KR20240019831A - St2 길항제를 이용하여 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법 - Google Patents

St2 길항제를 이용하여 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법 Download PDF

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도로시 제-윙 청
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Abstract

본 출원은 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법을 기술한다. 본 출원은 또한, 표준 치료(SOC)보다 연간 악화율이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 45% 감소하는 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 치료하거나 예방하는 방법을 기술한다.

Description

ST2 길항제를 이용하여 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 6월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 63/209,624에 우선권을 주장하며, 이 출원은 어떤 목적으로든 그 전체 내용이 본 문서에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본원 발명은 ST2 길항제를 이용하여 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법에 관계한다.
발명의 배경
ST2는 IL-1 및 IL-18과 관련되고 NF-HEV 또는 IL-1F11로도 알려진 사이토킨인 인터류킨-33(IL-33)에 대한 결합 수용체이다. ST2는 가용성 비신호전달 변이체(가용성 ST2 또는 sST2) 및 IL-33에 대한 세포 반응을 중재하는 전장 막에 걸쳐 있는 형태(FL ST2, ST2 또는 ST2L)로 발현된다. 후자의 형태는 다양한 질병 환경에서 병리학적 염증과 관련된 광범위한 세포 유형에서 발현된다. 여기에는 림프구, 특히 IL-5 및 IL-13 발현 T 보조 세포, 자연 살해(NK) 및 자연 살해-T(NKT) 세포뿐만 아니라 비만 세포, 호염기구, 호산구, 대식세포 및 2형 선천성 림프계 세포(ILC2)와 같은 소위 선천성 면역 세포도 포함된다 (Neill, Wong et al. 2010). IL-33이 이들 세포에서 ST2에 결합하면 IL-1R 보조 단백질(AcP)로 알려진 광범위하게 발현되는 공동 수용체가 모집되고 IL-1 및 IL-18과 유사한 친염증성 신호전달이 활성화된다. 따라서 IL-33은 ST2 발현 세포를 직접 활성화하거나 다른 활성화 자극이 있을 때 활성화를 향상시킬 수 있다. IL-33 유발 세포 반응의 예로는 IL-5, IL-6, IL-13, TNF, IFN-γ 및 GM-CSF와 같은 염증성 사이토킨의 생성뿐만 아니라 CXCL8, CCL17 및 CCL24와 같은 케모킨의 생성이 포함된다. IL-33은 또한 IgE 수용체 신호전달 또는 기타 비만 세포 및 호염기구 활성인자에 의해 유발되는 비만 세포 및 호염기구 활성화를 증가시켜 급성 알레르기 반응을 향상시키는 것으로 나타났다. IL-33은 또한 ST2 발현 면역 세포의 모집, 생존 및 접착 특성을 향상시켜 국소 조직에서 세포 염증을 유발하고 유지하는 데 중요하다.
선천성 및 적응성 면역 세포에 대한 IL-33의 친염증성 작용은 정점에 이르러 수많은 병리학적 과정을 촉진한다. 폐에서, 이들에는 기도 염증 증가, 점액 생성, 기도 과민반응 및 섬유증 재형성이 포함된다. IL-33은 또한 친염증성 사이토킨의 생성을 촉진함으로써 피부 및 관절 과다침해수용뿐만 아니라 관절의 국소 염증에도 기여할 수 있다(Verri, Guerrero et al. 2008; Xu, Jiang et al. 2008). 과도한 IL-33은 병리학적 콜라겐 침착 및 섬유증과 연관되어 있으며 염증성 장 질환 환경에서 상피 손상에도 기여한다. IL-33은 호염기구 및 IgE 민감성 비만 세포에 대한 강력한 효과를 통해 아나필락시스 쇼크를 유발할 수도 있으며(Pushparaj, Tay et al. 2009) 알레르기 질환에 기여하는 역할을 할 수 있다. 이러한 질병 중 다수는 본질적으로 만성적이고 진행성이며 치료가 어렵고 보다 효과적인 치료법이 필요하다.
IL-33/ST2 경로와 인간 질병을 연결하는 추가 증거는 질병의 위험 증가 또는 질병 중증도의 매개변수와 유의미하게 연관되는 일반 대중에서 IL-33 및/또는 ST2 유전자 다형성을 확인한 유전자 연구에 의해 제공된다. 여러 대규모 유전체 전체 연관 연구에서 ST2(IL1RL1) 또는 IL-33의 유전적 변이가 천식 위험 증가와 연관되었고(Gudbjartsson, Bjornsdottir et al. 2009; Moffatt, Gut et al. 2010; Wu, Romieu et al. 2010), 그리고 다른 연구에서는 이 경로가 천식 중증도 증가(Ali, Zhang et al. 2009) 및 기관지 과민반응(Reijmerink, Postma et al. 2008)과 유전적으로 연관되었다. 유사한 연구 결과는 아토피성 피부염(Shimizu, Matsuda et al. 2005), 비부비동염(Sakashita, Yoshimoto et al. 2008; Castano R 2009) 및 비용종증(Buysschaert, Grulois et al. 2010)과 같은 알레르기 질환에서 이 경로가 유전적으로 관련되어 있음을 보여주었다.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 2019년 전 세계적으로 세 번째로 큰 사망 원인이었으며, 전 세계 총 사망자의 약 6%를 차지하였다(WHO Factsheet 2020). WHO는 현재 65 백만 명이 중등도 내지 중증 COPD를 앓고 있는 것으로 추정한다(WHO 2021). COPD의 발병은 흡입된 담배 연기나 바이오매스 연료에서 나오는 연기와 같은 유해 입자에 대한 장기간 노출에 기인한다. 흡연이 전통적으로 COPD의 가장 중요한 단일 위험 요인이긴 하지만, 비흡연자에서도 COPD가 발병할 수 있다는 일관된 증거가 있다(Lamprecht et al. 2011). COPD의 위험은 나이가 들수록 증가하며 일반적으로 40세 이상의 환자에서 발생한다; 여성보다 남성의 유병률이 더 높다(Landis et al. 2014).
COPD는 일반적으로 유해 가스나 입자에 대한 상당한 노출의 결과로 기도 및/또는 폐포 이상으로 인한 지속적인 호흡기 증상과 기류 제한으로 특성화된다(GOLD 2021). 만성 기류 제한은 소기도 질환과 실질 파괴(폐기종)의 혼합으로 인해 발생하며, 이는 소기도 협착 및 폐 탄력 반동 감소와 관련될 수 있다(GOLD 2021). 임상적으로, COPD의 특징적인 증상으로는 호흡곤란, 기침, 객담 생성 등이 포함될 수 있다. COPD는 이질적이고 진행성인 질병이며, 진행이 기도벽 비후 및 기류 제한과 밀접하게 관련된다. 국제 만성 폐쇄성 폐질환 기구(GOLD)는 1초 강제 호기량(FEV1) 측정값 및 강제 폐활량(FVC)에 대한 FEV1의 비율을 기준으로 기류 제한 중증도 분류를 도입하였다. 이 평가는 질병 진행의 핵심 마커로 널리 인정받고 있다(Hogg et al. 2004, Celli et al. 2008, GOLD 2021).
질병 활동성의 다른 주요 마커는 추가 치료를 초래하는 호흡기 증상의 급성 악화로 정의되는 COPD 악화이다(GOLD 2021). 악화 중증도의 정의에는 약간의 가변성이 존재하지만 중증도는 종종 경등도(일반적인 약물의 증가로 조절 가능한 호흡기 증상의 증가), 중등도(전신 코르티코스테로이드 및/또는 항생제 치료 필요) 또는 중증(입원 필요)으로 분류된다(Solem et al., 2013, GOLD 2021). COPD 악화율 증가는 폐 기능 저하, 삶의 질 저하 및 사망과 관련이 있다(Miravitlles et al. 2004. Halpin et al. 2012). 질병의 중증도에 따라 악화 빈도가 증가하지만(Halpin et al. 2012), 악화는 중등도의 COPD 환자에게도 영향을 미친다. 기류 제한보다는 악화의 이전 병력이 향후 악화의 위험 증가에 대한 가장 좋은 단일 예측자이다(Hurst et al. 2010). COPD 악화는 이환률과 사망률의 주요 원인일 뿐만 아니라 전체 COPD 의료 비용에서 가장 큰 부분을 차지한다(AbuDagga et al. 2013, Solem et al. 2013).
COPD의 현재 치료 옵션에는 비약리학적 조치와 약리학적 조치가 포함된다. 금연은 계속 흡연하는 환자에게 필수적인 개입이며 COPD의 자연 경과에 가장 큰 잠재적 영향을 미친다. 유사하게 폐 재활도 COPD 환자에게 중요한 개입이지만 교통, 비용, 접근성 등 다양한 요인으로 인해 적용 사례가 여전히 낮다. 약리학적 치료 옵션에는 흡입 기관지확장제(베타 작용제 및 항콜린제), 흡입 및 전신 코르티코스테로이드, 아지트로마이신 및 포스포디에스테라아제 억제제가 포함된다(GOLD 2021). 이러한 치료 옵션에도 불구하고, 질병 진행 감속과 COPD 악화 예방은 여전히 충족되지 않은 요구 사항이다(Patalano et al. 2014, Diette et al. 2015). 환자 증상을 완화하고 질병 궤적을 바꿀 수 있는 보다 효과적인 대안적 치료법이 시급히 요구된다(Cazzola et al. 2016). 따라서, 만성 폐쇄성 폐질환의 효과적인 치료법에 대한 시급한 필요성이 여전히 남아있다.
발명의 요약
본원 발명은 일부 실시형태에서, ST2 길항제를 이용하여 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법을 제공한다.
실시형태 1. 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 2. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 3. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 표준 치료(SOC)보다 연간 악화율이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 45% 감소하는 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 4. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 표준 치료(SOC)보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 기준선 혈중 호산구 수 < 300개 호산구/μL를 갖는, 방법.
실시형태 5. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 기준선 혈중 호산구 수 ≤ 170개 호산구/μL를 갖는, 방법.
실시형태 6. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 1초 강제 호기량(FEV1) 및/또는 강제 폐활량(FVC)으로 측정된 기관지확장제 투여 후(BD후) 폐활량 측정치 < 0.7을 갖는, 방법.
실시형태 7. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 수정된 의료 연구 위원회 (mMRC) 호흡곤란 척도 점수 ≥ 2 및 COPD 평가 시험 점수(CAT) ≥ 10을 갖는, 방법.
실시형태 8. COPD를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 환자 보고 결과(PRO)에 의해 측정될 때 SOC보다 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, PRO는 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 COPD 환자에 대한 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ-C)에서 기준선으로부터 적어도 약 1점, 적어도 약 2점, 적어도 약 3점, 또는 적어도 약 4점의 개선인, 방법.
실시형태 9. COPD 환자에서 폐 기능을 유지 및/또는 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 SOC보다 폐 기능의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 임상적 개선은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 BD 후 FEV1에 의해 측정될 때 기준선과 비교하여 적어도 0.04L, 0.05L, 0.06L, 0.07L, 0.08L 또는 0.09L의 평균 차이로 입증되는, 방법.
실시형태 10. COPD 환자에서 기준선 혈중 호산구 수를 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제의 첫 번째 용량의 투여 약 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주 후에 기준선과 비교하여 평균 혈중 호산구 수를 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 감소시키기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 11. COPD 환자에서 기준선 혈중 호산구 수를 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제의 첫 번째 용량의 투여 약 4주 후에 기준선과 비교하여 평균 혈중 호산구 수를 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 감소시키기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 12. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 SOC와 비교하여 연간 악화율로 측정될 때, 치료 시작으로부터 50주 및/또는 52주째에 중등도 내지 중증 악화 횟수의 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45% 감소를 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 13. COPD 환자에서 폐 기능을 유지 및/또는 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 SOC보다 폐 기능의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 임상적 개선은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 BD 후 FEV1에 의해 측정될 때, 기준선과 비교하여 적어도 약 5%의 평균 차이로 입증되는, 방법.
실시형태 14. 환자에서 COPD를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 다형성 rs10206753에서 TT 대립유전자 또는 CT 대립유전자를 포함하는 것으로 결정된 환자의 유전자형에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
실시형태 15. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 다형성 rs10206753에서 TT 대립유전자 또는 CT 대립유전자를 포함하는 것으로 결정된 환자의 유전자형에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
실시형태 16. 환자에서 COPD를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 sST2의 참조 수준이거나 이를 초과하는 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 sST2의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
실시형태 17. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 sST2의 참조 수준이거나 이를 초과하는 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 sST2의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
실시형태 18. 실시형태 16 또는 실시형태 17의 방법으로서, 여기서 sST2의 참조 수준은 적어도 1 ng/mL, 5 ng/mL, 10 ng/mL, 15 ng/mL, 19 ng/mL이다.
실시형태 19. 환자에서 COPD를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 환자로부터 유래된 샘플 내 호산구, IL-33 경로 마커, 염증성 단백질(예: 피브리노겐, C-반응성 단백질), 그리고 COPD 관련 유전자(예: IL1RL1, IL33)의 단일 염기 다형성(SNP)에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
실시형태 20. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 환자로부터 유래된 샘플 내 호산구, IL-33 경로 마커, 염증성 단백질(예: 피브리노겐, C-반응성 단백질), 그리고 COPD 관련 유전자(예: IL1RL1, IL33)의 단일 염기 다형성(SNP)에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
실시형태 21. 환자에서 COPD를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 알파-다양성 지수의 참조 수준보다 낮은 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 기준선 α-다양성의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
실시형태 22. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 알파-다양성의 참조 수준보다 낮은 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 기준선 α-다양성의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
실시형태 23. 실시형태 21 또는 실시형태 22의 방법으로서, 여기서 기준선 α-다양성의 참조 수준은 Shannon-Weaver 방법으로 계산된 약 3.4의 α-다양성 지수이다.
실시형태 24. 실시형태 21 또는 실시형태 22의 방법으로서, 여기서 기준선 α-다양성의 참조 수준은 Shannon-Weaver 방법으로 계산된 약 0 내지 5의 범위 내에 있는 α-다양성 지수이다.
실시형태 25. 실시형태 16 내지 24의 방법으로서, 여기서 샘플은 혈액, 혈청, 혈장 또는 소변 샘플이다.
실시형태 26. 실시형태 16 내지 24 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 샘플은 혈청 샘플이다.
실시형태 27. 실시형태 3 내지 26 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 28. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제를 4주마다 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 29. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제를 2주마다 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 30. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제 476 mg을 4주마다 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 31. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제 476 mg을 2주마다 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 32. 실시형태 3 내지 26, 28, 또는 29 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제 490 mg을 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 33. 실시형태 3 내지 26, 28, 또는 29 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제 490 mg을 4주마다 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 34. 실시형태 3 내지 26, 28, 또는 29 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제 490 mg을 2주마다 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 35. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제의 피하 투여를 포함한다.
실시형태 36. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 환자는 치료 전 12개월 기간 이내에 2회 이상의 중등도 내지 중증 악화를 경험하였다.
실시형태 37. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 환자는 mMRC 호흡곤란 점수 ≥ 2를 갖는다.
실시형태 38. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 환자는 기관지확장제 투여 후 FEV1가 예측 정상값의 ≥ 20 및 < 80%를 갖는다.
실시형태 39. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 환자는 기관지확장제 투여 후 FEV1/FVC < 0.7을 갖는다.
실시형태 40. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 표준 치료(SOC)와 비교하여 임상 결과의 더 큰 개선을 달성한다.
실시형태 41. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 SOC와 비교하여 연간 악화율 감소(AERR)로 측정된 중등도 내지 중증 악화의 횟수를 감소시킨다.
실시형태 42. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 SOC와 비교하여 AERR로 측정된 중등도 내지 중증 악화의 횟수를 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45% 감소시킨다.
실시형태 43. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 SOC와 비교하여 최초의 중등도 또는 중증 COPD 악화까지의 시간을 증가시킨다.
실시형태 44. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 SOC와 비교하여 COPD 환자에 대한 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ-C) 총점을 통해 평가된 건강 관련 삶의 질(HRQoL)의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선한다.
실시형태 45. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 SGRQ-C 총점이 기준선으로부터 ≥4점 감소하는 것으로 정의된 HRQoL 개선을 보이는 환자의 비율을 개선한다.
실시형태 46. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기관지확장제 투여 후 1초 강제 호기량(FEV1)(리터)의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선한다.
실시형태 47. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 COPD의 호흡기 증상 평가(ERS:COPD) 총점의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선한다.
실시형태 48. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 중증 COPD 악화의 연간 비율을 개선한다.
실시형태 49. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 5회 반복 앉고 일어서기 동작 검사(5STS) 시간(초)의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선한다.
실시형태 50. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 만성 폐질환의 악화 도구 및 COPD의 호흡기 증상 평가(EXACT) 정의 악화 사건의 연간 비율을 개선한다.
실시형태 51. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 EXACT 악화 사건을 개선한다.
실시형태 52. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 적어도 하나의 비-E-RS COPD 영역을 개선한다.
실시형태 53. 실시형태 52의 방법으로서, 여기서 비-E-RS COPD 영역은 피로/약함, 수면 장애, 또는 두려움/걱정이다.
실시형태 54. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 SGRQ-C 총점이 기준선보다 ≥4점 감소하는 것으로 정의된 HRQoL 개선을 보이는 환자의 비율을 개선한다.
실시형태 55. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 E-RS:COPD 총점이 기준선으로부터 ≥2점 감소하는 것으로 정의된 증상 개선을 보이는 환자의 비율을 개선한다.
실시형태 56. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 E-RS:COPD 총점이 기준선으로부터 ≥2점 감소하는 것으로 정의된 환자의 증상 개선을 야기한다.
실시형태 57. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 E-RS:COPD 기침 및 객담 영역을 개선한다.
실시형태 58. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 E-RS:COPD 호흡곤란 영역을 개선한다.
실시형태 59. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 E-RS:COPD 흉부 증상 영역을 개선한다.
실시형태 60. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기관지확장제 투여 후 FEV1(리터)의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선한다.
실시형태 61. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 중등도 COPD 악화의 연간 비율을 개선한다.
실시형태 62. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 중증 COPD 악화에 대한 입원 기간을 개선한다.
실시형태 63. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 중증 COPD 악화에 대한 의료 이용을 감소시킨다.
실시형태 64. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 30일 이내에 병원 재입원을 필요로 하는 중증 COPD 악화의 비율을 개선한다.
실시형태 65. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 잔기량/강제 폐활량 비율의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선한다.
실시형태 66. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 일일 걸음 수의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선한다.
실시형태 67. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 중강도 및 격렬한 신체 활동의 시간에서 기준선으로부터의 절대 변화를 개선한다.
실시형태 68. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 COPD 평가 시험(CAT) 점수의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선한다.
실시형태 69. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 맹검 치료 기간에 걸쳐 중등도 및 중증 COPD 악화의 연간 비율을 개선한다.
실시형태 70. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 SOC와 비교하여 환자 보고 결과(PRO)에 의해 측정된 건강 관련 삶의 질을 개선한다.
실시형태 71. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 SGRQ-C를 통해 평가된 PRO를 기준선으로부터 적어도 약 1점, 적어도 약 2점, 적어도 약 3점, 또는 적어도 약 4점 개선한다.
실시형태 72. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 FEV1을 기준선으로부터 적어도 5% 개선한다.
실시형태 73. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 ERS:COPD 총점을 기준선으로부터 적어도 약 2점 감소로 개선한다.
실시형태 74. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 구조 흡입기 이용의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선한다.
실시형태 75. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 야간 총 수면 시간의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선한다.
실시형태 76. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 SOC와 조합하여 환자에게 투여된다.
실시형태 77. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 흡입 코르티코스테로이드(ICS)와 조합하여 환자에게 투여된다.
실시형태 78. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물과 조합하여 환자에게 투여된다.
실시형태 79. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 ICS + 지속성 베타작용제(LABA)와 조합하여 환자에게 투여된다.
실시형태 80. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + LABA와 조합하여 환자에게 투여된다.
실시형태 81. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 지속성 무스카린 길항제(LAMA) + LABA와 조합하여 환자에게 투여된다.
실시형태 82. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 ICS + LAMA + LABA와 조합하여 환자에게 투여된다.
실시형태 83. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + LAMA + LABA와 조합하여 환자에게 투여된다.
실시형태 84. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 표준 치료와 비교하여 허용 가능한 안전 결과와 연관된다.
실시형태 85. 실시형태 84의 방법으로서, 여기서 안전 결과는 이상 사례의 발생률 및 중증도 (여기서 중증도는 성인 및 소아 이상 사례의 중증도 등급분류를 위한 AIDS 분류표, 버전 2.1(DAIDS Table v2.1) 독성 척도에 따라 결정됨); 목표 활력 징후의 기준선으로부터의 변화; 및/또는 표적 임상 실험실 검사 결과 및 ECG의 기준선으로부터의 변화 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된다.
실시형태 86. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 환자는 이전 흡연자이다.
실시형태 87. 실시형태 1 내지 85 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 환자는 현재 흡연자이다.
실시형태 88. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 환자는 기준선 혈중 호산구 수 < 300개 호산구/μL를 갖는다.
실시형태 89. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 ST2 생물학적 활성의 억제제이다.
실시형태 90. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 인간 ST2 또는 인간 IL-33에 결합한다.
실시형태 91. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 항-ST2 항체이다.
실시형태 92. 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 ST2 길항제는 아스테골리맙이다.
실시형태 93. 실시형태 92의 방법으로서, 여기서 항-ST2 항체는 인간 항체이다.
실시형태 94. 실시형태 92 또는 실시형태 93의 방법으로서, 여기서 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
c) 서열 번호: 11의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 12의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 14의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 16의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는
d) 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 22의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 24의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 26의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3.
실시형태 95. 실시형태 92 또는 실시형태 93의 방법으로서, 여기서 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
c) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는
d) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3.
실시형태 96. 실시형태 92 또는 실시형태 93의 방법으로서, 여기서 항-ST2 항체는 (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는 (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3을 포함한다.
실시형태 97. 실시형태 92 내지 96 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 18의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
c) 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 28의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
실시형태 98. 실시형태 92 내지 97 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
c) 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
실시형태 99. 실시형태 92 내지 97 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 항-ST2 항체는 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태 100. 실시형태 92 내지 99 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
c) 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 30의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
실시형태 101. 실시형태 92 내지 100 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
c) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
실시형태 102. 실시형태 92 내지 101 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 항-ST2 항체는 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태 103. ST2 길항제 및 실시형태 1 내지 102 중 어느 하나의 방법에 따라 ST2 길항제를 환자에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트.
실시형태 104. 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 105. 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 106. 표준 치료(SOC)보다 연간 악화율이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 45% 감소하는 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 107. 표준 치료(SOC)보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 기준선 혈중 호산구 수 < 300개 호산구/μL를 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 108. SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 기준선 혈중 호산구 수 ≤ 170개 호산구/μL를 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 109. SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 1초 강제 호기량(FEV1) 및/또는 강제 폐활량(FVC)으로 측정된 기관지확장제 투여 후(BD 후) 폐활량 측정치 < 0.7을 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 110. SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 수정된 의료 연구 위원회(mMRC) 호흡 곤란 척도 점수 ≥ 2 및 COPD 평가 시험 점수(CAT) ≥ 10을 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 111. 환자 보고 결과(PRO)에 의해 측정될 때 SOC보다 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, PRO가 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 COPD 환자에 대한 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ-C)의 기준선으로부터 적어도 약 1점, 적어도 약 2점, 적어도 약 3점 또는 적어도 약 4점의 개선인, COPD를 치료 또는 예방하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 112. SOC보다 폐 기능의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 임상적 개선이 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 BD 후 FEV1로 측정될 때 기준선과 비교하여 적어도 0.04L, 0.05L, 0.06L, 0.07L, 0.08L 또는 0.09L의 평균 차이로 입증되는, COPD 환자에서 폐 기능을 유지 및/또는 개선하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 113. ST2 길항제의 첫 번째 용량의 투여 약 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주 후에 기준선과 비교하여 평균 혈중 호산구 수를 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 감소시키기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 기준선 혈중 호산구 수를 개선하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 114. ST2 길항제의 첫 번째 용량의 투여 약 4주 후에 기준선과 비교하여 평균 혈중 호산구 수를 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 감소시키기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 기준선 혈중 호산구 수를 개선하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 115. SOC와 비교하여 연간 악화율로 측정될 때, 치료 시작으로부터 50주 및/또는 52주째에 중등도 내지 중증 악화 횟수의 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45% 감소를 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 116. SOC보다 폐 기능의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 임상적 개선이 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 BD 후 FEV1에 의해 측정될 때, 기준선과 비교하여 적어도 약 5%의 평균 차이로 입증되는, COPD 환자에서 폐 기능을 유지 및/또는 개선하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 117. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 sST2의 참조 수준이거나 이를 초과하는 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 sST2의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 118. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 sST2의 참조 수준이거나 이를 초과하는 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 sST2의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 119. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 다형성 rs10206753에서 TT 대립유전자 또는 CT 대립유전자를 포함하는 것으로 결정된 환자의 유전자형에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 120. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 다형성 rs10206753에서 TT 대립유전자 또는 CT 대립유전자를 포함하는 것으로 결정된 환자의 유전자형에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 121. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 환자로부터 유래된 샘플 내 호산구, IL-33 경로 마커, 염증성 단백질(예: 피브리노겐, C-반응성 단백질), 그리고 COPD 관련 유전자(예: IL1RL1, IL33)의 단일 염기 다형성(SNP)에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 122. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 환자로부터 유래된 샘플 내 호산구, IL-33 경로 마커, 염증성 단백질(예: 피브리노겐, C-반응성 단백질), 그리고 COPD 관련 유전자(예: IL1RL1, IL33)의 단일 염기 다형성(SNP)에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 123. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 알파-다양성 지수의 참조 수준보다 낮은 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 기준선 α-다양성의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 124. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 알파-다양성의 참조 수준보다 낮은 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 기준선 α-다양성의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
실시형태 125. 실시형태 106 내지 124 중 어느 하나의 ST2 길항제로서, 여기서 이용은 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
실시형태 126. 실시형태 104 내지 125 중 어느 하나의 ST2 길항제로서, 여기서 이용은 ST2 길항제를 4주마다 투여하는 것을 포함한다.
실시형태 127. 실시형태 104 내지 125 중 어느 하나의 ST2 길항제로서, 여기서 이용은 ST2 길항제를 2주마다 투여하는 것을 포함한다.
실시형태 128. 실시형태 104 내지 125 중 어느 하나의 ST2 길항제로서, 여기서 이용은 ST2 길항제 476 mg을 4주마다 투여하는 것을 포함한다.
실시형태 129. 실시형태 104 내지 125 중 어느 하나의 ST2 길항제로서, 여기서 이용은 ST2 길항제 476 mg을 2주마다 투여하는 것을 포함한다.
실시형태 130. 실시형태 106 내지 124 중 어느 하나의 ST2 길항제로서, 여기서 이용은 ST2 길항제 490 mg을 투여하는 것을 포함한다.
실시형태 131. 실시형태 106 내지 124 중 어느 하나의 ST2 길항제로서, 여기서 이용은 ST2 길항제 490 mg을 4주마다 투여하는 것을 포함한다.
실시형태 132. 실시형태 106 내지 124 중 어느 하나의 ST2 길항제로서, 여기서 이용은 ST2 길항제 490 mg을 2주마다 투여하는 것을 포함한다.
실시형태 133. 실시형태 104 내지 132 중 어느 하나의 ST2 길항제로서, 여기서 ST2 길항제는 ST2 생물학적 활성의 억제제이다.
실시형태 134. 실시형태 102 내지 133 중 어느 하나의 ST2 길항제로서, 여기서 ST2 길항제는 인간 ST2 또는 인간 IL-33에 결합한다.
실시형태 135. 실시형태 102 내지 134 중 어느 하나의 ST2 길항제로서, 여기서 ST2 길항제는 항-ST2 항체이다.
실시형태 136. 실시형태 135의 ST2 길항제로서, 여기서 항-ST2 항체는 인간 항체이다.
실시형태 137. 실시형태 135 또는 실시형태 136의 항-ST2 항체로서, 상기 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
c) 서열 번호: 11의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 12의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 14의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 16의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는
d) 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 22의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 24의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 26의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3.
실시형태 138. 실시형태 135 또는 실시형태 136의 항-ST2 항체로서, 상기 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
c) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는
d) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3.
실시형태 139. 실시형태 135 또는 실시형태 136의 항-ST2 항체로서, 상기 항-ST2 항체는 (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는 (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3을 포함한다.
실시형태 140. 실시형태 135 내지 139 중 어느 하나의 항-ST2 항체로서, 상기 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 18의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
c) 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 28의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
실시형태 141. 실시형태 135 내지 140 중 어느 하나의 항-ST2 항체로서, 상기 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
c) 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
실시형태 142. 실시형태 135 내지 141 중 어느 하나의 항-ST2 항체로서, 상기 항-ST2 항체는 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태 143. 실시형태 135 내지 142 중 어느 하나의 항-ST2 항체로서, 상기 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
c) 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 30의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
실시형태 144. 실시형태 135 내지 143 중 어느 하나의 항-ST2 항체로서, 상기 항-ST2 항체는 다음을 포함한다:
a) 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
c) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
실시형태 145. 실시형태 135 내지 144 중 어느 하나의 항-ST2 항체로서, 상기 항-ST2 항체는 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
도면에 대한 간단한 설명
도 1은 위약 및 항-ST2 치료 부문에 의한 개체 사이에 중등도 내지 중증 악화 횟수의 분포를 보여준다.
도 2는 위약 또는 항-ST2 치료 부문에 대한 모든 참가자의 연간 악화율을 보여준다. 모든 참가자의 경우, 중등도/중증 COPD 악화의 연간 비율 감소는 위약 대비 아스테골리맙을 제공받는 참가자에서 22%이었다.
도 3a-3b는 위약 및 아스테골리맙 치료 부문에 대한 기준선 혈중 호산구 하위군당 연간 악화율을 보여준다.
도 4는 모든 참가자에 대해 48주 동안 세인트 조지 호흡기 설문지-COPD(SGRQ-C) 총점의 기준선으로부터의 변화를 보여준다. 아스테골리맙 치료는 위약 및 항-ST2 치료 부문에서 기준선으로부터 SGRQ-C의 개선을 나타냈다.
도 5a-5b는 위약 및 항-ST2 치료 부문에 대한 기준선 혈중 호산구 하위군을 기준으로 SGRQ-C 총점을 보여준다.
도 6은 위약 및 아스테골리맙 치료 부문에 대한 모든 참가자의 48주 동안 기관지확장제 투여 후 강제 호기량(BD 후 FEV1)의 기준선으로부터의 변화를 보여준다. 아스테골리맙 치료는 FEV1의 개선 추세를 나타냈다.
도 7a-7b는 위약 및 항-ST2 치료 부문에 대한 BD 후 FEV1에 대한 기준선 혈중 호산구 하위군 분석을 보여준다.
도 8a-8b는 위약 및 항-ST2 치료 부문에 대한 48주에 걸친 혈중 호산구 수준의 기준선으로부터의 변화를 보여준다.
도 9는 위약 및 항-ST2 치료 부문에 대한 객담 호산구 수 %의 기준선으로부터의 변화를 보여준다.
도 10a-10c는 위약과 비교하여 치료에 대한, 심각한 이상 사례를 포함한 특정 이상 사례의 빈도(도 10a) 또는 환자당 수(도 10b-10c)를 보여준다.
도 11. 치료 효과(감소율 퍼센트, 상단) 및 치료 부문별 연간 악화율(하단)은 IL1RL1 TIR 도메인 태그 SNP(rs10206753) 유전자형에 따라 플로팅 및 패싯된다.
도 12. ZENYATTA 치료 효과(감소율 퍼센트, 상단) 및 치료 부문별 연간 악화율(하단)은 혈청 sST2 수준(< 또는 ≥ 중앙값)의 치료전 범주별로 플로팅 및 패싯된다.
도 13. ST2OP 치료 효과(감소율 퍼센트, 상단) 및 치료 부문별 연간 악화율(하단)은 혈청 sST2 수준(< 또는 ≥ 중앙값)의 치료전 범주별로 플로팅 및 패싯된다.
도 14. 플롯 여백에 주해된 기준선 혈청 sST2의 범위가 겹치는 것으로 정의된 하위 모집단에 대한 치료 효과를 평가하여 STEPP 분석을 수행하였다. 연간 악화율이 플로팅된다.
도 15. ST2OP 치료 효과(감소율 퍼센트, 상단) 및 치료 부문별 연간 악화율(하단)은 기준선 폐 α-다양성(< 또는 ≥ 중앙값)의 치료전 범주별로 플로팅 및 패싯된다.
도 16. 플롯 여백에 주해된 기준선 α-다양성의 범위가 겹치는 것으로 정의된 하위 모집단에 대한 치료 효과를 평가하여 STEPP 분석을 수행하였다. 연간 악화율이 플로팅된다.
특정 실시형태의 상세한 설명
ST2는 비만 세포, 호염기구, 선천성 림프계 세포, T 림프구 및 대식세포를 포함한 염증 세포 상에서 발현된다. IL33은 점막 조직, 특히 폐의 상피 세포에서 높은 수준으로 발현되며, 염증성 세포 사멸, 감염 또는 손상 시 방출되어 선천성 면역 반응을 개시하는 '알라민' 역할을 한다. IL33 활성은 천식, COPD, IPF 및 ARDS를 포함한 여러 인간 호흡기 질환에서 증가한다. 전임상 연구에 따르면 치료적 IL33 억제는 폐 ARDS 모형에서 보호 효과가 있으며 담배 연기에 노출된 ST2 또는 IL33 결핍 생쥐는 항바이러스 숙주 방어를 손상시키지 않으면서 후속 호흡기 바이러스 감염에 대한 염증 반응이 감소하는 것으로 나타났다.
만성 폐쇄성 폐질환에 대한 항-ST2 항체의 효과에 대한 연구자 주도 연구(IIS)는 항-ST2 항체가 내약성이 양호하고 악화 감소, 폐 기능 및 삶의 질에 잠재적 효능이 있음을 보여주었다.
만성 폐쇄성 폐질환에 대한 항-ST2 항체의 효과를 조사하기 위한 임상 II상 연구가 설계되었다. 이 연구는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구이다. 한 연구 부문에는 2주마다 항-ST2 항체가 정맥내 투약될 것이다. 한 연구 부문에는 4주마다 항-ST2 항체가 정맥내 투약될 것이다. 다른 부문에는 위약이 투여될 것이다. 모든 개체는 연구 참가 시 제공받고 있던 표준 치료 요법을 계속 제공받을 것이다.
I. 정의
본 설명에 이용될 수 있는 약어:
본 명세서의 목적상 "염증"은 감염에 대한 면역학적 방어를 의미하며, 국소 혈류량 증가, 백혈구 이동 및 화학 독소 방출로 표시된다. 염증은 신체가 감염으로부터 자신을 보호하기 위해 이용하는 한 가지 방법이다. 염증의 임상적 특성으로는 발적, 열, 부종, 통증, 신체 부위의 기능 상실 등이 포함된다. 전신적으로 염증은 발열, 관절 및 근육 통증, 장기 기능 장애 및 불쾌감을 유발할 수 있다.
본원에서 "환자"라는 용어는 인간 환자를 의미한다.
COPD로 약칭되는 용어 "만성 폐쇄성 폐질환"은 기침, 객담, 호흡곤란을 특징으로 하는 폐질환을 의미한다. COPD는 진행성 질환이다, 다시 말하면 증상의 중증도가 일반적으로 질병의 지속 기간에 따라 증가한다. 대부분의 COPD 경우, 특히 진행된 경우에는 치료가 불가능하다. 치료는 오히려 질병의 진행을 늦추고 증상을 완화시키는 것을 목표로 한다. 대부분의 경우 흡입된 독소(주로 담배 연기)에 노출되면 만성 기관지염이 발생한다. 만성 기관지염은 점액 분비 증가, 점막 부종 및 기관지 경련을 유발한다. 염증과 관련된 부종은 영향을 받은 조직의 대사 활동 증가와 결합되어 염증 부위에 허혈을 유발한다. 따라서 폐의 공기 흐름이 차단된다. 직업적으로 먼지, 이소시안산염, 용접 연기에 노출되는 것도 COPD의 중요한 원인이다. 비흡연자의 경우 COPD는 1-항트립신 결핍으로 인해 발생할 수도 있다.
대부분의 경우 COPD는 꾸준히 진행되지 않고, 오히려 질병이 갑자기 악화되는 기간, 즉 급성 악화 기간이 끼어있는 안정된 증상의 기간을 나타낸다. 따라서, 일부 실시형태에서, COPD는 급성 악화를 동반한다.
일부 실시형태에서, COPD는 FEV1/FVC 비율이 <0.7이고 기관지확장제 반응이 <12%인 것으로 정의된다.
용어 "악화"는 호흡곤란, 기침(객담 생성 및/또는 객담 질의 변화 및/또는 기침 빈도 및/또는 호흡곤란 증가), 천명음, 흉부 압박감, 위의 증상 중 하나 또는 이들 증상의 조합에 기인한 야간 각성의 새로운 또는 진행성 증가 에피소드를 의미한다. 악화의 중증도는 경미한 것부터 치명적인 것까지 다양하며 증상과 폐 기능에 근거하여 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 악화는 COPD 악화이며, 이는 추가 치료를 초래할 수 있는 호흡기 증상의 급성 악화이다(GOLD 2021).
용어 "급성 악화"는 기도의 세균이나 바이러스 감염에 의해 또는 환경 오염물질에 의해 유발되는 COPD 악화를 의미한다. 급성 악화 중에는 염증이 증가한다. COPD의 급성 악화는 전형적으로 며칠 동안 지속된다. 악화되는 동안 기도 염증이 증가하여 과다팽창이 증가하고 호기 기류가 감소하며 가스 수송이 악화된다.
용어 "중등도 악화"는 코르티코스테로이드 및/또는 항생제 치료가 필요한 COPD 악화를 의미한다.
용어 "중증 악화"는 입원이 필요하거나 사망에 이르는 COPD 악화를 의미한다.
용어 "FEV1"은 개체가 최대 노력을 기울일 때 최대 흡기 위치에서 시작하여 폐로부터 공기를 강제로 내뿜는 첫 1초 동안 배출된 공기의 용적을 의미한다. 이는 기도 폐쇄의 척도이다.
"FVC" 또는 "강제 폐활량"이라는 용어는 개체가 최대 노력을 기울일 때 최대 흡기 위치에서 폐로부터 배출된 공기의 총 용적을 의미한다.
용어 "LABA"는 지속성 베타-2 효현제를 의미하며, 이 효현제에는 예를 들면 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 알부테롤, 인다카테롤, 아르포라이오테롤 및 시엔부테롤이 포함된다.
용어 "LAMA"는 지속성 무스카린 길항제를 의미하며, 이 작용제에는 예를 들면 티오트로피움이 포함된다.
LABA/LAMA 조합의 실례로는 올로다테롤 티오트로피움(Boehringer Ingeiheim's) 및 인다카테롤 글리코피로늄(Novartis)이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
약물의 "정맥내" 또는 "iv" 용량, 투여 또는 제제는 정맥을 통해, 예를 들면 주입에 의해 투여되는 것이다.
약물의 "피하" 또는 "sc" 용량, 투여 또는 제제는 예를 들면 사전 충전된 주사기, 자동 주사기 또는 기타 장치를 통해 피부 아래에 투여되는 것이다.
약물의 "고정 용량"은 환자의 체중에 관계없이 투여되는 용량을 의미한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항-ST2 항체의 고정 용량은 476 mg, 700 mg, 490 mg, 350 mg 또는 280 mg 용량이다.
본 명세서의 목적상 "임상 상태"는 환자의 건강 상태를 의미한다. 실례에는 환자의 상태가 호전되거나 악화되는 경우가 포함된다. 일부 실시형태에서, 임상 상태는 임상 상태의 서열 척도에 기초한다. 일부 실시형태에서, 임상 상태는 환자의 발열 여부에 기초하지 않는다.
"환자 보고 결과" 또는 "PRO"라는 용어는 Ab2의 치료 유익성 및 환자 경험을 평가하기 위해 완성된 도구(들)를 의미한다. 일부 실시형태에서, PRO는 SGRQ-C, mMRC, CAT 및/또는 EXACT를 포함한다.
"세인트 조지 호흡기 설문지-COPD" 또는 "SGRQ-C" 또는 "SGRQ"라는 용어는 COPD 관련 경험에 대한 환자의 인식을 통해 COPD가 건강과 웰빙에 미치는 영향을 측정하도록 설계된 자기 보고 설문지를 의미한다(Meguro et al. 2007). SGRQ-C는 증상(7개 항목), 활동(13개 항목), 영향(20개 항목)의 3개 영역 내 40개 질문으로 구성된다. 각 응답에는 고유하고 경험적으로 파생된 가중치가 있다. 총점도 산출된다. SGRQ-C 점수가 낮다는 것은 건강 관련 삶의 질이 더 좋다는 것을 의미한다. SGRQ-C에는 지난 1년 동안 폐병 발작 빈도를 평가하는 한 항목을 제외하고는 특정한 리콜 기간이 없다. SGRQ-C를 완료하는 데 약 10분이 소요된다.
"수정된 의료 연구 위원회 호흡곤란 척도" 또는 "mMRC"라는 용어는 환자가 자신의 호흡곤란 수준을 가장 잘 설명하는 5가지 진술 중 하나를 선택하도록 요구하는 단일 항목을 통해 활동 관련 호흡곤란을 평가하는 것을 의미하며, 점수가 낮을수록 호흡곤란 영향이 더 적다. mMRC에는 특정한 리콜 기간이 없다; 이는 투여 시점에 환자의 현재 상태를 포착한다.
"COPD 평가 시험" 또는 "CAT"라는 용어는 COPD가 건강 상태에 미치는 영향을 측정하는 검증된 PRO를 의미한다. CAT는 기침, 점액질, 흉부 압박감, 언덕/계단을 오를 때 헐떡임, 집에서의 활동 제한, 집을 떠날 때 자신감, 수면, 에너지와 관련된 항목을 포함하는 8개 항목 설문지이다. CAT는 0(장애 없음)부터 5(최대 장애)까지의 6점 서열 척도를 이용하는데, 점수 범위가 0-40점이고 점수가 높을수록 질병에 미치는 영향이 더 크다는 것을 나타낸다. 특정한 리콜 기간은 없다(일상 생활과 관련하여 질문이 답변된다); 설문지를 완료하는 데 1-2분이 소요된다.
용어 "만성 폐질환의 악화 도구 및 COPD의 호흡기 증상 평가" 또는 "EXACT" 설문지 및 용어 "COPD의 호흡기 증상 평가" 또는 "E-RS:COPD" 하위집합은 COPD 악화를 평가하는 일일 eDiary를 의미한다(Leidy et al. 2010). 14개 항목 설문지는 호흡 곤란(5개 항목), 기침 및 객담(3개 항목), 흉부 증상(3개 항목), 그리고 피로/약함, 수면 장애, 두려움/걱정 등을 포함하는 추가 속성(3개 항목)의 4개 영역으로 구성된다. EXACT의 리콜 기간은 '오늘'이다. 하위집합 E-RS:COPD는 EXACT(총 11개 항목)의 호흡곤란, 기침 및 객담, 흉부 증상 영역으로 구성되고, 따라서 COPD 증상을 특이적으로 평가한다(Leidy et al. 2014). E-RS:COPD 총점은 3개 영역에 기초하여 도출된다. 구조 흡입기 이용에 관한 EXACT + 속효성 구조 약제 문제를 포함한 일일 eDiary 항목을 완료하는 데 약 5분이 소요된다. 환자는 매일 저녁 잠자리에 들기 전에 일지를 작성하도록 요청받는다.
"서열 척도"는 무차원적인 결과를 정량화하는 데 이용되는 척도를 의미한다. 이는 단일 시점의 결과를 포함할 수 있거나 2개의 시점 사이에 발생한 변화를 조사할 수 있다. 일부 실시형태에서, 2개의 시점은 환자가 평가되는 나중 날 및 선택적으로 환자가 추가로 평가되는 나중 날과 비교되는 "1일 차"(ST2 길항제의 첫 번째 용량이 투여되는 때)이다. 서열 척도에는 각각 환자 상태 또는 결과를 평가하는 다양한 "범주"가 포함된다. 일부 실시형태에서, 서열 척도는 "6점 서열 척도"이다.
본 명세서의 목적상 "표준 치료" 또는 "SOC"는 최적화되고 안정적인 유지 요법의 다음 조합 중 하나를 포함하는, COPD 환자를 치료하는 데 일반적으로 이용되는 치료법 또는 약물을 의미한다:
ㆍ ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + 지속성 베타작용제(LABA)
ㆍ 지속성 무스카린 길항제(LAMA) + LABA
ㆍ ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + LAMA + LABA
일부 실시형태에서, 표준 치료는 다음 요법 조합 중 하나를 포함한다: ICS+LABA, LAMA+LABA, 또는 ICS+LAMA+LABA.
"코르티코스테로이드"는 자연 발생 코르티코스테로이드의 효과를 모방하거나 증가시키는 스테로이드의 일반적인 화학 구조를 갖는 여러 합성 또는 자연 발생 물질 중 하나를 의미한다. 합성 코르티코스테로이드의 실례에는 프레드니손, 프레드니솔론(메틸프레드니솔론 숙신산나트륨과 같은 메틸프레드니솔론 포함), 덱사메타손 또는 덱사메타손 트리암시놀론, 하이드로코르티손 및 베타메타손이 포함된다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 및 덱사메타손에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 "저용량" 글루코코르티코이드(예를 들면, 3-5일 동안 ≤ 1-2 mg/kg/일 메틸프레드니솔론)이다.
모집단에서 하나 초과의 서열이 가능한 유전체 내에 뉴클레오티드 위치는 본원에서 "다형성" 또는 "다형성 부위"로 지칭된다. 다형성 부위는 예를 들면 2개 이상의 뉴클레오티드로 구성된 뉴클레오티드 서열, 삽입된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열, 결실된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열, 또는 미세부수체일 수 있다. 길이가 단일 뉴클레오티드인 다형성 부위는 본원에서 단일 염기 다형성(SNP)으로 지칭된다. 다형성 부위에 2개, 3개 또는 4개의 대체 뉴클레오티드 서열이 있는 경우, 각 뉴클레오티드 서열은 "다형성 변이체" 또는 "핵산 변이체"로 지칭된다. DNA 서열의 가능한 각 변이체는 "대립유전자"로 지칭된다. 2개의 다형성 변이체가 존재하는 경우, 모집단으로부터의 대다수 샘플에서 나타나는 다형성 변이체를 "우세한 대립유전자" 또는 "주요 대립유전자"라고 하고, 모집단에서 덜 우세한 다형성 변이체를 "흔치 않은 대립유전자" 또는 "소수 대립유전자"라고 한다.
용어 "유전자형"은 개체 또는 샘플에 포함된 유전자의 대립유전자에 대한 설명을 의미한다. 본원 발명의 맥락에서, 개체의 유전자형과 개체로부터 유래된 샘플의 유전자형 사이에는 구별이 이루어지지 않는다.
본원에서 "인간 ST2"는 인터류킨 1 수용체 유사 1(IL1RL1)로도 알려진 수용체이다. ST2는 비만 세포, 호염기구, 선천성 림프계 세포, T 림프구, 대식세포 등의 염증 세포 상에서 발현되며, 이의 리간드인 IL33은 점막 조직, 특히 폐의 상피 세포에서 높은 수준으로 발현되어, 염증성 세포 사멸, 감염 또는 손상 시 방출되어 선천성 면역 반응을 개시하는 '알라민' 역할을 한다. 자연 발생 인간 ST2 변이체는 알려져 있으며 이 정의에 포함된다. 인간 ST2 아미노산 서열 정보는 개시되었다(참조: 예를 들면, UniProtKB/Swiss-Prot Q01638.4). 인간 IL-33 아미노산 서열은 개시되었다(참조: 예를 들면, UniProtKB/Swiss-Prot: O95760.1).
"ST2 길항제"는 ST2 생물학적 활성을 억제하거나 차단하는 작용제를 의미한다. 일부 실시형태에서, ST2 길항제는 인간 ST2 또는 인간 IL-33에 대한 결합을 통해 ST2 생물학적 활성을 억제하거나 차단한다. 일부 실시형태에서, ST2 길항제는 항체이다. 일부 실시형태에서, ST2 길항제는 ST2에 결합하는 단일클론 항체이다. 일부 실시형태에서, ST2 길항제는 IL-33에 결합하는 단일클론 항체이다.
본원에서 "중화" 항-ST2 항체는 ST2에 결합하고, ST2에 결합하는 IL-33의 능력 및/또는 활성 ST2를 측정 가능한 정도로 억제할 수 있는 항체이다. 무제한의 예시적인 중화 항-ST2 항체가 본원에 제공된다.
본원에서 "선천적 서열" 단백질은 단백질의 자연 발생 단백질 변이체를 포함하여, 자연에서 발견되는 단백질의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 의미한다. 본원에서 이용된 상기 용어는 천연 공급원으로부터 단리된 단백질 또는 재조합적으로 생산된 단백질을 포함한다.
본원에서 "항체"라는 용어는 가장 넓은 의미로 이용되며, 특히 단일클론 항체, 다중클론 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체) 및 항체 단편(원하는 생물학적 활성을 나타내는 한)을 포함한다.
본원에서 "항체 단편"은 항원에 결합하는 능력을 보유하는 무손상 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 실례에는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함된다.
본원에서 이용된 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 모집단으로부터 얻은 항체를 의미한다, 다시 말하면, 단일클론 항체의 생산 동안 발생할 수 있는 가능한 변이체(이러한 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다)를 제외하고, 모집단을 구성하는 개별 항체는 동일하고/하거나 동일한 에피토프에 결합한다. 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다중클론 항체 제조물과 대조적으로, 각 단일클론 항체는 항원 상에서 단일 결정인자에 대해 지향된다. 특이성 외에도, 단일클론 항체는 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 수식어 "단일클론"은 항체의 실질적으로 균질한 모집단으로부터 획득되는 것으로서 항체의 특징을 표시하고, 그리고 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들어, 본원 발명에 따라 이용되는 단일클론 항체는 Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)에 의해 처음 기술된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 번호 4,816,567). "단일클론 항체"는 또한, 예를 들면 Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) 및 Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)에 설명된 기술을 이용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 본원에서 단일클론 항체의 특정한 실례에는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체(이들의 항원 결합 단편 포함)가 포함된다.
본원에서 단일클론 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 이들 서열에 상동하고, 반면 사슬(들)의 나머지 부분이 다른 종으로부터 유래되거나 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 이들 서열에 상동한 "키메라" 항체(면역글로불린)뿐만 아니라 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 이런 항체의 단편을 특정적으로 포함한다(미국 특허 번호 4,816,567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). 본원에서 관심되는 키메라 항체에는 비인간 영장류(예를 들면 긴꼬리원숭이, 예컨대 개코원숭이, 붉은 털 원숭이 또는 시노몰구스 원숭이)로부터 유래된 가변 도메인 항원 결합 서열 및 인간 불변 영역 서열을 포함하는 "영장류화" 항체가 포함된다(미국 특허 번호 5,693,780).
비인간(예: 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 대부분의 경우에, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기가 원하는 항체 특이성, 친화성 및 수용력을 갖는, 비인간 종(공여자 항체), 예컨대 생쥐, 쥐, 토끼 또는 비인간 영장류의 초가변 영역으로부터의 잔기에 의해 대체되는 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 프레임워크 잔기(FR)가 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 게다가, 인간화 항체는 수용자 항체에서 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더욱 정밀화하기 위해 만들어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것인데, 여기서 초가변 영역의 전부 또는 실질적으로 전부가 비인간 면역글로불린의 것들에 상응하고, 그리고 FR의 전부 또는 실질적으로 전부가 위에서 언급한 FR 치환(들)을 제외하고, 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 선택적으로 또한, 면역글로불린 불변 영역, 전형적으로 인간 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 것이다. 추가 상세를 위해, Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)을 참조한다. 본원의 인간화 항체에는 본원에 명시적으로 참조로 포함된 미국 특허 번호 5,795,965에 기술된 "재형성된" 항체가 특정적으로 포함된다.
본원에서 "인간 항체"는 인간 B 세포로부터 얻을 수 있는 항체의 아미노산 서열 구조에 상응하는 아미노산 서열 구조를 포함하는 것이며, 인간 항체의 항원 결합 단편을 포함한다. 이러한 항체는 면역화 시 내인성 면역글로불린 생산 없이 인간 항체를 생산할 수 있는 유전자도입 동물(예: 생쥐)에 의한 생산(참조: 예를 들면, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993); 및 미국 특허 번호 5,591,669, 5,589,369, 5,545,807)); 인간 항체 또는 인간 항체 단편을 발현하는 파지 전시 라이브러리로부터의 선택(참조: 예를 들면, McCafferty et al., Nature 348:552-553 (1990); Johnson et al., Current Opinion in Structural Biology 3:564-571 (1993); Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991); Griffith et al., EMBO J. 12:725-734 (1993); 미국 특허 번호 5,565,332 및 5,573,905); 시험관내 활성화된 B 세포를 통한 생성(참조: 미국 특허 5,567,610 및 5,229,275); 그리고 인간 항체 생산 하이브리도마로부터의 단리를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기술에 의해 확인되거나 만들어질 수 있다.
본원에서 "다중특이적 항체"는 적어도 2개의 서로 다른 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 항체이다. 예시적인 다중특이적 항체는 ST2의 2개의 서로 다른 에피토프에 결합할 수 있다. 대안적으로, 항-ST2 결합 팔은 두 번째 항원에 결합하는 팔과 조합될 수 있다. 다중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편(예: F(ab')2 이중특이적 항체)으로 제조될 수 있다. 3개 이상(바람직하게는 4개)의 기능성 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체도 고려된다(참조: 예를 들면, 미국 출원 번호 US 2002/0004587 A1, Miller et al.).
본원의 항체에는 항원 결합 또는 생물학적 활성이 변경된 "아미노산 서열 변이체"가 포함된다. 이러한 아미노산 변형의 실례에는 항원에 대한 친화성이 강화된 항체(예: 친화성 성숙 항체), Fc 영역(존재하는 경우)이 변형된 항체, 예를 들면 변경된(증가 또는 감소된) 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성(CDC)(참조: 예를 들면 WO 00/42072, Presta, L. 및 WO 99/51642, Iduosogie et al.); 및/또는 증가되거나 감소된 혈청 반감기(참조: 예를 들면, WO00/42072, Presta, L.)를 갖는 항체가 포함된다.
본원에서 항체는 예를 들면 반감기 또는 안정성을 증가시키거나 항체를 개선하기 위해 "이종 분자"와 접합될 수 있다. 예를 들어, 항체는 다양한 비단백질성 중합체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체 중 하나에 연결될 수 있다. 하나 이상의 PEG 분자에 연결된 Fab'와 같은 항체 단편은 본원 발명의 예시적인 실시형태이다.
본원에서 항체는 Fc 영역에 부착된 임의의 탄수화물이 존재하는 경우 변경되도록 "글리코실화 변이체"일 수 있다. 예를 들어, 항체의 Fc 영역에 부착된 푸코오스가 결여된 성숙 탄수화물 구조를 갖는 항체는 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108(Presta, L.)에 기술된다. US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)을 또한 참조한다. 항체의 Fc 영역에 부착된 탄수화물에 이등분 N-아세틸글루코사민(GlcNAc)을 갖는 항체는 WO 2003/011878, Jean-Mairet et al. 및 미국 특허 번호 6,602,684, Umana et al.을 참조한다. 항체의 Fc 영역에 부착된 올리고당에 적어도 하나의 갈락토오스 잔기를 갖는 항체는 WO 1997/30087, Patel et al.에 보고된다. Fc 영역에 부착된 변경된 탄수화물을 갖는 항체에 관해 WO 1998/58964(Raju, S.) 및 WO 1999/22764(Raju, S.)를 또한 참조한다. 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 기술하는 US 2005/0123546(Umana et al.)을 또한 참조한다.
본원에서 이용될 때, 용어 "초가변 영역"은 항원 결합을 책임지는 항체의 아미노산 잔기를 의미한다. 일부 실시형태에서, 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기(예를 들면 Kabat에 의해 결정될 때: 경쇄 가변 도메인에서 잔기 24-34(L1), 50-56(L2) 및 89-97(L3), 그리고 중쇄 가변 도메인에서 31-35(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3); Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기(예를 들면 Chothia에 의해 결정될 때: 경쇄 가변 도메인에서 잔기 26-32(L1), 50-52(L2) 및 91-96(L3)), 그리고 중쇄 가변 도메인에서 26-32(H1), 53-55(H2) 및 96-101(H3); Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR은 IMGT에 따라 결정된다(참조: 예를 들면, www.imgt.org/IMGTindex/CDR.php). "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
"전장 항체"는 항원 결합 가변 영역뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인(CL) 및 중쇄 불변 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 항체이다. 불변 도메인은 선천적 서열 불변 도메인(예를 들면 인간 선천적 서열 불변 도메인) 또는 이들의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 바람직하게는, 전장 항체는 하나 이상의 이펙터 기능을 갖는다.
"나신 항체"는 세포독성 모이어티, 중합체 또는 방사성표지와 같은 이종 분자에 접합되지 않은 항체(본원에 정의된 바와 같음)이다.
항체 "이펙터 기능"은 항체의 Fc 영역(선천적 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 의미한다. 항체 이펙터 기능의 실례로는 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC) 등이 포함된다.
중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 전장 항체는 상이한 "부류"에 배정될 수 있다. 전장 항체에는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 5가지 주요 부류가 있으며, 이들 중 일부는 "하위부류"(아이소타입), 예를 들면 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgA2로 더 세분화될 수 있다. 상이한 부류의 항체에 해당하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤라고 한다. 상이한 부류의 면역글로불린의 아단위 구조와 3차원 입체형상은 잘 알려져 있다.
본원에 이용된 용어 "재조합 항체"는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 재조합 숙주 세포에 의해 발현되는 항체(예를 들면 키메라, 인간화 또는 인간 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 의미한다. 재조합 항체를 생산하기 위한 "숙주 세포"의 실례에는 다음이 포함된다: (1) 포유류 세포, 예를 들면 중국 햄스터 난소(CHO), COS, 골수종 세포(Y0 및 NS0 세포 포함), 아기 햄스터 신장(BHK), Hela 및 Vero 세포; (2) 곤충 세포, 예를 들면 sf9, sf21 및 Tn5; (3) 식물 세포, 예를 들면 담배 속(Nicotiana)에 속하는 식물(예: 담배(Nicotiana tabacum)); (4) 효모 세포, 예를 들면, 사카로미세스 속(Saccharomyces)에 속하는 것들(예: 사카로미세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae)) 또는 아스페르길루스 속(Aspergillus)에 속하는 것들(예: 아스페르길루스 나이저(Aspergillus niger)); (5) 세균 세포, 예를 들면 대장균(Escherichia coli) 세포 또는 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 세포 등.
본원에서 이용된 바와 같이, "특이적으로 결합하는" 및 "특이적으로 결합하다"는 ST2 항원에 선택적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체를 의미한다. 바람직하게는 항원에 대한 결합 친화성은 10-9 mol/l 이하(예를 들면 10-10 mol/l)의 Kd 값, 바람직하게는 10-10 mol/l 이하(예를 들면 10-12 mol/l)의 Kd 값을 갖는다. 결합 친화성은 표면 플라즈몬 공명 기술(BIACORE®)과 같은 표준 결합 분석을 이용하여 결정된다.
작용제, 예를 들면, ST2 길항제 또는 이의 약학 제제의 "효과량" 또는 "치료 효과량"은 원하는 치료적 또는 예방적 결과를 달성하는 데 필요한 용량에서 및 기간 동안 효과적인 양을 의미한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 표현 "효과량"은 COPD를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 ST2 길항제의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 효과량은 476 mg의 ST2 길항제이다. 일부 실시형태에서, 효과량은 2주마다 476 mg SC이다. 일부 실시형태에서, 효과량은 4주마다 476 SC이다. 일부 실시형태에서, 효과량은 4주마다 490 mg SC이다.
용어 "약학 제제"는 활성 성분 또는 성분들의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태로 되어 있고, 제제가 투여될 개체에게 받아들이기 어려울 정도로 독성인 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 의미한다. 이런 제제는 멸균이다. 일부 실시형태에서, 제제는 정맥내(iv) 투여용이다. 다른 실시형태에서, 제제는 피하(sc) 투여용이다.
"멸균" 제제는 무균이거나 모든 살아있는 미생물 및 이들의 포자가 없다.
본원 발명에 따른 "액체 제제" 또는 "수성 제제"는 적어도 약 2 내지 약 8℃의 온도에서 액체인 제제를 의미한다.
용어 "동결건조 제제"는 제제를 동결시킨 후, 당해 분야에 공지된 임의의 동결건조 방법, 예를 들면 시판되는 동결건조 장치에 의해 동결된 내용물로부터 얼음을 승화시킴으로써 건조되는 제제를 의미한다. 이러한 제제는 물, 주사용 멸균수, 식염수 등과 같은 적합한 희석제에서 재구성되어 개체에게 투여하기에 적합한 재구성된 액체 제제를 형성할 수 있다.
"포장 삽입물"은 적응증, 용법, 용량, 투여, 금기 사항, 포장 제품과 결합되는 기타 치료 제품 및/또는 해당 치료 제품 등의 이용에 관한 주의사항에 대한 정보를 포함하는 상업용 치료 제품 포장물에 관례적으로 포함되는 지침을 지칭하는 데 이용된다.
바이오마커의 "상승된" 수준은 환자에서 정상 상한(ULN)을 초과하는 바이오마커의 양을 의미한다.
II. ST2 길항제
본원에서 고려되는 ST2 길항제에는 ST2 또는 이의 리간드인 IL-33에 결합하는 길항제가 포함된다.
일부 실시형태에서, ST2 길항제는 항체이다.
일부 실시형태에서, ST2 길항제는 ST2에 결합하는 항체이다.
일부 실시형태에서, ST2 길항제는 IL-33/ST2 수용체 복합체를 차단한다.
일부 실시형태에서, ST2 길항제는 IL-33 매개 ST2 신호전달을 차단한다.
ST2에 결합하는 항체에는, 어떤 목적으로든 그 전문이 본원에 참고로 포함되는 WO 2013/173761 A2에 기술된 인간 항-ST2 항체가 포함된다. 이러한 항체에는 무제한적으로 Ab2, Ab5 및 Ab7이 포함되며, 이들에 대한 서열은 본원의 특정 서열 표에 제공된다. 일부 실시형태에서, CDR은 Kabat에 따라 결정된다. 일부 실시형태에서, CDR은 IMGT에 따라 결정된다.
항-ST2 항체 Ab2의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열 번호: 9(또는 C-말단 리신이 결여된 서열 번호: 32) 및 서열 번호: 10에 제시된다. 항-ST2 항체 Ab2의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 각각 서열 번호: 7 및 8에 제시된다. 항-ST2 항체 Ab2의 중쇄 상보성 결정 영역 H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3의 아미노산 서열은 예를 들면, Kabat에 의해 결정된 바와 같이 각각 서열 번호: 1, 2 또는 31, 3, 4, 5 및 6에 제시된다. 항-ST2 항체 Ab2의 중쇄 상보성 결정 영역 H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3의 아미노산 서열은 예를 들면, IMGT에 의해 결정된 바와 같이 각각 서열 번호: 35, 36, 37, 38, 39 및 40에 제시된다.
항-ST2 항체 Ab5의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열 번호: 19(또는 C-말단 리신이 결여된 서열 번호: 33) 및 서열 번호: 20에 제시된다. 항-ST2 항체 Ab5의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 각각 서열 번호: 17 및 18에 제시된다. 항-ST2 항체 Ab5의 중쇄 상보성 결정 영역 H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3의 아미노산 서열은 각각 서열 번호: 11, 12, 13, 14, 15 및 16에 제시된다.
항-ST2 항체 Ab7의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열 번호: 29(또는 C-말단 리신이 결여된 서열 번호: 34) 및 서열 번호: 30에 제시된다. 항-ST2 항체 Ab7의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 각각 서열 번호: 27 및 28에 제시된다. 항-ST2 항체 Ab7의 중쇄 상보성 결정 영역 H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3 및 경쇄 상보성 결정 영역 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3의 아미노산 서열은 각각 서열 번호: 21, 22, 23, 24, 25 및 26에 제시된다.
일부 실시형태에서, ST2 길항제는 Ab2이다. Ab2 경쇄의 아미노산 서열은 다음과 같다(서열 번호: 10):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKLLIYD 50
ASNLETGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYYCQQ DDNFPLTFGG 100
GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV 150
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG 200
LSSPVTKSFN RGEC 214.
Ab2 중쇄의 아미노산 서열은 다음과 같다(서열 번호: 9):
EVQLVQSGAE VKKPGESLKI SCKGSGYSFT NYWIGWVRQM PGKGLEWMGI 50
IYPGNSDTRF SPSFQGQVTI SADKSITTAY LQWSSLKASD TAMYYCARHG 100
TSSDYYGLDV WGQGTTVTVS SASTKGPSVF PLAPCSRSTS ESTAALGCLV 150
KDYFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSNFGTQ 200
TYTCNVDHKP SNTKVDKTVE RKCCVECPPC PAPPVAGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTF 300
RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA PIEKTISKTK GQPREPQVYT 250
LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPMLDS 400
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK 447.
Ab2 중쇄의 대체 아미노산 서열은 다음과 같으며(서열 번호: 32), 이는 C-말단 리신이 결여된다:
EVQLVQSGAE VKKPGESLKI SCKGSGYSFT NYWIGWVRQM PGKGLEWMGI 50
IYPGNSDTRF SPSFQGQVTI SADKSITTAY LQWSSLKASD TAMYYCARHG 100
TSSDYYGLDV WGQGTTVTVS SASTKGPSVF PLAPCSRSTS ESTAALGCLV 150
KDYFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSNFGTQ 200
TYTCNVDHKP SNTKVDKTVE RKCCVECPPC PAPPVAGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTF 300
RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA PIEKTISKTK GQPREPQVYT 250
LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPMLDS 400
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG 446.
일부 실시형태에서, ST2 길항제는 IL-33에 결합하는 단일클론 항체이다.
바람직한 실시형태에서, 본원 발명의 방법 및 제조 물품은 인간 ST2에 결합하는 항체를 이용하거나 통합한다. 항체의 생산 또는 스크리닝에 이용되는 ST2 항원은 예를 들면 원하는 에피토프를 함유하는 ST2의 가용성 형태 또는 이의 일부(예: 세포외 도메인)일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 세포 표면에서 ST2를 발현하는 세포가 항체를 생성하거나 스크리닝하는 데 이용될 수 있다. 항체 생성에 유용한 ST2의 다른 형태는 당업자에게 명백할 것이다.
일부 실시형태에서, 항체는 항체 단편이고, 이러한 다양한 단편은 위에 개시된다.
다른 실시형태에서, 항체는 무손상 또는 전장 항체이다. 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 무손상 항체는 상이한 부류에 배정될 수 있다. 무손상 항체에는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 5가지 주요 부류가 있으며, 이들 중 일부는 하위부류(아이소타입), 예를 들면 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgA2로 더 세분화될 수 있다. 상이한 부류의 항체에 해당하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ라고 한다. 상이한 부류의 면역글로불린의 아단위 구조와 3차원 입체형상은 잘 알려져 있다. 바람직한 실시형태에서, 항-ST2 항체는 IgG2a 항체이다.
항체를 생성하기 위한 기술은 알려져 있으며, 실례는 본 문서의 정의 섹션에 나와 있다. 바람직한 실시형태에서, 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 바람직하게는 항체는 인간화 전장 항체이다.
ST2에 대한 항체의 결합을 결정하기 위해 다양한 기술을 이용할 수 있다. 이와 같은 분석 중 한 가지는 인간 ST2에 결합하는 능력을 확인하기 위한 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)이다. 이 분석에 따르면, ST2(예: 재조합 sST2)로 코팅된 평판을 항-ST2 항체를 포함하는 샘플과 함께 인큐베이션하고 sST2에 대한 항체의 결합을 측정한다.
바람직하게는, 항-ST2 항체는 예를 들면 ST2에 대한 IL-33의 결합을 억제함으로써 IL-33 활성을 중화시킨다. 이러한 억제를 평가하기 위한 예시적인 방법은 예를 들면 WO 2013/173761 A2에 개시된다. 이 방법에 따라, ST2에 대해 IL-33과 경쟁하는 항체의 능력이 평가된다. 예를 들어, 평판은 ST2(예: 재조합 ST2 또는 sST2)로 코팅되고, 표지화된 IL-33을 갖는 항-ST2 항체를 포함하는 샘플이 추가되고, 표지화된 IL-33과 ST2의 결합을 차단하는 항체의 능력이 측정된다. 대안적으로 또는 추가적으로, ST2와 보조수용체 AcP의 IL-33 매개 결합을 억제하는 항-ST2 항체의 능력이 결정된다. WO 2013/173761 A2를 참조한다.
본원의 항-ST2 항체의 무제한적 실례에는 Ab2, Ab5 및 Ab7이 포함된다(WO 2013/173761 A2).
본원의 항체는 바람직하게는 그의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 핵산 서열로 형질전환된 숙주 세포에서 재조합적으로 생산된다(예를 들면 여기서 숙주 세포는 내부에 핵산을 갖는 하나 이상의 벡터에 의해 형질전환되었다). 바람직한 숙주 세포는 포유류 세포이고, 가장 바람직하게는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포이다.
III. 약학 제제
본원 발명에 따라 이용되는 항체의 치료 제제는 동결건조 제제 또는 수용액의 형태로, 원하는 정도의 순도를 갖는 항체를 선택적인 약학적으로 허용되는 운반체, 부형제 또는 안정제와 혼합함으로써 보관용으로 제조된다(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). 허용되는 운반체, 부형제 또는 안정제는 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성이며, 완충액, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기 산; 아스코르빈산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제(예를 들면, 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 포함한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
본원의 제제는 또한 필요에 따라 하나 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 부정적인 영향을 주지 않는 보완적인 활성을 갖는 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 약제의 유형과 효과량은 예를 들면 제제 내에 존재하는 항체의 양 및 개체의 임상 매개변수에 따라 달라진다. 이러한 약제의 예는 아래에서 논의된다.
활성 성분은 또한, 예를 들면, 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 개시된다.
지속된 방출 제조물이 제조될 수 있다. 지속된 방출 제조물의 적합한 실례에는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스가 포함되는데, 이들 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속된 방출 매트릭스의 실례에는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들면, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드(미국 특허 번호 3,773,919), L-글루타민산과 γ 에틸-L-글루타민산염의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세트산염, 분해성 유산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT™(유산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세트산염으로 구성된 주사가능 마이크로스피어), 그리고 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이 포함된다.
생체내 투여에 이용되는 제제는 멸균이어야 한다. 이는 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
일부 실시형태에서, 제제는 정맥내(iv) 주입에 적합하다. 일부 실시형태에서, iv 제제는 pH가 대략 6.5인, 정맥내 주입 전 추가 희석을 위한 멸균되고 투명하며 무색 내지 담황색의 무보존제 용액이다. 일부 실시형태에서, iv 제제는 단회 용량 바이알로 공급된다.
일부 실시형태에서, 제제는 피하(sc) 투여에 적합하다. 일부 실시형태에서, sc 제제는 pH가 대략 6.0인, 피하 이용을 위한 멸균되고 투명하며 무색 내지 약간 황색을 띠는 무보존제 히스티딘 완충 용액이다. 일부 실시형태에서, sc 제제는 바늘 안전 장치가 있는 즉시 이용 가능한 단회 용량 0.9 mL 사전 충전된 주사기(PFS) 또는 즉시 이용 가능한 단회 용량 0.9 mL 자동 주사기로 공급된다.
바람직하게는 제제는 등장성이다.
IV. ST2 길항제의 치료 용도
본원 발명은 치료 기간의 1일 차에 환자에게 476mg의 ST2 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다.
본원 발명은 표준 치료(SOC)보다 연간 악화율이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 45% 감소하는 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 임상적 개선은 SOC보다 악화 횟수의 적어도 25% 감소이다. 일부 실시형태에서, 임상적 개선은 SOC보다 악화 횟수의 적어도 35% 감소이다. 일부 실시형태에서, 임상적 개선은 SOC보다 악화 횟수의 적어도 45% 감소이다. 일부 실시형태에서, 임상적 개선은 SOC보다 악화 횟수의 25% 내지 75% 감소이다. 일부 실시형태에서, 임상적 개선은 SOC보다 악화 횟수의 25% 내지 50% 감소이다. 일부 실시형태에서, 표준 치료(SOC)보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 기준선 혈중 호산구 수 < 300개 호산구/μL를 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 기준선 혈중 호산구 수 ≤ 170개 호산구/μL를 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 1초 강제 호기량(FEV1) 및/또는 강제 폐활량(FVC)으로 측정된 기관지확장제 투여 후(BD후) 폐활량 측정치 < 0.7을 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 수정된 의료 연구 위원회(mMRC) 호흡곤란 척도 점수 ≥ 2 및 COPD 평가 시험 점수(CAT) ≥ 10을 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 환자 보고 결과(PRO)에 의해 측정될 때 SOC보다 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, PRO가 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 COPD 환자에 대한 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ-C)에서 기준선으로부터 적어도 약 1점, 적어도 약 2점, 적어도 약 3점, 또는 적어도 약 4점의 개선인, COPD를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, SOC보다 폐 기능의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 임상적 개선이 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 BD 후 FEV1에 의해 측정될 때 기준선과 비교하여 적어도 0.04L, 0.05L, 0.06L, 0.07L, 0.08L 또는 0.09L의 평균 차이로 입증되는, COPD 환자에서 폐 기능을 유지 및/또는 개선하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, ST2 길항제의 첫 번째 용량의 투여 약 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주 후에 기준선과 비교하여 평균 혈중 호산구 수를 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 감소시키기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 기준선 혈중 호산구 수를 개선하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, ST2 길항제의 첫 번째 용량의 투여 약 4주 후에 기준선과 비교하여 평균 혈중 호산구 수를 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 감소시키기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 기준선 혈중 호산구 수를 개선하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, SOC와 비교하여 연간 악화율로 측정될 때, 치료 시작으로부터 50주 및/또는 52주째에 중등도 내지 중증 악화 횟수의 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45% 감소를 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, SOC보다 폐 기능의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 임상적 개선이 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 BD 후 FEV1에 의해 측정될 때, 기준선과 비교하여 적어도 약 5%의 평균 차이로 입증되는, COPD 환자에서 폐 기능을 유지 및/또는 개선하는 방법이 제공된다. 본원 발명은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 sST2의 참조 수준이거나 이를 초과하는 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 sST2의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 COPD를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 sST2의 참조 수준이거나 이를 초과하는 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 sST2의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, sST2의 참조 수준은 적어도 1 ng/mL, 5 ng/mL, 10 ng/mL, 15 ng/mL 또는 19 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, sST2의 참조 수준은 적어도 1 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, sST2의 참조 수준은 적어도 5 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, sST2의 참조 수준은 적어도 10 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, sST2의 참조 수준은 적어도 15 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, sST2의 참조 수준은 적어도 19 ng/mL이다. 일부 실시형태에서, sST2의 참조 수준은 적어도 19.1 ng/mL이다.
본원 발명은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 다형성 rs10206753에서 TT 대립유전자 또는 CT 대립유전자를 포함하는 것으로 결정된 환자의 유전자형에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 COPD를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 다형성 rs10206753에서 TT 대립유전자 또는 CT 대립유전자를 포함하는 것으로 결정된 환자의 유전자형에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다.
본원 발명은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 환자로부터 유래된 샘플 내 호산구, IL-33 경로 마커, 염증성 단백질(예: 피브리노겐, C-반응성 단백질), 그리고 COPD 관련 유전자(예: IL1RL1, IL33)의 단일 염기 다형성(SNP)에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 COPD를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 환자로부터 유래된 샘플 내 호산구, IL-33 경로 마커, 염증성 단백질(예: 피브리노겐, C-반응성 단백질), 그리고 COPD 관련 유전자(예: IL1RL1, IL33)의 단일 염기 다형성(SNP)에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다.
본원 발명은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 알파-다양성 지수의 참조 수준보다 낮은 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 기준선 α-다양성의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 COPD를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 알파-다양성의 참조 수준보다 낮은 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 기준선 α-다양성의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시예에서, 기준선 α-다양성의 참조 수준은 Shannon-Weaver 방법으로 계산된 약 3.4의 α-다양성 지수이다. 일부 실시예에서, 기준선 α-다양성의 참조 수준은 Shannon-Weaver 방법으로 계산된 약 0 내지 5의 범위 내에 있는 α-다양성 지수이다. 일부 실시예에서, 알파-다양성의 참조 수준은 Shannon-Weaver 방법으로 계산된 10의 α-다양성 지수이다.
다양한 실시형태에서, 용량은 ST2 길항제 476 mg이다.
다양한 실시형태에서, ST2 길항제의 용량은 4주마다 투여된다. 일부 실시형태에서, ST2 길항제의 용량은 2주마다 투여된다.
다양한 실시형태에서, 용량은 4주마다 ST2 길항제 476 mg이다. 일부 실시형태에서, 용량은 2주마다 ST2 길항제 476 mg이다.
일부 실시형태에서, 용량은 ST2 길항제 490 mg이다. 일부 실시형태에서, 용량은 4주마다 ST2 길항제 490 mg이다.
본원 발명은 표준 치료보다 임상 결과의 더 큰 개선을 달성하는, ST2 길항제로 COPD를 치료하는 방법을 제공한다.
SOC와 비교하여 임상 결과의 개선을 확인하는 방법에는 COPD 악화 빈도의 감소가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 개선은 표준 치료에 대한 추가로서 48주 이내에 중등도 내지 중증 악화(각각, 전신 코르티코스테로이드 및/또는 항생제 치료 또는 COPD로 인한 입원 또는 사망으로 이어지는 의료 이용)의 빈도 감소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 개선은 52주 치료 기간에 걸쳐 중등도 및 중증 COPD 악화의 연간 비율의 개선을 포함한다.
일부 실시형태에서, SOC와 비교하여 임상 결과의 개선을 확인하는 방법은 제한 없이 다음을 포함한다:
ㆍ 52주 치료 기간 동안 최초의 중등도 또는 중증 COPD 악화까지의 시간
ㆍ 예를 들어 52주 차에 세인트 조지 호흡기 설문지-COPD(SGRQ-C) 총점을 통해 평가된 건강 관련 삶의 질(HRQoL)의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 예를 들어 52주 차에 SGRQ-C 총점이 기준선으로부터 ≥ 4점 감소하는 것으로 정의되는, HRQoL 개선을 보이는 환자의 비율
ㆍ 예를 들어 52주 차에 기관지확장제 투여 후 FEV1(리터)의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 예를 들어 52주 차에 COPD의 호흡기 증상 평가(E-RS®:COPD) 총점의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 예를 들어 52주 치료 기간에 걸쳐 중증 COPD 악화의 연간 비율
ㆍ 예를 들어 52주 차에 5회 반복 앉고 일어서기 동작 검사(5STS) 시간(초)의 기준선으로부터의 절대 변화
일부 실시형태에서, SOC와 비교하여 임상 결과의 개선을 확인하는 방법은 제한 없이 다음을 포함한다:
ㆍ 예를 들어 52주 치료 기간에 걸쳐 만성 폐질환의 악화 도구(EXACT®) 정의 악화 사건의 연간 비율
ㆍ EXACT 악화 사건은 2일 동안 지속된 ≥ 12점 또는 3일 동안 지속된 ≥ 9점의 EXACT 총점으로 정의된다.
ㆍ 예를 들어 12주 차 및 24주 차에 SGRQ-C 총점이 기준선으로부터 ≥ 4점 감소하는 것으로 정의된 HRQoL 개선을 보이는 환자의 비율
ㆍ 예를 들어 24주 차 및 52주 차에 E-RS:COPD 총점이 기준선으로부터 ≥ 2점 감소하는 것으로 정의된 증상 개선을 보이는 환자의 비율
ㆍ 예를 들어 12주 차, 24주 차, 36주 차에 기관지확장제 투여 후 FEV1(리터)의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 예를 들어 24주 차에 5STS 시간(초)의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 예를 들어 52주 치료 기간에 걸쳐 중등도 COPD 악화의 연간 비율
ㆍ 중증 COPD 악화로 인한 입원 기간
ㆍ 예를 들어 30일 이내에 병원 재입원을 필요로 하는 중증 COPD 악화의 비율
ㆍ 예를 들어 52주 차에 잔기량/총 폐활량 비율의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 예를 들어 12주 차, 24주 차, 52주 차에 일일 걸음 수의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 예를 들어 12주 차, 24주 차, 52주 차에 중강도 및 격렬한 신체 활동의 시간에서 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 예를 들어 52주 차에 COPD 평가 시험(CAT) 점수의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 예를 들어 맹검 치료 기간에 걸쳐 중등도 및 중증 COPD 악화의 연간 비율
일부 실시형태에서, ST2 길항제를 이용한 치료 방법은 표준 치료와 비교하여 허용 가능한 안전 결과와 연관된다. 예시적인 안전 결과에는 다음 중 하나 이상이 포함된다:
ㆍ 성인 및 소아 이상 사례의 중증도 등급분류를 위한 AIDS 분류표, 버전 2.1(DAIDS 표 v2.1) 독성 척도에 따라 중증도가 결정되는 이상 사례의 발생률 및 중증도
ㆍ 목표 활력 징후의 기준선으로부터의 변화
ㆍ 표적 임상 실험실 검사 결과 및 ECG의 기준선으로부터의 변화
본원의 임의의 방법의 다른 실시형태에서, 환자는 ST2 길항제와 함께 SOC로 치료를 받는다. SOC는 위에 개시되어 있으며, 예를 들면 흡입 코르티코스테로이드와의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 치료에는 ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물이 포함된다. 일부 실시형태에서, 표준 치료에는 ICS + 지속성 베타작용제(LABA)가 포함된다. 일부 실시형태에서, 표준 치료에는 ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + LABA가 포함된다. 일부 실시형태에서, 표준 치료에는 지속성 무스카린 길항제(LAMA) + LABA가 포함된다. 일부 실시형태에서, 표준 치료에는 ICS + LAMA + LABA가 포함된다. 일부 실시형태에서, 표준 치료에는 ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + LAMA + LABA가 포함된다.
일부 실시형태에서, ST2 길항제는 ST2에 결합한다. 일부 실시형태에서, ST2 길항제는 IL-33에 결합한다. 일부 실시형태에서, ST2 길항제는 항-ST2 항체이다.
일부 실시형태에서, ST2 길항제는 Ab2, Ab5 또는 Ab7이다.
또 다른 실시형태에서, 본원 발명은 환자에게 ST2 길항제(예를 들면, 항-ST2 항체, 예컨대 Ab2, Ab5 또는 Ab7)를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 COPD를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 제시된 이러한 추가 약물은 일반적으로 이전에 이용된 것과 동일한 용량 및 투여 루트로 이용되거나 이전에 이용된 용량의 약 1 내지 99%로 이용된다. 이러한 추가 약물이 이용되는 경우, 바람직하게는 이로 인해 발생하는 부작용을 제거하거나 감소시키기 위해, 특히 첫 번째 약물의 초기 투약 이후의 후속 투약에서 첫 번째 약물이 존재하지 않는 경우보다 더 적은 양으로 이용된다.
추가 약물의 병용 투여에는 별도의 제제 또는 단일 약학 제제를 이용하는 공동 투여(동시 투여), 그리고 어느 순서로든 연속 투여가 포함되며, 여기서 바람직하게는 양쪽(또는 모든) 활성제(약제)가 그들의 생물학적 활동을 동시에 발휘하는 기간이 있다.
V. 제조 물품
본원 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기 기재된 COPD 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다.
제조 물품은 개체에서 COPD를 치료하기 위한 지침이 담긴 포장 삽입물을 추가로 포함하며, 여기서 지침은 본원에 개시된 항체를 이용한 치료가 COPD를 치료한다는 것을 나타낸다.
본원 발명의 추가 세부사항은 다음의 무제한의 실시예에 의해 예시된다. 본 명세서의 모든 인용 내용은 본 명세서에 참고로 명시적으로 포함된다.
실시예 1: COPD에 대한 항-ST2의 무작위 위약 대조 시험(COPD-ST2OP)
이것은 COPD에 대한 MSTT1041A(아스테골리맙, Ab2, 항-ST2 항체)와 위약을 비교하는 단일 기관, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬군, 무작위 대조 시험이다. MSTT1041A 490mg 피하(s/c) 또는 일치하는 위약을 4주마다 총 12회 투약한다. 환자는 60주(즉, 48주 치료 기간 및 12주 추적) 동안 추적 관찰되며, 기준선, 4주, 12주, 24주, 36주, 48주 및 60주에, 그리고 치료 시작 전에 나타나는 악화 사건 시 이차 결과 측정이 이루어진다. 용량 및 투약 간격은 초기 PK/PD 모형화에서 파생되었으며 현재 진행 중인 임상 2b상 천식 연구에 포함된 최고 용량이다. 일차 결과 척도는 악화 빈도이다. 악화 사건은 상대적으로 드물고 계절에 따라 영향을 받을 수 있으므로, 우리는 48주 치료 기간 및 최대 12개월의 추적 관찰을 선택하였다.
일차 목표
우리는 항-ST2가 COPD의 기도 염증에 영향을 미치고 결과적으로 COPD 악화 빈도를 감소시킬 것이라는 가설을 세웠다.
본 시험의 일차 목표는 표준 치료에 대한 추가로서 48주 이내에 중등도 내지 중증 악화(각각, 전신 코르티코스테로이드 및/또는 항생제 치료 또는 COPD로 인한 입원 또는 사망으로 이어지는 의료 이용)의 빈도에 대한 항-ST2 대 위약의 효능을 평가하는 것이다.
이차 목표
다른 주요 목표는 중등도 내지 매우 중증 COPD를 겪는 성인 환자를 대상으로 항-ST2 피하 투약의 안전성과 내약성을 위약과 비교하여 평가하는 것이다.
추가적으로, 안정된 방문 동안 및 악화 사건 시 다음에 대한 항-ST2 대 위약의 효과를 평가하기 위해:
1. 증상
2. 건강 상태
3. 폐 기능
4. 객담 기도 염증
5. 상기도 염증
6. 전신 염증
7. 기도 감염과 생태
8. 호흡 휘발성 유기 화합물 프로파일링
9. 기도 형태측정 및 폐 밀도측정
10. 약물유전체학
11. 약동학 및 ADA 수준
결과 척도
일차 결과
일차 결과는 다음과 같다: 48주 동안 중등도 내지 중증 악화의 빈도(지역사회나 병원 또는 입원에서 전신 코르티코스테로이드 및/또는 항생제 치료가 필요한 것으로 정의됨).
COPD 악화가 다음을 필요로 하는 COPD의 증상 악화로 정의되는 경우:
ㆍ 적어도 3일 동안 전신 코르티코스테로이드 이용; 코르티코스테로이드의 단일 저장소 주사가능 용량은 전신 코르티코스테로이드의 3일 과정과 동등한 것으로 간주될 것이다; 및/또는
ㆍ 항생제 이용; 및/또는
ㆍ COPD로 인한 입원 또는 사망
이차 결과
1. 첫 번째 투약 후 시험의 48주 동안 연간 AE 사건 발생률
2. 첫 번째 투약 후 시험의 48주 동안 연간 SAE 사건 발생률
3. 실험실 척도
4. 활력 징후(맥박, BP, 온도, 산소 포화도(O2 포화도))
5. 심장 기능:
ㆍ 초음파 심장진단도(ECHO)
ㆍ 12 리드 심전도(ECG)
(조사자의 의견에 따라 ECG가 심하게 비정상적인 경우(예: 좌각 차단(LBBB), QTc 연장), 이전 ECG와 비교된다. 비교를 위한 이전 ECG가 없는 경우 조사자가 시험에 참가하는 환자의 적합성에 대한 임상적 판단을 내릴 것이다)
6. 폐 기능:
ㆍ 전신 혈량측정(바디 박스)(환자가 스크리닝 방문 전 12개월 이내에 검사를 받지 않은 경우 스크리닝과 12주 사이에 언제든지 수행)
ㆍ BD 전후 폐활량측정
ㆍ BD 후 1초 강제 호기량(FEV1)
ㆍ 전달 인자
7. 객담 기도 염증
ㆍ 객담 세포검사
ㆍ 중재자 프로파일링(바이오마커)
8. 상기도 염증:
ㆍ 비흡착
ㆍ 비강 상피 샘플링
9. 전신 염증:
ㆍ 혈액 염증 세포 감별
ㆍ 중재자
ㆍ ILC2 세포 탐색을 포함하지만 이에 한정되지 않는 세포 하위집합 분석
ㆍ 소변의 염증 바이오마커
10. 기도 감염 및 생태:
일반적인 기도 병원체에 대한 표적 qPCR(세균 및 바이러스)
ㆍ 미생물학
11. 호흡 휘발성 유기 화합물(VOC) 프로파일링(PTRMS & ADVION) - 호흡학
12. 기도 형태측정 및 폐 밀도측정:
ㆍ 흉부 CT 유래 결과(비조영 CT 스캔)
ㆍ 흉부 엑스선(CXR)
13. 약물유전체학 - IL33/ST2 축과 관련된 대립유전자에 대한 SNP에 의해 결정된 하위군의 반응 분석.
14. 약동학 PK 및 ADA 수준
15. 설문지 및 점수:
ㆍ SGRQ-c 및 CAT - 건강 상태 평가
ㆍ mMRC 호흡곤란 척도 - 호흡기 증상 평가
ㆍ 호흡곤란, 기침 객담 생성에 대한 시각적 아날로그 점수(100mm) - 호흡기 증상 평가
ㆍ 객담 화농성 컬러 카드 - 호흡기 증상 평가
16. 혈액 검사:
ㆍ 일반 혈액 검사(FBC)
ㆍ 요소 및 전해질(U&E)
ㆍ 간 기능 검사(LFT)
ㆍ C-반응성 단백질(CRP)
ㆍ RNA(PAXgene)
ㆍ DNA(PAXgene)
ㆍ 총 IgE 및 RAST(HDM, 화분, 고양이, 개)
ㆍ 염증성 바이오마커용 혈청/혈장
ㆍ 지질 프로필
ㆍ N 말단 프로 b형 나트륨이뇨 펩티드(NTproBNP)
ㆍ HbA1c
ㆍ 약동학(PK) 및 항약물 항체(ADA)
- (투약 방문 시 투약 전 Pk 샘플을 채취해야 한다)
시험 설계
이것은 중등도 내지 매우 중증 COPD 환자를 대상으로 항-ST2의 효능과 안전성을 위약과 비교하여 평가하기 위한 단일 기관, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬군, 무작위 대조 시험이다(GOLD II-IV). 항-ST2는 48주 치료 기간 동안 4주마다(0주 차, 4주 차, 8주 차, 12주 차, 16주 차, 20주 차, 24주 차, 28주 차, 32주 차, 36주 차, 40주 차, 44주 차) 1회 피하 주사로 투여될 것이다. 치료 기간 이후에는 12주간의 추적 관찰 기간(즉, 휴약 기간)이 이어질 것이다.
환자는 최초 방문 시 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 무작위 배정 후 7-14일 이내에 스크리닝 기간에 들어갈 것이다. 시험에 참가할 자격이 있는 환자는 48주 치료 기간으로 무작위 배정되어 490mg의 항-ST2 또는 상응하는 위약을 제공받을 것이다. 환자는 무작위 치료 기간이 완료된 후 추가로 12주 동안 평가를 받게 될 것이다. 마지막 환자가 48주 치료 기간을 마치면 중간 분석이 계획된다. 치료군은 48주 추적 관찰 기간이 완료되고 시험 데이터베이스가 잠길 때까지 맹검 상태를 유지한다.
환자 적격성 기준
포함 기준
1. 안정적일 때 COPD의 전형적인 증상(기준선 mMRC 호흡곤란 점수 ≥ 2)
2. GOLD COPD 2-4 단계
3. 흡연 갑년 ≥ 10년
4. 연령 > 40세
5. COPD에 대한 BTS 지침에 따라 표준 치료 약물 요법을 받고 있음.
6. 지난 12개월 동안 ≥ 2회의 중등도 내지 중증 악화의 병력.
7. 유효한 서면 동의를 제공할 수 있음; 시험 절차 및 시험 방문을 준수함.
8. 문어체 영어와 구어체 영어를 이해할 수 있음
제외 기준
1. 조사자의 견해로 시험에 영향을 미칠 COPD 이외의 알려진 유의미한 호흡기 질환
2. 치료가 완화적이라고 간주되는 환자(기대 수명 < 12개월)
3. IMP의 활성 물질 또는 임의의 부형제에 대한 알려진 과민증
4. 아나필락시스의 알려진 병력
5. 1차 방문 전 4주 이내에 COPD 악화 및/또는 폐렴이 있었던 환자
6. 조사자의 의견에 따라 당뇨병, 고혈압 및 심부전과 같은 조절되지 않는 동반 질환이 있는 경우[예를 들면 NYHA 클래스 III(예: 일반적인 활동보다 적은 활동으로 인해 피로, 심계항진 또는 호흡곤란이 발생함) 환자는 지난 6개월 동안 HF가 악화되었고, 시험에 영향을 미칠 클래스 IV(예: 휴식 중 심부전 증상)가 악화된 경우 제외된다.
7. 스크리닝 전 12개월 이내에 심근경색, 불안정 협심증 또는 뇌졸중
8. 1차 방문 후 5년 이내에 악성종양 진단(악성 흑색종을 제외한 절제된 국소 피부암은 제외)
9. 조사자의 의견에 따라 추가 조사가 필요한 임상적으로 중요한 ECG 변화
10. 조사자의 의견에 따라 추가 조사가 필요한 실험실 이상
11. 조사자의 의견에 따라 알코올, 약물 또는 용매 남용의 증거가 있는 경우.
12. 임신, 모유 수유 또는 수유 중인 여성. 가임기 여성은 스크리닝 방문 시 실시한 혈청 임신 검사에서 음성이어야 하며 두 가지 피임 방법(그 중 하나는 차단 피임법이어야 함)을 이용하는 데 동의해야 한다.
13. 1차 방문 후 3개월 이내에 중재적 임상시험에 참가하거나 3개월 또는 5회 반감기 이내에 임상시험용 의약품을 받은 경우.
14. 질문 시 환자가 혈액 매개 감염(예: HIV, B형 또는 C형 간염)을 앓고 있는 경우.
제제화
항-ST2는 무균의 투명한 무색 내지 약간 황색의 액체로 제공된다. 각 멸균 바이알에는 70 mg/mL의 1mL 전달가능 용량이 채워져 있다. 이는 15 mM 아세트산나트륨, 9.0%(w/v) 수크로오스, 0.01%(w/v) 폴리소르베이트 20, pH 5.2로 제제화된다.
항-ST2에 대한 위약(MSTT1041A)은 10mM 아세트산나트륨, 9.0%(w/v) 수크로오스, 0.004%(w/v) 폴리소르베이트 20, pH 5.2로 제제화되며 동일한 바이알 구성으로 공급된다.
결과 및 결론
81명의 참가자가 COPD-ST2OP 시험에 무작위로 배정되었다. 39명의 참가자가 위약 부문에 할당되었다. 42명은 항-ST2(아스테골리맙) 부문에 할당되었다. 81명의 환자 모두 할당된 치료법에 따라 적어도 1회 용량을 제공받았다. 총 67명의 참가자가 모든 투약 방문(총 12회)을 완료하였다.
환자는 표 1-4에 표시된 특성을 나타냈다.
표 1. 임상적 특성 - 인구통계 & 악화 병력
특성 아스테골리맙, n= 42 위약, n= 39 총, n=81
연령 - 세 67.6±8.2 70.8±6.2 69.1±7.5
남성 - 수 (%) 25 (59.5) 26 (66.7) 51 (63.0)
백인종 - 수 (%) 41 (97.6) 39 (100.0) 80 (98.8)
BMI 27.5±6.1 26.1±4.9 26.8±5.5
현재 10 (23.8) 6 (15.4) 16 (19.8)
이전 흡연자 32 (76.2) 33 (84.6) 65 (80.2)
담배 소비량-갑년 57.8 ± 30 52.1±23.3 55.1±27
지난 12개월간 악화 횟수 3.1±1.7 3.1±1.5 3.1±1.6
지난 12개월간 2회 악화, (%) 20 (47.6) 20 (51.3) 40 (49.4)
지난 12개월간 3회 악화, (%) 10 (23.8) 7 (17.9) 17 (21.0)
지난 12개월간 ≥4회 악화, (%) 12 (28.6) 12 (30.8) 24 (29.6)
표 2. 임상적 특성 - 환자 보고 결과(PRO)
PRO 아스테골리맙, n= 42 위약, n= 39 총, n=81
SGQR-c 총점 60.1±13.7 58.4±17.6 59.3±15.6
mMRC 점수 2.2±0.9 2.3±0.8 2.2±0.9
CAT 점수 22.1±6.6 22.6±5.7 22.4±6.2
VAS 호흡곤란 점수(mm) 52.5±20.3 53.5±22.1 53.0±21.0
VAS 기침 점수(mm) 49.7±23.7 47.5±22.7 48.7±23.1
VAS 객담 점수(mm) 40.5±25.5 42.8±24.5 41.6±24.9
표 3. 임상적 특성 - 폐 기능
폐 기능 아스테골리맙, n= 42 위약, n= 39 총, n=81
BD 후 FEV1, 리터 1.20±0.5 1.10±0.5 1.20±0.5
BD 후 FEV1, % 예측 48.20±17.9 44.90±15.6 46.60±16.8
BD 후 FEV1/FVC 비율, % 45.00±12.5 43.70±11.9 44.40±12.1
표 4. 임상적 특성 - 염증
염증성 마커 아스테골리맙, n= 42 위약, n= 39 총, n=81
혈중 호산구 세포/μL, 중앙값[IQR] 220 [110, 300] 160 [120, 310] 170 [120, 300]
혈중 호중구 세포/109/L, 중앙값[IQR] 5.5 [4.2, 7.4] 5.4 [4.0, 6.0] 5.4 [4.2, 6.3]
객담 호산구, % 중앙값[IQR] 0.8 (0.0, 3.0) 2.0 (0.5, 4.0) 1.0 (0.3, 3.0)
객담 호중구, % 중앙값[IQR] 83.5 (55.5, 95.3) 84.3 (70.0, 92.0) 84.0 (69.0, 93.5)
일차 결과는 48주 이내에 중등도 내지 중증 악화(지역사회나 병원 또는 입원에서 전신 코르티코스테로이드 및/또는 항생제 치료가 필요한 것으로 정의됨)의 빈도이다. 아스테골리맙 치료는 COPD 악화의 횟수 감소를 입증하였다.
도 1은 치료 부문별로 개체 사이의 중등도 내지 중증 악화 횟수의 분포를 보여준다.
도 2는 모든 참가자의 연간 악화율을 보여주며, 여기서 48주 동안 위약과 아스테골리맙에 대한 연간 중등도/중증 COPD 악화의 평균 횟수는 각각 2.81[2.05 내지 3.58] 및 2.18[1.59 내지 2.78]이었다. 모든 참가자의 경우, 중등도/중증 COPD 악화의 연간 비율 감소는 위약 대비 아스테골리맙 투여군에서 22%이었다. 도 3a-3b는 각각, ≤170개 호산구/μL 및 >170개 호산구/μL, 또는 <300개 호산구/μL 및 ≥300개 호산구/μL의 기준선 혈중 호산구 수를 갖는 기준선 혈중 호산구 하위군당 연간 악화율을 보여준다. 도 3a에 표시된 대로 기준선 혈중 호산구 ≤170개 호산구/uL를 갖는 하위군은 31%의 AERR을 나타냈고, 기준선 혈중 호산구 >170개 호산구/μL를 갖는 하위군은 17%의 AERR을 나타냈다. 도 3b는 기준선 혈중 호산구 수가 <300개 호산구/μL인 하위군에 대해 37%의 AERR을 보여준다.
아스테골리맙 치료는 또한 SGRQ-C의 기준선으로부터의 개선을 나타냈다. 도 4는 모든 참가자에 대해 48주 동안 SGRQ 총점의 기준선으로부터의 변화를 보여주며, 여기서 48주에 걸쳐 아스테골리맙과 위약을 비교한 조정 평균 SGRQ-C 총점 차이는 -3.3(95% CI, -6.4 내지 -0.2, p=0.039)이었다. 도 5a-5b는 각각, 낮은(≤) 또는 높은(>) 170개 호산구/μL(도 5a) 또는 < 또는 ≥ 300개 호산구/μL(도 5b)를 갖는 호산구 군에 대한 기준선 혈중 호산구 하위군을 기준으로 SGRQ 총점을 보여준다.
도 6은 모든 참가자에 대해 48주 동안 BD 후 FEV1의 기준선으로부터의 변화를 보여준다. 48주에 걸쳐 아스테골리맙과 위약을 비교한 조정 평균 차이 FEV1(L)은 0.04L(95%CI, -0.01 내지 0.09; p=0.094)이었다. 도 7a-7b는 각각, 낮은(≤) 또는 높은(>) 170개 호산구/μL(도 7a) 또는 < 또는 ≥ 300개 호산구/μL(도 7b)를 갖는 기준선 혈중 호산구 하위군에 대한 BD 후 FEV1의 변화를 보여준다.
도 8a-8b는 48주에 걸쳐 혈중 호산구 수준의 기준선으로부터의 변화를 보여준다. 혈중 호산구 수 중앙값은 170개 세포/μL이었다. 기준선부터 48주 차까지 위약과 비교한 혈중 호산구 수의 기하 평균 비율은 0.61(0.50 내지 0.73; p<0.001)이었다.
도 9는 48주에 걸쳐 객담 호산구 수 %의 기준선으로부터의 변화를 보여준다.
도 10a-10c는 위약과 비교하여 치료에 대한 특정 이상 사례를 보여준다. 도 10a는 특정 이상 사례(AE)의 빈도를 제공하는 반면, 도 10b-10c는 환자당 이상 사례 수 또는 심각한 이상 사례(SAE) 수를 제공한다.
요약하면, 본 연구에서는 연간 악화율의 수치 감소뿐만 아니라 SGRQ의 통계적으로 유의미한 개선이 관찰되었다. FEV1의 개선 추세도 나타났다. 이르면 4주 차에 나타나는 혈중 호산구의 감소는 약력학적 바이오마커를 제공한다. 치료로 인한 이상 사례와 심각한 이상 사례의 발생률은 군 사이에 유사하였으며 다른 연구에서 나온 아스테골리맙의 안전성 프로필을 변경하지 않았다.
실시예 2: 만성 폐쇄성 폐질환 환자에서 아스테골리맙의 안전성과 효능을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 다기관 연구
이것은 이전 또는 현재 흡연자이고 빈번한 악화의 병력이 있는 COPD 환자를 대상으로, SOC와 병용한 위약과 비교하여 표준 치료와 병용한 아스테골리맙의 효능, 안전성 및 약동학을 평가하기 위한 임상 II상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 연구이다. 기관 참가 기준을 충족하는 약 930명의 환자가 치료를 받게 된다. 연구의 특정 목표와 해당 종결점은 아래에 설명된다.
일차 효능 목표
본 연구의 일차 효능 목표는 다음 종결점을 기준으로 위약과 비교하여 아스테골리맙의 효능을 평가하는 것이다.
ㆍ 52주 치료 기간 동안 중등도 및 중증 COPD 악화의 연간 비율
중등도 COPD 악화는 > 10 mg/일의 프레드니솔론 등가물 및/또는 항생제의 용량으로 전신 코르티코스테로이드(경구, IV 또는 근육내[IM])를 이용한 치료(기간 ≥ 3일)로 이어지는 새로 나타나거나 증가된 COPD 증상(예: 호흡곤란, 객담 용적, 객담 화농성)으로 정의된다.
중증 COPD 악화는 입원(지속 기간 > 24 시간) 또는 사망으로 이어지는 새로 나타나거나 증가된 COPD 증상으로 정의된다.
이차 효능 목표
본 연구의 이차 효능 목표는 다음 종결점을 기준으로 위약과 비교하여 아스테골리맙의 효능을 평가하는 것이다.
ㆍ 52주 치료 기간 동안 최초의 중등도 또는 중증 COPD 악화까지의 시간
ㆍ 세인트 조지 호흡기 설문지-COPD(SGRQ-C) 총점을 통해 평가된 52주 차에 건강 관련 삶의 질(HRQoL)의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 52주 차에 SGRQ-C 총점이 기준선으로부터 ≥ 4점 감소하는 것으로 정의된 HRQoL 개선을 보이는 환자의 비율
ㆍ 52주 차에 기관지확장제 투여 후 FEV1(리터)의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 52주 차에 COPD의 호흡기 증상 평가(E-RS®:COPD) 총점의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 52주 치료 기간 동안 중증 COPD 악화의 연간 비율
ㆍ 52주 차에 5회 반복 앉고 일어서기 동작 검사(5STS) 시간(초)의 기준선으로부터의 절대 변화
추가 효능 목표
본 연구의 추가 효능 목표는 다음 종결점을 기준으로 위약과 비교하여 아스테골리맙의 효능을 평가하는 것이다.
ㆍ 52주 치료 기간 동안 만성 폐질환의 악화 도구(EXACT®) 정의 악화 사건의 연간 비율
EXACT 악화 사건은 2일 동안 지속된 ≥ 12점 또는 3일 동안 지속된 ≥ 9점의 EXACT 총점으로 정의된다.
ㆍ 12주 차 및 24주 차에 SGRQ-C 총점이 기준선으로부터 ≥ 4점 감소하는 것으로 정의된 HRQoL 개선을 보이는 환자의 비율
ㆍ 24주 차 및 52주 차에 E-RS:COPD 총점이 기준선으로부터 ≥ 2점 감소하는 것으로 정의된 증상 개선을 보이는 환자의 비율
ㆍ 12주 차, 24주 차, 36주 차에 기관지확장제 투여 후 FEV1(리터)의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 24주 차에 5STS 시간(초)의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 52주 치료 기간 동안 중등도 COPD 악화의 연간 비율
ㆍ 중증 COPD 악화로 인한 입원 기간
ㆍ 30일 이내에 병원 재입원을 필요로 하는 중증 COPD 악화의 비율
ㆍ 52주 차에 잔기량/총 폐활량 비율의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 12주 차, 24주 차, 52주 차에 일일 걸음 수의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 12주 차, 24주 차, 52주 차에 중강도 및 격렬한 신체 활동의 시간에서 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 52주 차에 COPD 평가 시험TM(CATTM) 점수의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 맹검 치료 기간 동안 중등도 및 중증 COPD 악화의 연간 비율
ㆍ 속효성 구조 흡입기 이용의 기준선으로부터의 절대 변화
ㆍ 액티그래피로 측정한 야간 총 수면 시간의 절대 변화
안전 목표
본 연구의 안전 목표는 다음 종결점을 기준으로 위약과 비교하여 아스테골리맙의 안전성을 평가하는 것이다.
ㆍ 성인 및 소아 이상 사례의 중증도 등급분류를 위한 AIDS 분류표, 버전 2.1(DAIDS 표 v2.1) 독성 척도에 따라 중증도가 결정되는 이상 사례의 발생률 및 중증도
ㆍ 목표 활력 징후의 기준선으로부터의 변화
ㆍ 표적 임상 실험실 검사 결과 및 ECG의 기준선으로부터의 변화
약동학적 목표
본 연구의 약동학적(PK) 목표는 다음 종결점을 기준으로 아스테골리맙 PK 프로필을 특성화하는 것이다.
ㆍ 특정 시점의 아스테골리맙 혈청 농도
본 연구의 탐색적 PK 목표는 다음과 같다:
ㆍ 다음 종결점을 기준으로 약물 노출 및 아스테골리맙의 효능과 안전성 사이의 잠재적인 관계를 평가하기 위해:
- 아스테골리맙에 대한 혈청 농도 또는 PK 매개변수 및 효능 종결점 사이의 관계
- 아스테골리맙에 대한 혈청 농도 또는 PK 매개변수 및 안전성 종결점 사이의 관계
ㆍ 다음 종결점을 기준으로 선택된 공변량 및 아스테골리맙에 노출 사이의 잠재적인 관계를 평가하기 위해:
- 선택된 공변량 및 아스테골리맙에 대한 혈청 농도 또는 PK 매개변수 사이의 관계
면역원성 목표
본 연구의 면역원성 목표는 다음 종결점을 기준으로 아스테골리맙에 대한 면역 반응을 평가하는 것이다:
ㆍ 기준선에서 항약물 항체(ADA) 출현율 및 연구 동안 ADA 발생률
본 연구의 탐색적 면역원성 목표는 다음 종결점을 기준으로 ADA의 잠재적 효과를 평가하는 것이다:
ㆍ ADA 상태와 효능, 안전성 또는 PK 종결점 사이의 관계
바이오마커 목표
본 연구의 탐색적 바이오마커 목표는 다음 종결점을 기준으로, 아스테골리맙에 대한 반응을 예측하는 바이오마커(즉, 예측 바이오마커), 더 심각한 질병 상태로의 진행과 연관되는 바이오마커(즉, 예후 바이오마커), 아스테골리맙 활성의 증거를 제공할 수 있는 바이오마커(즉, 약력학적 바이오마커), 또는 질병 생물학 및 약물 안전성에 대한 지식과 이해를 높일 수 있는 바이오마커를 식별 및/또는 평가하는 것이다:
ㆍ 혈액, 혈장, 혈청, 객담 및 nasosorptionTM 샘플의 바이오마커 및 효능, 안전성, PK, 면역원성 또는 기타 바이오마커 종결점 사이의 관계
탐색적 바이오마커에는 호산구, IL-33 경로 마커(예: sST2), 염증성 단백질(예: 피브리노겐, C-반응성 단백질) 및 선택된 유전자(예: IL1RL1, IL33 및 COPD와 관련된 기타 유전자)의 단일 염기 다형성 분석이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
인터류킨-33 및 ST2
아스테골리맙(MSTT1041A 또는 Ab2로도 알려짐)은 IL-33 수용체인 ST2에 높은 친화성으로 결합하여, 인터류킨-1(IL-1) 패밀리의 염증성 사이토킨이자 "알라민" 부류의 분자의 구성원인 인터류킨-33(IL-33)의 신호전달을 차단하는 완전 인간 IgG2 단일클론 항체이다. 아스테골리맙은 나노몰 이하의 친화성과 효능을 갖고 혈액에서 활성을 가지며 효현 활성을 결여한다.
IL-33은 상피 세포에서 구조성으로 발현되고 알레르겐, 독소 또는 감염과 같은 외인성 자극에 대한 노출로 인한 세포 손상 또는 스트레스 시 방출되는 "알라민" 또는 손상 관련 분자 패턴 분자로 간주된다. IL-33은 천식, COPD 및 아토피성 피부염 치료에서 표적으로 이용될 가능성이 있는 사이토킨의 IL-1 패밀리 구성원이다(Sims and Smith 2010).
높은 수준의 IL-33은 간질 세포, 특히 폐 및 위장관과 같은 장벽 표면에서 발견된다. 폐 내에서 IL-33은 상피 세포, 내피 세포 및 섬유모세포를 포함한 다양한 세포 유형에서 검출된다(Liew et al. 2016). IL-33 생체이용률은 엄격하게 조절되며, 항상성 조건 하에 이 단백질은 이들 세포의 핵에 격리된다. 부상, 기계적 스트레스 또는 사망으로 인한 세포 손상은 생리활성 IL-33을 순환계로 방출하여 선천적 및 적응성 면역 반응을 시작하고 전파한다. IL-33에 대한 수용체인 ST2는 비만 세포, 호산구, 호염기구, 선천성 림프계 세포, T 림프구, 대식세포 및 내피 세포를 포함하여 폐 염증 및 질병과 관련된 여러 세포 유형에서 발현된다.
IL-33은 또한 항원 자극이 없는 경우에도 폐에 축적되어 T 보조 2형(Th2) 세포 염증을 촉진하는 2형 선천성 림프구의 기능과 연관된다(Scanlon and McKenzie 2012). 일부 환경에서 IL-33은 자연 살해(NK) 세포 또는 NK T 세포로부터의 인터페론(IFN)-γ 생산과 같은 1형 반응도 촉진한다. 따라서 IL-33은 COPD와 관련된 여러 염증 경로에 관여할 수 있다.
IL-33은 Il-1 수용체 유사 1(IL-1RL1)로도 알려진 수용체 ST2를 통해 이러한 다양한 면역 세포를 활성화한다(Nabe 2014). IL-33과 ST2의 결합은 공유된 IL-1 패밀리 아단위인 IL-1RAcP와의 결합을 촉진하여 활성 IL-33 수용체를 형성한다. IL-33에 의해 유도된 세포내 신호전달은 염증성 유전자의 발현을 촉진한다. 분비된 가용성 형태의 ST2(sST2)는 대안적 스플라이싱에서 발생하고, 염증 환경에서 상승하며, 방출된 IL-33에 결합하여 이를 억제하는 미끼 역할을 한다(Hayakawa et al. 2007).
과도한 세포외 IL-33은 폐 조직에서 염증성이 매우 높으며, 악화의 중요한 구성요소인 기도 과민반응(AHR) 및 점액 생성을 유발할 수 있는 국소 염증을 유발할 수 있다. 생쥐에게 IL-33을 기도로 투여하면 호산구와 호중구를 포함한 기관지폐포 세척액에 염증 세포가 침윤될 뿐만 아니라 인터류킨-5, 인터류킨-13, 에오탁신, 흉선과 활성화 조절 케모킨(TARC/CCL17로도 알려져 있음)이 증가한다(Louten et al. 2011). IL-33 방출을 유도하는 신호의 다양한 특성과 광범위한 표적 세포를 고려할 때, IL-33은 여러 병리학적 경로에 연루된다. IL-33 방출은 천식, COPD, 특발성 폐섬유증 및 급성 호흡 곤란 증후군의 급성 악화 및/또는 질병 진행을 유발할 수 있다. IL-33 활성은 바이러스 감염 후 증가하며, 이 경로의 억제는 설치류 천식 및 COPD 모형에서 바이러스로 인한 악화를 감소시킨다(Werder et al. 2018; Ravanetti et al. 2019). 담배 연기에 노출된 ST2 또는 IL-33 결핍 생쥐는 항바이러스 숙주 방어를 손상시키지 않으면서 후속 호흡기 바이러스 감염에 대한 염증 반응이 감소하였다(Kearley et al. 2015). IL-33 경로가 없으면 바이러스에 의해 유발된 폐로의 백혈구 이동, 염증성 사이토킨 발현 및 후속 폐 병리 현상이 크게 감소하였다. 이러한 이유로 ST2를 억제하면 과도한 염증 후유증을 제한함으로써 COPD 환자에게 임상적 유익성을 부여할 수 있다는 가설이 세워진다.
연구 설계 개요
이것은 이전 또는 현재 흡연자이고 빈번한 악화의 병력이 있는 COPD 환자를 대상으로, SOC와 병용한 위약과 비교하여 표준 치료(SOC)와 병용한 아스테골리맙의 효능, 안전성 및 약동학을 평가하기 위한 임상 IIb상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 연구이다. 전 세계적으로 약 930명의 COPD 환자가 등록할 것으로 예상된다.
적어도 7일에서 최대 4주까지의 스크리닝 기간 이후에, 환자는 3개 치료 부문 중 하나에 1:1:1 비율로 무작위 배정되어 아스테골리맙 또는 위약 중 어느 하나를 이용한 맹검 치료를 받게 된다. 무작위배정은 스크리닝 시 흡연 상태(이전 흡연자 대 현재 흡연자) 및 지역에 따라 계층화될 것이다.
연구 약물(아스테골리맙 또는 위약)의 첫 번째 용량은 1일 차에 투여된다; 치료는 적어도 50주 차까지 지속되며, 이후 12주의 안전성 추적 관찰 기간이 이어질 것이다. 각 부문의 치료 요법은 다음과 같다:
ㆍ 아스테골리맙 476mg SC 2주마다(Q2W)
ㆍ 아스테골리맙 476mg SC 4주마다(Q4W)
모든 연구 환자가 동일한 방문 일정을 받도록 하기 위해, Q4W 투약 부문에 무작위 배정된 환자는 2주마다(1일 차에 아스테골리맙으로 시작) 아스테골리맙과 위약이 번갈아 주사되고, 따라서 4주마다 아스테골리맙을 제공받게 된다.
ㆍ 위약 SC Q2W
환자는 52주 차(또는 해당하는 경우 아래에 설명된 추가 치료 기간 종료일)에 치료 완료 방문을 통해 2주마다 클리닉을 다시 방문하게 된다. 일차 종결점 분석은 모든 환자에 대한 52주 치료 기간 데이터를 이용하여 수행될 것이다.
제제화
유리하게는, 476 mg의 아스테골리맙이 피하 투여를 위해 사전 충전된 단일 주사기를 통해 투여될 수 있다. 아스테골리맙과 위약은 바늘 안전 장치가 장착된 2.25 mL 사전 충전된 주사기에 멸균액으로 공급되어, 238 mg/1.7mL의 아스테골리맙 또는 위약으로 제공될 것이다.
대상 제품 프로필
모집단은 1차 방문 전 ≥12개월 동안 ICS 요법 + LABA 및/또는 LAMA를 이용한 치료에도 불구하고 ≥2회 악화 병력이 있는 성인 COPD 환자이다. COPD는 FEV1/FVC 비율 <0.7, 기관지확장제 반응 <12%로 정의된다. FEV1 20-80%; ≥10갑년의 담배 이용, 전년도 ≥1회 악화, ≥2회 지속성 흡입기를 포함하는 표준 치료 요법에 최적화된 현재 및 이전 흡연자.
52주 차에 연간 악화(중등도 및 중증) 비율 감소(AERR)의 일차 종결점은 모든 환자의 경우 >25%, 모든 환자의 경우 >35% 또는 모든 환자의 경우 >45%이다.
이차 종결점은 4점의 SGRQ에 의해 측정된 건강 관련 삶의 질의 개선이다.
이차 종결점은 FEV1의 5% 개선이다.
환자 모집단에 대한 이론적 근거
빈번한 악화는 COPD의 증상, 건강 관련 삶의 질, 신체 기능, 질병 진행, 의료 이용 및 사망률에 상당한 영향을 미친다(Anzueto 2010). 12개월 이내에 2회 이상의 중등도 내지 중증 악화가 발생한 COPD 환자는 향후 악화가 계속될 위험이 가장 높다(Han 2017). 따라서 이러한 환자 군에서 악화 감소로 인해 가장 큰 유익성이 예상된다. 이전 악화 병력은 기류 폐쇄의 중증도, 염증 마커, 기능적 또는 임상적 마커보다 향후 악화 위험의 더 강한 예측자이다(Hurst 2010). 악화 빈도는 기류 폐쇄의 중증도에 따라 증가하지만, 중등도 기류 폐쇄가 있는 환자의 상당 부분은 높은 빈도의 악화를 경험한다(Decramer 2009). 따라서 본 연구에서는 빈번한 악화(2회 이상 악화의 연간 비율로 정의됨)의 병력이 있는 중등도 내지 매우 중증 기류 폐쇄 환자가 등록할 것이다.
대조군에 대한 이론적 근거
본 연구에서는 COPD 환자를 대상으로, SOC와 병용한 아스테골리맙의 효능, 안전성, 약동학을 SOC와 병용한 위약과 비교할 것이다. SOC 치료는 모든 환자가 COPD 치료를 제공받도록 보장한다; 위약 대조군은 아스테골리맙의 효과를 연구하기 위해 안전성, 효능 및 윤리적 고려사항을 고려한다.
바이오마커 평가의 이론적 근거
COPD는 이질적인 질병이며, IL33 및 sST2 발현은 환자마다 다른 것으로 나타났다. 따라서 모든 환자가, 아스테골리맙 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 동일하지는 않을 수 있다. 치료 전과 치료 후 다양한 시점의 바이오마커 평가는 환자에서 아스테골리맙의 생물학적 활성에 대한 증거를 제공하고, 아스테골리맙에 대한 반응을 예측할 수 있는 바이오마커를 식별하고, PK 및/또는 PD 관계를 정의하고, 환자에서 아스테골리맙의 작용 기전에 관한 이해를 진전시키고, 권장 투약 요법의 선택을 지원하고, 질병 생물학에 대한 지식과 이해를 높이는 데 이용될 수 있다. 탐색적 바이오마커 분석에는 호산구, IL-33 경로 마커(예: sST2) 및 염증 매개인자(예: 피브리노겐 및 C-반응성 단백질) 분석이 포함될 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. 예를 들어, 환자는 기준선 혈중 호산구 수 < 300개 호산구/μL, 기준선 혈중 호산구 수 ≤ 170개 호산구/μL, 또는 기준선 혈중 호산구 수 ≤ 150개 호산구/μL와 같은 호산구 수에 의해 계층화될 수 있다.
IL1RL과 IL33 및 연구 약물에 대한 반응을 예측할 수 있거나 질병 진행과 관련되거나 질병 생물학에 대한 지식과 이해를 높일 수 있는 COPD 관련 기타 유전자의 특정 생식계열 돌연변이를 식별할 수 있도록 하는 DNA 추출을 위해 혈액 샘플이 수집된다.
향후 약물 개발을 지원하기 위해 안전성 바이오마커에 대한 탐색적 연구가 수행될 수 있다. 연구에는 안전성 바이오마커의 추가 특성화 또는 이상 사례 발생 가능성과 연관되거나 개선된 이상 사례 모니터링 또는 조사로 이어질 수 있는 안전성 바이오마커의 식별이 포함될 수 있다. 이상 사례 보고는 의뢰인에 의한 안전성 바이오마커 데이터로부터 도출되지 않을 것이며, 안전성 바이오마커 데이터는 본 연구의 공식 안전성 분석에 포함되지 않을 것이다. 또한 안전성 바이오마커 데이터는 환자 관리에 대한 결정을 알려주지 않을 것이다.
환자
빈번한 악화의 병력이 있는 약 930명의 COPD 환자가 이 연구에 등록된다.
포함 기준
환자는 연구 참가를 위해 다음 기준을 충족해야 한다:
ㆍ 서명된 사전 동의서
ㆍ 사전 동의서 서명 당시에 40-90세 연령.
ㆍ 연구 프로토콜을 준수할 수 있는 능력
ㆍ 스크리닝 적어도 12개월 전에 COPD의 문서화된 의사 진단
ㆍ 스크리닝 전 24개월 동안 12개월 이내에 2회 이상의 중등도 또는 중증 악화가 발생한 것으로 정의되는 빈번한 악화의 병력
악화는 전신 코르티코스테로이드 및/또는 항생제로 치료되어야 한다.
중등도 COPD 악화는 > 10 mg/일의 프레드니솔론 등가물 및/또는 항생제의 용량으로 전신 코르티코스테로이드(경구, IV 또는 IM)를 이용한 치료(기간 ≥ 3일)로 이어지는 새로 나타나거나 증가된 COPD 증상(예: 호흡곤란, 객담 용적, 객담 화농성)으로 정의된다. 이전에 항생제를 단독으로 이용한 경우, COPD 증상 악화를 치료하기 위해 특별히 이용되지 않는 한 중등도 악화로 간주되지 않는다.
중증 COPD 악화는 입원(지속 기간 > 24 시간) 또는 사망으로 이어지는 새로 나타나거나 증가된 COPD 증상으로 정의된다.
ㆍ 과다 판독자에 의해 확인된, 기관지확장제 투여 후 FEV1 ≥ 20 및 스크리닝 시 예상 정상값의 < 80%
ㆍ 과다 판독자에 의해 확인된, 스크리닝 시 기관지확장제 투여 후 FEV1/FVC < 0.70
ㆍ 스크리닝 시 mMRC 점수 ≥ 2
ㆍ 스크리닝 시 60초 이내에 5STS를 수행할 수 있는 능력
ㆍ 현재 흡연자이거나 최소한 10갑년 이력이 있는 이전 흡연자(예: 10년 동안 하루에 20개비의 담배)
이전 흡연자는 위 기준을 충족하지만 스크리닝 전 6개월 이내에 담배, 시가, 전자 담배, 기화 장치 또는 파이프를 이용하여 흡입 담배 제품이나 흡입 마리화나를 이용하지 않은 것으로 정의된다.
스크리닝 시 현재 흡연자의 프로토콜 정의를 충족하는 환자는 금연 상담을 받게 된다는 점에 주의한다.
ㆍ 연구 약물 시작 전 및 연구 전반에 걸쳐 치료에 예상되는 변화 없이, 스크리닝 전 적어도 4주 동안 최적화되고 안정적인 표준 COPD 유지 요법의 다음 조합 중 하나의 이력:
- 흡입 코르티코스테로이드(ICS) ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + 지속성 베타 작용제(LABA)
- 지속성 무스카린 길항제(LAMA) + LABA
- ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + LAMA + LABA
ㆍ 스크리닝 방문 후 14일 이내에 연속 7일 중 적어도 5일 동안 모든 질문을 완료하는 것으로 정의되는 전자 일지(eDiary) 요구 사항을 이용하고 준수할 수 있는 능력이 입증됨.
스크리닝 첫 2주 이내에 eDiary 준수 여부를 입증할 수 없는 환자는 스크리닝에 실패하게 된다. 환자는 재-스크리닝을 받을 경우 eDiary 준수를 입증할 기회를 갖게 된다.
ㆍ 가임기 여성의 경우: 아래에 정의된 금욕(이성 교제 자제) 또는 피임법 이용에 동의한다:
여성은 치료 기간 동안 및 아스테골리맙 최종 투약 후 12주 동안 금욕을 유지하거나 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법을 이용해야 한다.
여성은 초경 후이고, 폐경후 상태(폐경 이외의 확인된 원인 없이 ≥ 12개월 연속 무월경이 지속됨)에 이르지 않았으며, 수술(즉, 난소, 난관 및/또는 자궁 제거 등) 또는 조사자가 결정한 다른 원인(예: 뮐러관 무발생)으로 인해 영구적으로 불임이 아닌 경우 임신 가능성이 있는 것으로 간주된다. 가임의 정의는 현지 지침이나 규정에 맞춰 조정될 수 있다.
연간 실패율이 1% 미만인 피임법의 실례로는 양측 난관 결찰, 남성 불임 수술, 배란을 억제하는 호르몬 피임약, 호르몬 방출 자궁내 장치, 구리 자궁내 장치 등이 있다.
금욕의 신뢰성은 임상시험 기간 및 환자가 선호하는 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 한다. 주기적인 금욕(예: 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란 후 방법)과 질외 사정은 적절한 피임법이 아니다. 현지 지침이나 규정에 따라 필요한 경우, 현지에서 인정된 적절한 피임 방법과 금욕의 신뢰성에 대한 정보가 현지 사전 동의서에 설명된다.
ㆍ 남성의 경우: 아래에 정의된 대로 금욕(이성 교제 자제) 또는 콘돔 이용에 동의하고 정자 기증을 삼가는 데 동의한다.
가임기 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너와 함께, 남성은 배아 노출을 피하기 위해 치료 기간 동안과 아스테골리맙 최종 투약 후 12주 동안 금욕을 유지하거나 콘돔을 이용해야 한다. 남성은 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가야 한다.
금욕의 신뢰성은 임상시험 기간 및 환자가 선호하는 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 한다. 주기적인 금욕(예: 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란 후 방법)과 질외 사정은 약물 노출을 예방하는 적절한 방법이 아니다. 현지 지침이나 규정에 따라 필요한 경우, 금욕의 신뢰성에 대한 정보가 현지 사전 동의서에 설명된다.
ㆍ 기도 바이오마커 하위연구에 등록한 환자의 경우: 스크리닝 시 적어도 1mL의 유도 객담을 제공할 수 있는 능력
제외 기준
다음 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 연구 참가에서 제외된다:
ㆍ 임신 중이거나 모유 수유 중이거나, 연구 기간 동안 또는 연구 약물의 최종 투약 후 12주 이내에 임신할 의향이 있는 경우.
가임기 여성은 스크리닝 시 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하며, 연구 약물 시작 전 1일 차에 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 한다.
ㆍ 스크리닝 전 5년 이내에 세계 천식 기구 지침 또는 기타 허용된 지침에 따라 현재 문서화된 천식 진단
ㆍ COPD 이외의 임상적으로 유의미한 폐 질환(예: 폐섬유증, 유육종증, 만성 폐색전증 또는 원발성 폐고혈압, 알파-1-항트립신 결핍)의 병력
ㆍ 스크리닝 전 6개월 이내에 수행된 흉부 엑스선 촬영 또는 흉부 CT 스캔에 의해 표시된, 임상적 추적 관찰이 필요한 임상적으로 유의미한 이상
스크리닝 전 6개월 이내에 수행된 흉부 엑스선 촬영 또는 흉부 CT 스캔의 결과가 없는 경우, 스크리닝 시 흉부 엑스선 촬영을 실시해야 한다.
ㆍ 조사자의 견해에 따라 흡인성 폐렴의 위험 인자(예: 조절되지 않는 뇌전증과 같은 신경 질환)의 존재
ㆍ 분당 > 4.0 리터의 산소를 이용한 장기간 치료 이력
보충용 산소를 호흡하는 동안 환자는 ≥ 89%의 산소헤모글로빈 포화도를 보여야 한다.
ㆍ 생물학적 제제에 대한 중증 알레르기 반응 또는 아나필락시스 반응의 병력 또는 연구 약물의 모든 성분에 대한 알려진 과민증
ㆍ 스크리닝 전 12개월 이내에 폐 용적 감소 수술 또는 시술
ㆍ 스크리닝 전 4주 이내 및 연구 치료 기간 전반에 걸쳐 새로운 폐 재활 프로그램에 참가하거나 참가할 예정인 경우.
재활 프로그램의 유지 단계에 있는 환자는 자격이 있다.
ㆍ 폐 이식 이력
ㆍ 연구 약물 시작 전 4주 이내에 중등도 또는 중증 COPD 악화, 코로나19, 상부 또는 하부 호흡기 감염, 폐렴이 발생하거나 24시간 이상 입원한 경우
ㆍ 아스테골리맙으로 선행 치료
ㆍ 연구 약물 시작 전 4주 이내에 경구, IV 또는 IM 코르티코스테로이드(> 10mg/일 프레드니솔론 등가물)로 치료
ㆍ 스크리닝 전 3개월 또는 5회의 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 시험용 요법으로 치료
ㆍ 스크리닝 전 3개월 또는 5회의 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 허가된 생물학적 제제(예: 오말리주맙, 두필루맙 및/또는 항IL-5 요법)로 치료
ㆍ 스크리닝 전 4주 이내에 메틸크산틴 제제, 마크로라이드 유지 요법 및/또는 PDE4 억제제의 시작
ㆍ 스크리닝 전 3개월 이내에 비생물학적 면역조절 또는 면역억제 요법의 시작 또는 변경
ㆍ 완화적이라고 간주되는 치료(예: 기대 수명 < 12개월)
ㆍ 스크리닝 전 4주 이내에 다음 치료법 중 한 가지의 이용, 또는 의료 모니터와 상의하여 허용되는 것으로 간주되지 않으면, 조사자의 견해에 따라 연구 과정 동안 이러한 치료가 필요할 수 있는 모든 상태:
- 면역글로불린이나 혈액 제제로 치료.
- 스크리닝 전 4주 이내 또는 스크리닝 기간 동안 생백신 또는 약독화 백신(임의의 승인된 생 SARS-CoV-2 백신 포함)으로 치료되거나, 또는 백신이 의학적으로 필요하다고 간주되고 불활성화 백신 대안이 없는 경우가 아니면, 연구 과정 동안 약독화 생백신이 필요할 것으로 예상되는 경우.
ㆍ 스크리닝 전 7일 이내에 비복제성 바이러스 벡터에 의해 전달되는 백신을 포함하여 살아있지 않은 SARS-CoV-2 백신(완전한 시판 승인 또는 임시 승인을 받은)의 투여
ㆍ 연구 동안 계획된 외과적 개입
ㆍ 스크리닝 시 HCV RNA 검사 양성과 함께 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 검사 양성 결과
ㆍ 다음 기준 중 하나를 충족하는 것으로 정의되는, 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg), B형 간염 표면 항체(HBsAb) 및 총 B형 간염 핵심 항체(HBcAb)에 대한 허용되지 않는 검사 결과:
- 스크리닝 시 HBsAg 검사 양성.
- 스크리닝 시 HBsAg 검사 음성, HBsAb 검사 음성, 총 HBcAb 검사 양성, 이어서 정량 B형 간염 바이러스(HBV) DNA ≥ 20 IU/mL. HBV DNA 검사를 수행할 수 없는 경우는 제외된다.
HBsAg 검사가 음성이고 HBsAb 검사가 양성인 환자는 자격이 있다.
ㆍ HIV 감염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 알려진 면역결핍
ㆍ 활동성 또는 치료되지 않은 잠복 결핵의 알려진 증거
ㆍ 스크리닝 전 12개월 이내에 조사자에 의해 결정된 약물 남용
ㆍ 전이 또는 사망 위험이 미미한 악성 종양(예: 5년 전체 생존율 > 90%), 예컨대 적절하게 치료된 자궁경부 제자리암종, 비흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 또는 관상피내암을 제외하고, 스크리닝 전 5년 이내에 악성 종양의 병력
ㆍ 조사자의 판단에 따라 환자의 안전한 연구 참가 및 완료를 불가능하게 하는 기타 심각한 의학적 상태 또는 임상 실험실 검사의 이상
ㆍ 스크리닝 전 12개월 이내에 불안정한 심장 질환, 심근경색 또는 뉴욕 심장 협회 클래스 III 또는 IV 심부전
ㆍ 완전한 좌각 차단 또는 2도 또는 3도 방실 심장 차단을 포함하여 조사자가 임상적으로 중요하다고 간주하는 비정상적인 ECG의 병력 또는 존재(과다 판독자에 의해 확인됨)
ㆍ 프리데리시아 공식(QTcF)을 이용하여 교정된 QT 간격(과다 판독자에 의해 확인됨) > 450ms(환자가 남성인 경우) 또는 QTcF > 470ms(환자가 여성인 경우)
QRS > 120인 남성 또는 여성 환자의 경우: QTcF > 480 ms.
ㆍ 심실 부정맥의 병력 또는 구조적 심장 질환(예: 중증 좌심실 수축기 기능 장애, 긴장을 동반한 심각한 좌심실 비대)과 같은 심실 부정맥의 위험 요인, 또는 돌연사 또는 긴 QT 증후군의 가족력
COPD 유지 요법의 표준 치료
모든 환자는 연구 약물 시작 전과 연구 전반에 걸쳐 치료에 예상되는 변화 없이, 스크리닝 전 적어도 4주 동안 최적화되고 안정적인 표준 COPD 유지 요법의 다음 조합 중 하나를 받아야 한다:
ㆍ ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + 지속성 베타작용제(LABA)
ㆍ 지속성 무스카린 길항제(LAMA) + LABA
ㆍ ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + LAMA + LABA
스크리닝에서 환자는 ICS 및 흡입 기관지확장제 요법의 투여에 권장되는 적절한 기술에 대해 지시를 받는다. 스크리닝 4주 전부터 연구 완료까지, 배경 COPD 약물의 용량은 안정적으로 유지되어야 한다. 배경 COPD 약물의 변경이 불가피한 경우, 환자는 연구 참가 당시 자신이 복용하고 있던 약물과 동등한 다른 브랜드 또는 제제로 전환할 수 있다. 제안된 변경 사항은 의료 모니터와 논의해야 한다. 환자의 배경 약물에 대한 모든 변경 사항은 병용 약물 eCRF에 기록되어야 한다.
COPD 악화 평가
각 연구 방문에서, 환자는 이전 연구 방문 이후 프로토콜에 정의된 급성 COPD 악화를 경험했는지 여부를 결정하기 위해 평가가 수행될 것이다.
급성 COPD 악화는 다음과 같은 중등도 또는 중증 악화의 기준을 충족하는 악화로 정의된다.
ㆍ 중등도 COPD 악화는 > 10 mg/일의 프레드니솔론 등가물 및/또는 항생제의 용량으로 전신 코르티코스테로이드(경구, IV 또는 IM)를 이용한 치료(기간 ≥ 3일)로 이어지는 새로 나타나거나 증가된 COPD 증상(예: 호흡곤란, 객담 용적, 객담 화농성)으로 정의된다.
ㆍ 중증 COPD 악화는 입원(지속 기간 > 24 시간) 또는 사망으로 이어지는 새로 나타나거나 증가된 COPD 증상으로 정의된다.
이전 악화에 대해 처방된 전신 코르티코스테로이드(경구, IM 또는 IV) 및/또는 항생제 치료의 최종 투여 ≤ 7 일 후에 발생하는 급성 COPD 악화는 단일 악화 사건으로 포착될 것이다.
COPD 악화의 연간 비율이 본 연구의 일차 종결점이라는 점을 감안할 때, 전용 eCRF를 이용하여 프로토콜에 정의된 급성 악화 사건에 관한 정보를 기록한다. 급성 COPD 악화 또한 이상 사례(또는 해당되는 경우 심각한 이상 사례)로 보고되어야 한다. 현장에서는 COPD 악화 치료에 이용되는 모든 약물을 적절한 eCRF에 기록해야 한다.
결과 및 결론
Ab2를 이용한 본원의 치료는 본원에 명시된 안전성 종결점에 따라 허용 가능한 독성을 가지면서, 일차, 이차 또는 추가 종결점 중 임의의 하나 이상을 달성할 것으로 예상된다.
실시예 3: COPD 악화 및 치료 반응에 대한 예후와 예측 바이오마커
COPD에 대한 특정 바이오마커의 예후와 예측 성과를 평가하기 위해 ST2OP 연구(실시예 1)의 사후 분석을 수행하였다.
유전자형분석 및 샘플 수준 유전적 추정
IL33/ST2 축과 연관된 대립유전자에 대한 SNP에 의해 결정된 하위군의 반응 분석을 수행하였다. 기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 아미노산 변화 SNP(Ramirez-Carrozzi V JACI 2014)는 aST2에 대한 환자 반응과의 연관성에 대해 고려되었다. 환자의 유전자형 결정에는 분자 유전학 분야에서 잘 알려진 절차가 포함된다. 여기에서 ST2 길항제 투여 전에 수집된 환자 샘플을 Global Screening Array(GSA)에서 유전자형 분석하고, 1000 Genomes 참조 일배체형(The 1000 Genomes Project Consortium Nature, 2015)이 포함된 BEAGLE v5.0(Browning et al., Am J Hum Genet, 2018)을 이용하여 추가 변이체를 귀속시켰다.
샘플 관련성은 plink 함수의 "--genome" 인수와 함께 PLINK v1.90b3.42(Chang et al GigaScience, 2015)를 이용하여 추정되었다. 개체별 유전적 혈통 추정치는 ADMIXTURE v1.3.0을 이용하여 도출되었다(Alexander et al BMC Bioinformatics, 2011). 유럽 혈통 분율이 > 0.7인 샘플의 주성분(PC)은 EIGENSOFT v 6.1.4(Price et al Nature Genetics, 2006)를 이용하여 추정되었다. PC는 관련되지 않은 개체의 하위집합에 대해 추론되었으며, 나머지 관련 개체에 대한 PC는 추론된 PC에 유전 데이터를 투영하여 추정되었다.
기능적 IL1RL1 TIR 도메인 태깅 SNP의 ST2OP 약물유전학적 분석(Ramirez-Carrozzi V. JACI 2014)은 유전자형, 연구 계층화 용어(치료 부문 및 악화 병력), PC1, PC2, 그리고 무작위 효과로서 1급 패밀리 구성원을 포함하여 악화 횟수의 혼합 효과 음이항 회귀 분석을 통해 수행되었다. 위험에 처한 시간은 연구 참가자의 위약 대조 기간의 가변성을 설명하기 위한 상쇄 기간으로 포함되었다. 치료 의도(ITT) 모집단에 포함되고 대부분 유럽 혈통(ADMIXTURE에 의해 추정된 유럽 혈통 분율 > 0.7)인 개체만 이 분석에 포함되었다. 위약 교정 치료 효과는 회귀 모형으로부터 추출한 선형 대비를 통해 추정되었다.
혈청 가용성 ST2(sST2)
가용성 ST2(sST2)는 R&D Systems(카탈로그 번호 DST200, Quantikine)의 ELISA를 이용하여 혈청에서 측정되었다.
가용성 ST2(sST2)의 예측 바이오마커 효과는 스크리닝 방문 sST2 상태(< 또는 > 스크리닝 방문 sST2 중앙값), 연구 계층화 용어(치료 부문 및 악화 병력) 및 성별을 포함하여 악화 횟수의 음이항 회귀 분석을 통해 수행되었다. 위험에 처한 시간은 연구 참가자의 위약 대조 기간의 가변성을 설명하기 위한 상쇄 기간으로 포함되었다. 치료 의도(ITT) 모집단에 포함된 개체만 이 분석에 포함되었다. 위약 교정 치료 효과는 회귀 모형으로부터 추출한 선형 대비를 통해 추정되었다.
ZENYATTA 가용성 ST2 예측 바이오마커 분석 가용성 ST2(sST2)의 예측 바이오마커 효과는 스크리닝 방문 sST2 상태(< 또는 > 스크리닝 방문 sST2 중앙값), 연구 계층화 용어(치료 부분, 악화 병력, ICS 용량 및 지역) 및 성별을 포함하여 악화 횟수의 음이항 회귀 분석을 통해 수행되었다. 위험에 처한 시간은 연구 참가자의 위약 대조 기간의 가변성을 설명하기 위한 상쇄 기간으로 포함되었다. 치료 의도(ITT) 모집단에 포함된 개체만 이 분석에 포함되었다. 위약 교정 치료 효과는 회귀 모형으로부터 추출한 선형 대비를 통해 추정되었다.
알파-다양성 마이크로바이옴
알파-다양성 또는 α-다양성은 생태적 다양성의 척도이며 고차원 마이크로바이옴 분석(예: 염기서열분석)을 이용하여 특정 샘플의 마이크로바이옴 다양성을 추정하는 데 이용될 수 있다. Sputum 16s rRNA v4 앰플리콘 염기서열분석은 치료 효과 및 연간 악화율을 추정하기 위한 모형 용어로서 관찰된 중앙값에서 이분화된 연구 계층화 인자 및 기준선 α-다양성을 포함하는 마이크로바이옴 분석 및 음이항 회귀 분석에 이용되었다. 모형 추정치는 최소제곱평균[5% 신뢰 구간]으로 표시된다. α-다양성 지수를 계산하기 위해 Shannon-Weaver 방법을 이용하였다(Hurlbert, S.H. Ecology 1971).
통계
통계 프로그래밍 환경 R(r-project.org에서 이용 가능)을 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 모든 분석에 대해 95% 신뢰 구간이 제시된다.
결과 및 토론
IL1RL1 TIR 도메인 기능적 변이체를 태깅하는 단일 염기 다형성(SNP)은 IL-33 매개 장애에 대한 표적 요법에 대한 반응을 예측한다.
Toll/IL-1R (TIR) 도메인 기능적 변이체는 이전에 IL-33 신호전달 강도에 영향을 미치는 것으로 설명되었으며 천식 위험 유전자좌와 연관 불균형(LD)에 있다(Ramirez-Carrozzi, 2014). LD에 있는 이러한 기능적 변이체는 강화된 IL-33 매개 질환이 있는 환자를 식별할 수 있으므로 IL-33/ST2 경로 억제로부터 유익성을 얻을 수 있다. IL1RL1 TIR 도메인 기능적 변이체의 약물유전학적 효과는 연구의 일차 결과에 대해 항-ST2(아스테골리맙)(ST2OP, 실시예 1)로 치료된 COPD 환자에 대한 위약 대조 개입 연구에서 평가되었다. 다형성 rs10206753(서열 번호: 41)은 일반적인 기능적 IL1RL1 TIR 도메인 변이체(Ramirez-Carrozzi, 2014)와 연관 불균형에 있으며 이 일배체형에 대한 태그 SNP로 활용되었다. 우리의 가설과 일치하게, 감소된 IL-33 신호전달과 연관된 대체 대립유전자(CC)의 동형접합 보인자는 가장 낮은 효능(-12.2[-8.0, 29.8]%)을 유도하였다; 대조적으로, 강화된 IL-33 신호전달과 연관된 공통 대립유전자(TT)의 동형접합 보인자는 유전자형 중에서 최대 임상적 유익성을 유도하였다(도 11)(41.1[6.4, 62.9]%). 이형접합 보인자(CT)는 중간 정도의 효능(26.6[-19.1, 54.8]%)을 유도하였다. 종합하면, 이들 데이터는 이것이 약물유전학적 효과의 가산 모형임을 시사한다.
말초 혈액 가용성 ST2 수준은 IL-33 매개 장애에 대한 표적 요법에 대한 반응을 예측한다.
IL-33, ST2-L 및 미끼 가용성 ST2(sST2)에 대한 수용체는 IL1RL1에 의해 발현되며, 이들의 발현은 대체 프로모터 이용 및 스플라이싱에 의해 결정된다. sST2 발현은 IL-33 신호전달뿐만 아니라 NFκB 및 MAPKK 신호전달 경로를 활성화하는 다른 매개체에 의해 유도될 수 있으므로 sST2 수준은 해당 경로 활성화의 바이오마커가 될 수 있다(Ho JE J CI 2013). 우리는 sST2의 혈청 수준이 IL-33 매개 질환의 정도를 반영할 수 있고 따라서 IL-33/ST2 경로 억제제에 대한 반응을 예측할 수 있다는 가설을 세웠다. 이를 검증하기 위해, 개별 연구의 일차 결과에 대해 항-ST2(아스테골리맙)로 치료를 받은 천식(ZENYATTA, 다른 곳에서 설명됨) 및 COPD(ST2OP, 실시예 1) 환자에 대한 위약 대조 개입 연구에서 치료전 혈청 sST2 수준의 예측 효과를 평가하였다. 환자 모집단은 낮은 수준 또는 높은 수준의 sST2(< 또는 > 중앙값)을 기준으로 하여 분류되었다. 기준선의 중앙값 sST2 수준은 19.1 ng/mL이었다.
가설과 일치하게, ZENYATTA(도 12)에서 높은 수준의 혈청 sST2(> 중앙값)를 보인 개체는 낮은 수준(< 중앙값)(70mg 10%, 210mg 9%, 490mg 36%)을 보인 개체에 비해 항-ST2(70mg 51%, 210mg 19%, 490mg 43%)를 이용하여 향상된 치료 유익성을 얻었다.
ZENYATTA에서의 관찰 결과를 확인하면, 높은 수준의 혈청 sST2(> 중앙값)를 보인 ST2OP 참가자(31.1 [-12.3, 57.7]%)는 낮은 수준(< 중앙값)을 보인 개체(8.6 [-67.5, 50.1]%)에 비해 항-ST2를 이용하여 향상된 치료 유익성을 얻었다(도 13).
혈청 sST2는 확립된 참조 범위가 없는 범주형 바이오마커와 달리 연속적이므로, 치료전 sST2 수준과 치료 효과 사이의 관계를 더 잘 이해하기 위해 STEPP 분석(Lazar AA, J. Clin. Oncol. 2010 Oct 10;28(29):4539-44)을 수행하였다(도 14). STEPP 분석은 sST2 수준의 범위 증가가 위약 치료 개체에 대한 더 큰 치료 효과 및 악화 예후와 연관되어 있음을 뒷받침한다.
기도 마이크로바이옴 다양성은 COPD 악화 및 항-ST2 치료에 대한 치료 반응에 대한 예후이다.
COPD 악화는 기도 숙주 염증성 표현형 및 관련 미생물 프로필에 따라 이질적이다. 증가된 기도 선천성 사이토킨 수준, 즉 IL-1β 및 TNFα로 표시되는 악화는 세균 감염, 호중구성 염증 및 폐 미생물 불균형과 관련이 있다(Ghebre MA JACI 2018). 이러한 악화 하위유형은 안정 질환 중 폐 미생물 불균형이 선행되므로(Chakrabarti A ERJ OR 2021), 우리는 폐 마이크로바이옴 α-다양성이 항-ST2로 치료를 받은 COPD 환자에 대한 무작위 위약 대조 연구에서의 결과를 예측할 것이라는 가설을 세웠다.
ST2OP 연구 참가자 81명 중 65명에 대한 기준선 객담 16s rRNA 염기서열분석 데이터를 얻었다. 기준선 α-다양성이 중앙값 미만인 위약 치료 개체의 연간 악화율은 기준선 α-다양성이 중앙값 이상인 위약 개체보다 높았다(3.9[2.4, 5.4] 대 2.3[1.3, 3.4] 연간 악화)(도 15). 또한, 기준선 α-다양성이 중앙값 미만인 개체는 위약 조정 치료 유익성이 더 컸다(37.1[-12.1, 64.7] 대 2.5[-93.7, 50.9] 상대적 감소 퍼센트)(도 15). 연구에서 기준선 α-다양성 지수 중앙값은 3.42이었다.
기준선 α-다양성은 확립된 참조 범위가 없는 범주형 바이오마커와 달리 연속적이므로, 치료전 α-다양성 수준과 치료 효과 사이의 관계를 더 잘 이해하기 위해 STEPP 분석(Lazar AA, J. Clin. Oncol. 2010 Oct 10;28(29):4539-44)을 수행하였다(도 16). STEPP 분석은 α-다양성 수준의 범위 증가가 위약 치료 개체에 대한 더 큰 치료 효과 및 악화 예후와 연관되어 있음을 뒷받침한다.
따라서 치료전 폐 미생물 α-다양성은 COPD 악화 증가에 대한 예후이며 항-ST2 치료로 인한 치료 유익성을 나타낸다. 이러한 데이터는 COPD 악화의 근간이 되는 분자 경로와 요인이 이질적이며 IL-33 생물학만을 표적으로 하는 치료 전략이 폐 세균불균형이 있는 개체에게 가장 큰 효능을 가질 수 있음을 강조한다.
특정 서열의 표
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Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 35 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ab2 H-CDR1; IMGT <400> 35 Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Trp 1 5 <210> 36 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ab2 H-CDR2; IMGT <400> 36 Ile Tyr Pro Gly Asn Ser 1 5 <210> 37 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ab2 H-CDR3; IMGT <400> 37 Tyr Cys Ala Arg His Gly Thr Ser Ser Asp Tyr Tyr Gly Leu Asp Val 1 5 10 15 <210> 38 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ab2 L-CDR1; IMGT <400> 38 Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 39 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ab2 L-CDR2; IMGT <400> 39 Asp Ala Ser 1 <210> 40 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ab2 L-CDR3; IMGT <400> 40 Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Asn Phe Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 41 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> rs10206753 <220> <221> misc_feature <222> (26)..(26) <223> n is c or t <400> 41 agaaaggcct ctagtttgac tccctnggct gcccagaagc aatagtgcct g 51

Claims (145)

  1. 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 표준 치료(SOC)보다 연간 악화율이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 45% 감소하는 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 표준 치료(SOC)보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 기준선 혈중 호산구 수 < 300개 호산구/μL를 갖는, 방법.
  5. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 기준선 혈중 호산구 수 ≤ 170개 호산구/μL를 갖는, 방법.
  6. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 1초 강제 호기량(FEV1) 및/또는 강제 폐활량(FVC)으로 측정된 기관지확장제 투여 후(BD후) 폐활량 측정치 < 0.7을 갖는, 방법.
  7. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 수정된 의료 연구 위원회 (mMRC) 호흡곤란 척도 점수 ≥ 2 및 COPD 평가 시험 점수(CAT) ≥ 10을 갖는, 방법.
  8. COPD를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 환자 보고 결과(PRO)에 의해 측정될 때 SOC보다 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, PRO는 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 COPD 환자에 대한 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ-C)에서 기준선으로부터 적어도 약 1점, 적어도 약 2점, 적어도 약 3점, 또는 적어도 약 4점의 개선인, 방법.
  9. COPD 환자에서 폐 기능을 유지 및/또는 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 SOC보다 폐 기능의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 임상적 개선은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 BD 후 FEV1에 의해 측정될 때 기준선과 비교하여 적어도 0.04L, 0.05L, 0.06L, 0.07L, 0.08L 또는 0.09L의 평균 차이로 입증되는, 방법.
  10. COPD 환자에서 기준선 혈중 호산구 수를 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제의 첫 번째 용량의 투여 약 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주 후에 기준선과 비교하여 평균 혈중 호산구 수를 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 감소시키기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. COPD 환자에서 기준선 혈중 호산구 수를 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 ST2 길항제의 첫 번째 용량의 투여 약 4주 후에 기준선과 비교하여 평균 혈중 호산구 수를 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 감소시키기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 SOC와 비교하여 연간 악화율로 측정될 때, 치료 시작으로부터 50주 및/또는 52주째에 중등도 내지 중증 악화 횟수의 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45% 감소를 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. COPD 환자에서 폐 기능을 유지 및/또는 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 SOC보다 폐 기능의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 임상적 개선은 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 BD 후 FEV1에 의해 측정될 때, 기준선과 비교하여 적어도 약 5%의 평균 차이로 입증되는, 방법.
  14. 환자에서 COPD를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 다형성 rs10206753에서 TT 대립유전자 또는 CT 대립유전자를 포함하는 것으로 결정된 환자의 유전자형에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
  15. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 다형성 rs10206753에서 TT 대립유전자 또는 CT 대립유전자를 포함하는 것으로 결정된 환자의 유전자형에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
  16. 환자에서 COPD를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 sST2의 참조 수준이거나 이를 초과하는 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 sST2의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
  17. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 sST2의 참조 수준이거나 이를 초과하는 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 sST2의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, sST2의 참조 수준은 적어도 1 ng/mL, 5 ng/mL, 10 ng/mL, 15 ng/mL, 19 ng/mL인, 방법.
  19. 환자에서 COPD를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 환자로부터 유래된 샘플 내 호산구, IL-33 경로 마커, 염증성 단백질(예: 피브리노겐, C-반응성 단백질), 그리고 COPD 관련 유전자(예: IL1RL1, IL33)의 단일 염기 다형성(SNP)에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
  20. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 환자로부터 유래된 샘플 내 호산구, IL-33 경로 마커, 염증성 단백질(예: 피브리노겐, C-반응성 단백질), 그리고 COPD 관련 유전자(예: IL1RL1, IL33)의 단일 염기 다형성(SNP)에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
  21. 환자에서 COPD를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 알파-다양성 지수의 참조 수준보다 낮은 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 기준선 α-다양성의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
  22. COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 알파-다양성의 참조 수준보다 낮은 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 기준선 α-다양성의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 기준선 α-다양성의 참조 수준은 Shannon-Weaver 방법으로 계산된 약 3.4의 α-다양성 지수인, 방법.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 기준선 α-다양성의 참조 수준은 Shannon-Weaver 방법으로 계산된 약 0 내지 5의 범위 내에 있는 α-다양성 지수인, 방법.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 혈액, 혈청, 혈장 또는 소변 샘플인, 방법.
  26. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 혈청 샘플인, 방법.
  27. 제3항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제를 4주마다 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제를 2주마다 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제 476 mg을 4주마다 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제 476 mg을 2주마다 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 제3항 내지 제26항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제 490 mg을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 제3항 내지 제26항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제 490 mg을 4주마다 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 제3항 내지 제26항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제 490 mg을 2주마다 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제의 피하 투여를 포함하는, 방법.
  36. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 12개월 기간 이내에 2회 이상의 중등도 내지 중증 악화를 경험한, 방법.
  37. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 mMRC 호흡곤란 점수 ≥ 2를 갖는, 방법.
  38. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 기관지확장제 투여 후 FEV1가 예측 정상값의 ≥ 20 및 < 80%를 갖는, 방법.
  39. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 기관지확장제 투여 후 FEV1/FVC < 0.7을 갖는, 방법.
  40. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 표준 치료(SOC)와 비교하여 임상 결과의 더 큰 개선을 달성하는, 방법.
  41. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 SOC와 비교하여 연간 악화율 감소(AERR)로 측정된 중등도 내지 중증 악화의 횟수를 감소시키는, 방법.
  42. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, SOC와 비교하여 AERR로 측정된 중등도 내지 중증 악화의 횟수를 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45% 감소시키는, 방법.
  43. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, SOC와 비교하여 최초의 중등도 또는 중증 COPD 악화까지의 시간을 증가시키는, 방법.
  44. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 SOC와 비교하여 COPD 환자에 대한 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ-C) 총점을 통해 평가된 건강 관련 삶의 질(HRQoL)의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선하는, 방법.
  45. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 SGRQ-C 총점이 기준선으로부터 ≥4점 감소하는 것으로 정의된 HRQoL 개선을 보이는 환자의 비율을 개선하는, 방법.
  46. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기관지확장제 투여 후 1초 강제 호기량(FEV1)(리터)의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선하는, 방법.
  47. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 COPD의 호흡기 증상 평가(ERS:COPD) 총점의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선하는, 방법.
  48. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 중증 COPD 악화의 연간 비율을 개선하는, 방법.
  49. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 5회 반복 앉고 일어서기 동작 검사(5STS) 시간(초)의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선하는, 방법.
  50. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 만성 폐질환의 악화 도구 및 COPD의 호흡기 증상 평가(EXACT) 정의 악화 사건의 연간 비율을 개선하는, 방법.
  51. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, EXACT 악화 사건을 개선하는, 방법.
  52. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 적어도 하나의 비-E-RS COPD 영역을 개선하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 비-E-RS COPD 영역은 피로/약함, 수면 장애, 또는 두려움/걱정인, 방법.
  54. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 SGRQ-C 총점이 기준선보다 ≥4점 감소하는 것으로 정의된 HRQoL 개선을 보이는 환자의 비율을 개선하는, 방법.
  55. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 E-RS:COPD 총점이 기준선으로부터 ≥2점 감소하는 것으로 정의된 증상 개선을 보이는 환자의 비율을 개선하는, 방법.
  56. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 E-RS:COPD 총점이 기준선으로부터 ≥2점 감소하는 것으로 정의된 환자의 증상 개선을 야기하는, 방법.
  57. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 E-RS:COPD 기침 및 객담 영역을 개선하는, 방법.
  58. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 E-RS:COPD 호흡곤란 영역을 개선하는, 방법.
  59. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 E-RS:COPD 흉부 증상 영역을 개선하는, 방법.
  60. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기관지확장제 투여 후 FEV1(리터)의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선하는, 방법.
  61. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 중등도 COPD 악화의 연간 비율을 개선하는, 방법.
  62. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 중증 COPD 악화에 대한 입원 기간을 개선하는, 방법.
  63. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 중증 COPD 악화에 대한 의료 이용을 감소시키는, 방법.
  64. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 30일 이내에 병원 재입원을 필요로 하는 중증 COPD 악화의 비율을 개선하는, 방법.
  65. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 기준선으로부터 잔기량/강제 폐활량 비율의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선하는, 방법.
  66. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 일일 걸음 수의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선하는, 방법.
  67. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 중강도 및 격렬한 신체 활동의 시간에 있서 기준선으로부터의 절대 변화를 개선하는, 방법.
  68. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 COPD 평가 시험(CAT) 점수의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선하는, 방법.
  69. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 맹검 치료 기간에 걸쳐 중등도 및 중증 COPD 악화의 연간 비율을 개선하는, 방법.
  70. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, SOC와 비교하여 환자 보고 결과(PRO)에 의해 측정된 건강 관련 삶의 질을 개선하는, 방법.
  71. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 SGRQ-C를 통해 평가된 PRO를 기준선으로부터 적어도 약 1점, 적어도 약 2점, 적어도 약 3점, 또는 적어도 약 4점 개선하는, 방법.
  72. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 FEV1을 기준선으로부터 적어도 5% 개선하는, 방법.
  73. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 ERS:COPD 총점을 기준선으로부터 적어도 약 2점 감소로 개선하는, 방법.
  74. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 구조 흡입기 이용의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선하는, 방법.
  75. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 50주 또는 52주째에 야간 총 수면 시간의 기준선으로부터의 절대 변화를 개선하는, 방법.
  76. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 SOC와 조합하여 환자에게 투여되는, 방법.
  77. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 흡입 코르티코스테로이드(ICS)와 조합하여 환자에게 투여되는, 방법.
  78. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물과 조합하여 환자에게 투여되는, 방법.
  79. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 ICS + 지속성 베타작용제(LABA)와 조합하여 환자에게 투여되는, 방법.
  80. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + LABA와 조합하여 환자에게 투여되는, 방법.
  81. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 지속성 무스카린 길항제(LAMA) + LABA와 조합하여 환자에게 투여되는, 방법.
  82. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 ICS + LAMA + LABA와 조합하여 환자에게 투여되는, 방법.
  83. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 ICS ≥ 500 mcg/일 플루티카손 프로피온산염 용량 등가물 + LAMA + LABA와 조합하여 환자에게 투여되는, 방법.
  84. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 표준 치료와 비교하여 허용 가능한 안전 결과와 연관되는, 방법.
  85. 제84항에 있어서, 안전 결과는 이상 사례의 발생률 및 중증도 (여기서 중증도는 성인 및 소아 이상 사례의 중증도 등급분류를 위한 AIDS 분류표, 버전 2.1(DAIDS Table v2.1) 독성 척도에 따라 결정됨); 목표 활력 징후의 기준선으로부터의 변화; 및/또는 표적 임상 실험실 검사 결과 및 ECG의 기준선으로부터의 변화 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  86. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전 흡연자인, 방법.
  87. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 현재 흡연자인, 방법.
  88. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 기준선 혈중 호산구 수 < 300개 호산구/μL를 갖는, 방법.
  89. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 ST2 생물학적 활성의 억제제인, 방법.
  90. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 인간 ST2 또는 인간 IL-33에 결합하는, 방법.
  91. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 항-ST2 항체인, 방법.
  92. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 아스테골리맙인, 방법.
  93. 제92항에 있어서, 항-ST2 항체는 인간 항체인, 방법.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
    b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
    c) 서열 번호: 11의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 12의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 14의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 16의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는
    d) 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 22의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 24의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 26의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3.
  95. 제92항 또는 제93항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
    b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
    c) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는
    d) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3.
  96. 제92항 또는 제93항에 있어서, 항-ST2 항체는 (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는 (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3을 포함하는, 방법.
  97. 제92항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    b) 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 18의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    c) 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 28의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
  98. 제92항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    b) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    c) 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
  99. 제92항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  100. 제92항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    a) 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    c) 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 30의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
  101. 제92항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    a) 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    c) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
  102. 제92항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  103. ST2 길항제 및 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항의 방법에 따라 ST2 길항제를 환자에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트.
  104. 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  105. 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  106. 표준 치료(SOC)보다 연간 악화율이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 45% 감소하는 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  107. 표준 치료(SOC)보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 기준선 혈중 호산구 수 < 300개 호산구/μL를 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  108. SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 기준선 혈중 호산구 수 ≤ 170개 호산구/μL를 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  109. SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 1초 강제 호기량(FEV1) 및/또는 강제 폐활량(FVC)으로 측정된 기관지확장제 투여 후(BD 후) 폐활량 측정치 < 0.7을 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  110. SOC보다 악화 횟수의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자가 수정된 의료 연구 위원회(mMRC) 호흡 곤란 척도 점수 ≥ 2 및 COPD 평가 시험 점수(CAT) ≥ 10을 갖는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  111. 환자 보고 결과(PRO)에 의해 측정될 때 SOC보다 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, PRO가 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 COPD 환자에 대한 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ-C)의 기준선으로부터 적어도 약 1점, 적어도 약 2점, 적어도 약 3점 또는 적어도 약 4점의 개선인, COPD를 치료 또는 예방하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  112. SOC보다 폐 기능의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 임상적 개선이 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 BD 후 FEV1로 측정될 때 기준선과 비교하여 적어도 0.04L, 0.05L, 0.06L, 0.07L, 0.08L 또는 0.09L의 평균 차이로 입증되는, COPD 환자에서 폐 기능을 유지 및/또는 개선하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  113. ST2 길항제의 첫 번째 용량의 투여 약 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주 후에 기준선과 비교하여 평균 혈중 호산구 수를 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 감소시키기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 기준선 혈중 호산구 수를 개선하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  114. ST2 길항제의 첫 번째 용량의 투여 약 4주 후에 기준선과 비교하여 평균 혈중 호산구 수를 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 감소시키기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 기준선 혈중 호산구 수를 개선하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  115. SOC와 비교하여 연간 악화율로 측정될 때, 치료 시작으로부터 50주 및/또는 52주째에 중등도 내지 중증 악화 횟수의 적어도 약 25%, 예를 들면 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45% 감소를 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  116. SOC보다 폐 기능의 더 큰 임상적 개선을 달성하기 위한 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 임상적 개선이 치료 시작으로부터 4주, 12주, 24주, 36주 또는 48주째에 BD 후 FEV1에 의해 측정될 때, 기준선과 비교하여 적어도 약 5%의 평균 차이로 입증되는, COPD 환자에서 폐 기능을 유지 및/또는 개선하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  117. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 sST2의 참조 수준이거나 이를 초과하는 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 sST2의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  118. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 sST2의 참조 수준이거나 이를 초과하는 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 sST2의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  119. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 다형성 rs10206753에서 TT 대립유전자 또는 CT 대립유전자를 포함하는 것으로 결정된 환자의 유전자형에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  120. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 다형성 rs10206753에서 TT 대립유전자 또는 CT 대립유전자를 포함하는 것으로 결정된 환자의 유전자형에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  121. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 환자로부터 유래된 샘플 내 호산구, IL-33 경로 마커, 염증성 단백질(예: 피브리노겐, C-반응성 단백질), 그리고 COPD 관련 유전자(예: IL1RL1, IL33)의 단일 염기 다형성(SNP)에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  122. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 환자로부터 유래된 샘플 내 호산구, IL-33 경로 마커, 염증성 단백질(예: 피브리노겐, C-반응성 단백질), 그리고 COPD 관련 유전자(예: IL1RL1, IL33)의 단일 염기 다형성(SNP)에서 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  123. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 알파-다양성 지수의 참조 수준보다 낮은 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 기준선 α-다양성의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, 환자에서 COPD를 치료하는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  124. 효과량의 ST2 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 알파-다양성의 참조 수준보다 낮은 것으로 결정된 환자로부터 유래된 샘플 내 기준선 α-다양성의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는, COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화의 빈도를 감소시키는 방법에 이용하기 위한 ST2 길항제.
  125. 제106항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 이용은 치료 기간의 1일 차에 ST2 길항제 476 mg을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ST2 길항제.
  126. 제104항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 이용은 ST2 길항제를 4주마다 투여하는 것을 포함하는, ST2 길항제.
  127. 제104항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 이용은 ST2 길항제를 2주마다 투여하는 것을 포함하는, ST2 길항제.
  128. 제104항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 이용은 ST2 길항제 476 mg을 4주마다 투여하는 것을 포함하는, ST2 길항제.
  129. 제104항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 이용은 ST2 길항제 476 mg을 2주마다 투여하는 것을 포함하는, ST2 길항제.
  130. 제106항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 이용은 ST2 길항제 490 mg을 투여하는 것을 포함하는, ST2 길항제.
  131. 제106항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 이용은 ST2 길항제 490 mg을 4주마다 투여하는 것을 포함하는, ST2 길항제.
  132. 제106항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 이용은 ST2 길항제 490 mg을 2주마다 투여하는 것을 포함하는, ST2 길항제.
  133. 제104항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 ST2 생물학적 활성의 억제제인, ST2 길항제.
  134. 제102항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 인간 ST2 또는 인간 IL-33에 결합하는, ST2 길항제.
  135. 제102항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, ST2 길항제는 항-ST2 항체인, ST2 길항제.
  136. 제135항에 있어서, 항-ST2 항체는 인간 항체인, ST2 길항제.
  137. 제135항 또는 제136항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 항-ST2 항체:
    a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
    b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
    c) 서열 번호: 11의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 12의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 14의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 15의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 16의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는
    d) 서열 번호: 21의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 22의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 24의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 26의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3.
  138. 제135항 또는 제136항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 항-ST2 항체:
    a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
    b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3;
    c) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는
    d) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3.
  139. 제135항 또는 제136항에 있어서, 항-ST2 항체는 (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3; 또는 (b) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(H-CDR) 1, 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR2, 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 H-CDR3, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(L-CDR) 1, 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR2 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 L-CDR3을 포함하는, 항-ST2 항체.
  140. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 항-ST2 항체:
    a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    b) 서열 번호: 17의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 18의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    c) 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 28의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
  141. 제135항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 항-ST2 항체:
    a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    b) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    c) 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
  142. 제135항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항-ST2 항체.
  143. 제135항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 항-ST2 항체:
    a) 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    c) 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 30의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
  144. 제135항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 다음을 포함하는, 항-ST2 항체:
    a) 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    c) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
  145. 제135항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ST2 항체는 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항-ST2 항체.
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