CN117500827A - 用于治疗皮肌炎（dm）的抗c5抗体的剂量和施用 - Google Patents

用于治疗皮肌炎（dm）的抗c5抗体的剂量和施用 Download PDF

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Abstract

提供了用于使用抗C5抗体或其抗原结合片段(例如，诸如雷夫利珠单抗)临床治疗人类患者中的皮肌炎(DM)，特别是重度和/或难治性DM的剂量和方法。

Description

用于治疗皮肌炎(DM)的抗C5抗体的剂量和施用
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月14日提交的美国临时申请号63/210,280的权益，该美国临时申请通过援引以其全文并入本文。
序列表
本申请含有按ASCII格式以电子方式递交并特此通过援引以其全文并入的序列表。创建于2022年4月22日的所述ASCII副本命名为0662WO_SL.txt，并且大小为54,103字节。
背景技术
补体介导的损伤与皮肌炎(DM)的病理学有关，皮肌炎是一种以明显皮疹和肌无力为特征的障碍(参见例如，Dalakas MC,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2015；372(18):1734-1747；Isak V等人,J.Dermatolog.Treat.[皮肤病学治疗杂志]2018；29(5):450-459；和Mahil S.等人,Br.J.Hosp.Med.(Lond).[英国医院医学杂志，伦敦]2012；73(2):C18-22)。DM患者通常表现为近端肌无力和皮肤表现，这些表现在数周至数月内出现(参见例如，Selva-O'Callaghan A等人,The Lancet Neurology[柳叶刀神经病学],2018；17(9):816-828)。来自DM患者的肌肉活检显示，在肌内膜毛细血管的内皮细胞上存在膜攻击复合物(MAC)(参见例如，Dalakas MC等人,Nat.Rev.Neurol.[自然评论神经病学杂志]2020；16(11):601-617和Kissel JT等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]1986；314(6):329-334)。目前，仅有3种疗法被批准用于治疗DM：硫唑嘌呤、促肾上腺皮质激素注射液和糖皮质激素。然而，尽管进行了治疗，但仍有约三分之一的DM患者留下轻度至重度残疾(参见例如，Dalakas MC等人,Lancet.[柳叶刀]2003；362(9388):971-982)，并且半数被认为病情稳定的患者不能恢复到以前的工作水平(参见例如，Marie I等人,J.Rheumatol.[风湿病学杂志]2001；28(10):2230-2237)。因此，本披露的目的是提供用于治疗DM患者的改进方法。
发明内容
本披露部分地基于以下见解：用雷夫利珠单抗(ravulizumab)(ALXN1210；ULTOMIRIS)治疗患者将实现对末端补体(C5)的抑制并同时减少末端补体介导的皮肤组织损伤。本发明人的见解部分地基于他们对雷夫利珠单抗在体内对末端补体的药效学(PD)作用的了解，以及对膜攻击复合物(MAC)参与皮肌炎(DM)病理生理学的认识。本披露尤其涉及雷夫利珠单抗在改善患者DM的临床表现方面的新治疗作用，特别是雷夫利珠单抗在减轻重度和/或难治性DM患者的肌无力和/或皮肤表现方面的有效性。
本文提供了用于治疗人类患者(例如，成人患者)的皮肌炎(DM)的组合物和方法，这些方法包括向该患者施用抗C5抗体或其抗原结合片段，其中该抗C5抗体或其抗原结合片段根据特定的临床剂量方案(例如，以特定的剂量并根据特定的给药时间表)施用(或用于施用)。本披露的组合物和方法特别可用于治疗重度和/或难治性皮肌炎。
示例性抗C5抗体是包含分别具有SEQ ID NO:14和11所示序列的重链和轻链的雷夫利珠单抗或其抗原结合片段和变体。在其他实施例中，该抗体包含雷夫利珠单抗的重链和轻链互补决定区(CDR)或可变区(VR)。因此，在一个实施例中，该抗体包含具有SEQ ID NO:12所示序列的雷夫利珠单抗重链可变(VH)区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:8所示序列的雷夫利珠单抗轻链可变(VL)区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施例中，该抗体包含分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列。在另一个实施例中，该抗体包含分别具有SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的VH和VL区。在另一个实施例中，该抗体包含如SEQ ID NO:13所示的重链恒定区。
在另一个实施例中，该抗体包含与人新生儿Fc受体(FcRn)结合的变体人Fc恒定区，其中该变体人Fc CH3恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met429Leu和Asn435Ser取代，各自根据EU编号规定来编号。
在另一个实施例中，该抗体包含分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列；以及与人新生儿Fc受体(FcRn)结合的变体人Fc恒定区，其中该变体人Fc CH3恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met429Leu和Asn435Ser取代，各自根据EU编号规定来编号。
在另一个实施例中，该抗C5抗体包含7086抗体的重链和轻链CDR或可变区(参见美国专利号8,241,628和8,883,158)。在另一个实施例中，该抗C5抗体包含305LO5抗体的重链和轻链CDR或可变区(参见美国专利号9,765,135)。在另一个实施例中，该抗C5抗体包含SKY59抗体(珂罗利单抗)的重链和轻链CDR或可变区。在另一个实施例中，该抗C5抗体包含REGN3918抗体(帕泽利单抗)的重链和轻链CDR或可变区。在另一个实施例中，该抗C5抗体包含LFG316抗体(特度鲁单抗)的重链和轻链CDR或可变区。在另一个实施例中，该抗C5抗体包含依库珠单抗或其生物类似抗体(例如，ABP 959；SB12或Elizaria)的重链和轻链CDR或可变区。
在一个实施例中，该抗C5抗体或其抗原结合片段的剂量基于患者的体重。在一个实施例中，例如，基于患者的体重施用900mg、1200mg、2400mg、2700mg、3000mg、3300mg或3600mg的抗C5抗体或其抗原结合片段。在另一个实施例中，将900mg和/或2100mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重<30kg的患者。在另一个实施例中，将1200mg和/或2700mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重≥30至<40kg的患者。在另一个实施例中，将2400mg和/或3000mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重≥40至<60kg的患者。在另一个实施例中，将2700mg和/或3300mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重≥60至<100kg的患者。在另一个实施例中，将3000mg和/或3600mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重≥100kg的患者。在某些实施例中，调整剂量方案以提供最佳期望应答(例如，有效应答)。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下序列的抗C5抗体或抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)3000mg的负荷剂量，接着是两周后3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下序列的抗C5抗体或抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)第1天900mg的负荷剂量，接着是第15天2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)第1天1200mg的负荷剂量，接着是第15天2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)第1天2400mg的负荷剂量，接着是第15天3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)第1天2700mg的负荷剂量，接着是第15天3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)第1天3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下序列的抗C5抗体或抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列；以及与人新生儿Fc受体(FcRn)结合的变体人Fc恒定区，其中该变体人Fc恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met429Leu和Asn435Ser取代，各自以EU编号，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)3000mg的负荷剂量，接着是两周后3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下序列的抗C5抗体或抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列；以及与人新生儿Fc受体(FcRn)结合的变体人Fc恒定区，其中该变体人Fc恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met429Leu和Asn435Ser取代，各自以EU编号，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)第1天900mg的负荷剂量，接着是第15天2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)第1天1200mg的负荷剂量，接着是第15天2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)第1天2400mg的负荷剂量，接着是第15天3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)第1天2700mg的负荷剂量，接着是第15天3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)第1天3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重<30kg的患者：900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥30至<40kg的患者：1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥40至<60kg的患者：2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥60至<100kg的患者：2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥100kg的患者：第1天3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重<30kg的患者：第1天900mg的负荷剂量，接着是第15天2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥30至<40kg的患者：第1天1200mg的负荷剂量，接着是第15天2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥40至<60kg的患者：第1天2400mg的负荷剂量，接着是第15天3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥60至<100kg的患者：第1天2700mg的负荷剂量，接着是第15天3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥100kg的患者：3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在一个实施例中，患者以前没有用依库珠单抗治疗过。在另一个实施例中，患者以前已用依库珠单抗治疗过。
在另一个方面，所描述的治疗方案足以维持抗C5抗体或其抗原结合片段的特定血清谷浓度。在一个实施例中，例如，治疗方案维持抗C5抗体或其抗原结合片段的血清谷浓度为50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200、205、210、215、220、225、230、240、245、250、255、260、265、270、280、290、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395或400μg/mL或更高。在一个实施例中，治疗方案维持抗C5抗体或其抗原结合片段的血清谷浓度为100μg/mL或更高、150μg/mL或更高、200μg/mL或更高、250μg/mL或更高、或300μg/mL或更高。在另一个实施例中，治疗维持抗C5抗体或其抗原结合片段的血清谷浓度在100μg/mL和200μg/mL之间。在另一个实施例中，治疗维持抗C5抗体或其抗原结合片段的血清谷浓度为约175μg/mL。
在另一个实施例中，为了获得有效应答，以维持至少50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg或260μg抗体/毫升患者血液的量和频率向患者施用抗C5抗体。在另一个实施例中，以维持50μg至250μg抗体/毫升患者血液的量和频率向患者施用抗C5抗体。在另一个实施例中，以维持100μg至200μg抗体/毫升患者血液的量和频率向患者施用抗C5抗体。在另一个实施例中，以维持约175μg抗体/毫升患者血液的量和频率向患者施用抗C5抗体。
在另一个实施例中，为了获得有效应答，以一定的量和频率向患者施用抗C5抗体，以维持最小游离C5浓度。在一个实施例中，例如，以一定的量和频率向患者施用抗C5抗体，以维持0.5μg/mL或更低(例如，0.4μg/mL、0.3μg/mL、0.2μg/mL、或0.1μg/mL或更低)的游离C5浓度。
可以将抗C5抗体或其抗原结合片段通过任何合适的方法施用于患者。在一个实施例中，抗体经配制用于静脉内施用。
本文所提供的治疗方法的功效可使用任何适合的方式评估。在一个实施例中，治疗使得可溶性C5b-9向正常水平转变。
在另一个实施例中，治疗使得肌炎特异性自身抗体(例如，抗黑素瘤分化相关蛋白5抗体(抗MDA5抗体)、抗核基质蛋白2抗体(抗NXP2/MJ抗体)和/或抗合成酶/Jo 1抗体)向正常水平转变。
在另一个实施例中，治疗使得肌肉酶(例如，肌酸激酶(CK)、醛缩酶、乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST))向正常水平转变。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过国际肌炎评估和临床研究总改善量表(IMACS-TIS)所评估的患者改善。在一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过IMACS-TIS评分所评估的至少≥20、25、30、35、40、45、50、55或60分的总改善评分(TIS)。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过皮肤皮肌炎疾病面积和严重程度指数(CDASI)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过CDASI所评估的≥7、8、9、10、11或12分的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过欧洲生活质量健康5项问卷维度5水平(EQ-5D-5L)评分所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过患者报告结局测量信息系统(PROMIS)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过简表健康调查(36个问题版本)(SF 36)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过皮肌炎疾病症状问卷(DM-DSQ)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过30秒座椅站立测试(30sCST)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗使得患者的可检测的皮疹减少，如通过摄像分析所评估的。在一个实施例中，与基线相比，治疗使得患者的可检测的皮疹减少25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％，如通过摄像分析所评估的。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过5D-瘙痒量表所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过手持式测力性能分析所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过慢性疗法功能评估(FACIT)-疲乏评分所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过8块肌肉子集徒手肌力测试(MMT8)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过肌炎疾病活动性评估工具(MDAAT)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过医师整体活动性评估所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过患者整体活动性评估所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过健康评估问卷(HAQ)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过皮肤皮肌炎活动性医师整体评估所评估的患者改善。
在另一个实施例中，治疗使得患者的皮疹和/或肌无力减少或停止。
在另一个实施例中，治疗实现末端补体抑制。
在另一个实施例中，治疗使得不良事件减少。
在另一个实施例中，患者在治疗前具有≤142/150的MMT-8和以下中的两者或更多者：
a)10cm VAS上≥2.0cm的患者整体活动性评估
b)10cm VAS上≥2.0cm的医师整体活动性评估
c)≥0.25的HAQ残疾指数
d)≥1.3倍正常上限(ULN)的至少一种肌肉酶升高；和/或
e)10cm视觉模拟量表(VAS)上≥2.0cm的整体肌肉外疾病活动性评分。
在一个实施例中，整体肌肉外疾病活动性评分基于对MDAAT的体质、皮肤、骨骼、胃肠、肺和心脏量表上的活动性评分的评估。
在另一个实施例中，患者在治疗前具有以下中的一者或多者：
a)在开始治疗前的最近6个月内或开始治疗时，肌肉或皮肤活检有DM的活动性病理学发现的证据；
b)在开始治疗前的最近6个月内或开始治疗时有活动性肌炎的肌电图证据；
c)在开始治疗前的最近6个月内或开始治疗时有活动性肌炎的磁共振成像(MRI)肌肉证据；
d)IMACS组中的至少一种肌肉酶(例如，CK、醛缩酶、LDH、ALT和/或AST)在开始治疗前或开始治疗时≥2倍ULN；和/或
e)在开始治疗前或开始治疗时出现以炎症变化为特征的活动性DM皮疹(CDASI活动性评分≥7)。
在一些实施例中，将抗C5抗体或其抗原结合片段单独施用。在其他实施例中，将抗C5抗体或其抗原结合片段与一种或多种额外的治疗剂组合施用(例如，同时或分开)。在一个实施例中，治疗进一步包括施用硫唑嘌呤。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用环孢素。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用糖皮质激素。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用肌肉内糖皮质激素。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用羟氯喹。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用来氟米特。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用甲氨蝶呤。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用霉酚酸酯/霉酚酸。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用柳氮磺胺吡啶。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用抗组胺药。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用布洛芬。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用对乙酰氨基酚。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用止痒药。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用局部类固醇。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用维生素B12。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用维生素E。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用肌酸。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用辅酶Q10。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用生物素补充剂。
在一个实施例中，患者在开始治疗时或治疗期间未曾服用过或未服用以下中的任一者：静脉注射免疫球蛋白(IVIg)、皮下注射免疫球蛋白(SCIg)、IV糖皮质激素、促肾上腺皮质激素注射液、环磷酰胺、利妥昔单抗、英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、托法替尼、鲁索替尼或阿那白滞素。
进一步提供了包括药物组合物的试剂盒，该药物组合物含有适用于本文所述方法的治疗有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段(诸如雷夫利珠单抗)和药学上可接受的载体，任选地与背景疗法一起。在一个实施例中，试剂盒包括：(a)一定剂量的抗C5抗体或其抗原结合片段，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:12所示序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:8所示序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)在本文所述的任何方法中使用抗C5抗体或其抗原结合片段的说明书。
本文还提供了抗C5抗体或其抗原结合片段，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:12所示序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:8所示序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)3000mg的负荷剂量，接着是两周后3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
在一些实施例中，本披露涉及一种在治疗人类患者的DM中使用的组合物(例如，药物组合物或药剂)，该组合物包含有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含分别包含如SEQ ID NO:19、18和3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3序列的重链互补决定区(HCDR)以及分别包含如SEQ ID NO:4、5和6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3序列的轻链互补决定区(LCDR)，其中该组合物任选地包含用于治疗DM的背景疗法。特别地，本文提供了用于治疗人类患者的DM的组合物，这些组合物包含有效量的雷夫利珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，有效量包含抗C5抗体(例如，雷夫利珠单抗)的本文所述的剂量和时间安排的使用。
在另外的实施例中，本披露涉及有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗人类患者的DM的组合物(例如，药物组合物或药剂)中的用途，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含分别包含如SEQ ID NO:19、18和3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3序列的重链互补决定区(HCDR)以及分别包含如SEQ ID NO:4、5和6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3序列的轻链互补决定区(LCDR)，其中该组合物任选地包含用于治疗DM的背景疗法。特别地，本文提供了有效量的雷夫利珠单抗或其抗原结合片段在制备用于治疗人类患者的DM的组合物(例如，药物组合物或药剂)中的用途。在一些实施例中，有效量包含抗C5抗体(例如，雷夫利珠单抗)的本文所述的剂量和时间安排的使用，任选地与背景疗法的剂量和时间安排一起使用。
附图说明
图1是描绘总体研究设计的示意图。
图2是样本的医师整体活动性评估(IMACS表格02)。
图3是样本的患者/家长整体活动性评估(IMACS表格03)。
图4示出了样本的慢性疾病疗法功能评估-疲乏(FACIT-疲乏)问卷。
图5示出了样本的皮肌炎疾病症状问卷(DM-DSQ)。
图6A-6F示出了A部分的活动时间表(筛查直到随机对照期结束)。
图7A-7F示出了B部分的活动时间表(筛查直到随机对照期结束)。
图8A-8G示出了A部分和B部分的开放标签扩展期的活动时间表。
具体实施方式
I.定义
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是人类患者(例如，患有DM的患者)。
如本文所用，术语“儿童”患者是被医师或护理人员分类为属于非成人类别的人类患者，并且可以包括例如新生儿(早产儿和足月儿两者)、婴儿、儿童和青少年。通常，儿童患者是18岁以下(<18岁)的患者。
如本文所用，术语“成人”患者是已经被医师或护理人员分类为人类患者，例如，基于年龄、发育状态、生理特征等的例如不是新生儿、婴儿、儿童或青少年的患者。通常，成人患者是18岁或以上(≥18岁)的患者。
如本文所用，皮肌炎(DM)是一种以明显皮疹和肌无力为特征的自身免疫性特发性炎性疾病(参见例如，Bendewald MJ等人,Archives of dermatology.[皮肤病学档案]2010；146(1):26-30；Bohan A等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]1975；292(7):344-347；Dalakas MC,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2015；372(18):1734-1747；Isak V.等人,J.Dermatolog.Treat.[皮肤病学治疗杂志]2018；29(5):450-459；和Mahil S等人,Br.J.Hosp.Med.(Lond).[英国医院医学杂志，伦敦]2012；73(2):C18-22)。DM患者通常表现为近端肌无力和皮肤表现，这些表现在数周至数月内出现(参见例如，Selva-O'CallaghanA等人,The Lancet Neurology.[柳叶刀神经病学]2018；17(9):816-828)。DM既影响儿童(青少年DM)，也影响成人，并且女性多于男性(参见例如，Dalakas MC等人,Lancet[柳叶刀]；2003；362(9388):971-982)。在美国，DM的发病率估计为9.63每百万，呈双峰分布，在5至15岁和50至60岁之间达到峰值(参见例如，Bendewald MJ等人,Archives ofdermatology.[皮肤病学档案]2010；146(1):26-30)；Bohan A,Peter JB.,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]1975；292(7):344-347；Isak V等人,J.Dermatolog.Treat.[皮肤病学治疗杂志]2018；29(5):450-459)。DM患者通常会出现肌肉的缓慢弱化，这使得例如扣住或握持物体、梳头、从椅子上站起来、爬台阶或举起物体等日常工作变得困难(参见例如，Dalakas MC.,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2015；372(18):1734-1747；和DalakasMC,Lancet.[柳叶刀]2003；362(9388):971-982)。
诸如血管、肺、胃肠和心脏系统等器官系统均可能受累，其中极少数间质性肺病病例可能是致命的(参见例如，Ernste FC等人,Mayo.Clin.Proc.[梅奥临床学报]2013；88(1):83-105)。患有DM的成人患者在DM诊断后的前3至5年期间癌症风险增加9％至32％(参见例如，Dalakas MC.,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2015；372(18):1734-1747)。患有DM的女性中最常见的癌症是乳腺癌和卵巢癌；而患有DM的男性中最常见的癌症是肺癌和前列腺癌(参见例如，Ernste FC等人,Mayo.Clin.Proc.[梅奥临床学报]2013；88(1):83-105)。
目前，硫唑嘌呤已在欧盟被批准用于治疗DM。在美国，糖皮质激素和促肾上腺皮质激素注射液(Gel)是获准用于治疗DM的唯一可用药物(参见例如，Isak V等人,J.Dermatolog Treat.[皮肤病学治疗杂志]2018；29(5):450-459)。DM的治疗由单独的或与免疫抑制/免疫调节疗法(IST)组合的糖皮质激素组成，免疫抑制/免疫调节疗法包括利妥昔单抗和IV免疫球蛋白(IVIg)(参见例如，DalakasMC.,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2015；372(18):1734-1747)。长期使用皮质类固醇可导致有害的并发症，诸如骨质疏松症、压缩性骨折和缺血性坏死，并且使用IST可增加严重感染的风险并与耐受性问题以及肝毒性相关(参见例如，Chandra T等人,Expert Opin.Emerg.Drugs.[新兴药物专家意见]2020:1-16；和Ernste FC等人,Mayo.Clin.Proc.[梅奥临床学报]2013；88(1):83-105)。此外，尽管进行了治疗，但仍有约三分之一的DM患者留下轻度至重度残疾(参见例如，DalakasMC等人,Lancet.[柳叶刀]2003；362(9388):971-982)，并且半数被认为病情稳定的患者不能恢复到以前的工作水平(参见例如，Marie I等人,J Rheumatol.[风湿病学杂志]2001；28(10):2230-2237)。通过可用的疗法，5年死亡率已有所降低，但仍在25％左右(参见例如，Rider LG等人,JAMA.[美国医学学会杂志]2011a；305(2):183-190)。
总之，由于目前可用于DM患者(特别是患有重度和/或难治性DM的患者)的治疗选项数量有限，所以许多临床治疗决策都是在缺乏足够临床数据的情况下凭经验做出的。因此，仍然存在对用于这种疾病的有效且安全的治疗选项的高度未满足的医疗需求。
在具有遗传倾向的个体中由环境风险因素引起的免疫系统的慢性激活被认为是DM的根本原因(参见例如，Rider LG等人,JAMA.[美国医学学会杂志]2011a；305(2):183-190)。环境暴露(包括链球菌、艾柯病毒、人生长激素、干扰素α、干扰素γ、牛胶原植入物、体力活动和紫外线辐射)与DM的出现有关。与个体对DM的易感性相关的遗传风险因素包括已知调节对环境因子的晚期应答的基因多态性(例如，人白细胞抗原[HLA]、和细胞因子和免疫球蛋白基因的多态性)。
DM的发病被认为在以下情况下被触发：针对内膜毛细血管内皮的自身抗体激活补体成分3(C3)失能(参见例如，Dalakas MC等人,Lancet.[柳叶刀]2003；362(9388):971-982)，从而导致补体介导的对肌肉失能中的内皮细胞的损伤(参见例如，Dalakas MC等人,Lancet.[柳叶刀]2003；362(9388):971-982；和Mahil S等人,Br.J.Hosp.Med.(Lond).[英国医院医学杂志，伦敦]2012；73(2):C18-22)，以及皮肤和肌肉组织中的MAC沉积(参见例如，Magro CM等人,J.Cutan.Pathol.[皮肤病理学杂志]1997；24(9):543-552.)。补体系统的激活作为DM的早期疾病表现支持了这一假设(参见例如，Pinal-Fernandez I等人,JRheumatol.[风湿病学杂志]2015；42(8):1448-1454)。
补体途径(经典、替代和凝集素)都在C5处汇合。C5的激活将蛋白质切割成补体成分5a和5b(C5a和C5b)；雷夫利珠单抗强力阻断这种激活。C5a是最强的化学引诱剂和促炎调节剂之一(参见例如，Harris CL等人,Mol.Immunol.[分子免疫学杂志]2018；102:89-119)，从而将B细胞和T细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞募集到炎症部位。这些不适当激活的免疫细胞释放细胞因子，这些细胞因子进一步加强具有自身抗体形成和进一步组织损伤的异常免疫应答。在DM中，已显示激活的补体C5a在与内皮细胞结合后上调粘附分子表达，这可能会导致细胞因子诱导(参见例如，Sallum AM等人,Autoimmun.Rev.[自身免疫评论]2006；5(2):93-100)。
C5b参与末端补体(C5b-9)MAC的形成(参见例如，Tegla CA等人,Immunol.Res.[免疫研究]2011；51(1):45-60)。MAC沉积在毛细血管上并诱导肌纤维中的血管周围炎症(参见例如，Dalakas MC.,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2015；372(18):1734-1747；和Dalakas MC等人,Lancet.[柳叶刀]2003；362(9388):971-982)。DM中的MAC导致坏死、内膜毛细血管密度降低、局部缺血和肌纤维破坏(参见例如，Dalakas MC.,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2015；372(18):1734-1747；和Pinal-Fernandez I等人,J Rheumatol.[风湿病学杂志]2015；42(8):1448-1454)。肌纤维中的微小病变导致血流量减少和束周萎缩(参见例如，Dalakas MC.,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2015；372(18):1734-1747)，这是DM患者中肌肉活检的高度特异性特征(特异性>90％)(参见例如，Suarez-Calvet X等人,Arthritis.Res.Ther.[关节炎研究与治疗]2017；19(1):174)。
如本文所用，“有效治疗”是指产生有益效果的治疗，例如，改善疾病或障碍的至少一种症状。有益效果可以采取相对于基线改善的形式，例如，相对于根据该方法开始疗法之前进行的测量或观察的改善。有效治疗可指缓解DM的至少一种症状(例如，出现紫罗兰色或暗红色皮疹，最常见于面部、眼睑、指关节、肘部、膝部、胸部和背部)和/或肌无力(例如，最靠近躯干的肌肉中的进行性肌无力，诸如臀部、大腿、肩部、上臂和颈部中的肌无力)。有效治疗可指缓解DM的至少一种症状(例如，特征性皮疹和/或肌无力)。
术语“有效量”是指提供所需生物学、治疗和/或预防结果的药剂的量。该结果可以是减少、改善、缓和、减轻、延迟和/或缓解疾病的一种或多种体征、症状或原因，或任何其他期望的生物学系统改变。在一个实例中，“有效量”是临床证明可缓解DM的至少一种症状(例如，特征性皮疹和/或肌无力)的抗C5抗体或其抗原结合片段的量。有效量可以一次或多次施用。
如本文所用，术语“负荷剂量”是指(例如，在施用周期期间)施用的第一个剂量的量。
如本文所用，术语“维持”和“维持阶段”可互换使用并且指治疗的第二阶段。在某些实施例中，只要观察到临床益处就继续治疗或继续治疗直到发生无法控制的毒性或疾病进展。
如本文所用，术语“血清谷水平”是指血清中存在的药剂(例如，抗C5抗体或其抗原结合片段)或药物的最低水平。相比之下，“血清峰水平”是指血清中药剂的最高水平。“平均血清水平”是指血清中药剂随时间的平均水平。
术语“抗体”描述了包含至少一个抗体来源的抗原结合位点(例如，VH/VL区或Fv、或CDR)的多肽。抗体包括已知形式的抗体，例如，抗体可以是人抗体、人源化抗体、双特异性抗体或嵌合抗体。抗体也可以是Fab、Fab'2、ScFv、SMIP、纳米抗体或单结构域抗体。抗体也可以是以下任何同种型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、IgE或其组合。抗体可以是天然存在的抗体或已经通过蛋白质工程技术改变的抗体(例如，通过突变、缺失、取代、与非抗体部分缀合)。抗体可以包括例如一个或多个变体氨基酸(与天然存在的抗体相比)，其改变抗体的特性(例如，功能特性)。许多这样的改变在本领域中是已知的，它们影响例如半衰期、效应功能和/或患者对抗体的免疫应答。术语抗体还包括包含至少一个抗体衍生的抗原结合位点的人工或工程化的多肽构建体。
II.抗C5抗体
本文所述的抗C5抗体与补体成分C5(例如，人C5)结合并抑制C5切割成片段C5a和C5b。如上所述，相对于用于治疗目的的其他抗C5抗体(例如，依库珠单抗)，这样的抗体还具有例如改善的药代动力学特性。
适用于本文所述方法的抗C5抗体(或衍生自该抗体的VH/VL结构域)可以使用本领域已知的方法产生。替代性地，可以使用本领域公认的抗C5抗体。也可以使用与任何这些本领域公认的抗体或本文所述的抗体竞争结合C5的抗体。
示例性抗C5抗体是包含分别具有SEQ ID NO:14和11所示序列的重链和轻链的雷夫利珠单抗或其抗原结合片段和变体。雷夫利珠单抗(也称为BNJ441和ALXN1210)描述于WO 2015134894和美国专利号9,079,949中，它们的全部传授内容通过援引特此并入。在本文件通篇，术语雷夫利珠单抗、BNJ441和ALXN1210可互换使用，但都是指同一抗体。雷夫利珠单抗选择性地结合人补体蛋白C5，在补体激活过程中抑制其切割为C5a和C5b。这种抑制防止促炎介质C5a的释放和溶细胞孔形成性攻膜复合物(MAC)C5b-9的形成，同时保留对微生物的调理作用和免疫复合物的清除至关重要的补体激活的近端或早期成分(例如，C3和C3b)。
在其他实施例中，该抗体包含雷夫利珠单抗的重链和轻链CDR或重链和轻链可变区(VH/VL)。因此，在一个实施例中，该抗体包含具有SEQ ID NO:12所示序列的雷夫利珠单抗VH区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:8所示序列的雷夫利珠单抗VL区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施例中，该抗体包含分别具有SEQ ID NO:19、18和3所示序列的重链CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及分别具有SEQ ID NO:4、5和6所示序列的轻链CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施例中，该抗体包含分别具有SEQ ID NO:12和SEQ IDNO:8所示氨基酸序列的VH和VL区。在另一个实施例中，该抗体包含具有SEQID:14所示氨基酸序列的重链。在另一个实施例中，该抗体包含具有SEQ ID:15所示氨基酸序列的重链恒定区。在另一个实施例中，该抗体包含具有SEQ ID:16所示氨基酸序列的重链恒定区。
另一种示例性抗C5抗体是包含分别具有SEQ ID NO:20和11所示序列的重链和轻链的抗体BNJ421或其抗原结合片段和变体。BNJ421(也称为ALXN1211)描述于WO2015134894和美国专利号9,079,949中，其全部传授内容通过援引特此并入。
在其他实施例中，该抗体包含BNJ421的重链和轻链CDR或可变区。因此，在一个实施例中，该抗体包含具有SEQ ID NO:12所示序列的BNJ421 VH区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:8所示序列的BNJ421 VL区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施例中，该抗体包含分别具有SEQ ID NO:19、18和3所示序列的重链CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及分别具有SEQ ID NO:4、5和6所示序列的轻链CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施例中，该抗体包含分别具有SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的VH和VL区。在另一个实施例中，该抗体包含具有SEQ ID:9所示氨基酸序列的重链恒定区。
在另一个实施例中，该抗体包含具有SEQ ID:10所示氨基酸序列的重链。
另一种示例性抗C5抗体是美国专利号8,241,628和8,883,158中描述的7086抗体。在一个实施例中，该抗体包含7086抗体的重链和轻链CDR或可变区(参见美国专利号8,241,628和8,883,158)。在另一个实施例中，该抗体或其抗原结合片段包含分别具有SEQ ID NO:21、22和23所示序列的重链CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及分别具有SEQ ID NO:24、25和26所示序列的轻链CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施例中，该抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:27所示序列的7086抗体VH区，以及具有SEQ ID NO:28所示序列的7086抗体VL区。
另一种示例性抗C5抗体是美国专利号9,765,135中描述的305LO5抗体。在一个实施例中，该抗体包含305LO5抗体的重链和轻链CDR或可变区。在另一个实施例中，该抗体或其抗原结合片段包含分别具有SEQ ID NO:29、30和31所示序列的重链CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及分别具有SEQ ID NO:32、33和34所示序列的轻链CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施例中，该抗体包含具有SEQ ID NO:35所示序列的305LO5抗体VH区和具有SEQ IDNO:36所示序列的305LO5抗体VL区。
另一种示例性抗C5抗体是SKY59抗体(Fukuzawa,T.等人，Sci.Rep.[科学报道],7:1080,2017)。在一个实施例中，该抗体包含SKY59抗体(珂罗利单抗)的重链和轻链CDR或可变区。在另一个实施例中，该抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:37的重链和含有SEQ ID NO:38的轻链。
在一些实施例中，该抗C5抗体包含REGN3918抗体(帕泽利单抗)的重链和轻链可变区或重链和轻链。参见美国专利号10,633,434。在一些实施例中，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:39所示的重链可变区序列和SEQ ID NO:40所示的轻链可变区序列。在一些实施例中，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:41所示的重链序列和SEQ IDNO:42所示的轻链序列。
在一些实施例中，该抗C5抗体包含LFG316抗体(特度鲁单抗)的重链和轻链CDR或重链和轻链。
在一些实施例中，该抗C5抗体包含依库丽单抗或其生物类似抗体(例如，ABP 959；SB12或Elizaria)的重链和轻链CDR或重链和轻链。
在一些实施例中，该抗体包含含有可变重CDR(VHCDR1-3)和可变轻CDR(VLCDR1-3)的互补决定区(CDR)。CDR的确切边界根据不同的方法进行了不同的定义。在一些实施例中，轻链或重链可变结构域内的CDR或框架区的位置如以下所定义：Kabat等人[(1991)“Sequences of Proteins ofImmunological Interest[具有免疫学意义的蛋白质序列].”NIH出版号91-3242,U.S.Department of Health and Human Services[美国卫生与公众服务部],贝塞斯达,马里兰州]。在这种情况下，CDR可以称为“Kabat CDR”(例如，“KabatLCDR2”或“Kabat HCDR1”)。在一些实施例中，轻链或重链可变区的CDR的位置如以下所定义：Chothia等人(Nature[自然],342:877-83,1989)。因此，这些区域可以称为“ChothiaCDR”(例如，“Chothia LCDR2”或“Chothia HCDR3”)。在一些实施例中，轻链和重链可变区的CDR的位置可以如Kabat-Chothia组合定义所定义。在这样的实施例中，这些区域可称为“组合的Kabat-Chothia CDR”。Thomas,C.等人(Mol.Immunol.[分子免疫学],33:1389-401,1996)举例说明了根据Kabat和Chothia编号方案鉴定CDR边界。
在一些实施例中，本文所述的抗C5抗体包含重链CDR1，该重链CDR1包含以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成：GHIFSNYWIQ(SEQ ID NO:19)。在一些实施例中，本文所述的抗C5抗体包含重链CDR2，该重链CDR2包含以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成：EILPGSGHTEYTENFKD(SEQ ID NO:18)。
在一些实施例中，本文所述的抗C5抗体包含重链可变区，该重链可变区包含以下氨基酸序列：
在一些实施例中，本文所述的抗C5抗体包含轻链可变区，该轻链可变区包含以下氨基酸序列：
在一些实施例中，本文所述的抗C5抗体可以包含与人新生儿Fc受体(FcRn)结合的变体人Fc恒定区，其中结合的亲和力大于与作为变体人Fc恒定区来源的天然人Fc恒定区结合的亲和力。该Fc恒定区相对于作为变体人Fc恒定区来源的天然人Fc恒定区可以包含例如一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个或更多个)氨基酸取代。取代可以增加含有变体Fc恒定区的IgG抗体在pH 6.0下对FcRn的结合亲和力，同时维持相互作用的pH依赖性。用于测试抗体Fc恒定区中的一个或多个取代是否增加在pH 6.0下Fc恒定区对FcRn的亲和力(同时维持相互作用的pH依赖性)的方法在本领域中是已知的并且在工作实例中举例说明。参见，例如，WO 2015134894和美国专利号9,079,949，其中每一个的披露内容通过援引以其全文并入本文。
增强抗体Fc恒定区对FcRn的结合亲和力的取代是本领域已知的，包括，例如，(1)M252Y/S254T/T256E三重取代(Dall’Acqua,W.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志],281:23514-24,2006)；(2)M428L或T250Q/M428L取代(Hinton,P.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志],279:6213-6,2004；Hinton,P.等人,J.Immunol.[免疫学杂志],176:346 -56,2006)；和(3)N434A或T307/E380A/N434A取代(Petkova,S.等人,Int.Immunol.[国际免疫学],18:1759-69,2006)。另外的取代配对：P257I/Q311I、P257I/N434H和D376V/N434H(Datta-Mannan,A.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志],282:1709-17,2007)，其中每一个的披露内容通过援引以其全文并入本文。
在一些实施例中，用于在本文所述的方法中使用的合适的抗C5抗体包含含有SEQID NO:14所示的氨基酸序列的重链多肽和/或含有SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的轻链多肽。替代性地，在一些实施例中，用于在本文所述的方法中使用的抗C5抗体包含含有SEQID NO:20所示的氨基酸序列的重链多肽和/或含有SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的轻链多肽。
在一个实施例中，该抗体在pH 7.4和25℃(以及，否则，在生理条件下)以至少0.1(例如至少0.15、0.175、0.2、0.25、0.275、0.3、0.325、0.35、0.375、0.4、0.425、0.45、0.475、0.5、0.525、0.55、0.575、0.6、0.625、0.65、0.675、0.7、0.725、0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875、0.9、0.925、0.95或0.975)nM的亲和解离常数(KD)与C5结合。在一个实施例中，该抗体在pH 7.4和25℃下(以及，否则，在生理条件下)以约0.5nM的亲和解离常数(KD)与C5结合。在一些实施例中，该抗C5抗体或其抗原结合片段的KD不大于1(例如，不大于0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3或0.2)nM。在一些实施例中，该抗体在pH 6.0和25℃下(以及，否则，在生理条件下)以约22nM的KD与C5结合。
在其他实施例中，[(在pH 6.0和25℃下抗体对C5的KD)/(在pH 7.4和25℃下抗体对C5的KD)]大于21(例如，大于22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500或8000)
用于确定抗体是否与蛋白质抗原结合和/或抗体对蛋白质抗原的亲和力的方法是本领域已知的。例如，可以使用多种技术检测和/或定量抗体与蛋白质抗原的结合，诸如但不限于蛋白质印迹、斑点印迹、表面等离子共振(SPR)检测(例如，BIAcore系统；法玛西亚生物传感器公司(Pharmacia Biosensor AB)，瑞典乌普萨拉和新泽西州皮斯卡塔韦)，或酶联免疫吸附测定(ELISA；Benny K.C.Lo(2004)“Antibody Engineering:Methods andProtocols[抗体工程：方法和方案],”Humana出版社(ISBN:1588290921)；Johne,B.等人,J.Immunol.Meth.[免疫学方法杂志],160:191-8,1993；U.等人,Ann.Biol.Clin.[临床生物学年鉴],51:19-26,1993；和U.等人,Biotechniques[生物技术],11:620-7,1991)。此外，用于测量亲和力(例如，解离和缔合常数)的方法在工作实例中进行了阐述。
如本文所用，术语“ka”是指抗体与抗原缔合的速率常数。术语“kd”是指抗体从抗体/抗原复合物中解离的速率常数。并且术语“KD”是指抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。平衡解离常数由动力学速率常数的比率推导出，KD＝ka/kd。这样的确定可以在例如25℃或37℃下进行(参见工作实例)。例如，抗体与人C5结合的动力学可以在pH 8.0、7.4、7.0、6.5和6.0通过BIAcore 3000仪器上的SPR使用抗Fc捕获方法固定抗体来确定。
在一个实施例中，该抗C5抗体或其抗原结合片段阻断C5切割成C5a和C5b。通过这种阻断作用，例如，C5a的促炎作用和细胞表面的C5b-9攻膜复合物(MAC)的产生被抑制。
用于确定本文所述的特定抗体是否抑制C5切割的方法是本领域已知的。抑制人补体成分C5可降低受试者体液中补体的细胞裂解能力。一种或多种体液中存在的补体的细胞裂解能力的这样的降低可以通过本领域已知的方法来测量，诸如例如通过常规溶血测定，诸如溶血测定(Kabat和Mayer(编辑),“Experimental Immunochemistry[实验免疫化学],第2版,”135-240,斯普林菲尔德(Springfield),伊利诺伊州,CC Thomas(1961),第135-139页)，或该测定的其他常规形式，诸如鸡红细胞溶血法(Hillmen,P.等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志],350:552-9,2004)。确定候选化合物是否抑制人C5切割成C5a和C5b形式的方法是本领域已知的(Evans,M.等人,Mol.Immunol.[分子免疫学],32:1183-95,1995)。可以例如通过本领域已知的方法测量体液中C5a和C5b的浓度和/或生理活性。对于C5b，可以使用如本文讨论的针对可溶性C5b-9的一种或多种溶血测定。也可以使用本领域已知的其他测定。使用这些或其他合适类型的测定，可以筛查能够抑制人补体成分C5的候选药剂。
免疫学技术诸如但不限于ELISA可用于测量C5和/或其分裂产物的蛋白质浓度以确定抗C5抗体或其抗原结合片段抑制C5转化为生物活性产物的能力。在一些实施例中，测量C5a的产生。在一些实施例中，C5b-9新表位特异性抗体用于检测MAC形成。
溶血测定可用于确定抗C5抗体或其抗原结合片段对补体激活的抑制活性。为了确定抗C5抗体或其抗原结合片段对体外血清测试溶液中经典补体途径介导的溶血的影响，例如，用溶血素包被的绵羊红细胞或用抗鸡红细胞抗体敏化的鸡红细胞用作靶细胞。通过将100％裂解视为等于在不存在抑制剂的情况下发生的裂解来对裂解百分比进行归一化。在一些实施例中，经典补体途径由人IgM抗体激活，例如经典途径补体试剂盒(Classical Pathway Complement Kit)(COMPL CP310，Euro-Diagnostica公司，瑞典)中所使用。简而言之，在存在人IgM抗体的情况下，将测试血清与抗C5抗体或其抗原结合片段一起孵育。通过使混合物与酶缀合的抗C5b-9抗体和荧光底物接触，并且在适当波长下测量吸光度，来测量所产生的C5b-9的量。作为对照，在不存在抗C5抗体或其抗原结合片段的情况下孵育测试血清。在一些实施例中，测试血清是用C5多肽重构的C5缺陷血清。
为了确定抗C5抗体或其抗原结合片段对替代途径介导的溶血的影响，可将未敏化的兔或豚鼠红细胞用作靶细胞。在一些实施例中，血清测试溶液是用C5多肽重构的C5缺陷血清。通过将100％裂解视为等于在不存在抑制剂的情况下发生的裂解来对裂解百分比进行归一化。在一些实施例中，替代补体途径由脂多糖分子激活，例如替代途径补体试剂盒(Alternative Pathway Complement Kit)(COMPL AP330，Euro-Diagnostica公司，瑞典)中所使用。简而言之，在存在脂多糖的情况下，将测试血清与抗C5抗体或其抗原结合片段一起孵育。通过使混合物与酶缀合的抗C5b-9抗体和荧光底物接触，并在适当波长下测量荧光度，来测量所产生的C5b-9的量。作为对照，在不存在抗C5抗体或其抗原结合片段的情况下孵育测试血清。
在一些实施例中，C5活性或其抑制使用CH50eq测定来定量。CH50eq测定是用于测量血清中总经典补体活性的方法。该测试是裂解测定，它使用抗体敏化的红细胞作为经典补体途径的激活剂和测试血清的各种稀释以确定提供50％裂解所需的量(CH50)。例如，可以使用分光光度计确定溶血百分比。CH50eq测定提供了末端补体复合物(TCC)形成的间接测量，因为TCC本身直接负责所测量的溶血。该测定是本领域技术人员所已知的并且通常实践的。简而言之，为了激活经典补体途径，将未稀释的血清样品(例如，重构的人血清样品)添加到含有抗体敏化的红细胞的微量测定孔中，由此产生TCC。接下来，将激活的血清在微量测定孔中稀释，这些微量测定孔涂有捕获试剂(例如，与TCC的一种或多种成分结合的抗体)。激活的样品中存在的TCC与涂布微量测定孔表面的单克隆抗体结合。洗涤各孔，并将可检测地标记并识别结合的TCC的检测试剂添加到每个孔中。可检测标记可以是例如荧光标记或酶标记。测定结果以每毫升CH50单位当量(CH50 U Eq/mL)表示。
例如，与末端补体活性有关的抑制包括与在相似条件和等摩尔浓度下的对照抗体(或其抗原结合片段)的作用相比降低至少5％(例如，至少6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％)的例如溶血测定或CH50eq测定中的末端补体活性。如本文所用，显著抑制是指给定活性(例如，末端补体活性)被抑制至少40％(例如，至少45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％或更高)。在一些实施例中，本文所述的抗C5抗体相对于依库珠单抗的CDR(即，SEQ ID NO:1-6)含有一个或多个氨基酸取代，但仍保留溶血测定或CH50eq测定中的依库珠单抗的补体抑制活性的至少30％(例如，至少31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)。
本文所述的抗C5抗体在人中具有至少20(例如，至少21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55)天的血清半衰期。在另一个实施例中，本文所述的抗C5抗体在人中具有至少40天的血清半衰期。在另一个实施例中，本文所述的抗C5抗体在人中具有大约43天的血清半衰期。在另一个实施例中，本文所述的抗C5抗体在人中具有在39天至48天之间的血清半衰期。用于测量抗体的血清半衰期的方法是本领域已知的。在一些实施例中，本文所述的抗C5抗体或其抗原结合片段的血清半衰期比依库珠单抗的血清半衰期大至少20％(例如，至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、250％、300％、400％或500％)，例如，如在工作实例中描述的小鼠模型系统之一(例如，C5缺陷/NOD/scid小鼠或hFcRn转基因小鼠模型系统)中测量的。
在一个实施例中，该抗体与本文所述的抗体竞争结合C5上的相同表位和/或与C5上相同的表位结合。关于两种或更多种抗体的术语“结合相同的表位”意指抗体结合相同的氨基酸残基区段，如通过给定方法所确定的。用于确定抗体是否与本文所述的抗体结合C5上的相同的表位的技术包括例如表位作图法，诸如抗原:抗体复合物的晶体的x射线分析，以及氢/氘交换质谱法(HDX-MS)。其他方法监测抗体与肽抗原片段或抗原的突变变体的结合，其中由于抗原序列内氨基酸残基的修饰而导致的结合丧失通常被认为是表位组分的指示。此外，还可以使用用于表位作图的计算组合方法。这些方法依赖于目的抗体从组合噬菌体展示肽文库中亲和力分离特定短肽的能力。具有相同VH和VL或相同CDR1、CDR2和CDR3序列的抗体预计会结合相同的表位。
“与另一种抗体竞争结合靶标”的抗体是指抑制(部分或完全抑制)另一种抗体与靶标结合的抗体。两种抗体是否相互竞争结合靶标，即，一种抗体是否抑制另一种抗体与靶标的结合以及抑制到何种程度，可以使用已知的竞争实验来确定。在某些实施例中，该抗体与另一种抗体竞争并将另一种抗体与靶标的结合抑制至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。抑制或竞争的水平可能会有所不同，这具体取决于哪种抗体是“阻断性抗体”(即，首先与靶标一起孵育的抗体)。竞争性抗体可以结合例如相同的表位、重叠的表位或相邻的表位(例如，如空间位阻所示)。
用于本文所述的方法的本文所述抗C5抗体或其抗原结合片段可使用多种本领域公认的技术产生。单克隆抗体可以通过本领域技术人员熟悉的各种技术获得。简而言之，将来自用所需抗原免疫的动物的脾细胞通常通过与骨髓瘤细胞融合来永生化(G.和Milstein,C.,Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志],6:511-9,1976))。永生化方法包括用EB病毒(Epstein Barr Virus)、癌基因或逆转录病毒进行转化或本领域已知的其他方法。针对对抗原具有所需特异性和亲和力的抗体的产生，筛查来自单个永生化细胞的集落，并且由这些细胞产生的单克隆抗体的产率可以通过各种技术提高，包括注射到脊椎动物宿主的腹膜腔中。替代性地，可以通过筛查来自人B细胞的DNA文库来分离编码单克隆抗体或其结合片段的DNA序列(Huse,W.等人,Science[科学],246:1275-81,1989)。
在一些实施例中，该抗C5抗体不包含依库珠单抗或其抗原结合片段(例如，包含依库珠单抗的重链和轻链互补决定区(分别为HCDR1-3和LCDR1-3))。在一些实施例中，该抗C5抗体不是依库珠单抗的生物类似物，例如ABP 959抗体(由美国安进公司制造)、(由俄罗斯Generium JNC公司制造)或SB12(由韩国仁川三星Bioepis公司制造(Samsung Bioepis,Incheon,South Korea))。
III.组合物
本文中还提供了包含抗C5抗体或其抗原结合片段的组合物。在一个实施例中，该组合物包含抗C5抗体，该抗体包含在具有SEQ ID NO:12所示序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域以及在具有SEQ ID NO:8所示序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施例中，该抗C5抗体包含分别具有SEQ ID NO:14和11所示序列的重链和轻链。在另一个实施例中，该抗C5抗体包含分别具有SEQ ID NO:20和11所示序列的重链和轻链。
组合物可以配制成药物溶液，例如，用于对受试者施用以治疗DM。药物组合物通常包含药学上可接受的载体。如本文所用，“药学上可接受的载体”是指并且包括在生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。组合物可以包括药学上可接受的盐，例如酸加成盐或碱加成盐、糖、碳水化合物、多元醇和/或张度调节剂。
可以根据标准方法配制组合物。药物配制品是已建立的领域(参见，例如，Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践]”,第20版,Lippincott,Williams&Wilkins[利平科特威廉姆斯和威尔金斯出版公司](ISBN:0683306472)；Ansel等人(1999)“Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems[药物剂型和药物递送系统]”,第7版,Lippincott Williams&WilkinsPublishers[利平科特威廉姆斯和威尔金斯出版公司](ISBN:0683305727)；以及Kibbe(2000)“Handbook of Pharmaceutical Excipients American PharmaceuticalAssociation[美国医药协会药物赋形剂手册]”第3版(ISBN:091733096X))。在一些实施例中，组合物可以例如配制为合适浓度并且适合于在2℃-8℃(例如，4℃)储存的缓冲溶液。在一些实施例中，可以配制组合物用于在低于0℃的温度(例如，-20℃或-80℃)储存。在一些实施例中，组合物可以配制用于在2℃-8℃(例如，4℃)储存长达2年(例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、11/2年或2年)。因此，在一些实施例中，本文所述的组合物在2℃-8℃(例如，4℃)储存至少1年是稳定的。
药物组合物可以呈各种形式。这些形式包括例如液体、半固体和固体剂型，诸如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散剂或混悬剂、片剂、丸剂、粉末、脂质体和栓剂。优选的形式部分取决于预期的施用方式和治疗应用。例如，含有预期用于全身或局部递送的组合物的组合物可以呈可注射或可输注溶液的形式。因此，组合物可以配制用于通过肠胃外方式施用(例如静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射)。如本文所用，“肠胃外施用(Parenteral administration或administered parenterally)”和其他语法上等同的短语是指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、鼻内、眼内、肺部、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、肺内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊髓内、硬膜外、脑内、颅内、颈动脉内和胸骨内注射和输注。
在一些实施例中，本披露涉及一种在治疗人类患者的DM中使用的组合物(例如，药物组合物或药剂)，该组合物包含有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含分别包含如SEQ ID NO:19、18和3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3序列的重链互补决定区(HCDR)以及分别包含如SEQ ID NO:4、5和6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3序列的轻链互补决定区(LCDR)，其中有效量包含按以下方式施用抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)3000mg的负荷剂量，接着是两周后3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
在其他实施例中，本披露涉及一种在治疗人类患者的DM中使用的组合物(例如，药物组合物或药剂)，该组合物包含有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含分别包含如SEQ ID NO:19、18和3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3序列的重链互补决定区(HCDR)以及分别包含如SEQ ID NO:4、5和6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3序列的轻链互补决定区(LCDR)，其中有效量包含按以下方式施用抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)第1天900mg的负荷剂量，接着是第15天2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)第1天1200mg的负荷剂量，接着是第15天2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)第1天2400mg的负荷剂量，接着是第15天3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)第1天2700mg的负荷剂量，接着是第15天3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)第1天3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
在一些实施例中，本披露涉及一种在治疗人类患者的DM中使用的组合物(例如，药物组合物或药剂)，该组合物包含有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:19、18和3的HCDR1-3和含有SEQ ID NO:4、5和6的LCDR1-3，其中该抗C5抗体进一步包含与人新生儿Fc受体(FcRn)结合的变体人Fc恒定区，其中该变体人Fc恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met429Leu和Asn435Ser取代，各自以EU编号。特别地，本披露涉及一种在治疗人类患者的DM中使用的药物组合物或药剂，该药物组合物或药剂包含有效量的雷夫利珠单抗或其抗原结合片段，例如，包含雷夫利珠单抗的HCDR1-3和LCDR1-3。
IV.方法
本文提供了用于治疗人类患者的DM的方法，该方法包括向该患者施用抗C5抗体或其抗原结合片段，其中该抗C5抗体或其抗原结合片段根据特定的临床剂量方案(例如，以特定的剂量并根据特定的给药时间表)施用(或用于施用)。
在一个实施例中，该抗C5抗体或其抗原结合片段的剂量基于患者的体重。在一个实施例中，例如，基于患者的体重施用900mg、1200mg、2400mg、2700mg、3000mg、3300mg或3600mg的抗C5抗体或其抗原结合片段。在另一个实施例中，将900mg和/或2100mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重<30kg的患者。在另一个实施例中，将1200mg和/或2700mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重≥30至<40kg的患者。在另一个实施例中，将2400mg和/或3000mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重≥40至<60kg的患者。在另一个实施例中，将2700mg和/或3300mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重≥60至<100kg的患者。在另一个实施例中，将3000mg和/或3600mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重≥100kg的患者。在某些实施例中，调整剂量方案以提供最佳期望应答(例如，有效应答)。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下序列的抗C5抗体或抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)3000mg的负荷剂量，接着是两周后3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下序列的抗C5抗体或抗原结合片段：分别如SEQ IDNO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)第1天900mg的负荷剂量，接着是第15天2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)第1天1200mg的负荷剂量，接着是第15天2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)第1天2400mg的负荷剂量，接着是第15天3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)第1天2700mg的负荷剂量，接着是第15天3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)第1天3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下序列的抗C5抗体或抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列；以及与人新生儿Fc受体(FcRn)结合的变体人Fc恒定区，其中该变体人Fc恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met429Leu和Asn435Ser取代，各自以EU编号，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)3000mg的负荷剂量，接着是两周后3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下序列的抗C5抗体或抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列；以及与人新生儿Fc受体(FcRn)结合的变体人Fc恒定区，其中该变体人Fc恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met429Leu和Asn435Ser取代，各自以EU编号，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)第1天900mg的负荷剂量，接着是第15天2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)第1天1200mg的负荷剂量，接着是第15天2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)第1天2400mg的负荷剂量，接着是第15天3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)第1天2700mg的负荷剂量，接着是第15天3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)第1天3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重<30kg的患者：900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥30至<40kg的患者：1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥40至<60kg的患者：2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥60至<100kg的患者：2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥100kg的患者：第1天3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重<30kg的患者：第1天900mg的负荷剂量，接着是第15天2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥30至<40kg的患者：第1天1200mg的负荷剂量，接着是第15天2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥40至<60kg的患者：第1天2400mg的负荷剂量，接着是第15天3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥60至<100kg的患者：第1天2700mg的负荷剂量，接着是第15天3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在另一个实施例中，提供了治疗患有DM的人类患者的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥100kg的患者：3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
在一些实施例中，将抗C5抗体或其抗原结合片段单独施用。在其他实施例中，将抗C5抗体或其抗原结合片段与一种或多种额外的治疗剂组合施用(例如，同时或分开)。在一个实施例中，治疗进一步包括施用硫唑嘌呤。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用环孢素。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用糖皮质激素。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用肌肉内糖皮质激素。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用羟氯喹。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用来氟米特。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用甲氨蝶呤。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用霉酚酸酯/霉酚酸。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用柳氮磺胺吡啶。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用抗组胺药。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用布洛芬。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用对乙酰氨基酚。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用止痒药。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用局部类固醇。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用维生素B12。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用维生素E。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用肌酸。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用辅酶Q10。在另一个实施例中，治疗进一步包括施用生物素补充剂。
在一个实施例中，患者在开始治疗时或治疗期间未曾服用过或未服用以下中的任一者：静脉注射免疫球蛋白(IVIg)、皮下注射免疫球蛋白(SCIg)、IV糖皮质激素、促肾上腺皮质激素注射液、环磷酰胺、利妥昔单抗、英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、托法替尼、鲁索替尼或阿那白滞素。
在一个实施例中，患者以前没有用依库珠单抗治疗过。在另一个实施例中，患者以前已用依库珠单抗治疗过。
在另一个实施例中，患者在治疗前具有≤142/150的MMT-8和以下中的两者或更多者：
a)10cm VAS上≥2.0cm的患者整体活动性评估
b)10cm VAS上≥2.0cm的医师整体活动性评估
c)≥0.25的HAQ残疾指数
d)≥1.3倍正常上限(ULN)的至少一种肌肉酶升高；和/或
e)10cm视觉模拟量表(VAS)上≥2.0cm的整体肌肉外疾病活动性评分。
在一个实施例中，整体肌肉外疾病活动性评分基于对MDAAT的体质、皮肤、骨骼、胃肠、肺和心脏量表上的活动性评分的评估。
在另一个实施例中，患者在治疗前具有以下中的一者或多者：
a)在开始治疗前的最近6个月内或开始治疗时，肌肉或皮肤活检有DM的活动性病理学发现的证据；
b)在开始治疗前的最近6个月内或开始治疗时有活动性肌炎的肌电图证据；
c)在开始治疗前的最近6个月内或开始治疗时有活动性肌炎的磁共振成像(MRI)肌肉证据；
d)IMACS组中的至少一种肌肉酶(例如，CK、醛缩酶、LDH、ALT和/或AST)在开始治疗前或开始治疗时≥2倍ULN；和/或
e)在开始治疗前或开始治疗时出现以炎症变化为特征的活动性DM皮疹(CDASI活动性评分≥7)。
在一些实施例中，本披露涉及一种在治疗人类患者的DM中使用的组合物(例如，药物组合物或药剂)，该组合物包含有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含分别包含如SEQ ID NO:19、18和3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3序列的重链互补决定区(HCDR)以及分别包含如SEQ ID NO:4、5和6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3序列的轻链互补决定区(LCDR)，其中该组合物任选地包含用于治疗DM的背景疗法。特别地，本文提供了用于治疗人类患者的DM的组合物，这些组合物包含有效量的雷夫利珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，有效量包含抗C5抗体(例如，雷夫利珠单抗)的本文所述的剂量和时间安排的使用。
在另外的实施例中，本披露涉及有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗人类患者的DM的组合物(例如，药物组合物或药剂)中的用途，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含分别包含如SEQ ID NO:19、18和3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3序列的重链互补决定区(HCDR)以及分别包含如SEQ ID NO:4、5和6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3序列的轻链互补决定区(LCDR)，其中该组合物任选地包含用于治疗DM的背景疗法。特别地，本文提供了有效量的雷夫利珠单抗或其抗原结合片段在制备用于治疗人类患者的DM的组合物(例如，药物组合物或药剂)中的用途。在一些实施例中，有效量包含抗C5抗体(例如，雷夫利珠单抗)的本文所述的剂量和时间安排的使用，任选地与背景疗法的剂量和时间安排一起使用。
V.结局
本文提供了用于治疗患者的DM的方法，这些方法包括向该患者施用抗C5抗体。
DM的症状包括但不限于皮疹(例如，出现紫罗兰色或暗红色皮疹，最常见于面部、眼睑、指关节、肘部、膝部、胸部和背部)和/或肌无力(例如，最靠近躯干的肌肉中的进行性肌无力，诸如臀部、大腿、肩部、上臂和颈部中的肌无力)。
在一个实施例中，根据所披露的方法治疗的患者维持抗C5抗体或其抗原结合片段的血清谷浓度为至少150、155、160、165、170、175、180、185、190、200、205、210、215、220、225、230、240、245、250、255、260、265、270、280、290、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395或400μg/mL或更高。在一个实施例中，根据所披露的方法治疗的患者维持抗C5抗体或其抗原结合片段的血清谷浓度为至少175μg/mL或更高。
在一个实施例中，根据所披露的方法治疗的患者具有0.5μg/mL或更低(例如，0.4μg/mL、0.3μg/mL、0.2μg/mL或0.1μg/mL或更低)的游离C5浓度。
本文所提供的治疗方法的功效可使用任何适合的方式评估。在一个实施例中，治疗使得可溶性C5b-9向正常水平转变。
在另一个实施例中，治疗使得肌炎特异性自身抗体(例如，抗黑素瘤分化相关蛋白5抗体(抗MDA5抗体)、抗核基质蛋白2抗体(抗NXP2/MJ抗体)和/或抗合成酶/Jo 1抗体)向正常水平转变。
在另一个实施例中，治疗使得肌肉酶(例如，肌酸激酶(CK)、醛缩酶、乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST))向正常水平转变。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过国际肌炎评估和临床研究总改善量表(IMACS-TIS)所评估的患者改善。在一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过IMACS-TIS评分所评估的至少≥20、25、30、35、40、45、50、55或60分的总改善评分(TIS)。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过皮肤皮肌炎疾病面积和严重程度指数(CDASI)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过CDASI所评估的≥7、8、9、10、11或12分的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过欧洲生活质量健康5项问卷维度5水平(EQ-5D-5L)评分所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过患者报告结局测量信息系统(PROMIS)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过简表健康调查(36个问题版本)(SF 36)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过皮肌炎疾病症状问卷(DM-DSQ)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过30秒座椅站立测试(30sCST)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗使得患者的可检测的皮疹减少，如通过摄像分析所评估的。在一个实施例中，与基线相比，治疗使得患者的可检测的皮疹减少25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％，如通过摄像分析所评估的。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过5D-瘙痒量表所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过手持式测力性能分析所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过慢性疗法功能评估(FACIT)-疲乏评分所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过8块肌肉子集徒手肌力测试(MMT8)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过肌炎疾病活动性评估工具(MDAAT)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过医师整体活动性评估所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过患者整体活动性评估所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过健康评估问卷(HAQ)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，与基线相比，治疗实现如通过皮肤皮肌炎活动性医师整体评估(CD-IGA)所评估的患者改善。
在另一个实施例中，治疗使得患者的皮疹和/或肌无力减少或停止。
在另一个实施例中，治疗实现末端补体抑制。
在另一个实施例中，治疗使得不良事件减少。
VI.试剂盒和单位剂型
本文还提供了包括药物组合物的试剂盒，该药物组合物含有适用于前述方法的治疗有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段，诸如雷夫利珠单抗或BNJ421，以及药学上可接受的载体。试剂盒任选地还可包括说明书，说明书例如包括施用时间表，以允许从业者(例如，医师、护士或患者)施用其中包含的组合物以将组合物施用于患有DM的患者。试剂盒还可以包括注射器。
任选地，试剂盒包括单剂量药物组合物的多个包装，每个包装含有用于根据上文提供的方法单次施用的有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段。施用一种或多种药物组合物所需的器具或设备也可以包括在试剂盒中。例如，试剂盒可以提供含有一定量的抗C5抗体或其抗原结合片段的一个或多个预填充注射器。
在一个实施例中，用于治疗人类患者的DM的试剂盒包括：(a)一定剂量的抗C5抗体或其抗原结合片段，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:12所示序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:8所示序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及(b)根据本文所述的任何方法使用抗C5抗体或其抗原结合片段的说明书。在一些实施例中，按以下方式施用抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)3000mg的负荷剂量，接着是两周后3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
以下实例仅是示例性的，并且不应以任何方式解释为限制本披露的范围，因为在阅读了本披露之后，许多变化和等效内容对于本领域技术人员来说将是显而易见的。本申请通篇所引用的所有参考文献、Genbank条目、专利以及公布的专利申请的内容均清楚地通过援引并入本文。
实例
实例1：一项评价雷夫利珠单抗在患有皮肌炎的成人参与者中的功效和安全性的2/3期、双盲、随机、安慰剂对照、平行组、多中心研究
1.目标
a.2期目标
本研究的主要目标是基于根据2016年ACR/EULAR成人DM肌炎应答标准(也称为IMACS)的总改善评分(TIS)的改善(例如，如通过随机对照期的第26周时具有IMACS TIS上≥20分的改善应答(TIS20)的参与者的比例所评估的)，确定与安慰剂相比雷夫利珠单抗在DM治疗中的作用。
次要目标是基于功效终点的改善(例如，基于(a)第26周时的平均TIS、(b)第26周时CDASI活动性评分相对于基线的平均变化、(c)第26周时IMACS核心集指标中的每一个相对于基线的平均变化、(d)达到首次CDASI活动性评分的改善的时间(最小临床重要性差值[MCID]＝7分的改善)、(e)第26周时具有CDASIMCID改善的参与者的比例)、(f)第26周时CD-IGA的变化、(g)每次访视时具有TIS20的参与者的比例、(h)每次访视时具有TIS40的参与者的比例、(i)每次访视时具有TIS60的参与者的比例、(j)分别达到TIS20、TIS40或TIS60的首次应答的时间，和/或(k)达到首次IMACS肌炎核心集指标改善的时间(参见每个核心集指标的MCID)，评估与安慰剂相比雷夫利珠单抗在DM治疗中的功效。
另一个目标是表征雷夫利珠单抗在患有DM的成人参与者中的PK/PD和免疫原性(例如，如通过研究持续时间内的血清雷夫利珠单抗浓度、研究持续时间内血清游离和总C5浓度的变化、以及研究持续时间内ADA的存在和滴度所评估的)。
另一个目标是表征雷夫利珠单抗在患有DM的参与者中的总体安全性(例如，通过治疗期间出现的不良事件(TEAE)、治疗期间出现的严重不良事件(TESAE)和导致研究干预中止的TEAE的发生率)。
探索性目标包括评价(1)雷夫利珠单抗在DM中对总体健康相关性生活质量(HR-QoL)以及以参与者为中心的结局和参与者报告结局的影响(例如，如通过每次访视时EQ 5D5L相对于基线的变化、PROMIS 29 v2.1领域随时间推移相对于基线的变化、SF-36随时间推移相对于基线的变化、DM-DSQ中捕获的DM症状随时间推移相对于基线的变化、以及患者疾病活动性自我评估(DM-DSQ中的最后一个问题)随时间推移相对于基线的变化所评估的)；(2)患有DM的成人参与者中的补体、炎症、自身免疫和其他可溶性生物标志物(例如，如通过血液中肌炎特异性自身抗体(例如，抗MDA5、抗NXP2/MJ和抗合成酶/Jo-1)的存在以及在研究过程中特异性自身抗体/自身抗体滴度相对于基线的变化)和在研究过程中血浆补体激活(例如，sC5b-9等)相对于基线的变化所评估的)；(3)同时接受雷夫利珠单抗的患有DM的参与者中可见的临床皮肤表现的变化(例如，如通过每次访视时使用专门的摄像分析具有可检测到的皮疹的面积的变化所评估的)；(4)基于整个研究中的其他功效终点，雷夫利珠单抗在DM治疗中的功效(例如，如通过每次访视时使用测量瘙痒的量表(5D-瘙痒量表)相对于基线的变化、符合临床恶化标准的参与者的比例、每次访视时手持式测力性能相对于基线的变化、每次访视时30秒座椅站立测试(30s CST)相对于基线的变化、以及FACIT-疲乏评分随时间推移相对于基线的变化所评估的)。
b.3期目标
主要的3期目标是基于根据2016IMACS的TIS的改善(例如，如根据随机对照期的定义的复合估计，通过第50周时具有IMACS TIS上≥20分的改善应答(TIS20)的参与者的比例所评估的)，确定与安慰剂相比雷夫利珠单抗在DM治疗中的作用。
关键的次要目标是基于IMACS的组成部分和其他肌炎活动性指标的改善(例如，如通过第50周时的平均TIS、第50周时MMT-8相对于基线的平均变化、第50周时基于MDAAT的肌肉外疾病活动性相对于基线的平均变化以及第50周时CDASI活动性评分相对于基线的平均变化所评估的)，评估与安慰剂相比雷夫利珠单抗在DM治疗中的功效。
次要目标是基于其他功效终点(例如，如通过(a)第50周时患者整体活动性评估相对于基线的平均变化、(b)第50周时医师整体活动性评估相对于基线的平均变化、(c)第50周时HAQ相对于基线的平均变化、(d)第50周时肌肉酶值相对于基线的平均变化、(e)第2周至第50周每次访视时的平均TIS、(f)每次访视时具有TIS20的参与者的比例、(g)每次访视时具有TIS40的参与者的比例、(h)每次访视时具有TIS60的参与者的比例、(i)分别达到TIS20、TIS40或TIS60的首次应答的时间、(j)达到首次IMACS肌炎核心集指标改善的时间(参见每个核心集指标的MCID)、(k)T＝达到首次CDASI活动性评分的改善的时间(最小临床重要性差值[MCID]＝7分的改善)、(l)第50周时具有CDASIMCID改善的参与者的比例)、以及(m)第50周时CD-IGA的变化所评估的)，评估与安慰剂相比雷夫利珠单抗在DM治疗中的功效。
另一个目标是表征雷夫利珠单抗在患有DM的成人参与者中的PK/PD和免疫原性(例如，如通过研究持续时间内的血清雷夫利珠单抗浓度、研究持续时间内血清游离和总C5浓度的变化、以及研究持续时间内ADA的存在和滴度所评估的)。
另一个目标是表征雷夫利珠单抗在患有DM的参与者中的总体安全性(例如，如通过治疗期间出现的不良事件(TEAE)、治疗期间出现的严重不良事件(TESAE)和导致研究干预中止的TEAE的发生率所评估的)。
探索性目标包括评价：(1)与安慰剂相比，雷夫利珠单抗在DM中对总体健康相关性生活质量(HR-QoL)以及以参与者为中心的结局和参与者报告结局的影响(例如，如通过每次访视时EQ 5D 5L相对于基线的变化、PROMIS29v2.1领域随时间推移相对于基线的变化、SF 36随时间推移相对于基线的变化、DM-DSQ中捕获的DM症状随时间推移相对于基线的变化、以及患者疾病活动性自我评估(DM-DSQ中的最后一个问题)随时间推移相对于基线的变化所评估的)；(2)患有DM的成人参与者中的补体、炎症、自身免疫和其他可溶性生物标志物(例如，如通过血液中肌炎特异性自身抗体(例如，抗MDA5、抗NXP2/MJ和抗合成酶/Jo1)的存在以及在研究过程中特异性自身抗体/自身抗体滴度相对于基线的变化和在研究过程中血浆补体激活(例如，sC5b-9等)相对于基线的变化所评估的；(3)同时接受雷夫利珠单抗的患有DM的参与者中可见的临床皮肤表现的变化(例如，如通过使用专门的摄像分析具有可检测到的皮疹的面积的变化所评估的)；(4)基于整个研究中的其他功效终点，与安慰剂相比，雷夫利珠单抗在DM治疗中的功效(例如，如通过每次访视时使用测量瘙痒的量表(5D-瘙痒量表)相对于基线的变化、符合疾病恶化标准的参与者的比例、每次访视时手持式测力性能相对于基线的变化、每次访视时30秒座椅站立测试(30s CST)相对于基线的变化、以及FACIT-疲乏评分随时间推移相对于基线的变化所评估的)。
c.开放标签扩展目标
开放标签扩展研究的目标包括评估：(1)基于整个研究中的其他功效终点，雷夫利珠单抗在DM治疗中的长期功效(例如，通过每次访视时使用测量瘙痒的量表(5D-瘙痒量表)相对于基线的变化、每次访视时CDASI活动性评分相对于基线的变化、第78周时CD-IGA的变化、符合疾病恶化标准的参与者的比例、每次访视时手持式测力性能相对于基线的变化、每次访视时30秒座椅站立测试(30s CST)相对于基线的变化、以及每次访视时FACIT-疲乏评分相对于基线的变化)，以及DM治疗在同时接受雷夫利珠单抗的患有DM的参与者中的长期使用(例如，通过OLE期结束时无类固醇或最小维持剂量为5mg或更少的参与者的百分比、相对于基线的累积类固醇剂量、救治疗法事件的数量和达到首次救治疗法的时间、以及改变允许的DM治疗的参与者的百分比和达到首次DM治疗改变的时间)。
探索性目标包括：(1)基于IMACS组成部分的改善(例如，通过第78周时的平均TIS、每次访视时MMT-8相对于基线的变化、每次访视时医师总体活动性评估相对于基线的变化、每次访视时基于MDAAT的肌肉外疾病活动性相对于基线的变化、以及每次访视时HAQ相对于基线的变化)，评价雷夫利珠单抗治疗在患有DM的参与者中的长期效果；(2)评价雷夫利珠单抗在DM中对总体健康相关性生活质量(HR-QoL)以及以参与者为中心的结局和参与者报告结局的长期影响(例如，通过每次访视时EQ-5D-5L相对于基线的变化、每次访视时PROMIS29v2.1领域相对于基线的变化、每次访视时SF-36相对于基线的变化、每次访视时DM-DSQ中捕获的DM症状相对于基线的变化、以及每次访视时患者疾病活动性整体评估(DM-DSQ中的最后一个问题)相对于基线的变化)；(3)表征雷夫利珠单抗在患有DM的参与者中的长期安全性(例如，通过治疗期间出现的不良事件(TEAE)、治疗期间出现的严重不良事件(TESAE)和导致研究干预中止的TEAE的发生率)；(4)表征雷夫利珠单抗在患有DM的成人参与者中的长期PK/PD和免疫原性(例如，通过研究持续时间内的血清雷夫利珠单抗浓度、研究持续时间内血清游离和总C5浓度的变化、以及研究持续时间内ADA的存在和滴度)；以及(5)评价患有DM的成人参与者中的补体、炎症、自身免疫和其他可溶性生物标志物(例如，通过在研究过程中特异性自身抗体(例如，抗MDA5、抗NXP2/MJ和抗合成酶/Jo-1)滴度相对于基线(仅在基线阳性的受试者中)的变化和在研究过程中血浆补体激活(例如，sC5b-9等)相对于基线的变化)。
2.主要估计
本研究的A部分本质上是探索性的，并且没有预先定义主要估计。
对于B部分，主要估计是在随机对照期结束时，通过研究入选标准定义的患有DM的参与者中雷夫利珠单抗与安慰剂之间的应答(TIS20)比例的差异。主要估计基于复合策略，该复合策略基于以下内容。
在随机对照期期间，出于主要估计的目的，发生以下任一并发事件的参与者均被视为治疗失败：(1)因与雷夫利珠单抗相关的安全性、耐受性或功效原因而提前中止研究；(2)在随机对照期期间因安全性、耐受性或功效问题而进行研究干预；(3)在随机对照期期间因任何原因而增加剂量或开始新的DM治疗(糖皮质激素和/或IST)；或(4)在随机对照期期间的任何时间点使用禁用药物/疗法。
所有未发生任何并发事件的参与者的IMACS-TIS评估出于主要估计的目的使用。
已中止研究干预但未撤回知情同意书的任何人被允许继续参与研究，以完成预定的评估。
在随机对照期期间，出于主要估计的目的，发生以下任一并发事件的参与者均被视为治疗失败：因与雷夫利珠单抗相关的安全性、耐受性或功效原因而提前中止研究。
3.研究设计
研究ALXN1210-DM-310是一项评价雷夫利珠单抗在患有DM的成人参与者中的功效、安全性、PK、PD和免疫原性的2/3期、双盲、随机、安慰剂对照、平行组、多中心研究。图1中示出了该研究的概述。该研究分2个部分进行：A部分(2期)和B部分(3期)。出于本方案的目的，明确界定了仅适用于A部分或B部分的所提供的信息。未说明是否与A部分或B部分有关的信息适用于两个部分。
a.A部分(2期部分)
本研究的A部分有以下3个时期：筛查期、随机对照期和OLE期。在筛查期期间，对参与者进行长达4周的资格筛查。将约48名合格的参与者以2:1的比率随机分组，以在双盲随机对照期期间接受基于体重的雷夫利珠单抗IV输注或匹配的安慰剂。在第26周完成对随机对照期的最后一次评估后，参与者可继续进入OLE期。
对于每位参与者，随机对照期结束于第26周，并且OLE期开始于第26周。在OLE期期间，雷夫利珠单抗组中的参与者继续接受雷夫利珠单抗治疗，并且安慰剂组中的参与者转为接受雷夫利珠单抗治疗。参与者接受雷夫利珠单抗，直至雷夫利珠单抗被注册或批准(根据国家特定法规)或长达74周(约1.5年)，以先发生者为准。
随机对照期内因任何原因而提前中止研究干预并且同意继续参与研究的参与者将在随机对照期期间进行安全性和功效评估随访。如果中止研究干预的决定超出研究访视期间，则参与者应在一周内尽快返回接受计划外访视。随机对照期内提前中止研究干预并且不同意继续参与研究的参与者应完成研究访视(如果在现场进行预定访视)或在一周内尽快返回接受计划外访视，并在参与者的最后一剂研究干预后8周进行ET访视。此外，在参与者的最后一剂研究干预后20周进行随访电话呼叫，以收集伴随药物、非药物疗法和程序以及AE。在随机对照期期间中止研究干预的参与者没有资格参加OLE期。
在OLE期施用研究干预的最终剂量后八周，所有入组的参与者在第100周返回接受EOS访视，在此期间进行最终的研究评估。OLE期内提前中止研究干预的参与者应完成研究访视(如果在现场进行预定访视)或在一周内尽快返回接受计划外访视，并在参与者的最后一剂研究干预后8周进行ET访视。此外，在参与者的最后一剂研究干预后20周进行随访电话呼叫，以收集伴随药物、非药物疗法和程序以及AE。
在最后一剂研究干预后8周，应尝试对所有参与者进行安全性随访。
出于管理目的，计划对A部分进行一项中期分析。当约50％的参与者完成了给药前第26周访视或从A部分的随机对照期提前中止时，酌情进行中期分析。建立独立的统计机构来进行揭盲中期分析。
A部分的参与者未入组本研究的B部分(3期)，并且因此对B部分的正式统计假设检验无贡献。
b.B部分(3期部分)
本研究的B部分有以下3个时期：筛查期、随机对照期和OLE期。将约132名合格的参与者按区域(北美、欧洲和亚太)和皮肤表现(皮肤皮肌炎疾病面积和严重程度指数[CDASI]活动性评分≤14和>14)进行分层，并以1:1随机分组至雷夫利珠单抗IV输注或安慰剂IV输注。
对于每位参与者，随机对照期结束于第50周，并且OLE期开始于第50周。在OLE期期间，雷夫利珠单抗组中的参与者继续接受雷夫利珠单抗，并且安慰剂组中的参与者转为接受雷夫利珠单抗。参与者接受雷夫利珠单抗，直至雷夫利珠单抗被注册或批准(根据国家特定法规)或长达74周(约1.5年)，以先发生者为准。
对于在随机对照期期间提前中止研究干预并且同意继续参与研究的参与者，在随机对照期内进行安全性和功效评估随访。如果中止研究干预的决定超出研究访视期间，则参与者应在一周内尽快返回接受计划外访视。
随机对照期内提前中止研究干预并且不同意继续参与研究的参与者应完成研究访视(如果在现场进行预定访视)或在一周内尽快返回接受计划外访视，并在参与者的最后一剂研究干预后8周进行ET访视。此外，在参与者的最后一剂研究干预后20周进行随访电话呼叫，以收集伴随药物、非药物疗法和程序以及不良事件(AE)。在随机对照期期间中止研究干预的参与者没有资格参加OLE期。在OLE期施用研究干预的最终剂量后八周，所有入组的参与者在第124周返回接受EOS访视，在此期间进行最终的研究评估。OLE期内提前中止研究干预的参与者应完成研究访视(如果在现场进行预定访视)或在一周内尽快返回接受计划外访视，并在参与者的最后一剂研究干预后8周进行ET访视。此外，在参与者的最后一剂研究干预后20周进行随访电话呼叫，以收集伴随药物、非药物疗法和程序以及AE。
在最后一剂研究干预后8周，尝试对所有参与者进行安全性随访。
计划对B部分的样本量重新估计进行一项中期分析。由独立数据监查委员会(DMC)进行揭盲中期分析。随机对照期期间的治疗分配在整个研究中保持盲态。当约30％的参与者完成了给药前第50周访视或从B部分提前中止时，酌情进行样本量重新估计的中期分析。
c.临床恶化
对于本方案，临床恶化定义为在相隔约4周进行2次连续访视时表现出以下标准之一：
a.与基线相比，医师整体活动性视觉模拟量表(VAS)恶化≥2cm并且8块肌肉子集徒手肌力测试(MMT-8)恶化≥20％；
b.与基线相比，肌炎疾病活动性评估工具(MDAAT)VAS上的整体肌肉外活动性恶化≥2cm；和/或
c.与基线相比，5个核心集指标(CSM)中的任何3个指标(不包括肌肉酶)恶化≥30％。
使用以上提供的标准确定恶化。在参与者首次显示出恶化迹象的访视后4周，进行一次计划外访视。在计划外访视时，研究者检查上述标准，以确定参与者是否继续显示出恶化迹象。如果参与者符合临床恶化的定义，则可以施用糖皮质激素救治疗法。
参与者可能会接受救治药物，该救治药物是增加剂量的目前用于治疗参与者DM症状的药物或新启动的DM治疗(糖皮质激素和/或IST)，并被中止研究干预。
对于在随机对照期期间因任何原因而提前中止研究干预并且同意继续参与研究的参与者，在随机对照期内进行安全性和功效评估随访。如果中止研究干预的决定超出研究访视期间，则参与者应在一周内尽快返回接受计划外访视。
随机对照期内提前中止研究干预并且不同意继续参与研究的参与者应完成研究访视(如果在现场进行预定访视)或在一周内尽快返回接受计划外访视，并在参与者的最后一剂研究干预后8周进行ET访视。此外，在参与者的最后一剂研究干预后20周进行随访电话呼叫，以收集伴随药物、非药物疗法和程序以及AE。由研究者决定符合临床恶化定义的参与者是否应继续接受研究干预。在随机对照期期间中止研究干预的参与者没有资格参加OLE期。
在随机对照期和OLE期期间访视时均检查临床恶化标准。
d.治疗完成
如果参与者在第26周(A部分)或第50周(B部分)访视前未永久中止研究干预，则认为他们已在随机对照期内完成了研究治疗。对在随机对照期期间中止研究干预的所有参与者进行安全性和功效评估随访，直至随机对照期结束、撤回知情同意或失访(以较早发生者为准)。
如果参与者在第100周(A部分)或第24周(B部分)EOS访视前未中止雷夫利珠单抗治疗、参与者因研究终止而提前终止研究、或参与者转用获批产品，则认为他们已在OLE期内完成了研究治疗。
如果参与者完成了随机对照期活动时间表中规定的最后一次预定访视，则认为他们已完成了研究的该时期。
4.研究群体
a.纳入标准
仅当满足以下所有标准时，参与者才有资格被纳入研究中：
1.签署知情同意书时年满18周岁。
2.筛查时体重≥30kg。
3.男性或女性。
4.诊断：符合2017年ACR/EULAR明确或可能的DM分类标准(参见，Lundberg IE等人,Arthritis Rheumatol.[风湿性关节炎]2017；69(12):2271-2282)。
5.对2种或更多种DM治疗(包括全身性糖皮质激素或IST(例如，硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、利妥昔单抗、IVIg)，无论是组合还是作为单一疗法)应答不充分或不耐受的参与者。
6.接受糖皮质激素和/或IST治疗的参与者，其如表5中所述处于稳定治疗中，并且能够在整个随机对照期内保持稳定治疗；或接受糖皮质激素和/或IST治疗的参与者，其如表12中所述在第1天访视之前完成这些治疗的适当洗脱期(例如，利妥昔单抗的6个月洗脱期；IVIg或皮下免疫球蛋白[SCIg]的3个月洗脱期)。
7.疾病严重程度：使用以下标准筛查时显示出疾病严重程度的参与者：筛查时，MMT-8≤142/(最多为150)，且具有5个IMACS CSM中的额外2个，诸如：(a)10cm VAS上≥2.0cm的患者整体活动性评估；(b)10cm VAS上≥2.0cm的医师整体活动性评估；(c)≥0.25的HAQ残疾指数；(d)≥1.3倍正常上限(ULN)的至少一种肌肉酶(包括肌酸激酶[CK]、醛缩酶、乳酸脱氢酶[LDH]、丙氨酸转氨酶[ALT]和天冬氨酸转氨酶[AST])升高；和/或(e)10cmVAS上≥2.0cm的整体肌肉外疾病活动性评分(该指标是医师复合评价并且基于对MDAAT的体质、皮肤、骨骼、胃肠、肺和心脏量表上的活动性评分的评估)。
8.疾病活动性：参与者必须符合以下标准之一，以确保登记的是活动性疾病，而不是由肌肉损伤导致的虚弱。独立裁定委员会(IAC)用于评估不符合下列标准但研究者认为有资格参与本研究的参与者的资格。
a.在筛查前的最近6个月内或在筛查时，肌肉或皮肤活检有DM的活动性病理学发现的证据；
b.在筛查前6个月内有活动性肌炎的肌电图证据；
c.在筛查前的最后6个月内有活动性肌炎的磁共振成像(MRI)肌肉证据；
d.IMACS组中的至少1种肌肉酶(CK、LDH、醛缩酶、AST、ALT)在筛查时≥2倍ULN；和/或
e.在筛查时出现以炎症变化为特征的活动性DM皮疹(CDASI活动性评分≥7)。
9.根据国家和地方指南，在开始雷夫利珠单抗前3年内接种过抗脑膜炎奈瑟菌疫苗。参与者必须在首次研究干预前至少2周接受疫苗接种。还遵循了预防性抗生素的国家和地方指南。
10.在过去3年内被诊断出患有癌症的参与者需要在筛查前6个月内根据当地护理标准进行适当的阴性癌症筛查(基底或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌需要在筛查前至少3个月切除并治愈)。
11.有生育能力的女性参与者和男性参与者必须遵循方案中描述的规定避孕指南。
12.能够提供方案中描述的签署的知情同意书，这包括遵守知情同意书(ICF)和方案中列出的要求和限制。
b.排除标准
如果满足以下任何标准，则将参与者从研究中排除
1.癌症相关性肌炎，其被定义为在诊断出癌症后3年内确诊肌炎(除已切除并治愈的基底或鳞状细胞皮肤癌或子宫颈原位癌外，且在筛查前至少3个月)。
2.在过去5年内确诊的活动性恶性疾病或恶性肿瘤(包括血液恶性肿瘤和实体瘤)的证据(除已在筛查前切除并治愈至少3个月的基底或鳞状细胞皮肤癌或子宫颈原位癌外)。
3.患有其他形式肌炎的参与者：包涵体肌炎、多发性肌炎、坏死性肌病、药物诱导的肌炎/肌病、无DM的抗合成酶综合征、癌症相关性肌炎(在诊断出除皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、任何部位的原位癌病变或宫颈原位癌以外的恶性肿瘤之前或之后3年内确诊的肌炎)、肌炎伴合并结缔组织疾病(诸如SLE、类风湿性关节炎或系统性硬化症)的临床诊断。患有继发性舍格伦综合征的参与者是允许的。
4.根据研究者意见，有明显肌肉损伤的参与者(例如，重度肌肉萎缩、末期肌肉疾病、MRI伴重度萎缩或纤维脂肪替代)。
5.脑膜炎奈瑟菌感染史。
6.人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(由HIV 1型或2型抗体滴度证明)。
7.不明原因感染史。
8.在雷夫利珠单抗施用前14天内出现活动性全身细菌、病毒或真菌感染。
9.在第1天研究干预施用前7天内出现≥38℃(100.4°F)的发热。
10.对鼠类蛋白质或雷夫利珠单抗的赋形剂中的1种有过敏史。
11.(研究者认为)患有晚期临床症状性间质性肺病的参与者，该晚期临床症状性间质性肺病由胸部X片上的纤维化病史、肺部计算机断层扫描(CT)上的间质性肺病病史或记录的与DM有关的用力肺活量(预测百分比<80％)病史支持。
12.研究者认为可能会干扰参与者参与试验、对参与者造成任何增加的风险或混淆参与者评估的任何医学病症(诸如心、肺、肾、肿瘤、精神疾病或纤维肌痛的诊断)。这包括患有活动范围受限的重度关节炎或重度弥漫性钙质沉着症或其他妨碍定量肌肉力量测试的病症的参与者。
13.在筛查访视1年内有药物和/或酒精滥用史(根据精神障碍的诊断和统计手册[DSM]5)，研究者认为这将限制参与者参与研究。
14.参与者不愿意或不能在第1天访视前完成任何禁用药物的适当洗脱期。
15.在随机分组前8周内接受≥1mg/kg/天的泼尼松或等效物，或目前正在使用泼尼松或等效维持剂量(>20mg/天)。
16.以前或目前用补体抑制剂治疗。
17.在筛查的30天内或研究用药物的5个半衰期内(以较大者为准)参与任何其他研究用药物研究或接触研究用药物或设备。
18.在过去4周开始新的肌炎肌肉强化锻炼计划(例如，物理治疗[PT])或在第1天访视前最多4周改变其当前锻炼方案的参与者。参与者不应在试验的整个随机分组阶段开始任何新的锻炼计划或改变其当前的锻炼方案。
19.在研究过程中妊娠、哺乳或打算受孕。
20.不能或不愿意遵守方案要求。
5.研究干预
研究干预定义为任何一种或多种研究干预、一种或多种已上市产品、安慰剂或旨在根据研究方案施用给研究参与者的一种或多种医疗器械。
将雷夫利珠单抗IV配制成10mg/mL和100mg/mL浓度，pH分别为7.0和7.4。两种配制品均呈现为用于IV施用的无菌、不含防腐剂的溶液，并且以一次性小瓶形式供应。
安慰剂对照品被配制成匹配的含有相同的缓冲剂组分但不含活性成分的无菌、澄清、无色溶液。
有关雷夫利珠单抗IV配制品的细节示于表1中。
表1：研究干预
在预定的给药访视时，应在完成所有其他测试和程序后(不包括用于PK/PD的给药后采血)进行研究干预输注。
每位参与者的雷夫利珠单抗或安慰剂剂量基于体重，并以IV输注形式施用。给药方案由以下组成：负荷剂量，然后是q8w施用的维持剂量(见表2)。维持剂量在负荷剂量施用后2周开始。表3是基于体重的给药的参考图表。
表2：雷夫利珠单抗的基于体重的剂量
注意：药房手册中提供了其他剂量制备说明。
a剂量方案以最后一次记录的研究访视体重为基础。如果研究干预是在访视前一晚准备的，则应使用最近一次研究访视的体重。
b如果参与者在研究过程期间体重降至30kg以下，则对于体重为20至30kg的患者使用以下经批准的雷夫利珠单抗非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)给药：负荷剂量为900mg并且维持剂量为2100mg。
表3：基于体重的给药的参考图表
a剂量方案以参与者最近记录的体重为基础。如果参与者的体重在随机对照期或开放标签扩展期降至30kg以下，请联系医学监查员。
a.A部分
对于A部分中的每位参与者，整个治疗持续时间长达100周，由随机对照期(26周)和OLE期(长达74周)组成。
随机对照期是双盲、随机、安慰剂对照期。将合格的参与者以2:1的比率随机分组，以接受设盲剂量的雷夫利珠单抗或安慰剂(从第1天开始并且到第26周的给药前评估后结束)。雷夫利珠单抗组中的参与者在第1天通过IV输注接受设盲负荷剂量的雷夫利珠单抗(10mg/mL配制品)，随后在第2周、第10周和第18周接受设盲维持剂量。安慰剂组中的参与者在第1天通过IV输注接受设盲匹配的安慰剂，随后在第2周、第10周和第18周接受设盲匹配的安慰剂。对中止研究干预的参与者进行关键功效和安全性评估随访，直至随机对照期结束、撤回知情同意或失访(以较早者为准)。
在第26周访视时完成所有给药前评估后，随机对照期结束。当被选择继续治疗的参与者接受第26周研究干预输注时，开放标签扩展期(OLE)开始。安慰剂组和雷夫利珠单抗组中的参与者如下接受设盲剂量的雷夫利珠单抗：安慰剂组中的参与者在第26周转为接受设盲负荷剂量的雷夫利珠单抗(10mg/mL配制品)(表3)。雷夫利珠单抗组中的参与者在第26周时接受900mg的设盲雷夫利珠单抗剂量(10mg/mL配制品)。选择第26周时的900mg剂量是为了在2周期间内维持完全的C5抑制，直到下一个预定的维持剂量。这种给药维持了随机对照期的治疗随机设盲。从第28周开始，所有参与者q8w接受开放标签雷夫利珠单抗维持剂量(10mg/mL或100mg/mL配制品)，直至OLE期结束(见表3)。
b.B部分
对于B部分中的每位参与者，整个治疗持续时间长达124周，由随机对照期(50周)和OLE期(长达74周)组成。
随机对照期是双盲、随机、安慰剂对照期。将合格的参与者以1:1的比率随机分组，以接受设盲剂量的雷夫利珠单抗或安慰剂(从第1天开始并且到第50周的给药前评估后结束)。雷夫利珠单抗组中的参与者在第1天通过IV输注接受设盲负荷剂量的雷夫利珠单抗(10mg/mL配制品)，随后在第2周接收设盲维持剂量，然后q8w，直至第42周(表3)。安慰剂组中的参与者在第1天通过IV输注接受设盲匹配的安慰剂，随后在第2周接受设盲匹配的安慰剂，然后q8w，直至第42周(表3)。对中止研究干预的参与者进行关键安全性和功效评估随访，直至随机对照期结束、撤回知情同意或失访(以较早者为准)。
在第50周访视时完成所有给药前评估后，随机对照期结束。当符合条件并被选择继续治疗的参与者接受第50周研究干预输注时，OLE期开始。安慰剂组和雷夫利珠单抗组中的参与者如下接受设盲剂量的雷夫利珠单抗。安慰剂组中的参与者在第50周转为接受设盲负荷剂量的雷夫利珠单抗(10mg/mL配制品)(表3)。雷夫利珠单抗组中的参与者在第50周时接受900mg的设盲雷夫利珠单抗剂量(10mg/mL配制品)。选择第50周时的900mg剂量是为了在2周期间内维持完全的C5抑制，直到下一个预定的维持剂量。这种给药维持了随机对照期的治疗随机设盲。从第52周开始，所有参与者q8w接受开放标签雷夫利珠单抗维持剂量(10mg/mL或100mg/mL配制品)(见表3)，直至OLE期结束。
c.准备/处理/储存/问责
研究干预到达研究中心后，将研究干预试剂盒从运输容器中取出，并在其原始纸箱中储存在2℃至8℃(35°F至47°F)的冷藏条件下，并避光。研究干预未冷冻。研究干预必须储存在安全、限制访问的储存区，每天监测温度。使用无菌技术制备研究干预输注液。将雷夫利珠单抗和安慰剂用兼容的稀释剂以1:1的比率进一步稀释。在输注期间用0.2微米过滤器过滤雷夫利珠单抗和安慰剂。
6.伴随疗法
参与者在入组时正在接受或研究期间接受的任何药物(包括非处方药或处方药、维生素和/或草药补充剂)、疫苗或其他特定感兴趣类别必须与以下一起记录：(1)使用原因；(2)施用日期，包括开始和结束日期；以及(3)给药信息，包括剂量和频率。
继续接受允许的DM治疗作为伴随疗法的参与者必须在第1天访视前至少接受了表4所述时间量的那些治疗，并且必须在随机对照期期间保持稳定剂量。最大允许稳定剂量描述于表4中。在一些情况下，由于安全性和/或耐受性问题，允许的DM治疗的稳定剂量可能会减少。
在OLE期期间，允许的DM治疗的剂量可能会改变或中止。可以在OLE期开始新的允许的DM治疗。在OLE期期间禁用表5所列药物。任何药物变更均在CRF中妥善记录。
表4：允许的伴随DM治疗
a除非医学上必要或由于参与者安全原因。
b研究手册中描述了泼尼松等效药物和剂量。
替代性地，参与者可以选择在第1天访视之前中止先前的DM治疗，但必须完成适当的洗脱期，如表5所述。
表5：第1天访视前所需的洗脱期
以下药物可根据需要使用，但不得在研究访视前
72小时内施用：抗组胺药(口服和局部)、布洛芬、对乙酰氨基酚、
止痒药和局部类固醇(1％氢化可的松)。
在本研究中允许维生素B12、维生素E、肌酸，辅酶Q10和生物素
补充剂。使用任何或所有这些补充剂的参与者应在第一剂研究干预前14天开始使用稳定剂量，并在研究的随机对照期的持续时间内保持稳定剂量，除非医学上认为有必要改变剂量。本研究中允许所有其他维生素和补充剂。鼓励参与者在随机对照研究期间保持稳定给药。
研究期间禁用以下药物和疗法：(1)表6中列出的治疗(参与者必须在第1天访视前完成这些治疗的适当洗脱期)；(2)依库珠单抗或其他补体抑制剂；以及(3)当前正在研究用于治疗DM的获批产品在研究期间的任何标签外使用。
表6：第1天之前禁用药物所需的洗脱期
在研究期间的任何时间点需要使用禁用药物的参与者被中止研究干预。
为了使研究药物有足够的时间发挥作用，建议参与者在随机对照期期间接受研究干预的前10周期间不要接受任何救治疗法。在随机对照期期间的任何时间，如果参与者需要增加剂量的救治疗法或开始新的DM治疗(糖皮质激素和/或IST)，则参与者被中止研究干预。
对于在随机对照期期间因任何原因而提前中止研究干预并且同意继续参与研究的参与者，在随机对照期内进行安全性和功效评估随访。如果中止研究干预的决定超出研究访视期间，则参与者应在一周内尽快返回接受计划外访视。
随机对照期内提前中止研究干预并且不同意继续参与研究的参与者应完成研究访视(如果在现场进行预定访视)或在一周内尽快返回接受计划外访视，并在参与者的最后一剂研究干预后8周进行ET访视。此外，在参与者的最后一剂研究干预后20周进行随访电话呼叫，以收集伴随药物、非药物疗法和程序以及AE。在随机对照期期间中止研究干预的患者没有资格参加OLE期。在整个OLE期间，根据需要允许减量使用糖皮质激素。
7.研究评估和程序
研究程序及其时间安排在活动时间表中进行了汇总。图6A-6F中示出了A部分的活动时间表(筛查直到随机对照期结束)。图7A-7F中示出了B部分的活动时间表(筛查直到随机对照期结束)。图8A-8G中示出了A部分和B部分的开放标签扩展期的活动时间表。
不允许方案放弃或豁免。必须完成并审查所有筛查评估，以确认潜在参与者符合所有资格标准。研究者维护筛查日志以记录所有筛查参与者的详细信息，并确认资格或记录筛查失败的原因(如适用)。作为参与者常规临床管理(例如，血细胞计数)的一部分进行并在签署知情同意书(ICF)之前获得的程序可用于筛查或基线目的，前提是这些程序符合方案规定的标准并在活动时间表中限定的时间范围内进行。
a.功效评估
所有功效评估(非参与者本人完成)应优选地在整个研究期间由同一研究工作人员进行。以下是示例性功效评估。
i.国际肌炎评估和临床研究(IMACS)核心集指标(CSM)
IMACS小组就DM临床试验中应使用的结局指标和改善定义达成了共识(参见Aggarwal R等人,Arthritis Rheumatol.[风湿性关节炎]2017；69(5):898-910)。CSM在以下小节中描述。
ii.徒手肌力测试8块肌肉群(MMT-8)
MMT-8的目的是测量肌肉力量，作为身体检查的一部分。其包括8块肌肉群的子集：颈部屈肌、三角肌、肱二头肌、腕部伸肌、臀大肌和臀中肌、股四头肌和踝关节背屈肌(参见Rider LG等人,Measures of adult and juvenile dermatomyositis,polymyositis,andinclusion body myositis:Physician and Patient/Parent Global Activity,ManualMuscle Testing(MMT),Health Assessment Questionnaire(HAQ)/Childhood HealthAssessment Questionnaire(C-HAQ),Childhood Myositis Assessment Scale(CMAS),Myositis Disease Activity Assessment Tool(MDAAT),Disease Activity Score(DAS),Short Form 36(SF-36),Child Health Questionnaire(CHQ),physician global damage,Myositis Damage Index(MDI),Quantitative Muscle Testing(QMT),MyositisFunctional Index-2(FI-2),Myositis Activities Profile(MAP),Inclusion BodyMyositis Functional Rating Scale(IBMFRS),Cutaneous Dermatomyositis DiseaseArea and Severity Index(CDASI),Cutaneous Assessment Tool(CAT),DermatomyositisSkin Severity Index(DSSI),Skindex,and Dermatology Life Quality Index(DLQI).[成人和青少年皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎的测量：医师和患者/家长整体活动性、徒手肌力测试(MMT)、健康评估问卷(HAQ)/儿童健康评估问卷(C-HAQ)、儿童肌炎评估量表(CMAS)、肌炎疾病活动性评估工具(MDAAT)、疾病活动性评分(DAS)、简表36(SF-36)、儿童健康问卷(CHQ)、医师整体损伤、肌炎损伤指数(MDI)、定量肌肉测试(QMT)、肌炎功能指数-2(FI-2)、肌炎活动性概况(MAP)、包涵体肌炎功能评分量表(IBMFRS)、皮肤皮肌炎疾病面积和严重程度指数(CDASI)、皮肤评估工具(CAT)、皮肌炎皮肤严重程度指数(DSSI)、皮肤指数以及皮肤病生活质量指数(DLQI)]Arthritis Care Res(Hoboken).[关节炎护理与研究，霍博肯]2011b；63增刊11:S118-157)。在评估时间表中列出的时间点施用MMT-8。
iii.医师整体活动性评估
医师整体活动性评估提供了与肌炎相关的疾病活动性的总体评分。医师根据评价时可获得的所有信息(包括参与者的外表、病史、身体检查、实验室测试和处方药物疗法)判断疾病活动性。在终点和中间锚定的10-cm VAS上记录整体疾病活动性评分。在评估时间表中列出的时间点完成医师整体活动性评估。图2中示出了示例性的医师整体活动性评估。
iv.患者整体活动性评估
患者整体活动性评估从参与者的角度提供了与肌炎相关的疾病活动性的总体评分。要求参与者考虑其自身肌肉、皮肤、关节、肠道、心脏、肺部或身体其他部分中的所有活动性炎症，这些炎症可通过治疗改善。在10-cm VAS上记录患者整体疾病活动性评分，该VAS在0-cm锚处含有笑脸并且在10cm锚处含有哭脸，以帮助参与者理解量表(参见Rider LG等人,Arthritis Care Res(Hoboken).[关节炎护理与研究，霍博肯]2011b；63增刊11:S118-157)。在活动时间表中列出的时间点完成患者整体活动性评估。图3中示出了示例性的患者整体活动性评估。
v.健康评估问卷(HAQ)
HAQ是一种简短的自我报告问卷，其评估各种领域中与日常生活活动有关的身体机能(参见Rider LG等人,Arthritis Care Res(Hoboken).[关节炎护理与研究，霍博肯]2011b；63增刊11:S118-157)。全五维HAQ包括以下领域：残疾、不适和疼痛、药物副作用以及美元成本。在本研究中，在活动时间表中列出的时间点完成HAQ残疾指数。
vi.肌肉酶
作为IMACS CSM的一部分，进行实验室测试以测量肌肉相关酶(包括CK、ALT和AST、LDH和醛缩酶)的血清活性。使用基线时最异常的血清肌肉酶值(Aggarwal R等人,2016American College of Rheumatology/European League Against RheumatismCriteria for Minimal,Moderate,and Major Clinical Response in AdultDermatomyositis and Polymyositis:An International Myositis Assessment andClinical Studies Group/Paediatric Rheumatology International TrialsOrganisation Collaborative Initiative.[2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟成人皮肌炎和多发性肌炎最小、中度和主要临床应答标准：国际肌炎评估和临床研究小组/儿科风湿病学国际试验组织合作倡议]Arthritis Rheumatol.[风湿性关节炎]2017；69(5):898-910)。在活动时间表中列出的时间点评估肌肉酶。
vii.肌炎疾病活动性评估工具(MDAAT)
MDAAT评估DM患者中肌肉外器官系统和肌肉的疾病活动性。其是包括肌炎疾病活动性评估VAS(MYOACT)和肌炎治疗意向活动性指数(MITAX)的组合工具。MITAX评估以下7个器官/系统的特定表现：体质、皮肤、骨骼、胃肠、肺、心脏和肌肉。MYOACT由每个器官系统和总体的10-cm VAS组成。MDAAT由临床医生亲自施用并完成(参见Rider LG等人,ArthritisCare Res(Hoboken).[关节炎护理与研究，霍博肯]2011b；63增刊11:S118-157)。在评估时间表中列出的时间点完成MDAAT。
viii.皮肤皮肌炎疾病面积和严重程度指数(CDASI)
CDASI是单独测量DM患者皮肤活动性和损伤的工具。其是1页工具，含有3项活动性指标(红斑、鳞屑和糜烂/溃疡)和2项损伤指标(皮肤瘙痒和钙质沉着)。由临床医生或临床医生-研究者在检查参与者时完成CDASI(参见Rider LG等人,Arthritis Care Res(Hoboken).[关节炎护理与研究，霍博肯]2011b；63增刊11:S118-157)。在活动时间表中列出的时间点完成CDASI。
ix.皮肤皮肌炎活动性医师整体评估(CD-IGA)
CD-IGA是为测量患有皮肤病的患者的疾病严重程度而创建的量表。其是5分制量表(0＝清晰；1＝几乎清晰；2＝轻度；3＝中度；4＝重度)，每个评分使用形态学描述语。CD-IGA由研究者完成，并用于描述给定时间点病变的总体外观。在评估时间表中列出的时间点完成CD-IGA。
x.EuroQoL 5维度(EQ-5D-5L)
欧洲生活质量健康5项问卷维度5水平(EQ 5D 5L)是自我评估的标准化工具，用于测量与健康相关的生活质量，并且已用于大范围的健康状况(Schrag A等人,Journal ofneurology,neurosurgery,and psychiatry.[神经病学、神经外科学和精神病学杂志]2000；69(1):67-73)。EQ 5D 5L由2页组成：EQ-5D-5L描述系统和EQ VAS。在评估时间表中指定的时间点完成EQ-5D-5L，或者如果参与者不能参加预定的现场访视，则可通过电话评估EQ-5D-5L。
xi.EQ-5D-5L描述性系统
描述性系统是5组成部分量表，包括活动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个水平都按照描述该领域中问题程度的等级进行评分。
xii.EQ视觉模拟量表
EQVAS是总体健康状态量表，其中参与者选择0与100之间的数字来描述他们的健康状况，其中100是“您可以想象的最佳健康状况”并且0是“您可以想象的最差健康状况”。
该信息可用作个体调查对象判断的健康结果的定量衡量。EuroQol小组成员先前发表的研究显示了该工具的可行性、可靠性和有效性的初步证据。
xiii.5D-瘙痒量表
5D-瘙痒量表是多维问卷，其包括以下5个维度：程度、持续时间、方向、残疾和分布(参见例如，Elman等人,Br.J.Dermatol.[英国皮肤病学杂志]2010年3月；162(3):587-93)。5D瘙痒量表由参与者在活动时间表中描述的时间点完成。
xiv.患者报告结局测量信息系统(PROMIS)29v2.1工具
PROMIS29v2.1概况使用单个0-10数字评分项目和7个健康领域(身体功能、疲乏、疼痛干扰、抑郁症状、焦虑、参与社会角色和活动的能力以及睡眠障碍)来评估疼痛强度，每个领域使用4个项目(参见例如，Hays等人，Hays等人,Qual.Life Res.[生活质量研究杂志]2018年7月；27(7):1885-1891)。PROMIS-29v2.1由参与者在活动时间表中描述的时间点完成。
xv.简表健康调查(36个问题版本)(SF-36)
SF-36(版本2.0)是健康相关性生活质量的36项自我报告(参见Stewart AL等人,Med Care.[医学护理]1988；26(7):724-735；和Ware等人,Med Care.[医学护理]1992；30(6):473-483)。其含有8个分量表，从而测量健康相关性生活质量的不同领域：身体机能、身体问题导致的角色限制、身体疼痛、一般健康认知、活力、社交功能、情绪问题导致的角色限制以及心理健康。SF-36在筛查时和按照活动时间表规定的时间点进行。2个汇总评分是身体组成部分汇总和精神组成部分汇总。对于SF-36没有单一总评分。
xvi.慢性疾病疗法功能评估-疲乏(FACIT-疲乏)
FACIT-疲乏量表(版本4)是一个简短的、13项、自我报告、易于管理的工具，其测量过去一周的日常活动中个体的疲乏水平(参见例如，Tennant,K.,Supportive Care inCancer[癌症支持治疗]23.5(2015):1355-1364)。在五分制李克特型量表上测量疲乏水平(0＝完全不疲乏；1＝少许疲乏，2＝稍微疲乏，3＝相当疲乏，4＝非常疲乏)。所有项目对总评分的贡献权重相同。在活动时间表中规定的时间点完成FACIT疲乏评价。图4中示出了示例性FACIT疲乏。
xvii.皮肌炎疾病症状问卷(DM-DSQ)
皮肌炎疾病症状问卷(DM-DSQ)版本1.0是一个14项PRO工具，其旨在评估过去24小时内与DM患者的经历相关的症状。根据从已发表的定性文献(与患者的访谈或焦点小组)或从直接患者输入(与描述其疾病的患者会面的备忘录以及肌炎协会提供的患者视频感言)中提取的相应概念生成每个项目。有13个症状问题根据其严重程度在5分制应答量表上进行评分(无、轻度、中度、重度和极重度)以及一个关于疾病活动性的总体问题在5分制应答量表上进行评分(完全不活跃、轻度活跃、中度活跃、非常活跃和极度活跃)。在活动时间表中规定的时间点完成DM-DSQ。图5中示出了示例性DM-DSQ。
xviii.30秒座椅站立测试(30s CST)
30s CST是一种评估近端肌肉功能的程序(参见Agarwal S,Kiely PD,Rheumatology(Oxford).[风湿病学，牛津]2006；45(7):874-879；和Rider LG等人,Nat.Rev.Rheumatol.[自然评论-风湿病学]2018；14(5):303-318)。在测试期间，要求参与者从标准高度的椅子站起来，并在30秒内尽可能多次坐下。在活动时间表中规定的时间点评估30s CST。
xix.手持式测力
手持式测力(参见Rider LG等人,Nat.Rev.Rheumatol.[自然评论-风湿病学]2018；14(5):303-318)是一种用于定量力量测试的程序。该测试由研究者或接受过定量肌肉力量评价适当培训的任何指定人员进行。如有可能，强烈建议由同一评估员执行所有评估。对双侧上肢和下肢中的预先指定的肌肉进行肌肉力量测试，并记录力测量结果。在筛查时和活动时间表中规定的时间点评估手持式测力。
xx.皮疹摄像
在活动时间表中规定的时间点拍摄皮疹的高分辨率数字图像。
xxi.家庭电子化患者报告结局
对于A部分，要求参与者按照活动时间表中描述的频率完成以下PRO：DM-DSQ、HAQ、PROMIS-29v2.1、FACIT-疲乏和SF-36。
使用电子设备(例如，iPad)完成这些PRO。选择的PRO和与完成PRO相关的过程的更多细节包含在单独的电子PRO(ePRO)手册中。
b.安全性评估
活动时间表中提供了所有安全性评估的计划时间点。
与任何补体C5抑制一样，使用雷夫利珠单抗会增加参与者对脑膜炎球菌感染(脑膜炎奈瑟菌)的易感性。为了降低脑膜炎球菌感染的风险，所有参与者必须在开始研究干预之前3年内或开始研究干预时接种脑膜炎球菌感染疫苗。参与者必须在首次研究干预前至少2周接受疫苗接种。必须根据当前的国家疫苗接种指南或当地使用补体抑制剂(例如，依库珠单抗、雷夫利珠单抗)的疫苗接种使用实践，对参与者进行疫苗接种或重新接种。在可用的情况下建议接种针对血清型A、C、Y、W135和B的疫苗，以预防常见的致病性脑膜炎球菌血清型。疫苗接种可能不足以预防脑膜炎球菌感染。应根据官方指南和当地实践，考虑适当使用抗细菌剂。应监测所有参与者是否有脑膜炎球菌感染的早期体征，如果怀疑感染立即进行评估，并在必要时使用适当的抗生素进行治疗。
完整的身体检查至少包括对以下器官/身体系统的评估：皮肤、头、耳、眼、鼻、喉、颈、淋巴结、胸部、心脏、腹部、四肢和肌肉骨骼。定向身体检查至少包括基于研究者判断和参与者症状的身体系统相关检查。检查者应特别注意与先前严重疾患相关的临床体征。为保持一致性，每次研究访视时都应尽量由同一位合格的研究工作人员进行身体检查。在研究期间，研究者可酌情根据医学指示进行额外的身体检查。
体重以磅或千克为单位测量。高度以英寸或厘米为单位测量。
评估温度(℃或°F)、脉搏率、呼吸率、以及收缩压和舒张压(mm Hg)以及脉搏血氧饱和度。
血压和脉搏的测量是在座位上用完全自动化设备进行评估。仅当自动化设备不可用时才使用手动技术。
在测量血压和脉搏之前，应让参与者在没有干扰(例如，电视、手机)的安静环境中至少休息5分钟。理想情况下，应将每位参与者的同一手臂用于测量。使用脉搏血氧仪收集O2饱和度(％)。
在活动时间表中的方案指定访视中使用ECG机执行单12导联心电图(ECG)以获得心率以及PR、QRS、QT和QT间期的测量结果。参与者在ECG收集前必须仰卧约5-10分钟，在ECG收集期间保持仰卧但清醒。
表7中示出的临床实验室测试由中心实验室进行。如研究者认为需要或当地法规所要求，可在研究期间的任何时间进行另外的测试。
表7：实验室评估
a除非当地法规或伦理委员会要求进行血清测试，否则当地尿液测试针对该方案是标准的。
研究者必须审查实验室报告，记录该审查，并在eCRF的不良事件部分中记录研究期间发生的任何临床相关变化。实验室报告必须与源文件一起归档。具有临床意义的异常实验室检查结果是那些与潜在疾病无关的检查结果，除非研究者判断比参与者预期的病症更严重。
应重复在参与研究期间或在最后一个剂量的研究干预之后8周内具有临床显著异常值的所有实验室测试，直到这些值恢复正常或基线或不再被认为具有临床意义。
必须对所有有生育能力的女性进行妊娠测试。
8.不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)
由参与者(或在适当时由护理人员、代理人或参与者的合法授权代表)向研究者报告不良事件。AE被定义为施用药品的参与者或临床研究参与者发生的任何不幸的医疗事件，且不一定必须与该治疗有因果关系(ICH E2A)。因此，AE可以是与研究干预的使用短暂相关的任何不利和意外体征(包括异常实验室发现)、症状或疾病[新的或恶化的]，无论是否被认为与研究干预相关。
以下是符合不良事件定义的事件：
1.任何异常的实验室测试结果(血液学、临床化学或尿液分析)或其他安全性评估(例如ECG、放射扫描、生命体征测量)，包括那些相对于基线恶化的那些，在研究者的医学和科学判断中被认为具有临床意义(即与基础疾病的进展无关)。
2.慢性或间歇性已有病症的恶化，包括病症频率和/或强度的增加。
3.在研究干预施用后检测到或诊断出的新病症，即使它可能在研究开始前就已经存在。
4.疑似药物相互作用的体征、症状或临床后遗症。
5.疑似研究干预或伴随药物剂量过量的体征、症状或临床后遗症。剂量过量本身不会被报告为AE/SAE，除非它是有可能自杀/自残意图的故意剂量过量。无论后遗症如何，都应报告此类剂量过量。
以下事件不符合不良事件的定义：
1.医疗或外科程序(例如，内窥镜检查、阑尾切除术)：导致该程序的条件是AE。未发生不良医疗事件的情况(例如，在签署ICF之前计划进行选择性手术而住院，出于社交原因或为了方便而入院)。
2.在研究开始时存在或检测到的一种或多种已有疾病或病症的不会恶化的预期日常波动。
3.用药错误(包括故意误用、滥用和过量使用药品)或方案中未定义的使用不被视为AE，除非由于用药错误导致不良医疗事件。
4.母亲或父亲暴露于研究干预期间发生的怀孕情况应在研究者/站点知晓后24小时内报告。收集有关胎儿结局和母乳喂养的数据用于监管报告和安全性评价。
5.与潜在疾病相关的任何具有临床意义的异常实验室结果或其他异常安全性评估，除非研究者判断其比参与者病症的预期更严重。
6.正在研究的疾病/障碍或正在研究的疾病/障碍的预期进展、体征或症状，除非比参与者病症的预期更严重。
7.未发生不良医疗事件的情况(社交和/或方便入院)。
8.“缺乏功效”或“预期药理作用失败”本身不报告为AE或SAE。此类情况在功效评估中被捕获。然而，由于缺乏功效而导致的体征、症状和/或临床后遗症如果符合AE或SAE的定义，则报告为AE或SAE。
如果事件不属于上述定义的AE，则其即使符合严重条件(例如，因所研究疾病的体征/症状而住院，因疾病进展而死亡)，也不能成为严重不良事件(SAE)。SAE被定义为任何不想要的医学事件，其在任何剂量下：
1.导致死亡
2.危及生命。“严重”定义中的术语“危及生命”是指参与者在事件发生时有死亡风险的事件。它不是指假设如果更严重的话可能会导致死亡的事件。
3.需要住院或延长现有住院时间。一般而言，住院意味着参与者已经被强留在医院或急诊病房(通常包括至少一夜的停留)，以进行在医师办公室或门诊环境中不合适的观察和/或治疗。住院期间发生的并发症是AE。如果并发症延长住院时间或满足任何其他严重标准，则该事件是严重的。当怀疑“住院”是否发生或是否必要时，AE应被视为严重。因相比于基线未恶化的已有病症的选择性治疗住院不被视为AE。
4.导致持续性残疾/丧失能力。术语残疾是指一个人进行正常生活功能的能力受到严重破坏。该定义无意包括具有相对次要医学意义的经历，诸如无并发症的头痛、恶心、呕吐、腹泻、流感和意外创伤(例如，脚踝扭伤)，这些经历可能会干扰或妨碍日常生活功能，但不构成实质性的中断。
5.是先天性异常/出生缺陷。
6.其他情况：在决定SAE报告是否适用于其他情况时应进行医学或科学判断，诸如可能不会立即危及生命或导致死亡或住院但可能危害参与者或可能需要医学或外科干预以防止上述定义中列出的其他结局之一的重要医学事件。通常应将这些事件视为严重事件。此类事件的实例包括侵袭性或恶性癌症，在急诊室或家中对不会导致住院的过敏性支气管痉挛、血液恶液质或抽搐的强化治疗，或药物依赖或药物滥用的发展。
疑似意外严重不良反应(SUSAR)被定义为被研究者评估为严重的事件，其未列在适当的参考安全性信息(IB)中并且已被研究者评估为至少存在该事件与临床试验用药相关的合理可能性。在适用的情况下，按照当地监管报告要求，将疑似意外严重不良反应快速报告给国家监管机构、IRB/IEC和研究者。
关于AE和/或SAE的记录，研究者有责任审查与该事件相关的所有文件(例如，医院进展记录、实验室报告和诊断报告)。研究者随后在eCRF中记录所有相关的AE/SAE信息。研究者尝试根据体征、症状和/或其他临床信息确立事件诊断。如有可能，将诊断(而非个体体征/症状)记录为AE/SAE。
研究者对研究期间报告的每个AE和SAE的强度进行评估，并将其归入2017年11月27日发布的美国国家癌症研究所CTCAE v5.0中的以下类别之一：第1级：轻度(意识到体征或症状，但容易耐受)，第2级：中度(不适足以导致干扰正常活动)，第3级：重度(丧失能力，不能进行正常活动)，第4级：危及生命，或第5级：致命的。当事件符合SAE定义中描述的至少一个预定义结局时，而不是当其被评定为重度时，则该事件被定义为“严重”。
研究者有义务评估研究干预与发生每次AE或SAE之间的关系。供研究者必须为所有AE(非严重和严重二者)提因果关系评估。该评估必须记录在eCRF和任何其他表格中(适当时)。因果关系评估的定义如下：(1)不相关：没有研究干预引起AE的合理可能性。AE具有更可能的替代病因；这可能是由于潜在疾病或并发疾病、并发症、并发治疗或另一种并发药物的作用。该事件与研究干预的施用没有合理的时间关系。
(2)相关：存在研究干预引起AE的合理的可能性。AE与研究干预的施用具有时间关系。该事件没有可能的替代病因。该事件与研究干预的已知药物谱一致。停用后有改善和/或再次攻击后有再现。
研究者使用临床判断来确定该关系。考虑并研究了替代原因，诸如基础疾病、伴随治疗和其他风险因素，以及该事件与研究干预施用的时间关系。研究者在他/她评估中还查阅了IB和/或产品信息(对于上市产品)。对于每个AE/SAE，研究者必须在医学笔记中记录他/她已经审查了该AE/SAE并提供了因果关系的评估。可能存在发生了SAE而研究者只将很少的信息包括在起始报告中的情况。研究者可根据随访信息改变他/她的因果关系观点，并发送具有更新的因果关系评估的SAE随访报告。因果关系评估是确定监管报告要求时使用的标准之一。
9.药代动力学和药效学
在活动时间表中指定的时间点在研究干预施用之前和之后收集用于确定血清药物浓度以及血清游离和总C5的血液样品。提供生物样品收集和处理的说明。将每个样品的实际日期和时间(24小时制时间)记录在eCRF和中心实验室申报表上。为分析雷夫利珠单抗血清浓度而收集的样品也可用于评价与在研究期间或之后出现的问题相关的安全性或功效方面。在活动时间表中指定的访视时，在施用研究干预之前90分钟内，在给药前收集基线和谷值PK/PD血液样品。在剂量施用之前，可以通过为剂量输注创建的静脉通路抽取给药前血液样品。在完成研究干预输注之后60分钟内，在给药后收集给药后PK/PD血液样品。给药后血液样品从参与者的相对的未输注手臂抽取。在ET/EOS访视和计划外访视时收集的PK/PD血液样品随时收集。在计划外访视的情况下，可随时收集PK/PD血液样品。
10.生物标志物
在活动时间表中指定的时间点，从所有参与者中收集用于生物标志物研究的血液(血清和血浆)样品。
待测量的生物标志物可以包括但不限于对以下各项的评估：补体途径调节异常(例如，可溶性C5b-9等)和肌炎特异性自身抗体(例如，抗黑素瘤分化相关蛋白5抗体[抗MDA5]、抗核基质蛋白2抗体(抗NXP2/MJ)、抗合成酶/Jo 1等)。
储存来自PK、PD、免疫原性和生物标志物测试的剩余样品，用于另外的测定方法开发(例如，与研究干预靶标、疾病进程、与疾病状态相关的途径、其他补体相关疾病和/或雷夫利珠单抗的作用机制相关的预测和/或伴随诊断)。
保留样品以实现对雷夫利珠单抗的进一步分析，但不会超过终止研究之后5年或根据当地要求的其他时间。
11.免疫原性评估
根据活动时间表，在给药前(开始输注研究干预之前90分钟)从所有参与者收集的血清样品中评价针对雷夫利珠单抗的抗体(即，ADA)。此外，还应在最后一次访视时从中止研究干预或退出研究的参与者中收集血清样品。
筛查血清样品中与雷夫利珠单抗结合的抗体，并且报告确认的阳性样品的滴度。可以进行其他分析以进一步表征雷夫利珠单抗的免疫原性。
使用经过验证/鉴定的测定方法进行雷夫利珠单抗的抗体的检测和表征。可以进一步表征和/或评价抗体中和研究干预活性的能力。在最后一位参与者的最后一次访视之后，可以根据当地法规将样品储存最长的持续时间，以便能够进一步分析对雷夫利珠单抗的免疫应答。
12.统计考虑
A部分本质上是探索性的，并且没有计划进行正式统计假设检验。
关于B部分，主要假设是：在主要估计中，雷夫利珠单抗优于安慰剂组。用于评估应答者比例优势的假设是：
H0：prav-ppbO≤0；H1：prav-ppbO＞0，
其中prav和ppbo分别是雷夫利珠单抗和安慰剂的应答者的比例。
关于A部分，共有48位参与者以2∶1的(雷夫利珠单抗∶安慰剂)分配比率被随机分配到研究中，以确保在单侧1型误差为0.1的情况下，假定安慰剂应答率为40％并且退出率为约15％，有约80％的检定力以检测IMACS-TIS最小应答(IMACS-TIS≥20)中35％的治疗差异。在EAST 6.5中使用双样本检验来计算样本量，以了解主要终点(IMACS-TIS≥20)的比例差异与未合并的方差估计值。
关于B部分，共有132位参与者以1∶1的(雷夫利珠单抗∶安慰剂)分配比率被随机分配到研究中，以确保在单侧1型误差为0.025的情况下，假定安慰剂应答率为40％并且退出率为约20％，有约90％的检定力以检测IMACS-TIS最小应答(IMACS-TIS≥20)中30％的治疗差异。在EAST 6.5中使用双样本检验计算样本量，以获得未合并方差估计值的比例差异。
计划对未设盲样本量进行重新估计，以便有可能将样本量增加至B部分中的最多174位参与者。
出于分析的目的，A部分和B部分各自的以下分析集在表8中独立地定义。除非另有说明，否则在适用的情况下，A部分和B部分的统计分析使用相同的定义。
表8：研究ALXN1210-DM-310分析群体
a为此目的，在数据库锁定和研究揭盲之前确定适用的重大方案偏离。
统计分析包括汇总数据列表、推理分析、参与者列表和图形。连续变量的汇总统计包括但不限于参与者数量、平均值、标准差、最小值、中位数和最大值。对于分类变量，显示频率和百分比。
所有功效分析均基于完整分析集(FAS)。根据符合方案集(PPS)，以与FAS相同的方式对主要和次要功效终点进行补充符合方案分析。对安全性集(SS)进行安全性分析。
除非另有说明，否则用于分析和报告的基线值以第一剂研究干预时或之前的最后一次非缺失测量结果为基础。
使用软件9.4或更高版本进行分析。
关于A部分，在A部分中前26周随机对照期期间收集的所有数据均独立于B部分进行分析，并且不包括在B部分的正式假设检验中。通常，A部分中的统计检验本质上是探索性的，并以0.2的双侧1型误差进行。对于进行这种探索性假设检验的终点，给出了双侧p值、雷夫利珠单抗与安慰剂之间的估计差异以及治疗差异的双侧80％置信区间(CI)。
对于A部分，针对主要终点的治疗组比较基于FAS，采用2个比例的差异的Mantel-Haenszel检验和0.2的双侧I型误差。使用Mantel-Haenszel层权重(参见Mantel N,Haenszel W.,J.Natl.Cancer Inst.[美国国立癌症研究院杂志]1959；22(4):719-748)和Sato方差估计器(参见Sato T.,letter to the editor.[给编辑的信]Biometrics.[生物统计学]1989；45:1323-1324)，将估计的Mantel-Haenszel风险差异与双侧80％ CI一起汇总。
使用FAS分析所有次要功效终点。对于两个独立样本之间的治疗差异比较，连续功效终点采用混合效应重复测量模型；二元功效终点采用Mantel Haenszel检验；并且生存期(事件发生时间)功效终点采用Kaplan Meier法。
关于B部分，在B部分中前50周随机对照期期间收集的所有数据均独立于A部分进行分析。B部分中的正式统计假设检验使用0.05的双侧1型误差进行。
主要的零假设是：雷夫利珠单抗在TIS20应答中的作用与安慰剂没有差异。替代假设是：基于TIS20应答，与安慰剂相比，存在有利于雷夫利珠单抗的治疗差异。
针对主要终点的治疗组比较基于FAS，采用按随机化分层因子分层的2个比例的差异的双侧Mantel-Haenszel检验和0.05的双侧1型误差。使用Mantel-Haenszel层权重(Mantel,1959)和Sato方差估计器(Sato,1989)，得出双侧p值、估计的Mantel Haenszel风险差异以及双侧95％ CI。
如果零假设在有利于雷夫利珠单抗的0.05的双侧统计学显著水平下被拒绝，则认为该研究符合其主要功效目标。
对主要功效终点进行了以下支持性分析，以探索主要功效分析的IMACS-TIS结果的稳健性(由于并发事件)。还可采用合理的惩罚策略对并发事件后的数据进行另外的支持性分析。
在该分析中，使用多重插补方法，假定任何并发事件后的数据遵循对照治疗组中未发生并发事件且继续接受下一次访视(基于对照)的参与者的轨迹。对IMACS-TIS数据执行插补，并且从插补的TIS数据导出二元应答结果(TIS20)。
临界点分析：在Δ调整压力测试方法的该敏感性分析(临界点分析)中，假定在随机对照期的剩余时间内，与相同治疗组中在没有任何并发事件的情况下继续研究至下次访视的参与者相比，来自任何并发事件后的参与者的数据经历恶化，其中该恶化由TIS评分中的预设调整(Δ)定义。由于高TIS评分(0 100)表示较好的改善，因此Δ的预设值是负数。通过对每个治疗组使用不同的Δ调整来执行经由多重插补进行的双向临界点分析。从插补的TIS数据导出二元应答，并使用与主要终点相同的主要分析方法进行分析。
对于雷夫利珠单抗和安慰剂的Δ值的每种组合，确定治疗效果，并将标称双侧p值超过0.05的Δ值视为“临界点”，即，当假定退出的参与者在中止后经历这种固定的恶化时，从主要分析中得出的积极结论被逆转。
还使用治疗政策估计策略执行主要终点的支持性分析。在该分析中，对来自参与者的二元结局(TIS20)使用相同的分析方法，而不考虑经历任何并发事件。以与治疗政策估计一致的方式对由于提早中止造成的缺失数据进行插补。
对于二元主要复合估计(TIS20)，因经历任何并发事件后提早中止而造成TIS数据缺失的参与者被认为是治疗失败者(无应答者)。使用随机缺失(MAR)策略，通过多重插补，对来自提早中止但未经历任何并发事件的参与者的缺失TIS数据进行插补，并假定其遵循相同治疗组中未发生并发事件且继续接受下一次访视的参与者的轨迹。从插补的TIS数据导出二元TIS应答数据，并使用主要终点的统计方法进行分析。
对于连续关键次要终点(IMACS-TIS)，以与主要复合估计一致的方式，利用非随机缺失(MNAR)策略，通过多重插补，对来自在经历任何并发事件后提前中止的参与者的缺失TIS数据进行插补。使用随机缺失(MAR)策略，通过多重插补，对来自提早中止但未经历任何并发事件的参与者的缺失TIS数据进行插补，并假定其遵循相同治疗组中未发生并发事件且继续接受下一次访视的参与者的轨迹。使用本文所述的统计方法分析连续TIS数据。
关于B部分，治疗组在随机对照期的第50周的平均IMACS-TIS的比较基于FAS。为了与主要复合估计一致，采用了基于对照的多重插补策略。在该方法中，使用多重插补方法，假定经历任何并发事件后来自参与者的数据遵循对照治疗组中未发生并发事件且继续接受下一次访视的参与者的轨迹。
采用混合效应重复测量模型对插补的TIS数据进行统计分析。该模型包括作为因变量的每个预设时间点的应答变量，治疗、研究访视和逐研究访视的治疗相互作用的固定分类效应，和区域，以及重要的基线协变量。在第50周通过对照逐研究访视的治疗来评价治疗效果。非结构化的协方差矩阵用于对每位参与者的重复测量之间的相关性进行建模。如果出现收敛问题，则实施其他协方差结构。
示出了雷夫利珠单抗与安慰剂之间的双侧p值、估计最小二乘均数差异以及与模型差异的双侧95％ CI。
使用Kaplan Meier法分析生存期(事件发生时间)终点，并使用按区域和皮肤表现分层的对数秩检验进行比较。从按区域和皮肤表现分层的Cox比例危险模型中汇总危险比和风险降低。根据互补对数-对数转换，提供生存期估计值的CI(95％)。产生两个治疗组的Kaplan-Meier曲线。
以0.05的双侧1型误差对主要终点的最终主要假设进行测试，其中最终测试统计根据计划的自适应性样本量重新估计进行调整，以控制B部分的总体I型误差。只有当与主要终点相关联的零假设被拒绝时，才进行与关键次要终点相关联的假设测试。
基于AE报告、临床实验室发现、ECG和生命体征发现评估雷夫利珠单抗的安全性和耐受性。对SS群体进行安全性分析。
AE的分析和报告基于治疗期间出现的不良事件(TEAE)，包括治疗期间出现的严重不良事件(TESAE)和导致药物中止的TEAE，其被定义为随机对照期内第一剂研究干预时或第一剂研究干预后出现的AE。TEAE和TESAE以及导致药物中止的TEAE按监管活动医学词典(MedDRA)系统器官分类(SOC)和首选术语、严重程度以及与研究干预的关系进行汇总。生成参与者-年调整事件率，以表征长期安全性概况。
对每次访视时的实验室测量值及其相对于基线的变化，以及从基线的变动(如果适用)进行描述性汇总。还使用描述性分析汇总了与ECG和生命体征相关的重要发现。
使用接受至少1剂研究干预且具有至少1个给药后PK样品的所有参与者的个体血清浓度数据来推导雷夫利珠单抗的PK参数。
构建平均血清浓度-时间曲线图。还可以提供个体参与者的血清浓度-时间曲线图。
适当情况下计算每个采样时间的血清浓度数据的描述性统计数据。可以考虑使用来自本研究的数据或结合来自其他研究的数据来评估群体PK。
示出了所有雷夫利珠单抗PD终点在每个采样时间的描述性统计。适当情况下通过评估游离和总C5血清浓度随时间推移的绝对值和变化以及相对于基线的变化百分比来评价IV施用的雷夫利珠单抗的PD效果。按研究访视构建游离和总C5血清浓度绝对值的箱形图。可以使用来自本研究的数据或结合来自其他研究的数据来探索对雷夫利珠单抗PK/PD关系的评估。
免疫原性的分析基于SS。
在研究期间评估血清中雷夫利珠单抗的ADA的存在。适当情况下可进行抗体应答的进一步表征，包括中和抗体和确认的阳性样品的滴度。通过将出现确认的阳性ADA的参与者的数量和百分比进行汇总来分析免疫原性结果。适当情况下可探讨ADA与雷夫利珠单抗浓度、PD参数、功效和TEAE的相关性。
探索性生物标志物的分析在单独的分析计划中描述。
关于A部分，可出于管理目的执行中期分析。当总共约24名(50％)参与者达到给药前第26周访视或提前中止时，酌情进行中期分析。在该中期分析中评估主要和关键功效以及安全性数据的比较。没有计划更改A部分研究设计，因此最终统计分析不需要1型误差调整。中期分析由独立DMC进行，以维持设盲。
在该中期分析中评估主要功效终点以及安全性数据。如果符合无效标准，或者如果认为效益/风险不佳，则可停止进一步入组。
关于B部分，可对样本量重新估计进行一项中期分析。当约30％的参与者完成了给药前第50周访视或在B部分中提前中止时，酌情进行揭盲样本量重新估计的中期分析。使用条件幂方法将样本量增加到最多174位参与者。将加权逐级统计的组合检验用于最终统计分析，以控制由于计划的自适应性样本量增加而导致的1型误差。中期分析由独立DMC执行，以维持研究完整性和设盲。
序列汇总
序列表
<110> 阿雷克森制药公司（ALEXION PHARMACEUTICALS, INC.）
<120> 用于治疗皮肌炎（DM）的抗C5抗体的剂量和施用
<130> 0662WO
<140>
<141>
<150> 63/210,280
<151> 2021-06-14
<160> 42
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 1
Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr Trp Ile Gln
1 5 10
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 2
Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 3
Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 4
Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala Leu Asn
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 5
Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 6
Gln Asn Val Leu Asn Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 7
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Asn Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 9
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 10
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Asn Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly His Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 13
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 13
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 14
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly His Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala
420 425 430
Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 15
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 15
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Thr Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Met Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 16
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 16
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Thr Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
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Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg
245 250 255
Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Met Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 17
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 17
Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr His Ala Leu Asn
1 5 10
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 18
Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly His Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 19
Gly His Ile Phe Ser Asn Tyr Trp Ile Gln
1 5 10
<210> 20
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly His Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 21
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 22
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 22
Gly Ile Gly Pro Phe Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 23
Asp Thr Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 24
Ser Gly Asp Ser Ile Pro Asn Tyr Tyr Val Tyr
1 5 10
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 25
Asp Asp Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 26
Gln Ser Phe Asp Ser Ser Leu Asn Ala Glu Val
1 5 10
<210> 27
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Val Trp Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Pro Phe Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 28
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 28
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Ser Ile Pro Asn Tyr Tyr Val
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Ser Ser Leu Asn Ala
85 90 95
Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 29
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 29
Ser Ser Tyr Tyr Val Ala
1 5
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 30
Ala Ile Tyr Thr Gly Ser Gly Ala Thr Tyr Lys Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 31
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 31
Asp Gly Gly Tyr Asp Tyr Pro Thr His Ala Met His Tyr
1 5 10
<210> 32
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 32
Gln Ala Ser Gln Asn Ile Gly Ser Ser Leu Ala
1 5 10
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 33
Gly Ala Ser Lys Thr His Ser
1 5
<210> 34
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 34
Gln Ser Thr Lys Val Gly Ser Ser Tyr Gly Asn His
1 5 10
<210> 35
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 35
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser His Ser Ser
20 25 30
Tyr Tyr Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Gly Ala Ile Tyr Thr Gly Ser Gly Ala Thr Tyr Lys Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Asp Gly Gly Tyr Asp Tyr Pro Thr His Ala Met His Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 36
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Gly Ser Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Lys Thr His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Lys Val Gly Ser Ser
85 90 95
Tyr Gly Asn His Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 37
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val His Ser Ser
20 25 30
Tyr Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Gly Ala Ile Phe Thr Gly Ser Gly Ala Glu Tyr Lys Ala Glu Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Asp Ala Gly Tyr Asp Tyr Pro Thr His Ala Met His Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Arg Arg Gly Pro Lys Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
325 330 335
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Arg Lys Glu Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro
450
<210> 38
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 38
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Glu Thr Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Thr Lys Val Gly Ser Ser
85 90 95
Tyr Gly Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 39
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 39
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 40
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 40
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 41
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 41
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 42
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 42
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (61)

1.一种治疗患有皮肌炎(DM)的人类患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下序列的抗C5抗体或其抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)3000mg的负荷剂量，接着是两周后3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
2.如权利要求1所述的方法，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)第1天900mg的负荷剂量，接着是第15天2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)第1天1200mg的负荷剂量，接着是第15天2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)第1天2400mg的负荷剂量，接着是第15天3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)第1天2700mg的负荷剂量，接着是第15天3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)第1天3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该抗C5抗体或其抗原结合片段进一步包含与人新生儿Fc受体(FcRn)结合的变体人Fc恒定区，其中该变体人Fc恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met429Leu和Asn435Ser取代，各自以EU编号。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗C5抗体包含SEQ ID NO:12所示的重链可变区和SEQ ID NO:8所示的轻链可变区。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗C5抗体进一步包含SEQ ID NO:13所示的重链恒定区。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗体包含含有SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列的重链多肽和含有SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的轻链多肽。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗C5抗体在pH 7.4和25℃下以0.1nM≤KD≤1nM范围内(例如，约0.5nM)的亲和解离常数(KD)与人C5结合。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗C5抗体在pH 6.0和25℃下以KD≥10nM(例如，约22nM)与人C5结合。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重<30kg的患者：900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥30至<40kg的患者：1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
11.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥40至<60kg的患者：2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
12.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥60至<100kg的患者：2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
13.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥100kg的患者：第1天3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重<30kg的患者：第1天900mg的负荷剂量，接着是第15天2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
15.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥30至<40kg的患者：第1天1200mg的负荷剂量，接着是第15天2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
16.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥40至<60kg的患者：第1天2400mg的负荷剂量，接着是第15天3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
17.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥60至<100kg的患者：第1天2700mg的负荷剂量，接着是第15天3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
18.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中按以下方式将该抗C5抗体施用于体重≥100kg的患者：3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗维持该抗C5抗体的血清谷浓度为100μg/mL或更高。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗维持该抗C5抗体的血清谷浓度为200μg/mL或更高。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中静脉内施用该抗C5抗体。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗使得可溶性C5b-9向正常水平转变。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗使得肌炎特异性自身抗体向正常水平转变。
24.如权利要求23所述的方法，其中这些自身抗体是抗黑素瘤分化相关蛋白5抗体(抗MDA5抗体)、抗核基质蛋白2抗体(抗NXP2/MJ抗体)或抗合成酶/Jo 1抗体。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗使得肌肉酶向正常水平转变。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过国际肌炎评估和临床研究总改善量表(IMACS-TIS)所评估的患者改善。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过IMACS-TIS评分所评估的至少≥20分的总改善评分(TIS)。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过IMACS-TIS所评估的至少≥40分的TIS。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过IMACS-TIS所评估的至少≥60分的TIS。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过皮肤皮肌炎疾病面积和严重程度指数(CDASI)所评估的患者改善。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过CDASI所评估的≥7分的患者改善。
32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过欧洲生活质量健康5项问卷维度5水平(EQ-5D-5L)评分所评估的患者改善。
33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过患者报告结局测量信息系统(PROMIS)所评估的患者改善。
34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过简表健康调查(36个问题版本)(SF 36)所评估的患者改善。
35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过皮肌炎疾病症状问卷(DM-DSQ)所评估的患者改善。
36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过30秒座椅站立测试(30s CST)所评估的患者改善。
37.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗使得该患者的可检测的皮疹减少，如通过摄像分析所评估的。
38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过5D-瘙痒量表所评估的患者改善。
39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过手持式测力性能分析所评估的患者改善。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过慢性疗法功能评估(FACIT)-疲乏评分所评估的患者改善。
41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过8块肌肉子集徒手肌力测试(MMT8)所评估的患者改善。
42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过肌炎疾病活动性评估工具(MDAAT)所评估的患者改善。
43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过医师整体活动性评估所评估的患者改善。
44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过患者整体活动性评估所评估的患者改善。
45.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过健康评估问卷(HAQ)所评估的患者改善。
46.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗实现如通过皮肤皮肌炎活动性医师整体评估(CD-IGA)所评估的患者改善。
47.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗使得该患者的皮疹和/或肌无力减少或停止。
48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该患者在治疗前具有≤142/150的MMT-8和以下中的两者或更多者：
f)10cm VAS上≥2.0cm的患者整体活动性评估
g)10cm VAS上≥2.0cm的医师整体活动性评估
h)≥0.25的HAQ残疾指数
i)≥1.3倍正常上限(ULN)的至少一种肌肉酶升高；和/或
j)10cm视觉模拟量表(VAS)上≥2.0cm的整体肌肉外疾病活动性评分。
49.如权利要求48所述的方法，其中该整体肌肉外疾病活动性评分基于对MDAAT的体质、皮肤、骨骼、胃肠、肺和心脏量表上的活动性评分的评估。
50.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该患者在治疗前具有以下中的一者或多者：
f)在开始治疗前的最近6个月内或开始治疗时，肌肉或皮肤活检有DM的活动性病理学发现的证据；
g)在开始治疗前的最近6个月内或开始治疗时有活动性肌炎的肌电图证据；
h)在开始治疗前的最近6个月内或开始治疗时有活动性肌炎的磁共振成像(MRI)肌肉证据；
i)IMACS组中的至少一种肌肉酶在开始治疗前或开始治疗时≥2倍ULN；和/或
j)在开始治疗前或开始治疗时出现以炎症变化为特征的活动性DM皮疹(CDASI活动性评分≥7)。
51.如权利要求48或50所述的方法，其中该至少一种肌肉酶选自由以下组成的组：肌酸激酶(CK)、醛缩酶、乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)。
52.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗进一步包括施用以下中的一种或多种：
a)硫唑嘌呤；
b)环孢素；
c)糖皮质激素；
d)肌肉内糖皮质激素；
e)羟氯喹；
f)来氟米特；
g)甲氨蝶呤；
h)霉酚酸酯/霉酚酸；和/或
i)柳氮磺胺吡啶。
53.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗进一步包括施用以下中的一种或多种：
a)抗组胺药；
b)布洛芬；
c)对乙酰氨基酚；
d)止痒药；
e)局部类固醇；
f)维生素B12；
g)维生素E，
h)肌酸，
i)辅酶Q10，和/或
j)生物素补充剂。
54.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该患者在开始治疗时或治疗期间未曾服用过或未服用以下中的任一者：
a)静脉注射免疫球蛋白(IVIg)；
b)皮下注射免疫球蛋白(SCIg)；
c)IV糖皮质激素；
d)促肾上腺皮质激素注射液；
e)环磷酰胺；
f)利妥昔单抗；
g)英夫利昔单抗；
h)阿达木单抗；
i)依那西普；
j)托法替尼；
k)鲁索替尼；或者
l)阿那白滞素。
55.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗实现末端补体抑制。
56.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗使得不良事件减少。
57.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该人类患者为成人患者。
58.一种用于治疗人类患者的DM的试剂盒，该试剂盒包括：
(a)一定剂量的抗C5抗体或其抗原结合片段，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:12所示序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:8所示序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；以及
(b)用于在如前述权利要求中任一项所述的方法中使用该抗C5抗体或其抗原结合片段的说明书。
59.一种抗C5抗体或其抗原结合片段，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:12所示序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:8所示序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)900mg的负荷剂量，接着是两周后2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)1200mg的负荷剂量，接着是两周后2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)2400mg的负荷剂量，接着是两周后3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)2700mg的负荷剂量，接着是两周后3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)3000mg的负荷剂量，接着是两周后3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
60.一种抗C5抗体或其抗原结合片段，该抗C5抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:12所示序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:8所示序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，其中按以下方式施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：
(a)第1天900mg的负荷剂量，接着是第15天2100mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重<30kg的患者；
(b)第1天1200mg的负荷剂量，接着是第15天2700mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥30至<40kg的患者；
(c)第1天2400mg的负荷剂量，接着是第15天3000mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；
(d)第1天2700mg的负荷剂量，接着是第15天3300mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者
(e)第1天3000mg的负荷剂量，接着是第15天3600mg的维持剂量，并且然后此后每八周一次施用于体重≥100的患者。
61.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗体在人类患者中的多次IV给药之后被确定是安全的、可耐受的、有效的和足够非免疫原性的。
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