JP2022512632A - 発作性夜間ヘモグロビン尿症（ｐｎｈ）の処置のための抗ｃ５抗体の皮下投薬及び投与 - Google Patents

Abstract

発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）の臨床的処置のための方法であって、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、特定の臨床的投薬レジメンに従って（すなわち、特定の用量の量で及び特定の投薬スケジュールに従って）皮下に投与される（または投与のためのものである）、方法が提供される。一実施形態では、患者は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））ですでに処置されている。

Description

関連出願
本出願は、米国仮出願第６２／７５２，５６３号（２０１８年１０月３０日出願）の優先権及び利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

補体系は、身体の他の免疫系と連携して作用し、細胞及びウイルス病原体の侵入を防御する。血漿タンパク質及び膜補因子の複合集合体として見られる少なくとも２５種の補体タンパク質が存在する。血漿タンパク質は、脊椎動物の血清中のグロブリンの約１０％を構成する。補体成分は、一連の複雑であるが正確な酵素切断及び膜結合事象を相互作用させることによってそれらの免疫防御機能を達成する。得られる補体カスケードは、オプソニン、免疫調節、及び溶解機能を有する生成物の生成につながる。補体活性化に関連する生物学的活動の簡潔な要約が、例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎに提供されている。

適正に機能する補体系は、感染性微生物に対する強固な防御を提供するが、補体経路の不適切な制御または活性化は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を含む様々な障害の発病に関与している。ＰＮＨは、慢性的な制御されない補体活性化によって引き起される極めて稀な障害である。その結果生じる炎症及び細胞損傷は、この疾患の壊滅的臨床症状につながる。

ＰＮＨは、制御されない補体活性が、主に血管内溶血及び血小板活性化を介して全身性合併症につながる病態である（Ｓｏｃｉｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｎｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｌａｎｃｅｔ．１９９６；３４８（９０２７）：５７３－５７７及びＢｒｏｄｓｋｙ，Ｒ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（１８）：２８０４－２８１１参照）。持続的な血管内溶血は、感染症または身体運動などの様々なストレス因子によって誘発され得、これは平滑筋の収縮（遊離ヘモグロビン）、慢性貧血、及び重篤な血栓塞栓症のリスク増加につながる。ＰＮＨを有する患者において最も一般的な死亡原因としての血栓塞栓症は、肺高血圧症ならびに肝臓、腎臓、脳及び腸などの重要な器官の末梢器官損傷につながり得る（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０；８５（８）：５５３－５５９）。これらの有害病原性プロセスに起因して、ＰＮＨを有する患者は、消耗性倦怠感、慢性疼痛、不十分な身体機能、息切れ、腹痛、勃起不全、抗凝固療法、輸血の必要性及びいくつかの場合では、透析の必要性を含み得る、低下した生活の質（ＱｏＬ）を有する（Ｗｅｉｔｚ，ＩＣ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ．２０１２；１３０（３）：３６１－３６８）。

ＰＮＨを有する患者は、罹患率及び死亡率の高いリスク下にある。したがって、本発明の目的は、ＰＮＨを有する患者を処置するための改善された方法を提供することである。

Ｓｏｃｉｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｎｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｌａｎｃｅｔ．１９９６；３４８（９０２７）：５７３－５７７ Ｂｒｏｄｓｋｙ，Ｒ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（１８）：２８０４－２８１１ Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０；８５（８）：５５３－５５９ Ｗｅｉｔｚ，ＩＣ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ．２０１２；１３０（３）：３６１－３６８

本明細書では、ヒト患者におけるＰＮＨを処置するための組成物及び方法であって、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、特定の臨床的投薬レジメンに従って（すなわち、特定の用量の量で及び特定の投薬スケジュールに従って）皮下に投与される（または投与のためのものである）、組成物及び方法が提供される。一実施形態では、患者は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））ですでに処置されている。

例示的な抗Ｃ５抗体は、配列番号１４及び１１にそれぞれ示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ（商標）、ＡＬＸＮ１２１０及び抗体ＢＮＪ４４１としても知られている）、またはその抗原結合断片及び変異体である。他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するラブリズマブの重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示される配列を有するラブリズマブの軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、ならびに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む。

別の実施形態では、抗体は、配列番号１２及び配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に示される重鎖定常領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１４に示される重鎖ポリペプチド及び配列番号１１に示される軽鎖ポリペプチドを含む。別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異型ヒトＦｃ定常領域を含み、可変ヒトＦｃのＣＨ３定常領域は、天然ヒトＩｇＧのＦｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に相当する残基でＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換（それぞれＥＵナンバリング）を含む。

別の実施形態では、抗体は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、及び配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、ならびにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異型ヒトＦｃ定常領域を含み、可変ヒトＦｃのＣＨ３定常領域は、天然ヒトＩｇＧのＦｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に相当する残基でＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換（それぞれＥＵナンバリング）を含む。

別の実施形態では、抗体は、上記抗体と同じＣ５上のエピトープとの結合について競合し、及び／またはそれに結合する。別の実施形態では、抗体は、上記抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号１２及び配列番号８と少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性）を有する。

別の実施形態では、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で０．１ｎＭ≦ＫＤ≦１ｎＭの範囲内の親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態では、抗体は、ｐＨ６．０及び２５℃でＫＤ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態では、抗体の［（ｐＨ６．０及び２５℃でのヒトＣ５についての抗体またはその抗原結合断片のＫＤ）／（ｐＨ７．４及び２５℃でのヒトＣ５についての抗体またはその抗原結合断片のＫＤ）］は、２５を超える。

一態様では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）をＰＮＨ患者に４００ｍｇ～６００ｍｇの用量で皮下に投与する方法が提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、４５０～５５０ｍｇの用量でＰＮＨ患者に皮下に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、約４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、または６００ｍｇの用量でＰＮＨ患者に皮下に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、約４９０ｍｇの用量でＰＮＨ患者に皮下に投与される。

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、約４９０ｍｇの用量で毎週１回（例えば、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、２年間、３年間、または慢性的に、例えば、患者の残りの人生の間）ＰＮＨ患者に皮下に投与される。

別の態様では、ＰＮＨ患者を処置する方法であって、患者は、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）の初期用量（例えば、負荷用量）が静脈内に投与され、続いて抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片が皮下投与される（例えば、２週間後）、方法が提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の静脈内用量は、患者の体重に基づく。例えば、一実施形態では、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者は、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片で皮下処置される前に２４００ｍｇの抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片が静脈内投与される。別の実施形態では、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者は、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片で皮下処置される前に２７００ｍｇの抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片が静脈内投与される。

別の実施形態では、患者は、投与サイクルの１日目に抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の用量（例えば、２４００ｍｇまたは２７００ｍｇ）が静脈内投与され、続いて投与サイクルの１５日目及びその後毎週（例えば、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、２年間、３年間、または慢性的に、例えば、患者の残りの人生の間）に抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片が（例えば、４９０ｍｇの用量で）皮下投与される。

別の実施形態では、ＰＮＨを有するヒト患者を処置する方法であって、方法は、投与サイクル中に有効量の抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に
ｉ．≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、または
ｉｉ．≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ
の用量で、及び
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重のＰＮＨ患者に：（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に２４００ｍｇの用量で；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で投与される。

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重のＰＮＨ患者に、（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に２７００ｍｇの用量で；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で投与される。

別の実施形態では、ＰＮＨを有するヒト患者を処置する方法であって、方法は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、ならびに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を投与サイクル中に患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に
ｉ．≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、または
ｉｉ．≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ
の用量で、及び
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。

別の実施形態では、ＰＮＨを有するヒト患者を処置する方法であって、
方法は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列、ならびにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異型ヒトＦｃ定常領域を含む有効量の抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を投与サイクル中に患者に投与することを含み、可変ヒトＦｃのＣＨ３定常領域は、天然ヒトＩｇＧのＦｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４（それぞれＥＵナンバリング）に対応する残基でＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、
（ａ）投与サイクルの１日目に静脈内に
ｉ．≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、または
ｉｉ．≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ
の用量で、及び
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。

一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）は、静脈内投与のために（例えば、初期負荷用量として）製剤化される。例えば、一実施形態では、静脈内投与のための製剤は、１０ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０２％ポリソルベート８０、及び注射用水中の３００ｍｇのラブリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、静脈内投与のための製剤は、１０ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０２％ポリソルベート８０、及び注射用水中の３００ｍｇのラブリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）からなる。別の実施形態では、静脈内投与のためのラブリズマブは、単回使用の３０ｍＬバイアル中の濃縮された無菌防腐剤非含有水溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）として製剤化される。

一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）は、皮下投与のために製剤化される。例えば、一実施形態では、皮下投与のための製剤は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、皮下投与のための製剤は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）からなる。別の実施形態では、皮下投与のための製剤は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２４５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、皮下投与のための製剤は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２４５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）からなる。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、７．４のｐＨで製剤化される。

本明細書に記載の方法による抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）の皮下投与は、任意の好適な手段によって達成され得る。また、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、医療専門家によって皮下に投与され得るか、または自己投与され得る。一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、身体上送達システム（ＯＢＤＳ）を使用して皮下に投与される。一実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、３．５ｍＬの単回使用カートリッジで供給される。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブの各カートリッジは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含有する。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブの各カートリッジは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２４５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含有する。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、単回使用の身体上送達システムにおいて使用するために設計された単回使用の３．５ｍＬの事前充填されたカートリッジにおいて濃縮された無菌防腐剤非含有水溶液（７０ｍｇ／ｍＬ）として製剤化される。

一実施形態では、投与サイクルは、合計で１０週の処置である。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、投与サイクル後毎週１回、最大で３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、２年、または慢性的に、例えば、患者の残りの人生の間、４９０ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って処置される患者は、補体阻害剤ですでに処置されている。一実施形態では、患者は、エクリズマブですでに処置されている。別の実施形態では、患者は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、または少なくとも２４ヶ月間エクリズマブですでに処置されている。特定の実施形態では、患者は、少なくとも６ヶ月間エクリズマブですでに処置されている。別の実施形態では、患者は、エクリズマブで２週間毎に９００ｍｇの用量ですでに処置されている。別の実施形態では、処置は、患者のエクリズマブの最後の用量の少なくとも２週間後に開始する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って処置される患者は、処置の開始前３年以内またはその時に髄膜炎菌感染症に対してワクチン接種されている。一実施形態では、髄膜炎菌ワクチンの摂取後２週間未満に処置を受けた患者はまた、ワクチン接種の２週間後まで適切な予防的抗生物質で処置される。別の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って処置される患者は、髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５、及び／またはＢに対してワクチン接種される。

別の態様では、本明細書に記載される処置レジメンは、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。例えば、一実施形態では、処置は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、もしくは４００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、１００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、１５０μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、２００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、２５０μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、３００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、１００μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌの抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、約１７５μｇ／ｍｌの抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

いくつかの実施形態では、有効な反応を得るために、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ、または２６０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。

処置方法の有効性は、任意の好適な手段を使用して評価され得る。一実施形態では、ＰＮＨ患者のため、処置は、倦怠感、腹痛、呼吸困難、貧血［ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ］、嚥下障害、胸痛、及び勃起不全の低減または停止からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。

別の実施形態では、処置は、終末補体阻害をもたらす。

別の実施形態では、処置は、輸血の必要性の低減をもたらす。

別の実施形態では、処置は、患者の処置前ベースラインからのヘモグロビン安定性の上昇をもたらす。

別の実施形態では、処置は、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及びＤ－ダイマーからなる群から選択される溶血関連血液学的バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトをもたらす。

別の実施形態では、処置は、エクリズマブでの処置と比べてブレイクスルー溶血の減少をもたらす。別の実施形態では、処置は、処置期間中にブレイクスルー溶血の排除をもたらす。別の実施形態では、処置は、ブレイクスルー溶血の処置前ベースライン量と比較してブレイクスルー溶血の減少をもたらす。

別の実施形態では、処置は、主要有害血管性事象（ＭＡＶＥ）の減少をもたらす。別の実施形態では、処置は、推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）及びスポット尿：アルブミン：クレアチニンならびに血漿脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）からなる群から選択される慢性疾患関連バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトをもたらす。

別の実施形態では、処置は、慢性疾病療法の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－倦怠感スケール、バージョン４（Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）－Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ ４）及び欧州がん研究治療機構、生活の質質問票－コア３０スケール（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｃｏｒｅ ３０ Ｓｃａｌｅ）により評価される生活の質におけるベースラインからの変化をもたらす。

特定の実施形態では、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルは、療法に対する反応性を評価するために使用される（例えば、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルによって評価される溶血の低減は、ＰＮＨの少なくとも１つの徴候の改善を示す）。例えば、一実施形態では、本明細書に記載の処置は、ＬＤＨレベルの正常化をもたらす。

一実施形態では、開示される方法に従って処置される患者は、ほぼ正常レベルまでまたは正常レベルと考えられるもの（例えば、１０５～３３３ＩＵ／Ｌ（リットル当たりの国際単位））よりも１０％以内、または２０％以内だけ高いレベルまでのＬＤＨレベルの減少を経験する。別の実施形態では、患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間全体を通して正常化される。別の実施形態では、処置された患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間中の時間の少なくとも９５％で正常化される。別の実施形態では、処置された患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間中の時間の少なくとも９０％、８５％または８０％で正常化される。

一実施形態では、開示される方法に従って処置される患者は、正常レベルの範囲内までまたは正常レベルの上限と考えられるもの（例えば、１０５～３３３ＩＵ／Ｌ（リットル当たりの国際単位）よりも１０％、２０％、３０％、４０％低い範囲内もしくは５０％低い範囲内までのＬＤＨレベルの減少を経験する。

別の態様では、
（ａ）投与サイクルの１日目に静脈内に
ｉ．≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、または
ｉｉ．≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ
の用量での、及び
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量での
投与のための、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片が提供される。

また、本明細書に記載の方法において使用するために適合された治療的有効量で抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片、例えば、ラブリズマブ、及び薬学的に許容可能な担体を含有するキットが提供される。例えば、一実施形態では、ヒト患者におけるＰＮＨを処置するためのキットであって、キットは、（ａ）配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の用量；及び（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を使用するための指示書を含む、キットが提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に、（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に２４００ｍｇの用量で；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に、（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に２７００ｍｇの用量で；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ラブリズマブである。

身体上注射器と共包装された皮下投与のためのラブリズマブの事前充填されたカートリッジを含むデバイスがさらに提供される。一実施形態では、デバイスは、無菌であり、単回使用のためのものであり、使い捨てであり、及び／または電気機械式である。別の実施形態では、身体上注射器は、２９ゲージの針を含む。別の実施形態では、事前充填されたカートリッジは、３．５ｍＬのカートリッジである。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）からなる。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２４５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２４５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）からなる。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、約７．４のｐＨで製剤化される。

エクリズマブで現在処置されたＰＮＨを有する成人患者における皮下対静脈内で投与されるラブリズマブの第３相非劣性試験の設計を示す概略図である。

Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、用語「対象」または「患者」は、ヒト患者（例えば、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者）である。

発作性夜間ヘモグロビン尿症は、成人に最も頻繁に生じる後天性溶血性障害である（Ｂｒｏｄｓｋｙ ＲＡ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２６：２４５９－６５）。その疾患は、ＰＩＧＡ遺伝子における体細胞変異を獲得した造血幹細胞のクローン性増殖から開始する（Ｂｒｏｄｓｋｙ ＲＡ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４：２８０４－１）。結果として、ＰＮＨの血球は、グリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカータンパク質を欠き、膜結合補体阻害性タンパク質ＣＤ５５とＣＤ５９を欠損している。ＣＤ５５の非存在下では、血球膜表面上で補体タンパク質Ｃ３の切断産物の蓄積が増加し、後にＣ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断につながる。ＰＮＨを有する患者における病状及び臨床症状は、制御されない終末補体活性化によって引き起こされる。

Ｃ５ａは、強力なアナフィラトキシン、化学走化性因子、及び細胞活性化分子であり、複数の炎症促進性及び血栓促進性作用を媒介する（Ｍａｔｉｓ ＬＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９５；１：８３９－４２；Ｐｒｏｄｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ．Ｉｎ：Ｐａｕｌ ＷＥ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（４ｔｈ ｅｄ）．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；１９９９．ｐ．９６７－９５）。Ｃ５ｂは、終末補体成分Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ９を動員して、炎症促進性で血栓促進性の細胞溶解孔分子Ｃ５ｂ－９を形成するが、これは、通常の状況下では赤血球（ＲＢＣ）の膜上でＣＤ５９によって遮断されるであろうプロセスである。しかしながら、ＰＮＨを有する患者では、これらの最終工程は、チェックされずに進行し、溶血及び遊離ヘモグロビンの放出、ならびに血小板活性化に至る（Ｈｉｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１：４９８５－９６）。ＰＮＨの徴候及び症状は、慢性の制御されない補体Ｃ５切断、ならびにＲＢＣ溶血につながるＣ５ａ及びＣ５ｂ－９の放出に起因し得、これらが一緒になって（Ｈｉｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１：４９８５－９６；Ｂｒｏｄｓｋｙ ＲＡ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４：２８０４－１）、溶血の直接の結果として細胞内遊離ヘモグロビン及び乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の循環への放出、ヘモグロビンによる一酸化窒素（ＮＯ）への不可逆的結合及びその不活性化、ならびにＮＯ合成の阻害；血管拡張性ＮＯの非存在に起因する血管収縮及び組織層虚血、ならびに腹痛、嚥下困難、及び勃起不全として現れる可能性のある微小血栓；血小板活性化；ならびに炎症促進性及び血栓促進性状態をもたらす。

ＰＮＨを有する患者のかなりの割合が、腎機能障害及び肺高血圧を経験する（Ｈｉｌｌｍｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０；８５：５５３－９．［ｅｒｒａｔｕｍ ｉｎ Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０；８５：９１１．］；Ｈｉｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１２；１５８：４０９－１４．；Ｈｉｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１：４９８５－９６）。患者はまた、腹部または中枢神経系を含む多様な部位で静脈または動脈の血栓症を経験する（Ｂｒｏｄｓｋｙ ＲＡ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４：２８０４－１）。

本明細書で使用される場合、「有効な処置」は、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの症状の好転をもたらす処置を指す。有効な処置は、ＰＮＨの少なくとも１つの症状（例えば、倦怠感、腹痛、呼吸困難、貧血、嚥下障害、胸痛、または勃起不全）の軽減を指し得る。有益な効果は、ベースラインに対する改善、すなわち、方法による療法の開始前に行われた測定結果または観察に対する改善の形態をとり得る。

用語「有効量」は、所望の生物学的、療法的、及び／または予防的結果を提供する薬剤の量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因のうちの１つ以上の低減、好転、抑制、減少、遅延、及び／または軽減、または生物学的システムの任意の他の所望の変化であり得る。一例では、「有効量」は、ＰＮＨの少なくとも１つの症状（例えば、倦怠感、腹痛、呼吸困難、貧血、嚥下障害、胸痛、または勃起不全）を軽減するために臨床的に証明された抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の量を指す。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。

本明細書で使用される場合、用語「導入」及び「導入相」は、互換的に使用され、処置の第１相を指す。

本明細書で使用される場合、用語「維持」及び「維持相」は、互換的に使用され、処置の第２相を指す。所定の実施形態では、処置は、臨床的有益性が観察される限り、または管理不能な毒性または疾患の進行が生じるまで継続される。

本明細書で使用される場合、用語「負荷用量」は、患者に投与される初期用量を指す。例えば、負荷は、２４００ｍｇまたは２７００ｍｇであり得る。負荷用量は、体重に基づいて調整され得る。一実施形態では、負荷用量は、患者に静脈内投与される。別の実施形態では、負荷用量は、患者に皮下投与される。

本明細書で使用される場合、用語「維持用量」は、負荷用量の後に患者に投与される用量を指す。例えば、維持用量は、約４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、または６００ｍｇの用量であり得る。一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の維持用量は、４９０ｍｇである。一実施形態では、負荷用量は、患者に皮下投与される。

本明細書で使用される場合、用語「血清トラフレベル」は、薬剤（例えば、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片）または医薬が血清中に存在する最も低いレベルを指す。対照的に、「ピーク血清レベル」は、血清中の薬剤の最も高いレベルを指す。「平均血清レベル」は、経時的な血清中の薬剤の平均レベルを指す。

一実施形態では、記載される処置レジメンは、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。例えば、一実施形態では、処置は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、または４００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一実施形態では、処置は、１００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、１５０μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、２００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、２５０μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、３００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、１００μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌの抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、約１７５μｇ／ｍｌの抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

いくつかの実施形態では、有効な反応を得るために、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ、または２６０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。

別の実施形態では、有効な反応を得るために、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で患者に投与される。例えば、一実施形態では、抗Ｃ５抗体は、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬまたはそれ未満の遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、０．３０９～０．５μｇ／ｍＬの遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の処置は、処置期間全体を通して遊離Ｃ５濃度を９９％超低下させる。別の実施形態では、処置は、処置期間全体を通して遊離Ｃ５濃度を９９．５％超低下させる。

用語「抗体」は、少なくとも１つの抗体誘導抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域もしくはＦｖ、またはＣＤＲ）を含むポリペプチドを表す。抗体には、既知の形態の抗体が含まれる。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異的抗体、またはキメラ抗体であり得る。抗体はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディ、またはドメイン抗体であり得る。抗体は、以下のアイソタイプ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、及びＩｇＥのいずれかのものであり得る。抗体は、天然に存在する抗体であり得るか、またはタンパク質工学技術（例えば、変異、欠失、置換、非抗体部位へのコンジュゲーション）によって変更された抗体であり得る。例えば、抗体は、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１つ以上の変異アミノ酸（天然に存在する抗体と比較して）を含み得る。例えば、多数のそのような変更は、当該技術分野で知られており、例えば、患者における抗体の半減期、エフェクター機能、及び／または免疫反応に影響を及ぼす。抗体という用語はまた、少なくとも１つの抗体誘導抗原結合部位を含む人工のまたは改変されたポリペプチドコンストラクトを含む。

ＩＩ．抗Ｃ５抗体
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、Ｃ５の断片Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害する。本発明において使用するのに好適な抗Ｃ５抗体（またはそれから誘導されるＶＨ／ＶＬドメイン）は、当該技術分野でよく知られている方法を使用して生成され得る。代替的には、当該技術分野で認識されている抗Ｃ５抗体が使用され得る。Ｃ５への結合についてこれらの当該技術分野で認識されている抗体のいずれかと競合する抗体も使用され得る。

エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）としても知られている）は、配列番号１０及び１１にそれぞれ示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片及び変異体である。エクリズマブは、ＰＣＴ／ＵＳ１９９５／００５６８８及び米国特許第６，３５５，２４５号に記載されており、その教示は、参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、抗Ｃ５抗体は、配列番号７に示される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１、２、及び３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号７及び配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

例示的な抗Ｃ５抗体は、配列番号１４及び１１にそれぞれ示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むラブリズマブ、またはその抗原結合断片及び変異体である。ラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ（商標）、ＢＮＪ４４１、及びＡＬＸＮ１２１０としても知られている）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５及び米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、その教示は、参照により本明細書に組み込まれる。ラブリズマブ、Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ（商標）、ＢＮＪ４４１、及びＡＬＸＮ１２１０という用語は、本文書全体を通して互換的に使用され得るが、すべて同じ抗体を指す。ラブリズマブは、ヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化中にそのＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害する。この阻害は、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスに不可欠な補体活性化の近位または初期成分（例えば、Ｃ３や及び３ｂ）を保持しつつ、炎症性メディエーターＣ５ａの放出及び細胞溶解孔形成膜攻撃複合体（ＭＡＣ）Ｃ５ｂ－９の形成を防止する。

他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。例えば、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するラブリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示される配列を有するラブリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１２及び配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、配列番号２０及び１１にそれぞれ示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１、またはその抗原結合断片及び変異体である。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても知られている）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５及び米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、その教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号８に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１２及び配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。

ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法に応じて異なって定義されてきた。いくつかの実施形態では、軽鎖または重鎖可変ドメイン内のＣＤＲまたはフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．［（１９９１）“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．” ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ］によって定義され得る。そのような場合、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ ＬＣＤＲ２」または「Ｋａｂａｔ ＨＣＤＲ１」）と称され得る。いくつかの実施形態では、軽鎖または重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３によって定義されるとおりであり得る。したがって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＬＣＤＲ２」または「Ｃｈｏｔｈｉａ ＨＣＤＲ３」）と称され得る。いくつかの実施形態では、軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ統合定義によって定義されるとおりであり得る。そのような実施形態では、これらの領域は、「統合Ｋａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」と称され得る。Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．［（１９９６）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３３（１７／１８）：１３８９－１４０１］は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの定義に従ったＣＤＲ境界の特定を例示している。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：

（配列番号１９）を含むか、またはそれからなる重鎖ＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：

（配列番号１８）を含むか、またはそれからなる重鎖ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：

を含む重鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＧＡＳＥＮＩＹＧＡＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＮＶＬＮＴＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号８）を含む軽鎖可変領域を含む。

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号に記載の７０８６抗体である。一実施形態では、抗体は、７０８６抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８及び８，８８３，１５８参照）。別の実施形態では、抗体、またはその抗原結合断片は、配列番号２１、２２、及び２３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号２４、２５、及び２６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体、またはその抗原結合断片は、配列番号２７に示される配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域、及び配列番号２８に示される配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域を含む。

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号にまた記載されている８１１０抗体である。一実施形態では、抗体は、８１１０抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体、またはその抗原結合断片は、配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号３２、３３、及び３４にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３５に示される配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域、及び配列番号３６に示される配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域を含む。

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＵＳ２０１６／０１７６９５４Ａ１に記載の３０５ＬＯ５抗体である。一実施形態では、抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体、またはその抗原結合断片は、配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号４０、４１、及び４２にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４３に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＨ領域、及び配列番号４４に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＬ領域を含む。

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、Ｆｕｋｕｚａｗａ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｐ．２０１７ Ａｐｒ ２４；７（１）：１０８０）に記載のＳＫＹ５９抗体である。一実施形態では、抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体、またはその抗原結合断片は、配列番号４５を含む重鎖及び配列番号４６を含む軽鎖を含む。

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＵＳ２０１７０３５５７５７に記載のＲＥＧＮ３９１８抗体（Ｈ４Ｈ１２１６６ＰＰとしても知られている）である。一実施形態では、抗体は、配列番号４７を含む重鎖可変領域及び配列番号４８を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４９を含む重鎖及び配列番号５０を含む軽鎖を含む。

別の実施形態では、抗体は、上記抗体（例えば、エクリズマブ、ラブリズマブ、７０８６抗体、８１１０抗体、３０５ＬＯ５抗体、ＳＫＹ５９抗体、またはＲＥＧＮ３９１８抗体）と同じＣ５上のエピトープとの結合について競合し、及び／またはそれに結合する。別の実施形態では、抗体は、上記抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性を有する（例えば、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の可変領域同一性）。

本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、変異型ヒトＦｃ定常領域が誘導された天然ヒトＦｃ定常領域のものよりも高い親和性でヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異型ヒトＦｃ定常領域を含み得る。例えば、Ｆｃ定常領域は、変異型ヒトＦｃ定常領域が誘導された天然ヒトＦｃ定常領域と比べて１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれを超える）アミノ酸置換を含み得る。６．０のｐＨレベルでは、置換は、相互作用のｐＨ依存性を維持しつつ、変異型Ｆｃ定常領域を含有するＩｇＧ抗体のＦｃＲｎに対する結合親和性を増大させ得る。

抗体のＦｃ定常領域のＦｃＲｎに対する結合親和性を増強する置換は、当該技術分野で知られており、例えば、（１）Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８１：２３５１４－２３５２４によって記載されているＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ三重置換；（２）Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７９：６２１３－６２１６及びＨｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６：３４６－３５６に記載されているＭ４２８ＬまたはＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ置換；ならびに（３）Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８（１２）：１７５９－６９に記載されているＮ４３４ＡまたはＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ置換を含む。追加の置換の組み合わせ：Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ、及びＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈが、例えば、Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２（３）：１７０９－１７１７（その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。抗体のＦｃ定常領域における１つ以上の置換が、（相互作用のｐＨ依存性を維持しつつ）ｐＨ６．０におけるＦｃＲｎに対するＦｃ定常領域の親和性を増大させるかどうかを検査するための方法は、当該技術分野で知られており、実施例で例示されている。例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５及び米国特許第９，０７９，９４９号（各々の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

いくつかの実施形態では、変異型定常領域は、ＥＵアミノ酸残基２５５でバリンに対する置換を有する。いくつかの実施形態では、変異型定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３０９でアスパラギンに対する置換を有する。いくつかの実施形態では、変異型定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３１２でイソロイシンに対する置換を有する。いくつかの実施形態では、変異型定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３８６で置換を有する。

いくつかの実施形態では、変異型Ｆｃ定常領域は、それが誘導された天然定常領域に対して３０個以下（例えば、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２個以下）のアミノ酸置換、挿入、または欠失を含む。いくつかの実施形態では、変異型Ｆｃ定常領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０Ｉ、及びＶ３０８Ｆからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、変異型ヒトＦｃ定常領域は、ＥＵナンバリングでそれぞれ天然ヒトＩｇＧのＦｃ定常領域の位置４２８でメチオニン及び位置４３４でアスパラギンを含む。いくつかの実施形態では、変異型Ｆｃ定常領域は、例えば、米国特許第８．０８８，３７６号に記載されているように４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換を含む。

いくつかの実施形態では、変異型定常領域は、天然ヒトＦｃ定常領域に対してアミノ酸位置２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４、または４３６（ＥＵナンバリング）で置換を含む。いくつかの実施形態では、置換は、ＥＵナンバリングで、位置２３７でグリシンの代わりにメチオニン；位置２３８でプロリンの代わりにアラニン；位置２３９でセリンの代わりにリジン；位置２４８でリジンの代わりにイソロイシン；位置２５０でトレオニンの代わりにアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファン、またはチロシン；位置２５２でメチオニンの代わりにフェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシン；位置２５４でセリンの代わりにトレオニン；位置２５５でアルギニンの代わりにグルタミン酸；位置２５６でトレオニンの代わりにアスパラギン酸、グルタミン酸、またはグルタミン；位置２５７でプロリンの代わりにアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、トレオニン、またはバリン；位置２５８でグルタミン酸の代わりにヒスチジン；位置２６５でアスパラギン酸の代わりにアラニン；位置２７０でアスパラギン酸の代わりにフェニルアラニン；位置２８６でアスパラギンの代わりにアラニン、またはグルタミン酸；位置２８９でトレオニンの代わりにヒスチジン；位置２９７でアスパラギンの代わりにアラニン；位置２９８でセリンの代わりにグリシン；位置３０３でバリンの代わりにアラニン；位置３０５でバリンの代わりにアラニン；位置３０７でトレオニンの代わりにアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン、またはチロシン；位置３０８でバリンの代わりにアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、またはトレオニン；位置３０９でロイシンまたはバリンの代わりにアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、またはアルギニン；位置３１１でグルタミンの代わりにアラニン、ヒスチジン、またはイソロイシン；位置３１２でアスパラギン酸の代わりにアラニンまたはヒスチジン；位置３１４でロイシンの代わりにリジンまたはアルギニン；位置３１５でアスパラギンの代わりにアラニンまたはヒスチジン；位置３１７でリジンの代わりにアラニン；位置３２５でアスパラギンの代わりにグリシン；位置３３２でイソロイシンの代わりにバリン；位置３３４でリジンの代わりにロイシン；位置３６０でリジンの代わりにヒスチジン；位置３７６でアスパラギン酸の代わりにアラニン；位置３８０でグルタミン酸の代わりにアラニン；位置３８２でグルタミン酸の代わりにアラニン；位置３８４でアスパラギンまたはセリンの代わりにアラニン；位置３８５でグリシンの代わりにアスパラギン酸またはヒスチジン；位置３８６でグルタミンの代わりにプロリン；位置３８７でプロリンの代わりにグルタミン酸；位置３８９でアスパラギンの代わりにアラニンまたはセリン；位置４２４でセリンの代わりにアラニン；位置４２８でメチオニンの代わりにアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシン；位置４３３でヒスチジンの代わりにリジン；位置４３４でアスパラギンの代わりにアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファン、またはチロシン；及び位置４３６でチロシンまたはフェニルアラニンの代わりにヒスチジンからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、これらの変異の正確な位置は、抗体工学のため、天然ヒトＦｃ定常領域の位置からシフトされ得る。例えば、４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換は、ＩｇＧ２／４キメラＦｃにおいて使用される場合、ＢＮＪ４４１（ラブリズマブ）で見られ、米国特許第９，０７９，９４９号（その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているＭ４２９Ｌ及びＮ４３５Ｓ変異体のように４２９Ｌ及び４３５Ｓに相当し得る。

本明細書に記載の方法において使用するための好適な抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／または配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。代替的に、本明細書に記載の方法において使用するための抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／または配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。

一実施形態では、抗体は、少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５、または０．９７５）ｎＭの親和性解離定数（ＫＤ）で７．４のｐＨで２５ｏＣで（及び、そうでなければ、生理的条件下で）Ｃ５に結合する。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片のＫＤは、１ｎＭ以下（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、または０．２ｎＭ以下）である。

他の実施形態では、解離率［（ｐＨ６．０で２５℃でＣ５に対する抗体のＫＤ）／（ｐＨ７．４で２５℃でＣ５に対する抗体のＫＤ）］は、２１を超える（例えば、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、または８０００を超える）。

抗体がタンパク質抗原に結合するかどうか及び／または抗体のタンパク質抗原に対する親和性を決定するための方法は当該技術分野で知られている。例えば、抗体のタンパク質抗原に対する結合は、様々な技術、例えば、限定されないが、ウェスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ ａｎｄ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して検出及び／または定量化され得る。例えば、Ｂｅｎｎｙ Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（２００４）“Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ １６０：１９１－１９８；Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ Ｂｉｏｌ Ｃｌｉｎ ５１：１９－２６；及びＪｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１：６２０－６２７を参照されたい。また、親和性（例えば、解離及び会合定数）を測定するための方法は、実施例に示されている。

本明細書で使用される場合、用語「ｋａ」は、抗原に対する抗体の会合についての速度定数を指す。用語「ｋｄ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についての速度定数を指す。そして、用語「ＫＤ」は、抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。平衡解離定数は、速度論的速度定数の比ＫＤ＝ｋａ／ｋｄから推定される。そのような決定は好ましくは、２５℃または３７℃で測定される（実施例参照）。例えば、ヒトＣ５に対する抗体結合の速度論は、抗体を固定化するための抗Ｆｃ捕捉方法を使用してＢＩＡｃｏｒｅ３０００機器での表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によりｐＨ８．０、７．４、７．０、６．５及び６．０で決定され得る。

一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、Ｃ５タンパク質（例えば、ヒトＣ５タンパク質）のＣ５ａ及び／またはＣ５ｂ活性断片の生成または活性を遮断する。この遮断効果により、抗体は、例えば、Ｃ５ａの炎症促進作用及び細胞の表面でのＣ５ｂ－９膜攻撃複合体（ＭＡＣ）の生成を阻害する。

本明細書に記載の特定の抗体がＣ５の切断を阻害するかどうかを決定するための方法は、当該技術分野で知られている。ヒト補体成分Ｃ５の阻害は、対象の体液中の補体の細胞溶解能力を低下させ得る。体液（複数可）に存在する補体の細胞溶解能力のそのような低減は、当該技術分野でよく知られている方法によって、例えば、従来の溶血アッセイ、例えば、“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，”１３５－２４０，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＣＣ Ｔｈｏｍａｓ（１９６１），ｐａｇｅｓ １３５－１３９によって記載されている溶血アッセイ、またはそのアッセイの従来の類型、例えば、Ｈｉｌｌｍｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５０（６）：５５２に記載されているニワトリ赤血球溶血法によって測定され得る。候補化合物が、ヒトＣ５の形態Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害するかどうかを決定するための方法は、当該技術分野で知られており、Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３２（１６）：１１８３－９５に記載されている。例えば、体液中のＣ５ａ及びＣ５ｂの濃度及び／または生理的活性は、当該技術分野でよく知られている方法によって測定され得る。Ｃ５ｂについては、溶血アッセイまたは可溶性Ｃ５ｂ－９についてのアッセイが使用され得る。当該技術分野で知られている他のアッセイも使用され得る。これらのまたは他の好適な種類のアッセイを使用して、ヒト補体成分Ｃ５を阻害することが可能な候補剤がスクリーニングされ得る。

免疫学的技術、例えば、限定されないが、ＥＬＩＳＡは、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片が、Ｃ５を生物学的に活性な生成物に変換することを阻害する能力を決定するために、Ｃ５及び／またはその分割生成物のタンパク質濃度を測定するために使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｃ５ａの生成が測定される。いくつかの実施形態では、Ｃ５ｂ－９ネオエピトープ特異的抗体が、終末補体の形成を検出するために使用され得る。

溶血アッセイは、補体活性化に対する抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の阻害性活性を決定するために使用され得る。例えば、溶血素で被覆されたヒツジ赤血球または抗ニワトリ赤血球抗体で感作されたニワトリ赤血球が標的細胞として使用されて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで血清検査溶液において古典的補体経路媒介溶血に対する抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の効果を決定し得る。溶解のパーセンテージは、阻害剤の非存在下で生じる溶解に等しい１００％の溶解を考慮することによって正規化される。いくつかの実施形態では、古典的補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ Ｐａｔｈｗａｙ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＣＰ３１０，Ｅｕｒｏ－Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるように、ヒトＩｇＭ抗体によって活性化される。簡潔には、検査血清は、ヒトＩｇＭ抗体の存在下で抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片と共にインキュベートされる。生成されるＣ５ｂ－９の量は、混合物を酵素複合体化抗Ｃ５ｂ－９抗体及び蛍光性基質と接触させ、適切な波長で吸光度を測定することによって測定される。対照として、検査血清が、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の非存在下でインキュベートされる。いくつかの実施形態では、検査血清は、Ｃ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠損血清である。

代替経路媒介溶血に対する抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の効果を決定するために、未感作ウサギまたはモルモットの赤血球が標的細胞として使用され得る。いくつかの実施形態では、血清検査溶液は、Ｃ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠損血清である。溶解のパーセンテージは、阻害剤の非存在下で生じる溶解に等しい１００％の溶解を考慮することによって正規化される。いくつかの実施形態では、代替補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＡＰ３３０，Ｅｕｒｏ－Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるように、リポ多糖分子によって活性化される。簡潔には、検査血清は、リポ多糖の存在下で抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片と共にインキュベートされる。生成されるＣ５ｂ－９の量は、混合物を酵素複合体化抗Ｃ５ｂ－９抗体及び蛍光性基質と接触させ、適切な波長で蛍光度を測定することによって測定される。対照として、検査血清が、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の非存在下でインキュベートされる。

いくつかの実施形態では、Ｃ５活性、またはその阻害は、ＣＨ５０ｅｑアッセイを使用して定量化される。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、血清における総古典的補体活性を測定するための方法である。これは、古典的補体経路の活性化因子としての抗体感作赤血球、及び検査血清の様々な希釈物を使用して、５０％溶解を得るのに必要とされる量（ＣＨ５０）を決定する溶解アッセイ検査である。溶血率は、例えば、分光光度計を使用して決定され得る。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、終末補体複合体（ＴＣＣ）形成の間接的指標を提供するが、それはＴＣＣ自体が、測定される溶血に直接的に関与するからである。

アッセイはよく知られており、当業者によって一般的に実施される。簡潔には、古典的補体経路を活性化するために、希釈されていない血清サンプル（例えば、再構成されたヒト血清サンプル）が、抗体感作赤血球を含有するマイクロアッセイウェルに添加され、これによりＴＣＣが生成される。次に、活性化された血清は、捕捉試薬（例えば、ＴＣＣの１つ以上の成分に結合する抗体）で被覆されたマイクロアッセイウェルにおいて希釈される。活性化されたサンプルに存在するＴＣＣは、マイクロアッセイウェルの表面を被覆するモノクローナル抗体に結合する。ウェルは洗浄され、検出可能に標識され、結合したＴＣＣを認識する検出試薬が各ウェルに添加され得る。検出可能な標識は、例えば、蛍光標識または酵素標識であり得る。アッセイの結果は、１ミリリットル当たりのＣＨ５０単位当量（ＣＨ５０ Ｕ Ｅｑ／ｍＬ）で表される。

阻害は、例えば、終末補体活性に関する場合、同様の条件下で等モル濃度で対照抗体（またはその抗原結合断片）の効果と比較した場合、例えば、溶血アッセイまたはＣＨ５０ｅｑアッセイで、少なくとも５（例えば、少なくとも６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０）％の終末補体の活性の低下を含む。有意な阻害は、本明細書で使用される場合、少なくとも４０（例えば、少なくとも４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、もしくは９５またはそれを超える）％の所与の活性（例えば、終末補体活性）の阻害を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、エクリズマブのＣＤＲ（すなわち、配列番号１～６）に対して１つ以上のアミノ酸置換を含有し、溶血アッセイまたはＣＨ５０ｅｑアッセイにおいてエクリズマブの補体阻害性活性の少なくとも３０（例えば、少なくとも３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５）％を依然として保持する。

本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、少なくとも２０（例えば、少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５）日のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、少なくとも４０日のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、およそ４３日のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、３９～４８日のヒトにおける血清半減期を有する。抗体の血清半減期を測定するための方法は、当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、例えば、実施例に記載のマウスモデル系（例えば、Ｃ５欠損／ＮＯＤ／重症複合免疫不全マウスまたはｈＦｃＲｎトランスジェニックマウスモデル系）のうちの１つで測定した場合、エクリズマブの血清半減期よりも少なくとも２０（例えば、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００）％高い血清半減期を有する。

一実施形態では、抗体は、本明細書に記載の抗体と同じＣ５上のエピトープとの結合について競合し、及び／またはそれに結合する。２つ以上の抗体に関する用語「同じエピトープに結合する」は、抗体が、所与の方法によって決定して、アミノ酸残基の同じセグメントに結合することを意味する。抗体が本明細書に記載の抗体と「同じＣ５上のエピトープ」に結合するかどうかを決定するための技術には、例えば、エピトープマッピング法、例えば、エピトープの原子分解能を提供する抗原：抗体複合体の結晶のＸ線解析及び水素／重水素交換質量分析法（ＨＤＸ－ＭＳ）が含まれる。他の方法は、抗原のペプチド抗原断片または変異類型に対する抗体の結合をモニタリングし、その場合、抗原配列内のアミノ酸残基の修飾に起因して結合の喪失がしばしばエピトープ成分の指標と考えられる。また、エピトープマッピングのための計算的統合方法も使用され得る。これらの方法は、対象となる抗体が、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリから特定の短いペプチドを親和的に単離する能力に依存する。同じＶＨ及びＶＬまたは同じＣＤＲ１、２及び３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合することが予期される。

「標的への結合について別の抗体と競合する」抗体は、標的への他の抗体の結合を（部分的または完全に）阻害する抗体を指す。２つの抗体が標的に対する結合について互いに競合するかどうか、すなわち、一方の抗体が他方の抗体の標的に対する結合を阻害するかどうか及びその程度は、既知の競合実験を使用して決定され得る。所定の実施形態では、抗体は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％標的への別の抗体の結合と競合し、その結合を阻害する。阻害または競合のレベルは、どの抗体が「ブロッキング抗体」（すなわち、標的と最初にインキュベートされるコールド抗体）であるかに応じて異なり得る。競合する抗体は、同じエピトープ、重複するエピトープ、または隣接するエピトープに結合する（例えば、立体障害によって証明される）。

本明細書に記載の方法で使用される本明細書に記載の抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、様々な当該技術分野で認識されている技術を使用して生成され得る。モノクローナル抗体は、当業者によく知られた様々な技術によって得られ得る。簡潔には、所望の抗原で免疫した動物の脾臓細胞が、一般的にはミエローマ細胞との融合によって不死化される（Ｋｏｈｌｅｒ ＆ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１－５１９（１９７６））。不死化の代替的方法には、エプスタインバールウイルス、がん遺伝子、またはレトロウイルスを用いる形質転換、または当該技術分野でよく知られている他の方法が含まれる。単一の不死化細胞から生じたコロニーは、抗原に対する所望の特異性及び親和性の抗体の産生についてスクリーニングされ、そのような細胞によって産生されたモノクローナル抗体の収率は、脊椎動物の宿主の腹腔内に注入することを含む様々な技術によって増強され得る。代替的に、Ｈｕｓｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１（１９８９）によって概説されている一般的なプロトコルに従ってヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによってモノクローナル抗体、またはその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離し得る。

ＩＩＩ．組成物
また、本明細書では、本明細書に記載の処置方法において使用するための抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を含む組成物（例えば、製剤）が提供される。一実施形態では、組成物は、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、配列番号１４及び１１にそれぞれ示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、配列番号２０及び１１にそれぞれ示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む。

組成物は、例えば、ＰＮＨの処置または予防のために対象に投与するための薬学的溶液として製剤化され得る。薬学的組成物は一般に、薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」は、生理的に適合性のある任意の及びすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張化及び吸収遅延剤などを指し、これらを含む。組成物は、薬学的に許容可能な塩、例えば、酸付加塩もしくは塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオール及び／または張力改変剤を含み得る。

組成物は、標準的方法に従って製剤化され得る。薬学的製剤化は、よく確立された技術であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；及びＫｉｂｂｅ（２０００）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）にさらに記載されている。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、好適な濃度で２～８℃（例えば、４℃）での保管に好適な緩衝溶液として製剤化され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、０℃未満の温度（例えば、－２０℃または－８０℃）での保管のために製剤化され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、最大で２年（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１年半、または２年）間２～８℃（例えば、４℃）での保管のために製剤化され得る。よって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、少なくとも１年間２～８℃（例えば、４℃）での保管において安定である。

薬学的組成物は、様々な形態であり得る。これらの形態には、例えば、液体、半固体及び固体投薬形態、例えば、液体溶液（例えば、注射用及び注入用溶液）、分散液または懸濁液、錠剤、丸剤、粉末、リポソーム及び坐剤が含まれる。好ましい形態は、部分的に、意図される投与様式及び治療用途に依存する。例えば、全身または局所送達が意図された組成物を含有する組成物は、注射用及び注入用溶液の形態であり得る。したがって、組成物は、非経口様式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）による投与のために製剤化され得る。「非経口投与」、「非経口で投与される」、及び他の文法的に等価の語句は、本明細書で使用される場合、通常は注射による、腸内及び局所投与以外の投与様式を指し、静脈内、鼻腔内、眼内、肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内及び胸骨内注射及び注入を含むがこれらに限定されない。

一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）は、静脈内投与のために製剤化される。例えば、一実施形態では、静脈内投与のための製剤は、１０ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０２％ポリソルベート８０、及び注射用水中の３００ｍｇのラブリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、静脈内投与のための製剤は、１０ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０２％ポリソルベート８０、及び注射用水中の３００ｍｇのラブリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）からなる。別の実施形態では、静脈内投与のためのラブリズマブは、単回使用の３０ｍＬバイアル中の濃縮された無菌防腐剤非含有水溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）として製剤化される。

一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）は、皮下投与のために製剤化される。例えば、一実施形態では、皮下投与のための製剤は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、皮下投与のための製剤は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、皮下投与のための製剤は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２４５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、皮下投与のための製剤は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２４５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、７．４のｐＨで製剤化される。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、３．５ｍＬの単回使用カートリッジで供給される。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブの各カートリッジは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含有する。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブの各カートリッジは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２４５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含有する。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、単回使用の身体上送達システムにおいて使用するために設計された単回使用の３．５ｍＬの事前充填されたカートリッジにおいて濃縮された無菌防腐剤非含有水溶液（７０ｍｇ／ｍＬ）として製剤化される。

ＩＶ．方法
本明細書では、ヒト患者におけるＰＮＨを処置するための組成物及び方法であって、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、特定の臨床的投薬レジメンに従って（すなわち、特定の用量の量で及び特定の投薬スケジュールに従って）皮下に投与される（または投与のためのものである）、組成物及び方法が提供される。一実施形態では、患者は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））ですでに処置されている。

一態様では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）をＰＮＨ患者に４００ｍｇ～６００ｍｇの用量で皮下に投与する方法が提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、４５０～５５０ｍｇの用量でＰＮＨ患者に皮下に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、約４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、または６００ｍｇの用量でＰＮＨ患者に皮下に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、約４９０ｍｇの用量でＰＮＨ患者に皮下に投与される。

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、約４９０ｍｇの用量で毎週１回（例えば、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、２年間、３年間、または慢性的に、例えば、患者の残りの人生の間）ＰＮＨ患者に皮下に投与される。

別の態様では、ＰＮＨ患者を処置する方法であって、患者は、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）の初期用量（例えば、負荷用量）が静脈内に投与され、続いて抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片が皮下投与される（例えば、２週間後）、方法が提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の静脈内用量は、患者の体重に基づく。例えば、一実施形態では、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者は、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片で皮下処置される前に２４００ｍｇの抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片が静脈内投与される。別の実施形態では、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者は、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片で皮下処置される前に２７００ｍｇの抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片が静脈内投与される。

別の実施形態では、患者は、投与サイクルの１日目に抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の用量（例えば、２４００ｍｇまたは２７００ｍｇ）が静脈内投与され、続いて投与サイクルの１５日目及びその後毎週（例えば、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、２年間、３年間、または慢性的に、例えば、患者の残りの人生の間）に抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片が（例えば、４９０ｍｇの用量で）皮下投与される。

別の実施形態では、ＰＮＨを有するヒト患者を処置する方法であって、方法は、投与サイクル中に有効量の抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に
ｉ．≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、または
ｉｉ．≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ
の用量で、及び
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重のＰＮＨ患者に、（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に２４００ｍｇの用量で及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で投与される。

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重のＰＮＨ患者に、（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に２７００ｍｇの用量で及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で投与される。

別の実施形態では、ＰＮＨを有するヒト患者を処置する方法であって、方法は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、ならびに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を投与サイクル中に患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、
（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に
ｉ．≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、または
ｉｉ．≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ
の用量で、及び
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。

別の実施形態では、ＰＮＨを有するヒト患者を処置する方法であって、
方法は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列、ならびにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異型ヒトＦｃ定常領域を含む有効量の抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を投与サイクル中に患者に投与することを含み、可変ヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、天然ヒトＩｇＧのＦｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４（それぞれＥＵナンバリング）に対応する残基でＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、
（ａ）投与サイクルの１日目に静脈内に
ｉ．≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、または
ｉｉ．
≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ
の用量で、及び
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
投与される、方法が提供される。

一実施形態では、投与サイクルは、合計で１０週の処置である。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、投与サイクル後毎週１回、最大で３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１５ヶ月間、１８ヶ月間、２１ヶ月間、２年間、または慢性的に、例えば、患者の残りの人生の間、皮下に４９０ｍｇの用量で投与される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って処置される患者は、補体阻害剤ですでに処置されている。一実施形態では、患者は、エクリズマブですでに処置されている。別の実施形態では、患者は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、または少なくとも２４ヶ月間エクリズマブですでに処置されている。特定の実施形態では、患者は、少なくとも６ヶ月間エクリズマブですでに処置されている。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）は、患者に投与され、その患者は、投与サイクルの１日目の前に少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月間エクリズマブで処置されている。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、患者に投与され、その患者は、投与サイクル１日目の前に少なくとも約１年間エクリズマブで処置されている。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、患者に投与され、その患者は、投与サイクルの１日目の前に少なくとも約６ヶ月間エクリズマブで処置されている。

いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、患者に投与され、その患者は、２週毎に約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量でエクリズマブですでに処置されている。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、患者に投与され、その患者は、２週毎（［ｑ２ｗ］）に約９００ｍｇの用量でエクリズマブですでに処置されている。

いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）は、患者に投与され、投与サイクルは、患者のエクリズマブの最後の投薬の少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、または少なくとも約８週間後に開始する。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ）は、患者に投与され、投与サイクルは、患者のエクリズマブの最後の投薬の少なくとも約２週間後に開始する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って処置される患者は、処置の開始前３年以内またはその時に髄膜炎菌感染症に対してワクチン接種されている。一実施形態では、髄膜炎菌ワクチンの摂取後２週間未満に処置を受けた患者はまた、ワクチン接種の２週間後まで適切な予防的抗生物質で処置される。別の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って処置される患者は、髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５、及び／またはＢに対してワクチン接種される。

別の態様では、記載される処置レジメンは、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。例えば、一実施形態では、処置は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、もしくは４００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一実施形態では、処置は、１００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、１５０μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、２００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、２５０μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、３００μｇ／ｍｌまたはそれを超える抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、１００μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌの抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、処置は、約１７５μｇ／ｍｌの抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

別の実施形態では、有効な反応を得るために、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ、または２６０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量及び頻度で患者に投与される。

Ｖ．アウトカム
ＰＮＨの症状には、疲労（例えば、倦怠感、日常活動の実施困難、集中力の低下、目まい、衰弱）、疼痛（例えば、胃痛、足の疼痛または腫れ、胸痛、背痛）、濃い色の尿、息切れ、貧血、嚥下困難、皮膚及び／または眼の黄色化、勃起不全、血栓、腎臓疾患、組織に対する損傷、脳卒中、または心臓発作が含まれるがこれらに限定されない。本明細書に開示される方法に従って処置される患者は好ましくは、ＰＮＨの少なくとも１つの徴候の改善を経験する。例えば、処置は、倦怠感、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、胸痛、及び勃起不全の低減または停止からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらし得る。

ＬＤＨは、血管内溶血のマーカーである（Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１４９：４１４－２５，２０１０；Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０：５５２－９，２００４；Ｐａｒｋｅｒ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０６：３６９９－７０９，２００５）。赤血球は大量のＬＤＨを含有し、無細胞ヘモグロビンとＬＤＨ濃度との間の相関関係がｉｎ ｖｉｔｒｏ（Ｖａｎ Ｌｅｎｔｅ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２７：１４５３－５，１９８１）及びｉｎ ｖｉｖｏ（Ｋａｔｏ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０７：２２７９－８５，２００６）で報告されている。溶血の結果は、貧血とは無関係である（Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，９３（ｓ１）：３５９ Ａｂｓ．０９０３，２００８；Ｋａｎａｋｕｒａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，９３：３６－４６，２０１１）。ベースライン時及び次いで処置期間全体を通して連続して得られるＬＤＨ濃度は、溶血の重要な指標である。無細胞血漿ヘモグロビンのベースラインレベルは、正常の上限の≧１．５のＬＤＨ（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）を有するＰＮＨを有する患者において非常に上昇し、ＬＤＨと無細胞血漿ヘモグロビンとの間には有意な相関関係がある（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５５：１２３３－４３，２００６）。正常ＬＤＨ値の範囲は、１０５～３３３ＩＵ／Ｌ（リットル当たりの国際単位）である。

公表されているデータは、ＰＮＨを有する患者における血管内溶血の信頼性が高く、客観的で直接的な指標としてのＬＤＨを支持しており、ＰＮＨの疾患活性の特徴である補体媒介溶血の最良の指標であると専門家によって考えられている（Ｄａｌｅ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ．，１９１（１－２）：１３３－１３６，１９７２；Ｐａｒｋｅｒ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１０６（１２）：３６９９－３７０９，２００５；Ｃａｎａｌｅｊｏ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｌａｂ Ｈｅｍａｔ．，３６（２）：１２１３－１２２１，２０１３）。エクリズマブの臨床プログラムからの結果は、未処置（プラセボ）の患者ではＬＤＨ濃度が顕著に上昇したまま変化しなかったのに対し、エクリズマブで処置された患者は、血清ＬＤＨが（処置開始後１週間以内に）正常またはほぼ正常レベルまで直ちに減少したことを示した（Ｂｒｏｄｓｋｙ ＲＡ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１１（４）：１８４０－１８４７，２００８；Ｈｉｌｌｍｅｎ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．，８５（８）：５５３－５５９，２０１０．Ｅｒｒａｔｕｍ ｉｎ Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０；８５（１１）：９１１）。この低減は、症状の急速な低減及び倦怠感の改善を反映していた（Ｈｉｌｌｍｅｎ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．，８５（８）：５５３－５５９，２０１０；Ｂｒｏｄｓｋｙ ＲＡ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１１（４）：１８４０－１８４７，２００８）。

ＬＤＨレベルは、Ｆｅｒｒｉ ＦＦ，ｅｄ．Ｆｅｒｒｉ’ｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖｉｓｏｒ ２０１４．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｐａ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｍｏｓｂｙ；２０１４：Ｓｅｃｔｉｏｎ ＩＶ－Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｕｌｔｓによって記載されているものなどの任意の好適な検査またはアッセイを使用して測定され得る。ＬＤＨ濃度は、患者から得られる様々なサンプル、特に、血清サンプルで測定され得る。本明細書で使用される場合、用語「サンプル」は、対象からの生物学的物質を指す。血清ＬＤＨ濃度が対象となるが、サンプルは、例えば、単一の細胞、複数の細胞、組織、腫瘍、生物学的流体、生物学的分子または前述のいずれかの上清もしくは抽出物を含む他の供給源から誘導され得る。例には、生検のために取り出された組織、切除中に取り出された組織、血液、尿、リンパ組織、リンパ液、脳脊髄液、粘液、及び便のサンプルが含まれる。使用されるサンプルは、アッセイフォーマット、検出方法及びアッセイされる腫瘍、組織、細胞または抽出物の性質に基づいて異なる。サンプルを調製するための方法は、当該技術分野で知られており、利用される方法と適合性のあるサンプルを得るために容易に適合され得る。

一実施形態では、ＬＤＨレベルは、療法に対する反応性を評価するために使用される（例えば、ＬＤＨレベルによって評価される溶血の低減は、ＰＮＨの少なくとも１つの徴候の改善を示す）。例えば、一実施形態では、本明細書に記載の処置は、ＬＤＨレベルの正常化をもたらす。別の実施形態では、開示される方法に従って処置される患者は、ほぼ正常レベルまでまたは正常レベルと考えられるもの（例えば、１０５～３３３ＩＵ／Ｌ（リットル当たりの国際単位）よりも１０％以内、または２０％以内だけ高いレベルまでのＬＤＨレベルの減少を経験する。別の実施形態では、患者のＬＤＨレベルは、処置を開始する前に正常の上限の≧１．５倍高い（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）。別の実施形態では、患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間全体を通して正常化される。別の実施形態では、処置された患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間中の時間の少なくとも９５％で正常化される。別の実施形態では、処置された患者のＬＤＨレベルは、処置の維持期間中の時間の少なくとも９０％、８５％または８０％で正常化される。一実施形態では、患者のＬＤＨレベルは、処置を開始する前に正常の上限の≧１．５倍高い（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）。

別の実施形態では、処置は、エクリズマブでの処置と比べてブレイクスルー溶血の減少をもたらす。別の実施形態では、処置は、処置期間中にブレイクスルー溶血の排除をもたらす。別の実施形態では、処置は、ブレイクスルー溶血の処置前ベースライン量と比較してブレイクスルー溶血の減少をもたらす。

別の実施形態では、処置は、輸血の必要性の低減をもたらす。別の実施形態では、処置は、輸血回避の増加をもたらす。別の実施形態では、処置は、輸血回避の少なくとも５０％の増加をもたらす。別の実施形態では、処置は、輸血回避の少なくとも６０％の増加をもたらす。別の実施形態では、処置は、輸血回避の７０％を超える増加をもたらす。すべての場合において、輸血回避は、輸血を受ける要件についての処置前の頻度に対して測定される。

別の実施形態では、処置は、主要有害血管性事象（ＭＡＶＥ）（例えば、血栓性静脈炎／深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、腎静脈血栓症／腎動脈血栓症／糸球体血栓症、腎梗塞、急性末梢血管閉塞、腸間膜／内臓静脈／動脈血栓症または梗塞、肝臓／門脈血栓症、脳動脈閉塞／脳血管発作、脳静脈閉塞、腎動脈血栓症、または多発梗塞性認知症）の低減をもたらす。

別の実施形態では、処置は、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及びＤ－ダイマーからなる群から選択される溶血関連血液学的バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトをもたらす。別の実施形態では、処置は、患者の処置前ベースラインからのヘモグロビン安定性の上昇をもたらす。

別の実施形態では、処置は、推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）及びスポット尿：アルブミン：クレアチニンならびに血漿脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）からなる群から選択される慢性疾患関連バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトをもたらす。

別の実施形態では、処置は、慢性疾病療法の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－倦怠感スケール、バージョン４及び欧州がん研究治療機構、生活の質質問票－コア３０スケールにより評価され、実施例にさらに詳細に記載される生活の質におけるベースラインからの変化をもたらす。別の実施形態では、処置は、慢性疾病療法の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－倦怠感スケール、バージョン４及び欧州がん研究治療機構、生活の質質問票－コア３０スケールにより評価される、処置されていない患者のベースラインスコアから少なくとも７ポイントの、生活の質におけるベースラインからの変化をもたらす。

ＶＩ．キット
また、本明細書では、先行する方法において使用するために適合された治療的有効量で抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片、例えば、ラブリズマブ、及び薬学的に許容可能な担体を含有するキットが提供される。キットはまた任意に、実施者（例えば、医師、看護師、または患者）がそこに含有される組成物をＰＮＨを有する患者に投与することを可能にするために、例えば、投与スケジュールを含む指示書を含み得る。キットはまた、シリンジまたは身体上送達システム（ＯＢＤＳ）を含み得る。

一実施形態では、ヒト患者におけるＰＮＨを処置するためのキットであって、キットは、（ａ）配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の用量；及び（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を使用するための指示書を含む、キットが提供される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に、（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に２４００ｍｇの用量で；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に、（ａ）投与サイクルの１日目に１回静脈内に２７００ｍｇの用量で；及び（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ラブリズマブである。

ＶＩＩ．デバイス
身体上注射器と共包装された皮下投与のためのラブリズマブの事前充填されたカートリッジを含むデバイス（例えば、身体上送達システム（ＯＢＤＳ）がさらに提供される。一実施形態では、デバイスは、無菌であり、単回使用のためのものであり、使い捨てであり、及び／または電気機械式である。別の実施形態では、身体上注射器は、２９ゲージの針を含む。別の実施形態では、事前充填されたカートリッジは、３．５ｍＬのカートリッジである。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）からなる。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２４５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２４５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）からなる。別の実施形態では、皮下投与のためのラブリズマブは、約７．４のｐＨで製剤化される。

本明細書に記載される皮下投与のためにラブリズマブと合わせて使用するための例示的なデバイスは、Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって製造されている身体上送達システム（ＯＢＤＳ）であり、これは現在、米国では併用剤としてエボロクマブ（Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標））との使用について承認されており、欧州連合ではクラスＩＩＡ医学的デバイスとしてＣＥマークされている。そのデバイスは、ピストン及び伸縮式スクリュー組立体（ＴＳＡ）を有する事前充填された栓がされたＣｒｙｓｔａｌ Ｚｅｎｉｔｈ（登録商標）カートリッジと一緒に使用されるように設計された、２９ゲージの統合針（Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって製造されている）を有するコンパクトな無菌の単回使用の使い捨ての電気機械式（バッテリー駆動、マイクロプロセッサ制御）の調査用医学的デバイスである。

以下の実施例は単なる例示であり、多くの類型及び均等物が本開示を読むと当業者に明らかになるため、本開示の範囲をいかなる形でも限定するものと解釈されるべきではない。

本出願全体を通して引用されているすべての文献、Ｇｅｎｂａｎｋエントリー、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

実施例１：第３相臨床試験
現在エクリズマブで処置されている発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する成人患者において皮下対静脈内で投与されるラブリズマブの第３相無作為化並行群間多施設非盲検薬物動態非劣性試験が行われる。

１．目標
一次目標は、試験参入前の少なくとも６ヶ月間エクリズマブですでに処置されている臨床的に安定な発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者において身体上送達システム（ＯＢＤＳ）を介して皮下（ＳＣ）投与されるラブリズマブの薬物動態（ＰＫ）をラブリズマブ静脈内（ＩＶ）と比較することである。ラブリズマブＩＶのＰＫ曝露と臨床有効性との間の確立された関係性に基づいて、ラブリズマブＩＶに対するラブリズマブＳＣのＰＫ非劣性は、ラブリズマブＩＶからラブリズマブＳＣへの有効性及び安全性データの橋渡しを可能にする。試験仮説は、７１日目のラブリズマブＳＣ血清Ｃトラフが、７１日目のラブリズマブＩＶ血清Ｃトラフと比較して非劣性であるということである。試験はまた、ラブリズマブＳＣ及び薬物－デバイス統合製品であるラブリズマブＯＢＤＳの安全性及び耐容性を実証することが意図されている。

一次及び二次目標、ならびにそれらのエンドポイントが以下の表１にまとめられている：

略語：ＡＤＡ＝抗薬物抗体；Ｃ５＝補体成分５；Ｃトラフ＝投薬前濃度；ＥＯＲＴＣ＝欧州がん研究治療機構；ＦＡＣＩＴ＝慢性疾病療法の機能的評価；ＨＲＱｏＬ＝健康に関連する生活の質；ＩＶ＝静脈内；ＬＤＨ＝乳酸脱水素酵素；ＯＢＤＳ＝身体上送達システム；ＰＤ＝薬力学（複数可）；ＰＫ＝薬物動態（複数可）；ＱＬＱ－Ｃ３０＝生活の質質問票－コア３０スケール；ＳＣ＝皮下；ＴＡＳＱ＝治療管理達成度質問票（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）。

２．全体の設計
これは、試験参入の前の少なくとも６ヶ月間、エクリズマブですでに処置されている臨床的に安定なＰＮＨを有する成人患者において静脈内投与されたラブリズマブＩＶと比較してＯＢＤＳを介して投与されたラブリズマブＳＣのＰＫ非劣性を評価するための第３相無作為化非盲検並行群間多施設試験である。試験の概要が図１に示されている。

試験は、最大で４週のスクリーニング期間、１０週の無作為化処置期間、及び４２週の延長期間からなる。試験参入は、インフォームドコンセントが提供された日として定義される。患者は、体重群（≧４０～＜６０ｋｇ及び≧６０～＜１００ｋｇ）によって層別化され、次いで２：１の比で無作為化されてラブリズマブＳＣまたはラブリズマブＩＶのいずれかを摂取する。

無作為化処置期間中のすべての投薬（ＳＣ投薬を含む）は、現場試験チームのトレーニングを受けたメンバーによってクリニックで投与される。試験処置の１日目は、患者のエクリズマブの最後の用量から１２～１６日に生じる。評価可能なＰＫデータを有する患者の適切な数を確保するために、試験薬の投与及び投薬前のＰＫサンプル取得のタイミングが重要である。

試験は、少なくとも１０５人の患者（ラブリズマブＳＣ群で７０人の患者；ラブリズマブＩＶ群で３５人の患者）を含む。サンプルサイズ再推定のための中間分析を行い、サンプルサイズを最大で１４４人の患者まで増加させ得る。ラブリズマブＩＶ及びＳＣの製剤が以下の表２に記載されている。

略語：ＩＶ＝静脈内；ＯＢＤＳ＝身体上送達システム；ＳＣ＝皮下。

ラブリズマブＯＢＤＳは、単回使用の注射器と共包装された無菌の単回使用の事前充填されたカートリッジ組立体中に２４５ｍｇのラブリズマブＳＣを含有するキットで供給される。２つキットは、ラブリズマブＳＣの十分な４９０ｍｇ用量を送達するために使用される。

ラブリズマブＩＶ負荷及び維持用量は、各投薬来訪における投薬前の患者体重に基づく。

ラブリズマブＳＣ群に無作為に割り当てられた患者は、１日目でラブリズマブＩＶの負荷用量を摂取し、続いて１５日目及びその後毎週、合計で試験処置の１０週間ラブリズマブＳＣの維持用量を摂取する。２つのラブリズマブＯＢＤＳキットは、ラブリズマブＳＣの十分な維持用量を送達するために使用される。ラブリズマブＩＶ群に無作為に割り当てられた患者は、１日目でラブリズマブＩＶの負荷用量を摂取し、続いて１５日目でラブリズマブＩＶの維持用量を摂取する。２６週の無作為化処置期間中の投薬が以下の表３に示されている。

ａ体重群≧４０～＜６０ｋｇ。
ｂ体重群≧６０～＜１００ｋｇ。
ｃ現場試験チームのトレーニングを受けたメンバーによってクリニックで投与される。
ｄ患者による自己投与。
略語：ＩＶ＝静脈内；ＯＢＤＳ＝身体上送達システム；ｑｗ＝毎週；ＳＣ＝皮下。

７１日目は、無作為化処置期間の終了及び延長期間の開始である。投薬前に完了した７１日目のすべての評価は、無作為化処置期間の一部とみなされる。７１日目での投薬は、延長期間の開始である。延長期間中、（１）ラブリズマブＳＣ群に無作為化された患者は、７１日目及びその後毎週延長期間の終了（３６５日目）まで２つのＯＢＤＳキットを使用して４９０ｍｇのラブリズマブＳＣの摂取を継続し、（２）ラブリズマブＩＶ群に無作為化された患者は、７１日目及びその後毎週延長期間の終了（３６５日目）まで２つのＯＢＤＳキットを使用して４９０ｍｇのラブリズマブＳＣに切り替える。

延長期間中のラブリズマブＳＣ投薬は、ラブリズマブＳＣがクリニックで投与されなければならない以下の例外を除いて患者によって自宅で自己投与される：（１）７１日目でのラブリズマブＳＣの４９０ｍｇの用量が、自宅での自己投与のために必要とされるトレーニングプログラムの一部としてクリニックで患者によって自己投与される、（２）試験来訪と一致する用量が、クリニックで患者によって自己投与される、及び（３）自宅投与が不可能である領域／国において、ラブリズマブＳＣ投与が延長期間中にクリニックで行われ得る。

３．活動のスケジュール
スクリーニングのための活動のスケジュール（ＳｏＡ）及び無作為化処置期間を、表４におけるラブリズマブＳＣ群及び表５におけるラブリズマブＩＶ群のために提供する。７１日目は、無作為化処置期間の終了である。７１日目についてのすべての評価は、投薬前に実施する。７１日目での投薬は、延長期間の開始である。延長期間のためのＳｏＡが表６に示されている。延長期間におけるラブリズマブＳＣの最初の用量は、自宅環境で自己投与のための必要とされるトレーニングプログラムの一部としてクリニックで自己投与される。

ａ投薬は、無作為化処置期間中に示された来訪日に投与される。
ｂ無作為化処置期間についての７１日目の評価は、７１日目に投薬前に実施される。
ｃすべての患者は、試験薬の開始の前の３年以内または開始時に、髄膜炎菌感染症に対してワクチン接種される。
ｄスクリーニング時及び１日目に高感度フローサイトメトリーによって測定された白血球（顆粒球及び単球）及び赤血球のクローンサイズ；７１日目では赤血球クローンサイズのみ。
ｅ妊娠を予定している女性患者のみ：スクリーニング時及び７１日目での血清妊娠検査；すべての他の必要な時点での尿妊娠検査。示された来訪時に妊娠の可能性のある女性患者にラブリズマブを投与する前に陰性の尿検査結果が必要とされる。
ｆ１日目の評価が実施された後、１日目でのラブリズマブＩＶの体重に基づく投薬（≧４０～＜６０ｋｇの患者の場合２４００ｍｇ及び≧６０～＜１００ｋｇの患者の場合２７００ｍｇ）が投与される。
ｇ１５日目及びその後のラブリズマブＳＣの４９０ｍｇの毎週の維持用量。
ｈ新たなまたは悪化する異常はＡＥとして報告される
ｉＰＫ／ＰＤ／ＡＤＡ分析のための血清サンプルは、可能な限り投薬の近くで取得されるが、投薬前の３０分以内に取得される。サンプルは、ＩＶ投薬のために使用されたものとは反対側の腕から取得される。サンプルは、ヘパリン化ラインからは取得されない。
ｊスクリーニング時に、患者は、そのエクリズマブ用量の摂取の２４時間以内にＴＡＳＱ－ＩＶを完了する。
ｋラブリズマブＳＣ群に無作為化された患者は、スクリーニング時、１日目及び１５日目にＴＡＳＱ－ＩＶを完了し、次いで４３日目及び７１日目にＴＡＳＱ－ＳＣを完了する。
ｌ投薬日に、試験薬投与の前にバイタルサインが得られる。
ｍ卵胞刺激ホルモンレベルは、閉経後の状態を確認するためにスクリーニング中にのみ測定される。
ｎ省略された身体検査は、治験責任医師（または被指名者）の判断及び患者の症状に基づく身体系関連検査からなる。省略された身体検査のために少なくとも１つの身体系がチェックされる。
ｏブレイクスルー溶血が疑われる事象が生じた場合、ＬＤＨ、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡパラメータのための血液サンプルが取得され、分析のために中央ラボラトリに送られる。予定された来訪時にブレイクスルーが疑われる事象が生じていない場合、患者の評価及び必要とされる血液サンプルの取得のために予定されていない来訪が行われる。

略語：ＡＤＡ＝抗薬物抗体；ＥＣＧ＝心電図；ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０＝欧州がん研究治療機構、生活の質質問票－コア３０スケール；ＦＡＣＩＴ－倦怠感＝慢性疾病療法の機能的評価－倦怠感スケール；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＩＶ＝静脈内；ＬＤＨ＝乳酸脱水素酵素；ＰＤ＝薬力学（複数可）；ＰＫ＝薬物動態（複数可）；ＰＮＨ＝発作性夜間ヘモグロビン尿症；ｑｗ＝毎週；ＳＣ＝皮下；ＴＡＳＱ＝治療管理達成度質問票。

ａ投薬は、無作為化処置期間中に示された来訪日に投与される。
ｂ無作為化処置期間についての７１日目の評価は、７１日目に投薬前に実施される。
ｃすべての患者は、試験薬の開始の前の３年以内または開始時に、髄膜炎菌感染症に対してワクチン接種される。
ｄスクリーニング時及び１日目に高感度フローサイトメトリーによって測定された白血球（顆粒球及び単球）及び赤血球のクローンサイズ；７１日目では赤血球クローンサイズのみ。
ｅ妊娠の可能性のある女性患者のみ。スクリーニング時及び７１日目での血清妊娠検査；すべての他の必要な時点での尿妊娠検査。示された来訪時に妊娠の可能性のある女性患者にラブリズマブを投与する前に陰性の尿検査結果が必要とされる。
ｆ１日目の評価が実施された後、１日目でのラブリズマブＩＶの体重に基づく負荷用量（≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者の場合２４００ｍｇ及び≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者の場合２７００ｍｇ）が投与される。
ｇ１５日目でのラブリズマブの体重に基づく維持投薬は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者の場合３０００ｍｇ及び≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者の場合３３００ｍｇ）。
ｈ新たなまたは悪化する異常はＡＥとして報告される
ｉＰＫ／ＰＤ／ＡＤＡ分析のための血清サンプルは、可能な限り投薬の近くで取得されるが投薬前の３０分以内に取得される。サンプルは、ＩＶ投薬のために使用されたものとは反対側の腕から取得される。サンプルは、ヘパリン化ラインからは取得されない。
ｊ５７日目に投与されたラブリズマブの用量はない；５７日目でのサンプル評価中の任意の時間にサンプルが取得される。
ｋスクリーニング中、患者は、エクリズマブの用量の摂取の２４時間以内にＴＡＳＱ－ＩＶを完了する。
ｌ投薬日に、試験薬投与の前にバイタルサインが得られる。
ｍ卵胞刺激ホルモンレベルは、閉経後の状態を確認するためにスクリーニング中にのみ測定される。
ｎ省略された身体検査は、治験責任医師（または被指名者）の判断及び患者の症状に基づく身体系関連検査からなる。省略された身体検査のために少なくとも１つの身体系がチェックされる。
ｏブレイクスルー溶血が疑われる事象が生じた場合、ＬＤＨ、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡパラメータのための血液サンプルが取得され、中央ラボラトリに送られる。予定された来訪時にブレイクスルーが疑われる事象が生じていない場合、患者の評価及び必要とされる血液サンプルの取得のために予定されていない来訪が行われる。

略語：ＡＤＡ＝抗薬物抗体；ＡＥ＝有害事象；ＥＣＧ＝心電図；ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０＝欧州がん研究治療機構、生活の質質問票－コア３０スケール；ＦＡＣＩＴ－倦怠感＝慢性疾病療法の機能的評価－倦怠感スケール；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＩＶ＝静脈内；ＬＤＨ＝乳酸脱水素酵素；ＰＤ＝薬力学（複数可）；ＰＫ＝薬物動態（複数可）；ＰＮＨ＝発作性夜間ヘモグロビン尿症；ＴＡＳＱ＝治療管理達成度質問票。

ａ７１日目の投薬は、延長期間の開始である。７１日目でのラブリズマブＳＣの４９０ｍｇの用量は、必要とされるトレーニングプログラムの一部としてクリニックで自己投与される。
ｂ来訪日ではない：患者が、投与される試験薬用量、患者の電子日記の完了、及びデバイス状態について質問されることを確保するために最初の自宅投薬日に電話によって患者に連絡するための現場
ｃＰＮＨのための代替処置に移行する患者は、３６５日目でのすべての試験評価の完了またはＥＴ来訪後に移行することができる。
ｄ現場試験チームの資格のあるメンバーは、必要とされる２つのＯＢＤＳキットを使用したラブリズマブＳＣの適正な自己投与の仕方について初期の（及び必要に応じて継続的な）実演トレーニングを提供する。試験来訪日に一致する投薬は、クリニックで事故投与される。
ｅＰＫ／ＰＤ／ＡＤＡ分析のための血清サンプルは、投薬前に取得される。サンプルは、ヘパリン化ラインからは取得されない。
ｆ試験薬投与の前にバイタルサインが得られる。
ｇ妊娠の可能性のある女性患者についてのみ。ＥＴのみでの血清妊娠検査；すべての他の時点での尿妊娠検査。示された来訪時に妊娠の可能性のある女性患者にラブリズマブを投与する前に陰性の尿検査結果が必要とされる。
ｈ省略された身体検査は、治験責任医師（または被指名者）の判断及び患者の症状に基づく身体系関連検査からなる。省略された身体検査のために少なくとも１つの身体系がチェックされなければならない。
ｉブレイクスルー溶血が疑われる事象が生じた場合、ＬＤＨ、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡパラメータのための血液サンプルが取得され、分析のために中央ラボラトリに送られる。予定された来訪時にブレイクスルーが疑われる事象が生じていない場合、患者の評価及び必要とされる血液サンプルの取得のために予定されていない来訪が行われる。
ｊ追跡調査の電話は、試験薬の最後の用量の３０日後に行われ、有害事象及び併用薬モニタリングに限定される。
ｋ新たなまたは悪化する異常はＡＥとして報告される

略語：ＡＤＡ＝抗薬物抗体；ＥＣＧ＝心電図；ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０＝欧州がん研究治療機構、生活の質質問票－コア３０スケール；ＥＴ＝早期終了；ＦＡＣＩＴ－倦怠感＝慢性疾病療法の機能的評価－倦怠感スケール；ＬＤＨ＝乳酸脱水素酵素；ＮＡ＝該当なし；ＯＢＤＳ＝身体上送達システム；ＰＤ＝薬力学（複数可）；ＰＫ＝薬物動態（複数可）；ＰＮＨ＝発作性夜間ヘモグロビン尿症；ＳＣ＝皮下；ＴＡＳＱ＝治療管理達成度質問票。

４．包含基準
患者は、すべての包含基準を満たし、除外基準満たさないことが必要である。患者適格性は、無作為化の前に審査され、確認される。適格基準のいずれかを満たさない患者は、１回再スクリーニングされ得る。患者は、以下の基準のすべて満たす場合、試験についての適格性がある：
１．患者は、インフォームドコンセントの署名時に少なくとも１８歳である。

２．試験参入前の少なくとも６ヶ月間ＰＮＨのためにラベルの投薬推奨（１４日±２日毎に９００ｍｇ）に従ってエクリズマブで処置され、試験参入前の２ヶ月以内に投薬忘れがなく、２つ以下の用量が来訪ウィンドウ外である。

３．スクリーニング時に中央ラボラトリに従って乳酸脱水素酵素レベル≦１．５×ＵＬＮ（正常の上限）。サンプルは、予定されたエクリズマブの用量投与前の２４時間以内または直前（すなわち、エクリズマブのトラフレベル）に得なければならない。

４．高感度フローサイトメトリー評価によって確認されたＰＮＨの診断を文書化した（Ｂｏｒｏｗｉｔｚ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｂ Ｃｌｉｎ Ｃｙｔｏｍ．２０１０；７８（４）：２１１－２３０）。

５．髄膜炎菌感染症（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）のリスクを低減するために試験薬を開始する前の３年以内、または開始時に髄膜炎菌感染症に対してワクチン接種されている。

６．体重≧４０～＜１００ｋｇであり、治験責任医師の意見において、試験の継続期間、この体重範囲内を維持する可能性が高い。

７．妊娠の可能性のある女性患者及び妊娠の可能性のある女性パートナーを有する男性患者は、処置中及び試験薬の最後の用量の後少なくとも８ヶ月間、プロトコルで特定された避妊ガイダンスに従わなければならない。

８．患者（またはその法的に承認された代理人）は、書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、かつ提供することができなければならず、ラブリズマブＳＣ用量の自己投与、及び患者データを直接記録するための任意のデータ取得デバイス（複数可）の使用を含む、すべての試験来訪及び手順に従う意思があり、かつ従うことができなければならない。

５．除外基準
以下の基準のいずれかに該当する場合、患者は試験から除外される：

１．試験参入前の６ヶ月以内に１超のＬＤＨ値＞２×ＵＬＮ。

２．試験参入前の６ヶ月以内の主要な有害血管性事象（ＭＡＶＥ）。

３．スクリーニング時に血小板数＜３０，０００／ｍｍ３（３０×１０９／Ｌ）。

４．スクリーニング時に絶対好中球数＜５００／μＬ（０．５×１０９／Ｌ）。

５．骨髄移植の既往歴。

６．Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ感染症の既往歴。

７．原因不明の感染症の既往歴。

８．１日目での試験薬投与前の１４日以内の活性全身性細菌、ウイルス、または真菌感染症。

９．１日目での試験薬投与前の７日以内の発熱≧３８℃（１００．４°Ｆ）の存在。

１０．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症（ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２抗体力価によって証明される）。

１１．スクリーニングの５年以内の悪性腫瘍の既往歴（再発の証拠を伴わずに処置されている非黒色腫皮膚癌または子宮頸部の上皮内癌を除く）。

１２．調査用臨床試験における患者の参加を不可能にする重大な心臓、肺、腎臓、内分泌、または肝臓疾患（例えば、活動性肝炎）の既往歴またはその進行中のもの。

１３．患者がプロトコルの要件に耐容する可能性を低いものとするであろう不安定な医学的状態（例えば、心筋虚血、活動性消化管出血、重度鬱血性心不全、１日目の６ヶ月以内に重大な手術の必要性が予想されること、ＰＮＨとは無関係の慢性貧血の併発）。

１４．マウスのタンパク質に対する過敏症を含む、試験薬に含有される任意の成分に対する過敏症の既往歴。

１５．妊娠を計画している、または現在妊娠中または授乳中の女性患者。

１６．スクリーニング時または１日目に陽性の妊娠検査結果を有する女性患者。

１７．患者の試験への全面的な参加を妨げる可能性があるか、患者に対する追加のリスクをもたらす可能性があるか、または試験のアウトカムを混乱させる可能性のある既知の医学的または心理学的な状態（複数可）またはリスク因子。

１８．スクリーニング前の１年以内の既知のまたは疑われる薬物またはアルコールの乱用または依存症の既往歴。

１９．ＳＣ自己投与のための要件を満たすことが不可能。

２０．無作為化処置期間中に毎週の来訪のためにクリニックに移動することが不可能、または試験薬の物流要件を満たすことが不可能。

２１．試験参入前の少なくとも２週間、抗凝固剤の併用は、安定したレジメン上にない場合、禁止される。

２２．本試験における１日目での試験薬の開始前３０日以内またはその調査用製品の５半減期以内のいずれか長い方での他の試験への参加または任意の実験的療法の使用（観察試験［例えば、：ＰＮＨ登録］への参加を除く）。

２３．任意の時点で任意の他の実験的Ｃ５アンタゴニストを摂取した。

６．試験薬及び医学的デバイス
ａ．ラブリズマブ
ラブリズマブＳＣは、ｐＨ７．４で製剤化され、３．５ｍＬの単回使用カートリッジで供給される。ラブリズマブＳＣの各カートリッジは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中の２４５ｍｇまたは２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含有する。ラブリズマブＩＶは、７．０のｐＨで製剤化され、３０ｍＬの単回使用バイアルで供給される。ラブリズマブＩＶの各バイアルは、１０ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０２％ポリソルベート８０、及び注射用水中の３００ｍｇのラブリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）を含有する。

ラブリズマブＳＣ及びラブリズマブＩＶの製剤は両方とも、ヒトの使用に好適であり、現行の適正製造基準下で製造される。ラブリズマブＳＣ及びラブリズマブＩＶ製剤に関する詳細が表７に示されている。ラブリズマブＳＣ群及びラブリズマブＩＶ群についての投薬参照チャートが表８及び９にそれぞれ示されている。

ａラブリズマブＯＢＤＳは、ラブリズマブを含有する事前充填されたカートリッジ及びＳＣ投与のために共包装されたＷｅｓｔ ＳｍａｒｔＤｏｓｅデバイスの薬物－デバイス統合製品である。

略語：ＩＶ＝静脈内；ＯＢＤＳ＝身体上送達システム；ＳＣ＝皮下。

注：追加の用量調製指示書が薬局マニュアルに提供される。
ａラブリズマブＩＶ用量。
ｂＳＣ注入速度はデバイスに事前プログラム化されている。９分は使用指示書に基づく目安である。

略語：ＩＶ＝静脈内；ＮＡ＝該当なし；ＳＣ＝皮下。

注：追加の用量調製指示書が薬局マニュアルに提供される。
ａ用量レジメンは、最後に記録された試験来訪体重に基づく。

略語：ＩＶ＝静脈内；ＮＡ＝該当なし；ＳＣ＝皮下。

無作為化処置期間中、現場試験チームのトレーニングを受けたメンバーが、クリニックにおいてラブリズマブＳＣを患者に毎週投与する。延長期間中、必要とされるトレーニングの完了後、患者は、評価のスケジュールに記述されている場合を除き、自宅でその毎週の注入剤を自己投与する。

患者は、使用指示書（「ＩＦＵ」）に記述されているように従う。用量が送達されず、または部分的な用量が送達される身体上送達システム（ＯＢＤＳ）の機能不全の事象では、患者は、新たなＯＢＤＳを使用して、患者が少なくとも４９０ｍｇのラブリズマブＳＣを摂取することを確保する。

ラブリズマブＩＶは、ＩＶプッシュまたはボーラス注射として投与されない。ラブリズマブＩＶの注入は、無菌技術を使用して調製される。患者のラブリズマブの必要とされる用量は、表８及び９で特定されているようにさらに希釈される。投薬溶液が患者のために調製されると、それはその患者にしか投与されない。薬物は、注入ポンプを介してＩＶチューブセットを使用して投与される。０．２ミクロンフィルターの使用は、ラブリズマブＩＶの注入中に必要とされる。試験薬のバイアルは１回のみの使用のためのものであり、バイアル内に残ったいかなる薬物製品も別の患者に使用されない。

投薬溶液の使用期限は、周囲温度で６時間である。投薬溶液の有効日時は、最初のバイアルの開封から計算される。用量は有効日時の範囲内で投与される。

ｂ．身体上送達システム（ＯＢＤＳ）
ラブリズマブＯＢＤＳ薬物－デバイス統合製品は、ラブリズマブＳＣを含有する事前充填されたカートリッジ及び身体上注射器からなる。ラブリズマブＯＢＤＳは、事前充填されたカートリッジ組立体からＳＣ組織に固定用量のラブリズマブをステンレス鋼の２９ゲージの針を介して固定速度で投与するコンパクトで無菌の単回使用の電気機械式のウェアラブル注入デバイスである。そのデバイスは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ９３／４２／ＥＥＣの定義のとおり、一時使用のための無菌の単回使用の外科的侵襲性能動的医学的デバイスである。デバイスは、除去不可能なバッテリーを含有し、生体適合性接着パッチを含む。接着剤を有するデバイスは、投薬の完了後に皮膚から除去される。

一次容器クロージャ（カートリッジ）は、クロロブチルエラストマー隔膜、クロロブチルエラストマーピストン、及びピストンに螺入されたＴＳＡを有する５ｍＬのＣＺカートリッジからなる。事前充填されたＣＺカートリッジは、２区画ブリスタートレイにおいて身体上注射器と共包装される。事前充填されたカートリッジ組立体は、患者によって使用される直前にデバイスに装填される。デバイスは、提供される３．５ｍＬの事前充填されたカートリッジでの使用のためにのみ設計される。

カートリッジをデバイスに装填し、デバイスを皮膚と接着させ、デバイスを起動させた後、３．５ｍＬの用量が１０分未満で送達される。

無作為化処置期間及び現場試験チームの資格のあるメンバーによるデバイスの使用についてのトレーニングの完了の後、すべての患者は、ＳｏＡに特定されるラブリズマブＳＣ用量を自己投与する。

ラブリズマブＯＢＤＳ薬物－デバイス統合物は、２つの部分：ラブリズマブを含有する事前充填されたカートリッジ及び身体上注射器からなる。事前充填されたカートリッジ及びデバイス構成部分は、無菌障壁を提供するためにデバイスを含有する区画の上にＴｙｖｅｋ蓋を有する熱成型されたブリスターパック内に共包装される。二次包装は、ブリスターパックを含有するブランクカートン及び関連する指示書を有するブックレットラベルからなる。識別追跡ラベルはＴｙｖｅｋで覆われたブリスターに貼付され、シリアル番号ラベルはデバイスの側面に貼付され、シングルパネルラベルは各カートリッジに添付される。

ｃ．取り扱い、保管、説明責任、及び投与
試験薬（ラブリズマブＩＶ及びラブリズマブＯＢＤＳキットの一部としてのラブリズマブＳＣ）の調製、取り扱い、保管、説明責任、及び投与に関する詳細は、クリニックでの投与または自宅での自己投与にかかわらず、以下のとおりである。

ラブリズマブＩＶ及びラブリズマブＳＣのクリニック内投与のため、試験薬キットは、該当する規制に基づいてすべての必要書類の受領後に各現場にリリースされる。試験現場で試験薬キットが到着すると、薬剤師または被指名者が速やかに試験薬キットを輸送クーラーから取り出し、それらを２℃～８℃（３５°Ｆ～４７°Ｆ）の冷蔵条件下で遮光してそれらの元のカートン内で保管する。ラブリズマブＩＶ混合薬物製品及びラブリズマブＯＢＤＳキットは、投与前に周囲温度にする。その物質は、（例えば、マイクロ波または他の熱源を使用して）加熱されない。承認された現場スタッフのみが試験薬を供給または投与し得る。患者は、７１日目にラブリズマブＯＢＤＳを使用して自己投与するためのトレーニングを、現場の試験チームの資格のあるメンバーによって受け、指定された時間に自己投与する。すべての試験薬は、アクセスが治験責任医師及び承認された現場スタッフに限定されたラベル化された保管条件に従って、安全で、環境的に制御され、モニタリング（手動または自動）される領域で保管される。治験責任医師、機関、薬剤師、または医療機関の長（該当する場合）は、試験薬の説明責任、照合、及び記録維持（すなわち、受領、照合、及び最終処分記録）の責任を負う。機関の手順が、使用済ラブリズマブＩＶ試験薬の即座の破壊を必要としない限り、使用済及び未使用のＩＶ試験薬バイアルに対する説明責任が実施される。ラブリズマブＯＢＤＳは、薬物投与後に生物学的廃棄容器に直ちに廃棄される単回使用デバイスである。説明責任は、使用済及び未使用のカートリッジ及びデバイスに対して実施される。試験の終了時に、供給され、調剤され、その後破棄または返却された試験薬キットの量の間で最終照合が実施される。

ラブリズマブＳＣの自宅投与のため、延長期間中の毎週の自己投与のためのラブリズマブＯＢＤＳキットが、領域及び現地の要件に従って患者に提供される。ラブリズマブＯＢＤＳキットを受領すると、患者は、使用指示書に従って速やかにそれらを保管する。患者は、各投薬日にトレーニング指示書及び使用説明書に従い、それらのラブリズマブの用量の適切な投与を確保し、また、電子日記を使用して自己投与及びアウトカムを文書化する。

ｄ．事前療法及び併用療法
スクリーニングの開始前の２８日以内から試験薬の最初の用量までに患者が服用または受ける除外基準及び手続（手術／生検または理学療法などの任意の療法的介入）で議論されているものを含む事前の投薬（ビタミン及びハーブ調製物を含む）は、患者の電子症例報告フォーム（ｅＣＲＦ）に記録される。また、髄膜炎菌ワクチン接種歴が、試験薬の最初の用量の前の３年間取得される。最初の試験薬の投与前１年以内に受けた濃厚赤血球の輸血は、患者のｅＣＲＦに記録される。

試験中に行われるすべての薬剤の使用及び手順が、患者の情報源文書／医学的チャート及びｅＣＲＦに記録される。この記録には、すべての処方薬、ハーブ製品、ビタミン、ミネラル、市販薬、及びＰＮＨのための現在の薬剤が含まれる。併用薬は、患者がＰＮＨの代替処置に移行しない限り、試験薬の最初の注入から患者の試験薬の最後の用量の３０日後まで記録される。併用薬の任意の変更はまた、患者のソース文書／カルテ及びｅＣＲＦに記録される。試験中の患者の標準的治療、または任意の有害事象の処置に必要と考えられる任意の併用薬は、以下に記載の許可された薬剤と合わせて、治験責任医師の裁量で提供され得る。しかしながら、すべての薬剤に関する詳細が、患者のソース文書／カルテ及びｅＣＲＦに十分に記録されることを確保することは治験責任医師の責任である。

抗凝固剤の併用は、試験参入前の少なくとも２週間、安定した用量レジメン上にない場合、禁止される。患者の割り当てられた試験処置以外の補体阻害剤の使用は禁止される。

ｅ．用量または処置群の改変
無作為化処置期間中にラブリズマブＩＶを摂取した患者は、延長期間の開始時に毎週のラブリズマブＳＣ４９０ｍｇに切り替えられ、試験の継続期間中この処置で継続する。

無作為化処置期間中、ラブリズマブＩＶが投与された任意の患者が７１日目前に体重≧１００ｋｇに達した場合、患者のデータは、一次エンドポイント分析から除外され、患者を試験から中断させる。患者の体重が７１日目で≧１００ｋｇである場合、患者のデータは一次分析に含められる。その患者は、７１日目の投薬前評価の完了後に試験から中断させる。無作為化処置期間中、ラブリズマブＳＣが投与された任意の患者が体重≧１００ｋｇに達した場合、患者を処置から中断させる。その患者のデータは、この患者についてのそのような体重の最初の観察が７１日目の評価時になかった場合を除き、一次エンドポイント分析に含められない。ラブリズマブＳＣが投与された任意の患者が体重≧１００ｋｇに達した場合、患者を処置から中断させる。用量または処置群の変更は試験おいて許可されない。

７．試験評価及び手順
試験手順及びそれらのタイミングが表４～６にまとめられている。プロトコル放棄または免状は認められない。

血液及び尿サンプルは、表４～６に示された時点で取得される。試験中に以下の疾患関連のラボラトリパラメータが測定される：乳酸脱水素酵素、網状赤血球数、高感度フローサイトメトリーによって評価される発作性夜間ヘモグロビン尿症のＲＢＣクローンサイズ（Ｂｏｒｏｗｉｔｚ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｂ Ｃｌｉｎ Ｃｙｔｏｍ．２０１０；７８（４）：２１１－２３０）、及び推算糸球体濾過率（腎疾患における食事の変更（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）の式を使用して計算される）が測定される。

輸血回避の達成は、輸血をしないままであり、試験薬の最初の用量の後に輸血を必要としない患者として定義される。

ブレイクスルー溶血は、中央ラボラトリによって評価される上昇したＬＤＨ≧２×ＵＬＮの存在下で血管内溶血の少なくとも１つの新たなまたは悪化する症状または徴候（倦怠感、ヘモグロビン尿症、腹痛、息切れ［呼吸困難］、貧血［ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ］、血栓症を含むＭＡＶＥ、嚥下障害、または勃起不全）として定義される。

安定化されたヘモグロビンは、ベースラインから対象となる期間の終了まで輸血の非存在下でベースラインからのヘモグロビンレベルの≧２ｇ／ｄＬの低下の回避として定義される。

治験責任医師または被指名者はそれぞれ、以下：倦怠感、胸痛、腹痛、呼吸困難、嚥下障害、勃起不全、及び赤色／暗色尿またはヘモグロビン尿症を含み得るＰＮＨの徴候及び症状について患者を評価する。

試験薬の投与の前、及び表４～６に特定される時点で２つの認証されたＨＲＱｏＬスケールが患者に適用される。慢性疾病療法の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－倦怠感スケール、バージョン４．０は、慢性疾病に起因する疲労症状の管理に関するＨＲＱｏＬ質問票の集合である。ＦＡＣＩＴ－倦怠感は、過去７日間にわたる自己申告された倦怠感及びその日常の活動及び機能に対する影響を評価する１３項目の質問票である。患者は、各項目を５ポイントのスケール：０（全くなし）～４（極めて多い）でスコア化する。総スコアは０～５２の範囲であり、より高いスコアはより良好なＨＲＱｏＬを示す。

欧州がん研究治療機構（ＥＯＲＴＣ）生活の質質問票－コア３０スケール（ＱＬＱ－Ｃ３０）、バージョン３．０は、がん患者のＨＲＱｏＬを評価するために開発された質問票である。質問票には、以下のサブスケール：全体的健康状態、機能スケール（身体機能、役割機能、情緒機能、認知機能、及び社会的活動）、症状スケール（倦怠感、吐き気及び嘔吐、ならびに疼痛）、及び単項目（呼吸困難、不眠症、食欲喪失、便秘、下痢、及び経済的困難）が含まれる。３０の質問がＨＲＱｏＬに関連し、最初の２８の質問は、４ポイントスケール（１＝全くなし～４＝極めて多い）でスコア化され、患者の全体的健康及びＨＲＱｏＬを精査する最後の２つの質問は、１（極めて不良）～７（優）のスケールでスコア化される。各サブスケールは０％～１００％の範囲を有し、高いスコアは、より高い反応レベルを表す。よって、機能スケールについての高いスコアは、高いレベルの機能を表すが、症状スケールについての高いスコアは、高いレベルの症状／問題を表す。

処置達成度及び患者選好質問票（ＰＰＱ）がまた、表４～６に特定される時点で患者に提供される。治療管理達成度質問票（ＴＡＳＱ）は、エクリズマブＩＶ、ラブリズマブＩＶ、またはラブリズマブＳＣ処置での患者の感覚及び満足度を評価する認証された質問票である（Ｔｈｅｏｄｏｒｅ－Ｏｋｌｏｔａ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｉｎ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｃｈａｎｇｅ ｆｒｏｍ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｔｏ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ．Ｐａｔｉｅｎｔ Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ．２０１６；１０：１７６７－１７７６）。ＴＡＳＱは、治療達成度を５つの領域「身体的影響」、「心理的影響」、「ＡＤＬへの影響」、「利便性」、及び「達成度」によりスコア化する。各領域は、最大で５つの回答オプションを提供し、より低いスコアは、より肯定的な回答を示す。スコア化は、５つのドメインの各々を合計することによって完了する。

患者選好質問票（ＰＰＱ）は、エクリズマブＩＶと比べたラブリズマブＳＣについての患者の全体的選好を評価する。ＰＰＱは、選好を「ＩＶ．」、「ＳＣ．」、または「選好なし」として記録し、選好を「極めて強い」、「かなり強い」、または「あまり強くない」として３ポイントスケールで格付けする。評価に合わせて、患者はまた、処置選好のための２つの主要な理由を提供することを求められる。オプションには、「感情的ストレスがより少ないと感じる」、「クリニックにおいてより少ない時間を必要とする」、「注入部位の疼痛のより低いレベル」、「投与中、より快適に感じる」、「他の理由」が含まれる。

８．安全性評価
治験責任医師または被指名者は、患者と会って主要有害血管性事象（ＭＡＶＥ）の潜在的な安全性リスクを議論する。診断の方法（例えば、磁気共鳴画像化、超音波、血管造影）、診断日、及び解決された（または継続する）日を含むＭＡＶＥの記載が、（ベースライン前に）患者の病歴の一部として試験全体を通してｅＣＲＦ上で取得される。ＭＡＶＥは、以下：血栓性静脈炎／深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、腎静脈血栓症、急性末梢血管閉塞、腸間膜／内臓静脈血栓症または梗塞、腸間膜／内臓動脈血栓症または梗塞、肝臓／門脈血栓症（Ｂｕｄｄ－Ｃｈｉａｒｉ症候群）、脳動脈閉塞／脳血管発作、脳静脈閉塞、腎動脈血栓症、壊疽（非外傷性；非糖尿病性）、切断（非外傷性；非糖尿病性）、及び／または皮膚血栓症として定義される。

身体検査には、以下の評価：全般的外観；皮膚；頭部、耳、眼、鼻、及び喉；首；リンパ節；胸部；心臓；腹腔；四肢；中枢神経系；ならびに筋骨格系が含まれる。省略された身体検査は、治験責任医師の判断及び患者の症状に基づく身体系関連検査からなる。バイタルサイン測定は、患者が少なくとも５分間休息を取った後に取得され、最高及び最低血圧（ＢＰ；ｍｍＨｇ）、心拍数（脈拍／分）、呼吸数（呼吸／分）、及び体温（℃または°Ｆ）を含む。

単一１２誘導心電図（ＥＣＧ）は、心拍数を自動で計算し、かつＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、及びＱＴｃ間隔を測定するＥＣＧ機械を使用して表４～６にまとめられたように得られる。患者は、ＥＣＧ取得前のおよそ５～１０分間、仰向けにならなければならず、ＥＣＧ取得中も目を覚ましていなければならない。治験責任医師または被指名者は、ＥＣＧが正常限度以内であるかどうかを評価し、結果の臨床的有意性を決定するためにＥＣＧを審査する責任がある。これらの評価は、ｅＣＲＦ上に示される。

ラボラトリ評価は、中央ラボラトリ施設で検査される。任意の臨床的に有意な異常結果は、解決または安定化まで追跡される。ブレイクスルー溶血が疑われる事象が生じた場合、中央ラボラトリによるＬＤＨ、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡの分析のためにサンプルが取得される時に予定されていない来訪が行われなければならない。基礎疾患に関連する臨床的に有意な異常なラボラトリ所見は、患者の病態について予想されたものよりも重大であると治験責任医師によって判断される場合を除き、ＡＥとはみなされない。

尿サンプルが分析される。尿サンプルの顕微鏡検査は、巨視的な分析の結果が異常な場合に実施される。尿サンプルはまた、タンパク質及びクレアチニンを測定して尿タンパク質：クレアチニン比を計算するために分析される。

ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２のためのヒト免疫不全ウイルス検査は、登録前にすべての患者に必要とされる。ＨＩＶ陽性の患者は登録されない。

試験薬投与の前に血清におけるラブリズマブに対するＡＤＡの存在について検査するために血液サンプルが取得される。ラブリズマブの結合及び中和抗体、ＰＫ／ＰＤ、安全性、及び活性を含む抗体反応のさらなる特性化が適切な場合に行われ得る。表４～６に従ってすべての患者から取得された血清サンプルにおいてラブリズマブに対する抗体が評価される。血清サンプルは、ラブリズマブに結合する抗体についてスクリーニングされ、確認された陽性サンプルの力価が報告される。スポンサーは、ラブリズマブに対する抗体を検出し、特性化するために、認証されたアッセイを実施するかまたは監督する。

患者（または適切な場合には、世話人、代理者、または患者の法的に承認された代理人）は、治験責任医師または資格のある被指名者に有害事象（ＡＥ）及び重篤有害事象（ＳＡＥ）を報告する。有害デバイス事象（ＡＤＥ）は、調査用医学的デバイスの使用に関連するＡＥである。治験責任医師または資格のある被指名者は、ＡＤＥ及び重篤ＡＤＥ（ＳＡＤＥ）を決定する。

有害事象は、医薬製品が投与された患者における任意の予期しない医学的出来事であって、必ずしも処置との因果関係を有するものではないものである。そのため、有害事象は、薬剤製品と関連すると考えられるか否かにかかわらず、薬剤製品の使用に一時的に関連する任意の好ましくないまたは意図しない徴候（例えば、異常なラボラトリ所見）、症状、または疾患であり得る。有害事象の定義を満たす事象には、（１）任意の異常なラボラトリ検査結果（血液学、臨床化学、または尿検査）または他の安全性評価（例えば、ＥＣＧ、放射線学的スキャン、バイタルサイン測定）であって、ベースラインから悪化するもの、または治験責任医師の医学的及び科学的判断において臨床的に有意であると考えられるもの（すなわち、基礎疾患の進行に関係しない）を含むもの；（２）病態の頻度及び／または強度のいずれかの増加を含む慢性または断続的な既存の病態の増悪；（３）試験の開始前に存在していた可能性のある場合であっても、試験薬投与の後に検出または診断された新たな病態；及び（４）薬物－薬物相互作用の疑いの徴候、症状、または臨床的後遺症が含まれる。「有効性の欠如」または「予期された薬理学的作用の不具合」はそれ自体、有害事象または重篤有害事象として報告されない。そのような増加は、有効性評価で捕捉される。しかしながら、有効性の欠如に起因する徴候、症状、及び／または臨床的後遺症は、それらが定義を満たす場合、有害事象または重篤有害事象して報告される。

有害事象の定義を満たさない事象には、（１）内科的または外科的処置（例えば、内視鏡検査、虫垂切除）：処置につながる病態はＡＥである。予期しない医学的出来事が生じなかった状況（例えば、ＩＣＦに署名する前に計画された場合の選択的手術のための入院、社会的理由からのまたは便宜上の入院）；（２）試験の開始時に存在するかまたは検出された既存の疾患（複数可）または病態（複数可）の予想された日々の変動であって、悪化しないもの；（３）臨床試験の目的は薬物効果を確立するためであるため、薬物効果の欠如は、臨床試験におけるＡＥではない；または（４）投薬過誤（意図的誤用、乱用、及び製品の過量摂取を含む）またはプロトコルで定義されたもの以外の使用は、投薬過誤の結果として予期しない医学的出来事が存在しない限り、有害事象とはみなされない。

事象が上記の定義による有害事象ではない場合、そのときは重篤条件（例えば、試験下の疾患の徴候／症状による入院、疾患の進行による死亡）を満たしていても重篤有害事象にはなり得ない。重篤有害事象は、任意の用量で以下の基準のうちの１つを満たす任意の予期しない医学的出来事として定義される。

１．死に至る。

２．生命を脅かす。「重篤」の定義における用語「生命を脅かす」は、患者が事象の時点で死亡のリスクにあった事象を指す。それは、より深刻であった場合、仮に死を生き起こした可能性がある事象を指すものではない。

３．入院または既存の入院の延長を必要とする。一般に、入院は、観察及び／または処置のために患者が病院または救急病棟に拘束（通常、少なくとも一晩の滞在を伴う）されていることであって、医師のオフィスまたは外来環境では適切ではなかったであろうものを示す。入院中に生じる合併症は有害事象である。合併症が入院を長引かせる場合または任意の他の重篤基準を満たす場合、その事象は重篤である。「入院」が生じたか、または必要であったかどうかが疑わしい場合、その有害事象は重篤であるとみなされるべきである。ベースラインから悪化しなかった既存病態の選択的処置のための入院はＡＥとみなされない。

４．持続的な身体障害／能力不足に至る。身体障害という用語は、通常の生活機能を行う人の能力の実質的な崩壊を意味する。

５．先天性奇形／出生時欠損である。

この定義は、日常生活の機能に干渉し得るか、またはそれを妨げ得るが、実質的な崩壊を構成しない、合併症を伴わない頭痛、吐き気、嘔吐、下痢、インフルエンザ、及び偶発的外傷（例えば、足首の捻挫）などの比較的小さな医学的重大性の経験を含めることは意図されていない。

ＩＢに列挙されていないが、治験責任医師が調査用製品または手順に関連したと特定する予期せぬ重篤有害反応の疑い（ＳＵＳＡＲ）は、重篤事象である。米国連邦規則集（ＣＦＲ）２１条３１２．３２、及び関連する詳細なガイダンス文書を有する欧州連合臨床試験指針２００１／２０／ＥＣ、または参加国における国内規制要件は、ＳＵＳＡＲの報告を必要とする。

調査用医学的デバイスの使用に関連する有害事象には、使用、展開、導入、稼働のための指示書における不十分性または不備、または調査用医学的デバイスの任意の機能不全に起因する任意の有害事象が含まれる。

有害デバイス事象（ＡＤＥ）には、使用過誤または意図的な誤用の結果である任意の事象が含まれる。使用過誤は、製造者または使用者によって意図されるものとは異なるデバイス反応をもたらす行為または行為の省略を指す。対象の予期せぬ生理的反応は、それ自体で使用過誤を構成しない。

重篤有害デバイス作用（ＳＡＤＥ）は、ＳＡＥに特徴的な結果のいずれかをもたらしたＡＤＥである。

想定外の重篤有害デバイス作用（ＵＳＡＤＥ）は、その性質、発生率、重症度またはアウトカムによって現行バージョンのラブリズマブＯＢＤＳ ＩＢにおいて予想される事象として特定されていないＳＡＤＥである。

デバイス欠陥は、その同一性、品質、耐久性、信頼性、安全性または性能に関する調査用医学的デバイスの不備である。これは、故障、誤用、使用者の過誤、ラベル不備または製造者によって提供される不十分な情報に起因し得る。

任意の終末補体アンタゴニストと同様に、ラブリズマブの使用は、髄膜炎菌感染症（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対する患者の感受性を増加させる。髄膜炎菌感染症のリスクを低減するために、すべての患者は、試験薬の開始の前の３年以内または開始時に、髄膜炎菌感染症に対してワクチン接種されなければならない。髄膜炎菌ワクチンの摂取後２週間未満に試験薬処置を開始する患者は、ワクチン接種の２週間後まで適切な予防的抗生物質での処置を受ける。

血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５、及びＢに対するワクチンは、利用可能な場合、一般的な病原性髄膜炎菌血清型を予防するために推奨される。患者は、補体阻害剤（例えば、エクリズマブ）と共にワクチン接種を使用するための現行の国内のワクチン接種ガイドラインまたは現地の実務に従ってワクチン接種またはワクチン再接種されなければならない。

ワクチン接種は、髄膜炎菌感染症を予防するには十分ではない場合がある。抗生物質剤の適切な使用に対する公式のガイダンス及び現地の実務に従って考慮がなされる。すべての患者は、髄膜炎菌感染症の早期徴候についてモニタリングされ、感染症が疑われる場合は直ちに評価され、必要に応じて適切な抗生物質で処置される。リスク認識を高めるために、及び試験の過程中に患者が経験した感染症の任意の潜在的な徴候または症状の迅速な開示を促進するために、患者には常に携帯するための安全カードが提供される。各来訪時に、潜在的なリスク、徴候、及び症状について追加の議論及び説明が行われる。

注入部位反応は、ＳＣまたはＩＶ薬物投与の部位に局在化したものであり、紅斑、掻痒、及び打撲を含み得る。注入関連反応は、一般的に薬物投与後数時間以内に生じる免疫または非免疫媒介性であり得る本質的に全身性のものである。免疫媒介反応には、アレルギー反応（例えば、アナフィラキシー）が含まれ得るのに対し、非免疫媒介反応は、非特異的（例えば、頭痛、目まい、吐き気）である。これらの反応のためのモニタリングは、本試験についての慣用の安全性評価の一部として行われる。

注入関連反応は、場合により、恐らく、または確定的に試験薬と関連があると治験責任医師によって評価されるＩＶまたはＳＣ注入の開始の２４時間の間または２４時間以内に生じる全身性ＡＥ（例えば、発熱、悪寒、紅潮、心拍の変化及びＢＰ、呼吸困難、吐き気、嘔吐、下痢、及び全般性皮膚発疹）として定義される。

デバイス性能は、ＩＦＵにおける要件に従って試みられた全用量投与の報告されたアウトカム（デバイス不具合／機能不全を含む）を使用して評価される。

９．薬物動態評価
ＰＫのためのサンプルの取得のためのタイミングは、本試験の一次エンドポイントにとって重要である。１日目に投与された用量の開始の時刻は、その後のすべての投与及び関連のサンプルについての公称時刻である。割り当てられたＰＫ来訪ウィンドウ外で得られたサンプルは、プロトコル逸脱とみなされる。次のサンプル取得のためのタイミングは、１日目での用量投与の開始の公称時刻に相対したままである。血清薬物濃度の決定のための血液サンプルは、表４～６に示された時点及びウィンドウ内で試験薬の投与前に取得される。ＳＣ群の１日目ならびにＩＶ群の１日目及び１５日目については、投薬後の血液サンプルが注入の終了の３０分以内に取得される。ＩＶ群の５７日目については、血液サンプルは現場来訪中に取得される；５７日目で用量は投与されない。各サンプル取得の日時（２４時間時刻）が記録される。

ブレイクスルー溶血の事象では追加のＰＫサンプルが必要とされる。未使用のサンプルは、必要に応じて追加のラブリズマブ関連評価を実施するために最大で５年の期間保持され得る。

血清ラブリズマブ濃度は、対象となる主要ＰＫパラメータとして一次エンドポイント（７１日目でのＣトラフ）を用いて経時的に評価される。他のＰＫパラメータが調査され得る。

１０．薬力学
遊離Ｃ５濃度が経時的に評価される。血液サンプルは、表４～６に示された時点及びウィンドウ範囲内で試験薬の投与前に取得される。ＳＣ群の１日目ならびにＩＶ群の１日目及び１５日目については、投薬後の血液サンプルが注入の終了の３０分以内に取得される。ＩＶ群の５７日目については、血液サンプルは現場来訪中に取得される；５７日目で用量は投与されない。割り当てられた来訪ウィンドウ外で得られたサンプルは、プロトコル逸脱とみなされる。ブレイクスルー溶血の事象では、追加のＰＤサンプルが必要とされる。未使用のサンプルは、必要に応じて追加評価を実施するために最大で５年の期間保持され得る。

１１．統計方法及び計画された分析
統計的仮説は、ＯＢＤＳを介してラブリズマブＳＣで処置された患者の７１日目のＣトラフ濃度が、ラブリズマブＩＶで処置された患者のものに対して劣らないということである。

Ｃトラフ（ＳＣ／ＩＶ）の幾何平均の比の想定は１．０３であり、変動係数は０．４であり、ラブリズマブＳＣ群における６２人の患者及びラブリズマブＩＶ比較群における３１人の患者は、０．０５のアルファレベル及び０．８のＰＫ非劣性境界（ＮＩＢ）で片側検定を使用して非劣性を検出するための９０％の検出力を達成する。アルファレベル及びＮＩＢは、米国食品医薬品局及び欧州医薬品庁のそれぞれのガイダンス文書「Ｓｔａｎｄａｒｄ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ」及び「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ」における推奨に基づく。このサンプルサイズは、最大で患者の１０％が、ＰＫ分析セットにおける包含基準を満たさない場合がある可能性を考慮するために１０５人の患者（ラブリズマブＳＣ群における７０人の患者及びラブリズマブＩＶ群における３５人の患者）まで増加させる。無益性を評価し、サンプルサイズ再推定を実施するための中間分析が実施される。このサンプルサイズ再推定は、最大で１４４人の患者（最大でラブリズマブＳＣ群における９６人の患者及びラブリズマブＩＶ比較群における４８人の患者）の増加につながり得る。

分析の目的のため、集団が表１０に定義されている。

略語：ＩＣＦ＝インフォームドコンセントフォーム；ＰＤ＝薬力学；ＰＫ＝薬物動態。

評価可能なＰＫデータは、サンプル取得、保管、輸送、及び生物分析中にサンプルの完全性の要件に準拠するサンプルから得られた欠落のない結果として定義される。

すべての患者が無作為化処置期間においてプロトコルが必要とするすべての評価を完了した後に、ラブリズマブＳＣの血清ＣトラフにおけるラブリズマブＩＶと比較した非劣性を評価するための一次分析が行われる。一次分析は、ＰＫ分析セットについて実施される。

一次エンドポイントは、７１日目の血清ラブリズマブＣトラフである。ラブリズマブＳＣ群の幾何平均Ｃトラフ分の、ラブリズマブＩＶ群の幾何平均Ｃトラフの比が両側９０％ＣＩを伴って計算される。幾何平均の比（ラブリズマブＳＣ／ラブリズマブＩＶ）についての９０％ＣＩの下限が８０％のＮＩＢよりも高い場合、そのときはラブリズマブＳＣ処置は、ラブリズマブＩＶ処置に対して非劣性であると結論付けられる。

上記の９０％ＣＩを得るために、検討下のＣトラフデータは、分散分析を使用して分析される。製剤（ＳＣまたはＩＶ）に加えて、統計的分析のためのモデルは、体重を考慮する。データは、対数変換を使用して分析前に変換される。対数変換されたパラメータの平均差のために点推定値及びＣＩが計算され、構築される。これらは次いで、比スケールで示すために逆変換される。感度分析は、評価可能なＰＫデータを有する全分析セット（ＦＡＳ）の患者及びパープロトコルセット（ＰＰＳ）についての一次分析を繰り返すことによって実施される。

二次分析は、全分析セット（ＦＡＳ）について実施される。該当する場合、無作為化処置期間からの結果は、正式な比較を実施せずに、処置群毎に並列して示される。患者がラブリズマブのＳＣ投与を摂取している間の経時的なデータの概要は、ラブリズマブＳＣに対する最初の曝露からの時間に基づく。延長期間の開始は、ＳＣ群に無作為化された患者については患者のラブリズマブＳＣの最初の用量から５６日目であるのに対し、ＩＶ群に最初に無作為化された患者は、ラブリズマブＳＣの最初の用量を摂取する。この曝露の差が考慮され、例として、１８３日目（ラブリズマブＳＣの最初の用量から）についての要約は、ＳＣ群に無作為化された患者からの試験１８３日目のデータ及びＩＶ群に無作為化された患者についての試験２３９日目からのデータを使用する。

薬物動態分析は、評価可能なＰＫデータを有する全分析セット（ＦＡＳ）からのすべての患者について実施される。これは、多施設患者試験であるため、サンプル取得または取り扱いの過誤が推察される場合には、ＰＫまたはＰＤデータの審査が検討され得る。

生活の質は、ＦＡＣＩＴ－倦怠感バージョン４質問票、及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０バージョン３．０質問票を使用して評価される。これらの質問票からのデータは、観察された値及びベースラインからの変化の連続変数についての記述統計を使用してベースライン及び１８３日目、ならびに各々の該当するベースライン後の時点でまとめられる。処置による患者達成度は、ＴＡＳＱスコアを使用して評価される。これらのデータは、観察された値及びベースラインからの変化の連続変数についての記述統計を使用してベースライン及び１８３日目、ならびに各々の該当するベースライン後の時点でまとめられる。

乳酸脱水素酵素は、観察された値、及びベースラインからの変化の連続変数についての記述統計を使用してベースライン及び各々の該当するベースライン後の時点でまとめられる。

ブレイクスルー溶血を有する患者の数及び割合は、各々の該当するベースライン後の時点について両側９５％ＣＩと共にブレイクスルーを有する患者の数及び割合を提示することによって経時的にまとめられる。輸血を必要としない患者の数及び割合ならびに安定化されたヘモグロビンを有する患者の数及び割合が同様にまとめられる。

すべての安全性分析は、ラブリズマブの少なくとも１つの用量を摂取するすべての患者として定義される安全性セットについて行われる。以下の定義は、有害事象及び有害デバイス事象（ＡＤＥ）のために使用される。処置前有害事象は、インフォームドコンセントを提供した後であるが、試験薬の最初の注入前に開始する任意の有害事象である。処置出現ＡＥ（ＴＥＡＥ）は、試験薬の最初の注入の間または後に開始する任意の有害事象である。すべてのＡＤＥは、最初の注入の間またはその開始後に生じる定義による。

処置出現有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率は、器官別大分類（ＳＯＣ）及び基本語全体、重症度、及び処置に対する関係性毎にまとめられる。ＳＡＥの発生率もまとめられる。ＡＤＥ及び重篤有害デバイス事象（ＳＡＤＥ）の発生率は、ＳＯＣ及び基本語毎に及び重症度毎に同様にまとめられている。すべてのＡＥ及びＡＤＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓのバージョン１８以降を使用してコード化されている。身体検査所見におけるベースラインからの有害な変化は、ＡＥとして分類され、それに応じて分析される。

ＥＣＧ、バイタルサイン、及びラボラトリ評価における観察された値及びベースライン（ラブリズマブ前の最後の評価）からの変化は、すべての該当する試験来訪についてまとめられる。正常範囲の値に基づいて正常、低、または高として分類される得るラボラトリの結果については、分類におけるベースラインからのシフトが、すべての該当する試験来訪についてまとめられる。

ＥＣＧ間隔（ＰＲ、ＲＲ、ＱＴ、及びＱＴｃＦ）におけるベースラインからの変化は、すべての該当する試験来訪についてまとめられる。ＱＴ間隔は、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）を使用して心拍数について補正される。

免疫原性データについては、ラブリズマブに対してＡＤＡを発症する患者の数及び割合、ならびに力価値がまとめられる。経時的に少なくとも１回のＡＤＡの結果（過去における陽性）を有する患者の割合及び常に陰性の患者の割合が調査され得る。

計画された患者（ｎ＝１０５）の５０％が一次エンドポイントについて評価される場合（すなわち、ラブリズマブＳＣ群における３４人の患者及びラブリズマブＩＶ比較群における１７人の患者）、中間分析が実施される。これは、ＰＫ分析セットにおける包含基準を満たす少なくとも４５人の患者が出てくることが予期される。分析の初期部分は、有意な最終結果に至る可能性が低い場合、スポンサーが試験を早期に停止することを可能にするために無益性を評価することである。これは、資源を節約し、非劣性の可能性が極めて低いようである事象において追加の患者を試験薬に曝露しない。

無益性評価に続いて、同じ患者のセット及びデータを使用するが、一次エンドポイントの推定に基づいて必要とされる試験のサイズを再評価するために中間サンプルサイズ再推定分析が実施される。スポンサーが試験の継続を決定した場合、無益性の境界を超えたとしても、一次分析タイプＩの過誤率に影響を及ぼさないように、２０％の非劣性についての条件付き検出力（ＣＰｎｉ）に基づく拘束力のない無益性の境界が使用される。

サンプルサイズ再推定（ＳＳＲ）分析はまた、この中間分析時に得られる結果を使用して計算されるＣＰｎｉに基づく。ＣＰｎｉは、「観察された効果」値を想定して計算される；すなわち、サンプルサイズ再推定時に集団平均Ｃトラフは、サンプル平均Ｃトラフに等しい。患者の最大総数は１４４人である。サンプルサイズは、計画された１０５人の患者のサンプルサイズから減少することはない。ＣＰｎｉが、計画された１０５人の患者の総サンプルサイズに対して少なくとも９０％である場合、そのときはサンプルサイズの増加は行われない。このサンプルサイズ再推定分析に基づいて行われる決定は、次の規則に従う：
ＣＰｍｉｎ≦ＣＰｎｉ＜０．９である場合、１４４人の患者の上限として、ＣＰｎｉが９０％に増加するような適量だけサンプルサイズを増加させる。範囲ＣＰｍｉｎ≦ＣＰｎｉ＜０．９は、非劣性にとっての有望ゾーンと呼ばれる。具体的には、ＣＰｎｉがその有望ゾーンにある場合、この決定規則は、１４４人の患者またはＣＰｎｉを９０％に高めるために必要な数のうち少ない方までサンプルサイズを増加させる。

略語：ＣＰｍｉｎ＝ＣＰｎｉ＝非劣性についての条件付き検出力；Ｎ＝［患者の］数。

有望ゾーンの下限であるＣＰｍｉｎは、Ｍｅｈｔａ ａｎｄ Ｐｏｃｏｃｋ（Ｍｅｈｔａ，２０１１）で説明されているアプローチに従って決定され、このサンプルサイズ再推定分析に基づいてなされた任意の決定の後に、潜在的な試験バイアスを回避するためにここでは明示的に記述されていない。

配列概要
配列番号１
ＧＹＩＦＳＮＹＷＩＱ
配列番号２
ＥＩＬＰＧＳＧＳＴＥＹＴＥＮＦＫＤ
配列番号３
ＹＦＦＧＳＳＰＮＷＹＦＤＶ
配列番号４
ＧＡＳＥＮＩＹＧＡＬＮ
配列番号５
ＧＡＴＮＬＡＤ
配列番号６
ＱＮＶＬＮＴＰＬＴ
配列番号７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＩＦＳＮＹＷＩＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＬＰＧＳＧＳＴＥＹＴＥＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＦＦＧＳＳＰＮＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＧＡＳＥＮＩＹＧＡＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＮＶＬＮＴＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号９
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号１０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＩＦＳＮＹＷＩＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＬＰＧＳＧＳＴＥＹＴＥＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＦＦＧＳＳＰＮＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号１１
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＧＡＳＥＮＩＹＧＡＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＮＶＬＮＴＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号１２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＦＦＧＳＳＰＮＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１３
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧ
ＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮ
ＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号１４
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＦＦＧＳＳＰＮＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号１５
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＴＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＭＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１６
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＩＦＳＮＹＷＩＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＬＰＧＳＧＳＴＥＹＴＥＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＦＦＧＳＳＰＮＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＴＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＭＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１７
ＧＡＳＥＮＩＹＨＡＬＮ
配列番号１８
ＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤ
配列番号１９
ＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱ
配列番号２０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＦＦＧＳＳＰＮＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号２１
ＳＹＡＩＳ
配列番号２２
ＧＩＧＰＦＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号２３
ＤＴＰＹＦＤＹ
配列番号２４
ＳＧＤＳＩＰＮＹＹＶＹ
配列番号２５
ＤＤＳＮＲＰＳ
配列番号２６
ＱＳＦＤＳＳＬＮＡＥＶ
配列番号２７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＶＷＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＧＰＦＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＴＰＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号２８
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＳＩＰＮＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＤＤＳＮＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＦＤＳＳＬＮＡＥＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
配列番号２９
ＮＹＩＳ
配列番号３０
ＩＩＤＰＤＤＳＹＴＥＹＳＰＳＦＱＧ
配列番号３１
ＹＥＹＧＧＦＤＩ
配列番号３２
ＳＧＤＮＩＧＮＳＹＶＨ
配列番号３３
ＫＤＮＤＲＰＳ
配列番号３４
ＧＴＹＤＩＥＳＹＶ
配列番号３５
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＮＹＩＳＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＤＰＤＤＳＹＴＥＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＹＥＹＧＧＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号３６
ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＩＧＮＳＹＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＫＤＮＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＴＹＤＩＥＳＹＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
配列番号３７
ＳＳＹＹＶＡ
配列番号３８
ＡＩＹＴＧＳＧＡＴＹＫＡＳＷＡＫＧ
配列番号３９
ＤＧＧＹＤＹＰＴＨＡＭＨＹ
配列番号４０
ＱＡＳＱＮＩＧＳＳＬＡ
配列番号４１
ＧＡＳＫＴＨＳ
配列番号４２
ＱＳＴＫＶＧＳＳＹＧＮＨ
配列番号４３
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＳＨＳＳＹＹＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＴＧＳＧＡＴＹＫＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＳＤＧＧＹＤＹＰＴＨＡＭＨＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号４４
ＤＶＶＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＮＩＧＳＳＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＫＴＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＱＳＴＫＶＧＳＳＹＧＮＨＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号４５
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＶＨＳＳＹＹＭＡＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＦＴＧＳＧＡＥＹＫＡＥＷＡＫＧＲＶＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＳＤＡＧＹＤＹＰＴＨＡＭＨＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＲＲＧＰＫＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＡＨＹＴＲＫＥＬＳＬＳＰ
配列番号４６
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＳＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＥＴＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＮＴＫＶＧＳＳＹＧＮＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号４７
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＤＳＶＳＳＳＹＷＴＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＹＹＳＧＳＳＮＹＮＰＳＬＫＳＲＡＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＮＶＤＴＴＭＩＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号４８
ＡＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＡＧＲＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＤＦＮＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号４９
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＤＳＶＳＳＳＹＷＴＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＹＹＳＧＳＳＮＹＮＰＳＬＫＳＲＡＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＮＶＤＴＴＭＩＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号５０
ＡＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＡＧＲＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＤＦＮＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

Claims (36)

1. 発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有するヒト患者を処置する方法であって、前記方法は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、ならびに配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む有効量の抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を投与サイクル中に前記患者に投与することを含み、前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、
   （ａ）前記投与サイクルの１日目に１回静脈内に
   ｉ．≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、または
   ｉｉ．≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ
   の用量で、及び
   （ｂ）前記投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
   投与される、前記方法。
2. 発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有するヒト患者を処置する方法であって、前記方法は、配列番号１９、１８、及び３にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、配列番号４、５、及び６にそれぞれ示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列、ならびにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異型ヒトＦｃ定常領域を含む有効量の抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を投与サイクル中に前記患者に投与することを含み、前記可変ヒトＦｃのＣＨ３定常領域は、天然ヒトＩｇＧのＦｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４（それぞれＥＵナンバリング）に対応する残基でＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み、前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、
   （ａ）前記投与サイクルの１日目に静脈内に
   ｉ．≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、または
   ｉｉ．≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ
   の用量で、及び
   （ｂ）前記投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
   投与される、前記方法。
3. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に、
   （ａ）前記投与サイクルの１日目に静脈内に２４００ｍｇの用量で１回、及び
   （ｂ）前記投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
   投与される、先行請求項のいずれか１項の方法。
4. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に、
   （ａ）前記投与サイクルの１日目に静脈内に２７００ｍｇの用量で１回、及び
   （ｂ）前記投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
   投与される、先行請求項のいずれか１項の方法。
5. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、前記投与サイクルの１５日目及びその後７週間皮下に４９０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか１項の方法。
6. 前記投与サイクルは、合計で１０週の処置である、先行請求項のいずれか１項の方法。
7. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、前記投与サイクル後毎週１回、最大で３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１５ヶ月間、１８ヶ月間、２１ヶ月間、２年間、または慢性的に前記患者の残りの人生の間、皮下に４９０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか１項の方法。
8. 前記患者は、エクリズマブですでに処置されている、先行請求項のいずれか１項の方法。
9. 前記投与サイクルは、前記患者のエクリズマブの最後の用量の少なくとも２週間後に開始する、請求項８の方法。
10. 前記患者は、前記投与サイクルの１日目の前に少なくとも６ヶ月間エクリズマブで処置されている、請求項８または９の方法。
11. 前記患者は、２週間毎にエクリズマブで９００ｍｇの用量ですでに処置されている、請求項８、９、または１０のいずれか１項の方法。
12. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、配列番号１２に示される重鎖可変領域及び配列番号８に示される軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか１項の方法。
13. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、配列番号１３に示される重鎖定常領域をさらに含む、先行請求項のいずれか１項の方法。
14. 前記抗体、またはその抗原結合断片は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれか１項の方法。
15. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、ｐＨ７．４及び２５ｏＣで０．１ｎＭ≦ＫＤ≦１ｎＭの範囲内の親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する、先行請求項のいずれか１項の方法。
16. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、ｐＨ６．０及び２５ｏＣでＫＤ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する、先行請求項のいずれか１項の方法。
17. 前記処置は、前記投与サイクル中に１００μｇ／ｍｌ以上の前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する、先行請求項のいずれか１項の方法。
18. 前記処置は、終末補体阻害をもたらす、先行請求項のいずれか１項の方法。
19. 前記処置は、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルによって評価される溶血の減少をもたらす、先行請求項のいずれか１項の方法。
20. 前記処置は、倦怠感、腹痛、呼吸困難、貧血、嚥下障害、胸痛、及び勃起不全の低減または停止からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす、先行請求項のいずれか１項の方法。
21. 前記処置は、遊離ヘモグロビン、ハプトグロビン、網状赤血球数、ＰＮＨ赤血球（ＲＢＣ）クローン及びＤ－ダイマーからなる群から選択される溶血関連血液学的バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトをもたらす、先行請求項のいずれか１項の方法。
22. 前記処置は、推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）及びスポット尿：アルブミン：クレアチニンならびに血漿脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）からなる群から選択される慢性疾患関連バイオマーカーの正常レベルに向かうシフトをもたらす、先行請求項のいずれか１項の方法。
23. 前記処置は、輸血の必要性及び／または主要有害血管性事象（ＭＡＶＥ）の低減をもたらす、先行請求項のいずれか１項の方法。
24. 前記処置は、慢性疾病療法の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－倦怠感スケール、バージョン４、及び欧州がん研究治療機構、生活の質質問票－コア３０スケールにより評価される生活の質におけるベースラインからの変化をもたらす、先行請求項のいずれか１項の方法。
25. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、身体上送達システム（ＯＢＤＳ）を使用して皮下に投与される、先行請求項のいずれか１項の方法。
26. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、前記患者に皮下に自己投与される、先行請求項のいずれか１項の方法。
27. 前記抗体は、ラブリズマブである、先行請求項のいずれか１項の方法。
28. 皮下投与のための前記ラブリズマブは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中に２６２．５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む、請求項２７の方法。
29. 皮下投与のための前記ラブリズマブは、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２５ｍＭアルギニン、５％スクロース、０．０５％ポリソルベート８０、及び注射用水中に２４５ｍｇのラブリズマブ（７０ｍｇ／ｍＬ）を含む、請求項２７の方法。
30. ヒト患者における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置するためのキットであって、前記キットは、
    （ａ）配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片の用量、及び
    （ｂ）先行請求項のいずれか１項の方法において前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片を使用するための指示書
    を含む、前記キット。
31. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に、
    （ａ）前記投与サイクルの１日目に静脈内に２４００ｍｇの用量で１回、及び
    （ｂ）前記投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
    投与される、請求項３０のキット。
32. 前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に、
    （ａ）前記投与サイクルの１日目に静脈内に２７００ｍｇの用量で１回、及び
    （ｂ）前記投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
    投与される、請求項３０のキット。
33. 前記抗Ｃ５抗体は、ラブリズマブである、請求項３０～３２のいずれか１項のキット。
34. 処置サイクルにおける投与のための、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片であって、前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、
    （ａ）前記投与サイクルの１日目に静脈内に
    ｉ．≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に２４００ｍｇ、または
    ｉｉ．≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に２７００ｍｇ
    の用量で、及び
    （ｂ）前記投与サイクルの１５日目及びその後毎週皮下に４９０ｍｇの用量で
    投与される、前記抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片。
35. 前記患者は、エクリズマブですでに処置されている、請求項３４の抗体。
36. 前記抗体は、ＰＮＨ患者における使用のための複数の皮下投薬の後に安全であり、耐容性があり、有効であり、十分に非免疫原性であると決定される、請求項３４または３５の抗体。

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