. 174명(치료 그룹 당 87명의 참가자)의 샘플 크기는 반응자의 비율에서의 25% 포인트의 통계적으로 유의한(p ≤ 0.05) 치료 차이를 0.05의 양측 유의성 수준으로 검출하기 위해 90% 출력을 가지며, 이는 반응자 비율이 BSC 단독의 경우 30%이고 라불리주맙 및 BSC의 경우 55%인 것으로 추정된다.
분석 세트는 표 19에 정의되어 있다. 분석 세트에 대한 이들 정의는 연구의 단계 1 및 단계 2 둘 모두에 등록한 참가자에 적용된다. 그러나, 2개의 단계 모두로부터의 결과를 결합할 수 있는 선택된 안전성 분석을 제외하고, 각각의 단계로부터의 데이터를 별도로 분석하고 보고한다.
Figure pct00023
전체 분석 세트(FAS)에 대해 효능 분석을 수행한다. 프로토콜 순응 세트에 대해 선택된 이차 종료점 분석뿐만 아니라, 일차 효능 종료점 분석을 또한 수행한다. 안전성 세트에 대해 안전성 분석을 수행한다. 적어도 1회 투여량의 라불리주맙을 투여받고 평가 가능한 PK 또는 PD 데이터를 갖는 모든 참가자에 대해 약동학 및 PD 분석을 수행한다.
본 단락에 기술된 통계적 방법은 별도의 통계적 분석 계획(SAP)에서 추가로 상술한다. 요약 통계를 적용 가능한 경우에 치료 그룹별 및 방문별로, 그리고 관련이 있는 경우에 계층화 인자별로 산정하고 표시한다. 연속 변수에 대한 기술 통계는 참가자의 명수, 평균, 표준 편차, 최소값, 중간값 및 최대값을 최소로 포함한다. 범주형 변수의 경우, 빈도 및 백분율이 나타나 있다. 적절한 경우, 도식 표시가 제공된다.
SAS® 소프트웨어 버전 9.4 이상을 사용하여 분석을 수행한다. 주요 분석 세트는 2개의 치료 그룹 사이의 비교 결과에 초점을 맞추고 있다. 그러나, BSC 단독 치료 그룹 내의 참가자의 대부분이 구제 라불리주맙을 투여받으면, 치료 그룹 사이의 비교는 이차 종료점에 있어서 무의미할 수 있다. 구제 요법을 투여받은 참가자는 이들의 구제 요법의 시작 당시부터 새로운 방문 스케줄을 개시한다. 이러한 방문 스케줄은 연구 시작 시에 라불리주맙 및 BSC 치료 그룹에 무작위화된 참가자를 위한 방문 스케줄과 같다. 구제 요법의 시작으로부터 수집된 데이터를 별도로 요약하며, 이들 참가자 중에서 TMA 반응(일차 종료점 분석을 위해 사용되는 조기 무반응 배정과 무관함) 및 기타 종료점의 평가를 가능케 한다. 구제 요법을 투여받는 참가자에 대한 기준선으로부터 변화를 나타내거나 이에 기초한 분석은 구제 요법의 시작 이전에 마지막 평가로부터 수득된 값으로 할당된 기준선 값을 갖는다.
게다가, 효능 종료점의 분석 세트를 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 수행하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다. GVHD의 존재, 지리적 영역 및 기준선 체중을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하위 그룹에 의해 일차 종료점의 분석을 수행한다.
일차 효능 종료점은 초기 26주간의 무작위화 치료 기간 동안의 TMA 반응이다. 참가자는 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 측정에서의 각각의 TMA 반응 기준을 충족해야 하고; 각각이 기준이 충족되는 모든 간격은 일차 효능 종료점을 충족한 것으로 분류되도록 적어도 1일 동안 중첩되어야 한다.
26주간의 무작위화 치료 기간 동안 TMA 반응를 달성한 참가자의 비율을 각각의 치료 그룹에 대해 요약한다. 일차 분석은 5% 유의성 수준으로 수행된 양측 피셔 정확 검증을 기준으로 한 것으로, BSC 단독 치료에 무작위화된 참가자 대비 라불리주맙 및 BSC 치료에 무작위화된 참가자 중에서 26주간의 무작위화 치료 기간 동안 TMA 반응을 달성한 참가자의 비율을 비교한 것이다.
무작위화 치료 배정에 기초하여 분석을 수행한다. BSC 단독 그룹에 무작위화된 참가자를 위한 이용 가능한 구제 요법으로부터 기인할 수 있는 결과의 편견 및 교란(confounding)을 피하기 위해, 조기 무반응 배정을 통해 무반응자로서 배정된 참가자만이 이 같은 구제 요법에 적격이다. 구제 요법이 BSC 단독 그룹에만 이용 가능할지라도 조기 무반응 배정을 2개의 치료 그룹 모두에 동일한 방식으로 적용한다. 조기 무반응자로서 배정된 참가자는 조기 무반응 배정 이후에 관찰될 수 있는 결과와는 무관하게 26주간의 무작위화 치료 기간 동안 TMA 반응의 일차 종료점에 대한 무반응자로서 분류된다.
구제 요법을 투여받은 참가자 중, 구제 요법의 시작으로부터 26주간의 무작위화 치료 기간 동안 TMA 반응을 달성한 참가자의 비율을 요약한다. 이러한 분석을 위해 구제 요법을 투여받도록 요구되는 조기 무반응 배정은 고려되지 않는다. 구제 요법의 시작으로부터 수집된 데이터만을 사용하여 TMA 반응을 결정한다.
TMA 반응까지의 시간 동안, 참가자를 이들의 TMA 반응 당시의 반응자로서 배정하고, 가장 이른 이들의 조기 무반응 배정 시간, 중단 시간에, 또는 이들이 그때까지 반응이 없다면 이용 가능한 추적 조사의 말기에 검열한다. 사망을 경쟁 위험으로서 설명하기 위해 경쟁 위험 생존 분석 방법을 사용하여 TMA 반응의 누적 발생을 추정한다. 점 추정치 및 95% CI가 제공된다.
구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받은 참가자 중에서 이러한 분석을 반복할 것이다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
26주간의 무작위화 치료 기간의 TMA 반응의 일차 분석 이외에, 각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 TMA 반응을 치료 그룹별로 또한 요약한다. 2개의 상이한 접근법을 사용하여 이러한 분석을 수행한다. 제1 접근법에는 이러한 시점까지 여전히 연구에 참가 중인 참가자 중 특정 시점의 반응자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 제2 접근법에는 무작위화된 모든 참가자 중 특정 시점까지의 반응자의 누적 인원수 및 비율이 나타나 있다. 이러한 분석은 26주 및 52주째 날과 같은 중요한 시점을 포함한다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받은 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
반응자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 26주간의 무작위화 치료 기간 동안의 TMA 반응의 각각의 개별 성분에 대한 반응을 치료 그룹별로 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 이용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다. 각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 이들 반응을 치료 그룹별로 요약한다. 2개의 상이한 접근법을 사용하여 이러한 분석을 수행한다. 제1 접근법에는 이러한 시점까지 여전히 연구에 참가 중인 참가자 중 특정 시점의 반응자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 제2 접근법에는 무작위화된 모든 참가자 중 특정 시점까지의 반응자의 누적 인원수 및 비율이 나타나 있다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
각각의 TMA 반응 기준에 대한 반응까지의 시간을 별도로 평가한다. 참가자를 이러한 기준에 대해 이들의 반응 당시의 특정 기준에 대한 반응자로서 배정하고, 이들의 조기 무반응 배정 당시, 중단 시간에, 또는 이들이 그때까지 반응이 없다면 이용 가능한 추적 조사의 말기에 검열한다.
사망을 경쟁 위험으로서 설명하기 위해 경쟁 위험 생존 분석 방법을 사용하여 관심 반응 기준의 누적 발생을 추정한다. 점 추정치 및 95% CI가 제공될 것이다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받은 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
참가자는 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 측정에서의 각각의 반응 기준을 충족해야 하고; 각각이 기준이 충족되는 모든 간격은 이러한 효능 종료점을 충족하는 것으로 분류되도록 적어도 1일 동안 중첩되어야 한다. 반응자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 26주간의 치료 기간 동안의 혈액학적 반응을 치료 그룹별로 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다.
또한, 각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 TMA 반응을 치료 그룹별로 요약한다. 2개의 상이한 접근법을 사용하여 이러한 분석을 수행한다. 제1 접근법에는 이러한 시점까지 여전히 연구에 참가 중인 참가자 중 특정 시점의 반응자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 제2 접근법에는 무작위화된 모든 참가자 중 특정 시점까지의 반응자의 누적 인원수 및 비율이 나타나 있다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
혈액학적 반응까지의 시간 동안, 참가자를 이들의 반응 당시의 반응자로서 배정하고, 가장 이른 이들의 조기 무반응 배정 시간, 중단 시간에, 또는 이들이 그때까지 반응이 없다면 이용 가능한 추적 조사의 말기에 검열한다. 사망을 경쟁 위험으로서 설명하기 위해 경쟁 위험 생존 분석 방법을 사용하여 혈액학적 반응의 누적 발생을 추정한다. 점 추정치 및 95% CI가 제공된다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
헤모글로빈 반응에 대해 하기 기준을 충족해야 한다: 8 g/㎗ 이상의 헤모글로빈. 참가자는 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 측정에서의 이러한 기준을 충족해야 하고, 이들은 이러한 기간 동안 수혈을 받아서는 안 된다. 반응자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 26주간의 무작위화 치료 기간 동안의 헤모글로빈 유지를 치료 그룹별로 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다.
각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 반응을 치료 그룹별로 요약한다. 2개의 상이한 접근법을 사용하여 이러한 분석을 수행한다. 제1 접근법에는 이러한 시점까지 여전히 연구에 참가 중인 참가자 중 특정 시점의 반응자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 제2 접근법에는 무작위화된 모든 참가자 중 특정 시점까지의 반응자의 누적 인원수 및 비율이 나타나 있다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
기준선으로부터의 변화뿐만 아니라 관찰값의 연속 변수에 대한 기술 통계를 사용하여 기준선 및 각각의 기준선 이후 시점에 혈액학적 파라미터(헤모글로빈, 혈소판, LDH 및 분열 적혈구)를 치료 그룹별로 요약한다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
반응자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 26주간의 치료 기간 동안의 부분 TMA 반응(참가자가 TMA 반응에 대해 모두는 아니지만 하나 이상의 기준을 충족함[단락 3])을 치료 그룹별로 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다. 이는 오직 하나의 성분, 모두는 아니지만 적어도 하나의 성분, 오직 2개의 성분 및 모두는 아니지만 적어도 2개의 성분에 대한 반응을 하는 참가자에 대한 별도의 표현을 포함한다. 각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 반응을 치료 그룹별로 요약한다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
장기 기능장애에 대한 치료 효과를 하기 말단 장기 시스템에서 평가한다: 신장, 심혈관, CNS, 폐 및 GI. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 하기 분석을 반복한다.
기준선으로부터의 변화뿐만 아니라 관찰값의 연속 변수에 대한 기술 통계를 사용하여 기준선 및 각각의 기준선 이후 시점에 신장 기능 파라미터(단백질/크레아티닌 비율, 혈청 크레아티닌 및 eGFR)를 치료 그룹별로 요약한다. 투석이 요구되는 참가자의 경우, 투석 요건에서의 기준선으로부터의 변화를 요약한다. 분석에는 시간이 지남에 따라 투석이 요구되는 참가자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 상기 비율에 대한 양측 95% CI가 제공된다. 참가자가 이 시점 이전에 적어도 5일 동안 투석이 없었다면 특정 기준선 이후 시점에 투석이 요구되지 않는 것으로 간주된다.
폐 고혈압, 흉막 삼출, 폐부종 및 심낭 삼출의 존재를 요약한다. 분석에는 시간이 지남에 따라 이들 병태 중 임의의 것을 갖는 참가자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 상기 비율에 대한 양측 95% CI가 제공된다. 게다가, 임의의 환기 또는 호흡 지지체의 사용을 유사하게 요약한다.
생명 징후 수집의 일부로서 방문 때마다 혈압 측정에 의해, 그리고 고혈압을 제어하기 위한 병용 약제의 분석에 의해 고혈압을 평가한다. 기준선에서부터 기준선 이후 방문까지 이들의 고혈압 상태가 변하는 참가자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 고혈압의 존재를 요약한다. 선택된 심장 초음파 검사 파라미터를 시간이 지남에 따라 요약할 것이다.
기준선에서부터 기준선 이후 방문까지 PRES 상태의 존재가 변하는 참가자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 PRES의 존재를 요약한다.
설사, 구토, 통증 및 출혈과 같은 GI 침범의 징후 및 증상을 요약한다. 분석에는 시간이 지남에 따라 이들 병태 중 임의의 것을 갖는 참가자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. GI 출혈 빈도 및 추정 용량을 또한 요약한다.
TMA 반응을 달성했던 참가자 중에서, TMA 재발을 갖는 참가자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 TMA 재발(참가자는 TMA 반응을 달성한 이후에 TMA 진단에 대한 기준을 충족함)을 치료 그룹별로 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다.
분석에는 반응 시간으로부터 TMA 재발까지의 시간이 요약되어 있다. 참가자가 재발을 경험하지 않았으면 이들의 이용 가능한 추적 조사가 끝날 당시에 이들을 검열한다. 각각의 치료 그룹에 대해 카플란 마이어 누적 분포 곡선을 생성한다. 상응하는 요약표에는 TMA 재발까지의 시간의 상응하는 양측 95% CI와 함께 이의 제1 사분위수, 중앙값 및 제3 사분위수가 나타나 있다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
참가자가 TMA 반응을 달성하고, 후속적인 방문 시에 TMA 반응의 하나 이상의 성분에 대한 기준을 충족하지 못하는 경우에 반응 상실이 일어난다(적어도 24시간 간격으로 제2 탐구 결과에 의해 확인되어야 함). TMA 반응 상실을 갖는 참가자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 반응 상실을 달성한 참가자를 치료 그룹별로 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다. 반응 시간으로부터 TMA 반응 상실까지의 시간에 대한 분석을 이용하여 반응 기간을 평가한다. 참가자가 반응 상실을 경험하지 않았으면 이들의 이용 가능한 추적 조사가 끝날 당시에 참가자를 검열한다. 각각의 치료 그룹에 대해 카플란 마이어 누적 분포 곡선을 생성한다. 상응하는 요약표에는 TMA 반응 상실까지의 시간의 상응하는 양측 95% CI와 함께 이의 제1 사분위수, 중앙값 및 제3 사분위수가 나타나 있다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
무작위화로부터 사망 이벤트까지의 일수로서 생존 시간을 평가한다. 이들의 마지막 이용 가능한 추적 조사 시에, 또는 이들이 구제 요법을 시작하는 경우에 생존한 참가자를 검열한다. 각각의 치료 그룹에 대해 카플란-마이어 누적 분포 곡선을 생성한다. 상응하는 요약표에는 생존 시간의 상응하는 양측 95% CI와 함께 이의 제1 사분위수, 중앙값 및 제3 사분위수가 치료 그룹별로 나타나 있다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
비재발 사망률은, 기저 질병 진행 또는 재발로 인한 사망을 제외하고 연구 동안에 임의의 원인으로 인한 참가자의 사망으로서 정의된다. 재발-관련 사망을 경쟁 위험으로서 설명하기 위해 경쟁 위험 생존 분석 방법을 사용하여 비재발 사망의 누적 발생을 추정한다. 점 추정치 및 95% CI가 제공된다. 비재발 사망을 경험하지 않은 개체를 이들의 마지막 이용 가능한 추적 조사 시에, 또는 이들이 구제 요법을 시작하는 경우에 바로 검열한다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
혈소판 반응에 대해 하기 기준을 충족해야 한다: 이전 7일 동안 수혈 지원이 없는 100,000/㎣ 이상의 혈소판 계수. 참가자는 적어도 28일 간격으로 수득된 2개의 별도의 평가 및 이들 사이의 임의의 측정에서의 이러한 기준을 충족해야 하고, 이들은 이러한 기간 동안 수혈을 받지 않는다. 반응자의 비율에 대한 점 추정치 및 95% CI를 계산함으로써 26주간의 무작위화 치료 기간 동안의 100,000/㎣ 이상의 혈소판 계수의 유지를 치료 그룹별로 요약한다. CI는 클로퍼-피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한계를 기준으로 한 것이다. 각각의 기준선 이후 시점에 대한 양측 95% CI와 함께 반응자의 인원수 및 비율을 나타냄으로써 시간이 지남에 따라 반응을 또한 치료 그룹별로 요약한다. 2개의 상이한 접근법을 사용하여 이러한 분석을 수행한다. 제1 접근법에는 이러한 시점까지 여전히 연구에 참가 중인 참가자 중 특정 시점의 반응자의 인원수 및 비율이 나타나 있다. 제2 접근법에는 무작위화된 모든 참가자 중 특정 시점까지의 반응자의 누적 인원수 및 비율이 나타나 있다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
일차 분석을 위해, 라불리주맙 및 BSC 치료 그룹을 하기 귀무 가설 및 대안적인 가설에 기초하여 BSC 단독 치료 그룹과 비교한다. 가설 검증은 양측 검증이며, 0.05 유의성 수준으로 수행된다.
일차 분석에 대한 귀무 가설 및 대안적인 가설은 하기와 같다:
H0: Prav+BSC = PBSC 대 HA: Prav+BSC ≠ PBSC
상기 식에서, Prav+BSC는 라불리주맙 및 BSC 치료 그룹에서 TMA 반응을 달성한 참가자의 비율이고, PBSC는 BSC 단독 치료 그룹에서 TMA 반응을 달성한 참가자의 비율이다. 귀무 가설이 거절되면, 계층식 스텝다운 폐쇄형 검증 절차(hierarchical stepdown closed-testing procedure)를 사용하여 불균등에 대해 주요 이차 종료점을 검증한다. 유의하지 않은 검사가 관찰될 때까지 하기 순서로 이차 종료점을 검증하며, 이 시점에 후속적인 종료점에 대한 추가의 검증은 발생하지 않을 것이다: (1) 무작위화 치료 배정에 대한 TMA 반응까지의 시간, (2) 무작위화 치료 배정에 대한 혈액학적 반응, (3) 무작위화 치료 배정에 대한 전체 생존, (4) 무작위화 치료 배정에 대한 비재발 사망률 및 (5) 무작위화 치료 배정에 대한 eGFR에서의 기준선으로부터의 변화.
탐구용 바이오마커 분석을 위해, 요약 통계는 관찰값, 기준선으로부터의 변화 및 변화 비율(%)에 대해 나타나 있다. 라불리주맙 농도와 탐구용 바이오마커 사이의 관계 또는 임상적 이익과 주요 탐구용 바이오마커 사이의 상관관계를 도식 표시별로 평가할 수 있다. 임상적 결과, PK/PD, 유전자 프로파일 및 바이오마커 수준의 탐구적 분석을 수행하고, 이들 사이의 잠재적인 관계를 평가할 수 있으며, 평가가 이루어지면 결과를 요약할 수 있다. EQ-5D-5L을 사용하여 삶의 질을 평가한다. 육안 평가 척도 점수를 수득하고, 기준선으로부터의 변화뿐만 아니라 관찰값의 연속 변수에 대한 기술 통계를 사용하여 기준선 및 각각의 기준선 이후 시점에 이러한 기기 및 이들을 기준으로 계산된 미국 복합 시간 절충(US composite time trade-off)을 요약한다. 구제 요법의 시작으로부터 데이터만을 사용하여 구제 요법을 투여받는 참가자 중에서 이러한 분석을 반복한다. 또한, 이러한 분석을 조기 무반응 배정 및 구제 요법에 대한 고려 없이 반복하여, 단순히 조기 무반응 배정 및 구제 요법의 개시 이후에 수득된 데이터에 대해서도 무작위화 치료 그룹별로 결과를 나타낸다.
안전성 세트에 대해, 그리고 투여받은 치료에 기초하여 모든 안전성 분석을 수행한다. 구제 요법을 투여받은 참가자는 별도로 요약된 이들의 BSC 및 구제 요법 데이터를 가질 것이다. 하기 정의는 AE에 대해 사용된다:
Figure pct00024
TEAE의 발생, 연구 중단을 초래하는 TEAE, 연구 치료 중단을 초래하는 TEAE, 약물-관련 TEAE, 라불리주맙 투여 동안의 TEAE 및 SAE를 치료 그룹별로 요약한다. 규제 활동을 위한 의학 사전(MedDRA) 버전 22 이상을 사용하여 모든 AE를 암호화하고, 기관계 분류(SOC) 및 대표 용어 전반, 중증도별 및 치료와의 관계별로 요약한다. TEAE, SAE, 관련 TEAE, 라불리주맙 투여 동안의 TEAE, 연구 중단을 초래하는 TEAE 및 연구 치료 중단을 초래하는 TEAE의 상세한 참가자별 목록이 제공된다.
신체 검사 소견에서의 기준선으로부터의 유해 변화를 AE로서 분류하고, 이에 따라 분석한다. 생명 징후를 기준선 및 기준선 이후 시점에, 그리고 기준선으로부터의 변화에 대해 기술적으로 요약한다.
기준선 및 기준선 이후 시점에 관찰값, 및 임상 화학, 혈액학 및 소변 검사에서의 기준선으로부터의 변화를 기술적으로 요약한다. 정상 범위의 값을 기준으로 보통, 낮음 또는 높음으로 분류될 수 있는 탐구 결과에 있어서, 분류에서의 기준선으로부터의 변화를 모든 연구 방문에 대해 요약한다. 프로토콜-요구형 안전성 탐구 평가는 표 20에 개시되어 있다.
[표 20]
Figure pct00025
Figure pct00026
ECG 파라미터의 참가자별 데이터 목록이 제공된다. 심전도를 평가하고, 정상, 비정상의 임상적으로 유의하지 않음, 또는 비정상의 임상적으로 유의함으로 요약한다. 최악의 연구 중 ECG 표에 대한 기준선으로부터의 이동은 ECG 결과에 대해 나타나 있다. 기준선 및 각각의 기준선 이후 시점에 ECG 간격에서의 관찰값 및 기준선으로부터의 변화(PR, RR, QT 및 QTc)를 기술적으로 요약한다. QT 간격을 프리더리시아 식(QTcF)을 사용하여 심박동수에 대해 보정할 것이다.
라불리주맙에 대한 ADA의 발생 및 역가는 각각의 기준선 이후 시점에 표 형식으로 나타나 있다. 게다가, 임의의 확인된 ADA 양성 샘플을 라불리주맙의 항체 역가 및 이에 대한 중화 항체의 존재에 대해 검사한다.
모든 참가자에 대해 개별 PK/PD 데이터를 수집한다. 평균 혈청 라불리주맙 농도-시간 프로파일의 그래프를 구성한다. 개별 참가자에 대한 혈청 농도-시간 프로파일의 그래프가 또한 제공될 수 있다. 모든 계산에 대해 실제 투여량 투여 및 샘플링 시간을 사용한다. 필요한 경우, 기술 통계를 각각의 샘플링 시간에 혈청 농도 데이터에 대해 계산한다. 필요한 경우, 시간이 지남에 따라 혈청 유리 C5 및 혈청 총 C5 농도에서의 절대값 및 기준선으로부터의 변화 및 변화 비율(%)을 평가함으로써 라불리주맙의 PD 효과를 평가한다. 필요한 경우, 기술 통계를 각각의 샘플링 시간에 PD 데이터에 대해 계산한다.
10번째 참가자가 21일째 날에 방문 5를 완료한 경우에 PK/PD 데이터의 초기 분석을 개시한다. C5의 완전한 저해를 달성하기 위해 그때까지의 모든 참가자에서 수집된 모든 PK 및 유리 C5 데이터를 분석하여 초기 투약 용법의 적절성을 확인한다. 필요한 경우, 투약 용법을 조절한다.
단계 2에서의 모든 참가자가 무작위화로부터 26주 동안 연구를 계속하거나, 초기 26주로부터 연구를 중단하는 경우에 중간 시점에 일차 종료점 분석을 수행한다.
구제 요법을 투여받은 모든 참가자가 연구를 중단하거나, 라불리주맙 치료의 개시 이후에 26주를 완료하는 경우에 별도의 분석을 수행한다. 라불리주맙 치료의 개시 이후의 데이터를 이러한 분석용으로 간주한다.
연구가 끝날 무렵에 최종 연구 분석을 실시한다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
SEQUENCE LISTING <110> ALEXION PHARMACEUTICALS, INC. <120> DOSAGE AND ADMINISTRATION OF ANTI-C5 ANTIBODIES FOR TREATING HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANT-ASSOCIATED THROMBOTIC MICROANGIOPATHY (HSCT-TMA) <130> 0630 WO <140> <141> <150> 63/065,107 <151> 2020-08-13 <160> 50 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr Trp Ile Gln 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source 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Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 195 200 205 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 210 215 220 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 225 230 235 240 Arg Arg Gly Pro Lys Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 290 295 300 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 305 310 315 320 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 325 330 335 Ser Ile Glu Lys Thr Ile 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Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (42)

  1. 조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(HSCT-TMA)을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 환자에게 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며,
    이때 상기 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    (a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여되고;
    (b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여되고;
    (c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여되고;
    (d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되거나; 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여되는 것인 방법.
  2. 조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(HSCT-TMA)을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 환자에게 서열 번호 19, 서열 번호 18 및 서열 번호 3으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 각각 개시된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이형 인간 Fc 불변 영역을 포함하는 유효량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 변이형 인간 Fc 불변 영역은 EU 넘버링(EU numbering)에서 각각 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 428번 메티오닌 및 434번 아스파라긴에 상응하는 잔기에서의 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하고, 상기 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    (a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여되고;
    (b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여되고;
    (c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여되고;
    (d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되거나; 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항-C5 항체는 서열 번호 12로 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8로 개시된 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-C5 항체는 서열 번호 13으로 개시된 중쇄 불변 영역을 추가로 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 14로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩타이드, 및 서열 번호 11로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-C5 항체는 pH 7.4 및 25℃에서 0.1 nM ≤ KD ≤ 1 nM의 범위(예를 들어, 약 0.5 nM)인 친화도 해리 상수(KD)로 인간 C5에 결합하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-C5 항체는 pH 6.0 및 25℃에서 10 nM 이상(예를 들어, 약 22 nM)의 KD로 인간 C5에 결합하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 상기 항-C5 항체는,
    (a) 600 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
    (b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
    (c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
    (d) 300 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 상기 항-C5 항체는,
    (a) 600 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
    (b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
    (c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
    (d) 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 상기 항-C5 항체는,
    (a) 900 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
    (b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
    (c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
    (d) 2,100 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 상기 항-C5 항체는,
    (a) 1,200 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
    (b) 300 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
    (c) 300 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
    (d) 2,700 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 상기 항-C5 항체는,
    (a) 2,400 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
    (b) 600 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
    (c) 600 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
    (d) 3,000 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 상기 항-C5 항체는,
    (a) 2,700 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
    (b) 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
    (c) 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
    (d) 3,300 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 상기 항-C5 항체는,
    (a) 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회;
    (b) 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회;
    (c) 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회; 그리고
    (d) 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 항-C5 항체를 100 ㎍/㎖ 이상의 혈청 최저 농도로 유지하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 항-C5 항체를 200 ㎍/㎖ 이상의 혈청 최저 농도로 유지하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-C5 항체는 정맥 내 투여용으로 제형화되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 총 26주의 치료를 포함하는 투여 주기인 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 기준선과 비교하여 미세혈관병증 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 내피세포 상해, 신장 손상, 신부전, 장막염, 폐 고혈압 및 다발성 장기 부전의 감소 또는 중단을 초래하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 (a) 이전 7일 동안 수혈 지원이 없는 50,000/㎣ 이상의 혈소판 계수, (b) 1.5 × ULN 미만의 LDH, 및 (c) (기준선에서 분열 적혈구가 존재하였다면) 분열 적혈구의 부재를 초래하는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 (a) 이전 7일 동안의 수혈 지원이 없는 50,000/㎣ 이상의 혈소판 계수, (b) 1.5 × ULN 미만의 LDH, (c) (기준선에서 분열 적혈구가 존재하였다면) 분열 적혈구의 부재, 및 (d) 기준선으로부터의 단백뇨의 적어도 50% 감소를 초래하는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 바람직한 혈액학적 반응을 초래하는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 LDH의 정규화, 적혈구 및 혈소판 수혈 필요성의 해소 및 분열 적혈구의 소멸을 초래하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 수혈 지원 없이 헤모글로빈 8 g/㎗ 이상이 되게 하는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 기준선과 비교하여 LDH의 감소, 혈소판의 증가 및/또는 헤모글로빈의 증가를 초래하는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 기준선과 비교하여 정상 수준의 혈청 크레아티닌을 초래하는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 기준선과 비교하여 신장계, 심혈관계, 호흡계, CNS 및/또는 위장계에서의 TMA-연관 장기 기능장애의 개선을 초래하는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 말단 보체의 저해를 초래하는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 유해 이벤트의 감소를 초래하는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 혈관 염증(예를 들어, 이탈형 종양 괴사 인자 수용체 1[TNF-R1]), 내피세포 손상 및/또는 활성화(예를 들어, 트롬보모듈린 및 이탈형 혈관 세포 부착 분자 1[VCAM-1]), 신장 상해(예를 들어, 시스타틴 C(Cystatin C)) 및/또는 보체 단백질 및 보체 활성화 경로 생성물과 연관된 바이오마커의 정상 수준을 향한 이동을 초래하는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 삶의 질 평가를 통해 평가할 때 삶의 질에서의 기준선으로부터의 변화를 초래하는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삶의 질 평가는 삶의 질 목록(PedsQL) 척도 또는 EQ-5D-5L 설문지인 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 기준선과 비교하여 락테이트 데하이드로제나아제(LDH) 수준의 감소를 초래하는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 환자에서의 유리 C5 농도의 감소 또는 적혈구(RBC) 용혈의 감소를 초래하고; 특히 상기 치료는 치료받지 않은 환자와 비교하여 0.5 ㎍/㎖ 이하의 유리 C5 농도 및/또는 20% 이하의 RBC 용혈을 초래하는 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 환자에서의 상기 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 175 ㎍/㎖ 이상의 혈청 최저 농도로 유지하는 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 환자는 소아 환자인 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 환자는 성인 환자인 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 최상의 지지적 간호(best supportive care; BSC) 조치를 수행하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 하나 이상의 BSC 조치는 수혈 지원, 코르티코스테로이드, 투석 및 혈압 강하 약제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  40. 인간 환자에서 조혈 줄기세포 이식-연관 혈전성 미세혈관병증(HSCT-TMA)을 치료하기 위한 키트로서,
    (a) 서열 번호 12로 개시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 8로 개시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 1회 투여량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
    (b) 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 상기 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  41. 서열 번호 12로 개시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 8로 개시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 이때 상기 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    (a) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 1,200 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,400 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎의 투여량으로 1일째 날에 1회 투여되고;
    (b) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 5일째 날에 1회 투여되고;
    (c) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 900 ㎎의 투여량으로 10일째 날에 1회 투여되고;
    (d) 5 ㎏ 이상 내지 10 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 300 ㎎ 또는 10 ㎏ 이상 내지 20 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 4주마다 투여되거나; 20 ㎏ 이상 내지 30 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,100 ㎎, 30 ㎏ 이상 내지 40 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 2,700 ㎎, 40 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,000 ㎎, 60 ㎏ 이상 내지 100 ㎏ 미만의 체중을 갖는 환자에게 3,300 ㎎, 또는 100 ㎏ 이상의 체중을 갖는 환자에게 3,600 ㎎의 투여량으로 15일째 날 및 그 이후에는 8주마다 투여되는 것인 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  42. 제41항에 있어서, 상기 항체는 HSCT-TMA 인간 환자에서 사용하기 위해 다수의 IV 투여 이후에 안전하고, 내약성이 있고, 효과적이며, 충분히 비면역성인 것으로 확인되는 것인 항체.
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AU2018354404A1 (en) * 2017-10-26 2020-04-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Dosage and administration of anti-C5 antibodies for treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) and Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS)
JP2021526534A (ja) * 2018-06-04 2021-10-07 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 小児患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療のための抗Ｃ５抗体の用量および投与
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