KR20240021225A

KR20240021225A - 피부근염(dm) 치료를 위한 항-c5 항체의 투여량 및 투여

Info

Publication number: KR20240021225A
Application number: KR1020247000770A
Authority: KR
Inventors: 로라 마리 골트; 아드리안 마르쿠스 키엘혼; 산자이 낸드쿠마르 라케이드; 우샤르부드 시브라즈 소후르
Original assignee: 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2021-06-14
Filing date: 2022-06-09
Publication date: 2024-02-16
Also published as: CN117500827A; AU2022293643A1; CA3177165A1; EP4355770A1; JP2024521474A

Abstract

항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 라불리주맙(ULTOMIRIS® 등))을 사용하여 인간 환자에서, 피부근염(DM), 특히 중증 및/또는 불응성 DM의 임상 치료를 위한 투여량 및 방법이 제공된다.

Description

피부근염(DM) 치료를 위한 항-C5 항체의 투여량 및 투여

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2021 년 6 월 14 일에 출원된, 미국 가출원 번호 63/210,280의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.

서열 목록

본 출원은, ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되고 그 전체가 참조로서 본원에 포함된 서열 목록을 포함한다. 2022 년 4 월 22 일에 생성된 상기 ASCII 카피는 명칭이 0662WO_SL.txt이고 54,103 바이트 크기이다.

보체-매개 손상은 뚜렷한 피부 발진 및 근육 약화를 특징으로 하는 장애인 피부근염(DM)의 병리와 관여되어 있다(예를 들어 문헌[Dalakas MC, N. Engl. J. Med. 2015;372(18):1734-1747]; 문헌[Isak V, et a., J. Dermatolog. Treat. 2018;29(5):450-459]; 및 문헌[Mahil S. et al., Br. J. Hosp. Med. (Lond). 2012;73(2):C18-22] 참고). DM을 갖는 환자는 전형적으로 몇 주에서 몇 달에 걸쳐 발생하는 근위부 근육 약화 및 피부 징후를 나타낸다(예를 들어 문헌 [Selva-O'Callaghan A, et al., The Lancet Neurology, 2018;17(9):816-828] 참고). DM을 갖는 환자로부터의 근육 생검을 통해 근내막 모세혈관의 내피 세포에 막 공격 복합체(MAC)가 존재함을 알 수 있다(예를 들어 문헌[Dalakas MC, et al., Nat. Rev. Neurol. 2020;16(11):601-617] 및 문헌[Kissel JT, et al., N. Engl. J. Med. 1986;314(6):329-334] 참고). 현재 DM 치료에 승인된 요법은 아자티오프린, 코르티코트로핀 주사, 및 글루코코르티코이드의 3 가지뿐이다. 그러나, 요법에도 불구하고, DM을 갖는 환자의 약 3분의 1은 경미한 내지 중증의 장애를 가진 채 있으며(예를 들어 문헌[Dalakas MC, et al., Lancet. 2003;362(9388):971-982] 참고), 안정한 것으로 간주되는 환자의 절반은 이전 근무 수준으로 돌아가지 못한다(예를 들어 문헌[Marie I, et al., J. Rheumatol. 2001;28(10):2230-2237] 참고). 따라서, 본 개시내용의 목적은 DM을 갖는 환자를 치료하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.

본 개시내용은 부분적으로 라불리주맙(ALXN1210; ULTOMIRIS)으로 환자를 치료하면 말단 보체(C5)의 저해를 달성하고 동시에 피부 조직의 말단 보체-매개 손상을 감소시킬 것이라는 통찰에 기초한다. 본 발명자의 통찰력은 부분적으로 생체내 말단 보체에 대한 라불리주맙의 약력학적(PD) 효과에 대한 지식 및 피부근염(DM)의 병리생리학에서 막 공격 복합체(MAC)의 관여의 식별에 기초한다. 본 개시내용은 구체적으로 환자의 DM의 임상 징후를 개선하는 라불리주맙의 새로운 치료적 역할, 특히 중증 및/또는 불응성 DM 환자의 근육 약화 및/또는 피부 징후를 감소시키는 라불리주맙의 효과에 관한 것이다.

항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자(예를 들어 성인 환자)에서, 피부근염(DM)을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공되며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합은 구체적인 임상 투여량 요법에 따라(예를 들어, 구체적인 용량으로 및 구체적인 투약 일정에 따라) 투여된다(또는 투여를 위한 것이다). 본 개시내용의 조성물 및 방법은 중증 및/또는 불응성 피부근염을 치료하는 데 특히 유용하다.

예시적인 항-C5 항체는 각각 SEQ ID NO:14 및 SEQ ID NO:11에 나타난 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 라불리주맙(ULTOMIRIS®), 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체이다. 다른 구현예에서, 항체는 라불리주맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) 또는 가변 영역(VR)을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO:12에 나타난 서열을 갖는 라불리주맙의 중쇄 가변(VH) 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 나타난 서열을 갖는 라불리주맙의 경쇄 가변(VL) 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:12 및 SEQ ID NO:8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO:13에 제시된 중쇄 불변 영역을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 항체는 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc CH3 불변 영역은, 각각 EU 넘버링 규약에 따라 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc CH3 불변 영역은, 각각 EU 넘버링 규약에 따라 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 7086 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다(미국 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158 참고). 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 305LO5 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다(미국 특허 번호 9,765,135 참고). 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 SKY59 항체(크로발리맙)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 REGN3918 항체(포젤리맙)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 LFG316 항체(테시돌루맙)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 에쿨리주맙 또는 이의 바이오시밀러 항체(예를 들어, ABP 959; SB12 또는 Elizaria)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다.

일 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 용량은 환자의 무게를 기초로 한다. 일 구현예에서, 예를 들어 900 mg, 1200 mg, 2400 mg, 2700 mg, 3000 mg, 3300 mg 또는 3600 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 환자의 무게에 기초하여 투여된다. 또 다른 구현예에서, 900 mg 및/또는 2100 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 체중 < 30 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 1200 mg 및/또는 2700 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 체중이 ≥ 30 내지 < 40 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 2400 mg 및/또는 3000 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 2700 mg 및/또는 3300 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 3000 mg 및/또는 3600 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 투여량 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 유효 반응)을 제공하기 위해 조정된다.

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게, 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은

(a) 체중이 < 30 kg인 환자에게 900 mg의 로딩 용량으로, 이후 2100 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;

(b) 체중이 ≥ 30 내지 < 40 kg인 환자에게 1200 mg의 로딩 용량으로, 이후 2700 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;

(c) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg의 로딩 용량으로, 이후 3000 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;

(d) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg의 로딩 용량으로, 이후 3300 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회; 또는

(e) 체중이 ≥ 100인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

(a) 체중이 < 30 kg인 환자에게 900 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 2100 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;

(b) 체중이 ≥ 30 내지 < 40 kg인 환자에게 1200 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 2700 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;

(c) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3000 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;

(d) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3300 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회; 또는

(e) 체중이 ≥ 100인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게, 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 < 30 kg인 환자에게 900 mg의 로딩 용량으로, 이후 2100 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 30 내지 < 40 kg인 환자에게 1200 mg의 로딩 용량으로, 이후 2700 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg의 로딩 용량으로, 이후 3000 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg의 로딩 용량으로, 이후 3300 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 < 30 kg인 환자에게 900 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 2100 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 30 내지 < 40 kg인 환자에게 1200 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 2700 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3000 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3300 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.

일 구현예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받지 않았다. 또 다른 구현예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받았다.

또 다른 양태에서, 기재된 치료 요법은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 구체적인 혈청 최저 농도를 유지하기에 충분하다. 일 구현예에서, 예를 들어, 치료 요법은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 280, 290, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 또는 400 μg/mL 이상으로 유지한다. 일 구현예에서, 치료 요법은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 100 μg/mL 이상, 150 μg/mL 이상, 200 μg/mL 이상, 250 μg/mL 이상, 또는 300 μg/mL 이상으로 유지한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 100 μg/mL 내지 200 μg/mL로 유지한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 약 175 μg/mL로 유지한다.

또 다른 구현예에서, 유효 반응을 얻기 위해, 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 적어도 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg 또는 260 μg의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 50 μg 내지 250 μg의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 100 μg 내지 200 μg의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 약 175 μg의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다.

또 다른 구현예에서, 유효 반응을 얻기 위해, 항-C5 항체는 최소 유리 C5 농도를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 일 구현예에서, 예를 들어, 항-C5 항체는 0.5 μg/mL 이하(예를 들어, 0.4 μg/mL, 0.3 μg/mL, 0.2 μg/mL, 또는 0.1 μg/mL 이하)의 유리 C5 농도를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다.

항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은, 임의의 적합한 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 항체는 정맥내 투여용으로 제형화된다.

본원에 제공된 치료 방법의 효능은 임의의 적합한 수단을 사용하여 평가될 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 가용성 C5b-9의 정상 수준으로의 이동을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 근염-특이적 자가항체(예를 들어, 항-흑색종 분화-관련 단백질 5 항체(항-MDA5 항체), 항-핵 기질 단백질 2 항체(항-NXP2/MJ 항체), 및/또는 항-합성효소/Jo 1 항체))의 정상 수준으로의 이동을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 근육 효소(예를 들어, 크레아틴 키나제(CK), 알돌라제, 락테이트 탈수소효소(LDH), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST))의 정상 수준으로의 이동을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 국제 근염 평가 및 임상 연구 총 개선 척도(IMACS-TIS)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다. 일 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 IMACS-TIS 점수에 의해 의해 평가 시에 적어도 ≥ 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60-점의 총 개선 점수(TIS)를 초래한다.

다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 피부 피부근염 질환 영역 및 중증도 지수(CDASI)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 CDASI에 의해 평가 시에 환자에서 ≥ 7, 8, 9, 10, 11 또는 12-점 개선을 초래한다.

다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 유럽 삶의 질 건강 5-항목 설문 영역 5 레벨(European Quality of Life Health 5-item questionnaire dimensions 5 level, EQ-5D-5L) 점수에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 환자-보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 약식 건강 설문조사(36 개의 질문 버전)(SF 36)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 피부근염 질환 증상 설문지(DM-DSQ)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 30-초 의자 기립 테스트(30s CST)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 사진 분석에 의해 평가 시에 환자의 검출가능한 발진의 감소를 초래한다. 일 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 사진 분석에 의해 평가 시에 환자의 검출가능한 발진의 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 감소를 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 5D-가려움증 척도에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 휴대용 동력계 성능 분석에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 만성 요법의 기능 평가(Functional Assessment of Chronic Therapy, FACIT)-피로 점수에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 8 개의 근육의 수동 근육 테스트 서브세트(MMT8)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 근염 질환 활동성 평가 도구(MDAAT)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 의사 종합 활동성 평가에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 환자 종합 활동성 평가에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 건강 평가 설문지(HAQ)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 피부 피부근염 활동성의 의사의 종합 평가에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 환자의 발진 및/또는 근육 약화의 감소 또는 중단을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 말단 보체 저해를 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 유해 사례 감소를 초래한다.

또 다른 구현예에서, 환자는 치료 전에 ≤ 142/150의 MMT-8 및 다음 중 2 개 이상을 갖는다:

a) 10 cm VAS에서 ≥ 2.0 cm의 환자 종합 활동성 평가

b) 10 cm VAS에서 ≥ 2.0 cm의 의사 종합 활동성 평가

c) ≥ 0.25의 HAQ 장애 지수

d) 적어도 하나의 근육 효소의 정상 상한치(ULN)의 ≥ 1.3 배의 상승; 및/또는

e) 10 cm 시각적 아날로그 척도(VAS)에서 ≥ 2.0 cm를 갖는 종합 근육외 질환 활동성 점수.

일 구현예에서, 종합 근육외 질환 활동성 점수는 MDAAT의 체질, 피부, 골격, 위장, 폐 및 심장 척도에 대한 활동성 점수의 평가에 기초한다.

또 다른 구현예에서, 환자는 치료 전에 다음 중 하나 이상을 갖는다:

a) 치료 개시 전 지난 6 개월 이내에 또는 치료 개시 시 DM의 활성 병리학적 발견의 증거가 있는 근육 또는 피부 생검;

b) 치료 개시 전 지난 6 개월 이내에 또는 치료 개시 시 활동성 근염의 근전도 검사 증거;

c) 치료 개시 전 지난 6 개월 이내에 또는 치료 개시 시 활동성 근염의 자기 공명 영상(MRI) 근육 증거;

d) 치료 개시 전 또는 치료 개시 시 IMACS 패널에서의 ULN의 ≥ 2 배의 적어도 하나의 근육 효소(예를 들어, CK, 알돌라제, LDH, ALT 및/또는 AST); 및/또는

e) 치료 개시 전 또는 치료 개시 시 염증성 변화(CDASI 활동성 점수 ≥ 7)를 특징으로 하는 활동성 DM 피부 발진.

일부 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 단독으로 투여된다. 다른 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여(예를 들어, 동시에 또는 개별적으로) 투여된다. 일 구현예에서, 치료는 아자티오프린을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 사이클로스포린을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 글루코코르티코이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 근육내 글루코코르티코이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 하이드록시클로로퀸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 레플루노마이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 메토트렉세이트를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 마이코페놀레이트 모페틸/마이코페놀산을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 설파살라진을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 항히스타민제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 이부프로펜을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 아세트아미노펜을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 항-소양제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 국소 스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 비타민 B12를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 비타민 E를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 크레아틴을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 코엔자임 Q10을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 비오틴 보충제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일 구현예에서, 환자는 치료 개시 시 또는 치료 동안에 다음 중 임의의 것을 이전에 복용하지 않았거나, 복용하고 있지 않다: 정맥내 면역글로불린(IVIg), 피하 면역글로불린(SCIg), IV 글루코코르티코이드, 코르티코트로핀 주사, 사이클로포스파미드, 리툭시맙, 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타너셉트, 토파시티닙, 룩소리티닙 또는 아나킨라.

라불리주맙과 같은, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약학적으로 허용되는 담체를, 선택적으로 기반 요법과 함께, 본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 치료적 유효량으로, 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 키트가 추가로 제공된다. 일 구현예에서, 키트는 다음을 포함한다: (a) SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량; 및 (b) 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하기 위한 설명서.

또한, SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 여기서 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은

일부 구현예에서, 본 개시내용은, 인간 환자에서, DM의 치료에 사용하기 위한, 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)(각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함함), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)(각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함함)을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 포함하는, 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약에 관한 것이며, 여기서 조성물은 선택적으로 DM을 치료하기 위한 기반 요법을 포함한다. 구체적으로, 본원에서는 인간 환자에서, DM의 치료를 위한, 유효량의 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 유효량은 항-C5 항체, 예를 들어 라불리주맙에 대해 본원에 기재된 투여량 및 스케줄링의 사용을 포함한다.

추가 구현예에서, 본 개시내용은, 인간 환자에서, DM을 치료하기 위한 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약의 제조에서의, 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)(각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함함), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)(각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함함)을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량의 사용에 관한 것이며, 여기서 조성물은 선택적으로 DM 치료를 위한 기반 요법을 포함한다. 구체적으로, 본원에서는 인간 환자에서, DM을 치료하기 위한 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약의 제조에서의, 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량의 사용이 제공된다. 일부 구현예에서, 유효량은, 선택적으로 기반 요법의 투여량 및 일정과 함께, 항-C5 항체, 예를 들어 라불리주맙에 대해 본원에 기재된 투여량 및 스케줄링의 사용을 포함한다.

도 1은 전체 연구 설계를 도시하는 개략도이다.
도 2는 의사 종합 활동성 평가(IMACS 양식 02) 샘플이다.
도 3은 환자/부모 종합 활동성 평가(IMACS 양식 03) 샘플이다.
도 4는 만성 병 요법의 기능 평가-피로(FACIT-피로) 설문지 샘플을 제시한다.
도 5는 피부근염 질환 증상 설문지(DM-DSQ) 샘플을 제시한다.
도 6a 내지 6f는 파트 A에 대한 활동 일정을 제시한다(무작위 통제 기간이 끝날 때까지 스크리닝).
도 7a 내지 7f는 파트 B에 대한 활동 일정을 제시한다(무작위 통제 기간이 끝날 때까지 스크리닝).
도 8a 내지 8g는 파트 A 및 B에 대한 오픈-라벨 연장 기간에 대한 활동 일정을 제시한다.

I. 정의

본원에서 사용되는 용어 “대상체” 또는 “환자”는 인간 환자(예를 들어, DM을 갖는 환자)이다.

본원에서 사용되는 용어 “소아” 환자는 비-성인 범주에 속하는 것으로 의사 또는 보호자에 의해 분류된 인간 환자이며, 예를 들어 신생아(미숙아 및 만삭아 둘 모두), 유아, 아동, 및 청소년을 포함할 수 있다. 전형적으로, 소아 환자는 18 세 미만(< 18세) 환자이다.

본원에서 사용되는 용어 “성인” 환자는 예를 들어, 연령, 발달 상태, 생리적 특징 등에 기반하여, 신생아, 유아, 아동 또는 청소년이 아닌 예를 들어 그런 이로 의사 또는 보호자에 의해 분류된 인간 환자이다. 전형적으로, 성인 환자는 18 세 이상(≥ 18 세)인 환자이다.

본원에 사용된 바와 같이, 피부근염(DM)은 뚜렷한 피부 발진 및 근육 약화를 특징으로 하는 자가면역 특발성 염증 질환이다(예를 들어, 문헌[Bendewald MJ, et al., Archives of dermatology. 2010;146(1):26-30]; 문헌[Bohan A, et al., N. Engl. J. Med. 1975;292(7):344-347]; 문헌[Dalakas MC, N. Engl. J. Med. 2015;372(18):1734-1747]; 문헌[Isak V. et al., J. Dermatolog. Treat. 2018;29(5):450-459]; 및 문헌[Mahil S, et al., Br. J. Hosp. Med. (Lond). 2012;73(2):C18-22] 참고). DM을 갖는 환자는 전형적으로 근위부 근육 약화 및 몇 주에서 몇 달에 걸쳐 발생하는 피부 징후를 나타낸다(예를 들어, 문헌[Selva-O'Callaghan A, et al., The Lancet Neurology. 2018;17(9):816-828] 참고). DM은 어린이(청소년 DM) 및 성인 둘 모두에게 영향을 미치며, 남성보다 여성에게 더 많이 영향을 미친다(예를 들어, 문헌[Dalakas MC, et al., Lancet; 2003;362(9388):971-982] 참고). 미국에서, DM 발병률은 5 내지 15 세 사이 및 50 내지 60 세 사이의 이분모드 분포가 정점을 이루는 백만 명당 9.63 명으로 추정된다(예를 들어, 문헌[Bendewald MJ, et al., Archives of dermatology. 2010;146(1):26-30)]; 문헌[Bohan A, Peter JB., N. Engl. J. Med. 1975;292(7):344-347]; 문헌[Isak V, et al., J. Dermatolog. Treat. 2018;29(5):450-459] 참고). DM을 갖는 환자는 일반적으로 단추 채우기 또는 물건 잡기, 머리 빗기, 의자에서 일어나기, 계단 오르기 또는 물건 들어 올리기와 같은 일상적인 작업을 어렵게 만드는 근육의 약화가 서서히 발생한다(예를 들어, 문헌[Dalakas MC., N. Engl. J. Med. 2015;372(18):1734-1747]; 및 문헌[Dalakas MC, Lancet. 2003;362(9388):971-982] 참고).

혈관, 폐, 위장 및 심장 시스템과 같은 장기 시스템이 관련될 수 있으며, 잠재적으로 치명적인 간질성 폐 질환의 드문 사례가 있다(예를 들어, 문헌[Ernste FC, et al., Mayo. Clin. Proc. 2013;88(1):83-105] 참고). DM을 갖는 성인 환자는 DM 진단 후 처음 3 내지 5 년 동안 암의 위험이 9% 내지 32% 증가한다(예를 들어, 문헌[Dalakas MC., N. Engl. J. Med. 2015;372(18):1734-1747] 참고). DM을 갖는 여성에게 가장 흔한 암은 유방암 및 난소암이며; 반면에, 폐암 및 전립선암은 DM을 갖는 남성에게 가장 흔하다(예를 들어, 문헌[Ernste FC, et al., Mayo. Clin. Proc. 2013;88(1):83-105] 참고).

현재, 아자티오프린은 EU에서 DM의 치료를 위해 승인되었다. 미국에서는, 글루코코르티코이드 및 코르티코트로핀 주사(Acthar® Gel)가 DM의 치료를 위해 승인된 유일한 이용가능한 약제이다(예를 들어, 문헌[Isak V, et al., J. Dermatolog Treat. 2018;29(5):450-459] 참고). DM 관리는 글루코코르티코이드 단독 또는 리툭시맙 및 IV 면역글로불린(IVIg)을 포함한 면역억제/면역조절 요법(IST)과의 조합으로 이루어진다(예를 들어, 문헌[Dalakas MC., N. Engl. J. Med. 2015;372(18):1734-1747] 참고). 코르티코스테로이드를 장기간 사용하면 골다공증, 압박 골절, 및 무혈성 괴사와 같은 해로운 합병증을 야기할 수 있으며, IST를 사용하면 심각한 감염 위험이 증가하고 내약성 문제뿐만 아니라 간독성과 관련될 수 있다(예를 들어, 문헌[Chandra T, et al., Expert Opin. Emerg. Drugs. 2020:1-16]; 및 문헌[Ernste FC, et al., Mayo. Clin. Proc. 2013;88(1):83-105] 참고). 게다가, 요법에도 불구하고, DM을 갖는 환자의 약 3분의 1은 경미한 내지 중증의 장애를 가진 채 있으며(예를 들어, 문헌[Dalakas MC, et al., Lancet. 2003;362(9388):971-982] 참고), 안정한 것으로 간주되는 환자의 절반은 이전 근무 수준으로 돌아가지 못한다(예를 들어, 문헌[Marie I, et al., J Rheumatol.2001;28(10):2230-2237] 참고). 이용 가능한 요법을 통해, 5-년 사망률이 감소하였지만, 여전히 약 25% 수준이다(예를 들어, 문헌[Rider LG, et al., JAMA. 2011a;305(2):183-190] 참고).

요약하면, 현재 DM을 갖는 환자(특히 중증 및/또는 불응성 DM 환자)에게 이용가능한 치료 옵션의 수가 제한되어 있기 때문에, 많은 임상 치료 결정이 적절한 임상 데이터 없이 경험적으로 내려진다. 따라서, 이 질환에 대한 효과적이고 안전한 치료 옵션에 대한 충족되지 않은 높은 의료 수요가 여전히 존재한다.

유전적 소인이 있는 개체의 환경 위험 인자에 의한 면역계의 만성 활성화가 DM의 근본 원인으로 생각된다(예를 들어, 문헌[Rider LG, et al., JAMA. 2011a;305(2):183-190] 참고). 스트렙토코쿠스, 에코바이러스, 인간 성장 호르몬, 인터페론 α, 인터페론 γ, 소 콜라겐 임플란트, 신체 활동 및 자외 복사선을 포함한 환경 노출은 DM 발생과 관여되어 있다. DM에 대한 개체의 민감성과 관련된 유전적 위험 인자는 환경 요소에 대한 후기 반응을 조절하는 것으로 알려진 유전자 다형성(예를 들어, 인간 백혈구 항원[HLA], 및 사이토카인 및 면역글로불린 유전자의 다형성)을 포함한다.

DM의 발병기전은 근내막 모세혈관의 내피에 대한 자가항체가 보체 성분 3(C3) 장애를 활성화하여(예를 들어, 문헌[Dalakas MC, et al., Lancet. 2003;362(9388):971-982] 참고) 근육 장애의 내피 세포에 대한 보체-매개 손상(예를 들어, 문헌[Dalakas MC, et al., Lancet. 2003;362(9388):971-982]; 및 문헌[Mahil S, et al., Br. J. Hosp. Med. (Lond). 2012;73(2):C18-22] 참고)뿐만 아니라, 피부 및 근육 조직의 MAC 침전(예를 들어, 문헌[Magro CM, et al., J. Cutan. Pathol. 1997;24(9):543-552.] 참고)을 야기할 때 촉발되는 것으로 생각된다. 이 가설은 DM의 초기 질환 징후로서 보체 시스템의 활성화에 의해 뒷받침된다(예를 들어, 문헌[Pinal-Fernandez I, et al., J Rheumatol. 2015;42(8):1448-1454] 참고).

보체 경로(고전, 대체 및 렉틴)는 모두 C5에 수렴한다. C5의 활성화는 단백질을 보체 성분 5a 및 5b(C5a 및 C5b)로 절단하며; 라불리주맙은 이러한 활성화를 강력하게 차단한다. C5a는 B 및 T 세포, 대식세포 및 기타 면역 세포를 염증 부위로 모집하는 가장 강력한 화학 유인 물질 및 전 염증성 조절제 중 하나이다(예를 들어, 문헌[Harris CL, et al., Mol. Immunol. 2018;102:89-119] 참고). 이러한 부적절하게 활성화된 면역 세포는 사이토카인을 방출하며, 이는 자가항체 형성 및 추가 조직 손상으로 비정상적인 면역 반응을 추가로 강화한다. DM에서, 활성화된 보체 C5a는 내피 세포에 결합한 후 접착 분자 발현을 상향-조절하는 것으로 나타났으며, 이는 사이토카인 유도로 이어질 수 있다(예를 들어, 문헌[Sallum AM, et al., Autoimmun. Rev. 2006;5(2):93-100] 참고).

C5b는 말단 보체(C5b-9) MAC의 형성에 참여한다(예를 들어, 문헌[Tegla CA, et al., Immunol. Res. 2011;51(1):45-60] 참고). MAC는 모세혈관에 침전되고, 근육 섬유의 혈관 주위 염증을 유도한다(예를 들어, 문헌[Dalakas MC., N. Engl. J. Med. 2015;372(18):1734-1747]; 및 문헌[Dalakas MC, et al., Lancet. 2003;362(9388):971-982] 참고). DM의 MAC는 괴사, 근내막 모세혈관의 밀도의 감소, 허혈 및 근육 섬유 파괴를 유발한다(예를 들어, 문헌[Dalakas MC., N. Engl. J. Med. 2015;372(18):1734-1747]; 및 문헌[Pinal-Fernandez I, et al., J Rheumatol. 2015;42(8):1448-1454] 참고). 근육 섬유의 미세 병변은 DM을 갖는 환자의 근육 생검의 매우 특이한 특징(특이성 > 90%)(예를 들어, 문헌[Suarez-Calvet X, et al., Arthritis. Res. Ther. 2017;19(1):174] 참고)인 혈류 감소 및 다발주위 주위 위축으로 이어진다(예를 들어, 문헌[Dalakas MC., N. Engl. J. Med. 2015;372(18):1734-1747] 참고).

본원에서 사용되는 “유효한 치료”는 유익한 효과, 예를 들어 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상 개선을 생성하는 치료를 지칭한다. 유익한 효과는 기준선을 넘는 개선, 예를 들어 방법에 따른 요법의 개시 전에 이루어진 측정 또는 관찰을 넘는 개선의 형태를 취할 수 있다. 유효한 치료는 DM의 적어도 하나의 증상(예를 들어, 얼굴, 눈꺼풀, 관절, 팔꿈치, 무릎, 가슴 및 등에 가장 흔하게 발생하는 자색 또는 거무스름한 적색 발진 발생) 및/또는 근육 약화(예를 들어, 엉덩이, 허벅지, 어깨, 상완 및 목과 같은 몸통에 가장 가까운 근육의 진행성 근육 약화)의 완화를 지칭할 수 있다. 유효한 치료는 DM의 적어도 하나의 증상(예를 들어, 뚜렷한 발진 및/또는 근육 약화)의 완화를 지칭할 수 있다.

용어 “유효량”은 원하는 생물학적, 치료적 및/또는 예방적 결과를 제공하는 제제의 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 경감, 약화, 지연 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 일 실시예에서, “유효량”은 DM(예를 들어 뚜렷한 발진 및/또는 근육 약화)의 적어도 하나의 증상을 완화시키는 것으로 임상적으로 입증된 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 양이다. 유효량은 1 회 이상의 투여로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 “로딩 용량”은(예를 들어, 투여 주기 동안) 투여되는 제1 용량을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 “유지” 및 “유지 단계”는 상호교환가능하게 사용되며 치료의 제2 단계를 지칭한다. 특정 구현예에서, 치료는 임상적 이점이 관찰되는 한 또는 관리 불가능한 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다.

본원에서 사용되는 용어 “혈청 최저 수준”은 제제(예를 들어, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편) 또는 약이 혈청 내에 존재하는 가장 낮은 수준을 지칭한다. 대조적으로, “최고 혈청 수준”은, 혈청 내 제제의 가장 높은 수준을 지칭한다. “평균 혈청 수준”은, 시간 경과에 따른 혈청 내 제제의 평균 수준을 지칭한다.

용어 “항체”는 적어도 하나의 항체-유래 항원 결합 부위(예를 들어, VH/VL 영역 또는 Fv, 또는 CDR)를 포함하는 폴리펩티드를 기술한다. 항체는 알려진 형태의 항체를 포함하며, 예를 들어 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 이중특이적 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 또한 Fab, Fab’2, ScFv, SMIP, Affibody^®, 나노바디 또는 단일-도메인 항체일 수 있다. 항체는 또한 다음 이소타입 중 임의의 것일 수 있다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD, IgE 또는 이들의 조합. 항체는 자연 발생 항체 또는 단백질 공학 기술에 의해(예를 들어, 돌연변이, 결실, 치환, 비-항체 모이어티에 대한 접합에 의해) 변경된 항체일 수 있다. 항체는, 예를 들어 항체의 특성(예를 들어, 기능적 특성)을 변화시키는 하나 이상의 변이체 아미노산을(자연 발생 항체와 비교하여) 포함할 수 있다. 예를 들어, 반감기, 이펙터 기능, 및/또는 환자에서 항체에 대한 면역 반응에 영향을 미치는 다수의 이러한 변경이 당업계에 알려져 있다. 항체라는 용어는 또한 적어도 하나의 항체-유래 항원 결합 부위를 포함하는 인공의 또는 조작된 폴리펩티드 작제물을 포함한다.

II. 항-C5 항체

본원에 기재된 항-C5 항체는 보체 성분 C5(예를 들어, 인간 C5)에 결합하고 C5가 단편 C5a 및 C5b로 쪼개지는 것을 저해한다. 상기 기재된 바와 같이, 이러한 항체는 또한, 예를 들어 치료 목적을 위해 사용되는 다른 항-C5 항체(예를 들어, 에쿨리주맙)에 비해 개선된 약동학적 특성을 갖는다.

본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 항-C5 항체(또는 이로부터 유래된 VH/VL 도메인)는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 공인된 항-C5 항체가 사용될 수 있다. 이들 당업계에서 공인된 항체 또는 본원에 기재된 항체 중 임의의 것과 C5에 대한 결합에 대해 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.

예시적인 항-C5 항체는 각각 SEQ ID NO:14 및 SEQ ID NO:11에 나타난 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 라불리주맙, 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체이다. 라불리주맙(ULTOMIRIS®, BNJ441 및 ALXN1210으로도 알려짐)은 WO2015134894 및 미국 특허 번호: 9,079,949에 기재되어 있으며, 이의 전체 교시는 참조로 본원에 포함된다. 라불리주맙, BNJ441, 및 ALXN1210이라는 용어는 본 문서 전체에 걸쳐 상호교환가능하게 사용될 수 있으나, 모두 동일한 항체를 지칭한다. 라불리주맙은 인간 보체 단백질 C5에 선택적으로 결합하여, 보체 활성화 동안 C5a 및 C5b로의 쪼개짐을 저해한다. 이 저해는 미생물의 옵소닌화 및 면역 복합체의 제거에 필수적인 보체 활성화의 근위 또는 초기 성분(예를 들어 C3 및 C3b)을 보존하면서 전 염증성 매개체 C5a의 방출 및 세포용해하는 구멍-형성 막 공격 복합체(MAC) C5b-9의 형성을 방지한다.

다른 구현예에서, 항체는 라불리주맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 중쇄 및 경쇄 가변 영역(VH/VL)을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 라불리주맙의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 라불리주맙의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:12 및 SEQ ID NO:8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 SEQ ID: 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 SEQ ID: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 SEQ ID: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 포함한다.

또 다른 예시적인 항-C5 항체는 각각 SEQ ID NO:20 및 SEQ ID NO:11에 나타난 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 BNJ421, 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체이다. BNJ421(ALXN1211로도 알려짐)은 WO2015134894 및 미국 특허 번호 9,079,949에 기재되어 있으며, 이의 전체 교시는 참조로 본원에 포함된다.

다른 구현예에서, 항체는 BNJ421의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 BNJ421의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 BNJ421의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:12 및 SEQ ID NO:8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 SEQ ID: 9에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 항체는 SEQ ID: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다.

또 다른 예시적인 항-C5 항체는 미국 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158에 기재된 7086 항체이다. 일 구현예에서, 항체는 7086 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다(미국 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158 참고). 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22 및 SEQ ID NO:23에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25 및 SEQ ID NO:26에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:27에 제시된 서열을 갖는 7086 항체의 VH 영역, 및 SEQ ID NO:28에 제시된 서열을 갖는 7086 항체의 VL 영역을 포함한다.

또 다른 예시적인 항-C5 항체는 미국 특허 번호 9,765,135에 기재된 305LO5 항체이다. 일 구현예에서, 항체는 305LO5 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30 및 SEQ ID NO:31에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33 및 SEQ ID NO:34에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO:35에 제시된 서열을 갖는 305LO5 항체의 VH 영역, 및 SEQ ID NO:36에 제시된 서열을 갖는 305LO5 항체의 VL 영역을 포함한다.

또 다른 예시적인 항-C5 항체는 SKY59 항체이다(Fukuzawa, T. et al., Sci. Rep., 7:1080, 2017). 일 구현예에서, 항체는 SKY59 항체(크로발리맙)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:37를 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO:38을 포함하는 경쇄를 포함한다.

일부 구현예에서, 항-C5 항체는 REGN3918 항체(포젤리맙)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 또는 중쇄 및 경쇄를 포함한다(미국 특허 번호 10,633,434 참고). 일부 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 39에 제시된 중쇄 가변 영역 서열 및 SEQ ID NO: 40에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 41에 제시된 중쇄 서열 및 SEQ ID NO: 42에 제시된 경쇄 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 항-C5 항체는 LFG316 항체(테시돌루맙)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.

일부 구현예에서, 항-C5 항체는 에쿨리주맙 또는 이의 바이오시밀러 항체(예를 들어, ABP 959; SB12 또는 Elizaria)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.

일부 구현예에서, 항체는 가변 중쇄 CDR(VHCDR1 내지 3) 및 가변 경쇄 CDR(VLCDR1 내지 3)을 포함하는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. CDR의 정확한 경계는 상이한 방법에 따라 상이하게 정의된다. 일부 구현예에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 도메인 내의 CDR 또는 프레임워크 영역의 위치는 문헌[Kabat et al. [(1991) "Sequences of Proteins of Immunological Interest." NIH Publication No. 91-3242, U.S. Department of Health and Human Services, Bethesda, MD]]에 의해 정의된 바와 같다. 이러한 경우, CDR은 “카밧(Kabat) CDR”(예를 들어, “카밧 LCDR2” 또는 “카밧 HCDR1”)로 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 CDR의 위치는 문헌[Chothia et al. (Nature, 342:877-83, 1989)]에 의해 정의된 바와 같다. 따라서, 이들 영역은 “코티아(Chothia) CDR”(예를 들어, “코티아 LCDR2” 또는 “코티아 HCDR3”)로 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR의 위치는 카밧-코티아 조합된 정의에 의해 정의될 수 있다. 이러한 구현예에서, 이들 영역은 “조합된 카밧-코티아 CDR”로 지칭될 수 있다. 문헌[Thomas, C. et al. (Mol. Immunol., 33:1389-401, 1996)]은 카밧 및 코티아 넘버링 체계에 따른 CDR 경계의 식별을 예시한다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 다음의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진, 중쇄 CDR1을 포함한다: GHIFSNYWIQ(SEQ ID NO:19). 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 다음의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진, 중쇄 CDR2를 포함한다: EILPGSGHTEYTENFKD(SEQ ID NO:18). 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 다음의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다:

일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 다음의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다:

본원에 기재된 항-C5 항체는, 일부 구현예에서, 변이체 인간 Fc 불변 영역이 유래된 천연 인간 Fc 불변 영역보다 더 큰 친화도로 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함할 수 있다. Fc 불변 영역은, 예를 들어, 변이체 인간 Fc 불변 영역이 유래된 천연 인간 Fc 불변 영역 대비 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개 이상)의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 치환은, 상호작용의 pH 의존성을 유지하면서, 변이체 Fc 불변 영역을 함유하는 IgG 항체의 pH 6.0에서의 FcRn에 대한 결합 친화도를 증가시킬 수 있다. 항체의 Fc 불변 영역에서 하나 이상의 치환이 pH 6.0에서의 FcRn에 대한 Fc 불변 영역의 친화도를 증가시키는지(상호작용의 pH 의존성을 유지하면서) 여부를 테스트하는 방법은 당업계에 알려져 있고 실제 실시예에 예시되어 있다. 예를 들어, WO2015134894 및 미국 특허 번호 9,079,949를 참고하고 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

FcRn에 대한 항체 Fc 불변 영역의 결합 친화도를 향상시키는 치환은 당업계에 알려져 있고 예를 들어 (1) M252Y/S254T/T256E 삼중 치환(Dall’Acqua, W. et al., J. Biol. Chem., 281:23514-24, 2006); (2) M428L 또는 T250Q/M428L 치환(Hinton, P. et al., J. Biol. Chem., 279:6213-6, 2004; Hinton, P. et al., J. Immunol., 176:346-56, 2006); 및 (3) N434A 또는 T307/E380A/N434A 치환(Petkova, S. et al., Int. Immunol., 18:1759-69, 2006)을 포함한다. 추가적 치환 쌍: P257I/Q311I, P257I/N434H 및 D376V/N434H(Datta Mannan, A. et al., J. Biol. Chem., 282:1709-17, 2007), 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 항-C5 항체는, 일부 구현예에서, SEQ ID NO:14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및/또는 SEQ ID NO:11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 항-C5 항체는, 일부 구현예에서, SEQ ID NO:20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및/또는 SEQ ID NO:11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함한다.

일 구현예에서, 항체는 적어도 0.1(예를 들어, 적어도 0.15, 0.175, 0.2, 0.25, 0.275, 0.3, 0.325, 0.35, 0.375, 0.4, 0.425, 0.45, 0.475, 0.5, 0.525, 0.55, 0.575, 0.6, 0.625, 0.65, 0.675, 0.7, 0.725, 0.75, 0.775, 0.8, 0.825, 0.85, 0.875, 0.9, 0.925, 0.95, 또는 0.975) nM인 친화도 해리 상수(K_D)로 pH 7.4 및 25℃에서(및, 그렇지 않으면, 생리학적 조건 하에서) C5에 결합한다. 일 구현예에서, 항체는 약 0.5 nM인 친화도 해리 상수(K_D)로 pH 7.4 및 25℃에서(및, 그렇지 않으면, 생리학적 조건 하에서) C5에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 K_D는 1 nM 이하(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 또는 0.2 이하) nM이다. 일부 구현예에서, 항체는 약 22 nM인 K_D로 pH 6.0 및 25℃에서(및, 그렇지 않으면, 생리학적 조건 하에서) C5에 결합한다.

다른 구현예에서, [(25℃ pH 6.0에서 C5에 대한 항체의 K_D)/(25C pH 7.4에서 C5에 대한 항체의 K_D)]는 21 초과(예를 들어, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500 또는 8000 초과)이다.

항체가 단백질 항원에 결합하는지 여부 및/또는 단백질 항원에 대한 항체의 친화도를 결정하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 단백질 항원에 대한 항체의 결합은 웨스턴 블롯, 도트 블롯, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 검출(예를 들어, 비아코어(BIAcore) 시스템; 업체[Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.]), 또는 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA; 문헌[Benny K. C. Lo (2004) “Antibody Engineering: Methods and Protocols,” Humana Press (ISBN: 1588290921); Johne, B. et al., J. Immunol. Meth., 160:191 8, 1993; J ensson, U. et al., Ann. Biol. Clin., 51:19 26, 1993; J ensson, U. et al., Biotechniques, 11:620 7, 1991])과 같으나, 이에 제한되지 않는 여러 가지 기술을 사용하여 검출 및/또는 정량화될 수 있다. 추가로, 친화도(예를 들어, 해리 및 결합 상수)를 측정하는 방법은 실제 실시예에 제시되어 있다.

본원에서 사용되는 용어 “k_a”는 항원에 대한 항체의 결합에 대한 속도 상수를 지칭한다. 용어 “k_d”는 항체/항원 복합체로부터의 항체의 해리에 대한 속도 상수를 지칭한다. 그리고 용어 “K_D”는 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다. 평형 해리 상수는 동역학 속도 상수의 비율로부터 추론된다, K_D = k_a/k_d. 이러한 결정은, 예를 들어 25C 또는 37C에서, 측정될 수 있다(실제 실시예 참고). 인간 C5에 결합하는 항체의 동역학은 항체를 고정시키기 위해 항-Fc 포획 방법을 사용하는 비아코어 3000 기기 상에서의 SPR을 통해, 예를 들어 pH 8.0, 7.4, 7.0, 6.5 및 6.0에서, 결정될 수 있다.

일 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 C5의 C5a 및 C5b로의 쪼개짐을 차단한다. 이 차단 효과를 통해, 예를 들어 C5a의 전-염증성 효과 및 세포 표면에서의 C5b-9 막 공격 복합체(MAC)의 생성이 저해된다.

본원에 기재된 구체적인 항체가 C5 쪼개짐을 저해하는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 인간 보체 성분 C5의 저해는 대상체의 체액에서 보체의 세포-용해 능력을 감소시킬 수 있다. 체액(들)에 존재하는 보체의 세포-용해 능력의 이러한 감소는, 예를 들어 용혈 분석과 같은 종래의 용혈 분석(Kabat 및 Mayer(eds.), “Experimental Immunochemistry, 2^nd Edition,” 135 240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), pages 135-139), 또는 닭 적혈구 용혈법과 같은 종래의 해당 분석 변형(Hillmen, P. et al., N.Engl.J.Med., 350:552-9, 2004)에 의하는 것과 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 후보 화합물이 인간 C5의 C5a 및 C5b 형태로의 쪼개짐을 저해하는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 알려져 있다(Evans, M. et al., Mol. Immunol., 32:1183-95, 1995). 체액 내 C5a 및 C5b의 농도 및/또는 생리학적 활성은, 예를 들어 당업계에 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. C5b의 경우, 용혈 분석 또는 본원에서 논의된 가용성 C5b-9에 대한 분석이 사용될 수 있다. 당업계에 알려진 다른 분석 또한 사용될 수 있다. 이들 또는 다른 적합한 유형의 분석을 사용하여, 인간 보체 성분 C5를 저해할 수 있는 후보 제제가 스크리닝될 수 있다.

ELISA와 같지만, 이에 제한되지 않는, 면역학적 기술은 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 C5의 생물학적으로 활성인 생성물로의 전환을 저해하는 능력을 결정하기 위해 C5 및/또는 이의 분할 생성물의 단백질 농도를 측정하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, C5a 생성이 측정된다. 일부 구현예에서, MAC 형성을 검출하기 위해 C5b-9 네오에피토프-특이적 항체가 사용된다.

보체 활성화에 대한, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 저해 활성을 결정하기 위해 용혈 분석이 사용될 수 있다. 시험관내 혈청 테스트 용액에서 고전 보체 경로-매개 용혈에 대한, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 효과를 결정하기 위해, 예를 들어 용혈소로 코팅된 양 적혈구 또는 항-닭 적혈구 항체로 감작된 닭 적혈구가 표적 세포로서 사용된다. 100% 용해를 저해제 부재 하에 발생하는 용해와 동일하게 고려함으로써 용해의 백분율이 정규화된다. 일부 구현예에서, 고전 보체 경로는 예를 들어 위스랩(Wieslab)^®고전 경로 보체 키트(Wieslab^® COMPL CP310, Euro-Diagnostica, Sweden)에서 사용되는, 인간 IgM 항체에 의해 활성화된다. 간략하게, 테스트 혈청은 인간 IgM 항체의 존재 하에, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 인큐베이션된다. 생성된 C5b-9의 양은 혼합물을 효소 접합된 항-C5b-9 항체 및 형광발생 기질과 접촉시키고 적절한 파장에서 흡광도를 측정함으로써 측정된다. 대조군으로서, 테스트 혈청은 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 부재 하에 인큐베이션된다. 일부 구현예에서, 테스트 혈청은 C5 폴리펩티드를 이용해 재구성된 C5-결핍 혈청이다.

대체 경로-매개 용혈에 대한 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 효과를 결정하기 위해, 감작되지 않은 토끼 또는 기니아 피그 적혈구가 표적 세포로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 혈청 테스트 용액은 C5 폴리펩티드를 이용해 재구성된 C5-결핍 혈청이다. 100% 용해를 저해제 부재 하에 발생하는 용해와 동일하게 고려함으로써 용해의 백분율이 정규화된다. 일부 구현예에서, 대체 보체 경로는 예를 들어 위스랩^®대체 경로 보체 키트(Wieslab^® COMPL AP330, Euro-Diagnostica, Sweden)에서 사용되는, 지질다당류 분자에 의해 활성화된다. 간략하게, 테스트 혈청은 지질다당류의 존재 하에, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 인큐베이션된다. 생성된 C5b-9의 양은 혼합물을 효소 접합된 항-C5b-9 항체 및 형광발생 기질과 접촉시키고 적절한 파장에서 형광을 측정함으로써 측정된다. 대조군으로서, 테스트 혈청은 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 부재 하에 인큐베이션된다.

일부 구현예에서, C5 활성, 또는 이의 저해는 CH50eq 분석을 사용하여 정량화된다. CH50eq 분석은 혈청에서의 총 고전 보체 활성을 측정하는 방법이다. 이 테스트는 용해 분석으로서, 이는 항체-감작된 적혈구를 고전 보체 경로의 활성화제로 사용하고 테스트 혈청의 다양한 희석을 사용하여 50% 용해를 제공하는 데 필요한 양(CH50)을 결정한다. 용혈 퍼센트는, 예를 들어 분광 광도계를 사용하여 결정될 수 있다. 측정되는 용혈에 대해 말단 보체 복합체(TCC) 자체가 직접적으로 원인이 되기 때문에, CH50eq 분석은 TCC 형성의 간접적인 측정을 제공한다. 분석은 알려져 있고 당업자에 의해 통상적으로 실시된다. 간략하게, 고전 보체 경로를 활성화하기 위해, 희석되지 않은 혈청 샘플(예를 들어 재구성된 인간 혈청 샘플)이 항체-감작된 적혈구를 함유하는 마이크로분석 웰에 첨가되어 이에 의해 TCC를 생성한다. 다음으로, 활성화된 혈청은 마이크로분석 웰에서 희석되며, 이는 포획 시약(예를 들어 TCC의 하나 이상의 성분에 결합하는 항체)으로 코팅되어 있다. 활성화된 샘플에 존재하는 TCC는 마이크로분석 웰의 표면을 코팅하고 있는 단일클론 항체에 결합한다. 웰이 세척되고 각각의 웰에 검출가능하게 표지되고 결합된 TCC를 인식하는 검출 시약이 첨가된다. 검출가능한 표지는, 예를 들어 형광 표지 또는 효소 표지일 수 있다. 분석 결과는 1 밀리리터 당 CH50 단위 당량(CH50 U Eq/mL)으로 나타난다.

예를 들어, 말단 보체 활성에 적용될 때, 저해는 유사한 조건 하 및 등몰 농도에서의 대조군 항체(또는 이의 항원-결합 단편)의 효과와 비교하여, 예를 들어 용혈 분석 또는 CH50eq 분석에서 말단 보체 활성에서의 적어도 5(예를 들어, 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60)% 감소를 포함한다. 본원에서 사용되는, 실질적인 저해는 주어진 활성(예를 들어 말단 보체 활성)의 적어도 40(예를 들어, 적어도 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95 이상)%의 저해를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 에쿨리주맙의 CDR(즉, SEQ ID NO:1-6) 대비 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하지만, 용혈 분석 또는 CH50eq 분석에서 에쿨리주맙의 보체 저해 활성의 적어도 30(예를 들어, 적어도 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95)%를 보유한다.

본원에 기재된 항-C5 항체는 인간에서 적어도 20(예를 들어, 적어도 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 또는 55) 일인 혈청 반감기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 인간에서 적어도 40 일인 혈청 반감기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 인간에서 대략 43 일인 혈청 반감기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 인간에서 39 내지 48 일인 혈청 반감기를 갖는다. 항체의 혈청 반감기를 측정하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 실제 실시예(예를 들어 C5-결핍/NOD/scid 마우스 또는 hFcRn 형질전환 마우스 모델 시스템)에 기재된 마우스 모델 시스템 중 하나에서 측정 시, 에쿨리주맙의 혈청 반감기보다 적어도 20(예를 들어, 적어도 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400 또는 500)% 더 큰 혈청 반감기를 갖는다.

일 구현예에서, 항체는 본원에 기재된 항체와 C5 상의 동일한 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/하거나, 동일한 에피토프에 결합한다. 2 개 이상의 항체와 관련하여 용어 “동일한 에피토프에 결합한다”는 항체가, 주어진 방법에 의해 결정 시, 아미노산 잔기의 동일한 세그먼트에 결합함을 의미한다. 항체가 본원에 기재된 항체와 C5 상의 동일한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위한 기술에는, 예를 들어 항원:항체 복합체 결정의 x-선 분석, 및 수소/중수소 교환 질량 분광분석법(HDX-MS)과 같은, 에피토프 맵핑 방법이 포함된다. 다른 방법은 항원 서열 내의 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합 상실이 종종 에피토프 성분의 지표로 고려되는 경우에 펩티드 항원 단편 또는 항원의 돌연변이된 변이체에 대한 항체의 결합을 모니터링한다. 추가적으로, 에피토프 맵핑을 위한 컴퓨터 조합 방법도 사용될 수 있다. 이들 방법은 조합 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리로부터 구체적인 짧은 펩티드를 친화성 단리하는 관심 항체의 능력에 의존한다. 동일한 VH 및 VL 또는 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 갖는 항체는 동일한 에피토프에 결합할 것으로 예상된다.

“표적에의 결합에 대해 또 다른 항체와 경쟁하는” 항체는 다른 항체의 표적에의 결합을(부분적으로 또는 완전히) 저해하는 항체를 지칭한다. 2 개의 항체가 표적에의 결합에 대해 서로 경쟁하는지 여부, 즉 하나의 항체가 다른 항체의 표적에의 결합을 저해하는지 여부 및 어느 정도로 저해하는지는, 알려진 경쟁 실험을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%만큼 표적에 대한 또 다른 항체와 경쟁하고, 또 다른 항체의 표적에의 결합을 저해한다. 저해 또는 경쟁 수준은 어떤 항체가 “차단 항체”(즉, 표적과 처음으로 인큐베이션되는 항체)인지에 따라 상이할 수 있다. 경쟁하는 항체는, 예를 들어 동일한 에피토프, 중첩 에피토프 또는 인접한 에피토프에(예를 들어 입체 장애에 의해 입증됨) 결합할 수 있다.

본원에 기재된 방법에 사용되는, 본원에 기재된 항-C5 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다양한 당업계-인정 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 단일클론 항체는 당업자에게 익숙한 다양한 기술에 의해 수득될 수 있다. 간략하게, 원하는 항원으로 면역화된 동물 유래의 비장 세포가, 통상적으로 골수종 세포와의 융합에 의해, 불멸화된다(K ehler, G. & Milstein, C., Eur. J. Immunol., 6:511-9, 1976)). 불멸화 방법에는 엡스타인 바르 바이러스, 종양유전자, 또는 레트로바이러스를 이용한 형질전환 또는 당업계에 알려진 다른 방법이 포함된다. 단일 불멸화된 세포로부터 발생하는 콜로니는 항원에 대한 원하는 특이성 및 친화도의 항체 생산에 대해 스크리닝되며, 이러한 세포에 의해 생산된 단일클론 항체의 수율은, 척추동물 숙주의 복강 내로의 주입을 포함하는, 다양한 기술에 의해 향상될 수 있다. 대안적으로, 인간 B 세포 유래 DNA 라이브러리를 스크리닝함으로써 단일클론 항체 또는 이의 결합 단편을 인코딩하는 DNA 서열을 단리할 수 있다(Huse, W. et al., Science, 246:1275-81, 1989).

일부 구현예에서, 항-C5 항체는 에쿨리주맙(SOLIRIS®) 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 에쿨리주맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(각각 HCDR_1-3및 LCDR_1-3)을 포함)을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-C5 항체는 에쿨리주맙(SOLIRIS®)의 바이오시밀러, 예를 들어 ABP 959 항체(업체[Amgen Inc., USA]에 의해 제조), ELIZARIA®(업체[Generium JNC, Russia]에 의해 제조), 또는 SB12(업체[Samsung Bioepis, Incheon, South Korea]에 의해 제조)가 아니다.

III. 조성물

항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물이 또한 본원에서 제공된다. 일 구현예에서, 조성물은 SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 내 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 내 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-C5 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 각각 SEQ ID NO:14 및 SEQ ID NO:11에 나타난 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 각각 SEQ ID NO:20 및 SEQ ID NO:11에 나타난 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.

조성물은, 예를 들어 DM의 치료를 위해 대상체에게 투여하기 위한, 약학적 용액으로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용되는, “약학적으로 허용되는 담체”는 생리학적으로 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제, 등을 지칭하고, 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 산 부가 염 또는 염기 부가 염, 당, 탄수화물, 폴리올 및/또는 장성 변형제를 포함할 수 있다.

조성물은 표준 방법에 따라 제형화될 수 있다. 약학적 제형은 확립된 기술이다(예를 들어, 문헌[Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” 20^th Edition, Lippincott, Williams & Wilkins (ISBN: 0683306472); Ansel et al. (1999) “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,” 7^th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers (ISBN: 0683305727); and Kibbe (2000) “Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association,” 3^rdEdition (ISBN: 091733096X)] 참고). 일부 구현예에서, 조성물은 예를 들어, 적합한 농도에서 및 2 내지 8C(예를 들어, 4℃)에서 보관하기에 적합한 완충된 용액으로, 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 0C 미만(예를 들어, -20℃ 또는 -80℃)의 온도에서 보관하기 위해 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 최대 2년(예를 들어, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 1 년, 1 년 반 또는 2 년) 동안 2 내지 8℃(예를 들어 4℃)에서 보관하기 위해 제형화될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 2 내지 8℃(예를 들어, 4℃)에서 적어도 1 년 동안 보관 시 안정하다.

약학적 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들 형태에는, 예를 들어 액체 용액(예를 들어, 주사가능 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 및 좌약과 같은 액체, 반-고체 및 고체 투여형이 포함된다. 바람직한 형태는, 부분적으로, 의도되는 투여 방식 및 치료적 적용에 따라 다르다. 예를 들어, 전신 또는 국소 전달을 위해 의도된 조성물을 함유하는 조성물은, 주사가능 또는 주입가능 용액의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 비경구 방식(예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 주사)에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 “비경구 투여”, “비경구로 투여되는” 및 기타 문법적으로 동등한 문구는, 일반적으로 주사에 의한, 장관 및 국소 투여 외의 투여 방식을 지칭하며, 제한 없이, 정맥내, 비강내, 안내, 폐의, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 폐내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외, 뇌내, 두개내, 경동맥내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은, 인간 환자에서, DM의 치료에 사용하기 위한, 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)(각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함함), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)(각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함함)을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 포함하는, 조성물, 예를 들어, 약학적 조성물 또는 의약에 관한 것이며, 여기서 유효량은 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을

(e) 체중이 ≥ 100인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.

다른 구현예에서, 본 개시내용은, 인간 환자에서, DM의 치료에 사용하기 위한, 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)(각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함함), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)(각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함함)을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 포함하는, 조성물, 예를 들어, 약학적 조성물 또는 의약에 관한 것이며, 여기서 유효량은 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을

(e) 체중이 ≥ 100인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 인간 환자에서, DM의 치료에서의 사용을 위한, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3을 포함하는 HCDR_1-3및 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6을 포함하는 LCDR_1-3을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 포함하는, 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약에 관한 것이며, 여기서 항-C5 항체는 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 추가로 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함한다. 구체적으로, 본 개시내용은 인간 환자에서, DM의 치료에서의 사용을 위한, 유효량의 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 또는, 예를 들어 라불리주맙의 HCDR_1-3및 LCDR_1-3을 포함하는, 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학적 조성물 또는 의약에 관한 것이다.

IV. 방법

환자에게 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서, DM을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 구체적인 임상 투여량 요법에 따라(예를 들어, 구체적인 용량으로 및 구체적인 투약 일정에 따라) 투여된다(또는 투여를 위한 것이다).

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게, 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은

또 다른 구현예에서, DM을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게, 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은

a) 10 cm VAS에서 ≥ 2.0 cm의 환자 종합 활동성 평가

b) 10 cm VAS에서 ≥ 2.0 cm의 의사 종합 활동성 평가

c) ≥ 0.25의 HAQ 장애 지수

V. 결과

환자에게 항-C5 항체를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 DM을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

DM의 증상에는 발진(예를 들어, 얼굴, 눈꺼풀, 관절, 팔꿈치, 무릎, 가슴 및 등에 가장 흔하게 발생하는 자색 또는 거무스름한 적색 발진 발생) 및/또는 근육 약화(예를 들어, 엉덩이, 허벅지, 어깨, 상완 및 목과 같은 몸통에 가장 가까운 근육의 진행성 근육 약화)가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

일 구현예에서, 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 적어도 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 280, 290, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 또는 400 μg/mL 이상으로 유지한다. 일 구현예에서, 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 적어도 175 μg/mL 이상으로 유지한다.

일 구현예에서, 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 0.5 μg/mL 이하(예를 들어, 0.4 μg/mL, 0.3 μg/mL, 0.2 μg/mL, 또는 0.1 μg/mL 이하)의 유리 C5 농도를 갖는다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 유럽 삶의 질 건강 5-항목 설문 영역 5 레벨(EQ-5D-5L) 점수에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 만성 요법의 기능 평가(FACIT)-피로 점수에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 피부 피부근염 활동성의 의사의 종합 평가(CD-IGA)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 말단 보체 저해를 초래한다.

또 다른 구현예에서, 치료는 유해 사례 감소를 초래한다.

VI. 키트 및 단위 투여형

라불리주맙 또는 BNJ421과 같은, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약학적으로 허용되는 담체를, 앞선 방법에 사용하기에 적합한 치료적 유효량으로, 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 키트가 또한 본원에서 제공된다. 키트는 DM을 갖는 환자에게 조성물을 투여하기 위해 의사(예를 들어, 의사, 간호사, 또는 환자)로 하여금 그 안에 함유된 조성물을 투여하는 것을 가능하게 하는, 예를 들어 투여 일정을 포함하는, 설명서를 선택적으로 또한 포함할 수 있다. 키트는 주사기를 또한 포함할 수 있다.

선택적으로, 키트는 상기 제공된 방법에 따른 단일 투여를 위한 유효량의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 각각 함유하는 단일-용량 약학적 조성물의 다수 패키지를 포함한다. 약학적 조성물(들)을 투여하는 데 필요한 기구 또는 장치 또한 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 키트는 일정량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 하나 이상의 프리-필드 시린지(pre-filled syringe)를 제공할 수 있다.

일 구현예에서, 인간 환자에서 DM을 치료하기 위한 키트는 다음을 포함한다: (a) SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량; 및 (b) 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 따라, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하기 위한 설명서. 일 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은

많은 변형 및 등가물이 본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이기 때문에 다음의 실시예는 단지 예시적이며 어떤 식으로든 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌, 젠뱅크(Genbank) 항목, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 본원에 참조로서 명시적으로 포함된다.

실시예

실시예 1: 피부근염을 갖는 성인 참가자에서 라불리주맙의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2/3 상, 이중-맹검, 무작위 배정, 위약-대조, 병렬 그룹, 다기관 연구

1. 목표

a. 2 상 목표

연구의 1 차 목표는 성인 DM에 대한 2016 ACR/EULAR 근염 반응 기준(IMACS로도 알려짐)에 따른 총 개선 점수(TIS)의 개선을 기초로 하여 DM 치료에서 위약과 비교한 라불리주맙의 효과를 결정하는 것이다(예를 들어, 무작위 통제 기간의 26 주차에서의 IMACS TIS(TIS20)에 대해 ≥ 20-점의 개선 반응을 보인 참가자의 비율에 의해 평가됨).

2 차 목표는 효능 평가변수(endpoint)의 개선을 기초로 하여 DM 치료에서 위약과 비교하여 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다(예를 들어, (a) 26 주차에서의 평균 TIS, (b) 26 주차에서의 CDASI 활동성 점수의 기준선으로부터의 평균 변화, (c) 26 주차에서의 IMACS 핵심 세트 측정치 각각의 기준선으로부터의 변화, (d) 제1 CDASI 활동성 점수 개선까지의 시간(최소 임상적으로 중요한 차이[MCID] = 7-점 개선), (e) 26 주차에서의 CDASI MCID 개선을 갖는 참가자의 비율, (f) 26 주차에서의 CD-IGA의 변화, (g) 각각의 방문 시 TIS20을 갖는 참가자의 비율, (h) 각각의 방문 시 TIS40을 갖는 참가자의 비율, (i) 각각의 방문 시 TIS60을 갖는 참가자의 비율, (j) 각각 TIS20, TIS40 또는 TIS60의 제1 반응까지의 시간 및/또는 (k) 제1 IMACS 근염 핵심 세트 측정치 개선까지의 시간(각각의 핵심 세트 측정치에 대한 MCID 참고)에 기초함).

추가 목표는 DM을 갖는 성인 참가자에서 라불리주맙의 PK/PD 및 면역원성을 특성화하는 것이다(예를 들어, 연구 기간에 걸친 혈청 라불리주맙 농도, 연구 기간에 걸친 무혈청 및 총 C5 농도의 변화, 연구 기간에 걸친 ADA의 존재 및 역가에 의해 평가됨).

또 다른 목표는 DM을 갖는 참가자에서 라불리주맙의 전체 안전성을 특성화하는 것이다(예를 들어, 치료-유발 유해 사례(TEAE), 치료-유발 심각한 유해 사례(TESAE) 및 연구 중재 중단으로 이어지는 TEAE의 발생률에 의해 평가됨).

탐색 목표는 (1) DM에서의 전체 건강-관련 삶의 질(HR-QoL) 및 참가자-중심 및 참가자-보고 결과에서 라불리주맙의 효과(예를 들어, 각각의 방문 시 EQ 5D 5L의 기준선으로부터의 변화, 시간 경과에 따른 PROMIS 29 v2.1 영역의 기준선으로부터의 변화, 시간 경과에 따른 SF-36의 기준선으로부터의 변화, 시간 경과에 따른 DM-DSQ에서 포착된 DM 증상의 기준선으로부터의 변화, 및 시간 경과에 따른 질환 활동성의 환자 자기-평가의 기준선으로부터의 변화(DM-DSQ에서의 마지막 질문)에 의해 평가됨), (2) DM을 갖는 성인 참가자에서의 보체, 염증성, 자가면역 및 기타 가용성 바이오마커(예를 들어, 혈액 내의 근염-특이적 자가항체(예를 들어, 항 MDA5, 항-NXP2/MJ 및 항-합성효소/Jo-1)의 존재 및 연구 과정에 걸친 특이적 자가항체/자가항체 역가의 기준선으로부터의 변화 및 연구 과정에 걸친 혈장 보체 활성화(예를 들어, sC5b-9 등)의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가됨), (3) 라불리주맙을 동시에 제공받는 DM을 갖는 참가자의 가시적인 임상 피부 징후의 변화(예를 들어, 각각의 방문 시 전문화된 사진 분석을 사용하여 검출가능한 발진이 있는 영역의 변화에 의해 평가됨), (4) 연구 전체에 걸쳐 다른 효능 평가변수를 기초로 하는, DM 치료에서 라불리주맙의 효능(예를 들어, 각각의 방문 시 소양증을 측정하기 위한 척도(5D-가려움증 척도)를 사용한 기준선으로부터의 변화, 임상 악화 기준을 충족하는 참가자의 비율, 각각의 방문 시 휴대용 동력계 성능의 기준선으로부터의 변화, 각각의 방문 시 30-초 의자 기립 테스트(30s CST)의 기준선으로부터의 변화, 및 시간 경과에 따른 FACIT-피로 점수의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가됨)을 평가하는 것을 포함한다.

b. 3 상 목표

1 차 3 상 목표는 2016 IMACS에 따른 TIS의 개선을 기초로 하여 DM 치료에서 위약과 비교한 라불리주맙의 효과를 결정하는 것이다(예를 들어, 무작위 통제 기간의 정의된 복합 추정치에 따른 50 주차에서의 IMACS-TIS(TIS20)에 대한 ≥ 20-점의 개선 반응을 갖는 참가자의 비율에 의해 평가됨).

주요 2 차 목표는 IMACS의 요소의 개선 및 기타 근염 활동성 측정치를 기초로 하여 DM 치료에서 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다(예를 들어, 50 주차에서의 평균 TIS, 50 주차에서의 MMT-8의 기준선으로부터의 평균 변화, 50 주차에서의 MDAAT에 기초한 근육-외 질환 활동성의 기준선으로부터의 평균 변화, 및 50 주차에서의 CDASI 활동성 점수의 기준선으로부터의 평균 변화에 의해 평가됨).

2 차 목표는 다른 효능 평가변수를 기초로 하여 DM 치료에서 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다(예를 들어, (a) 50 주차에서의 환자 종합 활동성 평가에서 기준선으로부터의 평균 변화, (b) 50 주차에서의 의사 종합 활동성 평가에서 기준선으로부터의 평균 변화, (c) 50 주차에서의 HAQ에서 기준선으로부터의 평균 변화, (d) 50 주차에서의 근육 효소 값에서 기준선으로부터의 평균 변화, (e) 2 주차로부터 50 주차까지의 각각의 방문 시 평균 TIS, (f) 각각의 방문 시 TIS20을 갖는 참가자의 비율, (g) 각각의 방문 시 TIS40을 갖는 참가자의 비율, (h) 각각의 방문 시 TIS60을 갖는 참가자의 비율, (i) 각각 TIS20, TIS40 또는 TIS60의 제1 반응까지의 시간, (j) 제1 IMACS 근염 핵심 세트 측정치 개선까지의 시간(각각의 핵심 세트 측정치에 대한 MCID 참고), (k) T = 제1 CDASI 활동성 점수 개선까지의 시간(최소 임상적으로 중요한 차이[MCID] = 7-점 개선), (l) 50 주차에서의 CDASI MCID 개선이 있는 참가자의 비율, 및 (m) 50 주차에서의 CD-IGA의 변화에 의해 평가됨).

추가 목표는 DM을 갖는 성인 참가자에서 라불리주맙의 PK/PD 및 면역원성을 특성화하는 것이다(예를 들어, 연구 기간에 걸친 혈청 라불리주맙 농도, 연구 기간에 걸친 무혈청 및 총 C5 농도의 변화, 및 연구 기간에 걸친 ADA의 존재 및 역가에 의해 평가됨).

탐색 목표는 다음을 평가하는 것을 포함한다: (1) DM에서의 전체 건강-관련 삶의 질(HR-QoL) 및 참가자 중심 및 참가자 보고 결과에서 위약과 비교한 라불리주맙의 효과(예를 들어, 각각의 방문 시 EQ 5D 5L의 기준선으로부터의 변화, 시간 경과에 따른 PROMIS 29 v2.1 영역의 기준선으로부터의 변화, 시간 경과에 따른 SF-36의 기준선으로부터의 변화, 시간 경과에 따른 DM-DSQ에서 포착된 DM 증상의 기준선으로부터의 변화, 및 시간 경과에 따른 질환 활동성의 환자 자기-평가의 기준선으로부터의 변화(DM-DSQ에서의 마지막 질문)에 의해 평가됨), (2) DM을 갖는 성인 참가자에서의 보체, 염증성, 자가면역 및 기타 가용성 바이오마커(예를 들어, 혈액 내의 근염-특이적 자가항체(예를 들어, 항 MDA5, 항-NXP2/MJ 및 항-합성효소/Jo-1)의 존재 및 연구 과정에 걸친 특이적 자가항체/자가항체 역가의 기준선으로부터의 변화 및 연구 과정에 걸친 혈장 보체 활성화(예를 들어, sC5b-9 등)의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가됨), (3) 라불리주맙을 동시에 제공받는 DM을 갖는 참가자의 가시적인 임상 피부 징후의 변화(예를 들어, 전문화된 사진 분석을 사용하여 검출가능한 발진이 있는 영역의 변화에 의해 평가됨), (4) 연구 전체에 걸쳐 다른 효능 평가변수를 기초로 하는, DM 치료에서 위약과 비교한 라불리주맙의 효능(예를 들어, 각각의 방문 시 소양증을 측정하기 위한 척도(5D-가려움증 척도)를 사용한 기준선으로부터의 변화, 질환 악화 기준을 충족하는 참가자의 비율, 각각의 방문 시 휴대용 동력계 성능의 기준선으로부터의 변화, 각각의 방문 시 30-초 의자 기립 테스트(30s CST)의 기준선으로부터의 변화, 및 시간 경과에 따른 FACIT-피로 점수의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가됨).

c. 오픈 라벨 확장 목표

오픈 라벨 확장 연구의 목표는 다음을 평가하는 것을 포함한다: (1) 연구 전체에 걸쳐 다른 효능 평가변수를 기초로 하는, DM 치료에서 라불리주맙의 장기간 효능(예를 들어, 각각의 방문 시 소양증을 측정하기 위한 척도(5D-가려움 척도)를 사용한 기준선으로부터의 변화, 각각의 방문 시 CDASI 활동성 점수의 기준선으로부터의 변화, 78 주차에서의 CD-IGA의 변화, 질환 악화 기준을 충족하는 참가자의 비율, 각각의 방문 시 휴대용 동력계 성능의 기준선으로부터의 변화, 각각의 방문 시 30-초 의자 기립 테스트(30s CST)에서 기준선으로부터의 변화, 및 각각의 방문 시 FACIT-피로 점수의 기준선으로부터의 변화를 통해 평가) 및 라불리주맙을 동시에 제공받는 DM을 갖는 참가자에서의 DM 치료의 장기간 사용(예를 들어, OLE 기간의 종료 시 스테로이드가 없는 또는 5 mg 이하의 최소 유지 용량인 참가자의 백분율, 기준선으로부터의 누적 스테로이드 용량, 구조 요법 사례의 횟수 및 제1 구조 요법 치료까지의 시간, 및 허용된 DM 치료를 바꾼 참가자의 백분율 및 제1 DM 치료 변화까지의 시간을 통해 평가).

탐색 목표는 다음을 포함한다: (1) IMACS의 요소의 개선을 기초로 하여 DM을 갖는 참가자에서의 라불리주맙 치료의 장기간 효과를 평가하는 것(예를 들어, 78 주차에서의 평균 TIS, 각각의 방문 시 MMT-8의 기준선으로부터의 변화, 각각의 방문 시 의사 종합 활동성 평가에서 기준선으로부터의 변화, 각각의 방문 시 MDAAT를 기초로 하는 근육-외 질환 활동성의 기준선으로부터의 변화, 및 각각의 방문 시 HAQ의 기준선으로부터의 변화를 통해 평가), (2) DM에서의 전체 건강-관련 삶의 질(HR-QoL) 및 참가자-중심 및 참가자-보고 결과에서 라불리주맙의 장기간 효과를 평가하는 것(예를 들어, 각각의 방문 시 EQ-5D-5L의 기준선으로부터의 변화, 각각의 방문 시 PROMIS 29 v2.1 영역의 기준선으로부터의 변화, 각각의 방문 시 SF-36의 기준선으로부터의 변화, 각각의 방문 시 DM-DSQ에서 포착된 DM 증상의 기준선으로부터의 변화, 및 각각의 방문 시 질환 활동성의 환자 종합 평가의 기준선으로부터의 변화(DM-DSQ에서의 마지막 질문)를 통해 평가), (3) DM을 갖는 환자의 라불리주맙의 장기간 안전성을 특성화하는 것(예를 들어, 치료-유발 유해 사례(TEAE), 치료-유발 심각한 유해 사례(TESAE) 및 연구 중재 중단으로 이어지는 TEAE의 발생률을 통해 특성화), (4) DM을 갖는 성인 참가자에서 라불리주맙의 장기간 PK/PD 및 면역원성을 특성화하는 것(예를 들어, 연구 기간에 걸친 혈청 라불리주맙 농도, 연구 기간에 걸친 무혈청 및 총 C5 농도의 변화, 및 연구 기간에 걸친 ADA의 존재 및 역가를 통해 특성화), 및 (5) DM을 갖는 성인 참가자에서의 보체, 염증성, 자가면역 및 기타 가용성 바이오마커를 평가하는 것(예를 들어, 연구 과정에 걸친 특이적 자가항체(예를 들어, 항-MDA5, 항-NXP2/MJ 및 항-합성효소/Jo-1) 역가의 기준선으로부터의 변화(기준선에서 양성인 대상체에서만) 및 연구 과정에 걸친 혈장 보체 활성화(예를 들어, sC5b-9 등)의 기준선으로부터의 변화를 통해 평가).

2. 1 차 추정치

연구의 파트 A는 본질적으로 탐색적이며 1 차 추정치가 사전 정의되어 있지 않다.

파트 B의 경우, 1 차 추정치는 연구 참여 기준에 의해 정의된 바와 같은 DM을 갖는 참가자에서의 무작위 통제 기간의 종료 시 라불리주맙 및 위약 간의 반응(TIS20)의 비율의 차이이다. 1 차 추정치는 다음을 기초로 하는 복합 전략을 기초로 한다.

다음의 병발성(intercurrent) 사례 중 임의의 것을 갖는 참가자는 무작위 통제 기간 동안 1 차 추정치의 목적에 대해 치료 실패로서 간주된다: (1) 라불리주맙과 관련된 안전성, 내약성 또는 효능으로 인한 연구 조기 중단, (2) 무작위 통제 기간 동안 안전성, 내약성 또는 효능 문제에 대한 연구 중재, (3) 임의의 이유로 인해 무작위 통제 기간 동안 용량 증가 또는 새로운 DM 치료(글루코코르티코이드 및/또는 IST) 개시, 또는 (4) 무작위 통제 기간 동안 임의의 지점에서의 금지된 약제 / 요법 복용.

임의의 병발성 사례가 없는 모든 참가자는 1 차 추정치의 목적을 위해 사용된 이들의 IMACS-TIS 평가를 갖는다.

연구 중재를 중단했지만 동의를 철회하지 않은 사람은 예정된 평가를 완료하기 위해 연구에 남아 있도록 허용된다.

다음의 병발성 사례 중 임의의 것을 갖는 참가자는 무작위 통제 기간 동안 1 차 평가치의 목적에 대해 치료 실패로서 간주된다: 라불리주맙과 관련된 안전성, 내약성 또는 효능 이유로 인한 연구 조기 중단.

3. 연구 설계

연구 ALXN1210-DM-310은 DM을 갖는 성인 참가자에서 라불리주맙의 효능, 안전성, PK, PD 및 면역원성을 평가하기 위한 2/3 상, 이중-맹검, 무작위 배정, 위약-대조, 병행 그룹, 다기관 연구이다. 연구의 개요는 도 1에 제시되어 있다. 본 연구는 2 개의 파트로 수행된다: 파트 A(2 상) 및 파트 B(3 상). 이 프로토콜의 목적을 위해, 파트 A 또는 파트 B에만 적용가능한 정보가 명확하게 구분되어 있다. 파트 A 또는 파트 B 중 어느 것에 속하는지 여부에 대한 사양이 없는 정보는 두 파트 모두에 적용가능하다.

a. 파트 A(2 상 부분)

이 연구의 파트 A에는 다음의 3 개의 기간이 있다: 스크리닝 기간, 무작위 통제 기간 및 OLE 기간. 참가자를 스크리닝 기간 동안 최대 4 주 동안 적격성에 대해 스크리닝한다. 이중-맹검 무작위 통제 기간 동안 대략 48 명의 적격 참가자는 2:1 비율로 무작위 배정되어 라불리주맙 또는 매칭되는 위약의 체중-기반 IV 주입을 제공받는다. 26 주차에 무작위 통제 기간의 마지막 평가를 완료하면, 참가자는 OLE 기간으로 계속 진행할 수 있다.

각각의 참가자에 대해, 무작위 통제 기간이 종료되고, OLE 기간이 26 주차에 시작된다. OLE 기간 동안, 라불리주맙 그룹 내의 참가자는 라불리주맙 치료를 계속 제공받고, 위약 그룹 내의 참가자는 라불리주맙 치료를 제공받도록 전환된다. 참가자는 라불리주맙이 등록되거나 승인될 때까지(국가별 규정에 따라) 또는 최대 74 주(대략 1.5 년) 중 더 일찍 발생하는 기간 동안 라불리주맙을 제공받는다.

임의의 이유로 인해 연구 중재를 조기에 중단하고 연구에 남아 있는 데 동의한 무작위 통제 기간 내의 참가자는 무작위 통제 기간의 기간 동안 안전성 및 효능 평가를 위해 추적검사된다. 연구 방문 외의 시기에 연구 중재를 중단하기로 한 결정이 이루어진 경우, 참가자는 일주일 이내에 가능한 한 빨리 예정되지 않은 방문으로 돌아오도록 요구된다. 조기에 연구 중재를 중단하고 연구에 계속하기로 동의하지 않은 무작위 통제 기간 내의 참가자는 연구 방문을 완료하거나(예정된 방문을 위해 현장에 있는 경우), 일주일 이내에 가능한 한 빨리 예정되지 않은 방문을 위해 그리고 참가자의 마지막 연구 중재 투약 8 주 후에 ET 방문을 위해 돌아오도록 요구된다. 추가로, 참가자의 마지막 연구 중재 투약 20 주 후에 추적검사 전화 통화를 수행하여 수반 약제, 비-약물성 요법 및 절차, 및 AE를 수집한다. 무작위 통제 기간 동안 연구 중재를 중단한 참가자는 OLE 기간에 적격이지 않다.

OLE 기간에서 연구 중재의 최종 용량이 투여된지 8 주 후에, 등록된 모든 참가자는 최종 연구 평가가 수행되는 동안, 100 주차에 EOS 방문을 위해 돌아온다. 연구 중재를 조기에 중단한 OLE 기간 내의 참가자는 연구 방문을 완료하거나(예정된 방문을 위해 현장에 있는 경우), 예정되지 않은 방문을 위해 그리고 참가자의 마지막 연구 중재 투약 8 주 후에 ET 방문을 위해 일주일 이내에 가능한 한 빨리 돌아오도록 요구된다. 추가로, 참가자의 마지막 연구 중재 투약 20 주 후에 추적검사 전화 통화를 수행하여 수반 약제, 비-약물성 요법 및 절차, 및 AE를 수집한다.

모든 참가자에 대해 이들의 마지막 연구 중재 투약 후 8 주 동안 안전성에 대해 추적검사를 시도해야 한다.

관리 목적을 위해 파트 A에 대한 중간 분석을 계획하였다. 중간 분석은 참가자의 대략 50%가 투약 전 26 주차 방문을 완료하였거나 파트 A의 무작위 통제 기간으로부터 조기 중단한 경우, 재량에 따라 수행된다. 맹검되지 않은 중간 분석을 수행하기 위해 독립적인 통계를 확립한다.

파트 A로부터의 참가자는 연구의 파트 B(3 상)에 등록되지 않았으므로, 파트 B의 공식적인 통계적 가설 테스트에 기여하지 않는다.

b. 파트 B(3 상 부분)

이 연구의 파트 B에는 다음의 3 개의 기간이 있다: 스크리닝 기간, 무작위 통제 기간 및 OLE 기간. 대략 132 명의 적격 참가자를 지역(북미, 유럽 및 아시아-태평양)별 및 피부 징후(피부 피부근염 질환 영역 및 중증도 지수[CDASI] 활동성 점수 ≤ 14 및 > 14)별로 계층화하고 라불리주맙 IV 주입 또는 위약 IV 주입에 대해 1:1로 무작위 배정한다.

각각의 참가자에 대해, 무작위 통제 기간이 종료되고, OLE 기간이 50 주차에 시작된다. OLE 기간 동안, 라불리주맙 그룹 내의 참가자는 라불리주맙을 계속 제공받고, 위약 그룹 내의 참가자는 라불리주맙을 제공받도록 전환된다. 참가자는 라불리주맙이 등록되거나 승인될 때까지(국가별 규정에 따라) 또는 최대 74 주(대략 1.5 년) 중 더 일찍 발생하는 기간 동안 라불리주맙을 제공받는다.

연구 중재를 조기에 중단하고 연구에 남아 있는 데 동의한 무작위 통제 기간 내의 참가자는 무작위 통제 기간의 기간 동안 안전성 및 효능 평가를 위해 추적검사된다. 연구 방문 외의 시기에 연구 중재를 중단하기로 한 결정이 이루어진 경우, 참가자는 일주일 이내에 가능한 한 빨리 예정되지 않은 방문으로 돌아오도록 요구된다.

조기에 연구 중재를 중단하고 연구에 계속하기로 동의하지 않은 무작위 통제 기간 내의 참가자는 연구 방문을 완료하거나(예정된 방문을 위해 현장에 있는 경우), 일주일 이내에 가능한 한 빨리 예정되지 않은 방문을 위해 그리고 참가자의 마지막 연구 중재 투약 8 주 후에 ET 방문을 위해 돌아오도록 요구된다. 추가로, 참가자의 마지막 연구 중재 투약 20 주 후에 추적검사 전화 통화를 수행하여 수반 약제, 비-약물성 요법 및 절차, 및 유해 사례(AE)를 수집한다. 무작위 통제 기간 동안 연구 중재를 중단한 참가자는 OLE 기간에 적격이지 않다. OLE 기간에서 연구 중재의 최종 용량이 투여된지 8 주 후에, 등록된 모든 참가자는 최종 연구 평가가 수행되는 동안, 124 주차에 EOS 방문을 위해 돌아온다. 연구 중재를 조기에 중단한 OLE 기간 내의 참가자는 연구 방문을 완료하거나(예정된 방문을 위해 현장에 있는 경우), 예정되지 않은 방문을 위해 그리고 참가자의 마지막 연구 중재 투약 8 주 후에 ET 방문을 위해 일주일 이내에 가능한 한 빨리 돌아오도록 요구된다. 추가로, 참가자의 마지막 연구 중재 투약 20 주 후에 추적검사 전화 통화를 수행하여 수반 약제, 비-약물성 요법 및 절차, 및 AE를 수집한다.

파트 B에 대한 샘플-크기 재-추정을 위한 중간 분석을 계획하였다. 맹검되지 않은 중간 분석은 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)에 의해 수행된다. 무작위 통제 기간 동안 치료 할당은 연구 전체에 걸쳐 맹검된 상태로 유지된다. 샘플 크기 재추정을 위한 중간 분석은 참가자의 대략 30%가 투약-전 50 주차 방문을 완료하였거나 파트 B로부터 조기 중단한 경우, 재량에 따라 수행된다.

c. 임상적 악화

이 프로토콜의 경우, 임상적 악화는 대략 4 주 간격으로 2 회 연속 방문에서 다음의 기준 중 하나를 나타내는 것으로 정의된다:

a. 기준선과 비교하여 ≥ 2 cm의 의사의 종합 활동성 시각적 아날로그 척도(VAS) 악화 및 ≥ 20%의 8 개의 근육의 수동 근육 테스트 서브세트(MMT-8) 악화;

b. 기준선과 비교하여 근염 질환 활동성 평가 도구(MDAAT) VAS에서 ≥ 2 cm의 종합 근육 외 활동성 악화; 및/또는

c. 기준선과 비교하여 ≥ 30% 만큼의 5 개의 핵심 세트 측정치(CSM) 중 임의의 3 개(근육 효소 제외)의 악화.

악화는 상기 제공된 기준을 사용하여 결정된다. 예정되지 않은 방문은 참가자가 악화의 첫 징후를 보이는 방문 4 주 후에 실시된다. 예정되지 않은 방문 시, 시험자는 참가자가 계속해서 악화의 징후를 보이는지 여부를 결정하기 위해 상기 기준을 확인한다. 참가자가 임상적 악화의 정의를 충족하는 경우, 글루코코르티코이드 구조 요법이 시행될 수 있다.

참가자는 DM 증상을 치료하기 위해 현재 사용되는 약제 또는 새로 개시된 DM 치료(글루코코르티코이드 및/또는 IST)의 증가된 용량인 구조 약제를 제공받을 수 있으며, 이들은 연구 중재가 중단된다.

임의의 이유로 인해 연구 중재를 조기에 중단하고 연구에 남아 있는 데 동의한 무작위 통제 기간 내의 참가자는 무작위 통제 기간의 기간 동안 안전성 및 효능 평가를 위해 추적검사된다. 연구 방문 외의 시기에 연구 중재를 중단하기로 한 결정이 이루어진 경우, 참가자는 일주일 이내에 가능한 한 빨리 예정되지 않은 방문으로 돌아오도록 요구된다.

조기에 연구 중재를 중단하고 연구에 계속하기로 동의하지 않은 무작위 통제 기간 내의 참가자는 연구 방문을 완료하거나(예정된 방문을 위해 현장에 있는 경우), 일주일 이내에 가능한 한 빨리 예정되지 않은 방문을 위해 그리고 참가자의 마지막 연구 중재 투약 8 주 후에 ET 방문을 위해 돌아오도록 요구된다. 추가로, 참가자의 마지막 연구 중재 투약 20 주 후에 추적검사 전화 통화를 수행하여 수반 약제, 비-약물성 요법 및 절차, 및 AE를 수집한다. 시험자는 임상 악화의 정의를 충족하는 참가자가 연구 중재를 계속해야 하는지 여부를 결정한다. 무작위 통제 기간 동안 연구 중재를 중단한 참가자는 OLE 기간에 적격이지 않다.

임상 악화 기준은 무작위 통제 기간 및 OLE 기간 둘 모두 동안 방문 시 확인된다.

d. 치료의 완료

참가자가 26 주차(파트 A) 또는 50 주차(파트 B) 방문 전에 연구 중재를 영구적으로 중단하지 않는 경우, 이들은 무작위 통제 기간에 연구 치료를 완료한 것으로 간주된다. 무작위 통제 기간 동안 연구 중재를 중단한 모든 참가자를 무작위 통제 기간이 종료되거나, 동의를 철회하거나, 추적검사가 상실될 때까지 중 더 일찍 발생하는 기간까지 안전성 및 효능 평가에 대해 추적검사한다.

참가자가 100 주차(파트 A) 또는 24 주차(파트 B) EOS 방문 전에 라불리주맙을 이용한 치료를 중단하지 않거나, 참가자가 연구의 종결로 인해 조기에 연구를 종료하거나, 참가자가 승인된 제품으로 전환하는 경우, 이들은 OLE 기간에 연구 치료를 완료한 것으로 간주된다.

참가자가 무작위 통제 기간 동안 활동 일정에 지정된 마지막 예정된 방문을 완료한 경우, 이들은 연구의 무작위 통제 기간을 완료한 것으로 간주된다.

4. 연구 모집단

a. 포함 기준

참가자는 다음 기준 모두가 적용되는 경우에만 연구에 포함될 적격성이 있다.

1. 사전 동의서에 서명할 시점에서 18 세 이상.

2. 스크리닝 시점에서 체중 ≥ 30 kg.

3. 남성 또는 여성.

4. 진단: 확실하거나 가능성 있는 DM에 대한 2017 ACR/EULAR 분류 기준 충족(문헌[Lundberg IE, et al., Arthritis Rheumatol. 2017;69(12):2271-2282] 참고).

5. 병용으로 또는 단독요법으로서의, 전신 글루코코르티코이드 또는 IST(예를 들어, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 리툭시맙, IVIg)를 포함한 2 개 이상의 DM 치료에 대해 부적절한 반응을 갖거나 불내성인 참가자.

6. 표 5에 기재된 바와 같은 안정적인 요법을 받고 있으며 무작위 통제 기간 전체에 걸쳐 안정적인 요법을 유지할 수 있는 글루코코르티코이드 및/또는 IST를 이용한 치료를 받는 참가자 또는 표 12에 기재된 바와 같은 1 일차 방문 전에 이들 치료에 대해 적절한 휴약 기간(예를 들어, 리툭시맙의 경우 6-개월 휴약 기간; IVIg 또는 피하 면역글로불린[SCIg]의 경우 3-개월 휴약 기간)을 완료한 글루코코르티코이드 및/또는 IST를 이용한 치료를 받는 참가자.

7. 질환 중증도: 다음의 기준을 사용한 스크리닝 시 질환 중증도를 나타내는 참가자: 스크리닝 시 ≤ 142/(최대 150명 중)의 MMT-8 및 다음과 같은 5 개의 추가적 IMACS CSM 중 2 개: (a) 10 cm VAS에서 ≥ 2.0 cm의 환자 종합 활동성 평가, (b) 10 cm VAS에서 ≥ 2.0 cm의 의사 종합 활동성 평가, (c) ≥ 0.25의 HAQ 장애 지수, (d) 적어도 하나의 근육 효소(이는 크레아틴 키나제[CK], 알돌라제, 락테이트 탈수소효소[LDH], 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT] 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제[AST]를 포함함)의 정상 상한치(ULN)의 ≥ 1.3 배의 상승, 및/또는 (e) 10 cm VAS에서 ≥ 2.0 cm를 갖는 종합 근육외 질환 활동성 점수(이 측정은 의사의 종합 평가이며 MDAAT의 체질, 피부, 골격, 위장, 폐 및 심장 척도에 대한 활동성 점수의 평가를 기초로 함).

8. 질환 활동성: 참가자는 근육 손상으로 인한 약화가 아닌 활동성 질환의 등록을 보장하기 위해 다음의 기준 중 하나를 충족해야 한다. 독립 심사 위원회(IAC)는 하기 나열된 기준을 충족하지 않지만 시험자의 의견으로는 연구에 대한 자격이 있는 참가자에 대한 적격성을 평가하는 데 사용된다.

a. 스크리닝 전 지난 6 개월 이내에 또는 스크리닝 시 DM의 활성 병리학적 발견의 증거가 있는 근육 또는 피부 생검;

b. 스크리닝 전 지난 6 개월 이내에 활동성 근염의 근전도 검사 증거;

c. 스크리닝 전 지난 6 개월 이내에 활동성 근염의 자기 공명 영상(MRI) 근육 증거;

d. 스크리닝 시 IMACS 패널에서의 ULN의 ≥ 2 배의 적어도 하나의 근육 효소(CK, LDH, 알돌라제, AST, ALT); 및/또는

e. 스크리닝 시 염증성 변화(CDASI 활동성 점수 ≥ 7)를 특징으로 하는 활동성 DM 피부 발진.

9. 국가 및 현지 가이드라인에 따라 라불리주맙을 개시하기 전 3 년 이내에 엔 메닌기티디스(N meningitidis)에 대한 백신 접종을 받는다. 참가자는 제1 연구 중재의 적어도 2 주 전에 백신 접종을 제공받아야 한다. 예방적 항생제에 대한 국가 및 현지 가이드라인도 준수한다.

10. 지난 3 년 이내에 암 진단을 받은 참가자는 스크리닝 전 6 개월 이내에 현지 표준 치료에 따라 적절한 암 스크리닝을 음성으로 받아야 한다(기저 또는 편평 세포 피부암 또는 자궁경부 제자리의 암종은 스크리닝의 적어도 3 개월 전에 절제 및 치료되어야 한다).

11. 가임기 여성 참가자 및 남성 참가자는 프로토콜에 기재된 바와 같은 명시된 피임 지침을 따라야 한다.

12. 사전 동의서(ICF) 및 프로토콜에 나열된 요구 사항 및 제한 사항의 준수를 포함하여 프로토콜에 기재된 바와 같은 서명된 사전 동의를 제공할 수 있다.

b. 제외 기준

다음의 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우 참가자는 연구로부터 제외된다.

1. 암(스크리닝의 적어도 3 개월 전에 절제 및 치료되었던 기저 또는 편평 세포 피부암 또는 자궁경부 제자리의 암종 제외)의 진단의 3 년 이내의 근염의 진단으로 정의된 암-관련 근염.

2. 지난 5 년 이내에 진단된 활동성 악성 질환 또는 악성종양(혈액학적 악성종양 및 고형 종양 포함)(스크리닝 전 적어도 3 개월 동안 절제 및 치료되었던 기저 또는 편평 세포 피부암 또는 자궁경부 제자리의 암종 제외)의 증거.

3. 기타 형태의 근염을 갖는 참가자: 봉입체 근염, 다발성 근염, 괴사성 근병증, 약물 유발 근염/근병증, DM이 없는 항-합성효소 증후군, 암 관련 근염(피부의 편평 세포암, 기저 세포암, 어디에서든지 발생하는 제자리 암종 병변, 또는 자궁경부 제자리 암종을 제외한 악성종양의 진단 전 또는 후 3 년 이내에 진단된 근염), SLE, 류마티스 관절염 또는 전신 경화증과 같은 중복 결합 조직 질환을 동반한 근염. 이차성 쇼그렌 증후군을 갖는 참가자는 허용된다.

4. 시험자의 의견에 따른 유의한 근육 손상(예를 들어, 중증의 근육 위축, 말기 근육 질환, 중증의 위축 또는 섬유지방 대체를 동반한 MRI)을 갖는 참가자.

5. 엔 메닌기티디스 감염의 이력.

6. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염(HIV 유형 1 또는 유형 2 항체 역가로 입증됨).

7. 설명할 수 없는 감염의 이력.

8. 라불리주맙 투여 전 14 일 이내에 활동성 전신 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염.

9. 1 일차 연구 중재 시행 전 7 일 이내에 ≥ 38℃(100.4℉)의 발열의 존재.

10. 뮤린 단백질 또는 라불리주맙의 부형제 중 하나에 대한 과민증의 이력.

11. 흉부 x-선에서 섬유증의 이력, 폐의 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 간질성 폐 질환의 이력, 또는 DM과 관련하여 < 80%의 예측된 퍼센트의 강제 폐 활량의 문서화된 이력에 의해 뒷받침되는 진행성 임상 증상이 있는 간질성 폐 질환(시험자의 의견)을 갖는 참가자.

12. 시험자의 의견으로, 참가자의 임상시험 참여를 방해하거나, 참가자에게 임의의 추가된 위험을 제기하거나, 참가자의 평가를 혼란스럽게 만들 수 있는 임의의 의학적 질병(예를 들어, 심장, 폐, 신장, 종양학적, 정신 질환 또는 섬유근육통의 진단을 가짐). 이는 제한된 운동의 범위를 갖는 중증 관절염 또는 중증 미만성 석회증 또는 정량적 근력 테스트를 방해하는 기타 질병을 갖는 참가자를 포함한다.

13. 시험자에 의해 결정된 바와 같은 참가자의 연구 참여를 제한할 수 있는 스크리닝 방문의 1 년 이내에 약물 및/또는 알코올 남용의 이력(정신 장애의 진단적 및 통계적 매뉴얼[DSM] 5에 따름).

14. 1 일차 방문 전에 금지된 약제 중 임의의 것에 대한 적절한 휴약 기간을 완료할 의향이 없거나 완료할 수 없는 참가자.

15. 무작위 배정 전 8 주 이내에 ≥ 1 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가물을 제공받았거나 현재 > 20 mg/일인 프레드니손 또는 등가물의 유지 용량을 복용하고 있음.

16. 사전에 또는 현재 보체 저해제로 치료됨.

17. 스크리닝 후 30 일 또는 조사 약물의 5 반감기 내(어느 쪽이든 더 큰 기간)내에, 임의의 다른 조사 약물 연구에 참여 또는 시험 약물 또는 장치에 대해 노출.

18. 지난 4 주 내에 근염에 대한 새로운 근육 강화 운동 프로그램(예를 들어, 물리적 요법[PT])을 시작하였거나 1 일차 방문 최대 4 주 전에 이들의 현재 운동 요법을 바꾼 참가자. 참가자는 임상시험의 무작위 배정 단계 전체에 걸쳐 임의의 새로운 운동 프로그램을 개시하거나 이들의 현재 운동 요법을 바꿔서는 안 된다.

19. 임신 중이거나, 모유 수유 중이거나, 연구 과정 동안 임신할 의도가 있음.

20. 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 없거나 준수할 의지가 없음.

5. 연구 중재

연구 중재는 연구 프로토콜에 따라 연구 참가자에게 투여되도록 의도된 임의의 조사 중재(들), 시판되는 제품(들), 위약 또는 의료 장치(들)로서 정의된다.

라불리주맙 IV는 각각 pH 7.0 및 7.4를 갖는 10 mg/mL 및 100 mg/mL 농도에서 제형화된다. 두 제형 모두는 IV 투여를 위한 무균의, 보존제 없는 용액으로 제공되며 일회용 바이알로 공급된다.

위약 대조약 제품은 동일한 완충제 성분을 포함하지만, 활성 성분은 포함하지 않는, 무균의, 투명한, 무색 용액으로 제형화된다.

라불리주맙 IV 제형에 관한 상세 사항은 표 1에 제시되어 있다.

[표 1]

연구 중재

예정된 투약 방문 시, PK/PD에 대한 투약-후 혈액 샘플링을 제외하고, 다른 모든 테스트 및 절차가 완료된 후 연구 중재 주입을 수행해야 한다.

각각의 참가자에 대한 라불리주맙 또는 위약 용량은 체중을 기초로 하며 IV 주입으로 투여된다. 투약 요법은 로딩 용량 이후 q8w로 투여된 유지 투약으로 이루어진다(표 2 참고). 유지 투약은 로딩 용량 투여 2 주 후에 개시된다. 표 3은 체중-기반 투약에 대한 참조 차트이다.

[표 2]

체중-기반 용량에 대한 참조 차트

참고: 추가 용량 준비 설명서는 약국 매뉴얼에 제공되어 있다.

^a용량 요법은 마지막으로 기록된 연구 방문 체중을 기초로 한다. 방문 전날 밤 연구 중재를 준비하는 경우, 가장 최근 연구 방문으로부터의 체중을 사용해야 한다.

^b 연구 과정 동안 참가자의 체중이 30 kg 미만으로 줄어드는 경우, 체중이 20 내지 30 kg인 환자에 대해 승인된 라불리주맙 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS) 투약을 사용한다: 900 mg의 로딩 용량 및 2100 mg의 유지 용량.

[표 3]

체중-기반 투약에 대한 참조 차트

^a용량 요법은 참가자의 가장 최근에 기록된 체중을 기초로 한다. 무작위 통제 기간 또는 오픈-라벨 연장 기간 동안 참가자의 체중이 30 kg 미만으로 줄어드는 경우 의료 모니터링 담당자에 연락.

a. 파트 A

파트 A 내의 각각의 참가자에 대해, 전체 치료 기간은 무작위 통제 기간(26 주) 및 OLE 기간(최대 74 주)으로 이루어진 최대 100 주이다.

무작위 통제 기간은 이중-맹검, 무작위 배정, 위약-통제 기간이다. 적격 참가자는 2:1로 무작위 배정되어 1 일차에 시작하여 26 주차에 투약-전 평가 후 종료되는 라불리주맙 또는 위약의 맹검 용량을 제공받는다. 라불리주맙 그룹 내의 참가자는 1 일차에 IV 주입을 통해 맹검 로딩 용량의 라불리주맙(10 mg/mL 제형)을 제공받은 이후, 2 주차, 10 주차 및 18 주차에 맹검된 매칭되는 용량을 제공받는다. 위약 그룹 내의 참가자는 1 일차에 IV 주입을 통해 맹검 매칭되는 위약을 제공받은 이후, 2 주차, 10 주차 및 18 주차에 맹검 매칭되는 위약을 제공받는다. 연구 중재를 중단한 참가자는 무작위 통제 기간의 종료, 동의 철회 또는 추적검사가 상실될 때까지 중 더 빠른 시점까지 주요 효능 및 안전성 평가에 대해 추적검사된다.

무작위 통제 기간은 26 주차 방문 시 모든 투약-전 평가가 완료된 후 종료된다. 오픈-라벨 연장 기간(OLE) 기간은 치료를 계속하기로 선택한 참가자가 26 주차 연구 중재 주입을 제공받을 때 시작된다. 두 위약 그룹 및 라불리주맙 그룹 모두 내의 참가자는 다음과 같이 맹검 용량의 라불리주맙을 제공받는다: 위약 그룹 내의 참가자는 26 주차에 맹검 로딩 용량의 라불리주맙(10 mg/mL 제형)을 제공받도록 전환된다(표 3). 라불리주맙 그룹 내의 참가자는 26 주차에 900 mg의 맹검 라불리주맙 용량(10 mg/mL 제형)을 제공받는다. 26 주차에서의 900 mg 용량은 다음 예정된 유지 용량까지 2-주 기간에 걸쳐 완전한 C5 저해를 유지하도록 선택된다. 이 투약은 무작위 통제 기간의 치료 무작위 배정 맹검을 유지한다. 28 주차에 시작하여, 모든 참가자는 OLE 기간이 끝날 때까지 오픈-라벨 라불리주맙 유지 용량(10 mg/mL 또는 100 mg/mL 제형)을 q8w로 제공받는다(표 3 참고).

b. 파트 B

파트 B 내의 각각의 참가자에 대해, 전체 치료 기간은 무작위 통제 기간(50 주) 및 OLE 기간(최대 74 주)으로 이루어진 최대 124 주이다.

무작위 통제 기간은 이중-맹검, 무작위 배정, 위약-통제 기간이다. 적격 참가자는 1:1로 무작위 배정되어 1 일차에 시작하여 50 주차에 투약-전 평가 후 종료되는 라불리주맙 또는 위약의 맹검 용량을 제공받는다. 라불리주맙 그룹 내의 참가자는 1 일차에 IV 주입을 통해 맹검 로딩 용량의 라불리주맙(10 mg/mL 제형)을 제공받은 이후, 2 주차에 맹검 유지 용량을 제공받은 다음, 42 주차까지 q8w로 제공받는다(표 3). 위약 그룹 내의 참가자는 1 일차에 IV 주입을 통해 맹검 매칭되는 위약을 제공받은 이후, 2 주차에 맹검 매칭되는 위약을 제공받은 다음, 42 주차까지 q8w로 제공받는다(표 3). 연구 중재를 중단한 참가자는 무작위 통제 기간의 종료, 동의 철회 또는 추적검사가 상실될 때까지 중 더 빠른 시점까지 주요 안전성 및 효능 평가에 대해 추적검사된다.

무작위 통제 기간은 50 주차 방문 시 모든 투약-전 평가가 완료된 후 종료된다. OLE 기간은 적격하고 치료를 계속하기로 선택한 참가자가 50 주차 연구 중재 주입을 제공받을 때 시작된다. 두 위약 그룹 및 라불리주맙 그룹 모두 내의 참가자는 다음과 같이 맹검 용량의 라불리주맙을 제공받는다. 위약 그룹 내의 참가자는 50 주차에 맹검 로딩 용량의 라불리주맙(10 mg/mL 제형)을 제공받도록 전환된다(표 3). 라불리주맙 그룹 내의 참가자는 50 주차에 900 mg의 맹검 라불리주맙 용량(10 mg/mL 제형)을 제공받는다. 50 주차에서의 900 mg 용량은 다음 예정된 유지 용량까지 2-주 기간에 걸쳐 완전한 C5 저해를 유지하도록 선택된다. 이 투약은 무작위 통제 기간의 치료 무작위 배정 맹검을 유지한다. 52 주차에 시작하여, 모든 참가자는 OLE 기간이 끝날 때까지 오픈-라벨 라불리주맙 유지 용량(10 mg/mL 또는 100 mg/mL 제형)을 q8w로 제공받는다(표 3).

c. 준비/취급/보관/책임

연구 현장에서 연구 중재의 도착 시, 연구 중재 키트를 선적 컨테이너로부터 꺼내고, 2℃ 내지 8℃(35℉ 내지 47℉)에서 냉장 조건 하에서 이들의 원래 상자에 보관하고, 빛으로부터 보호한다. 연구 중재는 동결되지 않는다. 연구 중재는 온도가 매일 모니터링되는 안전하고 접근이 제한된 보관 장소에 보관되어야 한다. 연구 중재의 주입을 무균 기술을 사용하여 준비한다. 라불리주맙 및 위약을 적합한 희석제를 사용하여 1:1 비율로 추가로 희석한다. 라불리주맙 및 위약을 주입 동안 0.2 마이크론 필터로 여과한다.

6. 수반 요법

참가자가 등록 시 제공받고 있거나 연구 동안 제공받는 임의의 약제(비처방전 또는 처방전 약, 비타민 및/또는 허브 보충제를 포함), 백신 또는 기타 특이적 관심 범주를 다음과 함께 기록해야 한다: (1) 사용 이유, (2) 시작일 및 종료일을 포함한 투여 날짜, 및 (3) 용량 및 빈도를 포함한 투여량 정보.

수반 요법으로 허용된 DM 치료를 계속하는 참가자는 1 일차 방문 전에 적어도 표 4에 기재된 기간 동안 해당 치료를 제공받아야 하며 무작위 통제 기간 동안 안정적인 용량을 유지해야 한다. 최대로 허용되는 안정적인 용량은 표 4에 기재되어 있다. 일부 사례에서, 안전성 및/또는 내약성 문제로 인해 허용되는 DM 치료의 안정적인 용량이 감소될 수 있다.

OLE 기간 동안, 허용되는 DM 치료의 용량은 바뀌거나 중단될 수 있다. 새로운 허용된 DM 치료는 OLE 기간에 시작될 수 있다. 표 5에 나열된 약제는 OLE 기간 동안 금지된다. 약제의 임의의 변경 사항을 CRF에 적절하게 문서화한다.

[표 4]

허용되는 수반 DM 치료

^a 의학적으로 필요하거나 참가자의 안전성 이유가 없는 경우.

^b 프레드니손과 동등한 약제 및 용량은 연구 매뉴얼에 기재되어 있다.

대안적으로, 참가자는 1 일차 방문 전에 이전 DM 치료를 중단하는 것을 선택할 수 있지만, 표 5에 기재된 바와 같은 적절한 휴약 기간을 완료해야 한다.

[표 5]

1 일차 방문 전 필요한 휴약 기간

다음의 약제를 필요에 따라 복용할 수 있지만, 연구 방문 전 72 시간 이내에 투여해서는 안 된다: 항히스타민제(경구 및 국소), 이부프로펜, 아세트아미노펜, 항-소양제, 및 국소 스테로이드(1% 하이드로코르티손).

비타민 B12, 비타민 E, 크레아틴, 코엔자임 Q10, 및 비오틴 보충제가 이 연구에 허용된다. 이러한 보충제 중 일부 또는 전부를 복용하는 참가자는 첫 번째 연구 중재 용량 14일 전부터 안정적인 복용량을 유지해야 하며, 복용량 변경이 의학적으로 필요한 것으로 간주되지 않는 한 연구의 무작위 통제 기간 동안 안정적인 복용량을 유지해야 한다. 이 연구에서는 다른 모든 비타민과 보충제가 허용된다. 참가자는 무작위 대조 연구 기간 동안 안정적인 용량을 유지하도록 권장된다.

연구 동안 다음의 약제 및 요법이 금지된다: (1) 표 6에 나열된 치료제(참가자는 1 일차 방문 전에 이러한 치료에 대한 적절한 휴약 기간을 완료해야 함), (2) 에쿨리주맙 또는 기타 보체 저해제, 및 (3) 연구 동안 DM 치료를 위해 현재 시험 사용 중인 승인된 제품의 임의의 표지-외 사용.

[표 6]

금지 약제에 대해 1 일차 전에 필요한 휴약 기간

연구 동안 임의의 지점에서 금지된 약제가 필요한 참가자는 연구 중재로부터 중단된다.

연구 약물이 효과를 나타낼 충분한 시간을 확보하기 위해, 참가자는 무작위 통제 기간 동안 연구 중재를 제공받은 후 처음 10 주 동안 어떠한 구조 요법도 제공받지 않는 것이 권고된다. 무작위 통제 기간 동안 임의의 시기에, 참가자가 증가된 용량의 구조 요법을 필요로 하거나 새로운 DM 치료(글루코코르티코이드 및/또는 IST)를 개시한 경우, 참가자는 연구 중재로부터 중단된다.

임의의 이유로 인해 연구 중재를 초기에 중단하고 연구에 남아 있는 데 동의한 무작위 통제 기간 내의 참가자는 무작위 통제 기간의 기간 동안 안전성 및 효능 평가를 위해 추적검사된다. 연구 방문 외의 시기에 연구 중재를 중단하기로 한 결정이 이루어진 경우, 참가자는 일주일 이내에 가능한 한 빨리 예정되지 않은 방문으로 돌아오도록 요구된다.

초기에 연구 중재를 중단하고 연구에 계속하기로 동의하지 않은 무작위 통제 기간 내의 참가자는 연구 방문을 완료하거나(예정된 방문을 위해 현장에 있는 경우), 일주일 이내에 가능한 한 빨리 예정되지 않은 방문을 위해 그리고 참가자의 마지막 연구 중재 용량 8 주 후에 ET 방문을 위해 돌아오도록 요구된다. 추가로, 참가자의 마지막 연구 중재 용량 20 주 후에 추적검사 전화 통화를 수행하여 수반 약제, 비-약물성 요법 및 절차, 및 AE를 수집한다. 무작위 통제 기간 동안 연구 중재를 중단한 참가자는 OLE 기간에 적격이지 않다. OLE 기간 전체에 걸쳐 필요에 따라 글루코코르티코이드 점감이 허용된다.

7. 연구 평가 및 절차

연구 절차 및 이들의 타이밍은 활동 일정에 요약되어 있다. 파트 A에 대한 활동 일정(무작위 통제 기간이 끝날 때까지 스크리닝)은 도 6a 내지 6f에 제시되어 있다. 파트 B에 대한 활동 일정(무작위 통제 기간이 끝날 때까지 스크리닝)은 도 7a 내지 7f에 제시되어 있다. 파트 A 및 B에 대한 오픈-라벨 연장 기간에 대한 활동 일정은 도 8a 내지 8g에 제시되어 있다.

프로토콜 포기 또는 면제는 허용되지 않는다. 모든 스크리닝 평가는 완료되고 검토되어 잠재적 참가자가 모든 적격성 기준을 충족하는지 확인해야 한다. 시험자는 스크리닝된 모든 참가자의 세부 사항을 기록하고 해당되는 경우 적격성을 확인하거나 스크리닝 실패에 대한 이유를 기록하기 위해 스크리닝 로그를 유지한다. 참가자의 일상적인 임상 관리(예를 들어, 혈구 수)의 일부로 수행되고 사전 동의서(ICF)에 서명하기 전에 얻은 절차는 해당 절차가 프로토콜-특이적 기준을 충족하고 활동 일정에 정의된 시간 프레임 내에 수행된 경우 스크리닝 또는 기준선 목적으로 활용될 수 있다.

a. 효능 평가

모든 효능 평가는 참가자 자신에 의해 완료되지 않고, 바람직하게는 연구 전체에 걸쳐 동일한 연구 직원에 의해 수행되어야 한다. 다음은 예시적인 효능 평가이다.

i. 국제 근염 평가 및 임상 연구(IMACS) 핵심 세트 측정(CSM)

IMACS 그룹은 DM에 대한 임상 시험에 사용될 수 있는 결과 측정 및 개선의 정의에 대한 합의를 개발하였다(문헌[Aggarwal R, et al., Arthritis Rheumatol. 2017;69(5):898-910] 참고). CSM은 다음의 하위섹션에 기재되어 있다.

ii. 8 개 근육의 그룹의 수동 근육 테스트(MMT-8)

MMT-8의 목적은 신체검사의 일부로 근력을 측정하는 것이다. 이는 하기 8 개의 근육 그룹의 서브세트를 포함한다: 목 굴곡근, 삼각근, 이두근, 손목, 신근, 대둔근 및 중둔근, 대퇴사두근, 및 발목 배측굴근(문헌[Rider LG, et al., Measures of adult and juvenile dermatomyositis, polymyositis, and inclusion body myositis: Physician and Patient/Parent Global Activity, Manual Muscle Testing (MMT), Health Assessment Questionnaire (HAQ)/Childhood Health Assessment Questionnaire (C-HAQ), Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS), Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT), Disease Activity Score (DAS), Short Form 36 (SF-36), Child Health Questionnaire (CHQ), physician global damage, Myositis Damage Index (MDI), Quantitative Muscle Testing (QMT), Myositis Functional Index-2 (FI-2), Myositis Activities Profile (MAP), Inclusion Body Myositis Functional Rating Scale (IBMFRS), Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index (CDASI), Cutaneous Assessment Tool (CAT), Dermatomyositis Skin Severity Index (DSSI), Skindex, and Dermatology Life Quality Index (DLQI). Arthritis Care Res (Hoboken). 2011b;63 Suppl 11:S118-157] 참고).MMT-8은 평가 일정에 나열된 시점에 시행된다.

iii. 의사 종합 활동성 평가

의사 종합 활동성 평가는 근염과 관련된 질환 활동성의 종합 평가를 제공한다. 질환 활동성은 참가자의 외관, 병력, 신체 검사, 실험실 테스트 및 처방된 의료 요법을 포함하여 평가 시점에서 이용가능한 모든 정보를 기초로 하여 의사가 판단한다. 종합 질환 활동성 점수는 말단 지점 및 중앙에 고정된 10-cm VAS에 기록된다. 의사 종합 활동성 평가는 평가 일정에 나열된 시점에 완료된다. 예시적인 의사 종합 활동성 평가가 도 2에 제시되어 있다.

iv. 환자 종합 활동성 평가

환자 종합 활동성 평가는 참가자의 관점으로부터 근염과 관련된 질환 활동성의 종합 평가를 제공한다. 참가자는 치료를 이용하여 개선될 수 있는 그들 자신의 근육, 피부, 관절, 내장, 심장, 폐 또는 기타 신체 부분에서의 활동성 염증 모두를 고려해야 한다. 환자 종합 질환 활동성 점수는 참가자가 규모를 이해하는 데 도움이 되도록 0-cm 앵커에 웃는 얼굴과 10 cm 앵커에 슬픈 얼굴이 함유된 10-cm VAS에 기록된다(문헌[Rider LG, et al., Arthritis Care Res (Hoboken). 2011b;63 Suppl 11:S118-157] 참고). 환자 종합 활동성 평가는 활동 일정에 나열된 시점에 완료된다. 예시적인 환자 종합 활동성 평가가 도 3에 제시되어 있다.

v. 건강 평가 설문지(HAQ)

HAQ는 다양한 영역에서 일상 생활 활동과 관련된 신체 기능을 평가하는 간단한 자기-보고 설문지이다(문헌[Rider LG, et al., Arthritis Care Res (Hoboken). 2011b;63 Suppl 11:S118-157] 참고). 총 5 개의 영역 HAQ는 다음의 영역을 포함한다: 장애, 불편함 및 통증, 약물 부작용, 및 달러 비용. 이 연구에서, HAQ 장애 지수는 활동 일정에 나열된 시점에 완료된다.

vi. 근육 효소

IMACS CSM의 일부로서, CK, ALT 및 AST, LDH, 및 알돌라제를 포함하는 근육 관련 효소의 혈청 활성을 측정하기 위한 실험실 테스트가 수행된다. 기준선에서 가장 비정상적인 혈청 근육 효소 값이 사용된다(문헌[Aggarwal R, et al., 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Criteria for Minimal, Moderate, and Major Clinical Response in Adult Dermatomyositis and Polymyositis: An International Myositis Assessment and Clinical Studies Group/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2017;69(5):898-910]). 근육 효소는 활동 일정에 나열된 시점에 평가된다.

vii. 근염 질환 활동성 평가 도구(MDAAT)

MDAAT는 DM을 갖는 환자의 근육외 기관 시스템 및 근육의 질환 활동성을 평가한다. 이는 근염 질환 활동성 평가 VAS(MYOACT) 및 근염 치료 의도 활동성 지수(MITAX)를 포함하는 조합 도구이다. MITAX는 하기 7 개의 기관/시스템의 특이적 징후를 평가한다: 체질, 피부, 골격, 위장, 폐, 심장 및 근육. MYOACT는 각각의 기관계 및 전체에 대한 10-cm VAS로 이루어진다. MDAAT는 직접 관리되며 임상의가 완료한다(문헌 [Rider LG, et al., Arthritis Care Res (Hoboken). 2011b;63 Suppl 11:S118-157] 참고). MDAAT는 평가 일정에 나열된 시점에 완료된다.

viii. 피부 피부근염 질환 영역 및 중증도 지수(CDASI)

CDASI는 DM 환자의 피부의 활동성 및 손상을 개별적으로 측정하는 도구이다. 이는 3 개의 활동성 측정(홍반, 인설 및 미란/궤양) 및 2 개의 손상 측정(다형피부증 및 석회증)을 함유하는 1-페이지 도구이다. CDASI는 참가자를 검사하는 동안 임상의 또는 임상의-시험자가 완료한다(문헌[Rider LG, et al., Arthritis Care Res (Hoboken). 2011b;63 Suppl 11:S118-157] 참고). CDASI는 활동 일정에 나열된 시점에 완료된다.

ix. 피부 피부근염 활동성의 의사의 종합 평가(CD-IGA)

CD-IGA는 피부 질환을 갖는 환자의 질환 중증도를 측정하기 위해 생성된 척도이다. 이는 각각의 점수에 대한 형태학적 설명을 포함하는 5-점 척도(0 = 깨끗함; 1 = 거의 깨끗함; 2 = 경미함; 3 = 중등도; 4 = 중증)이다. CD-IGA는 시험자가 완료하며 주어진 시점에 병변의 종합 외관을 설명하는 데 사용된다. CD-IGA는 평가 일정에 나열된 시점에 완료된다.

x. EuroQoL 5 개의 영역(EQ-5D-5L)

유럽의 삶의 질 건강 5-항목 설문지 영역 5 레벨(EQ 5D 5L)은 건강 관련 삶의 질을 측정하기 위한 자기-평가, 표준화된 도구이며 광범위한 건강 상태에서 사용되었다(문헌[Schrag A, et al., Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2000;69(1):67-73]). EQ 5D 5L은 하기 2 개의 페이지로 이루어진다: EQ-5D-5L 설명 시스템 및 EQ VAS. EQ-5D-5L은 평가 일정에 명시된 시점에 완료되거나 참가자가 예정된 현장 방문에 참석할 수 없는 경우 전화 통화를 통해 EQ-5D-5L을 평가할 수 있다.

xi. EQ-5D-5L 설명 시스템

설명 시스템은 이동성, 자기-돌봄, 일상 활동, 통증/불편함, 불안/우울을 포함하는 5-성분 척도이다. 각각의 수준은 해당 영역의 문제 정도를 설명하는 척도에 따라 평가된다.

xii. EQ 시각적 아날로그 스케일

EQVAS는 참가자가 그들의 건강 상태를 설명하기 위해 0 내지 100의 숫자를 선택하는 종합 건강 상태 척도로, 100은 '당신이 상상할 수 있는 최상의 건강 상태'이고 0은 '당신이 상상할 수 있는 최악의 건강 상태'이다.

이 정보는 개별 응답자가 판단한 건강 결과의 정량적 측정으로 사용될 수 있다. EuroQol 그룹 구성원이 이전에 발표한 연구에서는 도구의 실현 가능성, 신뢰성 및 유효성의 예비 증거를 보여주었다.

xiii. 5D-가려움증 척도

5D-가려움증 척도는 다음의 5 개의 영역을 포함하는 다차원 설문지이다: 정도, 기간, 방향, 장애, 및 분포(예를 들어, 문헌[Elman et al., Br. J. Dermatol. 2010 Mar;162(3):587-93] 참고). 5D 가려움증 척도는 활동 일정에 기재된 시점에 참가자가 완료한다.

xiv. 환자-보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS) 29 v2.1 도구

PROMIS 29 v2.1 프로파일은 영역당 4 개의 항목을 사용하여 단일 0-10 수치적 평가 항목 및 7 개의 건강 영역(신체 기능, 피로, 통증 간섭, 우울 증상, 불안, 사회적 역할 및 활동 참여 능력, 및 수면 장애)을 사용하여 통증 강도를 평가한다(예를 들어, 문헌[Hays et al., Qual. Life Res. 2018 Jul;27(7):1885-1891] 참고). PROMIS-29 v2.1은 활동 일정에 기재된 시점에 참가자가 완료한다.

xv. 약식 건강 설문조사(36 개의 질문 버전)(SF-36)

SF-36(버전 2.0)은 건강-관련 삶의 질에 대한 36-항목 자기-보고서이다(문헌[Stewart AL, et al., Med Care. 1988;26(7):724-735]; 및 문헌[Ware et al., Med Care. 1992;30(6):473-483] 참고). 이는 건강-관련 삶의 질의 상이한 영역을 측정하는 하기 8 개의 하위 척도를 함유한다: 신체적 기능, 신체적 문제로 인한 역할 제한, 신체 통증, 일반 건강 인식, 활력, 사회적 기능, 정서적 문제로 인한 역할 제한, 및 정신 건강. SF-36은 스크리닝 시 그리고 활동 일정에 따라 명시된 시점에 수행된다. 2 개의 요약 점수는 신체 요소 요약 및 정신 요소 요약이다. SF-36에는 단일 종합 점수가 없다.

xvi. 만성 병 요법의 기능 평가-피로(FACIT-피로)

FACIT-피로 척도(버전 4)는 지난 한 주에 걸친 개체의 일상 활동 동안 이들의 피로 수준을 측정하는 짧은, 13-항목의, 자기-보고의, 시행하기 쉬운 도구이다(예를 들어, 문헌[Tennant, K., Supportive Care in Cancer 23.5 (2015): 1355-1364] 참고). 피로 수준은 Likert-유형 5-점 척도(0=전혀 피로하지 않음; 1=아주 약간 피로함, 2=다소 피로함, 3=상당히 피로함, 및 4=매우 피로함)로 측정된다. 모든 항목은 동일한 가중치로 합계 점수에 기여한다. FACIT 피로는 활동 일정에 명시된 시점에 완료된다. 예시적인 FACIT 피로가 도 4에 제시되어 있다.

xvii. 피부근염 질환 증상 설문지(DM-DSQ)

피부근염 질환 증상 설문지(DM-DSQ) 버전 1.0은 지난 24 시간에 DM을 갖는 환자의 경험과 관련된 증상을 평가하기 위해 설계된 14-항목 PRO 도구이다. 각각의 항목은 공개된 정성적 문헌(환자와의 인터뷰 또는 포커스 그룹) 또는 환자의 직접적인 입력(그들의 질환을 설명하는 환자와의 면담 및 근염 협회로부터의 환자의 비디오 증언)으로부터 추출된 상응하는 개념을 기초로 생성되었다. 그들의 중증도에 따라 5-점 반응 척도(없음, 경미함, 중등도, 중증, 및 매우 중증)로 평가되는 13 개의 증상 질문 및 5-점 반응 척도로 평가되는 질환 활동성에 대한 하나의 종합 질문(전혀 활동성이지 않음, 경미하게 활동성, 중등도로 활동성, 매우 활동성, 극도로 활동성)이 있다. DM-DSQ는 활동 일정에 명시된 시점에 완료된다. 예시적인 DM-DSQ가 도 5에 제시되어 있다.

xviii. 30-초 의자 기립 테스트(30s CST)

30s CST는 근위부 근육 기능을 평가하는 절차이다(문헌[Agarwal S, Kiely PD, Rheumatology (Oxford). 2006;45(7):874-879]; 및 문헌[Rider LG, et al., Nat. Rev. Rheumatol. 2018;14(5):303-318] 참고). 테스트 동안에 참가자는 30 초 내에 가능한 한 여러 번, 표준 높이의 의자로부터 일어나 앉도록 요청받는다. 30s CST는 활동 일정에 명시된 시점에 평가된다.

xix. 휴대용 동력계

휴대용 동력계(문헌[Rider LG, et al., Nat. Rev. Rheumatol. 2018;14(5):303-318] 참고)는 정량적 강도 테스트를 위한 절차이다. 이 테스트는 시험자 또는 정량적 근력 평가를 위해 적절하게 훈련을 받은 임의의 대리인에 의해 수행된다. 가능한 경우, 동일한 평가자가 모든 평가를 수행하는 것이 매우 권장된다. 근력 테스트는 상지 및 하지의 사전명시된 근육에 대해 양측으로 수행되며 힘 측정치가 기록된다. 휴대용 동력계는 스크리닝 시 그리고 활동 일정에 명시된 시점에 평가된다.

xx. 피부 발진 사진

활동 일정에 명시된 시점에 피부 발진의 고-해상도 디지털 이미지를 촬영한다.

xxi. 가정의 전자적 환자-보고 결과

파트 A의 경우, 참가자는 활동 일정에 기재된 빈도로 다음의 PRO를 완료해야 한다: DM-DSQ, HAQ, PROMIS-29 v2.1, FACIT-피로, 및 SF-36.

이러한 PRO는 전자 장치(예를 들어, iPad)를 사용하여 완료된다. 선택된 PRO에 대한 세부 사항 및 PRO 완료와 관련된 프로세스는 별도의 전자 PRO(ePRO) 매뉴얼에 포함되어 있다.

b. 안전성 평가

모든 안전성 평가에 대한 계획된 시점은 활동 일정에 제공된다.

임의의 보체 C5 저해와 마찬가지로, 라불리주맙의 사용은 뇌척수막염균 감염(엔 메닌기티디스)에 대한 참가자의 민감성을 증가시킨다. 뇌척수막염균 감염 위험을 줄이기 위해, 모든 참가자는 연구 중재 개시 전 3 년 이내에 또는 그 시점에서 뇌척수막염균 감염에 대한 백신 접종을 받아야 한다. 참가자는 제1 연구 중재 적어도 2 주 전에 백신 접종을 제공받아야 한다. 참가자는 보체 저해제(예를 들어, 에쿨리주맙, 라불리주맙)를 이용한 백신 접종 사용에 대한 현재의 국가 백신 접종 가이드라인 또는 현지 관행에 따라 백신 접종을 받거나 백신 재접종을 받아야 한다. 이용가능한 경우, 혈청형 A, C, Y, W135 및 B에 대한 백신이 통상적으로 병원성인 뇌척수막염균 혈청형을 예방하는 데 권장된다. 백신 접종은 뇌척수막염균 감염을 예방하기에 충분하지 않을 수 있다. 항균제의 적절한 사용에 대해서는 공식 지침 및 현지 관행에 따라 고려되어야 한다. 모든 참가자를 뇌척수막염균 감염의 초기 징후에 대해 모니터링하고, 감염이 의심되는 경우 즉시 평가하고, 필요한 경우, 적절한 항생제로 치료해야 한다.

완전한 신체 검사는, 최소한, 다음의 기관/신체 시스템의 평가를 포함한다: 피부, 머리, 귀, 눈, 코, 인후, 목, 림프절, 흉부, 심장, 복부, 사지 및 근골격계. 지시된 신체 검사는 최소한, 시험자의 판단 및 참가자 증상에 기초한 신체-시스템 관련 검사를 포함한다. 검사자는 이전의 심각한 병과 관련된 임상 징후에 특별한 주의를 기울여야 한다. 일관성을 위해, 각각의 연구 방문 시 동일한 자격을 갖춘 연구 직원이 신체 검사를 수행하도록 모든 노력을 기울여야 한다. 시험자의 재량에 따라 연구 동안에 의학적으로 지시된 바와 같이 추가적 신체 검사를 수행할 수 있다.

체중은 파운드 또는 킬로그램으로 측정된다. 높이는 인치 또는 센티미터로 측정된다.

온도(℃ 또는 ℉), 맥박수, 호흡수, 및 수축기 및 확장기 혈압(mm Hg), 및 맥박 산소측정법을 평가한다.

혈압 및 맥박 측정은 완전히 자동화된 장치를 이용하여 앉아서 평가된다. 수동 기술은 자동화된 장치를 이용할 수 없는 경우에만 사용된다.

혈압 및 맥박 측정 전에 참가자는 주의가 산만한 것(예를 들어, 텔레비전, 휴대폰) 없이 조용한 환경에서 적어도 5 분의 휴식이 선행되어야 한다. 이상적으로는, 각각의 참가자에 대해 동일한 팔을 측정에 사용해야 한다. O2 포화도(%)는 맥박 산소측정법을 사용하여 수집된다.

단일 12-리드 심전도(ECG)는 심박수 및 PR, QRS, QT 및 QT 간격의 측정치를 수득하기 위해 ECG 기계를 사용하여 활동 일정에 명시된 프로토콜 방문 시 수행된다. 참가자는 ECG 수집 전 대략 5 내지 10 분 동안 누워 있어야 하며 ECG 수집 동안에는 누워 있지만 깨어 있어야 한다.

표 7에 제시된 임상 실험실 테스트는 중앙 실험실에서 수행된다. 시험자가 필요하다고 결정하거나 현지 규정에서 요구하는 바와 같은 추가적 테스트가 연구 도중 임의의 시점에서 수행될 수 있다.

[표 7]

실험실 평가

^a 현지 규정 또는 윤리 위원회에서 혈청 테스트를 요구하지 않는 한 현지 소변 테스트가 프로토콜의 표준이다.

시험자는 실험실 보고서를 검토하고, 이 검토를 문서화하고, eCRF의 유해 사례 섹션에 연구 동안 발생하는 임상적으로 관련된 임의의 변경 사항을 기록해야 한다. 실험실 보고서는 원본 문서와 함께 제출되어야 한다. 임상적으로 유의한 비정상적인 실험실 소견은 시험자가 참가자의 상태에 대해 예상되는 것보다 더 중증인 것으로 판단하지 않는 한 기저 질환과 관련이 없는 소견이다.

연구에 참여하는 동안 또는 연구 중재의 최종 투약 후 8 주 이내에 임상적으로 유의하게 비정상적인 것으로 간주되는 값을 갖는 모든 실험실 테스트는 값이 정상 또는 기준선으로 돌아올 때까지 또는 더 이상 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주될 때까지 반복되어야 한다.

임신 테스트는 가임기 여성 모두에게 수행되어야 한다.

8. 유해 사례(AE) 및 심각한 유해 사례(SAE)

유해 사례는 참가자(또는, 적절한 경우, 간병인, 대리인 또는 참가자의 법적 권한을 부여받은 대리인)가 시험자에게 보고한다. AE는 의약품을 투여받은 참가자 또는 임상 시험 참가자에게 발생하는 임의의 바람직하지 않은 의학적 발생으로 정의되며 이는 반드시 이 치료와 인과관계를 가질 필요는 없다(ICH E2A). 따라서, AE는 연구 중재와 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이 연구 중재의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 바람직하지 않은 그리고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환[새로운 또는 악화된]일 수 있다.

다음은 유해 사례의 정의를 충족하는 사례이다:

1. 시험자의 의학적 및 과학적 판단에서 임상적으로 유의한 것으로 고려되는(즉, 기저 질환의 진행과 관련되지 않은), 기준선으로부터 악화된 것들을 포함하여, 임의의 비정상적인 실험실 테스트 결과(혈액학, 임상 화학, 또는 소변 검사) 또는 기타 안전성 평가(예를 들어 ECG, 방사선학적 정밀 검사, 활력 징후 측정).

2. 질병의 빈도 및/또는 강도 증가를 포함하여 만성 또는 간헐적인 기존 질병의 악화.

3. 연구 시작 전에 존재했을 수도 있음에도 연구 중재 시행 후에 검출되거나 진단된 새로운 질병.

4. 약물-약물 상호작용이 의심되는 징후, 증상, 또는 임상적 후유증.

5. 연구 중재 또는 수반 약제의 과다복용이 의심되는 징후, 증상, 또는 임상적 후유증. 가능한 자살/자해 의도로 취한 의도적인 과다복용이 아닌 한 과다 복용 자체는 AE/SAE로 보고되지 않는다. 이러한 과다복용은 후유증과 관계없이 보고해야 한다.

다음의 사례는 유해 사례의 정의를 충족하지 않는다:

1. 의료 또는 수술 절차(예를 들어 내시경술, 맹장 수술): 그 절차로 이어지는 질병은 AE이다. 바람직하지 않은 의학적 발생이 일어나지 않은 상황(예를 들어 ICF 서명 전에 계획된 경우 긴급하지 않은 수술을 위한 입원, 사회적 이유 또는 편의를 위한 입원).

2. 악화되지 않는 연구 시작 시 존재하거나 검출된 기존 질환(들) 또는 질병(들)의 예상되는 그날그날의 변동.

3. 약제 사용 과오(제품의 의도적인 오용, 남용, 및 과다복용 포함) 또는 프로토콜에 정의된 것 외의 사용은 약제 사용 과오의 결과로서 바람직하지 않은 의학적 발생이 있지 않은 한 AE로 고려하지 않는다.

4. 연구 중재에 대한 모계 또는 부계 노출 동안 발생하는 임신 사례는 시험자/사이트 인지 24 시간 내에 보고되어야 한다. 규제 당국 보고 및 안전성 평가를 위해 태아 결과 및 모유 수유에 대한 데이터를 수집한다.

5. 시험자가 참가자의 질병에 대해 예상보다 더 중증이라고 판단하지 않는 한, 기저 질환과 관련된 임의의 임상적으로 유의한 비정상적인 실험실 결과 또는 기타 비정상적인 안전성 평가.

6. 참가자의 질병에 대해 예상보다 더 중증이 아닌 한, 연구되고 있는 질환/장애 또는 연구되고 있는 질환/장애의 예상되는 진행, 징후, 또는 증상.

7. 바람직하지 않은 의학적 발생이 일어나지 않은 상황(사회적 및/또는 편의 입원).

8. "효능 없음" 또는 "예상되는 약리학적 작용의 실패" 자체는 AE 또는 SAE로 보고하지 않는다. 이러한 경우는 효능 평가에서 포착된다. 그러나, 효능 없음으로 인한 징후, 증상, 및/또는 임상적 후유증은 그것이 AE 또는 SAE의 정의를 충족하는 경우 AE 또는 SAE로 보고한다.

사례가 상기 정의에 따라 AE가 아닌 경우, 심각한 질병을(예를 들어 연구 중인 질환의 징후/증상으로 인한 입원, 질환의 진행으로 인한 사망) 충족하더라도 심각한 유해 사례(SAE)가 될 수 없다. SAE는, 임의의 용량에서, 임의의 바람직하지 않은 의학적 발생으로 정의된다:

1. 사망을 초래함

2. 생명을 위협하는 것임. "심각한"의 정의에서 용어 "생명을 위협하는"은 사례 시점에 참가자에게 사망 위험이 있는 사례를 지칭한다. 이것은, 만약 더 중증이었을 경우 가설적으로 사망을 유발했을 수 있는 사례를 지칭하는 것이 아니다.

3. 입원 또는 기존 입원의 연장을 요구함. 일반적으로 입원은 일반 진료소 또는 외래 진료소에서 대응하기에 적절하지 않았을 관찰 및/또는 치료를 위해 참가자가 병원 또는 응급 병동에 수용(보통 적어도 하룻밤 체류를 수반함)되었음을 의미한다. 입원 동안 발생하는 합병증은 AE이다. 합병증이 입원을 연장시키거나 임의의 다른 심각한 기준을 충족하는 경우, 사례는 심각한 것이다. "입원"이 발생했는지 또는 필요했는지 여부에 대해 의심스러운 경우, AE는 심각한 것으로 고려되어야 한다. 기준선으로부터 악화되지 않은 기존 질병의 긴급하지 않은 치료를 위한 입원은 AE로 고려하지 않는다.

4. 지속적인 장애/불능을 초래함. 장애라는 용어는 정상적인 생활 기능을 수행할 개인의 능력의 실질적인 붕괴를 의미한다. 이 정의는 일상 생활 기능을 방해하거나 막을 수 있으나 실질적인 붕괴를 구성하지 않는, 합병증을 수반하지 않는 두통, 메스꺼움, 구토, 설사, 인플루엔자, 및 사고 외상(예를 들어 발목 염좌)과 같은 상대적으로 경미한 의학적 유의성의 경험을 포함하는 것을 의도하지 않는다.

5. 선천적 기형/선천적 결손임.

6. 기타 상황: 즉각적으로 생명을 위협하거나 사망 또는 입원을 초래하지 않을 수 있으나 참가자를 위태롭게 할 수 있거나 상기 정의에 나열된 기타 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 수술적 중재를 필요로 할 수 있는 중요한 의학적 사례와 같은 기타 상황에서 SAE 보고가 적절한지 여부를 결정하는 데 있어 의학적 또는 과학적 판단을 행사해야 한다. 이들 사례는 일반적으로 심각한 것으로 고려되어야 한다. 이러한 사례의 예는 침습성 또는 악성 암, 입원을 초래하지 않는 알레르기성 기관지 경련, 혈액 질환(blood dyscrasias) 또는 경견에 대한 응급실 또는 가정에서의 집중 치료, 또는 약물 의존성 또는 약물 남용의 발생을 포함한다.

의심되는 예상하지 못한 심각한 이상 반응(SUSAR)은 적절한 참고 안전성 정보(IB)에 나열되지 않았지만 시험자가 심각한 것으로 평가하고 사례가 시험 의약품과 관련될 적어도 합리적인 가능성이 있다고 시험자가 평가한 사례로 정의된다. 의심되는 예상하지 못한 심각한 이상 반응은 해당되는 경우 현지 규제 보고 요구 사항에 따라 국가 관할 관청, IRB/IEC, 및 시험자에게 신속하게 보고된다.

AE 및/또는 SAE 기록과 관련하여, 사례와 관련된 모든 문서(예를 들어, 병원 진행 기록, 실험실 보고서, 및 진단적 보고서)를 검토하는 것은 시험자의 책임이다. 이어서, 시험자는 eCRF에 모든 관련 AE/SAE 정보를 기록한다. 시험자는 징후, 증상 및/또는 기타 임상 정보를 기초로 사례의 진단을 확립하려고 시도한다. 가능할 때마다, 진단(개별 징후/증상이 아님)은 AE/SAE로 문서화된다.

시험자는 연구 동안 보고된 각각의 AE 및 SAE에 대한 강도를 평가하고 이를 2017 년 11 월 27 일에 출판된, 미국 국립 암연구소 CTCAE v5.0으로부터의 다음 범주 중 하나에 배정한다: 등급 1: 경미함(징후 또는 증상을 인지하지만 쉽게 견뎌짐), 등급 2: 중등도(정상적인 활동 방해를 유발하기에 충분한 불편함), 등급 3: 중증(정상적인 생활을 하지 못하게 만듦, 정상적인 활동 수행 불능), 등급 4: 생명을 위협함, 및 등급 5: 죽음을 초래함. 중증으로 평가되지 않는 경우의, SAE의 정의에 기재된 바와 같은 사전 정의된 결과 중 적어도 하나를 충족할 때 사례는 "심각"으로 정의된다.

시험자는 연구 중재 및 각각의 AE 또는 SAE의 각각의 발생 사이의 관계를 평가할 의무가 있다. 시험자의 인과관계 평가는 모든 AE(심각하지 않거나 심각한 경우 둘 모두)에 대해 제공되어야 한다. 이 평가는 eCRF 및 적절한 경우, 임의의 추가적 양식에 기록되어야 한다. 인과관계 평가에 대한 정의는 다음과 같다: (1) 관련 없음: 연구 중재가 AE를 유발했다는 합리적인 가능성이 없다. AE는 대체 병인을 가지고 있을 가능성이 더 높으며; 이는 기저 병 또는 병발 병, 합병증, 병발 치료, 또는 또 다른 병발 약물의 효과로 인한 것일 수 있다. 사례는 연구 중재의 시행과 합리적인 시간적 관계를 따르지 않는다. (2) 관련됨: 연구 중재가 AE를 유발했을 합리적인 가능성이 있다. AE는 연구 중재의 시행과 시간적 관계를 갖는다. 사례는 대체 병인을 가지고 있을 가능성이 없다. 사례는 연구 중재의 알려진 약학적 프로파일에 상응한다. 중단 및/또는 재도전 시 재등장에 대한 개선이 있다.

시험자는 임상적 판단을 사용하여 관계를 결정한다. 기저 질환(들), 수반 요법 및 기타 위험 인자와 같은 대체 원인뿐만 아니라 사례와 연구 중재 시행의 시간적 관계를 고려하고 시험한다. 시험자는 그들의 평가에서 시판 제품에 대한 IB 및/또는 제품 정보도 참고한다. 각각의 AE/SAE에 대해, 시험자는 그들이 AE/SAE를 검토했고 인과관계 평가를 제공했다는 사실을 의료 기록에 문서화해야 한다. SAE가 발생한 상황이 있을 수 있으며, 시험자는 초기 보고서에 포함될 최소한의 정보를 가지고 있다. 시험자는 추적검사 정보를 고려하여 인과관계에 대한 자신의 의견을 변경하고 업데이트된 인과관계 평가를 포함하는 SAE 추적검사 보고서를 전송할 수 있다. 인과관계 평가는 규제 보고 요구 사항을 결정할 때 사용되는 기준 중 하나이다.

9. 약동학 및 약력학

혈청 약물 농도 및 혈청 유리 및 총 C5의 결정을 위한 혈액 샘플은 활동 일정에 명시된 시점에서 연구 중재의 시행 전후에 수집된다. 생물학적 샘플의 수집 및 취급에 대한 설명서가 제공된다. 각각의 샘플의 실제 날짜 및 시간(24-시간제 시간)은 eCRF 및 중앙 실험실 요청 양식에 기록된다. 라불리주맙 혈청 농도의 분석을 위해 수집된 샘플은 연구 동안 또는 연구 후에 발생하는 우려 사항과 관련된 안전성 또는 효능 양태를 평가하는 데 사용될 수도 있다. 기준선 및 최저 PK/PD 혈액 샘플은 활동 일정에 명시된 방문 시 연구 중재 시행 전 90 분 이내에 투약-전에 수집된다. 투약-전 혈액 샘플은 용량의 투여 전에 용량 주입을 위해 생성된 정맥 접근을 통해 채취될 수 있다. 투약-후 PK/PD 혈액 샘플은 연구 중재 주입 완료 후 60 분 이내에 투약-후 수집된다. 투약-후 혈액 샘플은 참가자의 비-주입된 반대쪽 팔로부터 채취된다. ET/EOS 방문 및 예정되지 않은 방문에서 수집된 PK/PD 혈액 샘플은 임의의 시점에 수집된다. 예정되지 않은 방문이 있는 경우, 언제든지 PK/PD 혈액 샘플을 수집할 수 있다.

10. 바이오마커

바이오마커 연구를 위한 혈액(혈청 및 혈장) 샘플은 활동 일정에 명시된 시점에 모든 참가자로부터 수집된다.

측정될 바이오마커는 다음 사항에 대한 평가를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 보체 경로 조절장애(예를 들어, 가용성 C5b-9 등) 및 근염-특이적 자가항체(예를 들어, 항흑색종 분화-관련 단백질 5[항-MDA5], 항핵 기질 단백질 2(항 NXP2/MJ), 항 합성효소/Jo 1 등)

PK, PD, 면역원성 및 바이오마커 테스트로부터의 나머지 샘플은 검정의 추가적 방법 개발(예를 들어, 연구 중재 표적, 질환 진행, 질환 상태와 관련된 경로, 기타 보체 관련 질환, 및/또는 라불리주맙의 작용의 기전과 관련된 예후 및/또는 동반 진단)을 위해 보관된다.

샘플은 라불리주맙에 대한 추가 분석이 계속 가능하도록 보유되지만 연구의 종결 후 5 년 또는 현지 요구 사항에 따른 기타 기간을 초과하지 않는다.

11. 면역원성 평가

라불리주맙에 대한 항체(즉, ADA)는 활동 일정에 따라 모든 참가자로부터 투여 전(연구 중재의 주입 시작 90 분 전) 수집된 혈청 샘플에서 평가된다. 추가적으로, 연구 중재를 중단하였거나 연구로부터 철회한 참가자로부터의 최종 방문 시 혈청 샘플도 수집해야 한다.

라불리주맙에 결합하는 항체에 대해 혈청 샘플을 스크리닝하고, 확인된 양성 샘플의 역가를 보고한다. 라불리주맙의 면역원성을 더욱 특성화하기 위해 기타 분석을 수행할 수 있다.

라불리주맙에 대한 항체의 검출 및 특성화는 검증된/자격을 갖춘 검정 방법을 사용하여 수행된다. 항체는 연구 중재(들)의 활성을 중화하는 이들의 능력에 대해 추가로 특성화 및/또는 평가될 수 있다. 라불리주맙에 대한 면역 반응을 추가로 분석하기 위해 마지막 참가자의 마지막 방문 이후 현지 규정에 따라 샘플을 최대 기간 동안 보관할 수 있다.

12. 통계적 고려사항

파트 A는 본질적으로 탐색적이며 계획된 공식적인 통계적 가설 테스트는 없다.

파트 B와 관련하여, 1 차 가설은 라불리주맙이 위약 그룹보다 1 차 추정치에서 우월하다는 것이다. 응답자의 비율과 관련하여 우월성을 평가하기 위한 가설은 다음과 같다:

여기서 p _rav 및 p _pbo 는 각각 라불리주맙 및 위약에 대한 응답자의 비율이다.

파트 A와 관련하여, 총 48 명의 참가자가 2:1(라불리주맙:위약) 할당 비율로 연구에 무작위 배정되어, 40%의 위약 반응률 및 대략 15% 중도탈락률을 가정할 때, 0.1의 단측(1 sided) 유형 1 오류에서의 IMACS-TIS 최소 반응(IMACS-TIS ≥ 20)에서 35%의 치료 차이를 검출할 수 있는 대략 80% 검정력을 보장한다. 샘플 크기는 1 차 평가변수(IMACS-TIS ≥ 20)에 대한 풀링되지 않은 분산 추정치와 비율의 차이에 대한 2-샘플 테스트를 사용하여 EAST 6.5에서 계산되었다.

파트 B와 관련하여, 총 132 명의 참가자가 1:1(라불리주맙:위약) 할당 비율로 연구에 무작위 배정되어, 40%의 위약 반응률 및 대략 20% 중도탈락률을 가정할 때, 0.025의 단측 유형 1 오류에서의 IMACS-TIS 최소 반응(IMACS-TIS ≥ 20)에서 35%의 치료 차이를 검출할 수 있는 대략 90% 검정력을 보장한다. 샘플 크기는 풀링되지 않은 분산 추정치와 비율의 차이에 대한 2-샘플 테스트를 사용하여 EAST 6.5에서 계산되었다.

파트 B에서 샘플 크기를 최대 참가자 174 명까지 증가시킬 수 있도록 맹검되지 않은 샘플 크기 재-추정이 계획되어 있다.

분석을 위해, 파트 A 및 파트 B 각각에 대한 다음의 분석 대상자군(set)이 표 8에 독립적으로 정의되어 있다. 달리 명시하지 않는 한, 해당하는 경우 파트 A 및 파트 B의 통계 분석에 동일한 정의가 사용된다.

[표 8]

연구 ALXN1210-DM-310 분석 모집단

^a이 목적을 위해 적용가능한 주요 프로토콜 일탈에 대한 결정은 데이터베이스 잠금 및 연구 맹검 해제 전에 이루어진다.

통계 분석은 참가자 목록별 요약 데이터 표, 추론 분석, 및 수치를 포함한다. 연속형 변수에 대한 요약 통계는 참가자의 수, 평균, 표준 편차, 최소값, 중앙값 및 최대값을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 범주형 변수의 경우, 빈도 및 백분율이 제시된다.

모든 효능 분석은 총 분석 대상자군(FAS)을 기초로 한다. 1 차 및 2 차 효능 평가변수에 대한 프로토콜별 보충 분석은 FAS에 대해 수행된 것과 동일한 방식으로 프로토콜 순응 대상자군(PPS)에 기초하여 수행된다. 안전성 분석은 안전성 대상자군(SS)에서 수행된다.

분석 및 보고를 위한 기준선 값은 달리 명시되지 않는 한 연구 중재의 제1 투약 시점에서 또는 그 이전에 누락되지 않은 마지막 측정치를 기초로 한다.

분석은 SAS® 소프트웨어 버전 9.4 이상을 사용하여 수행된다.

파트 A와 관련하여, 파트 A의 제1 26-주 무작위 통제 기간 동안 수집된 모든 데이터는 파트 B와 독립적으로 분석되며 파트 B의 공식적인 가설 테스트에 포함되지 않는다. 일반적으로, 파트 A의 통계 테스트는 본질적으로 탐색적이며 0.2의 양측(2-sided) 유형 1 오류로 수행된다. 이러한 탐색적 가설 테스트가 수행되는 평가변수에 대해, 양측 p-값, 라불리주맙 및 위약 간의 추정된 차이, 및 치료 차이의 양측 80% 신뢰 구간(CI)이 제시된다.

파트 A의 경우, 1 차 평가변수에 대한 치료 그룹의 비교는 2 개의 비율의 차이의 멘텔-헨젤(Mantel-Haenszel) 테스트 및 0.2의 양측 유형 1 오류를 이용한 FAS를 기초로 한다. 추정된 멘텔-헨젤 위험 차이는 멘텔-헨젤 계층 가중치를 사용한 양측 80% CI(문헌[Mantel N, Haenszel W., J. Natl. Cancer Inst. 1959;22(4):719-748] 참고) 및 사토(Sato) 분산 추정기(문헌[Sato T., letter to the editor. Biometrics. 1989;45:1323-1324] 참고)와 함께 요약된다.

모든 2 차 효능 평가변수는 FAS를 사용하여 분석된다. 2 개의 독립적인 샘플 간의 치료 차이의 비교를 위해, 혼합 효과 반복 측정 모델이 연속 효능 평가변수에 사용되고; 멘텔 헨젤 테스트는 이항 효능 평가변수에 사용되며; 카플란 마이어(Kaplan Meier) 방법은 생존(사례까지의 시간) 효능 평가변수에 사용된다.

파트 B와 관련하여, 파트 B의 제1 50-주 무작위 통제 기간 동안 수집된 모든 데이터는 파트 A와 독립적으로 분석된다. 파트 B의 공식적인 통계적 가설 테스트는 0.05의 양측 유형 1 오류로 수행된다.

1 차 귀무 가설은 TIS20 반응에서 라불리주맙의 효과가 위약과 상이하지 않다는 것이다. 대체 가설은 TIS20 반응에 기초하여 위약에 비해 라불리주맙이 유리하다는 치료 차이가 있다는 것이다.

1 차 평가변수에 대한 치료 그룹의 비교는 무작위 배정 계층화 인자에 의해 계층화된 2 개의 비율의 차이의 양측 멘텔-헨젤 테스트 및 0.05의 유형 1 오류를 이용한 FAS를 기초로 한다. 양측 p-값, 추정된 멘텔 헨젤 위험 차이는 멘텔 헨젤 계층 가중치(문헌[Mantel, 1959]) 및 사토 분산 추정기(문헌[Sato, 1989])를 사용하는 양측 95% CI와 함께 제시된다.

라불리주맙에 유리하게 0.05의 양측 통계적으로 유의한 수준에서 귀무 가설이 거절되는 경우 연구는 일차 효능 목표를 충족한 것으로 간주된다.

병발성 사례로 인한 1 차 효능 분석으로부터의 IMACS-TIS 결과의 견고성을 탐색하기 위해 1 차 효능 평가변수에 대해 다음의 지지 분석이 수행된다. 병발성 사례 이후 데이터에 대한 합리적인 패널티 전략을 사용하여 추가적 지지 분석을 수행할 수도 있다.

이 분석에서, 병발성 사례 중 임의의 것 이후의 데이터는 다중 대치 접근법을 사용하여 다음 방문을 계속한 대조 치료 그룹(대조군-기반)으로부터의 병발성 사례 없이 참가자의 궤적을 따르는 것으로 가정된다. IMACS-TIS 데이터에 대해 대치가 수행되고, 대치된 TIS 데이터로부터 반응의 이항 결과(TIS20)가 도출된다.

티핑 포인트 분석: 델타-조정 스트레스 테스트 방법(티핑 포인트 분석)의 민감도 분석에서, 임의의 병발성 사례 이후 참가자로부터의 데이터는 TIS 점수의 사전 명시된 조정(델타)으로 정의된 악화와 함께, 동일한 치료 그룹에서 임의의 병발성 사례 없이 다음 방문까지 연구를 계속하는 참가자와 비교하여 무작위 통제 기간의 나머지 기간 동안 악화를 경험하는 것으로 가정된다. 높은 TIS 점수(0 100)는 더 나은 개선을 의미하므로, 사전 명시된 델타 값은 음수이다. 다중 대치를 통한 양방향 티핑 포인트 분석은 각각의 치료 그룹에 대해 상이한 델타 조정을 사용함으로써 수행된다. 이항 반응은 귀속된 TIS 데이터로부터 도출되며 1 차 평가변수와 동일한 1 차 분석 방법을 사용하여 분석된다.

라불리주맙 및 위약에 대한 델타 값의 각각의 조합에 대해, 치료 효과를 결정하고, 명목상의 양측 p-값이 0.05를 교차하는 델타 값을, 중도탈락한 환자가 중단 후 이러한 고정된 악화를 경험한다고 가정할 때 1 차 분석으로부터 도출된 포지티브 결론이 역전된다는 점에서 '티핑 포인트(tipping point)'라고 간주한다.

치료 정책 추정 전략을 사용하여 1 차 평가변수의 지지 분석도 수행된다. 이 분석에서, 임의의 병발성 사례의 경험 여부와 관계없이 참가자로부터의 이항 결과(TIS20)에 대해 동일한 분석 방법이 사용된다. 조기 중단으로 인한 누락된 데이터는 치료 정책 추정치와 일치하는 방식으로 대치된다.

이항 1 차 복합 추정치(TIS20)의 경우, 임의의 병발성 사례를 경험한 후 조기 중단으로 인해 TIS 데이터가 누락된 참가자는 치료 실패(비-응답자)로 간주된다. 임의의 병발 사례를 경험하지 않고 조기에 중단한 참가자로부터의 누락된 TIS 데이터는 다중 대치를 통해 무작위 누락(MAR) 전략을 사용하여 대치되며, 다음 방문을 계속한 동일한 치료 그룹으로부터 병발성 사례 없이 참가자의 궤적을 따르는 것으로 가정된다. 이항 TIS 응답 데이터는 대치된 TIS 데이터로부터 도출되며 1 차 평가변수에 대한 통계적 방법을 사용하여 분석된다.

연속 주요 2 차 평가변수(IMACS-TIS)의 경우, 임의의 병발성 사례를 경험한 후 조기에 중단한 참가자로부터의 누락된 TIS 데이터는 다중 대치를 통해 무작위가 아닌 누락(MNAR) 전략을 이용하여 1 차 복합 추정치와 일치하는 방식으로 대치된다. 임의의 병발성 사례를 경험하지 않고 조기에 중단한 참가자로부터의 누락된 TIS 데이터는 다중 대치를 통해 무작위 누락(MAR) 전략을 사용하여 대치되며, 다음 방문을 계속한 동일한 치료 그룹으로부터 병발성 사례 없이 참가자의 궤적을 따르는 것으로 가정된다. 연속 TIS 데이터는 본원에 기재된 통계적 방법을 사용하여 분석된다.

파트 B와 관련하여, 무작위 통제 기간의 50 주차에서의 평균 IMACS-TIS에 대한 치료 그룹의 비교는 FAS를 기초로 한다. 1 차 복합 추정치와 일관성을 유지하기 위해, 제어-기반 다중 대치 전략이 채택된다. 이 접근법에서, 병발성 사례 중 임의의 것을 경험한 후 참가자로부터의 데이터는 다중 대치 접근법을 사용하여 다음 방문을 계속한 대조군 치료 그룹으로부터의 병발성 사례 없이 참가자의 궤적을 따르는 것으로 가정된다.

혼합 효과 반복 측정 모델은 귀속된 TIS 데이터의 통계적 분석에 사용된다. 모델은 종속 변수로서 미리 명시된 각각의 시점에서의 반응 변수, 치료의 고정 범주형 효과, 연구 방문, 및 연구 방문에 의한 치료 상호작용, 및 영역뿐만 아니라 중요한 기준선 공변량을 포함한다. 치료 효과는 50 주차에 방문에 의한 치료의 기간에 대한 대비를 통해 평가된다. 구조화되지 않은 공분산 행렬은 각각의 참가자 내의 반복되는 측정 간의 상관 관계를 모델링하는 데 사용된다. 수렴 문제가 발생하는 경우 다른 공분산 구조가 시행된다.

라불리주맙 및 위약 간의 양측 p-값, 추정 최소 제곱 평균 차이를 모델과의 차이의 양측 95% CI와 함께 제시한다.

생존(사례까지의 시간) 평가변수는 카플란 마이어의 방법을 사용하여 분석되고, 영역 및 피부 징후별로 계층화된 로그 평가 테스트를 사용하여 비교된다. 위험 비율 및 위험 감소는 영역 및 피부 징후별로 계층화된 Cox 비례 위험 모델로부터 요약된다. CI(95%)는 상보적인 로그-로그 변환을 기초로 한 생존 추정치에 대해 제시된다. 두 치료 그룹 모두에 대한 카플란-마이어 곡선이 생성된다.

1 차 평가변수에 대한 최종 1 차 가설은 파트 B에 대한 전체 유형 I 오류를 제어하기 위해 계획된 적응형 샘플 크기 재추정에 대해 조정된 최종 테스트 통계를 이용하여 0.05의 양측 유형 1 오류에서 테스트된다. 주요 2 차 평가변수와 관련된 가설 테스트는 1 차 평가변수와 관련된 귀무 가설이 거절된 경우에만 진행된다.

라불리주맙의 안전성 및 내약성은 AE 보고서, 임상 실험실 소견, ECG 및 활력 징후 소견에 기초하여 평가된다. SS 모집단에 대해 안전성 분석이 수행된다.

AE에 대한 분석 및 보고는 치료-유발 심각한 유해 사례(TESAE) 및 약물 중단으로 이어지는 TEAE를 포함하여, 무작위 통제 기간 중 제1 연구 중재의 투약 시 또는 그 이후에 발생한 AE로 정의된 치료-유발 유해 사례(TEAE)를 기초로 한다. TEAE 및 TESAE 및 약물 중단으로 이어지는 TEAE는 규제 활동에 대한 의학 사전(MedDRA) 시스템 기관 분류(SOC) 및 선호 용어, 중증도 및 연구 중재와의 관계별로 요약되어 있다. 장기간 안전성 프로파일을 특성화하기 위해 참가자-연도 조정된 사례 비율이 생성된다.

해당되는 경우, 실험실 측정치뿐만 아니라 각각의 방문 시 기준선으로부터의 이들의 변경 사항 및 기준선으로부터의 이동이 설명적으로 요약되어 있다. ECG 및 활력 징후와 관련된 유의한 소견도 설명 분석을 사용하여 요약된다.

적어도 1 회의 연구 중재를 제공받고 적어도 1 회의 투약-후 PK 샘플을 갖는 모든 참가자에 대한 개별 혈청 농도 데이터를 사용하여 라불리주맙에 대한 PK 파라미터를 도출한다.

평균 혈청 농도-시간 프로파일의 그래프가 구성된다. 개별 참가자에 대한 혈청 농도-시간 프로파일의 그래프도 제공될 수 있다.

적절한 경우, 각각의 샘플링 시간에서의 혈청 농도 데이터에 대한 기술 통계가 계산된다. 모집단-PK의 평가는 이 연구로부터의 데이터를 사용하거나 다른 연구로부터의 데이터와 조합하여 고려될 수 있다.

각각의 샘플링 시간에서의 모든 라불리주맙 PD 평가변수에 대한 기술 통계가 제시된다. IV 투여된 라불리주맙의 PD 효과는 적절한 경우, 시간 경과에 따른 유리 C5 혈청 농도 및 총 C5 혈청 농도의 절대값 및 기준치로부터의 변화 및 퍼센트 변화를 평가함으로써 평가된다. 연구 방문별 유리 C5 혈청 농도 및 총 C5 혈청 농도의 절대값에 대한 박스플롯이 구성된다. 라불리주맙 PK/PD 관계의 평가는 이 연구로부터의 데이터를 사용하거나 다른 연구로부터의 데이터와 조합하여 탐색될 수 있다.

면역원성의 분석은 SS를 기초로 한다.

혈청 내 라불리주맙에 대한 ADA의 존재는 연구 기간에 걸쳐 평가된다. 중화 항체 및 확인된 양성 샘플의 역가를 포함하여 항체 반응의 추가 특성화가 적절하게 수행될 수 있다. 면역원성 결과는 확인된 양성 ADA가 발생한 참가자의 수 및 백분율을 요약함으로써 분석된다. 라불리주맙 농도, PD 파라미터, 효능 및 TEAE와 ADA의 연관성을 적절하게 탐색할 수 있다.

탐색 바이오마커의 분석은 별도의 분석 계획에 기재되어 있다.

파트 A와 관련하여, 관리 목적으로 중간 분석이 수행될 수 있다. 중간 분석은 총 대략 24 명(50%)의 참가자가 투약-전 26 주차 방문에 도달하거나 조기에 중단된 경우 재량에 따라 수행된다. 이 중간 분석에서는 비교 1 차 및 주요 효능뿐만 아니라 안전성 데이터가 평가된다. 파트 A 연구 설계를 변경할 계획이 없으므로, 최종 통계적 분석을 위해 유형 1 오류 조정이 필요하지 않다. 중간 분석은 맹검을 유지하기 위해 독립적인 DMC에 의해 수행된다.

이 중간 분석에서는 1 차 유효성 평가변수뿐만 아니라 안전성 데이터가 평가된다. 무용성 기준이 충족되거나 이익/위험이 바람직하지 않은 것으로 간주되는 경우, 추가 등록이 중단될 수 있다.

파트 B와 관련하여, 샘플 크기 재-추정을 위해 중간 분석을 한 번 수행될 수 있다. 맹검되지 않은 샘플 재-추정을 위한 중간 분석은 참가자의 대략 30%가 투약-전 50 주차 방문을 완료하였거나 파트 B에서 조기에 중단한 경우 재량에 따라 수행된다. 조건부 검정력 접근법을 사용하여 샘플 크기를 최대 174 명의 참가자로 증가시켰다. 계획된 적응형 샘플 크기 증가로 인한 유형 1 오류를 제어하기 위해 최종 통계적 분석에는 가중 단계별 통계의 조합 테스트가 사용된다. 중간 분석은 연구 무결성 및 맹검을 유지하기 위해 독립적인 DMC에 의해 수행된다.

서열 개요

SEQUENCE LISTING <110> ALEXION PHARMACEUTICALS, INC. <120> DOSAGE AND ADMINISTRATION OF ANTI-C5 ANTIBODIES FOR TREATING DERMATOMYOSITIS (DM) <130> 0662WO <140> <141> <150> 63/210,280 <151> 2021-06-14 <160> 42 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr Trp Ile Gln 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala Leu Asn 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 37 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val His Ser Ser 20 25 30 Tyr Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Gly Ala Ile Phe Thr Gly Ser Gly Ala Glu Tyr Lys Ala Glu Trp 50 55 60 Ala Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Ser Asp Ala Gly Tyr Asp Tyr Pro Thr His Ala Met His Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 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Lys Leu 405 410 415 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430 Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Lys Glu Leu Ser 435 440 445 Leu Ser Pro 450 <210> 38 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 38 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Glu Thr Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Thr Lys Val Gly Ser Ser 85 90 95 Tyr Gly Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 115 120 125 Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 130 135 140 Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 145 150 155 160 Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 180 185 190 Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 195 200 205 Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 39 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 39 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 40 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 40 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly 50 55 60 Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 41 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 41 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 42 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 42 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly 50 55 60 Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims

피부근염(DM)을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법으로서, 방법은 환자에게, 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 < 30 kg인 환자에게 900 mg의 로딩 용량으로, 이후 2100 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 30 내지 < 40 kg인 환자에게 1200 mg의 로딩 용량으로, 이후 2700 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(c) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg의 로딩 용량으로, 이후 3000 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(d) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg의 로딩 용량으로, 이후 3300 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(e) 체중이 ≥ 100인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 < 30 kg인 환자에게 900 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 2100 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 30 내지 < 40 kg인 환자에게 1200 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 2700 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(c) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3000 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(d) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3300 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(e) 체중이 ≥ 100인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은, 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 추가로 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 SEQ ID NO:12에 제시된 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:8에 제시된 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 SEQ ID NO:13에 제시된 중쇄 불변 영역을 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 SEQ ID NO:14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및 SEQ ID NO:11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 pH 7.4 및 25℃에서 0.1 nM ≤ K_D≤ 1 nM 범위에 있는 친화도 해리 상수(K_D)(예를 들어 약 0.5 nM)로 인간 C5에 결합하는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 pH 6.0 및 25℃에서 K_D≥ 10 nM로(예를 들어 약 22 nM) 인간 C5에 결합하는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 < 30 kg인 환자에게 900 mg의 로딩 용량으로, 이후 2100 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 30 내지 < 40 kg인 환자에게 1200 mg의 로딩 용량으로, 이후 2700 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg의 로딩 용량으로, 이후 3000 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg의 로딩 용량으로, 이후 3300 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 < 30 kg인 환자에게 900 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 2100 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 30 내지 < 40 kg인 환자에게 1200 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 2700 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3000 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3300 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 항-C5 항체의 혈청 최저 농도를 100 μg/mL 이상으로 유지하는, 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 항-C5 항체의 혈청 최저 농도를 200 μg/mL 이상으로 유지하는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 정맥내로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 가용성 C5b-9의 정상 수준으로의 이동을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 근염-특이적 자가항체의 정상 수준으로의 이동을 초래하는, 방법.
제23항에 있어서, 자가항체는 항-흑색종 분화-관련 단백질 5 항체(항-MDA5 항체), 항-핵 기질 단백질 2 항체(항-NXP2/MJ 항체) 또는 항-합성효소/Jo 1 항체인, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 근육 효소의 정상 수준으로의 이동을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 국제 근염 평가 및 임상 연구 총 개선 척도(IMACS-TIS)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 IMACS-TIS 점수에 의해 평가 시에 적어도 ≥ 20-점의 총 개선 점수(TIS)를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 IMACS-TIS에 의해 평가 시에 적어도 ≥ 40-점 TIS를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 IMACS-TIS에 의해 평가 시에 적어도 ≥ 60-점 TIS를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 피부 피부근염 질환 영역 및 중증도 지수(CDASI)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 CDASI에 의해 평가 시에 환자에서 ≥ 7-점 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 유럽 삶의 질 건강 5-항목 설문 영역 5 레벨(European Quality of Life Health 5-item questionnaire dimensions 5 level, EQ-5D-5L) 점수에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 환자-보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 약식 건강 설문조사(36 개의 질문 버전)(SF 36)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 피부근염 질환 증상 설문지(DM-DSQ)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 30-초 의자 기립 테스트(30s CST)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 사진 분석에 의해 평가 시에 환자의 검출가능한 발진의 감소를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 5D-가려움증 척도에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 휴대용 동력계 성능 분석에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 만성 요법의 기능 평가(Functional Assessment of Chronic Therapy, FACIT)-피로 점수에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 8 개의 근육의 수동 근육 테스트 서브세트(MMT8)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 근염 질환 활동성 평가 도구(MDAAT)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 의사 종합 활동성 평가에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 환자 종합 활동성 평가에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 건강 평가 설문지(HAQ)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 피부 피부근염 활동성의 의사의 종합 평가(CD-IGA)에 의해 평가 시에 환자의 개선을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 환자의 발진 및/또는 근육 약화의 감소 또는 중단을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전에 ≤ 142/150의 MMT-8 및 다음 중 2 개 이상을 갖는, 방법:
a) 10 cm VAS에서 ≥ 2.0 cm의 환자 종합 활동성 평가
b) 10 cm VAS에서 ≥ 2.0 cm의 의사 종합 활동성 평가
c) ≥ 0.25의 HAQ 장애 지수
d) 적어도 하나의 근육 효소의 정상 상한치(ULN)의 ≥ 1.3 배의 상승; 및/또는
e) 10 cm 시각적 아날로그 척도(VAS)에서 ≥ 2.0 cm를 갖는 종합 근육외 질환 활동성 점수.
제48항에 있어서, 종합 근육외 질환 활동성 점수가 MDAAT의 체질, 피부, 골격, 위장, 폐 및 심장 척도에 대한 활동성 점수의 평가에 기초하는, 방법.
제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전에 다음 중 하나 이상을 갖는, 방법:
a) 치료 개시 전 지난 6 개월 이내에 또는 치료 개시 시 DM의 활성 병리학적 발견의 증거가 있는 근육 또는 피부 생검;
b) 치료 개시 전 지난 6 개월 이내에 또는 치료 개시 시 활동성 근염의 근전도 검사 증거;
c) 치료 개시 전 지난 6 개월 이내에 또는 치료 개시 시 활동성 근염의 자기 공명 영상(MRI) 근육 증거;
d) 치료 개시 전 또는 치료 개시 시 IMACS 패널에서의 ULN의 ≥ 2 배의 적어도 하나의 근육 효소; 및/또는
e) 치료 개시 전 또는 치료 개시 시 염증성 변화(CDASI 활동성 점수 ≥ 7)를 특징으로 하는 활동성 DM 피부 발진.
제48항 또는 제50항에 있어서, 적어도 하나의 근육 효소는 크레아틴 키나제(CK), 알돌라제, 락테이트 탈수소효소(LDH), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 다음 중 하나 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법:
a) 아자티오프린;
b) 사이클로스포린;
c) 글루코코르티코이드;
d) 근육내 글루코코르티코이드;
e) 하이드록시클로로퀸;
f) 레플루노마이드;
g) 메토트렉세이트;
h) 마이코페놀레이트 모페틸/마이코페놀산; 및/또는
i) 설파살라진.
제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 다음 중 하나 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법:
a) 항히스타민제;
b) 이부프로펜;
c) 아세트아미노펜;
d) 항-소양제;
e) 국소 스테로이드;
f) 비타민 B12;
g) 비타민 E,
h) 크레아틴,
i) 코엔자임 Q10, 및/또는
j) 비오틴 보충제.
제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 개시 시 또는 치료 동안에 다음 중 임의의 것을 이전에 복용하지 않았거나, 복용하고 있지 않는, 방법:
a) 정맥내 면역글로불린(IVIg);
b) 피하 면역글로불린(SCIg);
c) IV 글루코코르티코이드;
d) 코르티코트로핀 주사;
e) 사이클로포스파미드;
f) 리툭시맙;
g) 인플릭시맙;
h) 아달리무맙;
i) 에타너셉트;
j) 토파시티닙;
k) 룩소리티닙; 또는
l) 아나킨라.
제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 말단 보체 저해를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 유해 사례 감소를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 성인 환자인, 방법.
인간 환자에서 DM을 치료하기 위한 키트로서, 키트는
(a) SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 용량; 및
(b) 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법에서 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 < 30 kg인 환자에게 900 mg의 로딩 용량으로, 이후 2100 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 30 내지 < 40 kg인 환자에게 1200 mg의 로딩 용량으로, 이후 2700 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(c) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg의 로딩 용량으로, 이후 3000 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(d) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg의 로딩 용량으로, 이후 3300 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(e) 체중이 ≥ 100인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 2 주 후에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편.
SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 < 30 kg인 환자에게 900 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 2100 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 30 내지 < 40 kg인 환자에게 1200 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 2700 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(c) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 2400 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3000 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회;
(d) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 2700 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3300 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(e) 체중이 ≥ 100인 환자에게 3000 mg의 로딩 용량으로 1 일차에, 이후 3600 mg의 유지 용량으로 15 일차에, 이어서 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는, 인간 환자에서 다중 IV 용량 후 안전하고, 내약성이 있고, 효능이 있고 충분히 비-면역원성인 것으로 결정되는, 방법.