BR112021008063A2

BR112021008063A2 - dosagem subcutânea e administração de anticorpos anti-c 5 para tratamento de hemoglobinúria paroxística noturna (pnh)

Info

Publication number: BR112021008063A2
Application number: BR112021008063-5A
Authority: BR
Inventors: Lori Volles; Rajendra Pradhan; Douglas L. Sheridan; Marc VALLEE; Xiang Gao
Original assignee: Alexion Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2018-10-30
Filing date: 2019-10-30
Publication date: 2021-08-10
Also published as: CA3118282A1; CN112996561A; CO2021006290A2; EA202191189A1; WO2020092549A1; EP3873602A1; AU2019370295A1; KR20210084533A; IL281990A; JP2022512632A; JP2024015045A; MX2021004994A; EP4306128A3; EP3873602B1; EP4306128A2; US20210395352A1

Abstract

DOSAGEM SUBCUTÂNEA E ADMINISTRAÇÃO DE ANTICORPOS ANTI-C 5 PARA TRATAMENTO DE HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (PNH). Trata-se de métodos para tratamento clínico de Hemoglobinúria Paroxística Noturna (PNH) que compreendem administrar ao paciente um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado (ou é destinado à administração) de modo subcutâneo de acordo com um regime de dosagem clínica particular (isto é, em uma quantidade de dose particular e de acordo com um cronograma de dosagem específico). Em uma modalidade, o paciente foi anteriormente tratado com eculizumab (Soliris®).

Description

“DOSAGEM SUBCUTÂNEA E ADMINISTRAÇÃO DE ANTICORPOS ANTI- C5 PARA TRATAMENTO DE HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (PNH)”

PEDIDOS RELACIONADOS

[001]Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido Provisório nº U.S. 62/752.563 (depositado em 30 de outubro de 2018), cujo conteúdo é incorporado ao presente documento a título de referência.

FUNDAMENTOS

[002]O sistema complementar atua em combinação com outros sistemas imunológicos do corpo para defender contra a invasão de patógenos celulares e patógenos virais. Há pelo menos 25 proteínas complementares, as quais são constatadas como uma coletânea complexa de proteínas plasmáticas e cofatores membranares. As proteínas plasmáticas compõem 10% das globulinas em soro de vertebrados. Os componentes complementares alcançam suas funções defensivas imunes interagindo-se em uma série de eventos de ligação membranar e clivagem enzimática complexos, mas precisos. A cascata complementar resultante leva à produção de produtos com funções opsônicas, imunorreguladoras e líticas. Um sumário conciso das atividades biológicas associadas à ativação complementar é fornecido, por exemplo, no The Merck Manual, 16ª Edição.

[003]Embora um sistema complementar de funcionamento apropriado forneça uma defesa robusta contra micróbios infecciosos, a regulação ou ativação inapropriada das vias complementares foi implicada na patogênese de uma variedade de distúrbios, incluindo hemoglobinúria paroxística noturna (PNH). PNH é um distúrbio ultrarraro acionado por ativação complementar não controlada crônica. A inflamação resultante e o dano celular levam às manifestações clínicas devastadoras dessa doença.

[004]PNH é uma afecção em que atividade complementar não controlada leva a complicações sistêmicas, principalmente através de hemólise intravascular e ativação de plaquetas (consultar Socié G, et al., French Society of Haematology.

Lancet. 1996;348(9027):573 a 577 e Brodsky, R., Blood. 2014;124(18):2.804 a 2.811).

A hemólise intravascular persistente pode ser acionada por vários estressantes, como infecção ou esforço físico, que levam à contração de músculo liso (hemoglobina livre), anemia crônica e um risco aumentado de tromboembolismo. Tromboembolismo, como a causa mais comum de mortalidade em pacientes com PNH, pode levar à hipertensão pulmonar e danos a órgãos-alvo de órgãos vitais, como o fígado, rins, cérebro e intestinos (Hillmen, P., et al, Am. J. Hematol. 2010;85(8):553 a 559). Devido a esses processos patológicos adversos, pacientes com PNH têm uma qualidade de live (QoL) diminuída, o que pode incluir fadiga debilitante, dor crônica, função física insatisfatória, falta de ar, dor abdominal, disfunção erétil, uma necessidade de anticoagulação, transfusões sanguíneas e, em alguns casos, uma necessidade de diálise (Weitz, IC., et al., Thromb Res. 2012;130(3):361 a 368).

[005]Os pacientes com PNH têm um risco substancial de morbidez e mortalidade. Consequentemente, é um objetivo da presente invenção fornecer métodos melhorados para tratar pacientes com PNH.

SUMÁRIO

[006]São fornecidos no presente documento composições e métodos para tratar PNH em um paciente humano que compreendem administrar ao paciente um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado (ou é destinado à administração) de modo subcutâneo de acordo com um regime de dosagem clínica particular (isto é, em uma quantidade de dose particular e de acordo com um cronograma de dosagem específico). Em uma modalidade, o paciente foi anteriormente tratado com eculizumab (Soliris®).

[007]Um anticorpo anti-C5 exemplificativo é ravulizumab (também conhecido com Ultomiris™, ALXN1210 e anticorpo BNJ441) que compreende as cadeias pesada e leve que têm as sequências mostradas nas SEQ ID NOs:14 e 11, respectivamente, ou fragmentos de ligação ao antígeno e variantes dos mesmos. Em outras modalidades, o anticorpo compreende as regiões determinantes de complementaridade (CDRs) ou regiões variáveis (VRs) de ravulizumab.

Consequentemente, em uma modalidade, o anticorpo compreende os domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada (VH) de ravulizumab que tem a sequência mostrada na SEQ ID NO:12, e os domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve (VL) de ravulizumab que têm a sequência mostrada na SEQ ID NO:8. Em outra modalidade, o anticorpo compreende sequências de cadeia pesada de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:19, 18, e 3, respectivamente, e sequências de cadeia leve de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:4, 5, e 6, respectivamente.

[008]Em outra modalidade, o anticorpo compreende as regiões VH e VL que tem as sequências de aminoácidos estabelecidas na SEQ ID NO: 12 e SEQ ID NO: 8, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende uma região constante de cadeia pesada conforme estabelecido na SEQ ID NO:13. Em outra modalidade, o anticorpo compreende um polipeptídeo de cadeia pesada conforme estabelecido na SEQ ID NO:14 e um polipeptídeo de cadeia leve conforme estabelecido na SEQ ID NO:11. Em outra modalidade, o anticorpo compreende uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante de CH3 Fc humana variante compreende as substituições Met-429-Leu e Asn-435-Ser em resíduos correspondentes à metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante Fc de IgG humana nativa, cada uma em numeração EU.

[009]Em outra modalidade, o anticorpo compreende sequências de cadeia pesada de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:19, 18, e 3, respectivamente, e sequências de cadeia leve de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:4, 5, e 6, respectivamente, e uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante de CH3 Fc humana variante compreende as substituições Met-429-Leu e Asn-435-Ser em resíduos correspondentes à metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante Fc de IgG humana nativa, cada uma em numeração EU.

[010]Em outra modalidade, o anticorpo compete pela ligação com, e/ou se liga ao mesmo epítopo em C5 como os anticorpos mencionados acima. Em outra modalidade, o anticorpo tem pelo menos cerca de 90% de identidade de sequência de aminoácidos de região variável com os anticorpos mencionados acima (por exemplo, pelo menos cerca de 90%, 95% ou 99% de identidade de região variável com a SEQ ID NO:12 e SEQ ID NO:8).

[011]Em outra modalidade, o anticorpo se liga ao C5 humano em pH 7,4 e 25 ºC com uma constante de dissociação de afinidade (KD) que está na faixa 0,1 nM ≤ KD ≤ 1 nM. Em outra modalidade, o anticorpo se liga a C5 humano em pH 6,0 e 25 ºC com um KD ≥ 10 nM. Em ainda outra modalidade, o [(KD do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo para C5 humano em pH 6,0 e a 25 ºC)/(KD do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo para C5 humano em pH 7,4 e a 25 ºC)] do anticorpo é maior que 25.

[012]Em um aspecto, os métodos para administrar de modo subcutâneo um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, ravulizumab) a um paciente com PNH a uma dose entre 400 mg a 600 mg são fornecidos. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo a um paciente com PNH a uma dose entre 450 a 550 mg. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo a um paciente com PNH a uma dose de cerca de 400 mg, 405 mg, 410 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg ou 600 mg. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo a um paciente com PNH a uma dose de ou cerca de 490 mg.

[013]Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo a um paciente com PNH a uma dose de ou cerca de 490 mg uma vez a cada semana (por exemplo, por duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, dez meses, onze meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, ou cronicamente, por exemplo, pelo restante da vida do paciente).

[014]Em outro aspecto, os métodos para tratar pacientes com PNH são fornecidos, em que se administra ao paciente de modo intravenoso uma dose inicial (por exemplo, uma dose de carregamento) de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, ravulizumab), seguido por administração subcutânea do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, dois semanas depois). Em uma modalidade, a dose intravenosa do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, tem base no peso do paciente. Por exemplo, em uma modalidade, são administrados de modo intravenoso 2.400 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg antes de ser tratado de modo subcutâneo com o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.

Em outra modalidade, são administrados de modo intravenoso 2.700 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg antes de ser tratado de modo subcutâneo com o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.

[015]Em outra modalidade, é administrada de modo intravenoso uma dose (por exemplo, 2.400 mg ou 2.700 mg) de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, a um paciente no Dia 1 de um ciclo de administração, seguido por administração subcutânea do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, (por exemplo, a uma dose de 490 mg) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada semana após isso (por exemplo, por duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, dez meses, onze meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, ou cronicamente, por exemplo, pelo restante da vida do paciente).

[016]Em outra modalidade, um método para tratar um paciente humano com PNH é fornecido, em que o método compreende administrar ao paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado:

[017](a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de: i. 2.400 mg a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, ou ii. 2.700 mg a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

[018]Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente com PNH que pesa ≥ 40 a < 60 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.400 mg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e a cada semana após isso a uma dose de 490 mg.

[019]Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente com PNH que pesa ≥ 60 a < 100 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.700 mg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

[020]Em outra modalidade, um método para tratar um paciente humano com PNH é fornecido, o método que compreende administrar ao paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:19, 18, e 3, respectivamente, e sequências de cadeia leve de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:4, 5, e 6, respectivamente, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de: i. 2.400 mg a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, ou ii. 2.700 mg a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

[021]Em outra modalidade, um método para tratar a paciente humano com PNH, é fornecido, em que o método compreende administrar ao paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:19, 18 e 3, respectivamente, sequências de cadeia leve de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:4, 5 e 6, respectivamente, e uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante de CH3 Fc humana variante compreende substituições Met-429-Leu e Asn- 435-Ser em resíduos correspondentes a metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante Fc de IgG humana nativa, cada uma em numeração EU, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado:

[022](a) de modo intravenoso no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de: i. 2.400 mg a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, ou ii. 2.700 mg a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

[023]Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, (por exemplo, ravulizumab) é formulado para administração intravenosa (por exemplo, como uma dose de carregamento inicial). Por exemplo, em uma modalidade, a formulação para administração intravenosa compreende 300 mg de ravulizumab (10 mg/ml) em fosfato de sódio 10 mM, cloreto de sódio 150 mM, polissorbato 80 0,02% e água para injeção. Em outra modalidade, a formulação para administração intravenosa consiste em 300 mg de ravulizumab (10 mg/ml) em fosfato de sódio 10 mM, cloreto de sódio 150 mM, polissorbato 80 0,02%, e água para injeção.

Em outra modalidade, ravulizumab para administração intravenosa é formulado como uma solução aquosa livre de conservantes estéril concentrada (10 mg/ml) em frascos de 30 ml de uso único.

[024]Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, (por exemplo, ravulizumab) é formulado para administração subcutânea. Por exemplo, em uma modalidade, a formulação para administração subcutânea compreende 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, a formulação para administração subcutânea consiste em 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, a formulação para administração subcutânea compreende 245 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, a formulação for administração subcutânea consiste em 245 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea é formulado em um pH de 7,4.

[025]A administração subcutânea de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, (por exemplo, ravulizumab) de acordo com os métodos descritos no presente documento pode ser alcançada por quaisquer meios adequados. Além disso, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, pode ser administrado de modo subcutâneo por um médico profissional ou autoadministrado. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo com o uso de um sistema de distribuição em corpo (OBDS). Em uma modalidade, ravulizumab para administração subcutânea é fornecido em cartuchos de uso único de 3,5 ml. Em outra modalidade, cada cartucho de ravulizumab para administração subcutânea contém 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, cada cartucho de ravulizumab para administração subcutânea contém 245 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea é formulada como uma solução aquosa livre de conservantes estéril concentrada (70 mg/ml) em um cartucho pré-carregado de 3,5 ml de uso único projetado para uso em um sistema de distribuição em corpo de uso único.

[026]Em uma modalidade, um ciclo de administração tem 10 semanas no total de tratamento. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo a uma dose de 490 mg uma vez por semana após o ciclo de administração por até 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 21 meses, dois anos, ou cronicamente, por exemplo, pelo restante da vida do paciente. Em algumas modalidades, os pacientes tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento foram anteriormente tratados com um inibidor complementar. Em uma modalidade, o paciente foi anteriormente tratado com eculizumab. Em outra modalidade, o paciente foi anteriormente tratado por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses com eculizumab. Em uma modalidade particular, o paciente foi anteriormente tratado por pelo menos 6 meses com eculizumab. Em outra modalidade, o paciente foi anteriormente tratado com eculizumab a uma dose de 900 mg a cada 2 semanas.

Em outra modalidade, o tratamento começa pelo menos duas semanas após a última dose do paciente de eculizumab.

[027]Em algumas modalidades, os pacientes tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento foram vacinados contra infecções meningocócicas em 3 anos antes, ou no momento de, iniciação de tratamento. Em uma modalidade, os pacientes que receberam o tratamento em menos que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica também são tratados com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após a vacinação. Em outra modalidade, os pacientes tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento são vacinados contra serotipos meningocócicos A, C, Y, W135 e/ou B.

[028]Em outro aspecto, os regimes de tratamento descritos no presente documento são suficientes para manter concentrações mínimas séricas particulares do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Por exemplo, em uma modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 280, 290, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 ou 400 µg/ml ou maior. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 100 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 150 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 200 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 250 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 300 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, entre 100 µg/ml e 200 µg/ml. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de cerca de 175 µg/ml.

[029]Em algumas modalidades, para obter uma resposta eficaz, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter pelo menos 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg¸ 165 μg, 170 μg¸ 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg¸ 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg ou 260 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter entre 50 μg e 250 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter entre 100 μg e 200 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter cerca de 175 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente.

[030]A eficácia dos métodos de tratamento fornecidos no presente documento pode ser avaliada com o uso de quaisquer meios adequados. Em uma modalidade, para um paciente com PNH, o tratamento produz pelo menos um efeito terapêutico selecionado do grupo que consiste em uma redução ou cessação em fadiga, dor abdominal, dispneia, anemia [hemoglobina < 10 g/dl], disfagia, dor no peito e disfunção erétil.

[031]Em outra modalidade, o tratamento resulta em inibição de complemento terminal.

[032]Em outra modalidade, o tratamento produz uma redução na necessidade por transfusões sanguíneas.

[033]Em outra modalidade, o tratamento produz um aumento em estabilização de hemoglobina da linha de base de pré-tratamento do paciente.

[034]Em outra modalidade, o tratamento produz um deslocamento em direção a níveis normais de um biomarcador hematológico relacionado à hemólise selecionado do grupo que consiste em hemoglobina livre, haptoglobina, contagem de reticulócitos, clone de eritrócitos (RBC) de PNH e dímero D.

[035]Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma redução em hemólise de escape em relação ao tratamento com eculizumab. Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma eliminação de hemólise de escape durante o período de tratamento. Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma redução de hemólise de escape em comparação com a quantidade de linha de base de pré-tratamento de hemólise de escape.

[036]Em outra modalidade, o tratamento produz uma redução em eventos vasculares adversos principais (MAVEs). Em outra modalidade, o tratamento produz um deslocamento em direção a níveis normais de um biomarcador associado à doença crônica selecionado do grupo que consiste em taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e urina isolada:albumina:creatinina e peptídeo natriurético cerebral plasmático (BNP).

[037]Em outra modalidade, o tratamento produz uma mudança de linha de base em qualidade de vida, conforme avaliado por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Doença Crônica (FACIT), versão 4 e a Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer, questionário Quality of Life Questionnaire-Core 30 Scale.

[038]Em uma modalidade particular, os níveis de lactato desidrogenase (LDH) são usados para avaliar a responsividade a uma terapia (por exemplo, uma redução de hemólise conforme avaliado por níveis de lactato desidrogenase (LDH) é indicativa de uma melhora em pelo menos um sinal de PNH). Por exemplo, em uma modalidade, os tratamentos descritos no presente documento resultam em uma normalização de níveis de LDH.

[039]Em uma modalidade, os pacientes tratados de acordo com os métodos divulgados experimentam as reduções em níveis de LDH próximos a níveis normais ou em 10%, ou em 20% acima do que é considerado o nível normal (por exemplo, em 105 a 333 IU/l (unidades internacionais por litro)). Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente são normalizados ao longo do período de manutenção de tratamento. Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente tratado são normalizados por pelo menos 95% do tempo enquanto no período de manutenção de tratamento. Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente tratado são normalizados por pelo menos 90%, 85% ou 80% do tempo enquanto no período de manutenção de tratamento.

[040]Em uma modalidade, pacientes tratados de acordo com os métodos divulgados experimentam reduções em níveis de LDH em níveis normais ou em 10%, 20%, 30%, 40% ou em 50% abaixo do que é considerado o limite superior de nível normal (por exemplo, em 105 a 333 IU/l (unidades internacionais por litro).

[041]Em outro aspecto, uma dose de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é fornecido, o qual compreende domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:12, e domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve que têm a sequência estabelecida na SEQ ID NO:8; para administração:

[042](a) de modo intravenoso no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de: i. 2.400 mg a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, ou ii. 2.700 mg a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

[043]Também são fornecidos kits que incluem uma composição farmacêutica que contém um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como ravulizumab, e um carreador farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade terapeuticamente eficaz adaptada para uso nos métodos descritos no presente documento. Por exemplo, em uma modalidade, um kit para tratar PNH em um paciente humano é fornecido, em que o kit compreende: (a) uma dose de um anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:12, e domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve que têm a sequência estabelecida na SEQ ID NO:8; e (b)

instruções para usar o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, nos métodos descritos no presente documento. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.400 mg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.700 mg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg. Em uma modalidade particular, o anticorpo anti-C5 é ravulizumab.

[044]É adicionalmente fornecido um dispositivo que compreende um cartucho pré-carregado de ravulizumab para administração subcutânea coembalada com um injetor em corpo. Em uma modalidade, o dispositivo é estéril, para uso único, descartável e/ou eletromecânico. Em outra modalidade, o injetor em corpo compreende uma agulha de calibre 29. Em outra modalidade, o cartucho pré- carregado é um cartucho de 3,5 ml. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea compreende 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea consiste em 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea compreende 245 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea consiste em 245 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea é formulado a um pH de cerca de 7,4.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

[045]A Figura 1 é um esquema que representa o projeto do estudo de não inferioridade de Fase III de ravulizumab administrado de modo subcutâneo versus de modo intravenoso em pacientes adultos com PNH atualmente tratado com eculizumab.

DESCRIÇÃO DETALHADA I. DEFINIÇÕES

[046]Conforme usado no presente documento, o termo "indivíduo" ou "paciente" é um paciente humano (por exemplo, um paciente que tem Hemoglobinúria Paroxística Noturna (PNH)).

[047]Hemoglobinúria paroxística noturna é um distúrbio hemolítico adquirido que ocorre mais frequentemente em adultos (Brodsky RA., Blood. 2015;126:2.459 a

2.465). A doença começa com a expansão clonal de uma célula-tronco hematopoiética que adquiriu uma mutação somática no gene PIGA (Brodsky RA., Blood. 2014;124:2.804-1). Consequentemente, as células sanguíneas de PNH não têm a proteína-âncora de glicofosfatidilinositol (GPI) e são deficientes nas proteínas inibidoras complementares ligadas à membrana CD55 e CD59. Na ausência de CD55, há deposição aumentada de produtos de clivagem de proteína complementar C3 em superfícies de membrana celular, a fim de levar à clivagem de C5 em C5a e C5b. A patologia e as apresentações clínicas em pacientes com PNH são acionadas por ativação complementar terminal não controlada.

[048]C5a é uma anafilatoxina potente, fator quimiotático e molécula de ativação celular que media múltiplas atividades pró-inflamatórias e pró-trombóticas (Matis LA, et al., Nat. Med. 1995;1:839 a 842; Prodinger et al., Complement. In: Paul WE, editor. Fundamental immunology (4ª edição). Philadelphia: Lippincott-Raven

Publishers; 1999. páginas 967 a 995). C5b recruta os componentes complementares terminais C6, C7, C8 e C9 para formar a molécula de poro citolítica pró-trombótica pró-inflamatória C5b-9, um processo que, sob circunstâncias normais, seria bloqueado na membrana de eritrócito (RBC) por CD59. Em pacientes com PNH, entretanto, estas etapas finais avançam não verificadas, culminando em hemólise e na liberação de hemoglobina livre, assim como ativação de plaquetas (Hill, et al., Blood 2013; 121:4.985 a 4.996). Os sinais e sintomas de PNH podem ser atribuídos à clivagem C5 complementar não controlada crônica e à liberação de C5a e C5b-9 que leva à hemólise de RBC, que resultam, juntos, em (Hill, et al., Blood 2013; 121:4.985 a 4.996; Brodsky RA., Blood. 2014;124:2804-1): liberação de hemoglobina livre intracelular e lactato desidrogenase (LDH) em circulação como uma consequência direta de hemólise, ligação irreversível a e inativação de óxido nítrico (NO) por hemoglobina, e inibição de síntese de NO; vasoconstrição e isquemia de leito de tecido devido à ausência de NO vasodilatador, assim como microtrombos possíveis que se manifestam como dor abdominal, disfagia e disfunção erétil; ativação de plaquetas; e estado pró-inflamatório e pró-trombótico.

[049]Uma proporção substancial de pacientes com PNH experimentam disfunção renal e hipertensão pulmonar (Hillmen, et al., Am J Hematol.2010;85:553 a

559. [errata em Am J Hematol. 2010;85:911.]; Hill, et al., Br. J Haematol. 2012;158:409 a 414.; Hill, et al., Blood 2013; 121:4.985 a 4.996). Os pacientes também experimentam trombose venosa ou arterial em diversos sítios, incluindo o abdômen ou sistema nervoso central (Brodsky RA., Blood. 2014;124:2.804-1).

[050]Conforme usado no presente documento, "tratamento eficaz" se refere ao tratamento que produz um efeito benéfico, por exemplo, amenização de pelo menos um sintoma de uma doença ou distúrbio. O tratamento eficaz pode se referir a uma amenização de pelo menos um sintoma de PNH (por exemplo, fadiga, dor abdominal, dispneia, anemia, disfagia, dor no peito ou disfunção erétil). Um efeito benéfico pode assumir a forma de uma melhora sobre a linha de base, isto é, uma melhora sob uma medição ou observação feita antes da iniciação de terapia de acordo com o método.

[051]O termo “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade de uma gente que fornece o resultado biológico, terapêutico e/ou profilático desejável. Esse resultado pode ser redução, amenização, paliação, redução, atraso e/ou alívio de um ou mais dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejável de um sistema biológico. Em um exemplo, uma “quantidade eficaz” é a quantidade de anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que demonstrou clinicamente aliviar pelo menos um sintoma de PNH (por exemplo, fadiga, dor abdominal, dispneia, anemia, disfagia, dor no peito ou disfunção erétil). Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.

[052]Conforme usado no presente documento, os termos “indução” e “fase de indução” são usados de modo intercambiável e se referem à primeira fase de tratamento.

[053]Conforme usado no presente documento, os termos “manutenção” e “fase de manutenção” são usados de modo intercambiável e se referem à segunda fase de tratamento. Em certas modalidades, o tratamento é continuado enquanto o benefício clínico for observado ou até a toxicidade não gerenciável ou progressão de doença ocorrer.

[054]Conforme usado no presente documento, o termo “dose de carregamento” se refere à dose inicial administrada ao paciente. Por exemplo, um carregamento pode ser 2.400 mg ou 2.700 mg. As doses de carregamento podem ser tituladas com base em peso corporal. Em uma modalidade, uma dose de carregamento é administrada de modo intravenoso ao paciente. Em outra modalidade, uma dose de carregamento é administrada de modo subcutâneo ao paciente.

[055]Conforme usado no presente documento, o termo “dose de manutenção”

se refere a uma dose administrada ao paciente após a dose de carregamento. Por exemplo, uma dose de manutenção pode ser uma dose de cerca de 400 mg, 405 mg, 410 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg ou 600 mg.

Em uma modalidade, a dose de manutenção do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é 490 mg. Em uma modalidade, uma dose de carregamento é administrada de modo subcutâneo ao paciente.

[056]Conforme usado no presente documento, o termo "nível mínimo sérico" se refere ao nível mais baixo que o agente (por exemplo, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo) ou medicamento está presente no soro.

Em contraste, um "nível sérico de pico", se refere ao nível mais alto do agente no soro.

O "nível sérico médio", se refere ao nível médio do agente no soro ao longo do tempo.

[057]Em uma modalidade, os regimes de tratamento descritos são suficientes para manter concentrações mínimas séricas particulares do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Por exemplo, em uma modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 ou 400 µg/ml ou maior. Em uma modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 100 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 150 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 200 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 250 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 300 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, entre 100 µg/ml e 200 µg/ml. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de cerca de 175 µg/ml.

[058]Em algumas modalidades, para obter uma resposta eficaz, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter pelo menos 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg¸ 165 μg, 170 μg¸ 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg¸ 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg ou 260 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter entre 50 μg e 250 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter entre 100 μg e 200 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter cerca de 175 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente.

[059]Em outra modalidade, para obter uma resposta eficaz, o anticorpo anti- C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter uma concentração de C5 livre mínima. Por exemplo, em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter uma concentração de C5 livre de 0,2 µg/ml, 0,3 µg/ml, 0,4 µg/ml, 0,5 µg/ml ou abaixo. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter uma concentração de C5 livre entre 0,309 e 0,5 µg/ml. Em outra modalidade, o tratamento descrito no presente documento reduz a concentração de C5 livre por mais do que 99% ao longo do período de tratamento. Em outra modalidade, o tratamento reduz a concentração de C5 livre por mais do que 99,5% ao longo do período de tratamento.

[060]O termo "anticorpo” descreve polipeptídeos que compreendem pelo menos um local de ligação de antígeno derivado de anticorpo (por exemplo, região VH/VL ou Fv ou CDR). Os anticorpos incluem formas conhecidas de anticorpos. Por exemplo, o anticorpo pode ser um anticorpo humano, um anticorpo humanizado, um anticorpo biespecífico, ou um anticorpo quimérico. O anticorpo também pode ser um Fab, Fab’2, ScFv, SMIP, Aficorpo, nanocorpo ou um anticorpo de domínio. O anticorpo também pode ser de qualquer um dos seguintes isotipos: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD e IgE. O anticorpo pode ser um anticorpo de ocorrência natural ou pode ser um anticorpo que foi alterado por uma técnica de manipulação de proteína (por exemplo, por mutação, deleção, substituição, conjugação com uma porção química não anticorpo). Por exemplo, um anticorpo pode incluir um ou mais aminoácidos variantes (em comparação com um anticorpo de ocorrência natural), que muda uma propriedade (por exemplo, uma propriedade funcional) do anticorpo. Por exemplo, várias tais alterações são conhecidas na técnica que afetam, por exemplo, meia-vida, função efetora e/ou respostas imunes ao anticorpo em um paciente. O termo anticorpo também inclui construtos de polipeptídeo artificial ou manipulado que compreendem pelo menos um local de ligação de antígeno derivado de anticorpo.

II. ANTICORPOS ANTI-C5

[061]Os anticorpos anti-C5 descritos no presente documento se ligam ao componente complementar C5 (por exemplo, C5 humano) e inibem a clivagem de C5 em fragmentos C5a e C5b. Os anticorpos anti-C5 (ou domínios VH/VL derivados dos mesmos) adequados para uso na invenção podem ser gerados com o uso de métodos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, a os anticorpos anti-C5 reconhecidos na técnica podem ser usados. Os anticorpos que competem com qualquer um desses anticorpos reconhecidos na técnica para ligação a C5 também pode ser usado.

[062]Eculizumab (também conhecido como Soliris®) é um anticorpo anti-C5 que compreende cadeias pesadas e leves que têm sequências mostradas na SEQ ID NO: 10 e 11, respectivamente, ou fragmentos de ligação ao antígeno e variantes dos mesmos. Eculizumab é descrito no documento nº PCT/US1995/005688 e na Patente US nº: 6,355,245, cujos ensinamentos ou os próprios são incorporados ao presente documento a título de referência. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, compreende os domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região VH de eculizumab que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 7, e os domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região VL de eculizumab que têm a sequência estabelecida na SEQ ID NO:

8. Em outra modalidade, o anticorpo compreende domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia pesada que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs: 1, 2 e 3, respectivamente, e domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia leve que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs: 4, 5 e 6, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende regiões VH e VL que têm as sequências de aminoácidos estabelecidas na SEQ ID NO: 7 e SEQ ID NO: 8, respectivamente.

[063]Um anticorpo anti-C5 exemplificativo é ravulizumab que compreende cadeias pesadas e leves que têm as sequências mostradas nas SEQ ID NOs: 14 e 11, respectivamente, ou fragmentos de ligação ao antígeno e variantes dos mesmos.

ravulizumab (também conhecido como Ultomiris™, BNJ441 e ALXN1210) é descrito no documento nº PCT/US2015/019225 e na Patente US nº: 9.079.949, cujos ensinamentos ou os próprios são incorporados ao presente documento a título de referência. Os termos ravulizumab, Ultomiris™, BNJ441, e ALXN1210 podem ser usados intercambiavelmente ao longo deste documento, mas todos se referem ao mesmo anticorpo. ravulizumab se liga seletivamente à proteína complementar humana C5, inibindo sua clivagem a C5a e C5b durante ativação complementar. Essa inibição impede a liberação do mediador pró-inflamatório C5a e a formação do complexo de ataque de membrana de formação de poro citolítico (MAC) C5b-9 enquanto preserva os componentes proximais ou iniciais de ativação complementar (por exemplo, C3 e C3b) essenciais para a opsonização de micro-organismos e depuração de complexos imunes.

[064]Em outras modalidades, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis de ravulizumab. Por exemplo, em uma modalidade, o anticorpo compreende os domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região VH de ravulizumab que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:12, e os domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região VL de ravulizumab que têm a sequência estabelecida na SEQ ID NO:8. Em outra modalidade, o anticorpo compreende domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia pesada que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs:19, 18 e 3, respectivamente, e domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia leve que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs:4, 5 e 6, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende as regiões VH e VL que tem as sequências de aminoácidos estabelecidas na SEQ ID NO: 12 e SEQ ID NO: 8, respectivamente.

[065]Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo BNJ421 que compreende cadeias pesadas e leves que têm as sequências mostradas nas SEQ ID NOs: 20 e 11, respectivamente, ou fragmentos de ligação ao antígeno e variantes dos mesmos. BNJ421 (também conhecido como ALXN1211) é descrito é descrito no documento nº PCT/US2015/019225 e na Patente US nº: 9.079.949, cujos ensinamentos ou os próprios são incorporados ao presente documento a título de referência.

[066]Em outras modalidades, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis de BNJ421. Consequentemente, em uma modalidade, o anticorpo compreende os domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região VH de BNJ421 que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:12, e os domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região VL de BNJ421 que têm a sequência estabelecida na SEQ ID NO:8. Em outra modalidade, o anticorpo compreende domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia pesada que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs:19, 18 e 3, respectivamente, e domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia leve que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs:4, 5 e 6, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende as regiões VH e VL que tem as sequências de aminoácidos estabelecidas na SEQ ID NO: 12 e SEQ ID NO: 8, respectivamente.

[067]As delimitações exatas de CDRs foram definidas diferentemente de acordo com métodos diferentes. Em algumas modalidades, as posições das CDRs ou regiões de framework dentro de um domínio variável de cadeia leve ou pesada podem ser conforme definido por Kabat et al. [(1991) “Sequences of Proteins of Immunological Interest”. Publicação NIH nº 91 a 3.242, Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos E.U.A., Bethesda, MD]. Em tais casos, as CDRs podem ser denominadas “CDRs Kabat” (por exemplo, “LCDR2 Kabat” ou “HCDR1 Kabat”). Em algumas modalidades, as posições das CDRs de uma região variável de cadeia leve ou pesada podem ser conforme definido por Chothia et al. (1989) Nature 342:877 a

883. Consequentemente, essas regiões podem ser denominadas “CDRs Chothia” (por exemplo, “LCDR2 Chothia” ou “HCDR3 Chothia”). Em algumas modalidades, as posições das CDRs das regiões variáveis de cadeia leve e pesada podem ser conforme definido por uma definição combinada de Kabat-Chothia. Em tais modalidades, essas regiões podem ser denominadas “CDRs Kabat-Chothia combinadas”. Thomas et al. [(1996) Mol Immunol 33(17/18):1.389 a 1.401] exemplifica a identificação de limiares de CDR de acordo com as definições de Kabat e Chothia.

[068]Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento compreende uma cadeia pesada CDR1 que compreende, ou consiste em, a sequência de aminoácidos seguinte: GHIFSNYWIQ (SEQ ID NO: 19). Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento compreende uma cadeia pesada CDR2 que compreende, ou consiste em, a sequência de aminoácidos seguinte: EILPGSGHTEYTENFKD (SEQ ID NO:18). Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende a seguinte sequência de aminoácidos:

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGHIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWMGEILPGS

GHTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYFFGSSPNWYFDV WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:12).

[069]Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento compreende uma região variável de cadeia leve que compreende a seguinte sequência de aminoácidos:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLADG VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:8).

[070]Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo 7.086 descrito nas Patentes US nº 8.241.628 e 8.883.158. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo 7.086 (consultar Patentes US nº 8.241.628 e 8.883.158). Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia pesada que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs:21, 22 e 23, respectivamente, e domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia leve que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs:24, 25 e 26, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende a região VH do anticorpo 7.086 que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:27, e a região VL do anticorpo 7.086 que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:28.

[071]Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo 8.110 também descrito nas Patentes US nº 8.241.628 e 8.883.158. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo

8.110. Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia pesada que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs: 29, 30 e 31, respectivamente, e domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia leve que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs: 32, 33 e 34, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende a região VH do anticorpo 8.110 que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 35, e a região VL do anticorpo 8.110 que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 36.

[072]Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo 305LO5 descrito no documento nº US2016/0176954A1. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo 305LO5. Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia pesada que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs: 37, 38 e 39, respectivamente, e domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia leve que têm as sequências estabelecidas nas SEQ ID NOs: 40, 41 e 42, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo compreende a região VH do anticorpo 305LO5 que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 43, e a região VL do anticorpo 305LO5 que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 44.

[073]Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo SKY59 descrito em

Fukuzawa T., et al., Rep. 24 de abril de 2017;7(1):1080). Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs de cadeia pesada e leve ou regiões variáveis do anticorpo SKY59. Em outra modalidade, o anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende uma cadeia pesada que compreende a SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 46.

[074]Outro anticorpo anti-C5 exemplificativo é o anticorpo REGN3918 (também conhecido como H4H12166PP) descrito no documento nº US20170355757.

Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende a SEQ ID NO:47 e uma região variável de cadeia leve que compreende a SEQ ID NO:48. Em outra modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada que compreende a SEQ ID NO:49 e uma cadeia leve que compreende a SEQ ID NO:50.

[075]Em outra modalidade, o anticorpo compete pela ligação com, e/ou se liga ao mesmo epítopo em C5 como os anticorpos mencionados acima (por exemplo, eculizumab, ravulizumab, anticorpo 7.086, anticorpo 8.110, anticorpo 305LO5, anticorpo SKY59 ou anticorpo REGN3918). Em outra modalidade, o anticorpo tem pelo menos cerca de 90% identidade de sequência de aminoácidos de região variável com os anticorpos mencionados acima (por exemplo, pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de região variável).

[076]Um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento pode, em algumas modalidades, compreender uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn) com afinidade maior do que aquela da região constante Fc humana nativa da qual a região constante Fc humana variante foi derivada. Por exemplo, a região constante Fc pode compreender uma ou mais (por exemplo, duas, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito ou mais) substituições de aminoácidos em relação à região constante Fc humana nativa da qual a região constante Fc humana variante foi derivada. Em um nível de pH de 6,0, as substituições podem aumentar a afinidade de ligação de um anticorpo de IgG que contém a região constante Fc variante a FcRn, enquanto mantém a dependência de pH da interação.

[077]As substituições que a afinidade de ligação de uma região constante Fc de anticorpo para FcRn são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, (1) a substituição tripla M252Y/S254T/T256E descrita por Dall’Acqua et al. (2006) J Biol Chem 281: 23.514 a 23.524; (2) as substituições M428L ou T250Q/M428L descritas em Hinton et al. (2004) J Biol Chem 279:6.213 a 6.216 e Hinton et al. (2006) J Immunol 176:346 a 356; e (3) as substituições N434A ou T307/E380A/N434A descritas em Petkova et al. (2006) Int Immunol 18(12):1.759 a 1.769. Os pareamentos de substituição adicionais: P257I/Q311I, P257I/N434H e D376V/N434H são descritos em, por exemplo, Datta-Mannan et al. (2007) J Biol Chem 282(3):1.709 a 1.717, cuja divulgação é incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Os métodos para testar a possibilidade de uma ou mais substituições na região constante Fc de um anticorpo aumentam a afinidade da região constante Fc para FcRn em pH 6,0 (enquanto mantém a dependência de pH da interação) são conhecidos na técnica e exemplificados nos exemplos de trabalho. Consultar, por exemplo, o documento nº PCT/US2015/019225 e a Patente US nº 9.079.949 cujas divulgações são incorporadas ao presente documento a título de referência, em sua totalidade.

[078]Em algumas modalidades, a região constante variante tem uma substituição por valina no resíduo de aminoácido EU 255. Em algumas modalidades, a região constante variante tem uma substituição no resíduo de aminoácido EU 309 por asparagina. Em algumas modalidades, a região constante variante tem uma substituição por isoleucina no resíduo de aminoácido EU 312. Em algumas modalidades, a região constante variante tem uma substituição no resíduo de aminoácido EU 386.

[079]Em algumas modalidades, a região constante Fc variante compreende no máximo 30 (por exemplo, no máximo 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, nove, oito, sete, seis, cinco, quatro, três ou duas) substituições, inserções ou deleções de aminoácidos em relação à região constante nativa da qual foi derivada. Em algumas modalidades, a região constante Fc variante compreende uma ou mais substituições de aminoácidos selecionadas do grupo que consiste em: M252Y, S254T, T256E, N434S, M428L, V259I, T250I e V308F. Em algumas modalidades, a região constante Fc humana variante compreende uma metionina na posição 428 e uma asparagina na posição 434 de uma região constante Fc de IgG humana nativa, cada uma na numeração EU. Em algumas modalidades, a região constante Fc variante compreende uma substituição dupla 428L/434S conforme descrito, por exemplo, na Patente US nº 8.088.376.

[080]Em algumas modalidades, a região constante variante compreende uma substituição na posição de aminoácido 237, 238, 239, 248, 250, 252, 254, 255, 256, 257, 258, 265, 270, 286, 289, 297, 298, 303, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 314, 315, 317, 325, 332, 334, 360, 376, 380, 382, 384, 385, 386, 387, 389, 424, 428, 433, 434, ou 436 (numeração EU) em relação à região constante Fc humana nativa. Em algumas modalidades, a substituição é selecionada do grupo que consiste em: metionina por glicina na posição 237; alanina por prolina na posição 238; lisina por serina na posição 239; isoleucina por lisina na posição 248; alanina, fenilalanina, isoleucina, metionina, glutamina, serina, valina, triptofano, ou tirosina por treonina na posição 250; fenilalanina, triptofano, ou tirosina por metionina na posição 252; treonina por serina na posição 254; ácido glutâmico por arginina na posição 255; ácido aspártico, ácido glutâmico ou glutamina por treonina na posição 256; alanina, glicina, isoleucina, leucina, metionina, asparagina, serina, treonina ou valina por prolina na posição 257; histidina por ácido glutâmico na posição 258; alanina por ácido aspártico na posição 265; fenilalanina por ácido aspártico na posição 270; alanina ou ácido glutâmico por asparagina na posição 286; histidina por treonina na posição 289;

alanina por asparagina na posição 297; glicina por serina na posição 298; alanina por valina na posição 303; alanina por valina na posição 305; alanina, ácido aspártico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, valina, triptofano ou tirosina por treonina na posição 307; alanina, fenilalanina, isoleucina, leucina, metionina, prolina, glutamina ou treonina por valina na posição 308; alanina, ácido aspártico, ácido glutâmico, prolina ou arginina por leucina ou valina na posição 309; alanina, histidina ou isoleucina por glutamina na posição 311; alanina ou histidina por ácido aspártico na posição 312; lisina ou arginina por leucina na posição 314; alanina ou histidina por asparagina na posição 315; alanina por lisina na posição 317; glicina por asparagina na posição 325; valina por isoleucina na posição 332; leucina por lisina na posição 334; histidina por lisina na posição 360; alanina por ácido aspártico na posição 376; alanina por ácido glutâmico na posição 380; alanina por ácido glutâmico na posição 382; alanina por asparagina ou serina na posição 384; ácido aspártico ou histidina por glicina na posição 385; prolina por glutamina na posição 386; ácido glutâmico por prolina na posição 387; alanina ou serina por asparagina na posição 389; alanina por serina na posição 424; alanina, ácido aspártico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, asparagina, prolina, glutamina, serina, treonina, valina, triptofano ou tirosina por metionina na posição 428; lisina por histidina na posição 433; alanina, fenilalanina, histidina, serina, triptofano ou tirosina por asparagina na posição 434; e histidina por tirosina ou fenilalanina na posição 436, todos em numeração EU.

[081]Em algumas modalidades, a localização precisa dessas mutações pode ser deslocada da posição de região constante Fc humana nativa devido à manipulação de anticorpo. Por exemplo, a substituição dupla 428L/434S quando usada em um Fc quimérico IgG2/4 pode corresponder a 429L e 435S como nas variantes M429L e N435S encontradas em BNJ441 (ravulizumab) e descritas na Patente US nº 9.079.949, cuja divulgação é incorporada ao presente documento a título de referência, em sua totalidade.

[082]Os anticorpos anti-C5 adequados para uso nos métodos descritos no presente documento, em algumas modalidades, compreendem um polipeptídeo de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos representada na SEQ ID NO:14 e/ou um polipeptídeo de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos representada na SEQ ID NO:11. Alternativamente, os anticorpos anti-C5 adequados para uso nos métodos descritos no presente documento, em algumas modalidades, compreendem um polipeptídeo de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos representada na SEQ ID NO:20 e/ou um polipeptídeo de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos representada na SEQ ID NO:11.

[083]Em uma modalidade, o anticorpo se liga a C5 a um pH de 7,4 a 25 ºC (e, de outro modo, sob condições fisiológicas) com uma constante de dissociação de afinidade (KD) que é pelo menos 0,1 (por exemplo, pelo menos 0,15, 0,175, 0,2, 0,25, 0,275, 0,3, 0,325, 0,35, 0,375, 0,4, 0,425, 0,45, 0,475, 0,5, 0,525, 0,55, 0,575, 0,6, 0,625, 0,65, 0,675, 0,7, 0,725, 0,75, 0,775, 0,8, 0,825, 0,85, 0,875, 0,9, 0,925, 0,95 ou 0,975) nM. Em algumas modalidades, o KD do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é no máximo 1 (por exemplo, no máximo 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3 ou 0,2) nM.

[084]Em outras modalidades, o quociente de dissociação [(KD do anticorpo para C5 em pH 6.0 a 25 ºC)/(KD do anticorpo para C5 em pH 7,4 a 25 ºC)] é maior do que 21 (por exemplo, maior do que 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 1.500, 2.000, 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 4.500, 5.000, 5.500, 6.000,

6.500, 7.000, 7.500 ou 8.000).

[085]Os métodos para determinar a possibilidade de um anticorpo se ligar a um antígeno de proteína e/ou a afinidade por um anticorpo a um antígeno de proteína são conhecidos na técnica. Por exemplo, a ligação de um anticorpo a um antígeno de proteína pode ser detectada e/ou quantificada com o uso de uma variedade de técnicas como, mas sem limitação, Western blot, dot blot, método de ressonância de plasmon de superfície (SPR) (por exemplo, sistema BIAcore; Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden e Piscataway, N.J.), ou ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Consultar, por exemplo, Benny K. C. Lo (2004) “Antibody Engineering: Methods and Protocols”, Humana Press (ISBN: 1588290921); Johne et al. (1993) J Immunol Meth 160:191 a 198; Jonsson et al. (1993) Ann Biol Clin 51:19 a 26; e Jonsson et al. (1991) Biotechniques 11:620 a 627. Além disso, métodos para medir a afinidade (por exemplo, constantes de dissociação e associação) são estabelecidos nos exemplos de trabalho.

[086]Conforme usado no presente documento, o termo “ka” se refere à constante de taxa para associação de um anticorpo a um antígeno. O termo “kd” se refere à constante de taxa para dissociação de um anticorpo do complexo anticorpo/antígeno. E o termo “KD” se refere à constante de dissociação de equilíbrio de uma interação anticorpo-antígeno. A constante de dissociação de equilíbrio é deduzida da razão entre as constantes de taxa cinética, KD = ka/kd. Tais determinações são preferencialmente medidas a 25 ºC ou 37 ºC (consultar os exemplos de trabalho).

Por exemplo, a cinética de ligação de anticorpo ao C5 humano pode ser determinada em pH 8,0, 7,4, 7,0, 6,5 e 6,0 por meio de ressonância de plasmon de superfície (SPR) em um instrumento BIAcore 3000 com o uso de um método de captura anti-Fc para imobilizar o anticorpo.

[087]Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, bloqueia a geração ou atividade dos fragmentos ativos C5a e/ou C5b de uma proteína C5 (por exemplo, uma proteína C5 humana). Através desse efeito de bloqueio, os anticorpos inibem, por exemplo, os efeitos pró-inflamatórios de

C5a e a geração do complexo de ataque de membrana C5b-9 (MAC) na superfície de uma célula.

[088]Os métodos para determinar a possibilidade de um anticorpo particular descrito no presente documento inibir a clivagem de C5 são conhecidos na técnica. A inibição de um componente complementar humano C5 pode reduzir a capacidade de lisar célula de complemento em fluidos corporais de um indivíduo. Tais reduções da capacidade de lisar célula de complemento presentes no fluido corporal (ou fluidos corporais) podem ser medidas por métodos bem conhecidos na técnica como, por exemplo, por um ensaio hemolítico convencional, como o ensaio de hemólise descrito por Kabat e Mayer (eds.), “Experimental Immunochemistry, 2a Edição”, 135 a 240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), páginas 135 a 139, ou uma variação convencional desse ensaio, como o método de hemólise de eritrócito de galinha conforme descrito em, por exemplo, Hillmen et al. (2004) N Engl J Med 350(6):552. Os métodos para determinar a possibilidade de um composto candidato inibir a clivagem de C5 humano em formas C5a e C5b são conhecidos na técnica e descritos em Evans et al. (1995) Mol Immunol 32(16):1.183 a 1.195. Por exemplo, a concentração e/ou atividade fisiológica de C5a e C5b em um fluido corporal pode ser medida por métodos bem conhecidos na técnica. Para C5b, ensaios hemolíticos ou ensaios para C5b-9 solúvel, conforme discutido no presente documento, podem ser usados. Outros ensaios conhecidos na técnica também podem ser usados. Com o uso de ensaios desses ou outros tipos adequados, agentes candidatos com capacidade para inibir componente complementar humano C5 podem ser triados.

[089]As técnicas imunológicas como, mas sem limitação, ELISA, podem ser usadas para medir a concentração de proteína de C5 e/ou seus produtos divididos para determinar a capacidade de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, para inibir a conversão de C5 em produtos biologicamente ativos.

Em algumas modalidades, a geração de C5a é medida. Em algumas modalidades,

anticorpos específicos de neoepítopo C5b-9 são usados para detectar a formação de complemento terminal.

[090]Os ensaios hemolíticos podem ser usados para determinar a atividade inibidora de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em ativação complementar. Por exemplo, eritrócitos de carneiro revestidos com hemolisina ou eritrócitos de galinha sensibilizados com anticorpo de eritrócito anti- galinha podem ser usados como células-alvo para determinar o efeito de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em hemólise mediada por via complementar clássica em uma solução de teste sérico in vitro. A porcentagem de lise é normalizada considerando-se 100% de lise igual à lise que ocorre na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, a via complementar clássica é ativada por um anticorpo de IgM humana, por exemplo, conforme utilizado no Kit Complementar de Via Clássica Wieslab® (Wieslab® COMPL CP310, Euro-Diagnostica, Suécia).

Brevemente, o soro de teste é incubado com um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, na presença de um anticorpo de IgM humana. A quantidade de C5b-9 que é gerada é medida colocando-se a mistura em contato com um anticorpo anti-C5b-9 conjugado com enzima e um substrato fluorogênico e medindo a absorbância no comprimento de onda apropriado. Como um controle, o soro de teste é incubado na ausência do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, o soro de teste é um soro deficiente em C5 reconstituído com um polipeptídeo C5.

[091]Eritrócitos de coelho ou porquinho-da-Índia não sensibilizados podem ser usados como células-alvo para determinar o efeito de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em hemólise mediada por via alternativa. Em algumas modalidades, a solução de teste sérica é um soro deficiente em C5 reconstituído com um polipeptídeo C5. A porcentagem de lise é normalizada considerando-se 100% de lise igual à lise que ocorre na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, a via complementar alternativa é ativada por moléculas de lipopolissacarídeo, por exemplo, conforme utilizado no Kit Complementar de Via Alternativa Wieslab® (Wieslab® COMPL AP330, Euro-Diagnostica, Suécia). Brevemente, o soro de teste é incubado com um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, na presença de lipopolissacarídeo. A quantidade de C5b-9 que é gerada é medida colocando-se a mistura em contato com um anticorpo anti-C5b-9 conjugado com enzima e um substrato fluorogênico e medindo a fluorescência no comprimento de onda apropriado. Como um controle, o soro de teste é incubado na ausência do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.

[092]Em algumas modalidades, a atividade de C5, ou inibição da mesma, é quantificada com o uso de um ensaio CH50eq. O ensaio CH50eq é um método para medir a atividade complementar clássica total em soro. Isso é um teste de ensaio lítico, que usa eritrócitos sensibilizados por anticorpo como o ativador da via complementar clássica, e várias diluições do soro de teste para determinar a quantidade necessária para gerar 50% de lise (CH50). A porcentagem de hemólise pode ser determinada, por exemplo, com o uso de um espectrofotômetro. O ensaio CH50eq fornece uma medição indireta de formação de complexo complementar terminal (TCC), visto que o TCC em si é diretamente responsável pela hemólise medida.

[093]O ensaio é bem conhecido e comumente praticado por aqueles versados na técnica. Brevemente, para ativar a via complementar clássica, amostras séricas não diluídas (por exemplo, amostras séricas humanas reconstituídas) são adicionadas a poços de microensaio que contêm os eritrócitos sensibilizados por eritrócitos para assim gerar TCC. A seguir, os soros ativados são diluídos nos poços de microensaio, que são revestidos com um reagente de captura (por exemplo, um anticorpo que se liga a um ou mais componentes do TCC). O TCC presente nas amostras ativadas se liga aos anticorpos monoclonais que revestem a superfície dos poços de microensaio.

Os poços são lavados e um reagente de detecção, que é identificado de modo detectável e reconhece o TCC ligado, é adicionado a cada poço. A identificação detectável pode ser, por exemplo, uma identificação fluorescente ou uma identificação enzimática. Os resultados de ensaio são expressos em equivalentes de unidade de CH50 por mililitro (CH50 U Eq/ml).

[094]A inibição, por exemplo, em relação à sua atividade complementar terminal, inclui pelo menos uma diminuição de 5 (por exemplo, pelo menos 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, ou 60) % na atividade complementar terminal em, por exemplo, um ensaio hemolítico ou ensaio CH50eq em comparação com o efeito de um anticorpo de controle (ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo) sob condições similares e em uma concentração equimolar. A inibição substancial, conforme usado no presente documento, se refere à inibição de uma dada atividade (por exemplo, atividade complementar terminal) de pelo menos 40 (por exemplo, pelo menos 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95 ou mais) %. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento contém uma ou mais substituições de aminoácidos em relação às CDRs de eculizumab (isto é, SEQ ID NOs:1 a 6), ainda retém pelo menos 30 (por exemplo, pelo menos 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95) % da atividade inibidora complementar de eculizumab em um ensaio hemolítico ou ensaio CH50eq.

[095]Um anticorpo anti-C5 descrito no presente documento tem uma meia- vida sérica em seres humanos que é de pelo menos 20 (por exemplo, pelo menos 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 ou 55) dias. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 descrito no presente documento tem uma meia-vida sérica em seres humanos que é de pelo menos 40 dias. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 descrito no presente documento tem uma meia-vida sérica em seres humanos que é de aproximadamente 43 dias. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 descrito no presente documento tem uma meia-vida sérica em seres humanos que é de entre pelo menos 39 a 48 dias. Métodos para medir a meia-vida sérica de um anticorpo são conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, descrito no presente documento tem uma meia- vida sérica que é pelo menos 20 (por exemplo, pelo menos 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 500) % maior do que a meia-vida sérica de eculizumab, por exemplo, conforme medido em um dos sistemas de modelo de camundongo descritos nos exemplos de trabalho (por exemplo, o camundongo C5-deficiente/NOD/scid ou sistema de modelo de camundongo transgênico hFcRn).

[096]Em uma modalidade, o anticorpo compete pela ligação com, e/ou se liga ao mesmo epítopo em C5 como os anticorpos descritos no presente documento. O termo "se liga ao mesmo epítopo" com referência a dois ou mais anticorpos significa que os anticorpos se ligam ao mesmo segmento de resíduos de aminoácido, conforme determinado por um dado método. As técnicas para determinar a possibilidade de anticorpos se ligarem ao "mesmo epítopo em C5" com os anticorpos descritos no presente documento incluem, por exemplo, métodos de mapeamento de epítopo, como análises de raio-X de cristais de complexos de antígeno:anticorpo, que fornecem resolução atômica do epítopo e espectrometria de massa de troca de hidrogênio/deutério (HDX-MS). Outros métodos monitoram a ligação do anticorpo a fragmentos de antígeno de peptídeo ou variações que sofreram mutação do antígeno em que a perda de ligação devido a uma modificação de um resíduo de aminoácido na sequência de antígeno é frequentemente considerada uma indicação de um componente de epítopo. Além disso, os métodos combinatórios computacionais para mapeamento de epítopo também podem ser usados. Esses métodos dependem da capacidade do anticorpo de interesse de isolar por afinidade peptídeos curtos específicos de bibliotecas de peptídeo de exibição de fago combinatórias. Espera-se que os anticorpos que têm as mesmas VH e VL ou as mesmas sequências de CDR1, 2 e 3 se liguem ao mesmo epítopo.

[097]Os anticorpos que “competem com outros anticorpos por ligação a um alvo” se referem a anticorpos que inibem (parcial ou completamente) a ligação do outro anticorpo ao alvo. A possibilidade de dois anticorpos competirem entre si por ligação a um alvo, isto é, a possibilidade de e a que ponto um anticorpo inibe a ligação do outro anticorpo a um alvo, pode ser determinada com o uso de experimentos de competição. Em certas modalidades, um anticorpo compete com, e inibe a ligação de outro anticorpo a um alvo em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%. O nível de inibição ou competição pode ser diferente dependendo de qual anticorpo é o “anticorpo de bloqueio” (isto é, o anticorpo frio que é incubado primeiro com o alvo). Os anticorpos em competição se ligam ao mesmo epítopo, a um epítopo sobreposto ou a epítopos adjacentes (por exemplo, conforme evidenciado por impedimento estérico).

[098]Os anticorpos anti-C5, ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos descritos no presente documento, usados nos métodos descritos no presente documento podem ser gerados com o uso de uma variedade de técnicas reconhecidas pela arte. Os anticorpos monoclonais podem ser obtidos por várias técnicas familiares àqueles versados na arte. Brevemente, células de baço de um animal imunizado com um antígeno desejável são imortalizados, comumente por fusão com uma célula de mieloma (consultar, Kohler e Milstein, Eur. J. Immunol. 6: 511 a 519 (1976)). Métodos alternativos de imortalização incluem transformação com Vírus Epstein-Barr, oncogenes, ou retrovírus, ou outros métodos bem conhecidos na técnica. Colônias que surgem de células imortalizadas únicas são triadas quanto à produção de anticorpos da especificidade desejável e afinidade pelo antígeno, e rendimento dos anticorpos monoclonais produzidos por tais células podem ser intensificados por várias técnicas, incluindo injeção na cavidade peritoneal de um hospedeiro vertebrado. Alternativamente, um indivíduo pode isolar sequências de DNA que codificam um anticorpo monoclonal, ou um fragmento de ligação do mesmo, triando- se uma biblioteca de DNA de células B humanas de acordo com o protocolo geral destacado por Huse, et al., Science 246: 1.275 a 1.281 (1989).

III. COMPOSIÇÕES

[099]Também são fornecidas no presente documento composições (por exemplo, formulações) que compreendem um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, para uso nos métodos de tratamento descritos no presente documento. Em uma modalidade, a composição compreende um anticorpo anti-C5 que compreende os domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 em uma região variável de cadeia pesada que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:12, e os domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 em uma região variável de cadeia leve que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:8. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende cadeias pesada e leve que têm as sequências mostradas nas SEQ ID NOs:14 e 11, respectivamente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende cadeias pesada e leve que têm as sequências mostradas nas SEQ ID NOs:20 e 11, respectivamente.

[0100]As composições podem ser formuladas como uma solução farmacêutica, por exemplo, para administração a um indivíduo para o tratamento ou prevenção de PNH. As composições farmacêuticas incluirão geralmente um carreador farmaceuticamente aceitável. Conforme usado no presente documento, um “carreador farmaceuticamente aceitável” se refere a, e inclui, quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de atraso de absorção, e semelhantes que são fisiologicamente compatíveis. As composições podem incluir um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base, açúcares, carboidratos, polióis e/ou modificadores de tonicidade.

[0101]As composições podem ser formuladas de acordo com métodos padrão. A formulação farmacêutica é uma técnica bem estabelecida, e é adicionalmente descrita em, por exemplo, Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” 20a Edição, Lippincott, Williams e Wilkins (ISBN: 0683306472); Ansel et al. (1999) “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,” 7a Edição, Lippincott Williams e Wilkins Publishers (ISBN: 0683305727); e Kibbe (2000) “Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association,” 3a Edição (ISBN: 091733096X). Em algumas modalidades, uma composição pode ser formulada, por exemplo, como uma solução tamponada a uma concentração adequada e adequada para armazenamento a 2 a 8 ºC (por exemplo, 4 ºC). Em algumas modalidades, uma composição pode ser formulada para armazenamento a uma temperatura abaixo de 0 ºC (por exemplo, -20 ºC ou -80 ºC).

Em algumas modalidades, a composição pode ser formulada para armazenamento por até 2 anos (por exemplo, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, 10 meses, 11 meses, 1 ano, 1½ anos ou 2 anos) a 2 a 8 ºC (por exemplo, 4 ºC). Desse modo, em algumas modalidades, as composições descritas no presente documento são estáveis em armazenamento por pelo menos 1 ano a 2 a 8 ºC (por exemplo, 4 ºC).

[0102]As composições farmacêuticas podem estar em uma variedade de formas. Essas formas incluem, por exemplo, líquido, formas de dosagem semissólida e sólida, como soluções líquidas (por exemplo, soluções injetáveis e soluções infusíveis), dispersões ou suspensões, tabletes, pílulas, pós, lipossomos e supositórios. A forma preferencial depende, em parte, do modo pretendido de administração e aplicação terapêutica. Por exemplo, as composições que contêm uma composição destinada à administração sistêmica ou local podem estar na forma de soluções injetáveis ou infusíveis. Consequentemente, as composições podem ser formuladas para administração por um modo parenteral (por exemplo, injeção intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular). “Administração parenteral”, “administrada de modo parenteral” e outras expressões gramaticalmente equivalentes, conforme usado no presente documento, se referem a modos de administração diferentes de administração enteral e tópica, usualmente por injeção, e incluem, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intranasal, intraocular, pulmonar, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intrapulmonar, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnóide, intraespinhal, epidural, intracerebral, intracraniana, intracarótida e intrasternal.

[0103]Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, (por exemplo, ravulizumab) é formulado para administração intravenosa. Por exemplo, em uma modalidade, a formulação para administração intravenosa compreende 300 mg de ravulizumab (10 mg/ml) em fosfato de sódio 10 mM, cloreto de sódio 150 mM, polissorbato 80 0,02% e água para injeção. Em outra modalidade, a formulação para administração intravenosa consiste em 300 mg de ravulizumab (10 mg/ml) em fosfato de sódio 10 mM, cloreto de sódio 150 mM, polissorbato 80 0,02%, e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração intravenosa é formulado como uma solução aquosa livre de conservantes estéril concentrada (10 mg/ml) em frascos de 30 ml de uso único.

[0104]Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, (por exemplo, ravulizumab) é formulado para administração subcutânea. Por exemplo, em uma modalidade, a formulação para administração subcutânea compreende 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, a formulação para administração subcutânea compreende 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, a formulação para administração subcutânea compreende 245 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, a formulação for administração subcutânea compreende 245 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea é formulado em um pH de 7,4. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea é fornecido em cartuchos de uso único de 3,5 ml. Em outra modalidade, cada cartucho de ravulizumab para administração subcutânea contém 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, cada cartucho de ravulizumab para administração subcutânea contém 245 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea é formulada como uma solução aquosa livre de conservantes estéril concentrada (70 mg/ml) em um cartucho pré-carregado de 3,5 ml de uso único projetado para uso em um sistema de distribuição em corpo de uso único.

IV. MÉTODOS

[0105]São fornecidos no presente documento composições e métodos para tratar PNH em um paciente humano que compreendem administrar ao paciente um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado (ou é destinado à administração) de modo subcutâneo de acordo com um regime de dosagem clínica particular (isto é, em uma quantidade de dose particular e de acordo com um cronograma de dosagem específico). Em uma modalidade, o paciente foi anteriormente tratado com eculizumab (Soliris®).

[0106]Em um aspecto, os métodos para administrar de modo subcutâneo um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo,

ravulizumab) a um paciente com PNH a uma dose entre 400 mg a 600 mg são fornecidos. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo a um paciente com PNH a uma dose entre 450 a 550 mg. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo a um paciente com PNH a uma dose de cerca de 400 mg, 405 mg, 410 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg ou 600 mg. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo a um paciente com PNH a uma dose de ou cerca de 490 mg.

[0107]Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo a um paciente com PNH a uma dose de ou cerca de 490 mg uma vez a cada semana (por exemplo, por duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, dez meses, onze meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, ou cronicamente, por exemplo, pelo restante da vida do paciente).

[0108]Em outro aspecto, os métodos para tratar pacientes com PNH são fornecidos, em que se administra ao paciente de modo intravenoso uma dose inicial (por exemplo, uma dose de carregamento) de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, ravulizumab), seguido por administração subcutânea do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, dois semanas depois). Em uma modalidade, a dose intravenosa do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, tem base no peso do paciente. Por exemplo, em uma modalidade, são administrados de modo intravenoso 2.400 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg antes de ser tratado de modo subcutâneo com o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em outra modalidade, são administrados de modo intravenoso 2.700 mg do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg antes de ser tratado de modo subcutâneo com o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.

[0109]Em outra modalidade, é administrada de modo intravenoso uma dose (por exemplo, 2.400 mg ou 2.700 mg) de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, a um paciente no Dia 1 de um ciclo de administração, seguido por administração subcutânea do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, (por exemplo, a uma dose de 490 mg) no Dia 15 do ciclo de administração e a cada semana após isso (por exemplo, por duas semanas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, dez meses, onze meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, ou cronicamente, por exemplo, pelo restante da vida do paciente).

[0110]Em outra modalidade, um método para tratar um paciente humano com PNH é fornecido, em que o método compreende administrar ao paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado:

[0111](a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de: i. 2.400 mg a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, ou ii. 2.700 mg a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

[0112]Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente com PNH que pesa ≥ 40 a < 60 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.400 mg e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

[0113]Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente com PNH que pesa ≥ 60 a < 100 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.700 mg e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

[0114]Em outra modalidade, um método para tratar um paciente humano com PNH é fornecido, o método que compreende administrar ao paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:19, 18, e 3, respectivamente, e sequências de cadeia leve de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:4, 5, e 6, respectivamente, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado:

[0115](a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de: i. 2.400 mg a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, ou ii. 2.700 mg a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

[0116]Em outra modalidade, um método para tratar a paciente humano com PNH é fornecido, em que o método compreende administrar ao paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:19, 18 e 3, respectivamente, sequências de cadeia leve de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:4, 5 e 6, respectivamente, e uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante de CH3 Fc humana variante compreende substituições Met-429-Leu e Asn- 435-Ser em resíduos correspondentes a metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante Fc de IgG humana nativa, cada uma em numeração EU, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado:

[0117](a) de modo intravenoso no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de: i. 2.400 mg a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, ou ii. 2.700 mg a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

[0118]Em uma modalidade, um ciclo de administração tem 10 semanas no total de tratamento. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo a uma dose de 490 mg uma vez por semana após o ciclo de administração por até 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 21 meses, dois anos, ou cronicamente, por exemplo, pelo restante da vida do paciente.

[0119]Em algumas modalidades, os pacientes tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento foram anteriormente tratados com um inibidor complementar. Em uma modalidade, o paciente foi anteriormente tratado com eculizumab. Em outra modalidade, o paciente foi anteriormente tratado por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses,

pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses com eculizumab. Em uma modalidade particular, o paciente foi anteriormente tratado por pelo menos 6 meses com eculizumab. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, (por exemplo, ravulizumab) é administrado a um paciente, em que o paciente foi tratado com eculizumab por pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11, meses, ou pelo menos cerca de 12 meses antes do Dia 1 do ciclo de administração. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente, em que o paciente foi tratado com eculizumab por pelo menos cerca de 1 ano antes do Dia 1 do ciclo de administração. Em outra modalidade, o anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente, em que o paciente foi tratado com eculizumab por pelo menos cerca de 6 meses antes do Dia 1 do ciclo de administração.

[0120]Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente, em que o paciente foi anteriormente tratado com eculizumab a uma dose de cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, ou cerca de 900 mg a cada 2 semanas. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente, em que o paciente foi anteriormente tratado com eculizumab a uma dose de cerca de 900 mg a cada 2 semanas ([q2w]).

[0121]Em alguma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, ravulizumab), é administrado a um paciente, em que o ciclo de administração começa pelo menos cerca de duas semanas, pelo menos cerca de três semanas, pelo menos cerca de quatro semanas, pelo menos cerca de seis semanas, pelo menos cerca de sete semanas, ou pelo menos cerca de oito semanas após a última dose do paciente de eculizumab. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, ravulizumab), é administrado a um paciente, em que o ciclo de administração começa pelo menos duas semanas após a última dose do paciente de eculizumab.

[0122]Em algumas modalidades, os pacientes tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento foram vacinados contra infecções meningocócicas em 3 anos antes, ou no momento de, iniciação de tratamento. Em uma modalidade, os pacientes que receberam o tratamento em menos que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica também são tratados com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após a vacinação. Em outra modalidade, os pacientes tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento são vacinados contra serotipos meningocócicos A, C, Y, W135 e/ou B.

[0123]Em outro aspecto, os regimes de tratamento descritos são suficientes para manter concentrações mínimas séricas particulares do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Por exemplo, em uma modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 ou 400 µg/ml ou maior. Em uma modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 100 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 150 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 200 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 250 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 300 µg/ml ou mais. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti- C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, entre 100 µg/ml e 200 µg/ml. Em outra modalidade, o tratamento mantém uma concentração mínima sérica do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de cerca de 175 µg/ml.

[0124]Em outra modalidade, para obter uma resposta eficaz, o anticorpo anti- C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter pelo menos 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg¸ 165 μg, 170 μg¸ 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg¸ 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg ou 260 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter entre 50 μg e 250 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter entre 100 μg e 200 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente. Em outra modalidade, o anticorpo anti- C5 é administrado ao paciente em uma quantidade e com uma frequência para manter cerca de 175 μg de anticorpo por mililitro do sangue do paciente.

V. RESULTADOS

[0125]Sintomas de PNH incluem, mas sem limitação, fadiga (por exemplo,

cansaço, dificuldade em realizar atividades diárias, dificuldade de concentração, tontura, fraqueza), dor (por exemplo, dor de estômago, dor nas pernas ou inchaço, dor no peito, dor nas costas), urina de coloração escura, falta de ar, anemia, dificuldade em engolir, amarelidão da pele e/ou olhos, disfunção erétil, coágulos sanguíneos, doença renal, danos aos órgãos, acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco. Os pacientes tratados de acordo com os métodos divulgados no presente documento experimentam preferencialmente melhora em pelo menos um sinal de PNH. Por exemplo, o tratamento pode produzir pelo menos um efeito terapêutico selecionado do grupo que consiste em uma redução ou cessação em fadiga, dor abdominal, dispneia, disfagia, dor no peito e disfunção erétil.

[0126]LDH é um marcador de hemólise intravascular (Hill, A. et al., Br. J.

Haematol., 149:414 a 425, 2010; Hillmen, P. et al., N. Engl. J. Med., 350:552 a 559, 2004; Parker, C. et al., Blood, 106:3.699 a 3.709, 2005). Os eritrócitos contêm grandes quantidades de LDH, e uma correlação entre hemoglobina livre de célula e concentração de LDH foi relatada in vitro (Van Lente, F. et al., Clin. Chem., 27:1.453 a 1.455, 1981) e in vivo (Kato, G. et al., Blood, 107:2.279 a 2.285, 2006). As consequências de hemólise são independentes de anemia (Hill, A. et al., Haematologica, 93(s1):359 Abs.0903, 2008; Kanakura, Y. et al., Int. J. Hematol., 93:36 a 46, 2011). A concentração de LDH obtida em linha de base e, então, em série através de um período de tratamento é uma medida importante de hemólise. Os níveis de linha de base de hemoglobina de plasma livre de célula são altamente elevados em pacientes com PNH com LDH ≥ 1,5 vezes acima do limite superior de normal (LDH ≥ 1,5 × ULN), com uma correlação significativa entre LDH e hemoglobina plasmática livre de célula (Hillmen, P. et al., N. Engl. J. Med., 355:1.233 a 1.243, 2006). A faixa de valor de LDH normal é 105 a 333 IU/L (unidades internacionais por litro).

[0127]Os dados publicados suportam LDH como uma medida confiável, objetiva e direta de hemólise intravascular em pacientes com PNH e são considerados por especialistas como a melhor medida de hemólise mediada por complemento, o marco de atividade de doença de PNH (Dale J. et al., Acta Med Scand., 191(1-2):133 a 136, 1972; Parker C. et al., Blood. 106(12):3.699 a 3.709, 2005; Canalejo K et al., Int J Lab Hemat., 36(2):1.213 a 1.221, 2013). Os resultados do programa clínico de eculizumab mostraram que concentrações de LDH permaneceram notavelmente elevadas e não mudadas em pacientes não tratados (placebo), enquanto pacientes tratados com eculizumab tiveram uma redução imediata (em 1 semana após a iniciação de tratamento) em LDH sérico a níveis normais ou quase normais (Brodsky RA et al., Blood, 111(4):1.840 a 1.847, 2008; Hillmen P et al., Am J Hematol., 85(8):553 a 559, 2010. Errata em Am J Hematol. 2010;85(11):911). Essa redução espelhou uma redução rápida em sintomas e melhora em fadiga (Hillmen P et al., Am J Hematol., 85(8):553 a 559, 2010; Brodsky RA et al., Blood, 111(4):1.840 a 1.847, 2008).

[0128]Os níveis de LDH podem ser medidos com o uso de qualquer teste ou ensaio adequado, como aqueles descritos por Ferri FF, ed. Ferri's Clinical Advisor

2014. Philadelphia: Pa: Elsevier Mosby; 2014: Section IV– Laboratory tests and interpretation of results. A concentração de LDH pode ser medida em várias amostras obtidas de um paciente, em particular, amostras séricas. Conforme usado no presente documento, o termo “amostra” se refere a material biológico de um indivíduo. Embora a concentração de LDH sérico seja de interesse, as amostras podem ser derivadas de outras fontes, incluindo, por exemplo, células únicas, múltiplas células, tecidos, tumores, fluidos biológicos, moléculas biológicas ou sobrenadantes ou extratos de qualquer um dos supracitados. Exemplos incluem o tecido removido para biópsia, tecido removido durante resseção, sangue, urina, tecido linfático, fluido linfático, fluido cerebroespinhal, mucosa e amostras de fezes. A amostra usada variará com base no formato de ensaio, o método de detecção e a natureza dos tumores, tecidos, células ou extratos a serem ensaiados. Os métodos para preparar amostras são conhecidos na técnica e podem ser prontamente adaptados para obter uma amostra que é compatível com o método utilizado.

[0129]Em uma modalidade, os níveis de LDH são usados para avaliar a responsividade a uma terapia (por exemplo, uma redução de hemólise conforme avaliado por níveis de LDH é indicativa de uma melhora em pelo menos um sinal de PNH). Por exemplo, em uma modalidade, os tratamentos descritos no presente documento resultam em uma normalização de níveis de LDH. Em outra modalidade, os pacientes tratados de acordo com os métodos divulgados experimentam as reduções em níveis de LDH próximos a níveis normais ou em 10%, ou em 20% acima do que é considerado o nível normal (por exemplo, em 105 a 333 IU/l (unidades internacionais por litro). Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente estão ≥ 1,5 vezes acima do limite superior em relação ao normal (LDH ≥ 1,5 X ULN) antes de iniciar o tratamento. Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente são normalizados ao longo do período de manutenção de tratamento. Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente tratado são normalizados por pelo menos 95% do tempo enquanto no período de manutenção de tratamento. Em outra modalidade, os níveis de LDH do paciente tratado são normalizados por pelo menos 90%, 85% ou 80% do tempo enquanto no período de manutenção de tratamento. Em uma modalidade, os níveis de LDH do paciente estão ≥ 1,5 vezes acima do limite superior em relação ao normal (LDH ≥ 1,5 X ULN) antes de iniciar o tratamento.

[0130]Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma redução em hemólise de escape em relação ao tratamento com eculizumab. Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma eliminação de hemólise de escape durante o período de tratamento. Em outra modalidade, o tratamento resulta em uma redução de hemólise de escape em comparação com a quantidade de linha de base de pré-tratamento de hemólise de escape.

[0131]Em outra modalidade, o tratamento produz uma redução na necessidade por transfusões sanguíneas. Em outra modalidade, o tratamento produz um aumento em evitação de transfusão. Em outra modalidade, o tratamento produz um aumento de pelo menos 50% em evitação de transfusão. Em outra modalidade, o tratamento produz um aumento de pelo menos 60% em evitação de transfusão. Em outra modalidade, o tratamento produz um aumento maior do que 70% em evitação de transfusão. Em todos os casos, a evitação de transfusão é medida contra a frequência de pré-tratamento para a necessidade de receber transfusões.

[0132]Em outra modalidade, o tratamento produz uma redução em eventos vasculares adversos principais (MAVEs) (por exemplo, tromboflebite/trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina instável, trombose venosa renal/trombose de artéria renal/trombose glomerular, infarto renal, oclusão vascular periférica aguda, trombose mesentérica/venosa visceral/arterial ou infarto, trombose hepática/de veia portal, oclusão arterial cerebral/acidente vascular cerebral, oclusão venosa cerebral, trombose arterial renal, ou demência multi-infarto), conforme descrito em detalhes adicionais nos Exemplos. Em outra modalidade, o tratamento produz um deslocamento em direção a níveis normais de um biomarcador hematológico relacionado à hemólise selecionado do grupo que consiste em hemoglobina livre, haptoglobina, contagem de reticulócitos, clone de eritrócitos (RBC) de PNH e dímero D. Em outra modalidade, o tratamento produz um aumento em estabilização de hemoglobina da linha de base de pré-tratamento do paciente.

[0133]Em outra modalidade, o tratamento produz um deslocamento em direção a níveis normais de um biomarcador associado à doença crônica selecionado do grupo que consiste em taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e urina isolada:albumina:creatinina e peptídeo natriurético cerebral plasmático (BNP).

[0134]Em outra modalidade, o tratamento produz uma mudança de linha de base em qualidade de vida, conforme avaliado por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Doença Crônica (FACIT), versão 4 e a

Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer, questionário Quality of Life Questionnaire-Core 30 Scale, e descrito em detalhes adicionais nos Exemplos.

Em outra modalidade, o tratamento produz uma mudança de linha de base em qualidade de vida, conforme avaliado por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Doença Crônica (FACIT), versão 4 e a Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer, questionário Quality of Life Questionnaire- Core 30 Scale por pelo menos 7 pontos da pontuação de linha de base sem tratamento de pacientes.

VI. KITS

[0135]Também são fornecidos no presente documento kits que incluem uma composição farmacêutica que contém um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como ravulizumab, e um carreador farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade terapeuticamente eficaz adaptada para uso nos métodos anteriores. Os kits também podem incluir opcionalmente instruções, por exemplo, que compreendem cronogramas de administração, para permitir que um praticante (por exemplo, um médico, enfermeiro ou paciente) para administrar a composição contida no mesmo para administrar a composição a um paciente que tem PNH. O kit também pode incluir uma seringa ou um sistema de distribuição em corpo (OBDS).

[0136]Em uma modalidade, um kit para tratar PNH em um paciente humano é fornecido, em que o kit compreende: (a) uma dose de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:12, e domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve que têm a sequência estabelecida na SEQ ID NO:8; e (b) instruções para usar o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, nos métodos descritos no presente documento. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.400 mg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.700 mg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg. Em uma modalidade particular, o anticorpo anti-C5 é ravulizumab.

VII. DISPOSITIVOS

[0137]É adicionalmente fornecido um dispositivo (por exemplo, um sistema de distribuição em corpo (OBDS) que compreende um cartucho pré-carregado de ravulizumab para administração subcutânea coembalada com um injetor em corpo.

Em uma modalidade, o dispositivo é estéril, para uso único, descartável e/ou eletromecânico. Em outra modalidade, o injetor em corpo compreende uma agulha de calibre 29. Em outra modalidade, o cartucho pré-carregado é um cartucho de 3,5 ml.

Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea compreende 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea consiste em 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea compreende 245 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea consiste em 245 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05% e água para injeção. Em outra modalidade, ravulizumab para administração subcutânea é formulado a um pH de cerca de 7,4.

[0138]Um dispositivo exemplificativo para uso em combinação com ravulizumab para administração subcutânea conforme descrito no presente documento é o sistema de distribuição em corpo (OBDS) fabricado por West Pharmaceuticals, Inc., que é atualmente aprovado para uso com evolocumab (Repatha®) como um agente de combinação nos Estados Unidos e CE marcado na União Europeia como um Dispositivo Médico de classe IIA. O dispositivo é um dispositivo médico investigativo compacto, estéril, de uso único, descartável, eletromecânico (energizado por bateria, controlado por microprocessador) com uma agulha integrada de calibre 29 (fabricada por West Pharmaceuticals, Inc.) projetado para ser usado junto com um cartucho Crystal Zenith® vedado pré-carregado com um conjunto de pistão e parafuso telescópico (TSA).

[0139]Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes do escopo desta divulgação de qualquer maneira conforme muitas variações e equivalentes se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica mediante leitura da presente divulgação.

[0140]O conteúdo de todas as referências, entradas Genbank, patentes e pedidos de patente publicados citados ao longo desta aplicação é expressamente incorporado ao presente documento a título de referência.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: TESTE CLÍNICO DE FASE 3

[0141]Um estudo de fase 3, aleatorizado, de grupo paralelo, multicêntrico, aberto, farmacocinético, de não inferioridade de ravulizumab administrado de modo subcutâneo versus de modo intravenoso em pacientes adultos com hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) atualmente tratados com eculizumab é conduzido.

1. OBJETIVOS

[0142]O objetivo primário é comparar a farmacocinética (PK) de ravulizumab subcutâneo (SC) administrado por meio de um sistema de distribuição em corpo

(OBDS) a ravulizumab intravenoso (IV) em pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) que são clinicamente estáveis e foram anteriormente tratados com eculizumab por pelo menos 6 meses antes da entrada de estudo.

Com base na relação estabelecida entre exposição de PK e eficácia clínica de ravulizumab IV, a não inferioridade de PK de ravulizumab SC em relação a ravulizumab IV possibilita a interligação de dados de segurança e eficácia de ravulizumab IV a ravulizumab SC.

A hipótese de estudo é que a Cmínima sérica de ravulizumab SC de Dia 71 seja não inferior em comparação com a Cmínima sérica de ravulizumab IV de Dia 71. O estudo também é destinado a demonstrar a segurança e tolerabilidade de ravulizumab SC e o OBDS de ravulizumab, um produto de combinação de dispositivo de fármaco.

Os objetivos primário e secundário, assim como seus pontos finais, são resumidos abaixo na

Tabela 1:

TABELA 1: OBJETIVOS E PONTOS FINAIS Objetivos Pontos finais Primário Ponto final de PK primário Avaliar a não inferioridade de PK de Cmínima de ravulizumab sérico de Dia 71 ravulizumab SC versus ravulizumab IV em pacientes adultos com PNH Secundário Ponto final de PK Caracterizar PK de ravulizumab SC Cmínima ao longo do tempo Ponto final de PD Liberar concentrações de C5 sérico ao longo Caracterizar PD de ravulizumab SC do tempo Ponto final de Imunogenicidade Caracterizar imunogenicidade de Incidência de ADAs emergentes de ravulizumab SC tratamento ao longo do tempo HRQoL e Pontos finais de Satisfação de Tratamento • Mudança em Escala de Fadiga FACIT, Avaliar HRQoL e satisfação de Versão 4, de Linha de base até Dia 183 tratamento em ravulizumab SC • Mudança em EORTC QLQ-C30 Versão 3.0, de Linha de base até Dia 183

Objetivos Pontos finais • Satisfação de tratamento relatada e preferência de paciente conforme medido pela pontuação TASQ em Linha de base e Dia 183 Pontos finais de Segurança • Mudança em examinações físicas, sinais vitais, eletrocardiogramas e avaliações laboratoriais ao longo do tempo Avaliar a segurança de ravulizumab • Incidência de eventos adversos e eventos SC e OBDS de ravulizumab adversos sérios • Incidência de efeitos de dispositivo adversos e efeitos de dispositivo adversos sérios Pontos Finais de Eficácia • Mudança ao longo do tempo em LDH • Incidência de hemólise de escape Avaliar eficácia de ravulizumab SC • Obtenção de evitação de transfusão • Obtenção de hemoglobina estabilizada Ponto final de Desempenho • Resultado relatado de tentativa de Avaliar desempenho de OBDS de administração de dose completa (incluindo ravulizumab falha de dispositivo/mau funcionamento)

[0143]Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; C5 = componente complementar 5; Cmínima = concentração pré-dose; EORTC = Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer; FACIT = Avaliação Funcional de Terapia de Doença Crônica; HRQoL = qualidade de vida relacionada à saúde; IV = intravenoso; LDH = lactato desidrogenase; OBDS = sistema de distribuição em corpo; PD = farmacodinâmica (ou farmacodinâmicas); PK = farmacocinética (ou farmacocinéticas); QLQ-C30 = questionário Quality of Life Questionnaire-Core 30 Scale; SC = subcutâneo; TASQ = Questionário de Satisfação de Administração de Tratamento.

2. PROJETO GERAL

[0144]Isso é um estudo de fase 3, aleatorizado, aberto, de grupo paralelo, multicêntrico para avaliar a não inferioridade de PK de ravulizumab SC administrado por meio de um OBDS em comparação com ravulizumab IV administrado de modo intravenoso em pacientes adultos com PNH que são clinicamente estáveis e foram anteriormente tratados com eculizumab por pelo menos 6 meses antes da entrada de estudo. Uma vista geral do estudo é representada na Figura 1.

[0145]O estudo consiste em um Período de Triagem de até 4 semanas, um Período de Tratamento Aleatorizado de 10 semanas, e um Período de Extensão de 42 semanas. A entrada de estudo é definida como a data quando consentimento informado é fornecido. Os pacientes são estratificados por grupos em peso (≥ 40 a < 60 kg e ≥ 60 a < 100 kg) e, então, aleatorizados em uma razão 2:1 para receber ravulizumab SC ou ravulizumab IV.

[0146]Toda a dosagem durante o Período de Tratamento Aleatorizado (inclusive dosagem SC) é administrado na clínica por um membro treinado do time de estudo de local. O Dia 1 de tratamento de estudo ocorre 12 a 16 dias da última dose do paciente de eculizumab. A temporização para administração de fármaco de estudo e coleta de amostra de PK pré-dose é crítica para garantir os números adequados de pacientes com dados de PK avaliáveis.

[0147]O estudo inclui pelo menos 105 pacientes (70 pacientes no grupo de ravulizumab SC; 35 pacientes no grupo de ravulizumab IV). Uma análise provisória para reestimativa de tamanho de amostra é conduzida e o tamanho de amostra pode ser aumentado até um máximo de 144 pacientes. O ravulizumab IV e as formulações SC são descritas abaixo na Tabela 2.

TABELA 2: FORMULAÇÕES DE FÁRMACO DE ESTUDO Tratamento Formulação Mecanismo de Distribuição ravulizumab 10 mg/ml em fosfato de sódio 10 mM que contém Ravulizumab IV cloreto de sódio 150 mM, Infusão intravenosa polissorbato 80 0,02%, e água para injeção, pH 7,0 ravulizumab SC ravulizumab 70 mg/ml em fosfato Infusão subcutânea por meio

Tratamento Formulação Mecanismo de Distribuição de sódio 50 mM que contém de OBDS arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05%, e água para infusão, pH 7,4 Abreviações: IV= intravenoso; OBDS = sistema de distribuição em corpo; SC = subcutâneo.

[0148]OBDS de ravulizumab é fornecido em um kit, que compreende 245 mg de ravulizumab SC em um conjunto estéril, de uso único, de cartucho pré-carregado coembalado com um injetor de uso único. Dois kits são usados para distribuir a dose de 490 mg completa de ravulizumab SC.

[0149]O carregamento de ravulizumab IV e as doses de manutenção têm base no peso corporal do paciente antes da dosagem em cada visita de dosagem.

[0150]Os pacientes aleatoriamente atribuídos ao grupo de ravulizumab SC recebem uma dose de carregamento de ravulizumab IV no Dia 1, seguido por doses de manutenção de ravulizumab SC no Dia 15 e qw após isso por um total de 10 semanas de tratamento de estudo. Dois kits de OBDS de ravulizumab são usados para distribuir a dose de manutenção completa de ravulizumab SC. Os pacientes aleatoriamente atribuídos ao grupo ravulizumab IV recebem uma dose de carregamento de ravulizumab IV no Dia 1, seguido por uma dose de manutenção de ravulizumab IV no Dia 15. A dosagem durante o período de tratamento aleatorizado de 26 semanas é estabelecida na Tabela 3 abaixo.

TABELA 3: DOSAGEM DURANTE O PERÍODO DE TRATAMENTO ALEATORIZADO DE 26 SEMANAS Período de Tratamento Aleatorizado (10 Grupo de semanas) Período de Extensão Tratamento (42 semanas) Dose de Doses SC nos Dias 15, Doses de ravulizumab Carregamento no 22, 29, 36, 43, 50, 57, e Manutenção no Dia

SC Dia 1: ravulizumab 64: 71 e qw através do

Período de Tratamento Aleatorizado (10 Grupo de semanas) Período de Extensão Tratamento (42 semanas) IV 2.400 mga ou ravulizumab SC 490 mgc Dia 365: ravulizumab IV (2 kits de OBDS de ravulizumab SC 490 b

2.700 mg ravulizumab por dose mgd semanal) (2 kits de OBDS de ravulizumab por dose Dose de Manutenção no semanal) Dia 15: ravulizumab IV 3.000 ravulizumab IV mga ou ravulizumab IV 3.300 mgb

[0151]aGrupo de peso ≥ 40 a < 60 kg.

[0152]bGrupo de peso ≥ 60 a < 100 kg.

[0153]cAdministrado na clínica por um membro treinado do time de estudo de local.

[0154]dAutoadministrado pelo paciente.

[0155]Abreviações: IV = intravenoso; OBDS = sistema de distribuição em corpo; qw = toda semana; SC = subcutâneo.

[0156]O Dia 71 é o fim do Período de Tratamento Aleatorizado e o começo do Período de Extensão. Todas as avaliações do Dia 71 completadas antes da dosagem são consideradas parte do Período de Tratamento Aleatorizado. A dosagem no Dia 71 é o início do Período de Extensão. Durante o Período de Extensão, (1) pacientes que foram aleatorizados para o grupo de ravulizumab SC continuam a receber 490 mg de ravulizumab SC com o uso de 2 kits de OBDS no Dia 71 e qw após isso através do fim do Período de Extensão (Dia 365) e (2) pacientes que foram aleatorizados ao grupo de ravulizumab IV trocam para 490 mg de ravulizumab SC com o uso de 2 kits de OBDS no Dia 71 e qw após isso através do fim do Período de Extensão (Dia 365).

[0157]A dosagem de ravulizumab SC durante o Período de Extensão é autoadministrada pelo paciente em casa com as seguintes exceções em que ravulizumab SC deve ser administrado na clínica: (1) a dose de 490 mg de ravulizumab SC no Dia 71 é autoadministrada pelo paciente na clínica como parte do programa de treinamento necessário para autoadministração em casa, (2) doses que coincidem com visitas de estudo são autoadministradas pelo paciente na clínica e (3) em regiões/países em que a administração em casa não é possível, a administração de ravulizumab SC pode ocorrer na clínica durante o Período de Extensão.

3. CRONOGRAMA DE ATIVIDADES

[0158]O cronograma de atividades (SoA) para a Triagem e o Período de Tratamento Aleatorizado é fornecido para o grupo de ravulizumab SC na Tabela 4 e para o grupo de ravulizumab IV na Tabela 5. O Dia 71 é o fim do Período de Tratamento Aleatorizado. Todas as avaliações para o Dia 71 são realizadas antes da dosagem. A dosagem no Dia 71 é o início do Período de Extensão. O SoA para o Período de Extensão é fornecido na Tabela 6. A primeira dose de ravulizumab SC no Período de Extensão é autoadministrada na clínica como parte do programa de treinamento necessário para autoadministração no ambiente domiciliar.

TABELA 4: GRUPO DE TRATAMENTO SUBCUTÂNEO DE RAVULIZUMAB: CRONOGRAMA DE VISITAS DE ESTUDOS E ATIVIDADES – TRIAGEM ATRAVÉS DO FIM DE PERÍODO DE TRATAMENTO ALEATORIZADO (CONTINUAÇÃO) Triagem– Dia de Estudo 1 15 22 29 36 43 50 57 64 71b 28 a –1 Semana de Estudo 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Intervalo de dose (tempo nominal em horas do início ±1 ±6 ±6 ±6 ±6 ±6 ±1 ±1 ±1 da primeira dose no Dia 1) a Consentimento informado X Inclusão/exclusão X X Histórico médico e dados

X demográficos Confirmação ou administração de X X vacinação meningocócicac

Triagem– Dia de Estudo 1 15 22 29 36 43 50 57 64 71b 28 a –1 Semana de Estudo 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Teste de HIV X Tamanho de clone de PNHd X X X Altura X Peso X X X X X X X X X X X Teste de gravideze X X X X Aleatorização X Administração de dose de carregamento de X f ravulizumab IV Administração de

X X X X X X X X ravulizumab SCg Avaliação de local de

X X X X X X X X X infusãoh Amostragem de PK/PD (em

X X X X X X 30 minutos pré-dose)i Amostragem de PK/PD pós-dose (em 30 minutos X pós-dose) Imunogenicidade (ADA)

X X X (em 30 minutos pré-dose)i Sintomatologia de PNH X X X X X FACIT-Fadiga X X X X EORTC QLQ-C30 X X X X TASQ-IVj,k X X X TASQ-SCj X X Sinais vitaisl X X X X X X X X X X X ECG de 12 derivações de

X X segurança Química, incluindo LDHm X X X X X X X Hematologia, incluindo

X X X X X X X coagulação Urinálise e química de urina X X X X X X X Examinação física X

Triagem– Dia de Estudo 1 15 22 29 36 43 50 57 64 71b 28 a –1 Semana de Estudo 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Examinação física

X X X X X X abreviadan Cartão de segurança de

X X X X X X X X X X revisão Hemólise de escapeo ←Monitorar continuamente→ Eventos adversos/efeitos ←Monitorar continuamente→ de dispositivo adversos Medicamentos ←Monitorar continuamente→ concomitantes Registrar transfusões e ←Monitorar continuamente→ parâmetros de transfusão

[0159]a A dosagem é administrada no dia de visita indicado durante o Período de Tratamento Aleatorizado.

[0160]b As avaliações de Dia 71 para o Período de Tratamento Aleatorizado são realizadas pré-dose no Dia 71.

[0161]c Todos os pacientes são vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes de, ou no momento de, iniciação do fármaco de estudo.

[0162]d Tamanho de clone de leucócito (granulócito e monócito) e eritrócito medido por citometria de fluxo de alta sensibilidade em Triagem e Dia 1; tamanho de clone de eritrócito clone apenas no Dia 71.

[0163]e Apenas pacientes femininos com potencial de gravidez: teste de gravidez sérico na Triagem e Dia 71; teste de gravidez de urina em todos os outros pontos no tempo necessários. Um resultado de teste de urina negativo é necessário antes de administrar ravulizumab a pacientes femininos com potencial de gravidez nas visitas indicadas.

[0164]f A dosagem com base em peso de ravulizumab IV no Dia 1 (2.400 mg para pacientes ≥ 40 a < 60 kg e 2.700 mg para pacientes ≥ 60 a < 100 kg) é administrada após as avaliações de Dia 1 serem realizadas.

[0165]g 490 mg de ravulizumab SC qw de dose de manutenção no Dia 15 e após isso.

[0166]h Anormalidades novas ou em exacerbação são relatadas como AEs

[0167]i As amostras séricas para análises de PK/PD/ADA são coletadas o mais próximo possível, mas no máximo 30 minutos antes da dosagem. As amostras são coletadas do braço contralateral usado para dosagem IV. As amostras não são coletadas de uma linha heparinizada.

[0168]j Em triagem, os pacientes completam TASQ-IV em 24 horas após recebimento de sua dose de eculizumab.

[0169]k Pacientes aleatorizados para o grupo de ravulizumab SC completam TASQ-IV em Triagem, Dia 1 e Dia 15 e, então, completam TASQ-SC no Dia 43 e Dia

71.

[0170]l Em dias de dosagem, sinais vitais são obtidos antes da administração de fármaco de estudo.

[0171]m Níveis hormonais estimulantes de folículo são medidos durante Triagem apenas a fim de confirmar o estado pós-menopausa.

[0172]n A examinação física abreviada consiste em uma examinação relevante de sistema corporal com base em julgamento de Investigador (ou pessoa responsável) e sintomas de paciente. Pelo menos 1 sistema corporal é verificado para uma examinação física abreviada.

[0173]o Se um evento suspeito de hemólise de escape ocorrer, amostras sanguíneas para parâmetros de LDH, PK, PD e ADA são coletados e enviados ao laboratório central para análise. Se o evento com suspeita de escape não ocorrer em uma visita programada, uma visita não programada ocorre para avaliação do paciente e coleta das amostras sanguíneas necessárias.

[0174]Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; ECG = eletrocardiograma; EORTC QLQ-C30 = Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer,

questionário Quality of Life Questionnaire-Core 30 Scale; FACIT-Fadiga = Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Doença Crônica; HIV = vírus da imunodeficiência humana; IV = intravenoso; LDH = lactato desidrogenase; PD = farmacodinâmica (ou farmacodinâmicas); PK = farmacocinética (ou farmacocinéticas); PNH = hemoglobinúria paroxística noturna; qw = toda semana; SC = subcutâneo; TASQ = Questionário de Satisfação de Administração de Tratamento.

TABELA 5: GRUPO DE TRATAMENTO INTRAVENOSO DE RAVULIZUMAB: CRONOGRAMA DE VISITAS DE ESTUDO E ATIVIDADES – TRIAGEM ATRAVÉS DO FIM DE PERÍODO DE TRATAMENTO ALEATORIZADO (CONTINUAÇÃO) Tabela 1: Grupo de Tratamento Intravenoso de ravulizumab: Programação de Visitas de Estudo e Atividades – Triagem Através do Fim de Período de Tratamento Aleatorizado Triagem Dia de Estudo 1 15 22 29 36 43 50 57 64 71b –28 a –1 Semana de Estudo 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Intervalo de dose (tempo nominal em horas do início ±1 ±1 da primeira dose no Dia 1) a Consentimento informado X Inclusão/Exclusão X X Histórico médico e dados

X demográficos Confirmação ou administração de X X vacinação meningocócicac Teste de HIV X Tamanho de clone de PNHd X X X Altura X Peso X X X X Teste de gravideze X X X X Aleatorização X Administração de dose de carregamento de X ravulizumab IVf

Tabela 1: Grupo de Tratamento Intravenoso de ravulizumab: Programação de Visitas de Estudo e Atividades – Triagem Através do Fim de Período de Tratamento Aleatorizado Triagem Dia de Estudo 1 15 22 29 36 43 50 57 64 71b –28 a –1 Administração de

X ravulizumab IVg Avaliação de local de

X X infusãoh Amostragem de PK/PD (em

X X X 30 minutos pré-dose)i Amostragem de PK/PD pós-dose (em 30 minutos X X Xj pós-dose) Imunogenicidade (ADA)

X X X (em 30 minutos pré-dose)h Sintomatologia de PNH X X X X X FACIT-Fadiga X X X X EORTC QLQ-C30 X X X X TASQ-IV Xk X X X Sinais vitaisl X X X X X X X ECG de 12 derivações de

X X segurança Química, incluindo LDHm X X X X X X X Hematologia, incluindo

X X X X X X X coagulação Urinálise e química de urina X X X X X X X Examinação física X Examinação física

X X X X X X abreviadan Cartão de segurança de

X X X X X X revisão Hemólise de escapeo ←Monitorar continuamente→ Eventos adversos ←Monitorar continuamente→ Medicamentos ←Monitorar continuamente→ concomitantes Registrar transfusões e ←Monitorar continuamente→ parâmetros de transfusão

[0175]a A dosagem é administrada no dia de visita indicado durante o Período de Tratamento Aleatorizado.

[0176]b As avaliações de Dia 71 para o Período de Tratamento Aleatorizado são realizadas pré-dose no Dia 71.

[0177]c Todos os pacientes são vacinados contra infecções meningocócicas dentro de 3 anos antes de, ou no momento de, iniciação do fármaco de estudo.

[0178]d Tamanho de clone de leucócito (granulócito e monócito) e eritrócito medido por citometria de fluxo de alta sensibilidade em Triagem e Dia 1; tamanho de clone de eritrócito clone apenas no Dia 71.

[0179]e Apenas pacientes femininos com potencial de gravidez. Teste de gravidez sérico na Triagem e Dia 71; teste de gravidez de urina em todos os outros pontos no tempo necessários. Um resultado de teste de urina negativo é necessário antes de administrar ravulizumab a pacientes femininos com potencial de gravidez nas visitas indicadas.

[0180]f A dose de carregamento com base em peso de ravulizumab IV no Dia 1 (2.400 mg para pacientes que pesam ≥ 40 a < 60 kg e 2.700 mg para pacientes que pesam ≥ 60 a < 100 kg) é administrada após as avaliações de Dia 1 serem realizadas.

[0181]g A dosagem de manutenção com base em peso de ravulizumab no Dia 15 é: 3.000 mg para pacientes que pesam ≥ 40 a < 60 kg e 3.300 mg para pacientes que pesam ≥ 60 a < 100 kg.

[0182]h Anormalidades novas ou em exacerbação são relatadas como AEs

[0183]i As amostras séricas para análises de PK/PD/ADA são coletadas o mais próximo possível, mas no máximo 30 minutos antes da dosagem. As amostras são coletadas do braço contralateral usado para dosagem IV. As amostras não são coletadas de uma linha heparinizada.

[0184]j Não há dose de ravulizumab administrada no Dia 57; amostra coletada em qualquer momento durante as avaliações no Dia 57.

[0185]k Durante a Triagem, os pacientes completam TASQ-IV em 24 horas de recebimento de uma dose de eculizumab.

[0186]l Em dias de dosagem, sinais vitais são obtidos antes da administração de fármaco de estudo.

[0187]m Níveis hormonais estimulantes de folículo são medidos durante Triagem apenas para confirmar o estado pós-menopausa.

[0188]n A examinação física abreviada consiste em uma examinação relevante de sistema corporal com base em julgamento de Investigador (ou pessoa responsável) e sintomas de paciente. Pelo menos 1 sistema corporal é verificado para uma examinação física abreviada.

[0189]o Se um evento suspeito de hemólise de escape ocorrer, amostras sanguíneas para parâmetros de LDH, PK, PD e ADA são coletados e enviados ao laboratório central. Se o evento com suspeita de escape não ocorrer em uma visita programada, uma visita não programada ocorre para avaliação do paciente e coleta das amostras sanguíneas necessárias.

[0190]Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; AE = evento adverso; ECG = eletrocardiograma; EORTC QLQ-C30 = Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer, questionário Quality of Life Questionnaire-Core 30 Scale; FACIT-Fatigue = Avaliação Funcional de Terapia de Doença Crônica-Fatigue Scale; HIV = vírus da imunodeficiência humana; IV = intravenoso; LDH = lactato desidrogenase; PD = farmacodinâmica (ou farmacodinâmicas); PK = farmacocinética (ou farmacocinéticas); PNH = hemoglobinúria paroxística noturna; TASQ = Questionário de Satisfação de Administração de Tratamento.

TABELA 6: CRONOGRAMA DE VISITAS DE ESTUDO E ATIVIDADES –

PERÍODO DE EXTENSÃO

365c Acompanhamento Dia de Estudo 71a 78b 85 99 127 183 239 295 351 / ET de Segurança Semana de 10 12 14 18 26 34 42 50 52 Estudo Intervalo de NA 1 1 1 1 1 1 1 1 Visita (± Dia) Treinamento de paciente em

X administração de dosed Administração de ravulizumab X X X X X X X X X X

SC Verificação de chamada X Xj telefônica Avaliação de

X X X X X X X X X local de infusãok Amostragem de

X X X X X X X X X PK/PDe Imunogenicidade

X X X X X X X X (ADA)e Sintomatologia

X X X X X de PNH FACIT-Fadiga X X X X X X EORTC QLQ-

X X X X X X C30 TASQ-SC X X X X X X Questionário de preferência de X X paciente Sinais vitaisf X X X X X X X X ECG de 12 derivações de X segurança Química,

X X X X X X X X incluindo LDH Hematologia, incluindo X X X X X X X X coagulação

365c Acompanhamento Dia de Estudo 71a 78b 85 99 127 183 239 295 351 / ET de Segurança Semana de 10 12 14 18 26 34 42 50 52 Estudo Urinálise e

X X X X X X X X química de urina Teste de

X X X X X X X X gravidezg Peso X X X X X X X X Examinação

X X X X X X X física abreviadah Examinação

X física Cartão de segurança de X X X X X X X X revisão Monitoramento de aderência de ←Em cada dose semanal→ tratamento por diário virtual Hemólise de ←Monitorar continuamente→ X escapei Registrar transfusões e ←Monitorar continuamente→ X parâmetros de transfusão Medicamentos ←Monitorar continuamente→ concomitantes Eventos ←Monitorar continuamente→ adversos

[0191]a A dosagem de Dia 71 é o começo do Período de Extensão. A dose de 490 mg de ravulizumab SC no Dia 71 é autoadministrada na clínica como parte do programa de treinamento necessário.

[0192]b Não sendo dia de visita: local para contatar paciente pelo telefone no primeiro dia de dosagem em casa para garantir que o paciente seja consultado em relação à dose de fármaco de estudo administrada, completação de diário virtual de paciente e condição de dispositivo.

[0193]c Os pacientes que transitam para um tratamento alternativo para PNH podem fazer isso após a completação de todas as avaliações de estudo no Dia 365 ou na Visita ET.

[0194]d Um membro qualificado do time de estudo de local fornece treinamento demonstrativo inicial (e contínuo conforme apropriado) sobre como autoadministrar apropriadamente ravulizumab SC com o uso dos 2 kits de OBDS necessários. As doses que coincidem com os dias de visita de estudo são autoadministradas na clínica.

[0195]e Amostras séricas para análises de PK/PD/ADA são coletadas pré- dose. As amostras não são coletadas de uma linha heparinizada.

[0196]f Sinais vitais são obtidos antes da administração de fármaco de estudo.

[0197]g Apenas para pacientes femininos de potencial de gravidez. Teste de gravidez sérico apenas em ET; teste de gravidez de urina em todos os outros pontos no tempo. Um resultado de teste de urina negativo é necessário antes de administrar ravulizumab a pacientes femininos com potencial de gravidez nas visitas indicadas.

[0198]h A examinação física abreviada consiste em uma examinação relevante de sistema corporal com base em julgamento de Investigador (ou pessoa responsável) e sintomas de paciente. Pelo menos 1 sistema corporal deve ser verificado para uma examinação física abreviada.

[0199]i Se um evento suspeito de hemólise de escape ocorrer, amostras sanguíneas para parâmetros de LDH, PK, PD e ADA são coletados e enviados ao laboratório central para análise. Se o evento com suspeita de escape não ocorrer em uma visita programada, uma visita não programada ocorre para avaliação do paciente e coleta das amostras sanguíneas necessárias.

[0200]j Uma chamada telefônica de acompanhamento é feita 30 dias após a última dose de fármaco de estudo e é limitada a evento adverso e monitoramento de medicamento concomitante.

[0201]k Anormalidades novas ou em exacerbação são relatadas como AEs Abreviações: ADA = anticorpo antifármaco; ECG = eletrocardiograma; EORTC QLQ-C30 = Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer, questionário Quality of Life Questionnaire-Core 30 Scale; ET = terminação precoce; FACIT-Fatigue = Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Doença Crônica; LDH = lactato desidrogenase; NA = não aplicável; OBDS = sistema de distribuição em corpo; PD = farmacodinâmica (ou farmacodinâmicas); PK = farmacocinética (ou farmacocinéticas); PNH = hemoglobinúria paroxística noturna; SC = subcutâneo; TASQ = Questionário de Satisfação de Administração de Tratamento.

4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

[0202]Os pacientes devem satisfazer todos os critérios de inclusão e sem exclusão. A elegibilidade de paciente é revisada e confirmada antes da aleatorização.

Os pacientes que falharam em quaisquer critérios de elegibilidade podem ter triagem repetida uma vez. Os pacientes são elegíveis para o estudo se satisfizerem todos os critérios a seguir:

[0203]1. Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.

[0204]2. Tratados com eculizumab de acordo com a recomendação de dosagem identificada para PNH (900 mg a cada 14 dias ± 2 dias) por pelo menos 6 meses antes da entrada de estudo sem doses omitidas em 2 meses antes da entrada de estudo e no máximo 2 doses fora do intervalo de visita.

[0205]3. Níveis de lactato desidrogenase ≤ 1,5 × ULN (limite superior de normal), de acordo com laboratório central, em Triagem. A amostra deve ser obtida em 24 horas de ou imediatamente antes de uma administração de dose de eculizumab programada (isto é, em nível de eculizumab mínimo).

[0206]4. Diagnóstico documentado de PNH confirmado por avaliação de citometria de fluxo de alta sensibilidade (Borowitz MJ, et al., Cytometry B Clin Cytom.

2010;78(4):211 a 230).

[0207]5. Vacinados contra infecções meningocócicas em 3 anos antes de, ou no momento de, iniciação de fármaco de estudo para reduzir o risco de infecção meningocócica (N meningitidis).

[0208]6. Peso corporal ≥ 40 a < 100 kg, e na opinião do Investigador, propenso a restar nessa faixa de peso corporal para a duração do estudo.

[0209]7. Os pacientes femininos com potencial de gravidez e pacientes masculinos com parceiros femininos com potencial de gravidez devem seguir as diretrizes de contracepção especificada por protocolo enquanto em tratamento e por pelo menos 8 meses após a última dose de fármaco de estudo.

[0210]8. Pacientes (ou seu representante legalmente autorizado) devem estar dispostos a e poderem fornecer o consentimento informado escrito e cumprir com todas as visitas de estudo e procedures, incluindo autoadministração de doses de ravulizumab SC, e o uso de qualquer dispositivo de coleta de dados (ou dispositivos de coleta de dados) para registrar diretamente os dados de paciente.

5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

[0211]Os pacientes são excluídos do estudo se qualquer um dos critérios a seguir for satisfeito:

[0212]1. Mais do que 1 valor de LDH > 2 × ULN nos 6 meses antes da entrada de estudo.

[0213]2. Evento vascular adverso principal (MAVE) nos 6 meses antes da entrada de estudo.

[0214]3. Contagem de plaquetas < 30.000/mm3 (30 × 109/l) em Triagem.

[0215]4. Contagem de neutrófilos absoluta < 500/µl (0,5 × 109/L) em Triagem

[0216]5. Histórico de transplante de medula óssea.

[0217]6. Histórico de infecção por N meningitidis.

[0218]7. Histórico de infecções não explicadas.

[0219]8. Infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica ativa em 14 dias antes da administração de fármaco de estudo no Dia 1.

[0220]9. Presença de febre ≥ 38 ºC (100,4 ºF) em 7 dias antes da administração de fármaco de estudo no Dia 1.

[0221]10. Infecção de vírus de imunodeficiência humana (HIV) (evidenciada por título de anticorpo HIV-1 ou HIV-2).

[0222]11. Histórico de malignidade em 5 anos de Triagem com a exceção de câncer de pele de não melanoma ou carcinoma in situ do colo uterino que foi tratado sem evidência de recorrência.

[0223]12. Histórico de doença ou doença contínua cardíaca principal, pulmonar, renal, endócrina ou hepática (por exemplo, hepatite ativa) que impede a participação do paciente em um estudo clínico investigativo.

[0224]13. Afecções médicas instáveis (por exemplo, isquemia miocárdica, sangramento gastrointestinal ativo, insuficiência cardíaca congestiva severa, necessidade antecipada por cirurgia crítica em 6 meses do Dia 1, anemia crônica coexistente não relacionada a PNH) que tornaria os pacientes não prováveis de tolerar as necessidades do protocolo).

[0225]14. Histórico de hipersensibilidade a qualquer ingrediente contido no fármaco de estudo incluindo hipersensibilidade a proteínas murinas.

[0226]15. Pacientes femininos que planejam se tornar grávidas ou estão grávidas ou em amamentação.

[0227]16. Pacientes femininos que têm um resultado de teste de gravidez positivo em triagem ou no Dia 1.

[0228]17. Afecção médica ou fisiológica (ou afecções médicas ou fisiológicas) conhecida ou fator de risco que podem interferir com a participação completa do paciente no estudo, criar um risco adicional para o paciente, ou confundir o resultado do estudo.

[0229]18. Histórico conhecido ou suspeito de abuso ou dependência de fármaco ou álcool em 1 ano antes da Triagem.

[0230]19. Incapacidade de completar as necessidades por autoadministração SC.

[0231]20. Incapacidade de percorrer para a clínica por visitas semanais durante o Período de Tratamento Aleatorizado ou satisfazer as necessidades logísticas de fármaco de estudo.

[0232]21. O uso concomitante de anticoagulantes é proibido se não em um regime estável por pelo menos 2 semanas antes da entrada de estudo.

[0233]22. A participação em outro estudo ou uso de qualquer terapia experimental em 30 dias antes da iniciação de fármaco de estudo no Dia 1 nesse estudo ou em 5 meias-vidas desse produto investigativo, qualquer que seja o maior (exceto pela participação em estudos observacionais [por exemplo, Registro de PNH]).

[0234]23. Recebeu qualquer outro antagonista de C5 experimental em qualquer tempo.

6. FÁRMACO DE ESTUDO E DISPOSITIVO MÉDICO A. RAVULIZUMAB

[0235]ravulizumab SC é formulado em pH 7,4 e é fornecido em cartuchos de uso único de 3,5 ml. Cada cartucho de ravulizumab SC contém 245 mg ou 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05%, e água para injeção. ravulizumab IV é formulado em um pH de 7,0 e é fornecido em frascos de uso único de 30 ml. Cada frasco de ravulizumab IV contém 300 mg de ravulizumab (10 mg/ml) em fosfato de sódio 10 mM, cloreto de sódio 150 mM, polissorbato 80 0,02% e água para injeção.

[0236]Tanto formulações de ravulizumab SC quanto de ravulizumab IV são adequadas para uso humano e fabricadas sob Boas Práticas de Fabricação. Os detalhes em relação a formulações de ravulizumab SC e ravulizumab IV são apresentados na Tabela 7. Os diagramas de referência de dosagem para grupos de ravulizumab SC e ravulizumab IV são apresentados nas Tabelas 8 e 9, respectivamente.

TABELA 7: FÁRMACO DE ESTUDO ADMINISTRADO ravulizumab SC (Terapia de ravulizumab IV (Terapia de Teste) Referência) Solução aquosa livre de conservantes estéril Solução aquosa livre de concentrada (70 mg/ml) em um conservante estéril Forma de cartucho pré-carregado de 3,5 concentrada (10 mg/ml) em Dosagem ml de uso único projetado para frascos de 30 ml de uso único uso em um sistema de distribuição em corpo de uso único Infusão IV diluindo-se em solução salina comercialmente Rota de Infusão SC por meio do OBDS disponível (injeção de cloreto Administração de ravulizumab a de sódio 0,9%; farmacopeia específica de país) O invólucro de recipiente primário de ravulizumab é Frascos de vidro de cartucho crystal zenith de borossilicato Farmacopeia dos polímero olefínico vedado com E.U.A./Farmacopeia Europeia vedante de borracha de butila e Type 1 e vedados com um Embalagem e um conjunto de parafuso vedante de borracha de butila Fornecimento telescópico. com uma vedação de alumínio O OBDS de ravulizumab é e uma tampa do tipo flip-off. fornecido em kits coembalados Fármaco de estudo é fornecido com o cartucho pré-carregado em kits. e o dispositivo. Descrição Física Claro a translúcido, levemente Claro a translúcido, cor de Fármaco de amarelo em cor, praticamente levemente branca, Estudo livre de partículas praticamente livre de partículas Alexion ou organização de Alexion ou organização de Fabricante fabricação contratada fabricação contratada

[0237]a O OBDS de ravulizumab é um produto de combinação de dispositivo de fármaco de um cartucho pré-carregado que contém ravulizumab e o dispositivo West SmartDose que é coembalado para administração SC.

[0238]Abreviações: IV = intravenoso; OBDS = sistema de distribuição em corpo; SC = subcutâneo.

TABELA 8: DIAGRAMA DE REFERÊNCIA DE DOSAGEM PARA GRUPO

SUBCUTÂNEO DE RAVULIZUMAB

D T V uração de axa de

P V olume de V Infusão Infusão Tipo eso D olume de Solução olume Mínima Máxim de Dose Corpor ose (mg) ravulizu Salina Total (ml) em a al (kg)a mab (ml) (ml) minutos (ml/hor (horas) a) ≥ 2 2 2 4 1 2 40 a < Carr .400a 40 40 80 14 (1,9) 53 60 egamento ≥ (IV) 2 2 2 5 1 3 60 a < .700a 70 70 40 02 (1,7) 18 100 ≥ 9 Man 4 3 N 7 2 40 a < minutos utenção (SC) 90 ,5 ml × 2 A ,0 ml 3,3 100 (0,15)b

[0239]Nota: Instruções de preparação de dose adicionais são fornecidas no manual de farmácia.

[0240]a Dose de ravulizumab IV.

[0241]b A taxa da infusão SC é pré-programada no dispositivo. Nove minutos é uma aproximação com base nas instruções para uso.

[0242]Abreviações: IV = intravenoso; NA = não aplicável; SC = subcutâneo.

TABELA 9: DIAGRAMA DE REFERÊNCIA DE DOSAGEM PARA GRUPO

INTRAVENOSO DE RAVULIZUMAB Duração de Vol. de Taxa de Peso Volume de Vol. Infusão Dose Solução Infusão Tipo de Dose Corporal ravulizumab Total Mínima (mg) Salina Máxima (kg)a (ml) (ml) em (ml) (ml/hora) minutos (horas) ≥ 40 a < 114

2.400 240 240 480 253 Carregamento 60 (1,9) (IV) ≥ 60 a < 102

2.700 270 270 540 318 100 (1,7) ≥ 40 a < 140

3.000 300 300 600 250 Manutenção 60 (2,4) (IV) ≥ 60 a < 120

3.300 330 330 660 330 100 (2,0) 9 Extensão ≥ 40 a < 490 3,5 ml × 2 NA 7,0 ml minutos 23,3 (SC) 100 (0,15)

[0243]Nota: Instruções de preparação de dose adicionais são fornecidas no manual de farmácia.

[0244]a O regime de dose tem base no último peso corporal de visita de estudo registrado.

[0245]Abreviações: IV = intravenoso; NA = não aplicável; SC = subcutâneo.

[0246]Durante o Período de Tratamento Aleatorizado, um membro treinado do time de estudo de local administrou ravulizumab SC a pacientes na clínica a cada semana. Durante o Período de Extensão, e após a conclusão de treinamento necessário, pacientes autoadministram suas infusões semanais em casa, exceto conforme observado no Cronograma de Avaliações.

[0247]O paciente segue as instruções para uso (“IFU”) conforme escrito. No caso de um mau funcionamento de sistema de distribuição em corpo (OBDS) em que nenhuma dose ou uma dose parcial é distribuída, o paciente usa um novo OBDS para garantir que o paciente recebe pelo menos 490 mg de ravulizumab SC.

[0248]Ravulizumab IV não é administrado como uma injeção de bolo ou administração IV. As infusões de ravulizumab IV são preparadas com o uso de técnica asséptica. A dose necessária do paciente de ravulizumab é adicionalmente diluída conforme especificado nas Tabelas 8 e 9. Uma vez que a solução de dosagem é preparada para um paciente, a mesma é apenas administrada a esse paciente. O fármaco é administrado com o uso de um tubo IV definido por meio de uma bomba de infusão. O uso de um filtro de 0,2 mícron é necessário durante a infusão de ravulizumab IV. Os frascos de fármaco de estudo são para uso de apenas uma vez e qualquer produto de fármaco restante no frasco não é usado para outro paciente.

[0249]A vida de prateleira em uso da solução de dosagem é 6 horas em temperatura ambiente. A data e o tempo de expiração da solução de dosagem são calculados a partir da ruptura do primeiro frasco. A dose é administrada na data e tempo de expiração.

B. SISTEMA DE DISTRIBUIÇÃO EM CORPO (OBDS)

[0250]O produto de combinação de dispositivo de fármaco de OBDS de ravulizumab consiste em um cartucho pré-carregado que contém ravulizumab SC e um injetor em corpo. O OBDS de ravulizumab é um dispositivo de infusão vestível compacto, estéril, de uso único, eletromecânico que administra uma dose fixa de ravulizumab de um conjunto de cartucho pré-carregado em um tecido SC a uma taxa fixa por meio de uma agulha de calibre 29 de aço inoxidável. O dispositivo é um dispositivo médico ativo cirurgicamente ativo estéril, de uso único, para uso transiente conforme as definições de Medical Device Directive 93/42/EEC. O dispositivo contém baterias não removíveis e inclui um emplastro adesivo biocompatível. O dispositivo com adesivo é removido da pele após a completação da dose.

[0251]O invólucro de recipiente primário (cartucho) consiste em um cartucho CZ de 5 ml com um septo elastomérico de clorobutila, um pistão elastomérico de clorobutila e um TSA que é rosqueado no pistão. O cartucho CZ pré-carregado é coembalado com o injetor em corpo em uma bandeja de 2 compartimentos. O conjunto pré-carregado de cartucho é carregado no dispositivo imediatamente antes do uso pelo paciente. O dispositivo é projetado para uso apenas com o cartucho pré- carregado de 3,5 ml fornecido.

[0252]Após o carregamento do cartucho no dispositivo, adesão do dispositivo à pele e ativação de dispositivo, a dose de 3,5 ml é distribuída em menos do que 10 minutos.

[0253]Após o Período de Tratamento Aleatorizado e conclusão de treino no uso do dispositivo por um membro qualificado do time de estudo de local, todos os pacientes autoadministram doses SC de ravulizumab conforme especificado no SoA.

[0254]A combinação de dispositivo de fármaco de OBDS de ravulizumab consiste em 2 partes: um cartucho pré-carregado que contém ravulizumab e um injetor em corpo. O cartucho pré-carregado e as partes constituintes de dispositivo são coembaladas em uma embalagem blister termoformada com uma tampa Tyvek sobre o compartimento que contém o dispositivo para fornecer uma barreira estéril. A embalagem secundária consiste em um caixa em branco que contém a embalagem blister e uma identificação em folheto com instruções relevantes. Uma etiqueta de identificação é fixa ao blister coberto Tyvek, uma etiqueta de número de série fixa ao lado do dispositivo e uma etiqueta de painel único é fixa a cada cartucho.

C. MANIPULAÇÃO, ARMAZENAMENTO, RESPONSABILIDADE E ADMINISTRAÇÃO

[0255]Detalhes em relação à preparação, manipulação, armazenamento, responsabilidade e administração do fármaco de estudo (ravulizumab IV e ravulizumab SC como parte dos kits de OBDS de ravulizumab), administrados na clínica ou autoadministrados em casa são discutidos abaixo.

[0256]Para administração em clínica de ravulizumab IV e ravulizumab SC, kits de fármaco de estudo são liberados para cada local mediante recebimento de toda a documentação necessária com base em regulações aplicáveis. Mediante chegada dos kits de fármaco de estudo no local de estudo, o farmacêutico ou pessoa responsável remove imediatamente os kits de fármaco de estudo do refrigerador de transporte e armazena os mesmos em suas caixas originais sob condições refrigeradas a 2 ºC a 8 ºC (35 ºF a 47 ºF) e protegidas da luz. O produto de fármaco misturado por adição com ravulizumab IV e kits de OBDS de ravulizumab estão em temperatura ambiente antes da administração. O material não é aquecido (por exemplo, usando-se um micro-ondas ou outra fonte de calor). Apenas a equipe de local autorizada pode fornecer ou administrar o fármaco de estudo. O paciente é submetido a treinamento, por um membro qualificado do time de estudo de local, para autoadministração com o uso do OBDS de ravulizumab no Dia 71, e autoadministração nos tempos designados. Todos os fármacos de estudo são armazenados em uma área segura, ambientalmente controlada e monitorada (manual ou automatizada) de acordo com as condições de armazenamento identificadas com acesso limitado ao Investigador e equipe de local autorizada. O investigador, a instituição, o farmacêutico ou o chefe da instituição médica (se aplicável) é responsável pela responsabilidade, reconciliação e manutenção de registro de fármaco de estudo (isto é, registros de recebimento, reconciliação e disposição final).

A menos que procedimentos institucionais necessitam de destruição imediata do fármaco de estudo ravulizumab IV usado, a responsabilidade é realizada em frascos de fármaco de estudo IV usados e não usados. O OBDS de ravulizumab é um dispositivo de uso único que é imediatamente descartado em recipiente de refugo biológico após a administração de fármaco. A responsabilidade é realizada em cartuchos e dispositivos usados e não usados. No fim do estudo, uma reconciliação final é realizada entre a quantidade de kits de fármaco de estudo fornecidos, dispensados e subsequentemente destruídas ou retornadas.

[0257]Para administração de ravulizumab SC em casa, os kits de OBDS de ravulizumab para autoadministração semanal durante o Período de Extensão são fornecidos a pacientes de acordo com necessidades regionais e locais. Mediante recebimento dos kits de OBDS de ravulizumab, o paciente armazena imediatamente os mesmos de acordo com as instruções para uso. Os pacientes seguem as instruções de treinamento e instruções para uso em cada dia de dosagem para garantir a administração apropriada de sua dose de ravulizumab, assim como para documentar a autoadministração e resultados com o uso de um diário virtual.

D. TERAPIA ANTERIOR E CONCOMITANTE

[0258]Os medicamentos anteriores (incluindo vitaminas e preparações de ervas), incluindo aqueles discutidos nos critérios de exclusão e procedimentos (qualquer intervenção terapêutica, como cirurgia/biópsia ou terapia física) que o paciente usa ou é submetido a 28 dias antes do início da Triagem até a primeira dose de fármaco de estudo, são registrados em formulários de relatório de caso eletrônico de paciente (eCRF). Além disso, o histórico de vacinação meningocócica é coletado pelos 3 anos anteriores à primeira dose de fármaco de estudo. As transfusões de eritrócitos embalados recebidas 1 ano antes da primeira administração de fármaco de estudo são registradas no eCRF do paciente.

[0259]Todos os procedimentos e usos de medicamentos submetidos durante o estudo são registrados no documento de fonte/diagrama médico do paciente e eCRF. Esse registro inclui todos os fármacos de prescrição, produtos de ervas, vitaminas, minerais, medicamentos de venda livre e medicamentos atuais para PNH.

Os medicamentos concomitantes são registrados da primeira infusão de fármaco de estudo através de 30 dias após a última dose do paciente de fármaco de estudo, a menos que o paciente transite para um tratamento alternativo para PNH. Quaisquer mudanças em medicamentos concomitantes também são registradas no documento de fonte/diagrama médico e eCRF do paciente. Qualquer medicamento concomitante considerado necessário para o padrão do paciente de cuidados durante o estudo, ou para o tratamento de qualquer evento adverso, juntamente com os medicamentos permitidos descritos abaixo pode ser dado sob a discrição do Investigador. Entretanto, é a responsabilidade do Investigador garantir que detalhes que consideram todas os medicamentos sejam registrados completamente no documento de fonte/diagrama médico e eCRF do paciente. O uso concomitante de anticoagulantes é proibido se não em um regime de dose estável por pelo menos 2 semanas antes da entrada de estudo.

O uso de inibidores complementares diferente do tratamento de estudo atribuído ao paciente é proibido.

E. DOSE OU MODIFICAÇÃO DE GRUPO DE TRATAMENTO

[0260]Os pacientes que receberam ravulizumab IV durante o Período de Tratamento Aleatorizado são trocados para 490 mg de ravulizumab SC qw no início do Período de Extensão e continuam com esse tratamento pela duração do estudo.

[0261]Durante o Período de Tratamento Aleatorizado, se qualquer paciente administrado com ravulizumab IV alcançar um peso corporal de  100 kg antes do Dia 71, os dados do paciente são excluídos da análise de ponto final primária e o paciente tem o estudo interrompido. Se o peso corporal do paciente é de  100 kg no Dia 71, os dados do paciente são incluídos na análise primária. O paciente tem o estudo interrompido após a conclusão de avaliações pré-dose do Dia 71. Durante o Período de Tratamento Aleatorizado, se qualquer paciente administrado com ravulizumab SC alcançar um peso corporal de 100 kg, o paciente tem o tratamento interrompido. Os dados do paciente não estão incluídos na análise de ponto final primária, a menos que a primeira observação de tal peso para esse paciente fosse na avaliação de Dia 71.

Se qualquer paciente administrado com ravulizumab SC alcançar um peso corporal de 100 kg, o paciente tem o tratamento interrompido. Nenhuma outra dose ou modificação de grupo de tratamento é permitida no estudo.

7. AVALIAÇÕES DE ESTUDO E PROCEDIMENTOS

[0262]Os procedimentos de estudo e sua temporização são resumidos nas

Tabelas 4 a 6. Dispensas ou exceções de protocolo não são permitidas.

[0263]As amostras de urina e sangue são coletadas nos pontos no tempo indicados nas Tabelas 4 a 6. Os seguintes parâmetros de laboratório relacionados à doença a seguir são medidos durante o estudo: lactato desidrogenase, contagem de reticulócitos, tamanho de clone de RBC de hemoglobinúria paroxística noturna avaliado por citometria de fluxo de alta sensibilidade (Borowitz MJ, et al., Cytometry B Clin Cytom. 2010;78(4):211 a 230), e taxa de filtração glomerular estimada (calculada com o uso da fórmula de Modificação de Dieta em Doença Renal).

[0264]A obtenção de evitação de transfusão é definida como pacientes que permaneceram livres de transfusão e não necessitaram de uma transfusão após a primeira do fármaco de estudo.

[0265]A hemólise de escape é definida como pelo menos 1 sintoma novo ou sintoma em exacerbação ou sinal de hemólise intravascular (fadiga, hemoglobinúria, dor abdominal, falta de ar [dispneia], anemia [hemoglobina < 10 g/dl], MAVE incluindo trombose, disfagia ou disfunção erétil) na presença de LDH elevado ≥ 2 × ULN conforme avaliado pelo laboratório central.

[0266]A hemoglobina estabilizada é definida como a evitação de uma diminuição ≥ 2 g/dl em nível de hemoglobina da Linha de base na ausência de transfusão de Linha de base ao fim do período de interesse.

[0267]O Investigador ou pessoa responsável avalia cada paciente quanto a sinais e sintomas de PNH, os quais podem incluir os seguintes: fadiga, dor no peito, dor abdominal, dispneia, disfagia, disfunção erétil, e urina vermelha/escura ou hemoglobinúria.

[0268]Duas escalas de HRQoL validadas são administradas a pacientes antes de administrar o fármaco de estudo, e nos pontos no tempo especificados nas Tabelas 4 a 6. A escala de fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Doença Crônica (FACIT), Versão 4.0, é uma coletânea de questionários de HRQoL que pertencem ao gerenciamento de sintomas de fadiga devido a uma doença crônica. O FACIT-Fadiga é um questionário de 13 itens que avalia a fadiga autorrelatada e seu impacto mediante atividades diárias e funcionamento por 7 dias anteriores. Os pacientes pontuam cada item em uma escala de 5 pontos: 0 (nenhuma) a 4 (muita). As pontuações totais estão na faixa de 0 a 52 com uma pontuação mais alta que indica um HRQoL melhor.

[0269]A o questionário Quality of Life Questionnaire-Core 30 Scale (QLQ-C30) da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTC), Versão

3.0, é um questionário desenvolvido para avaliar a HRQoL de pacientes com câncer.

O questionário inclui as seguintes subescalas: estado de saúde global, escalas funcionais (função física, capacidade funcional, função emocional, função cognitiva e atividade social), escalas de sintoma (fadiga, náusea e vômito e dor), e itens únicos (dispneia, insônia, perda de apetite, constipação, diarreia e dificuldades financeiras).

Trinta questões são relatadas a HRQoL, com as primeiras 28 questões pontuadas em uma escala de 4 pontos (1 = nenhuma a 4 = muita), e as 2 questões finais que sondam a saúde geral do paciente e a HRQoL pontuada em uma escala de 1 (muito insatisfatória) a 7 (excelente). Cada subescala tem uma faixa de 0% a 100%, com uma alta pontuação representando um nível de resposta mais alto. Desse modo, uma alta pontuação para uma escala funcional representa um alto nível de funcionamento, mas uma alta pontuação para uma escala de sintoma representa um alto nível de sintomatologia/problema.

[0270]Satisfação de tratamento e Questionários de Preferência de Paciente (PPQs) também são dados aos pacientes nos pontos no tempo especificados nas Tabelas 4 a 6. O Questionário de Satisfação de Administração de Tratamento (TASQ) é um questionário validado que avalia as percepções e satisfação dos pacientes com tratamento de eculizumab IV, ravulizumab IV ou ravulizumab SC (Theodore-Oklota C, et al., alidation of a treatment satisfaction questionnaire in non-Hodgkin lymphoma:

assessing the change from intravenous to subcutaneous administration of rituximab.

Patient Preference and Adherence. 2016;10:1.767 a 1.776). O TASQ pontua a satisfação de tratamento através de 5 domínios: impacto físico, impacto psicológico, impacto em ADL, conveniência e satisfação. Cada domínio oferece até 5 opções de resposta com pontuações mais baixas que indicam uma resposta mais positiva. A pontuação é completada somando-se cada um dos 5 domínios.

[0271]Um Questionário de Preferência de Paciente (PPQ) avalia uma preferência geral do paciente para ravulizumab SC em relação a eculizumab IV. O PPQ registra a preferência como ‘IV.’, ‘SC.’, ou ‘nenhuma preferência’ e classifica a preferência em uma escala de 3 pontos como ‘muito forte’, ‘relativamente forte’, ou ‘não muito forte’. Acompanhando a classificação, também é solicitado que os pacientes forneçam 2 razões principais para sua preferência de tratamento. As opções incluem ‘sensação menos emocionalmente desgastante’, ‘necessita de menos tempo na clínica’, ‘baixo nível de dor de local de infusão’, ‘sensação mais confortável durante a administração’ ou ‘outra razão’.

8. AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA

[0272]O Investigador ou pessoa responsável se encontra com os pacientes para discutir os riscos de segurança potenciais de Eventos Vasculares Adversos Principais (MAVEs). A descrição de MAVE incluindo o método de diagnóstico (por exemplo, imagiologia de ressonância magnética, ultrassom, angiograma), data de diagnóstico e data resolvida (ou contínua) é coletada no eCRF como parte do histórico médico do paciente (antes da Linha de base) e ao longo do estudo. Um MAVE é definido conforme o seguinte: tromboflebite/trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina instável, trombose venosa renal, oclusão vascular periférica aguda, trombose ou infarto venoso mesentérico/visceral, trombose ou infarto arterial mesentérico/visceral, trombose venosa hepática/portal (síndrome Budd-Chiari), oclusão arterial cerebral/acidente cerebrovascular, oclusão venosa cerebral, trombose arterial renal, gangrena (não traumática; não diabética), amputação (não traumática; não diabética) e/ou trombose dérmica.

[0273]Uma examinação física inclui as seguintes avaliações: aparência geral; pele; cabeça, orelha, olho, nariz e garganta; pescoço; linfonodos; tórax; coração; cavidade abdominal; membro; sistema nervoso central; e sistema musculoesquelético. Uma examinação física abreviada consiste em uma examinação relevante de sistema corporal com base em julgamento de Investigador e sintomas de paciente. Medições de sinais vitais são obtidas após o paciente repousar por pelo menos 5 minutos, e incluem pressão sanguínea sistólica e diastólica (BP; mmHg), frequência cardíaca (batidas/minuto), taxa respiratória (respirações/minuto), e temperatura (ºC ou ºF).

[0274]O eletrocardiograma de 12 derivações único (ECG) é obtido conforme destacado nas Tabelas 4 a 6 com o uso de uma máquina de ECG que calcula automaticamente a frequência cardíaca e mede intervalos de PR, QRS, QT e QTc. Os pacientes devem estar decúbito dorsal por aproximadamente 5 a 10 minutos antes da coleta de ECG e permanecem em decúbito dorsal, mas despertam durante a coleta de ECG. O Investigador ou pessoa responsável é responsável por revisar o ECG para avaliar se o ECG está dentro de limites normais e determinar a significância clínica dos resultados. Essas avaliações são indicadas no eCRF.

[0275]As avaliações de laboratório são testadas em uma instalação de laboratório central. Quaisquer resultados anormais clinicamente significativos são seguidos até a resolução ou estabilização. Se um evento suspenso de hemólise de escape ocorrer, uma Visita Não programada deve ocorrer no momento em que uma amostra é coletada para análise de LDH, PK, PD e ADA pelo laboratório central. As constatações laboratoriais anormais clinicamente significativas associadas à doença subjacente não são consideradas AEs a menos que sejam julgadas pelo Investigador como mais severas do que o esperado para a condição do paciente.

[0276]As amostras de urina são analisadas. Uma examinação microscópica das amostras de urina é realizada se os resultados da análise macroscópica são anormais. Amostras de urina também são analisadas para medir a proteína e creatinina para calcular a razão proteína de urina:creatinina.

[0277]O teste de vírus de imunodeficiência humana para HIV-1 e HIV-2 é necessário para todos os pacientes antes da inclusão. Os pacientes que são HIV positivo não são incluídos.

[0278]Amostras sanguíneas são coletadas para testar a presença de ADAs para ravulizumab em soro antes da administração de fármaco de estudo. A caracterização adicional de respostas de anticorpo pode ser conduzida conforme apropriado, incluindo anticorpos de ligação e neutralização, PK/PD, segurança e atividade de ravulizumab. Os anticorpos para ravulizumab são avaliados em amostras séricas coletadas de todos os pacientes de acordo com as Tabelas 4 a 6. As amostras séricas são triadas quanto a anticorpos que se ligam a ravulizumab e o título de amostras positivas confirmadas são relatados. O Financiador realiza ou supervisiona um ensaio validado para detectar e caracterizar anticorpos para ravulizumab.

[0279]O paciente (ou quando apropriado, por um cuidador, substituto ou o representante legalmente autorizado do paciente) relata, ao Investigador ou pessoa responsável qualificada, eventos adversos (AEs) e eventos adversos sérios (SAEs).

Um evento de dispositivo adverso (ADE) é um AE em relação ao uso de um dispositivo médico investigativo. O Investigador ou pessoa responsável qualificada determina os ADEs e ADEs sérios (SADEs).

[0280]Um evento adverso é qualquer ocorrência médica indevida em um paciente administrado com um produto farmacêutico que não tem necessariamente uma relação causal com o tratamento. Um evento adverso pode, portanto, ser qualquer sinal não favorável ou não pretendido (por exemplo, uma constatação laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um produto medicinal, caso seja ou não considerado relacionado ao produto medicinal.

Eventos que satisfazem a definição de evento adverso incluem: (1) quaisquer resultados de teste laboratorial anormais (hematologia, química clínica ou urinálise) ou outras avaliações de segurança (por exemplo, ECG, varreduras radiológicas, medições de sinais vitais), incluindo aqueles que pioram de Linha de base, ou são considerados clinicamente significativos no julgamento médico e científico do Investigador (isto é, não relacionados ao progresso de doença subjacente); (2) exacerbação de uma afecção pré-existente intermitente ou crônica incluindo um aumento em frequência e/ou intensidade da afecção; (3) novas afecções detectadas ou diagnosticadas após a administração de fármaco de estudo mesmo que tenha estado presente antes do início do estudo; e (4) sinais, sintomas ou as sequelas clínicas de uma interação fármaco-fármaco suspeita. “Falta de eficácia” ou “falha de ação farmacológica” em si não é relatada como um evento adverso ou evento adverso sério. Tais casos são capturados nas avaliações de eficácia. Entretanto, os sinais, sintomas e/ou sequelas clínicas resultantes da falta de eficácia são relatados como um evento adverso ou evento adverso sério se os mesmos satisfazem as definições.

[0281]Eventos que não satisfazem a definição de evento adverso incluem: (1) procedimento médico ou cirúrgico (por exemplo, endoscopia, apendicectomia): a afecção que leva ao procedimento é o AE. As situações nas quais uma ocorrência médica indevida não ocorre (por exemplo, hospitalização para cirurgia eletiva se planejado antes de assinar o ICF, admissões por razões sociais ou por conveniência); (2) flutuações de dia-a-dia antecipadas de doença (ou doenças) ou afecção (ou afecções) pré-existente presente ou detectada no início do estudo que não é exacerbada; (3) falta de efeito de fármaco não é um AE em estudos clínicos, devido ao fato de que o propósito do estudo clínico é estabelecer o efeito de fármaco; ou (4) um erro de medicamento (incluindo uso incorreto intencional, abuso e overdose do produto) ou uso diferente do que é definido no protocolo não é considerado um evento adverso a menos que haja uma ocorrência médica indevida como resultado de um erro de medicamento

[0282]Se um evento não é um evento adverso pela definição acima, então, o mesmo não pode ser um evento adverso sério até mesmo se condições sérias forem satisfeitas (por exemplo, hospitalização por sinais/sintomas da doença sob estudo, morte devido ao progresso da doença). Um evento adverso sério é definido como qualquer ocorrência médica indevida que em qualquer dose satisfaz um dos critérios a seguir.

[0283]1. Resulta em morte.

[0284]2. É potencialmente letal. O termo 'potencialmente letal' na definição de 'sério' se refere a um evento em que o paciente teve risco de morte no momento do evento. O mesmo não se refere a um evento que hipoteticamente deve ter causado morte caso fosse mais severo.

[0285]3. Necessita de internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente. Em geral, hospitalização significa que o paciente foi detido (envolvendo usualmente pelo menos uma permanência de um dia para o outro) no hospital ou enfermaria para observação e/ou tratamento que não seria apropriado no escritório médico ou definição de ambulatório. As complicações que ocorrem durante a hospitalização são eventos adversos. Se uma complicação prolonga a hospitalização ou satisfaz quaisquer outros critérios sérios, o evento é sério. Quando em dúvida em relação à “hospitalização” ocorrer ou ser necessária, o evento adverso deve ser considerado sério. A hospitalização para tratamento eletivo de uma afecção pré-existente que não se exacerbou da linha de base não é considerada um AE.

[0286]4. Resulta em deficiência/incapacidade persistente. O termo deficiência significa um distúrbio substancial de uma capacidade de uma pessoa de conduzir funções de vida normais.

[0287]5. É uma anomalia congênita/defeito de nascimento.

[0288]Essa definição não é destinada a incluir experimentos de significância médica menor, como dor de cabeça sem complicações, náusea, vômito, diarreia, gripe e trauma acidental (por exemplo, tornozelo torcido) o que podem interferir com ou impedir as funções cotidianas, mas não constituem um rompimento substancial.

[0289]As reações adversas inesperadas suspeitas (SUSARs) são eventos sérios que não são listados no IB, mas que o Investigador identifica como relacionadas ao produto investigativo ou procedimento. O Título 21 do Código de Regulações Federais dos Estados Unidos (CFR) 312.32, e a Diretiva de Testes Clínicos da União Europeia 2001/20/EC com os documentos de diretrizes detalhados associados, ou requisitos regulatórios nacionais em países participantes necessita do relato de SUSARs.

[0290]Um evento adverso relacionado ao uso de um dispositivo médico investigativo inclui qualquer evento adverso resultante de insuficiências ou inadequações nas instruções para uso, na implantação, na instalação, na operação, ou qualquer mau funcionamento do dispositivo médico investigativo.

[0291]Um evento adverso de dispositivo (ADE) inclui qualquer evento que é um resultado de erro de uso ou uso incorreto intencional. O erro de uso se refere a um ato ou omissão de um ato que resulta em uma resposta de dispositivo diferente do que é pretendido pelo fabricante ou o usuário. Uma resposta fisiológica inesperada do indivíduo não constitui em si um erro de usuário.

[0292]Um efeito de dispositivo adverso sério (SADE) é um ADE que resultou em qualquer uma das consequências características de um SAE.

[0293]Um efeito de dispositivo adverso sério não antecipado (USADE) é um SADE que, por sua natureza, incidência, severidade ou resultado não foi identificado na versão atual do OBDS de ravulizumab IB como um evento esperado.

[0294]Uma deficiência de dispositivo é uma inadequação de um dispositivo médico investigativo relacionado à sua identidade, qualidade, durabilidade, confiabilidade, segurança ou desempenho. Isso pode ocorrer devido ao mau funcionamento, uso incorreto, erro de usuário, identificação inadequada ou informações insuficientes fornecidas pelo fabricante.

[0295]Como com qualquer antagonista complementar terminal, o uso de ravulizumab aumenta a susceptibilidade do paciente à infecção meningocócica (N.

meningitidis). Para reduzir o risco de infecção meningocócica, todos os pacientes devem ter sido vacinados contra infecções meningocócicas em 3 anos antes de, ou no momento de, iniciar o fármaco de estudo. Os pacientes que iniciam o tratamento com fármaco de estudo em menos do que 2 semanas após receber uma vacina meningocócica recebem o tratamento com antibióticos profiláticos apropriados até 2 semanas após a vacinação. As vacinas contra os serotipos A, C, Y, W135 e B, quando disponíveis, são recomendadas para prevenir serotipos meningocócicos patogênicos comuns. Os pacientes devem ser vacinados ou vacinados novamente de acordo com as diretrizes de vacinação nacionais atuais ou prática local para uso de vacinação com inibidores complementares (por exemplo, eculizumab).

[0296]A vacinação pode não ser suficiente para prevenir a infecção meningocócica. É dada consideração por diretrizes oficiais e prática local em relação ao uso apropriado de agentes antibacterianos. Todos os pacientes são monitorados quanto a sinais iniciais de infecção meningocócica, avaliados imediatamente se há suspeita de infecção, e tratados com antibióticos apropriados, se necessário. Para aumentar o risco de consciência e promover a rápida divulgação de quaisquer sinais potenciais ou sintomas de infecção experimentados pelos pacientes durante o curso do estudo, os pacientes são recebem um cartão de segurança para transportar o mesmo permanentemente. Discussões e explicações adicionais dos riscos potenciais, sinais e sintomas ocorrem em cada visita.

[0297]As reações de local de infusão são aquelas localizadas no local de administração de fármaco SC ou IV e podem incluir aquelas como eritema, prurido e hematomas. As reações associadas à infusão são aquelas sistêmicas em natureza que podem ser imunes ou não imunes de ocorrência geralmente mediada em horas da administração de fármaco. As reações mediadas imunes podem incluir reações alérgicas (por exemplo, anafilaxia), enquanto reações mediadas não imunes são não específicas (por exemplo, dor de cabeça, tontura, náusea). O monitoramento para essas reações é conduzido como parte de avaliações de segurança de rotina para esse estudo.

[0298]As reações associadas à infusão são definidas como AEs sistêmicos (por exemplo, febre, calafrios, rubor, alterações em frequência cardíaca e BP, dispneia, náusea, vômito, diarreia e erupções cutâneas generalizadas) que ocorrem durante ou em 24 horas do início de infusão IV ou SC que são avaliadas pelo Investigador como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionadas ao fármaco de estudo.

[0299]O desempenho de dispositivo é avaliado com o uso do resultado relatado de tentativa de administração de dose completa (incluindo falha de dispositivo/mau funcionamento) pelos requisitos nas IFU.

9. AVALIAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

[0300]A temporização para coleta de amostras para PK é crítica para o ponto final primário para esse estudo. O tempo do início da dose administrada no Dia 1 é o tempo nominal para todas as doses subsequentes e amostras associadas. Uma amostra obtida fora dos intervalos de visita de PK alocados é considerada um desvio de protocolo. A temporização para a próxima coleta de amostra permanece relativa ao tempo nominal do início de administração de dose no Dia 1. As amostras sanguíneas para determinação de concentrações de fármaco sérico são coletadas antes da administração de fármaco de estudo nos pontos no tempo e nos intervalos indicados nas Tabelas 4 a 6. Para o Dia 1 do grupo SC e Dias 1 e 15 do grupo IV,

uma amostra sanguínea pós-dose é coletada em 30 minutos do fim da infusão. Para o Dia 57 do grupo IV, uma amostra sanguínea é coletada durante a visita de local; nenhuma dose é administrada no Dia 57. A data e o tempo (tempo de relógio de 24 horas) de cada aquisição de amostra são registrados.

[0301]No evento de hemólise de escape, uma amostra de PK adicional é necessária. As amostras não usadas podem ser retidas por um período de até 5 anos para realizar avaliações adicionais relacionadas a ravulizumab conforme necessário.

[0302]A concentração de ravulizumab sérica é avaliada ao longo do tempo com o ponto final primário (Cmínima no Dia 71) como o parâmetro de PK principal de interesse. Outros parâmetros de PK podem ser explorados.

10. FARMACODINÂMICA

[0303]As concentrações de C5 livres são avaliadas ao longo do tempo. As amostras sanguíneas são coletadas antes da administração de fármaco de estudo nos pontos no tempo e nos intervalos indicados nas Tabelas 4 a 6. Para o Dia 1 do grupo SC e Dias 1 e 15 do grupo IV, uma amostra sanguínea pós-dose é coletada em 30 minutos do fim da infusão. Para o Dia 57 do grupo IV, uma amostra sanguínea é coletada durante a visita de local; nenhuma dose é administrada no Dia 57. As amostras obtidas fora dos intervalos de visita alocada são consideradas desvios de protocolo. No evento de hemólise de escape, uma amostra de PD adicional é necessária. As amostras não usadas podem ser retidas por um período de até 5 anos para realizar avaliações adicionais conforme necessário.

11. MÉTODOS ESTATÍSTICOS E ANÁLISES PLANEJADAS

[0304]A hipótese estatística é que a concentração Cmínima do Dia 71 de pacientes tratados com ravulizumab SC por meio de um OBDS é não inferior àquela dos pacientes tratados com ravulizumab IV.

[0305]Supondo que a razão da média geométrica de Cmínima (SC/IV) é 1,03 e o coeficiente de variação é 0,4, 62 pacientes no grupo de ravulizumab SC e 31 pacientes no grupo de comparação de ravulizumab IV alcançarão 90% de capacidade de detectar não inferioridade com o uso de um teste unilateral em um nível alfa de 0,05 e um limite de não inferioridade (NIB) de PK de 0,8. O nível alfa e NIB têm base em recomendações nos documentos de diretrizes “Standard Approaches to Establishing Bioequivalence” e “Guideline on the Investigation of Bioequivalence”, da Administração Federal de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos e Agência de Medicamentos Europeia, respectivamente. Esse tamanho de amostra é aumentado para 105 pacientes (70 pacientes no grupo de ravulizumab SC e 35 pacientes no grupo de ravulizumab IV) para justificar a possibilidade de que até 10% de pacientes podem não satisfazer os critérios para inclusão no conjunto de análise de PK. Uma análise provisória para avaliar a futilidade e realizar uma reestimativa de tamanho de amostra é realizada. Essa reestimativa de tamanho de amostra pode levar a um aumento de até 144 pacientes (até 96 pacientes no grupo de ravulizumab SC e 48 pacientes no grupo de comparação de ravulizumab IV).

[0306]Com propósitos de análise, as populações são definidas na Tabela 10.

TABELA 10: POPULAÇÕES População Descrição Todos os pacientes que assinaram o ICF e que são Incluídos aleatorizados. Conjunto de análise de Todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de PD ravulizumab e que têm dados de PD avaliáveis. Todos os pacientes que têm dados de PK avaliáveisa e para os quais: Todas as doses até o Dia 64 estão em conformidade com Conjunto de análise de a dose planejada e os intervalos de tempo de dosagem

PK especificados de protocolo A amostra de PK de pré-dose no Dia 71 foi coletada no intervalo de tempo de PK especificado de protocolo Todos os pacientes no conjunto de análise de PK que Conjunto de análise por satisfizeram todos os critérios principais de elegibilidade protocolo para o estudo) Conjunto de análise Todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de completa ravulizumab.

População Descrição Todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de Conjunto de análise de ravulizumab. Os pacientes são analisados de acordo com segurança o fármaco de estudo que realmente receberam.

[0307]Abreviações: ICF = formulário de consentimento informado; PD = farmacodinâmica; PK = farmacocinética.

[0308]Os dados de PK avaliáveis são definidos como resultados não ausentes gerados de amostras que cumprem com necessidades de integridade de amostra durante a coleta de amostra, armazenamento, transporte e bioanálise.

[0309]A análise primária para avaliar a não inferioridade em Cmínima sérica de ravulizumab SC em comparação com ravulizumab IV é conduzida após todos os terem completado todas as avaliações necessárias de protocolo no Período de Tratamento Aleatorizado. A análise primária é realizada no conjunto de análise de PK.

[0310]O ponto final primário é a Cmínima de ravulizumab sérica de Dia 71. A razão da Cmínima média geométrica do grupo de ravulizumab SC sobre a Cmínima média geométrica do grupo de ravulizumab IV com um CI 90% bilateral é calculada. Se o limite inferior do CI 90% para a razão da média geométrica (ravulizumab SC/ravulizumab IV) é maior do que o NIB de 80%, então, o tratamento com ravulizumab SC é concluído como não inferior ao tratamento com ravulizumab IV.

[0311]Para obter o CI 90% referido acima, os dados de Cmínima sob consideração são analisados com o uso de análise de variância. Além da formulação (SC ou IV), o modelo para análise estatística considera peso corporal. Os dados são transformados antes da análise com o uso de uma transformação logarítmica. A estimativa de ponto e CIs são calculados e construídos para a diferença média de parâmetros transformados por log. Os mesmos são, então, transformados para serem apresentados na escala de razão. As análises de sensibilidade são realizadas repetindo-se a análise primária nos pacientes de Conjunto de Análise Completa (FAS) com dados de PK avaliáveis e o Conjunto Por Protocolo (PPS).

[0312]As análises secundárias são realizadas no Conjunto de Análise

Completa (FAS). Quando aplicáveis, os resultados do Período de Tratamento de Aleatorização são apresentados em paralelo pelo grupo de tratamento, sem realizar comparações formais. Os sumários de dados ao longo do tempo enquanto os pacientes recebem a administração SC de ravulizumab têm base em tempo desde a primeira exposição a ravulizumab SC. O começo do Período de Extensão é 56 dias desde a primeira dose do paciente de ravulizumab SC para pacientes aleatorizados para o grupo SC, enquanto pacientes inicialmente aleatorizados para o grupo IV recebem uma primeira dose de ravulizumab SC. Essa diferença em exposição é considerada e, como exemplo, um sumário para o Dia 183 (desde a primeira dose de ravulizumab SC) usa os dados de Dia 183 de estudo dos pacientes aleatorizados para o grupo SC e dados do estudo Dia 239 para os pacientes aleatorizados para o grupo IV.

[0313]As análises farmacocinéticas são realizadas para todos os pacientes do conjunto de análise completa (FAS) que tiveram dados de PK avaliáveis. Visto que isso é um estudo multicêntrico com pacientes, a censura de dados de PK ou PD pode ser considerada quando uma coleta de amostra ou erro de manipulação é inferido.

[0314]A qualidade de vida é avaliada com o uso do questionário de FACIT- Fadiga Versão 4, assim como o questionário EORTC QLQ-C30 Versão 3.0. Os dados desses questionários são resumidos em Linha de base e Dia 183, assim como cada ponto no tempo pós-linha de base com o uso de estatística descritiva para variáveis contínuas para o valor observado, assim como a mudança da Linha de base. A satisfação de paciente com o tratamento é avaliada com o uso de pontuações TASQ.

Esses dados são resumidos em Linha de base e Dia 183, assim como cada ponto no tempo pós-linha de base com o uso de estatística descritiva para variáveis contínuas para o valor observado, assim como a mudança da Linha de base.

[0315]Lactato desidrogenase é resumida em Linha de base e cada ponto no tempo pós-linha de base com o uso de estatística descritiva para variáveis contínuas para o valor observado, assim como a mudança da Linha de base.

[0316]O número e a proporção de pacientes com hemólise de escape são resumidos ao longo do tempo apresentando-se o número e a proporção de pacientes com um escape juntamente com um CI 95% bilateral para cada ponto no tempo pós- linha de base aplicável. O número e a proporção de pacientes que não necessitam de uma transfusão e o número e A proporção de pacientes com hemoglobina estabilizada são resumidos de modo similar.

[0317]Todas as análises de segurança são conduzidas para o Conjunto de Segurança, definido como todos os pacientes que recebem pelo menos 1 dose de ravulizumab. As seguintes definições são usadas para eventos adversos e eventos adversos de dispositivo (ADEs). Um evento adverso pré-tratamento é qualquer evento adverso que inicia após fornecer o consentimento informado, mas antes da primeira infusão de fármaco de estudo. Um AE emergente de tratamento (TEAE) é qualquer evento adverso que inicia durante ou após a primeira infusão de fármaco de estudo.

Todos os ADEs ocorrem por definição durante ou após o início da primeira infusão.

[0318]A incidência de eventos adversos emergentes de tratamento (TEAEs) é resumida pela Classe de Órgão de Sistema (SOC) e Termo Preferencial geral, por severidade, e por relação ao tratamento. A incidência de SAEs também é resumida.

A incidência de ADEs e eventos adversos sérios de dispositivo (SADEs) são resumidos de modo similar por SOC e Termo Preferencial e por severidade. Todos os AEs e ADEs são codificados com o uso do Medical Dictionary for Regulatory Activities, versão 18 ou mais alta. As mudanças adversas da Linha de base em constatações de examinação física são classificadas como AEs e analisadas consequentemente.

[0319]Os valores e mudanças observados da Linha de base (última avaliação antes de ravulizumab) em ECGs, sinais vitais e avaliações laboratoriais são resumidos para todas as visitas de estudo aplicáveis. Para resultados laboratoriais que podem ser classificados como normais, baixos ou altos com base em valores de faixa normal,

deslocamentos de Linha de base em classificação são resumidos para todas as visitas de estudo aplicáveis.

[0320]As mudanças de Linha de base em intervalos de ECG (PR, RR, QT e QTcF) são resumidas para todas as visitas de estudo aplicáveis. O intervalo QT é corrigido para frequência cardíaca com o uso da fórmula de Fridericia (QTcF).

[0321]Para os dados de imunogenicidade, o número e a proporção de pacientes que desenvolvem ADAs para ravulizumab e os valores de título são resumidos. A proporção de pacientes com pelo menos 1 resultado de ADA positivo ao longo do tempo (até mesmo positivo) e a proporção de pacientes sempre negativa podem ser exploradas.

[0322]Uma análise provisória é realizada quando 50% dos pacientes planejados (n = 105) foram avaliados para o ponto final primário (isto é, 34 pacientes no grupo de ravulizumab SC e 17 pacientes no grupo de comparação de ravulizumab IV). Espera-se que isso renda pelo menos 45 pacientes que satisfazem os critérios para inclusão no conjunto de análise de PK. A parte inicial da análise é avaliar a futilidade a fim de permitir que o Financiador interrompa o estudo mais cedo se for improvável de levar a um resultado final significativo. Isso conserva recursos e não expõe pacientes adicionais ao fármaco de estudo no evento que a não inferioridade parece ser muito improvável.

[0323]Após a avaliação de futilidade, mas com o uso do mesmo conjunto de pacientes e dados, uma análise de reestimativa de tamanho de amostra provisória para reavaliar o tamanho necessário do estudo com base em estimativa do ponto final primário é realizada. Um limite de futilidade sem ligação com base em potência condicional para não inferioridade (CPni) de 20% é usado de modo que, se o Financiador decidir continuar o estudo, até mesmo se o limite de futilidade for cruzado, não haja impacto na taxa de erro de Tipo I de análise primária.

[0324]A análise de reestimativa de tamanho de amostra (SSR) também tem base na CPni calculada com o uso dos resultados obtidos nessa análise provisória. A CPni é calculada assumindo valores de ‘efeito observado’; isto é, a Cmínima média de população é igual à Cmínima média de amostra no tempo da reestimativa de tamanho de amostra. O número total máximo de pacientes é 144. O tamanho de amostra nunca é reduzido do tamanho de amostra planejado de 105 pacientes. Se o CPni é pelo menos 90% para o tamanho de amostra total planejado de 105 pacientes, então, nenhum aumento em tamanho de amostra é feito. A decisão a ser feita com base nessa análise de reestimativa de tamanho de amostra segue a seguinte regra: Se CPmin ≤ CPni < 0,9, aumentar o tamanho de amostra pela quantidade certa de modo que CPni seja aumentado para 90%, submetido a um limite de 144 pacientes. A faixa CPmin ≤ CPni < 0,9 é chamada zona promissora para não inferioridade.

Especificamente, se CPni está em sua zona promissora, essa regra de decisão aumenta o tamanho de amostra, para o mínimo de 144 pacientes ou o número necessário para intensificar CPni para 90%.

TABELA 11: CRITÉRIOS PARA ANÁLISE DE FUTILIDADE E

REESTIMATIVA DE TAMANHO DE AMOSTRA Decisão CPni ≤ 20% Considerar interromper por futilidade 20% < CPni < Continuar até N=105 CPmin% CPmin% ≤ CPni < Aumentar para menos que N=144 ou N necessário para 90% CPni=90% 90% ≤ CPni Continuar até N=105

[0325]Abreviações: CPmin = CPni = potência condicional para não inferioridade; N = número [de pacientes].

[0326]O limite inferior da zona promissora, CPmin, é determinado seguindo a abordagem explicada em Mehta e Pocock (Mehta, 2011) e não é explicitamente declarado aqui como evitando a tendência de estudo potencial seguindo qualquer decisão feita com base nessa análise de reestimativa de tamanho de amostra.

SUMÁRIO DE SEQUÊNCIA SEQ ID NO:1

GYIFSNYWIQ SEQ ID NO:2

EILPGSGSTEYTENFKD SEQ ID NO:3

YFFGSSPNWYFDV SEQ ID NO:4

GASENIYGALN SEQ ID NO:5

GATNLAD SEQ ID NO:6

QNVLNTPLT SEQ ID NO:7

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWM GEILPGSGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARY

FFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:8

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGA TNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQGTK

VEIK SEQ ID NO:9

ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH TFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKC CVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV SNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCS

VMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO:10

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWM GEILPGSGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR YFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCL VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYT CNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISR TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTV

DKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO:11

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYG ATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPV

TKSFNRGEC SEQ ID NO:12

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGHIFSNYWIQWVRQAPGQGLEW MGEILPGSGHTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYC

ARYFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:13

ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVER KCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPE VQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN

VFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO:14

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGHIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWM GEILPGSGHTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR YFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCL VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYT CNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISR TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTV

DKSRWQEGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO:15

ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH TFPAVLQSSGLYSLSSVVTVTSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKC CVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVQF NWYVDGMEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV SNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF

SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO:16

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWM GEILPGSGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR YFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVTSSNF GTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKP KDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGMEVHNAKTKPREEQ FNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPRE PQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP PMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS PGK

SEQ ID NO:17

GASENIYHALN SEQ ID NO:18

EILPGSGHTEYTENFKD SEQ ID NO:19

GHIFSNYWIQ SEQ ID NO:20

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGHIFSNYWIQWVRQAPGQGLEW MGEILPGSGHTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYC ARYFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQT YTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMIS RTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTV

DKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO:21

SYAIS SEQ ID NO:22

GIGPFFGTANYAQKFQG SEQ ID NO:23

DTPYFDY SEQ ID NO:24

SGDSIPNYYVY SEQ ID NO:25

DDSNRPS SEQ ID NO:26

QSFDSSLNAEV SEQ ID NO:27

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISVWRQAPGQGLEWMGGIGPF FGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDTPYFD

YWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:28

DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDSIPNYYVYWYQQKPGQAPVLVIYDDSNRPSG

IPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQSFDSSLNAEVFGGGTK LTVL SEQ ID NO:29

NYIS SEQ ID NO:30

IIDPDDSYTEYSPSFQG SEQ ID NO:31

YEYGGFDI

SEQ ID NO:32

SGDNIGNSYVH SEQ ID NO:33

KDNDRPS SEQ ID NO:34

GTYDIESYV SEQ ID NO:35

EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTNYISWVRQMPGKGLEWMGIIDPDDS YTEYSPSFQGQVTI SADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARYEYGGFDI

WGQGTLVTVSS SEQ ID NO:36

SYELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNIGNSYVHWYQQKPGQAPVLVIYKDNDRPS

GIPERFSGSNSGNT ATLTISGTQAEDEADYYCGTYDIESYVFGGGTKLTV L SEQ ID NO:37

SSYYVA SEQ ID NO:38

AIYTGSGATYKASWAKG SEQ ID NO:39

DGGYDYPTHAMHY SEQ ID NO:40

QASQNIGSSLA SEQ ID NO:41

GASKTHS SEQ ID NO:42

QSTKVGSSYGNH SEQ ID NO:43

QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTSHSSYYVAWVRQAPGKGLEWVGAIYT GSGATYKASWAKGRFTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCASDGGYDYPTHA

MHYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:44

DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQNIGSSLAWYQQKPGQAPRLLIYGASKTH

SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSTKVGSSYGNHFGGGTKVEIK SEQ ID NO:45

QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTVHSSYYMAWVRQAPGKGLEWVGAIFT GSGAEYKAEWAKGRVTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCASDAGYDYPTHA MHYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK VEPKSCDKTHTCPPCPAPELRRGPKVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHA HYTRKELSLSP

SEQ ID NO:46

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSSLAWYQQKPGKAPKLLIYGASETES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNTKVGSSYGNTFGGGTKVEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESV

TEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO:47

QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSVSSSYWTWIRQPPGKGLEWIGYIYYSG SSNYNPSLKSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGNVDTTMIFDYWG

QGTLVTVSS SEQ ID NO:48

AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQS

GVPSRFAGRGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDFNYPWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO:49

QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSVSSSYWTWIRQPPGKGLEWIGYIYYSG SSNYNPSLKSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGNVDTTMIFDYWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSI EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL

SLSLGK SEQ ID NO:50

AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQS GVPSRFAGRGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDFNYPWTFGQGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar um paciente humano com Hemoglobinúria Paroxística Noturna (PNH), sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:19, 18 e 3, respectivamente, e sequências de cadeia leve de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:4, 5 e 6, respectivamente, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de: i. 2.400 mg a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, ou ii. 2.700 mg a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

2. Método para tratar um paciente humano com Hemoglobinúria Paroxística Noturna (PNH), sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao paciente durante um ciclo de administração uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende sequências de cadeia pesada de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:19, 18 e 3, respectivamente, sequências de cadeia leve de CDR1, CDR2 e CDR3 conforme estabelecido nas SEQ ID NOs:4, 5 e 6, respectivamente, e uma região constante Fc humana variante que se liga ao receptor Fc neonatal humano (FcRn), em que a região constante de CH3 Fc humana variante compreende substituições Met-429-Leu e Asn-435-Ser em resíduos correspondentes a metionina 428 e asparagina 434 de uma região constante Fc de

IgG humana nativa, cada uma em numeração EU, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado: (a) de modo intravenoso no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de: i. 2.400 mg a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, ou ii. 2.700 mg a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.400 mg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.700 mg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e por sete semanas após isso a uma dose de 490 mg.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o ciclo de administração é um total de 10 semanas de tratamento.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo a uma dose de 490 mg uma vez por semana após o ciclo de administração por até 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 21 meses, dois anos, ou cronicamente pelo restante da vida do paciente.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente foi anteriormente tratado com eculizumab.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o ciclo de administração começa pelo menos duas semanas após a última dose do paciente de eculizumab.

10. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente foi tratado com eculizumab por pelo menos 6 meses antes do Dia 1 do ciclo de administração.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8, 9 ou 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente foi anteriormente tratado com eculizumab a uma dose de 900 mg a cada 2 semanas.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende uma região variável de cadeia pesada representada na SEQ ID NO:12 e uma região variável de cadeia leve representada na SEQ ID NO:8.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende adicionalmente uma região constante de cadeia pesada representada na SEQ ID NO:13.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreende um polipeptídeo de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos representada na SEQ ID NO:14 e um polipeptídeo de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos representada na SEQ ID NO:11.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, se liga a C5 humano a pH 7,4 e 25 ºC com uma constante de dissociação de afinidade (KD) que está na faixa 0,1 nM ≤ KD ≤ 1 nM.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, se liga a C5 humano a pH 6,0 e 25 ºC com um KD ≥ 10 nM.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento mantém um soro através de concentração do anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de 100 µg/ml ou mais durante o ciclo de administração.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento resulta em inibição de complemento terminal.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento resulta em uma redução de hemólise conforme avaliado por níveis de lactato desidrogenase (LDH).

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento produz pelo menos um efeito terapêutico selecionado do grupo que consiste em uma redução ou cessação em fadiga, dor abdominal, dispneia, anemia, disfagia, dor no peito e disfunção erétil.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento produz um deslocamento em direção a níveis normais de um biomarcador hematológico relacionado à hemólise selecionado do grupo que consiste em hemoglobina livre, haptoglobina, contagem de reticulócitos, clone de eritrócitos (RBC) de PNH e dímero D.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento produz um deslocamento em direção a níveis normais de um biomarcador associado à doença crônica selecionado do grupo que consiste em taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e urina isolada:albumina:creatinina e peptídeo natriurético cerebral plasmático (BNP).

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento produz uma redução na necessidade por transfusões de sangue e/ou eventos vasculares eventos vasculares adversos principais (MAVEs).

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento produz uma mudança de Linha de base em qualidade de vida, avaliada por meio da Escala de Fadiga de Avaliação Funcional de Terapia de Doença Crônica (FACIT), versão 4, e a Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer, questionário Quality of Life Questionnaire-Core 30 Scale.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado de modo subcutâneo com o uso de um sistema de distribuição em corpo (OBDS).

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é autoadministrado de modo subcutâneo ao paciente.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo é ravulizumab.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o ravulizumab para administração subcutânea compreende 262,5 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05%, e água para injeção.

29. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o ravulizumab para administração subcutânea compreende 245 mg de ravulizumab (70 mg/ml) em fosfato de sódio 50 mM, arginina 25 mM, sacarose 5%, polissorbato 80 0,05%, e água para injeção.

30. Kit para tratar Hemoglobinúria Paroxística Noturna (PNH) em um paciente humano, sendo que o kit é CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) uma dose de um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:12, e domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve que têm a sequência estabelecida na SEQ ID NO:8; e (b) instruções para usar o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, no método, conforme definido em qualquer uma das reivindicações.

31. Kit, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.400 mg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

32. Kit, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg: (a) de modo intravenoso uma vez no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de 2.700 mg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

33. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-C5 é ravulizumab.

34. Anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia pesada que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:12, e domínios de CDR1, CDR2 e CDR3 da região variável de cadeia leve que tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO:8, para administração em um ciclo de tratamento, em que o anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, é administrado: (a) de modo intravenoso no Dia 1 do ciclo de administração a uma dose de: i. 2.400 mg a um paciente que pesa ≥ 40 a < 60 kg, ou ii. 2.700 mg a um paciente que pesa ≥ 60 a < 100 kg; e (b) de modo subcutâneo no Dia 15 do ciclo de administração e toda semana após isso a uma dose de 490 mg.

35. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente foi anteriormente tratado com eculizumab.

36. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo é determinado para ser seguro, tolerável, eficaz e suficientemente não imunogênico após múltiplas doses subcutâneas para uso em pacientes com PNH.