JP5764329B2 - 低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質6(lrp6)を調節するための分子および方法 - Google Patents
低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質6(lrp6)を調節するための分子および方法 Download PDFInfo
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Description
Wnt遺伝子ファミリーはInt1/Wnt1癌原遺伝子およびショウジョウバエwingless(“Wg”)、ショウジョウバエWnt1ホモログに関連する分泌タンパク質の大きなクラスをコードする(Cadigan et al. (1997) Genes & Development 11:3286-3305)。Wntは種々の組織および臓器で発現し、ショウジョウバエにおける分節;線虫における内胚葉発達;および哺乳動物における手足の極性、神経堤分化、腎臓形態形成、性決定および脳発達の確立を含む多数の発生プロセスに必要である(Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528)。Wnt経路は胚形成および成熟生物の両方で動物発達におけるマスター調節因子である(Eastman, et al. (1999) Curr Opin Cell Biol 11: 233-240; Peifer, et al. (2000) Science 287: 1606-1609)。
本発明は、LRP6のエピトープ、LRP6結合分子およびその分子を使用する方法に関する。LRP6結合分子はLRP6と相互作用し、したがってLRP6機能を調節することができる。LRP6をアゴナイズまたはアンタゴナイズする結合分子はそれぞれWnt経路シグナル伝達を促進または阻害するために使用することができる;したがって、LRP6をアゴナイズまたはアンタゴナイズする結合分子は、例えば、それぞれWnt経路シグナル伝達の異常に低いまたは異常に高いレベルと関連するWntシグナル伝達障害を診断、その症状を改善、その障害から保護、およびその障害を処置するために使用することができる。Wntシグナル伝達の異常上方調節と関連する障害の非限定的な例は癌(例えば、乳癌、肺癌および大腸癌)である。Wntシグナル伝達の異常下方調節と関連する障害の非限定的な例は低い骨ミネラル密度(BMD)により特徴付けられる骨関連障害(例えば、骨粗鬆症)である。
特許または出願ファイルは少なくとも1つの色つきで作製された図を含む。色つきの図を有する本特許または特許出願公開文献のコピーは請求および必要な料金の支払いがあれば庁により提供される。
本発明は、LRP6(低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質6)に結合する分子(“LRP6結合分子”)、特にヒトLRP6に結合し、その機能を調節するヒト抗体およびそれらの部分を提供する。LRP6のエピトープおよびこれらのエピトープに結合する薬物は、また、本出願に提供される。
本明細書において使用される“Wntシグナル伝達関連障害”なる用語は異常Wntシグナル伝達と関連する疾患および状態を意味し、癌(例えば、結腸直腸癌腫(CRC)、黒色腫、乳房、肝臓、肺および胃癌;他のもの、非発癌性増殖性疾患、例えば、増殖性皮膚障害(例えば、乾癬、皮膚炎);骨粗鬆症;骨関節症;線維性障害;統合失調症;血管疾患;心疾患;異常毛髪成長または毛髪成長障害;創傷治癒;再生不足(肝臓、肺、手足);および神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病を含むがこれらに限定されない。Wntシグナル伝達の異常上方調節は癌、骨関節症および多発性嚢胞腎と関連し、Wntシグナル伝達の異常下方調節は骨粗鬆症、肥満、糖尿病および神経変性疾患と関連する。
本明細書に記載されている抗LRP6抗体はヒトモノクローナル抗体を含む。いくつかの態様において、LRP6に結合する抗体の抗原結合部分(例えば、VHおよびVL鎖)は他の抗LRP6結合分子を創造するように“混合および適合”される。このような“混合および適合”された抗体の結合は前記結合アッセイ(例えば、FACS、ELISA)を使用して試験することができる。特定のVL配列と混合および適合するVHを選択するとき、一般的に1つはVLとの対において置き換えられるVHと構造的に類似しているVHを選択する。同様に特定の全長重鎖/全長軽鎖対の全長重鎖配列は一般的に構造的に類似している全長重鎖配列と置換すべきである。同様に、特定のVH/VL対のVL配列は構造的に類似しているVL配列と置換すべきである。同様に特定の全長重鎖/全長軽鎖対の全長軽鎖配列は構造的に類似している全長軽鎖配列と置換すべきである。この文脈における構造類似の同定は当分野においてよく知られている方法である。
新世界(New World)メンバー、例えば、ラマ種(Lama paccos、Lama glamaおよびLama vicugna)を含むラクダおよびヒトコブラクダ(Camelus bactrianusおよびCalelus dromaderius)科のメンバーから得られる抗体タンパク質は、サイズ、構造的複雑性およびヒト対象に対する抗原性に対して特徴付けられている。この科の哺乳動物において自然に見られる特定のIgG抗体は軽鎖を欠き、したがって他の動物の抗体において典型的な2つの重鎖および2つの軽鎖を有する4鎖の四次構造とは構造的に異なる。WO94/04678、参照。
ダイアボディは、VHおよびVLドメインが単一ポリペプチド鎖で発現され、あまりに短すぎるため同じ鎖の2つのドメイン間で対になることができないリンカーにより結合している、二価、二重特異性分子である。VHおよびVLドメインは別の鎖の相補的ドメインと対を作り、それによって2つの抗原結合部位を創造する(例えば、Holliger et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak et al., 1994 Structure 2:1121-1123、参照)。ダイアボディは同じ細胞内で構造VHA−VLBおよびVHB−VLA(VH−VL構成)、またはVLA−VHBおよびVLB−VHA(VL−VH構成)のいずれかを有する2つのポリペプチド鎖を発現させることにより製造することができる。それらのほとんどは細菌において可溶性形態で発現させることができる。
本発明の抗体は、出発抗体から改変された特性を有し得る修飾された抗体を操作するように、出発物質として1つ以上のVHおよび/またはVL配列を有する抗体を使用して製造することができる。抗体を1つまたは両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、1つ以上のCDR領域および/または1つ以上のフレームワーク領域内の1つ以上の残基を修飾することにより操作することができる。さらに、または、あるいは、抗体を、例えば、抗体のエフェクター機能を改変するために、定常領域内の残基を修飾することにより操作することができる。
上記のとおり、抗LRP6抗体は全長重鎖および/または軽鎖配列、VHおよび/またはVL配列またはそれに結合した定常領域を修飾することにより、新規抗LRP6抗体を創造するために使用することができる。例えば、抗体の1つ以上のCDR領域は、新規組換え操作された抗LRP6抗体を創造するために、既知のフレームワーク領域および/または他のCDRで組換えにより組み合わせることができる。他の型の修飾は前のセクションにおいて記載されているものを含む。操作する方法のための出発物質は1つ以上のVHおよび/またはVL配列またはそれらの1つ以上のCDR領域である。抗体を操作するため、1つ以上のVHおよび/またはVL配列またはそれらの1つ以上のCDR領域を有する抗体を実際に作製(すなわち、タンパク質として発現)する必要はない。それどころか、配列に含まれる情報を元の配列に由来する“第二世代”配列を創造するため出発物質として使用し、次に“第二世代”配列をタンパク質として製造および発現させる。
さらに、本発明は抗体の機能特性を示すが、他のポリペプチド(例えば、抗体遺伝子によってコードされるか、またはインビボで抗体遺伝子の組換えにより製造されるもの以外のポリペプチド)からのこれらのフレームワークおよび抗原結合部分に由来するLRP6結合分子を提供する。これらの結合分子の抗原結合ドメイン(例えば、LRP6結合ドメイン)は指向進化過程を介して製造される。米国特許第7,115,396号、参照。抗体の可変ドメインのフォールド(“免疫グロブリン様”フォールド)と類似している全フォールドを有する分子が適当な骨格タンパク質である。得られる抗原結合分子に適当な骨格タンパク質はフィブロネクチンまたはフィブロネクチンダイマー、テネイシン、N−カドヘリン、E−カドヘリン、ICAM、タイチン、GCSF−受容体、サイトカイン受容体、グリコシダーゼ阻害剤、抗生物質色素タンパク質、ミエリン膜接着分子、P0、CD8、CD4、CD2、クラスI MHC、T−細胞抗原受容体、CD1、C2およびVCAM−1のI−setドメイン、ミオシン結合タンパク質CのI−set免疫グロブリンドメイン、ミオシン結合タンパク質HのI−set免疫グロブリンドメイン、テロキンのI−set免疫グロブリンドメイン、NCAM、トウィッチン、ニューログリアン、成長ホルモン受容体、エリスロポエチン受容体、プロラクチン受容体、インターフェロン−ガンマ受容体、β−ガラクトシダーゼ/グルクロニダーゼ、β−グルクロニダーゼ、トランスグルタミナーゼ、T−細胞抗原受容体、スーパーオキシド・ジスムターゼ、組織因子ドメイン、シトクロムF、緑色蛍光タンパク質、GroELおよびソーマチンを含む。
本発明の他の局面は本発明のLRP6結合分子をコードする核酸分子に関する。核酸は細胞溶解物において細胞全体に存在してもよく、または部分的に精製された、もしくは実質的に純粋な形態であってもよい。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsCl結合、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動およびその他当分野で既知の技術を含む標準技術により、他の細胞成分または他の汚染物質、例えば、他の細胞性核酸またはタンパク質から精製されたとき、“単離された”または“実質的に純粋にされた”である。F. Ausubel, et al., ed. 1987 Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York、参照。本発明の核酸は、例えば、DNAまたはRNAであってもよく、イントロン配列を含んでいても含まなくてもよい。1つの態様において、核酸はcDNA分子である。核酸はベクター、例えば、ファージディスプレイベクターまたは組換えプラスミドベクター中に存在していてもよい。
モノクローナル抗体(mAb)は慣用のモノクローナル抗体方法論を含む種々の技術、例えば、Kohler and Milstein (1975 Nature, 256:495)の標準体細胞ハイブリダイゼーション技術により、またはライブラリーディスプレイ法、例えば、ファージディスプレイ法を使用して製造することができる。
原核細胞(例えば、大腸菌)または真核細胞(例えば、哺乳動物細胞、例えば、HEK293細胞)において発現される精製された組換えヒトLRP6は抗原として使用することができる。該タンパク質は担体、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)と結合され得る。
本発明のヒトモノクローナル抗体を製造するハイブリドーマを製造するため、免疫マウスからの脾細胞および/またはリンパ節細胞を単離し、適当な不死化細胞系、例えば、マウス骨髄腫細胞系に融合することができる。得られたハイブリドーマ抗原−特異的抗体の生成に関してスクリーニングすることができる。例えば、免疫マウスからの脾臓リンパ細胞の単細胞懸濁液を1/6の数のP3X63−Ag8.653非分泌マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1580)に50%のPEGで融合させることができる。細胞を平底マイクロタイタープレート中で約2×145で置き、次に20%の胎児クローン血清、18%の“653”馴化培地、5%のOrigen(登録商標)(IGEN)、4mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、5mMのHEPES、0:055mMの2−メルカプトエタノール、50単位/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン、50μg/mlのゲンタマイシンおよび1×HAT(Sigma;HATを融合24時間後に加える)を含む選択培地中で2週間インキュベートする。約2週後、細胞をHATがHTと置き換えられている培地中で培養する。次に個々のウェルをヒトモノクローナルIgMおよびIgG抗体に対してELISAによりスクリーニングする。広範なハイブリドーマ増殖が起こると、通常、培地を10−14日後に観察することができる。抗体を分泌するハイブリドーマを再播種し、再びスクリーニングし、まだヒトIgG陽性のとき、モノクローナル抗体を制限希釈により少なくとも2回サブクローニングすることができる。次に安定なサブクローンをインビトロで培養し、特性化のため組織培養培地中で少量の抗体を生成する。
本発明の抗体は、また、例えば、当分野で既知である組換えDNA技術および遺伝子トランスフェクション法の組合せを使用して、宿主細胞トランスフェクトーマ中で製造することができる(例えば、Morrison, 1985 Science 229:1202)。
他の局面において、本発明は本発明のLRP6結合分子(例えば、抗LRP6抗体またはそのフラグメント)を含む二重特異性分子を特徴とする。本発明のLRP6結合分子は誘導体化されるか、または他の機能分子、例えば、他のペプチドまたはタンパク質(例えば、受容体に対する他の抗体またはリガンド)と結合し、少なくとも2つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を製造することができる。実際に、本発明のLRP6結合分子は誘導体化されるか、または1つ以上の他の機能分子と結合し、2つ以上の異なる結合部位および/または標的分子に結合する多重特異性分子を製造することができる;このような多重特異性分子は、また、本明細書において使用される“二重特異性分子”なる用語により包含されることを意図する。本発明の二重特異性分子を創造するため、本発明の抗体を(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合性会合またはその他のものにより)二重特異性分子となるように1つ以上の他の結合分子、例えば、他の抗体、抗体フラグメント、ペプチドまたは結合模倣物に機能的に結合することができる。
LRP6結合分子の機能特性をインビトロおよびインビボで試験することができる。例えば、結合分子をWnt経路メンバー(例えば、DKK1(dickkopf1)、DKK2、DKK4、SOST1、SOSD1(USAG1)、sFRP(可溶性Fzd−関連タンパク質)1−4、WiseまたはWntリガンド)に結合するか、またはβ−カテニンリン酸化および分解、腫瘍細胞増殖、アポトーシス、骨ミネラル密度の調節およびインスリン分泌のようなこのような生物学的プロセスを調節するLRP6の能力を妨げる能力に対して試験することができる。
他の局面において、本発明は、本発明のLRP6結合分子(例えば、モノクローナル抗体またはその抗原−結合部分)の1つまたは組合せを含む、薬学的に許容される担体とともに製剤化された組成物、例えば、医薬組成物を提供する。このような組成物は(例えば、2種以上の異なる)結合分子の1つまたは組合せを含み得る。例えば、本発明の医薬組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合するか、または相補的活性を有する抗体または薬物の組合せを含むことができる。
本明細書に記載されているLRP6結合分子はインビトロおよびインビボで診断的および治療的有用性を有する。例えば、これらの分子を種々の障害を処置、予防または診断するために、培養中の細胞に、例えば、インビトロまたはインビボで、または対象に、例えば、インビボで投与することができる。LRP6結合分子は異常Wntシグナル伝達と関連する疾患および状態を意味する“Wntシグナル伝達関連障害”に罹患しているヒト患者を処置するために特に適当である。Wntシグナル伝達の異常上方調節は、特にアンタゴナイズLRP結合分子の投与による処置で修正可能である、癌、骨関節症および多発性嚢胞腎と関連する。逆に、Wntシグナル伝達の異常下方調節は、特にアゴナイズLRP結合分子の投与による処置で修正可能である、骨粗鬆症、肥満、糖尿病および神経変性疾患と関連する。
実施例1:Wnt特異的抗LRP6アンタゴナイズ抗体の同定
抗LRP6アンタゴニストFabsが優先的にWnt1またはWnt3a−誘導Wntシグナル伝達を阻害することを見出した。293T細胞に、SuperTopflashおよびSV40−Renillaレポーターと共にWnt1またはWnt3a発現プラスミドを一時的にトランスフェクトした。LRP6 Fabで処理された細胞および抗−リソソーム対照Fab(Fab対照)で処理された細胞間のルシフェラーゼシグナルの比を少なくとも図1および2にプロットおよび記載した。
表II
抗LRP6アゴニストFabsを同定した。293T−STF細胞を指示された抗体(1ug/ml)および0%または5%のWnt3a−条件培地で一晩処理し、ルシフェラーゼ活性を測定した。指示されたWnt3a濃度で、LRP6 Fabで処理された細胞および抗−リソソーム対照Fab(Fab対照)で処理された細胞間のルシフェラーゼシグナルの比を少なくとも図3において見られるようにプロットした。
少なくとも図4において示されるとおり、FACSアッセイを使用するLRP6欠失変異体のドメインマッピングは、Wnt1−特異的LRP6アンタゴニスト抗体がプロペラ1に結合し、そしてWnt3a−特異的LRP6アンタゴニスト抗体およびアゴニストLRP6抗体がプロペラ3に結合することを示す。293T細胞にMESDと共にN−末端Flag−標識野生型または変異体LRP6発現構築物を一時的にトランスフェクトした。細胞を抗−Flag抗体(図4B)および指示されたFab(図4C)で染色し、FACSにより分析した。赤色の曲線は2つのアゴニストLRP6抗体(Fab025およびFab026)を示す。紫色の曲線は2つのWnt1特異的LRP6アンタゴニスト抗体(Fab010およびFab021)を示す。暗青色の曲線は2つのWnt3a特異的LRP6アンタゴニスト抗体(Fab002およびFab004)を示す。明青色の曲線はWnt3aおよびWnt1両方の誘導シグナル伝達を阻害するLRP6アンタゴニスト抗体(Fab005)を示す。表IIIは抗LRP6FabsおよびLRP6切断変異体間の相対的結合能を示す(この表形式データは図4A−4Cで示されるFACS分析図に対応する)。“−−”は非活性を示し、そして“+”は活性を示す(大きな活性に対してより多くの記号)。
表III
図5に記載のとおり、LRP6アンタゴニスト抗体はIgGに変換されたときアゴニスト活性を示す。293T細胞にSuperTopflashレポーターと共にWnt1またはWnt3aをトランスフェクトし、LRP6抗体で処理した。ルシフェラーゼ活性を抗−リソソーム対照(Fab対照)に対して標準化した。IgGに変換されると、Wnt1−特異的アンタゴニスト抗体はWnt3aアッセイにおいてアゴニスト活性を示すが、Wnt3a−特異的アンタゴニスト抗体はWnt1アッセイにおいてアゴニスト活性を示す。これらの観察は、Wnt1およびWnt3aがシグナル伝達に関してLRP6の異なる領域に結合し、LRP6のオリゴマー形成がWntシグナル伝達を強化する観察と一致する。例えば、Wnt1特異的アンタゴニストIgGsはWnt1およびLRP6の物理的相互作用をブロックすることによりWnt1シグナル伝達を阻害する。しかしながら、Wnt1特異的抗体はWnt3a−LRP6相互作用をブロックせず、代わりにLRP6のオリゴマー形成を誘導する。これはWnt3aリガンド応答の強化を引き起こす。これらのデータは内因性LRP6のオリゴマー形成がWntシグナル伝達を強化していることを示す。
PA−1細胞は卵巣奇形癌細胞である。これらを6時間、Fab004、Fab004およびFab012の組合せの刺激で処理した。ホスホ−LRP6(pLRP6)およびLRP6サンプルを細胞溶解の間、Triton−Xバッファーを使用して製造した。β−カテニンIBサンプルを低張溶液中で多重凍結解凍による細胞分画により製造した。
Claims (39)
- 特異的にLRP6の第1のプロペラまたは第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含む低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質6ポリペプチド(LRP6)結合分子であって、ここで、
(i)特異的にLRP6の第1のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含む低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質6ポリペプチド(LRP6)結合分子である場合、抗原結合部分が
(a)配列番号:1のアミノ酸20−326;または
(b)配列番号:1のアミノ酸286−324;
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合し、
モノクローナル抗体の抗原結合部分がWnt1特異的であり、優先的にWnt1誘導シグナル伝達経路を阻害するが、Wnt3a誘導シグナル伝達経路を阻害しない
(ii)特異的にLRP6の第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含む低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質6ポリペプチド(LRP6)結合分子である場合、抗原結合部分が
(c)配列番号:1のアミノ酸631−932;または
(d)配列番号:1のアミノ酸889−929;
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合し、
モノクローナル抗体の抗原結合部分がWnt3および/またはWnt3a特異的であり、優先的にWnt3および/またはWnt3a誘導シグナル伝達経路を阻害するが、Wnt1誘導シグナル伝達経路を阻害しない
、結合分子。 - 請求項1に記載のLRP6結合分子であって、ここで、抗体の抗原結合部分が以下のうちいずれかに含まれるか、または以下のうちいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する結合分子:
(a)配列番号:1のアミノ酸20−326;または
(b)配列番号:1のアミノ酸286−324。 - 請求項2に記載のLRP6結合分子であって、ここで、抗体の抗原結合部分が以下のうちいずれかに含まれるか、または以下のうちいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する結合分子:
(a)配列番号:1のアミノ酸70−109;
(b)配列番号:1のアミノ酸114−152;
(c)配列番号:1のアミノ酸157−196;
(d)配列番号:1のアミノ酸201−237;または
(e)配列番号:1のアミノ酸242−326。 - 請求項1に記載のLRP6結合分子であって、ここで、抗体の抗原結合部分が以下のうちいずれかに含まれるか、または以下のうちいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する結合分子:
(a)配列番号:1のアミノ酸631−932;または
(b)配列番号:1のアミノ酸889−929。 - 請求項4に記載のLRP6結合分子であって、ここで、抗体の抗原結合部分が以下のうちいずれかに含まれるか、または以下のうちいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する結合分子:
(a)配列番号:1のアミノ酸889−929;
(b)配列番号:1のアミノ酸677−680;
(c)配列番号:1のアミノ酸720−723;
(d)配列番号:1のアミノ酸763−766;
(e)配列番号:1のアミノ酸806−809;または
(f)配列番号:1のアミノ酸846−849。 - 抗原結合部分がWntシグナル伝達経路をアゴナイズすることができる、請求項1−5のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- 抗原結合部分がWntシグナル伝達経路をアンタゴナイズすることができる、請求項1−5のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- 抗原結合部分が1つ以上のWnt1、Wnt2、Wnt6、Wnt7a、Wnt7bまたはWnt10−特異的シグナル伝達活性をアンタゴナイズすることができる、請求項1−3のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- 抗原結合部分が非ヒト霊長類のLRP6と交差反応する、請求項1−8のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- 抗原結合部分が齧歯動物種のLRP6と交差反応する、請求項1−8のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- 抗原結合部分がヒトLRP5と交差反応する、請求項1−10のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- 抗原結合部分が直鎖エピトープに結合する、請求項1−11のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- 抗原結合部分が非直鎖エピトープに結合する、請求項1−11のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- LRP6結合分子が抗体のFabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2、Fdフラグメント、一価フラグメント、二価フラグメント、一本鎖Fv、単一ドメイン抗体、ダイアボディまたはFvフラグメントを含む、請求項1−13のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- 抗原結合部分がリン酸化LRP6(ホスホ−LRP6)に結合し、阻害することができる、請求項1−14のいずれかに記載のアンタゴナイズLRP6結合分子。
- 抗原結合部分が1nM以下のKDにてLRP6に結合する、請求項1−15のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- 抗体がヒト抗体である、請求項1−16のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- 抗体がヒト化抗体である、請求項1−17のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- LRP6結合分子がキメラ抗体である、請求項1−18のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- 抗原結合部分が下記イソ型のいずれか:IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4、の抗体由来である、請求項1−19のいずれかに記載のLRP6結合分子。
- LRP6結合分子がLRP6がWnt1、Wnt2、Wnt6、Wnt7a、Wnt7bおよびWnt10から選択されるLRP6リガンドに結合することを阻害する、請求項1−20のいずれかに記載のアンタゴナイズLRP6結合分子。
- LRP6結合分子がLRP6がWnt1、Wnt2、Wnt6、Wnt7a、Wnt7bおよびWnt10に結合することを阻害する、請求項1−21のいずれかに記載のアンタゴナイズLRP6結合分子。
- 請求項1−22のいずれかに記載のLRP6結合分子を含む医薬組成物。
- Wnt関連障害に罹患しているか、または患っている対象における、Wnt関連障害を処置するための医薬組成物であって、請求項1−22のいずれかに記載のLRP6結合分子を含む医薬組成物。
- 癌に罹患しているか、または患っている対象における、癌を処置するための医薬組成物であって、請求項1−5および7−22のいずれかに記載のアンタゴナイズLRP6結合分子を含む医薬組成物。
- 骨関節症に罹患しているか、または患っている対象における、骨関節症を処置するための医薬組成物であって、請求項1−5および7−22のいずれかに記載のアンタゴナイズLRP6結合分子を含む医薬組成物。
- 肥満または糖尿病に罹患しているか、または患っている対象における、肥満または糖尿病を処置するための医薬組成物であって、請求項1−14および16−20のいずれかに記載のアゴナイズLRP6結合分子を含む医薬組成物。
- 神経変性疾患に罹患しているか、または患っている対象における、神経変性疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項1−14および16−20のいずれかに記載のアゴナイズLRP6結合分子を含む医薬組成物。
- 線維性障害に罹患しているか、または患っている対象における、線維性障害を処置するための医薬組成物であって、請求項1−14および16−20のいずれかに記載のアゴナイズLRP6結合分子を含む医薬組成物。
- 骨粗鬆症に罹患しているか、または患っている対象における、骨粗鬆症を処置するための医薬組成物であって、請求項1−14および16−20のいずれかに記載のアゴナイズLRP6結合分子を含む医薬組成物。
- 特異的にLRP6の第1のプロペラまたは第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含む低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質6ポリペプチド(LRP6)結合分子であって、ここで、
(i)特異的にLRP6の第1のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含む低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質6ポリペプチド(LRP6)結合分子である場合、抗原結合部分が
(a)配列番号:1のアミノ酸20−326;または
(b)配列番号:1のアミノ酸286−324;
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合し、
抗原結合部分が、LRP6結合分子の非存在下または対照抗体の存在下での阻害と比較して、Wnt1シグナル伝達経路を少なくとも99%阻害し、Wnt3シグナル伝達経路を34%以下で阻害する
(ii)特異的にLRP6の第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含む低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質6ポリペプチド(LRP6)結合分子である場合、抗原結合部分が
(c)配列番号:1のアミノ酸631−932;または
(d)配列番号:1のアミノ酸889−929;
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合し、
抗原結合部分が、LRP6結合分子の非存在下または対照抗体の存在下での阻害と比較して、Wnt1シグナル伝達経路を36%以下で阻害し、Wnt3シグナル伝達経路を少なくとも98%阻害する
、結合分子。 - Wntシグナル伝達経路をアゴナイズすることができる、請求項31に記載のLRP6結合分子。
- Wntシグナル伝達経路をアンタゴナイズすることができる、請求項31に記載のLRP6結合分子。
- 請求項31−33のいずれかに記載のLRP6結合分子を含む医薬組成物。
- Wnt関連障害に罹患しているか、または患っている対象における、Wnt関連障害を処置するための医薬組成物であって、請求項31−33のいずれかに記載のLRP6結合分子を含む医薬組成物。
- 癌に罹患しているか、または患っている対象における、癌を処置するための医薬組成物であって、
特異的にLRP6の第1のプロペラまたは第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子であって、ここで、
(i)特異的にLRP6の第1のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子である場合、抗原結合部分が
(a)配列番号:1のアミノ酸20−326;または
(b)配列番号:1のアミノ酸286−324;
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する
(ii)特異的にLRP6の第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子である場合、抗原結合部分が
(c)配列番号:1のアミノ酸631−932;または
(d)配列番号:1のアミノ酸889−929
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する、結合分子を含む医薬組成物。 - 肥満または糖尿病に罹患しているか、または患っている対象における、肥満または糖尿病を処置するための医薬組成物であって、
特異的にLRP6の第1のプロペラまたは第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子であって、ここで、
(i)特異的にLRP6の第1のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子である場合、抗原結合部分が
(a)配列番号:1のアミノ酸20−326;または
(b)配列番号:1のアミノ酸286−324;
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する
(ii)特異的にLRP6の第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子である場合、抗原結合部分が
(c)配列番号:1のアミノ酸631−932;または
(d)配列番号:1のアミノ酸889−929;
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する、結合分子を含む医薬組成物。 - 神経変性疾患に罹患しているか、または患っている対象における、神経変性疾患を処置するための医薬組成物であって、
特異的にLRP6の第1のプロペラまたは第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子であって、ここで、
(i)特異的にLRP6の第1のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子である場合、抗原結合部分が
(a)配列番号:1のアミノ酸20−326;または
(b)配列番号:1のアミノ酸286−324;
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する
(ii)特異的にLRP6の第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子である場合、抗原結合部分が
(c)配列番号:1のアミノ酸631−932;または
(d)配列番号:1のアミノ酸889−929;
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する、結合分子を含む医薬組成物。 - 線維性障害に罹患しているか、または患っている対象における、線維性障害を処置するための医薬組成物であって、
特異的にLRP6の第1のプロペラまたは第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子であって、ここで、
(i)特異的にLRP6の第1のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子である場合、抗原結合部分が
(a)配列番号:1のアミノ酸20−326;または
(b)配列番号:1のアミノ酸286−324;
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する
(ii)特異的にLRP6の第3のプロペラに結合するモノクローナル抗体の抗原結合部分を含むアンタゴナイズLRP6結合分子である場合、抗原結合部分が
(c)配列番号:1のアミノ酸631−932;または
(d)配列番号:1のアミノ酸889−929;
のいずれかに含まれるか、またはいずれかと重複しているヒトLRP6(配列番号:1)のエピトープに結合する、結合分子を含む医薬組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10172756B2 (en) | 2011-04-04 | 2019-01-08 | Arjo Ip Holding Ab | Hoist apparatus |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6395511B1 (en) | 1998-11-27 | 2002-05-28 | Darwin Discovery, Ltd. | Nucleic acids encoding a novel family of TGF-β binding proteins from humans |
NZ544618A (en) | 2003-06-16 | 2009-02-28 | Celltech R & D Inc | Antibodies specific for sclerostin and methods for increasing bone mineralization |
US7592429B2 (en) | 2005-05-03 | 2009-09-22 | Ucb Sa | Sclerostin-binding antibody |
US8003108B2 (en) | 2005-05-03 | 2011-08-23 | Amgen Inc. | Sclerostin epitopes |
US7723477B2 (en) | 2005-10-31 | 2010-05-25 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth |
CL2008002775A1 (es) | 2007-09-17 | 2008-11-07 | Amgen Inc | Uso de un agente de unión a esclerostina para inhibir la resorción ósea. |
DK2567709T3 (en) | 2007-11-02 | 2018-03-12 | Novartis Ag | Molecules and Methods for Modulating Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 6 (LRP6) |
US8715941B2 (en) | 2007-11-16 | 2014-05-06 | Arca Biopharma, Inc. | Antibodies to LRP6 |
ES2341419B1 (es) * | 2008-08-14 | 2011-05-03 | Hospital Clinic I Provincial De Barcelona | Wnt1 como biomarcador de daño renal. |
TWI535445B (zh) | 2010-01-12 | 2016-06-01 | 安可美德藥物股份有限公司 | Wnt拮抗劑及治療和篩選方法 |
EP2536761B1 (en) * | 2010-02-19 | 2017-09-20 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Monoclonal antibodies that inhibit the wnt signaling pathway and methods of production and use thereof |
NZ602040A (en) * | 2010-03-24 | 2014-12-24 | Genentech Inc | Anti-lrp6 antibodies |
KR101441163B1 (ko) | 2010-04-05 | 2014-09-19 | 울산대학교 산학협력단 | 메갈린을 표적으로 하는 체중 조절 장애 관련 질환의 진단, 예방 또는 치료 방법 |
ES2949159T3 (es) * | 2010-05-06 | 2023-09-26 | Novartis Ag | Composiciones y métodos de uso para anticuerpos terapéuticos de proteína 6 relacionada con lipoproteínas de baja densidad (LRP6) |
KR20130066631A (ko) * | 2010-05-06 | 2013-06-20 | 노파르티스 아게 | 치료적 저밀도 지단백질-관련 단백질 6 (lrp6) 다가 항체에 대한 조성물 및 사용 방법 |
EA027039B1 (ru) | 2010-05-14 | 2017-06-30 | Эмджен Инк. | Композиции с высокой концентрацией антител |
CN103153053B (zh) | 2010-08-18 | 2015-02-18 | 萨穆梅德有限公司 | 作为联蛋白信号通路激活剂的二酮与羟基酮 |
WO2012118903A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Amgen Inc. | Bispecific binding agents |
CN103517920B (zh) | 2011-03-25 | 2018-04-17 | 安进公司 | 抗硬化蛋白(sclerostin)抗体晶体及其制剂 |
WO2012145417A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Amgen Inc. | Method for treating osteoporosis |
US8790650B2 (en) * | 2011-04-28 | 2014-07-29 | Vanderbilt University | Methods of using an antibody to inhibit WNT-mediated cardiac remodeling |
JP2014515759A (ja) * | 2011-04-29 | 2014-07-03 | ノバルティス アーゲー | 扁平上皮がんを治療する方法関連出願 |
PT2739311T (pt) | 2011-08-04 | 2018-03-26 | Amgen Inc | Método para tratamento de defeitos de lacunas ósseas |
KR101399062B1 (ko) * | 2011-08-18 | 2014-05-27 | 한양대학교 산학협력단 | Wnt 유인 수용체를 포함하는 항암 조성물 |
JP2014530816A (ja) * | 2011-10-14 | 2014-11-20 | ノバルティスアーゲー | Wnt経路関連疾患のための抗体および方法 |
EP2773669B1 (en) | 2011-11-04 | 2018-03-28 | Novartis AG | Low density lipoprotein-related protein 6 (lrp6) - half life extender constructs |
EP2797953B1 (en) | 2011-12-28 | 2020-06-03 | Amgen Inc. | Method of treating alveolar bone loss through the use of anti-sclerostin antibodies |
AU2013285488B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-03-22 | Ucb Pharma S.A. | Treatment for bone diseases |
EP2888279A1 (en) * | 2012-08-22 | 2015-07-01 | Glaxo Group Limited | Anti lrp6 antibodies |
WO2014071211A2 (en) * | 2012-11-01 | 2014-05-08 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Molecules, compositions and methods to treat organ scarring |
UY35148A (es) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
WO2014100760A2 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Stowers Institute For Medical Research | Antibodies for modulating binding between lrp and wise |
CN105073195A (zh) * | 2013-02-04 | 2015-11-18 | 昂科梅德制药有限公司 | 使用Wnt途径抑制剂进行治疗的方法及对该治疗的监测 |
ME03296B (me) | 2013-02-22 | 2019-07-20 | Samumed Llc | Gama-diketoni kao aktivatori wnt/beta-kateninakog signalnog puta |
ES2768702T3 (es) * | 2013-11-13 | 2020-06-23 | Superlab Far East Ltd | Procedimientos para determinar interferón que tiene efectos inhibidores directos sobre tumores y usos del mismo |
CN103893781B (zh) * | 2014-04-10 | 2016-03-30 | 武汉大学 | Dickkopf-3(DKK3)基因在冠状动脉粥样硬化性心脏病中的功能和应用 |
AU2015305373B2 (en) | 2014-08-20 | 2020-12-10 | Samumed, Llc | Gamma-diketones for treatment and prevention of aging skin and wrinkles |
CA2959045A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | The University Of Washington | Wnt signaling agonist molecules |
MA41142A (fr) | 2014-12-12 | 2017-10-17 | Amgen Inc | Anticorps anti-sclérostine et utilisation de ceux-ci pour traiter des affections osseuses en tant qu'élements du protocole de traitement |
UA122079C2 (uk) | 2015-12-04 | 2020-09-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Поліпептид, що специфічно зв'язується з lrp5 і lrp6 |
US20200270335A1 (en) * | 2015-12-23 | 2020-08-27 | Biogen Ma Inc. | Dkk2 cysteine rich domain 2 containing proteins and uses thereof |
GB201604124D0 (en) | 2016-03-10 | 2016-04-27 | Ucb Biopharma Sprl | Pharmaceutical formulation |
CN110214021A (zh) | 2016-08-08 | 2019-09-06 | 安进公司 | 使用抗硬化蛋白抗体改善结缔组织附着的方法 |
EP3541423A4 (en) * | 2016-11-18 | 2020-10-07 | The Regents of The University of California | MODIFIED ANTIBODIES AND THEIR USES |
JP7037165B2 (ja) * | 2017-03-21 | 2022-03-16 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 抗adamタンパク質基質抗体及びその利用 |
JP7330977B2 (ja) | 2017-12-19 | 2023-08-22 | スロゼン オペレーティング, インコーポレイテッド | Wntサロゲート分子及びその使用 |
AU2018393076A1 (en) | 2017-12-19 | 2020-07-02 | Surrozen Operating, Inc. | Anti-LRP5/6 antibodies and methods of use |
KR20200138254A (ko) | 2018-03-30 | 2020-12-09 | 암젠 인크 | C-말단 항체 변이체 |
AU2019316575A1 (en) | 2018-08-10 | 2021-03-04 | Amgen Inc. | Method of preparing an antibody pharmaceutical formulation |
MX2022001805A (es) | 2019-08-12 | 2022-06-08 | Amgen Inc | Formulaciones de anticuerpos anti-esclerostina. |
AU2020331424A1 (en) * | 2019-08-14 | 2022-03-31 | Modmab Therapeutics Inc. | Antibodies that bind to LRP6 proteins and methods of use |
CN114832106A (zh) * | 2022-03-25 | 2022-08-02 | 中山大学附属第七医院(深圳) | 靶向激活lrp6的工具在制备防治阿尔兹海默症药物中的应用 |
Family Cites Families (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4475196A (en) | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
US5374548A (en) | 1986-05-02 | 1994-12-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor |
MX9203291A (es) | 1985-06-26 | 1992-08-01 | Liposome Co Inc | Metodo para acoplamiento de liposomas. |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4881175A (en) | 1986-09-02 | 1989-11-14 | Genex Corporation | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5013653A (en) | 1987-03-20 | 1991-05-07 | Creative Biomolecules, Inc. | Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
ATE120761T1 (de) | 1987-05-21 | 1995-04-15 | Creative Biomolecules Inc | Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung. |
US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
US5476996A (en) | 1988-06-14 | 1995-12-19 | Lidak Pharmaceuticals | Human immune system in non-human animal |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
DE68925966T2 (de) | 1988-12-22 | 1996-08-29 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DE69120146T2 (de) | 1990-01-12 | 1996-12-12 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
WO1993012227A1 (en) | 1991-12-17 | 1993-06-24 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
DK1024191T3 (da) | 1991-12-02 | 2008-12-08 | Medical Res Council | Fremstilling af autoantistoffer fremvist på fag-overflader ud fra antistofsegmentbiblioteker |
EP0552108B1 (en) | 1992-01-17 | 1999-11-10 | Lakowicz, Joseph R. | Energy transfer phase-modulation fluoro-immunoassay |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
WO1993022332A2 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
ES2162823T5 (es) | 1992-08-21 | 2010-08-09 | Vrije Universiteit Brussel | Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras. |
US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
US6765087B1 (en) | 1992-08-21 | 2004-07-20 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobulins devoid of light chains |
AU6445894A (en) * | 1993-03-19 | 1994-10-11 | Duke University | Method of treatment of tumors with an antibody binding to tenascin |
CA2161351C (en) | 1993-04-26 | 2010-12-21 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
JPH08511420A (ja) | 1993-06-16 | 1996-12-03 | セルテック・セラピューテイクス・リミテッド | 抗 体 |
US5625825A (en) | 1993-10-21 | 1997-04-29 | Lsi Logic Corporation | Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
CA2258518C (en) | 1996-06-27 | 2011-11-22 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Recognition molecules interacting specifically with the active site or cleft of a target molecule |
WO1998031700A1 (en) | 1997-01-21 | 1998-07-23 | The General Hospital Corporation | Selection of proteins using rna-protein fusions |
US6261804B1 (en) | 1997-01-21 | 2001-07-17 | The General Hospital Corporation | Selection of proteins using RNA-protein fusions |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
EP1724282B1 (en) | 1997-05-21 | 2013-05-15 | Merck Patent GmbH | Method for the production of non-immunogenic proteins |
US6673901B2 (en) | 1997-06-12 | 2004-01-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Artificial antibody polypeptides |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
AU3657899A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | James E. Bailey | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US6818418B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-16 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
US7115396B2 (en) | 1998-12-10 | 2006-10-03 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
HUP0104865A3 (en) | 1999-01-15 | 2004-07-28 | Genentech Inc | Polypeptide variants with altered effector function |
EP2275540B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
US6267974B1 (en) | 1999-04-16 | 2001-07-31 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic compositions with sensate mixtures based on isopulegol |
MXPA02000962A (es) | 1999-07-29 | 2002-07-02 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para her2/neu. |
EP2829609A1 (en) | 1999-08-24 | 2015-01-28 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
WO2002057445A1 (en) | 2000-05-26 | 2002-07-25 | National Research Council Of Canada | Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies |
JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス,インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
JP2005502322A (ja) | 2001-04-19 | 2005-01-27 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | 非天然アミノ酸のインビボ組込み |
JP2004537289A (ja) * | 2001-05-11 | 2004-12-16 | ゲノム セラピューティックス コーポレーション | 骨量および脂質レベルを調整するhbm変異型 |
US7514594B2 (en) * | 2001-05-11 | 2009-04-07 | Wyeth | Transgenic animal model of bone mass modulation |
JP2005512508A (ja) * | 2001-05-17 | 2005-05-12 | ゲノム セラピューティックス コーポレーション | Dkk媒介性相互作用を変調する試薬および方法 |
WO2002092780A2 (en) | 2001-05-17 | 2002-11-21 | Diversa Corporation | Novel antigen binding molecules for therapeutic, diagnostic, prophylactic, enzymatic, industrial, and agricultural applications, and methods for generating and screening thereof |
KR101159061B1 (ko) | 2001-10-22 | 2012-06-22 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 항체 표적화 화합물 |
ES2326964T3 (es) | 2001-10-25 | 2009-10-22 | Genentech, Inc. | Composiciones de glicoproteina. |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
PT1517921E (pt) | 2002-06-28 | 2006-09-29 | Domantis Ltd | Ligandos duplamente especificos com semi-vida no soro aumentada |
US20050084494A1 (en) * | 2003-05-21 | 2005-04-21 | Darwin Prockop | Inhibitors of Dkk-1 |
US8637506B2 (en) * | 2003-09-22 | 2014-01-28 | Enzo Biochem, Inc. | Compositions and methods for bone formation and remodeling |
JP2007536938A (ja) * | 2004-05-14 | 2007-12-20 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 抗Wnt2モノクローナル抗体およびsiRNAを使用して癌を治療するための方法 |
CA2569240A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Domantis Limited | Drug fusion comprising a polypeptide drug and an immunoglobulin heavy chain variable domain specific for serum albumin |
WO2006015373A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Amgen Inc | Antibodies to dkk-1 |
US8809287B2 (en) * | 2004-11-15 | 2014-08-19 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Compositions and methods for altering Wnt autocrine signaling |
US7838252B2 (en) * | 2005-02-17 | 2010-11-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for treating a subject having an anthrax toxin mediated condition |
US8003108B2 (en) | 2005-05-03 | 2011-08-23 | Amgen Inc. | Sclerostin epitopes |
WO2007140410A2 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Van Andel Research Institute | Low-density lipoprotein receptor 6 (lrp6) as a mammary stem cell marker and related methods |
DK2567709T3 (en) | 2007-11-02 | 2018-03-12 | Novartis Ag | Molecules and Methods for Modulating Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 6 (LRP6) |
US8715941B2 (en) * | 2007-11-16 | 2014-05-06 | Arca Biopharma, Inc. | Antibodies to LRP6 |
ES2949159T3 (es) * | 2010-05-06 | 2023-09-26 | Novartis Ag | Composiciones y métodos de uso para anticuerpos terapéuticos de proteína 6 relacionada con lipoproteínas de baja densidad (LRP6) |
KR20130066631A (ko) * | 2010-05-06 | 2013-06-20 | 노파르티스 아게 | 치료적 저밀도 지단백질-관련 단백질 6 (lrp6) 다가 항체에 대한 조성물 및 사용 방법 |
EP2773669B1 (en) * | 2011-11-04 | 2018-03-28 | Novartis AG | Low density lipoprotein-related protein 6 (lrp6) - half life extender constructs |
-
2008
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-
2018
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10172756B2 (en) | 2011-04-04 | 2019-01-08 | Arjo Ip Holding Ab | Hoist apparatus |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2209491B1 (en) | 2015-10-28 |
KR20100091170A (ko) | 2010-08-18 |
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CA2700433A1 (en) | 2009-05-07 |
AU2008320823A1 (en) | 2009-05-07 |
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WO2009056634A2 (en) | 2009-05-07 |
EP2209491A2 (en) | 2010-07-28 |
PL2567709T3 (pl) | 2018-06-29 |
ES2663077T3 (es) | 2018-04-11 |
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HK1252539A1 (zh) | 2019-05-31 |
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US20100254980A1 (en) | 2010-10-07 |
AU2008320823B2 (en) | 2013-01-17 |
ES2560532T3 (es) | 2016-02-19 |
EA201000718A1 (ru) | 2011-06-30 |
WO2009056634A3 (en) | 2009-12-10 |
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