JP2021526534A - 小児患者における非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)の治療のための抗C5抗体の用量および投与 - Google Patents
小児患者における非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)の治療のための抗C5抗体の用量および投与 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第62/680,121号(2018年6月4日に出願)および米国仮特許出願第62/790,577号(2019年1月10日に出願)に対する優先権ならびに利益を主張する。前述の出願の全内容が、その全体で参照により組み込まれる。
配列表
抗C5抗体またはその抗原結合断片を患者に投与することを含む、小児患者(例えば18歳未満の患者)における非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を治療するための組成物および方法が本明細書において提供され、当該抗C5抗体またはその抗原結合断片は、特定の臨床用量レジメンに従って(例えば特定の用量で、および特定の投与スケジュールに従って)投与される(または投与されるためのものである)。一つの実施形態では、小児患者は過去に補体阻害剤で治療されていない(例えば患者は、補体阻害剤ネイティブな患者である)。
本明細書において使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、ヒト患者(例えばaHUSを有する小児患者)である。
本明細書に記載の抗C5抗体は、補体成分のC5(例えば、ヒトC5)に結合し、C5aとC5bの断片にC5が切断されることを阻害する。上述のとおり、当該抗体は例えば、治療目的に使用される他の抗C5抗体(例えば、エクリズマブ)と比較して薬物動態特性も改善されている。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKV SCKASGHIFS NYWIQWVRQA
PGQGLEWMGE ILPGSGHTEYTENFKDRVTM TRDTSTSTVY
MELSSLRSEDTAVYYCARYF FGSSPNWYFD VWGQGTLVTV SS
(配列番号12)。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVT ITCGASENIY GALNWYQQKP
GKAPKLLIYGATNLADGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP
EDFATYYCQNVLNTPLTFGQ GTKVEIK(配列番号8)。
また、抗C5抗体またはその抗原結合断片を含む組成物も、本明細書において提供される。一実施形態では、組成物は、配列番号12に記載される配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインと、配列番号8に記載される配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインとを含む、抗C5抗体を含む。別の実施形態では、抗C5抗体は、それぞれ配列番号14および11で示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む。別の実施形態では、抗C5抗体は、それぞれ配列番号20および11で示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む。
aHUSは、慢性的に制御不能な状態にある補体活性化により引き起こされる非常に稀な疾患である。補体調節異常が持続することで、C5の活性化が全身的に増強され、その結果として終末補体活性化が生じ、この障害の破壊的な臨床症状がもたらされる。aHUS患者は、顕著な罹患率と死亡率のリスクがある。
さらに、先行する方法での使用のために適合された治療有効量で、抗C5抗体またはその抗原結合断片(例えば、ラブリズマブ、またはBNJ421)と、薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を含むキットが、本明細書で提供される。キットは任意で、例えば投与スケジュールを含めた説明書を含むこともでき、それにより従事者(例えば、医師、看護師または患者)が、その中に含まれている組成物を投与することが可能となり、aHUSを有する患者に組成物が投与される。キットはまた、シリンジを含む。
aHUSの確定診断を受けた誕生後〜18歳未満のおよそ23〜28名の小児患者に対する、静脈内(IV)点滴により投与されるラブリズマブの安全性、有効性、薬物動態および薬理を評価するための第III相、単一治療群、多施設試験が実施される。本試験は、二つのコホートを有する。コホート1には、補体阻害剤の治療歴のない患者が含まれる。コホート2には、エクリズマブ治療歴のある青年期患者(12〜18歳未満)が含まれる。本試験は、スクリーニング期間(コホート1では最長7日間、またはコホート2では最長28日間)、26週間の初期評価期間、および2年間の延長期間から構成される。試験計画を図1に示す。
本試験の主要目的は、aHUSを伴う、補体阻害剤治療歴がない小児患者(すなわちコホート1)における、血小板減少症、溶血、および腎機能障害を特徴とする補体介在性血栓性微小血管症(TMA)を阻害するラブリズマブの有効性を評価することである。
患者は、aHUSの確定診断を受け、試験に適格となるためには、すべての対象および除外基準を満たさなければならない。適格性基準のいずれかに不適格な患者は、再スクリーニングされることができる。患者は、最大で2回、再スクリーニングを受けることができる。コホート1に関し、スクリーニング時に収集されたサンプルは、現地または中央の臨床検査室のいずれかで検査されることができる。現地臨床検査室を使用して適格性を規定する場合、スクリーニング期間中にLDH、血小板数、ヘモグロビン、および血清クレアチニン用の追加サンプルを収集し、中央臨床検査室で検査する。本試験のすべての解析は、中央臨床検査室の結果に基づく(結果が欠測でない限り)。コホート1の患者が、中央臨床検査室の結果に基づき血清クレアチニンの適格性基準(対象基準2c)を満たさないことが判明した場合、当該患者を本試験に登録してはならない。対象がラブリズマブの初回投与を与えられていた場合は、当該患者は本試験から離脱しなければならず、置き換えられてもよい。コホート1の患者に関し、初回投与前に除外基準1および/または除外基準2の臨床検査結果を入手できない場合がある。除外基準1および/または除外基準2に関し、その後に得られる結果は、患者の中止および置き換えにつながる可能性がある。
1.同意取得時に誕生時〜18歳未満、および体重5kg以上の患者。
a.コホート1の患者については、過去に補体阻害剤を用いて治療されていないこと。
b.コホート2の患者については、12歳から18歳未満であり、スクリーニング前の少なくとも90日間、aHUSに対するラベル表示された投与推奨に従ってエクリズマブを用いた治療を受けている。
2.コホート1の患者については、以下の臨床検査所見に基づき、血小板減少症、溶血のエビデンス、および腎障害を含むTMAのエビデンスがあること:
a.スクリーニング期間中、またはスクリーニング期間開始前の28日以内の血小板数が、1マイクロリットル当たり150,000未満(μL)、ならびに
b.スクリーニング期間中、またはスクリーニング期間開始前の28日以内のLDHが、正常上限(ULN)の1.5倍以上、およびスクリーニング期間中、またはスクリーニング期間開始前の28日以内のヘモグロビンが、年齢および性別に対する正常下限(LLN)以下、ならびに
a.血清クレアチニンレベルが、スクリーニング時の年齢に対する97.5パーセンタイル以上(血清クレアチニンレベルに関わらず、急性腎損傷に対する透析を必要とする患者も適格とする)。
3.コホート2の患者については、以下を含むaHUSの診断が記録されていること:
a.TMAイベント時に、ULNを超えるLDHにおける増加、ULNを超えるクレアチニンにおける増加、およびLLNを下回る血小板における減少が、現地臨床検査室により記録される。
4.コホート2の患者については、以下を含む、スクリーニング時の安定的TMAパラメータ(中央臨床検査室の結果による)によりエクリズマブに対する反応の臨床的エビデンスが示されていること:
a.LDH<1.5×ULN、および
b.血小板数≧150,000/μL、および
c.シュワルツ式を使用し、eGFR>30mL/分/1.73m2
5.腎移植患者の中では:
a.現在の腎移植前に、aHUSの既往歴、または
b.aHUSの既往歴がなく、カルシニューリン阻害剤([CNI];例えばシクロスポリン、タクロリムス)またはmammalian target of rapamycin阻害剤([mTORi];例えばシロリムス、エベロリムス)の免疫抑制性レジメンの変更から少なくとも4日後の持続性TMAのエビデンス。
6.分娩後TMAが発生した患者の中では、出産後、3日を超える持続性TMAのエビデンス。
7.髄膜炎菌感染症(Neisseria meningitidis)のリスクを減らすため、すべての患者は、被験薬剤開始前の3年の間に、または被験薬剤開始時に、髄膜炎菌感染症に対するワクチン接種を受けなければならない。ラブリズマブ治療を開始する2週間未満に髄膜炎菌ワクチン接種を受けた患者は、ワクチン接種から2週間まで適切な予防的抗生物質を用いた治療を受けなければならない。ラブリズマブ治療開始前にワクチン接種を受けていない患者は、髄膜炎菌ワクチン接種前、および髄膜炎菌ワクチン接種から少なくとも2週間、予防的抗生物質の投与を受けなければならない。ワクチン接種を受けることができない患者は、全治療期間および最終投与後8ヵ月間、予防的抗生物質の投与を受けなければならない。
8.患者は、国および現地のワクチン接種スケジュールガイダンスに従い、ヘモフィルス−インフルエンザb型菌(Hib)および肺炎連鎖球菌に対するワクチン接種を受けていなければならない。
9.妊娠の可能性がある女性患者、および妊娠の可能性がある女性パートナーを有する男性患者は、治療中および被験薬剤の最終投与後8ヵ月間は、妊娠回避に関するプロトコールに指定されたガイダンスに従わなければならない。
10.患者の法的保護者は、文書によるインフォームド・コンセントを提供する意思があり、および提供が可能であり、患者は、文書によるインフォームド・アセント(中央または現地の治験審査委員会[IRB]/機関(または独立)倫理委員会[IEC]により決定され、該当する場合)を提供し、試験ビジットのスケジュールを遵守する意思がなければならない。
1.家族性または後天性のa disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif,member 13’(ADAMTS13)欠損症(5%未満の活性)の既往。
2.志賀毒素検査陽性または志賀毒素産生菌の培養により示される、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群(STEC‐HUS)の既往。
3.直接クームス試験陽性
4.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既往。
5.消失していない髄膜炎菌性疾患。
6.スクリーニング開始前の7日以内に血液培養陽性として規定され、抗生物質での治療が行われていない進行中の敗血症が確定診断された患者。
7.治験責任医師の意見において、aHUSの正確な診断を複雑化させる、またはaHUS疾患の管理を妨げる活動性で未治療の全身性細菌感染症の存在または疑い。
8.試験期間中に妊娠を計画している女性、または現在妊娠中もしくは授乳中の女性。
9.心臓、肺、小腸、膵臓または肝臓の移植。
10.腎移植を受けた患者の中で、移植から4週間以内の急性腎機能障害で、Banff 2013基準による急性抗体介在性拒絶反応(AMR)の診断と合致する患者。
11.腎移植を受けていない患者の中で、aHUS以外の腎疾患の既往がある患者、例えばaHUS以外の基礎疾患を示唆する腎生検所見の判明、aHUSの代替診断と合致する公知の腎超音波検査所見の判明(例えば、年齢に対して小さな腎臓)、非補体介在性の遺伝性腎疾患(例えば、巣状分節状糸球体硬化症)の家族既往歴および/または遺伝子診断の判明などがある患者。
12.薬物曝露関連HUSが特定される。
13.コホート1の患者に関して、現行のTMAに対するスクリーニング開始前に28日間以上、血漿交換/血漿注入(PE/PI)法を受けている。
14.スクリーニングから5年以内に悪性腫瘍の既往歴。ただし、治療され、再発のエビデンスが無い非メラノーマ性皮膚癌または子宮頸部の上皮内癌は除く。
15.スクリーニング開始直前の6ヵ月以内に骨髄移植(BMT)/造血幹細胞移植(HSCT)。
16.HUS関連が判明しているコバラミンC代謝の遺伝子異常。
17.全身性硬化症(全身性強皮症)、全身性エリテマトーデス(SLE)、または抗リン脂質抗体陽性もしくは症候群が判明。
18.慢性的な透析(末期腎臓病に対する腎代替療法として定期的に行われる透析と規定)。
19.スクリーニング開始前の8週間以内に、慢性的な静脈免疫グロブリン(IVIg)の投与を受けている患者。ただし、関連のない医学的状態(例えば、低ガンマグロビン血症)またはスクリーニング開始前の12週間以内に慢性的なリツキシマブの治療を受けている患者を除く。
20.例えば、ステロイド、mTORi(例えば、シロリムス、エベロリムスなど)、CNI(例えば、シクロスポリン、タクロリムスなど)などの他の免疫抑制療法を受けている患者は、確立された移植後抗拒絶反応レジメンの一部で無い限り、または患者が免疫抑制療法を要する抗補体因子抗体を確認されない限り、またはaHUS以外の状態(例えば、喘息)に対してステロイドが使用されない限り、除外される。
21.本試験における、1日目の被験薬剤開始前の30日間の間、または最長で被験製品の半減期の5倍までの期間の、いずれか長い方の期間における、別の介入治療試験への参加または何らかの実験的治療の使用。
22.コホート1の患者に関して、何等かの補体阻害剤の使用歴。
23.コホート2の患者に関して、エクリズマブ以外の補体阻害剤の使用歴。
24.コホート2の患者に関して、スクリーニング前の90日以内に異常TMAパラメータ(例えば、LDH≧ULNx1.5、血小板数<150,000/μL、またはシュワルツ式を使用してeGFR≦30mL/分/1.73m2)が判明。
25.ネズミ科タンパク質に対する過敏症を含む、被験薬剤に含まれる任意の成分に対する過敏症。
26.治験責任医師または治験依頼者の意見において、本試験に参加することにより患者に対するリスクが増大する可能性がある、または本試験の転帰を混乱させる可能性がある何らかの医学的または精神学的な状態。
27.スクリーニング開始前の1年以内に、薬物もしくはアルコールの乱用または依存が判明または疑い。
28.スクリーニング前の7日間以内のトラネキサム酸の使用は禁止される。
ラブリズマブはヒト化抗C5モノクローナル抗体であり、二つの448アミノ酸重鎖と二つの214アミノ酸軽鎖から構成され、ヒト定常領域、ならびにヒトフレームワークの軽鎖および重鎖可変領域上に移植されたマウス相補性決定領域からなるIgG2/4カッパ免疫グロブリンである。
過去にエクリズマブを用いた治療を受けた患者は、試験登録時にTMAパラメータが安定しているため、以下の有効性評価からコホート2の患者は除外される: 完全なTMA寛解、完全なTMA寛解までの時間、完全なTMA寛解の経時的状態、および基準からのヘモグロビンの上昇。
連続変数は、観察数および平均値、標準偏差(SD)値、中央値、最小値、最大値を含む記述統計量を使用して要約される。カテゴリ変数は、患者の頻度カウントおよび割合により要約される。コホート1およびコホート2の解析は別個に実施され、報告される。コホート1に特異的な解析は、以下に示される。他のすべてのエンドポイントは、両方のコホートに対して実施される。一覧の要約には、コホート1とコホート2の間の直接的比較は含まれない。
以下は、実施例1で上述したプロトコルに従って実質的に実施された、aHUSを有する小児および青年におけるラブリズマブの単一群、非盲検、推定試験からの中間データの要約である。26週間の初期評価期間の終了時までの結果、または本試験に登録された最初の16名(全員がコホート1の患者である)の患者の試験中止までの結果を含む。試験計画を図1に示す。
4つの年齢群、すなわち、(A)出生から2歳未満、(B)2歳から6歳未満、(C)6歳から12歳未満、および(D)12歳から18歳未満の各々における4名の患者が含まれた。16名の対象が登録され、少なくとも1用量が投与された(安全性解析対象集団に含まれる)。2名が登録され、置き換えられた(初回投与後に不適格と判断され、中止)。14名が最大解析対象集団に含まれ、1名の対象が有害事象により21日目に中止された。試験治療について、100%のコンプライアンスであった。患者の内訳の概要を図2に記載し、さらに表6に記載する。基準デモグラフィック(表7)および基準疾患の特徴(表8)を以下に示す。
有効性に関して、有効性の主要エンドポイントである完全なTMA寛解は、図3および表13に示されるように、26週間の初期評価期間中、95% CI=(0.419、0.916)で、71.4%(10/14)の寛解割合を示した。完全なTMA寛解の基準は、(1)血小板数の正常化、(2)LDHの正常化、および(3)血清クレアチニンにおける基準から25%以上の改善、である。完全なTMA寛解の構成要素、ならびに他の副次的有効性エンドポイントもまた、図4に示されるようにcTMA寛解と一致した結果を示した。
FASの14名の患者中、10名(71.4%)(95% CI:41.9%、91.6%)が、26週間の初期評価期間中に主要有効性エンドポイントである完全なTMA寛解を達成した。FASの14名の患者中、13名が、初期評価期間中に血小板数の正常化を達成した。初期評価期間中、12名の患者がLDHの正常化を達成し、11名の患者が腎機能の改善(血清クレアチニンにおける基準から25%の減少と定義)を達成した。
最大解析対象集団の患者全員が、PK/PD解析集団に含められた。時間プロファイル(直線スケール)に対する投与間隔(例えば、q4wおよびq8w)の比較で、平均(SD)ラブリズマブ血清濃度が図13に示される。
ラブリズマブの体重に基づく投与の後、両方の投与間隔に対し、および全ての小児患者にわたり、定常状態が達成された。
追跡調査期間、治療期間、および患者1名あたりの投与回数を含む、ラブリズマブ暴露を、表22に要約する。表183日目の前に試験から離脱した3名の患者を除き、すべての患者は、治験実施計画書に規定されたビジットスケジュールに従うすべての計画された投与、および初期評価期間中の各ビジットでの全用量が投与された。1名の患者に対して、患者の体重に基づく投与レジメンの変更が為された。当該患者の体重は、113日目(投与レジメン決定日)に20.4kgに増加した。
これは、26週間の治療期間中にラブリズマブの投与を受けた、補体阻害剤治療歴のない16名(2名の患者は2歳未満、7名の患者は2〜6歳未満、5名の患者は6〜12歳未満、2名の患者は12〜18歳未満)のaHUS小児患者のデータの中間解析である。中央臨床検査室の結果に基づき不適格であると確認されたため、2名の患者が、被験薬剤の1回の投与の後に早期離脱した。そのため、FASは、14名の患者から構成された。
Claims (43)
- 非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を有するヒト小児患者の治療方法であって、前記患者に、それぞれ配列番号19、18および3に記載されるCDR1、CDR2、およびCDR3の重鎖配列と、それぞれ配列番号4、5および6に記載されるCDR1、CDR2、およびCDR3の軽鎖配列とを含む、抗C5抗体またはその抗原結合断片の有効量を投与することを含み、前記抗C5抗体またはその抗原結合断片は、
(a) 1日目に、
i.体重5kg以上10kg未満の患者に600mg、
ii.体重10kg以上20kg未満の患者に600mg、
iii.体重20kg以上30kg未満の患者に900mg、
iv.体重30kg以上40kg未満の患者に1200mg、
v.体重40kg以上60kg未満の患者に2400mg、
vi.体重60kg以上100kg未満の患者に2700mg、または
vii.体重100kg以上の患者に3000mg、の負荷用量で1回、および
(b) 15日目に、
i.体重5kg以上10kg未満の患者に300mg、
ii.体重10kg以上20kg未満の患者に600mg、
iii.体重20kg以上30kg未満の患者に2100mg、
iv.体重30kg以上40kg未満の患者に2700mg、
v.体重40kg以上60kg未満の患者に3000mg、
vi.体重60kg以上100kg未満の患者に3300mg、または
vii.体重100kg以上の患者に3600mg、の維持用量で、投与され
体重20kg未満の患者はその後、4週間ごとに追加の維持用量を与えられ、体重が20kg以上の患者はその後、8週間ごとに追加の維持用量を与えられる、方法。 - 非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を有するヒト小児患者の治療方法であって、それぞれ配列番号19、18および3に記載されるCDR1、CDR2、およびCDR3の重鎖配列、それぞれ配列番号4、5および6に記載されるCDR1、CDR2、およびCDR3の軽鎖配列、およびヒト新生児型Fc受容体(FcRn)に結合するバリアントヒトFc定常領域を含む抗C5抗体またはその抗原結合断片の有効量を前記患者に投与することを含み、前記バリアントヒトFc CH3定常領域は、各々EUナンバリング規定に従って、メチオニン428およびアスパラギン434に対応する残基で、Met429LeuおよびAsn435Serの置換を含み、前記抗C5抗体またはその抗原結合断片が、
(a) 1日目に、
i.体重5kg以上10kg未満の患者に600mg、
ii.体重10kg以上20kg未満の患者に600mg、
iii.体重20kg以上30kg未満の患者に900mg、
iv.体重30kg以上40kg未満の患者に1200mg、
v.体重40kg以上60kg未満の患者に2400mg、
vi.体重60kg以上100kg未満の患者に2700mg、または
vii.体重100kg以上の患者に3000mg、の負荷用量で1回、および
(b) 15日目に、
i.体重5kg以上10kg未満の患者に300mg、
ii.体重10kg以上20kg未満の患者に600mg、
iii.体重20kg以上30kg未満の患者に2100mg、
iv.体重30kg以上40kg未満の患者に2700mg、
v.体重40kg以上60kg未満の患者に3000mg、
vi.体重60kg以上100kg未満の患者に3300mg、または
vii.体重100kg以上の患者に3600mg、の維持用量で、投与され
体重20kg未満の患者はその後、4週間ごとに追加の維持用量を与えられ、体重が20kg以上の患者はその後、8週間ごとに追加の維持用量を与えられる、方法。 - 前記抗C5抗体が、配列番号12に記載される重鎖可変領域と、配列番号8に記載される軽鎖可変領域とを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗C5抗体が、配列番号13に記載される重鎖定常領域をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号14に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号11に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドとを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体は、pH7.4および25Cで、0.1nM〜1nMの範囲にある親和性解離定数(KD)でヒトC5に結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体が、KD≧10nMで、pH6.0および25CでヒトC5に結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体が、体重5kg以上10kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、600mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、300mgの維持用量で、およびその後は4週間ごとに投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗C5抗体が、体重10kg以上20kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、600mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、600mgの維持用量で、およびその後は4週間ごとに投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗C5抗体が、体重20kg以上30kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、900mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、2100mgの維持用量で、およびその後は8週間ごとに投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗C5抗体が、体重30kg以上40kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、1200mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、2700mgの維持用量で、およびその後は8週間ごとに投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗C5抗体が、体重40kg以上60kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、2400mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、3000mgの維持用量で、およびその後は8週間ごとに投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗C5抗体が、体重60kg以上100kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、2700mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、3300mgの維持用量で、およびその後は8週間ごとに投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗C5抗体が、体重100kg以上の患者に、
(a) 1日目に1回、3000mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、3600mgの維持用量で、およびその後は8週間ごとに投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記治療が、前記抗C5抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を100μg/mL以上に維持する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、前記抗C5抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を200μg/mL以上に維持する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、0.309〜0.5μg/mL以下の遊離C5濃度を維持する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体は、治療後、最大で2年間、4週間ごとに300mgまたは600mgの用量で投与される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体は、治療後、最大で2年間、8週間ごとに2100mg、2700mg、3000mg、3300mg、または3600mgの用量で投与される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体が、静脈内投与用に製剤化される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、過去に補体阻害剤を用いて治療されていない、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、18歳未満である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、合計26週間の治療を含む投与サイクルである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、終末補体阻害をもたらす、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、完全な血栓性微小血管症(TMA)応答をもたらす、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、血清クレアチニンレベルにおいて、基準と比較して25%以上の減少をもたらす、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、基準と比較して血小板数の増加をもたらす、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、乳酸脱水素酵素(LDH)レベルにより評価されたときに基準と比較して溶血の減少をもたらす、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、基準と比較して、重度の高血圧、尿タンパク、尿毒症、倦怠、疲労、過敏、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血および腎機能障害からなる群から選択される少なくとも一つの治療マーカーの低下または停止を生じさせる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記治療が、基準と比較して、第Ba因子、可溶性腫瘍壊死因子受容体1(sTNFR1)、可溶性血管接着分子1(sVCAM1)、トロンボモジュリン、D−ダイマー、およびシスタチンCからなる群から選択されるマーカーの正常レベルへのシフトを生じさせる、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療が、基準と比較して、輸血の必要性の減少をもたらす、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、基準と比較して、主要有害血管事象(MAVE)の減少を生じさせる、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、基準と比較して、慢性疾患治療の機能評価(FACIT:Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)‐疲労尺度、第4版、または欧州癌研究治療機関(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)、クオリティ・オブ・ライフ質問票‐コア30尺度(Quality of Life Questionnaire‐Core 30 Scale)を介して評価される、クオリティ・オブ・ライフにおいて、基準からの変化を生じさせる、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト小児患者における非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を治療するためのキットであって、
(a) 配列番号12に記載される配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインと、配列番号8に記載される配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインとを含む、抗C5抗体またはその抗原結合断片の用量、および
(b) 請求項1または2に記載の方法において、前記抗C5抗体またはその抗原結合断片を使用するための指示書、を含む、キット。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合断片は、体重5kg以上10kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、600mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、300mgの維持用量で、およびその後は4週間ごとに投与される、請求項34に記載のキット。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合断片は、体重10kg以上20kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、600mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、600mgの維持用量で、およびその後は4週間ごとに投与される、請求項34に記載のキット。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合断片は、体重20kg以上30kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、900mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、2100mgの維持用量で、およびその後は8週間ごとに投与される、請求項34に記載のキット。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合断片は、体重30kg以上40kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、1200mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、2700mgの維持用量で、およびその後は8週間ごとに投与される、請求項34に記載のキット。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合断片は、体重40kg以上60kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、2400mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、3000mgの維持用量で、およびその後は8週間ごとに投与される、請求項34に記載のキット。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合断片は、体重60kg以上100kg未満の患者に、
(a) 1日目に1回、2700mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、3300mgの維持用量で、およびその後は8週間ごとに投与される、請求項34に記載のキット。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合断片は、体重100kg以上の患者に、
(a) 1日目に1回、3000mgの負荷用量で投与され、および
(b) 15日目に1回、3600mgの維持用量で、およびその後は8週間ごとに投与される、請求項34に記載のキット。 - 配列番号12に記載される配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインと、配列番号8に記載される配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインとを含む、抗C5抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗C5抗体またはその抗原結合断片が、
(a) 1日目に、
i.体重5kg以上10kg未満の患者に600mg、
ii.体重10kg以上20kg未満の患者に600mg、
iii.体重20kg以上30kg未満の患者に900mg、
iv.体重30kg以上40kg未満の患者に1200mg、
v.体重40kg以上60kg未満の患者に2400mg、
vi.体重60kg以上100kg未満の患者に2700mg、または
vii.体重100kg以上の患者に3000mg、の負荷用量で1回、および
(b) 15日目に、
i.体重5kg以上10kg未満の患者に300mg、
ii.体重10kg以上20kg未満の患者に600mg、
iii.体重20kg以上30kg未満の患者に2100mg、
iv.体重30kg以上40kg未満の患者に2700mg、
v.体重40kg以上60kg未満の患者に3000mg、
vi.体重60kg以上100kg未満の患者に3300mg、または
vii.体重100kg以上の患者に3600mg、の維持用量で、投与され
体重20kg未満の患者はその後、4週間ごとに追加の維持用量を与えられ、体重が20kg以上の患者はその後、8週間ごとに追加の維持用量を与えられる、抗C5抗体またはその抗原結合断片。 - 前記抗体が、aHUS患者における複数回のIV投与の後に、安全であり、忍容性であり、有効で、および充分に非免疫原性であると判定される、請求項42に記載の抗体。
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