CN117980333A - 用st2拮抗剂治疗慢性阻塞性肺疾病的方法 - Google Patents

用st2拮抗剂治疗慢性阻塞性肺疾病的方法 Download PDF

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Abstract

本申请描述了一种治疗患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括在治疗期的第1天向所述患者施用476mg的ST2拮抗剂。本申请还描述了一种治疗或预防患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括施用有效量的ST2拮抗剂，以实现与护理标准(SOC)相比至少10％、至少20％、至少21％、至少22％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％年化恶化率降低的临床改善。

Description

用ST2拮抗剂治疗慢性阻塞性肺疾病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月11日提交的美国临时申请第63/209,624号的优先权权益，其公开内容出于任何目的通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及用ST2拮抗剂治疗患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法。
背景技术
ST2为白细胞介素33(IL-33)的结合受体，白细胞介素33为一种与IL-1和IL-18有关的细胞因子，也称为NF-HEV或IL-1F11。ST2表达为可溶性非信号传导变体(可溶性ST2或sST2)以及介导细胞对IL-33的反应的全长跨膜形式(FL ST2、ST2或ST2L)两者。后一种形式在多种疾病环境中与牵涉到病理性炎症中的广泛细胞类型上表达。这些细胞类型包括淋巴细胞，具体地表达IL-5和IL-13的T辅助细胞、自然杀伤(NK)和自然杀伤-T(NKT)细胞，以及许多所谓先天免疫细胞，诸如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和2型先天淋巴细胞(ILC2)(Neill,Wong等人2010)。IL-33与这些细胞上的ST2结合导致称为IL-1R辅助蛋白(AcP)的经广泛表达的共受体的募集和促炎症性信号传导的活化，类似于IL-1和IL-18。因此，当存在其他活化刺激时，IL-33能够直接活化表达ST2的细胞或增强其活化。IL-33诱导的细胞反应的实例包括炎症性细胞因子诸如IL-5、IL-6、IL-13、TNF、IFN-γ和GM-CSF的产生，以及趋化因子诸如CXCL8、CCL17和CCL24的产生。还已证明，IL-33通过扩大由IgE受体信号传导或其他肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化剂触发的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化来增强急性过敏性反应。IL-33还将会增强表达ST2的免疫细胞的募集、存活和粘附特性，并因此对于引发和维持局部组织中的细胞炎症很重要。
IL-33对先天性和适应性免疫细胞的促炎症性作用最终促进了许多病理过程。在肺部，这些包括增加的气道炎症、黏液产生、气道高反应性和纤维化重塑。通过促进促炎症性细胞因子的产生，IL-33还可促进关节的局部炎症以及皮肤和关节的过度伤痛觉(Verri,Guerrero等人2008；Xu,Jiang等人2008)。过量的IL-33与病理性胶原沉积和纤维化相关联，并且还导致炎症性肠病环境中的上皮损害。通过对嗜碱性粒细胞和IgE致敏的肥大细胞的强力效应，IL-33还可触发过敏性休克(Pushparaj,Tay等人2009)并可能在过敏性疾病中发挥促进性作用。许多这种疾病本质上为慢性的和进行性的并且难以治疗，因此需要更有效的治疗方法。
将IL-33/ST2通路与人疾病关联起来的其他证据通过遗传学研究提供，这些研究已在普通群体中鉴定IL-33和/或ST2基因多态性与疾病风险增加或疾病严重程度参数显著相关联。几项大型全基因组关联研究已将ST2(IL1RL1)或IL-33中的遗传变异与哮喘风险增加关联起来(Gudbjartsson,Bjornsdottir等人2009；Moffatt,Gut等人2010；Wu,Romieu等人2010)，并且其他研究已将该通路与哮喘严重程度增加(Ali,Zhang等人2009)以及支气管高反应性(Reijmerink,Postma等人2008)在基因上关联起来。类似的发现已在基因上表明该通路牵涉到过敏性疾患诸如特应性皮炎(Shimizu,Matsuda等人2005)、鼻窦炎(Sakashita,Yoshimoto等人2008；Castano R 2009)以及鼻息肉(Buysschaert,Grulois等人2010)中。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)为2019年全球第三大死因，约占全球总死亡人数的6％(WHO Factsheet 2020)。世界卫生组织估计，目前有6500万人患有中度至重度COPD(WHO2021)。COPD的发展归因于长期暴露于吸入的香烟烟雾或有毒颗粒，诸如来自生物质燃料的烟雾。尽管吸烟在传统上为COPD最重要的单一风险因素，但有一致的证据表明非吸烟者也可能发展出COPD(Lamprecht等人2011)。COPD的风险随着年龄增长而增加，通常发生在40岁以上的患者中；男性的患病率高于女性(Landis等人2014)。
COPD的特征在于由气道和/或肺泡异常引起的持续性呼吸症状和气流受限，通常为大量暴露于有毒气体或颗粒的结果(GOLD 2021)。慢性气流受限由小气道疾病和肺实质破坏(肺气肿)所共同引起的，这可能与小气道变窄和肺弹性回缩力降低相关联(GOLD2021)。临床上，COPD的特征性症状可包括呼吸急促、咳嗽和痰液产生。COPD为一种异质性和进行性疾病，其进展与气道壁增厚和气流受限密切相关联。慢性阻塞性肺疾病治疗指引(GOLD)已引入气流受限严重程度的分类，该分类基于1秒钟用力呼气量(FEV1)以及FEV1与用力肺活量(FVC)的比值。该评估已被广泛接受为疾病进展的关键标志(Hogg等人2004，Celli等人2008，GOLD 2021)。
疾病活动的另一关键标志为COPD恶化(exacerbation)，定义为导致额外疗法的呼吸症状急性加重(worsening)(GOLD 2021)。虽然恶化严重程度的定义存在一些差异，但严重程度通常分类为轻度(呼吸症状的增加可通过增加常规用药来控制)、中度(需要用全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗)或重度(需要住院治疗)(Solem等人，2013,GOLD 2021)。COPD恶化率的增加与肺功能下降、生活质量降低和死亡相关联(Miravitlles等人2004.Halpin等人2012)。尽管病情恶化的频率随着疾病的严重程度而增加(Halpin等人2012)，但恶化也会影响即使患有中度COPD的受试者。先前恶化史，而非气流受限，为未来恶化风险增加的单一最佳预测指标(Hurst等人2010)。COPD恶化不仅是发病率和死亡率的主要原因，而且在COPD总医疗费用中占最大比例(AbuDagga等人2013，Solem等人2013)。
目前COPD的治疗选择包括非药理性和药理性措施。对于继续吸烟的患者，戒烟是一项至关重要的干预措施，对COPD的自然病程具有最大的潜在影响。肺康复同样代表了对患有COPD的人士的一项重要干预措施，但由于交通、成本和访问等多种因素，应用仍然很低。药理性治疗选择包括吸入性支气管扩张剂(β-激动剂和抗胆碱药)、吸入性和全身性皮质类固醇、阿奇霉素(azithromycin)以及磷酸二酯酶抑制剂(GOLD 2021)。尽管有这些治疗方案，但减缓疾病进展和预防COPD恶化的需求仍未得到满足(Patalano等人2014，Diette等人2015)。急需替代性且更有效的治疗方法来缓解患者症状并改变疾病轨迹(Cazzola等人2016)。因此，仍然急需对于慢性阻塞性肺疾病的有效治疗。
发明内容
在一些实施例中，本发明提供使用ST2拮抗剂治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法。
实施例1.一种治疗患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，其包括在治疗期的第1天向患者施用476mg的ST2拮抗剂。
实施例2.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法在治疗期的第1天向患者施用476mg的ST2拮抗剂。
实施例3.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法施用有效量的ST2拮抗剂，以实现与护理标准(SOC)相比至少10％、至少20％、至少21％、至少22％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％年化恶化率降低的临床改善。
实施例4.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比护理标准(SOC)更大的临床改善，该患者具有<300个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。
实施例5.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，该患者具有≤170个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。
实施例6.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，该患者具有通过一秒用力呼气量(FEV1)和/或用力肺活量(FVC)所测量的<0.7的支气管扩张剂后(BD后)肺活量测量值。
实施例7.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，该患者具有≥2的修改的英国医学研究委员会(mMRC)呼吸急促量表评分和≥10的COPD评定测试评分(CAT)。
实施例8.一种治疗或预防COPD的方法，该方法向患者施用ST2拮抗剂，其量有效实现比SOC更大的临床改善，如通过患者报告结果(PRO)所测量的，其中自治疗开始起4周、12周、24周、36周或48周，在COPD患者的圣乔治呼吸问卷(SGRQ-C)中该PRO从基线改善至少约1分、至少约2分、至少约3分或至少约4分。
实施例9.一种维持和/或改善患有COPD的患者的肺功能的方法，该方法向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在肺功能方面实现比SOC更大的临床改善，其中临床改善通过与基线相比至少0.04L、0.05L、0.06L、0.07L、0.08L或0.09L的平均差来证明，如自治疗开始起4周、12周、24周、36周或48周时通过BD后FEV1所测量的。
实施例10.一种改善患有COPD的患者的基线血液嗜酸性粒细胞计数的方法，该方法向患者施用ST2拮抗剂，其量有效使得与基线相比，在施用ST2拮抗剂的第一剂量后约4周、12周、24周、36周或48周后，平均血液嗜酸性粒细胞计数降低至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％。
实施例11.一种改善患有COPD的患者的基线血液嗜酸性粒细胞计数的方法，该方法向患者施用ST2拮抗剂，其量有效使得与基线相比，在施用ST2拮抗剂的第一剂量后约4周后，平均血液嗜酸性粒细胞计数降低至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％。
实施例12.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效实现与SOC相比，自治疗开始起50周和/或52周时在中度至重度恶化次数方面至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约45％的降低，如通过年化恶化率所测量的。
实施例13.一种维持和/或改善患有COPD的患者的肺功能的方法，该方法向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在肺功能方面实现比SOC更大的临床改善，其中临床改善通过与基线相比至少约5％的平均差来证明，如自治疗开始起4周、12周、24周、36周或48周时通过BD后FEV1所测量的。
实施例14.一种治疗患者的COPD的方法，该方法向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于该患者的基因型选择该患者进行治疗，该基因型经确定在多态性rs10206753处包含TT等位基因或CT等位基因。
实施例15.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于该患者的基因型选择该患者进行治疗，该基因型经确定在多态性rs10206753处包含TT等位基因或CT等位基因。
实施例16.一种治疗患者的COPD的方法，该方法向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中sST2的水平选择该患者进行治疗，sST2的该量经确定处于或高于sST2的参考水平。
实施例17.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中sST2的水平选择该患者进行治疗，sST2的该水平经确定处于或高于sST2的参考水平。
实施例18.根据实施例16或实施例17所述的方法，其中sST2的参考水平为至少1ng/mL、5ng/mL、10ng/mL、15ng/mL、19ng/mL。
实施例19.一种治疗患者的COPD的方法，该方法向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于一种或多种生物标志物的水平选择该患者进行治疗，该生物标志物选自来源于该患者的样品中的嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物、炎性蛋白(例如，纤维蛋白原、C反应蛋白)以及COPD相关基因(例如IL1RL1、IL33)的单核苷酸多态性(SNP)。
实施例20.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于一种或多种生物标志物的水平选择该患者进行治疗，该生物标志物选自来源于该患者的样品中的嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物、炎性蛋白(例如，纤维蛋白原、C反应蛋白)以及COPD相关基因(例如IL1RL1、IL33)的单核苷酸多态性(SNP)。
实施例21.一种治疗患者的COPD的方法，该方法向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中基线α-多样性的水平选择该患者进行治疗，基线α-多样性的该水平经确定低于α-多样性指数的参考水平。
实施例22.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中基线α-多样性的水平选择该患者进行治疗，基线α-多样性的该水平经确定低于α-多样性的参考水平。
实施例23.根据实施例21或实施例22所述的方法，其中基线α-多样性的参考水平为通过香农-韦弗(Shannon-Weaver)法所计算的约3.4的α-多样性指数。
实施例24.根据实施例21或实施例22所述的方法，其中基线α-多样性的该参考水平为通过香农-韦弗法所计算的约0至5范围内的α-多样性指数。
实施例25.根据实施例16至24中任一项所述的方法，其中样品为血液、血清、血浆或尿液样品。
实施例26.根据实施例16至24中任一项所述的方法，其中样品为血清样品。
实施例27.根据实施例3至26中任一项所述的方法，其包括在治疗期的第1天向患者施用476mg的ST2拮抗剂。
实施例28.根据前述实施例中任一项所述的方法，其包括每4周施用ST2拮抗剂。
实施例29.根据前述实施例中任一项所述的方法，其包括每2周施用ST2拮抗剂。
实施例30.根据前述实施例中任一项所述的方法，其包括每4周施用476mg的ST2拮抗剂。
实施例31.根据前述实施例中任一项所述的方法，其包括每2周施用476mg的ST2拮抗剂。
实施例32.根据实施例3至26、28或29中任一项所述的方法，其包括施用490mg的ST2拮抗剂。
实施例33.根据实施例3至26、28或29中任一项所述的方法，其包括每4周施用490mg的ST2拮抗剂。
实施例34.根据实施例3至26、28或29中任一项所述的方法，其包括每2周施用490mg的ST2拮抗剂。
实施例35.根据前述实施例中任一项所述的方法，其包括皮下施用ST2拮抗剂。
实施例36.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中患者在治疗前的12个月内已有两次或更多次中度至重度恶化。
实施例37.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中该患者具有≥2的mMRC呼吸急促评分。
实施例38.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中患者具有支气管扩张剂后FEV1≥20且＜80％的预测正常值。
实施例39.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中患者具有＜0.7的支气管扩张剂后FEV1/FVC。
实施例40.根据前述实施例中任一项所述的方法，其与护理标准(SOC)相比，实现在临床结果方面的更大改善。
实施例41.根据前述实施例中任一项所述的方法，其与SOC相比，降低在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周中度至重度恶化的次数，如通过年化恶化率降低(AERR)所测量的。
实施例42.根据前述实施例中任一项所述的方法，于SOC相比，其使通过AERR所测量的中度至重度恶化的次数减少至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约45％。
实施例43.根据前述实施例中任一项所述的方法，与SOC相比，使到第一次中度或重度COPD恶化的时间增加。
实施例44.根据前述实施例中任一项所述的方法，其与SOC相比，改善自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时在健康相关生活质量(HRQoL)中相对于基线的绝对变化，如通过针对COPD患者的圣乔治呼吸问卷(SGRQ-C)总评分所评定的。
实施例45.根据前述实施例中任一项所述的方法，其提高具有HRQoL的改善的患者的比例，该改善定义为自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时，SGRQ-C总评分方面从基线下降≥4分。
实施例46.根据前述实施例中任一项所述的方法，自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周，其在支气管扩张剂后一秒用力呼气量(FEV1)(升)方面改善从基线的绝对变化。
实施例47.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时相对于基线的COPD呼吸道症状评估(ERS:COPD)总评分相对于基线的绝对变化。
实施例48.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时重度COPD恶化的年化率。
实施例49.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时五次重复坐立测试(5STS)时间(秒)相对于基线的绝对变化。
实施例50.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时慢性肺疾病恶化工具与COPD呼吸道症状评估(EXACT)所定义的恶化事件相对于基线的年化率。
实施例51.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善EXACT恶化事件。
实施例52.根据前述实施例中任一项所述的方法，其相对于基线改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的至少一个非E-RS COPD领域。
实施例53.根据实施例52所述的方法，其中该非E-RS COPD领域为疲倦/虚弱、睡眠障碍或恐惧/忧虑。
实施例54.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善具有HRQoL改善的患者的比例，该HRQoL改善定义为在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时SGRQ-C总评分相对于基线减少≥4分。
实施例55.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善具有症状改善的患者的比例，该症状改善定义为在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时，相对于基线的E-RS:COPD总评分相对于基线减少≥2分。
实施例56.根据前述实施例中任一项所述的方法，其引起所述患者的症状改善，该症状改善定义为在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时，相对于基线的E-RS:COPD总评分相对于基线减少≥2分。
实施例57.根据前述实施例中任一项所述的方法，其相对于基线改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的E-RS:COPD咳嗽及痰液领域。
实施例58.根据前述实施例中任一项所述的方法，其相对于基线改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的E-RS:COPD呼吸急促领域。
实施例59.根据前述实施例中任一项所述的方法，其相对于基线改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的E-RS:COPD胸部症状领域。
实施例60.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时，支气管扩张剂后FEV1(升)相对于基线的绝对变化。
实施例61.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时中度COPD恶化的年化率。
实施例62.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善针对重度COPD恶化的住院持续时间。
实施例63.根据前述实施例中任一项所述的方法，其减少针对重度COPD恶化的医疗保健利用。
实施例64.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善需要在30天内重新入院的重度COPD恶化的比例。
实施例65.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时相对于基线的残气量/用力肺活量比率相对于基线的绝对变化。
实施例66.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时每日步计数相对于基线的绝对变化。
实施例67.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时中等和剧烈体力活动在时间方面相对于基线的绝对变化。
实施例68.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时COPD评定测试(CAT)评分相对于基线的绝对变化。
实施例69.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善历经盲法治疗期的中度和重度COPD恶化的年化率。
实施例70.根据前述实施例中任一项所述的方法，其与SOC相比，改善健康相关生活质量，如通过患者报告的结果(PRO)所测量的。
实施例71.根据前述实施例中任一项所述的方法，其使在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的PRO相对于基线改善至少约1分、至少约2分、至少约3分或至少约4分，如通过SGRQ-C所评定的。
实施例72.根据前述实施例中任一项所述的方法，其使在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的FEV1相对于基线改善至少5％。
实施例73.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的ERS:COPD总评分，使之相对于基线减少至少约2分。
实施例74.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时在救援吸入器使用方面的相对于基线的绝对变化。
实施例75.根据前述实施例中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时在每夜总睡眠时间方面的相对于基线的绝对变化。
实施例76.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向患者施用ST2拮抗剂与SOC的组合。
实施例77.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向患者施用ST2拮抗剂与吸入皮质类固醇(ICS)的组合。
实施例78.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向患者施用ST2拮抗剂与ICS≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量的组合。
实施例79.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向患者施用ST2拮抗剂与ICS加长效β-激动剂(LABA)的组合。
实施例80.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向患者施用ST2拮抗剂与ICS≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量加LABA的组合。
实施例81.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向患者施用ST2拮抗剂与长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)加LABA的组合。
实施例82.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向患者施用ST2拮抗剂与ICS加LAMA加LABA的组合。
实施例83.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向患者施用ST2拮抗剂与ICS≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量加LAMA加LABA的组合。
实施例84.根据前述实施例中任一项所述的方法，其与护理标准相比，与可接受的安全性结果相关联。
实施例85.根据实施例84所述的方法，其中安全性结果选自以下中的任一者或多者：不良事件的发生率和严重程度，其中严重程度根据AIDS部门成人和儿童不良事件严重程度分级的表2.1版(DAIDS表v2.1)毒性量表来确定；目标生命体征相对于基线的变化；和/或目标临床实验室测试结果和ECG相对于基线的变化。
实施例86.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中患者为曾吸烟者。
实施例87.根据实施例1至85中任一项所述的方法，其中患者为目前吸烟者。
实施例88.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中患者具有<300个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。
实施例89.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中ST2拮抗剂为ST2生物活性的抑制剂。
实施例90.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中ST2拮抗剂与人ST2或与人IL-33结合。
实施例91.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中ST2拮抗剂为抗ST2抗体。
实施例92.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中ST2拮抗剂为艾特利单抗。
实施例93.根据实施例92所述的方法，其中抗ST2抗体为人抗体。
实施例94.根据实施例92或实施例93所述的方法，其中该抗-ST2抗体包含：
a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:31的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQ ID NO:6的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；
b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:37的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:39的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQID NO:40的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；
c)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQ ID NO:12的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQID NO:16的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；或
d)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:25的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQID NO:26的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
实施例95.根据实施例92或实施例93所述的方法，其中该抗-ST2抗体包含：
a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:31的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；
c)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；或
d)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
实施例96.根据实施例92或实施例93所述的方法，其中抗ST2抗体包含：(a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:2或SEQID NO:31的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；或(b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ IDNO:35的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ IDNO:37的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。
实施例97.根据实施例92至96中任一项所述的方法，其中抗ST2抗体包含：
a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；或
c)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列。
实施例98.根据实施例92至97中任一项所述的方法，其中抗ST2抗体包含：
a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQID NO:18的氨基酸序列；或
c)重链可变区，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQID NO:28的氨基酸序列。
实施例99.根据实施例92至97中任一项所述的方法，其中抗ST2抗体包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
实施例100.根据实施例92至99中任一项所述的方法，其中抗ST2抗体包含：
a)重链，其包含与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；
b)重链，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；或
c)重链，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:30的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列。
实施例101.根据实施例92至100中任一项所述的方法，其中抗ST2抗体包含：
a)重链，其包含SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；
b)重链，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；或
c)重链，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
实施例102.根据实施例92至101中任一项所述的方法，其中抗ST2抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
实施例103.一种试剂盒，其包括ST2拮抗剂以及根据实施例1至102中任一项所述的方法向患者施用该ST2拮抗剂的说明。
实施例104.一种ST2拮抗剂，其在治疗患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法中使用，该方法包括在治疗期的第1天向患者施用476mg的ST2拮抗剂。
实施例105.一种ST2拮抗剂，其在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，该方法包括在治疗期的第1天向患者施用476mg的ST2拮抗剂。
实施例106.一种ST2拮抗剂，其在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，该方法包括施用有效量的ST2拮抗剂，以实现与护理标准(SOC)相比至少10％、至少20％、至少21％、至少22％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％年化恶化率降低的临床改善。
实施例107.一种ST2拮抗剂，其在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，该方法包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比护理标准(SOC)更大的临床改善，所述患者具有<300个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。
实施例108.一种ST2拮抗剂，其在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，该方法包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有≤170个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。
实施例109.一种ST2拮抗剂，其在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，该方法包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，以在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有通过一秒用力呼气量(FEV1)和/或用力肺活量(FVC)所测量的<0.7的支气管扩张剂后(BD后)肺活量测量值。
实施例110.一种ST2拮抗剂，其在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，该方法包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，以在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有≥2的修改的英国医学研究委员会(mMRC)呼吸急促量表评分以及≥10的COPD评定测试评分(CAT)。
实施例111.一种ST2拮抗剂，其在治疗或预防COPD的方法中使用，该方法包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效实现比SOC更大的临床改善，如通过患者报告的结果(PRO)所测量的，其中PRO为自治疗开始起4周、12周、24周、36周或48周时，在针对COPD患者的圣乔治呼吸问卷(SGRQ-C)中相对于基线的至少约1、至少约2、至少约3或至少约4分的改善。
实施例112.一种ST2拮抗剂，其在维持和/或改善患有COPD的患者的肺功能的方法中使用，该方法包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在肺功能方面实现比SOC更大的临床改善，其中临床改善通过至少0.04L、0.05L、0.06L、0.07L、0.08L或0.09L的平均差来证明，如自治疗开始起的4周、12周、24周、36周或48周时通过BD后FEV1所测量的。
实施例113.一种ST2拮抗剂，其在改善患有COPD的患者的基线血液嗜酸性粒细胞计数的方法中使用，该方法包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效使得与基线相比，在施用ST2拮抗剂的第一剂量后约4周、12周、24周、36周或48周后，平均血液嗜酸性粒细胞计数降低至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％。
实施例114.一种ST2拮抗剂，其在改善患有COPD的患者的基线血液嗜酸性粒细胞计数的方法中使用，该方法包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效使得与基线相比，在施用ST2拮抗剂的第一剂量后约4周后，平均血液嗜酸性粒细胞计数降低至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％。
实施例115.一种ST2拮抗剂，其在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，该方法包括向该患者施用ST2拮抗剂，其量有效实现与SOC相比，自治疗开始起的50周和/或52周时在中度至重度恶化次数方面至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约45％的降低，如通过年化恶化率所测量的。
实施例116.一种ST2拮抗剂，其在维持和/或改善患有COPD的患者的肺功能的方法中使用，该方法包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在肺功能方面实现比SOC更大的临床改善，其中临床改善通过与基线相比至少约5％的平均差来证明，如自治疗开始起的4周、12周、24周、36周或48周时通过BD后FEV1所测量的。
实施例117.一种ST2拮抗剂，其在治疗患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法中使用，该方法包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中sST2的水平选择该患者进行治疗，sST2的该水平经确定处于或高于sST2的参考水平。
实施例118.一种ST2拮抗剂，其在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，该方法包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中sST2的水平选择该患者进行治疗，sST2的该水平经确定处于或高于sST2的参考水平。
实施例119.一种ST2拮抗剂，其在治疗患者的COPD的方法中使用，该方法包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于该患者的基因型选择该患者进行治疗，该基因型经确定在多态性rs10206753处包含TT等位基因或CT等位基因。
实施例120.一种ST2拮抗剂，其在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，该方法包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于患者的基因型选择该患者进行治疗，该基因型经确定在多态性rs10206753处包含TT等位基因或CT等位基因。
实施例121.一种ST2拮抗剂，其在治疗患者的COPD的方法中使用，该方法包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于一种或多种生物标志物的水平选择该患者进行治疗，该生物标志物选自来源于该患者的样品中的嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物、炎性蛋白(例如，纤维蛋白原、C反应蛋白)以及COPD相关基因(例如IL1RL1、IL33)的单核苷酸多态性(SNP)。
实施例122.一种ST2拮抗剂，其在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，该方法包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于一种或多种生物标志物的水平选择该患者进行治疗，该生物标志物选自来源于该患者的样品中的嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物、炎性蛋白(例如，纤维蛋白原、C反应蛋白)以及COPD相关基因(例如IL1RL1、IL33)的单核苷酸多态性(SNP)。
实施例123.一种ST2拮抗剂，其在治疗患者的COPD的方法中使用，该方法包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中基线α-多样性的水平选择该患者进行治疗，基线α-多样性的该水平经确定低于α-多样性指数的参考水平。
实施例124.一种ST2拮抗剂，其在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，该方法包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中基线α-多样性的水平选择该患者进行治疗，基线α-多样性的该水平经确定低于α-多样性的参考水平。
实施例125.根据实施例106至124中任一项所述的ST2拮抗剂，其中该使用包含在治疗期的第1天向患者施用476mg的ST2拮抗剂。
实施例126.根据实施例104至125中任一项所述的ST2拮抗剂，其中该使用包含每4周施用ST2拮抗剂。
实施例127.根据实施例104至125中任一项所述的ST2拮抗剂，其中该使用包含每2周施用ST2拮抗剂。
实施例128.根据实施例104至125中任一项所述的ST2拮抗剂，其中该使用包含每4周施用476mg的ST2拮抗剂。
实施例129.根据实施例104至125中任一项所述的ST2拮抗剂，其中该使用包含每2周施用476mg的ST2拮抗剂。
实施例130.根据实施例106至124中任一项所述的ST2拮抗剂，其中该使用包含施用490mg的ST2拮抗剂。
实施例131.根据实施例106至124中任一项所述的ST2拮抗剂，其中该使用包含每4周施用490mg的ST2拮抗剂。
实施例132.根据实施例106至124中任一项所述的ST2拮抗剂，其中该使用包含每2周施用490mg的ST2拮抗剂。
实施例133.根据实施例104至132中任一项所述的ST2拮抗剂，其中ST2拮抗剂为ST2生物活性抑制剂。
实施例134.根据实施例102至133中任一项所述的ST2拮抗剂，其中ST2拮抗剂与人ST2或人IL-33结合。
实施例135.根据实施例102至134中任一项所述的ST2拮抗剂，其中ST2拮抗剂为抗ST2抗体。
实施例136.根据实施例135所述的ST2拮抗剂，其中抗ST2抗体为人抗体。
实施例137.根据实施例135或实施例136所述的抗ST2抗体，其中该抗ST2抗体包含：
a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:31的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQ ID NO:6的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；
b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:37的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:39的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQID NO:40的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；
c)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQ ID NO:12的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQID NO:16的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；或
d)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:25的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQID NO:26的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
实施例138.根据实施例135或实施例136所述的抗ST2抗体，其中该抗ST2抗体包含：
a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:31的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；
c)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；或
d)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
实施例139.根据实施例135或实施例136所述的抗ST2抗体，其中该抗ST2抗体包含：(a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQID NO:2或SEQ ID NO:31的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；或(b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。
实施例140.根据实施例135至139中任一项所述的抗ST2抗体，其中该抗ST2抗体包含：
a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；或
c)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列。
实施例141.根据实施例135至140中任一项所述的抗ST2抗体，其中该抗ST2抗体包含：
a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQID NO:18的氨基酸序列；或
c)重链可变区，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQID NO:28的氨基酸序列。
实施例142.根据实施例135至141中任一项所述的抗ST2抗体，其中该抗ST2抗体包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
实施例143.根据实施例135至142中任一项所述的抗ST2抗体，其中该抗ST2抗体包含：
a)重链，其包含与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；
b)重链，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；或
c)重链，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:30的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列。
实施例144.根据实施例135至143中任一项所述的抗ST2抗体，其中该抗ST2抗体包含：
a)重链，其包含SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；
b)重链，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；或
c)重链，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
实施例145.根据实施例135至144中任一项所述的抗ST2抗体，其中该抗ST2抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
附图说明
图1显示受试者中的中度至重度恶化次数按安慰剂和抗ST2治疗组的分布。
图2显示安慰剂或抗ST2治疗组的全部参与者的年化恶化率。对于全部参与者，相比于接受安慰剂者，那些接受艾特利单抗者在中度/重度COPD恶化的年化率方面降低22％。
图3A至3B显示安慰剂和艾特利单抗治疗组的每个基线血液嗜酸性粒细胞子组的年化恶化率。
图4显示在48周期间，全部参与者的圣乔治呼吸问卷-COPD(SGRQ-C)总评分从基线的变化。艾特利单抗治疗表明安慰剂和抗ST2治疗组的SGRQ-C从基线的改善。
图5A至5B显示安慰剂和抗ST2治疗组的基于基线血液嗜酸性粒细胞子组的SGRQ-C总评分。
图6显示在48周期间，安慰剂和艾特利单抗治疗组的全部参与者在支气管扩张剂后用力呼气量(BD后FEV1)方面从基线的变化。艾特利单抗治疗表明FEV1改善的趋势。
图7A至7B显示针对安慰剂和抗ST2治疗组BD后FEV1的基线血液嗜酸性粒细胞子组分析。
图8A至8B显示历经48周，安慰剂和抗ST2治疗组在血液嗜酸性粒细胞水平方面从基线的变化。
图9显示安慰剂和抗ST2治疗组在痰液嗜酸性粒细胞计数百分比方面从基线的变化。
图10A至10C显示相比于安慰剂，治疗的某些不良事件(包括严重不良事件)的频率(图10A)或每位患者的不良事件次数(图10B至10C)。
图11.按IL1RL1 TIR领域标签SNP(rs10206753)基因型将每个治疗组的治疗效应(恶化率百分比降低，上)和年化恶化率(下)绘制并分面。
图12.按血清sST2水平(<或≥中位数)的治疗前类别将ZENYATTA治疗效应(恶化率百分比降低，上)和每个治疗组的年化恶化率(下)绘制并分面。
图13.按血清sST2水平(<或≥中位数)的治疗前类别将ST2OP治疗效应(恶化率百分比降低，上)和每个治疗组的年化恶化率(下)绘制并分面。
图14.通过评定由基线血清sST2的重叠范围定义的子集的治疗效应进行STEPP分析，如绘图边缘注释。绘制了年化恶化率。
图15.按基线肺α-多样性(<或≥中位数)的治疗前类别将ST2OP治疗效应(恶化率百分比降低，上)和每个治疗组的年化恶化率(下)绘制并分面。
图16.通过评定由基线α-多样性的重叠范围定义的子集的治疗效应进行STEPP分析，如绘图边缘注释。绘制了年化恶化率。
具体实施方式
ST2在炎症细胞(包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、先天性类淋巴细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞)上表达。IL33在黏膜组织，具体地肺的上皮细胞中以高水平表达，并用为“警报素”，在炎症细胞死亡、感染或损伤时释放，以启动先天性免疫反应。IL33活性在多种人呼吸系统疾病(包括哮喘、COPD、IPF和ARDS)中升高。临床前研究已显示，治疗性IL33抑制在肺ARDS模型中具有保护作用，且暴露于香烟烟雾的ST2或IL33缺陷小鼠因应于后续呼吸道病毒感染的炎症反应减少而不损害抗病毒宿主防御。
一项研究者发起的关于抗ST2抗体对于慢性阻塞性肺疾病的效应的研究(IIS)显示，抗ST2抗体具有良好的耐受性，并且在降低恶化、肺功能和生活质量方面具有潜在疗效。
一项II期研究已设计为调查抗ST2抗体对于慢性阻塞性肺疾病的效应。该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照研究。一个研究组将每两周经静脉内给药抗ST2抗体。一个研究组将每四周经静脉内给药抗ST2抗体。另一组将接受安慰剂。全部受试者将继续接受他们在进入研究时接受的护理标准疗法。
I.定义
本说明中可能使用的缩写：
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出于本文的目的，“炎症”是指针对感染的免疫防御，其特征在于区域血流量增加、白血球迁移、和化学毒素释放。炎症是身体用来保护本身免受感染的一种方式。炎症的临床特征包括发红、发热、肿胀、疼痛、和身体部位功能丧失。全身性地，炎症可能产生发烧、关节和肌肉疼痛、器官功能障碍、和不适。
术语“患者”在本文中是指人患者。
“慢性阻塞性肺疾病”简称COPD，是指以咳嗽、痰液和呼吸急促为特征的肺疾患。COPD为一种进行性疾病，即，症状的严重程度通常随着疾病的持续时间而增加。在大多数COPD病例中，尤其在晚期病例中，治愈是不可能的。相反，疗法目标为减缓疾病的进展和缓解症状。在大多数情况下，暴露于吸入的毒素，通常是烟草烟雾，导致慢性支气管炎。慢性支气管炎导致黏液分泌增加、黏膜肿胀和支气管痉挛。与炎症相关的肿胀与受影响组织的代谢活动增加组合，导致炎症部位缺血。因此，肺内的气流受到阻塞。职业暴露于粉尘、异氰酸酯和焊接烟气也为COPD的重要原因。在非吸烟者中，COPD也可能由1-抗胰蛋白酶缺乏引起。
在大多数情况下，COPD并非稳步地进展，而是显示稳定症状期，这种稳定症状期被疾病突然加重期，即急性恶化打断。因此，在一些实施例中，COPD伴有急性恶化。
在一些实施例中，COPD定义为FEV1/FVC比率<0.7且支气管扩张剂反应<12％。
术语“恶化”是指新的或进行性增加的呼吸急促、咳嗽(痰液产生和/或痰液质量和/或咳嗽频率和/或呼吸急促增加)、喘息、胸闷、归因于上述症状中的一者或这些症状的组合的夜间清醒的发作。恶化的严重程度范围从轻微到危及生命，并且可基于症状和肺功能两者进行评估。在一些实施例中，恶化为COPD恶化，其为可能导致额外疗法的呼吸症状的急性加重(GOLD 2021)。
术语“急性恶化”是指由气道的细菌或病毒感染或由环境污染物触发的COPD恶化。炎症在急性恶化期间增加。COPD的急性恶化通常持续数天。气道炎症在恶化期间增加，导致过度充气增加、呼气气流减少和气体转移加重。
术语“中度恶化”是指需要用皮质类固醇和/或抗生素治疗的COPD恶化。
术语“重度恶化”是指需要住院或导致死亡的COPD恶化。
术语“FEV1”是指从最大吸气位置开始且受试者做出最大努力的情况下，在空气从肺部排出的用力呼气的第一秒内呼出的空气体积。其为气道阻塞的量度。
术语“FVC”或“用力肺活量”是指在受试者做出最大努力的情况下，从最大吸气位置从肺部排出的空气总体积。
术语“LABA”是指长效β-2激动剂，该激动剂包括例如，沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)、沙丁胺醇(albuterol)、茚达特罗(indacaterol)、阿福莱特罗(arforaioterol)和克伦特罗(cienbuterol)。
术语“LAMA”是指长效毒蕈碱拮抗剂，其激动剂包括例如，噻托溴铵(tiotropium)。
LABA/LAMA组合的实例包括但不限于：奥达特罗噻托溴铵(olodateroltiotropium)(Boehringer Ingeiheim's)和茚达特格隆铵(indacaterol glycopyrronium)(Novartis)。
药物的“静脉内”或“iv”剂量、施用或剂型为经由静脉，例如，通过输注施用者。
药物的“皮下”或“sc”剂量、施用或剂型为在皮肤下，例如，经由预填充注射器、自动注射器或其他装置施用者。
药物的“固定剂量”是指在不考虑患者体重所施用的剂量。在一些实施例中，本文提供的抗ST2抗体的固定剂量为476mg、700mg、490mg、350mg或280mg剂量。
出于本文的目的，“临床状态”是指患者的健康状况。实例包括患者正在改善或加重。在一些实施例中，临床状态基于临床状态的顺序量表(ordinal scale)。在一些实施例中，临床状态不基于患者是否发烧。
术语“患者报告结果”或“PRO”是指完成的用以评定Ab2的治疗益处和患者体验的工具。在一些实施例中，PRO包括SGRQ-C、mMRC、CAT和/或EXACT。
术语“圣乔治呼吸问卷-COPD”或“SGRQ-C”或“SGRQ”是指一种自我报告问卷，其设计为通过患者对COPD相关体验的感知来测量COPD对健康和福祉的影响(Meguro等人2007)。SGRQ-C由3个领域内的40个问题组成：症状(7项)、活动(13项)和影响(20项)。各反应具有独特的、凭经验得出的权重。还产生一个总评分。SGRQ-C评分越低指示健康相关生活质量越好。除了一项评定过去一年胸部不适发作频率的项目之外，SGRQ-C没有具体的回顾期。完成SGRQ-C需要大约10分钟。
术语“修改的英国医学研究委员会呼吸急促量表”或“mMRC”是指经由单个项目评估活动相关呼吸急促，其要求患者选择最能描述它们的呼吸急促程度的五项陈述中的一者，评分越低对应于呼吸急促影响越少。mMRC没有规定的回顾期；其捕获患者在施用时间点的当前状态。
术语“COPD评定测试”或“CAT”是指经验证的PRO，其测量COPD对健康状态的影响。CAT为一个8项问卷，包括涉及咳嗽、痰液多、胸闷、上山/楼梯时呼吸急促、在家活动受限、离家的信心、睡眠和精力的项目。CAT使用6级顺序量表，范围从0(无损害)到5(最大损害)，评分范围为0至40，评分越高表明疾病影响越大。没有规定的回顾期(问题参考日常生活回答)；完成该问卷需要1至2分钟。
术语“慢性肺疾病恶化工具和评估COPD呼吸症状”或“EXACT”问卷以及术语“评估COPD呼吸症状”或“E-RS:COPD”子集是指评定COPD恶化的每日eDiary(Leidy等人2010)。该14项问卷含有四个领域：呼吸急促(5项)、咳嗽和痰液(3项)、胸部症状(3项)以及额外属性(3项)，其包括疲倦/虚弱、睡眠障碍和恐惧/忧虑。EXACT的回顾期为“今天”。子集E-RS:COPD由EXACT的呼吸急促、咳嗽和痰液、以及胸部症状领域(总计11项)构成，并且，因此，其专门评定COPD症状(Leidy等人2014)。E-RS:COPD总评分基于三个领域得出。完成每日eDiary条目，包括EXACT加关于救援吸入器使用的短效救援药物问题，大约需要5分钟。要求患者每天晚上睡觉前完成日记。
“顺序量表”是指用于将无因次(non-dimensional)的结果定量的量表。它们可包括单一时间点的结果，或者可检查两个时间点之间发生的变化。在一些实施例中，两个时间点为“第1天”(当施用ST2拮抗剂的第一剂量时)与后来的一天(当评估患者时)并且任选地在后来的一天(当进一步评估患者时)比较。顺序量表包括各种“类别”，每个类别评估患者状态或结果。在一些实施例中，顺序量表为“6级顺序量表”。
就本文中的目的而言，“护理标准”或“SOC”是指通常用于治疗COPD患者的治疗或药物，包括以下经优化的、稳定的维持疗法组合中的一者：
·ICS≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量加长效β激动剂(LABA)
·长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)加LABA
·ICS≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量加LAMA加LABA
在一些实施例中，护理标准包括以下疗法组合中的一者：ICS+LABA、LAMA+LABA或ICS+LAMA+LABA。
“皮质类固醇”是指具有类固醇的一般化学结构的几种合成或天然存在的物质中的任何一种，其模拟或增强天然存在的皮质类固醇的作用。合成皮质类固醇的实例包括强的松(prednisone)、培尼皮质醇(prednisolone)(包括甲基培尼皮质醇(methylprednisolone)，诸如甲基培尼皮质醇琥珀酸钠)、地塞米松(dexamethasone)或地塞米松曲安奈德(dexamethasone triamcinolone)、氢化可的松(hydrocortisone)和倍他米松(betamethasone)。在一些实施例中，皮质类固醇选自强的松、甲基培尼皮质醇、氢化可的松和地塞米松。在一些实施例中，皮质类固醇为甲基培尼皮质醇。在一些实施例中，皮质类固醇为“低剂量”糖皮质素(例如≤1-2mg/kg/天的甲基培尼皮质醇，例如持续3至5天)。
基因组中的可能在群体中存在超过一个序列的核苷酸位置在本文中称为“多态性”或“多态位点”。例如，多态位点可以是两个或更多个核苷酸的核苷酸序列、插入的核苷酸或核苷酸序列、缺失的核苷酸或核苷酸序列、或微卫星。长度为单个核苷酸的多态位点在本文中称为单核苷酸多态性(SNP)。当在一个多态位点处有两个、三个或四个替代性核苷酸序列时，每个核苷酸序列称为“多态变体”或“核酸变体”。DNA序列中各个可能变体称为“等位基因”。在存在两个多态性变体的情况下，来自群体的大多数样品中代表性的多态性变体称为“普遍等位基因”或“主要等位基因”，而在群体中不太普遍的多态性变体称为“罕见等位基因”或“次要等位基因”。
术语“基因型”是指受试者或样品中含有的基因的等位基因的描述。在本发明的上下文中，受试者的基因型与起源于该受试者的样品的基因型之间不作区分。
本文中，“人ST2”为一种受体，也称为白细胞介素1受体样1(IL1RL1)。ST2在炎症细胞(包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、先天性类淋巴细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞)上表达，其配体IL33在黏膜组织，具体地在肺的上皮细胞中以高水平表达，并用为“警报素”，在炎症细胞死亡、感染或损伤时释放，以启动先天性免疫反应。天然存在的人ST2变体是已知的并包含在此定义中。人ST2氨基酸序列信息已经公开，参见例如，UniProtKB/Swiss-ProtQ01638.4。人IL-33氨基酸序列信息已经公开，参见例如，UniProtKB/Swiss-Prot：O95760.1。
“ST2拮抗剂”是指抑制或阻断ST2生物活性的药剂。在一些实施例中，ST2拮抗剂经由与人ST2或人IL-33结合来抑制或阻断ST2生物活性。在一些实施例中，ST2拮抗剂为抗体。在一些实施例中，ST2拮抗剂为结合ST2的单克隆抗体。在一些实施例中，ST2拮抗剂为结合IL-33的单克隆抗体。
本文中的“中和”抗ST2抗体是结合ST2并且能够在可测量的程度上抑制IL-33结合和/或活化ST2的能力的抗体。本文提供非限制性示例性中和抗ST2抗体。
本文中的“天然序列”蛋白质是指包括自然界中发现的蛋白质的氨基酸序列的蛋白质，包括蛋白质的天然存在的变体。本文使用的术语包括从其天然来源分离的或重组产生的蛋白质。
术语“抗体”在本文中以最广义使用，且具体地涵盖由至少两种完整抗体形成的单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)以及抗体片段，只要它们展现出期望的生物活性即可。
本文中的“抗体片段”包含完整抗体的一部分，其保留结合抗原的能力。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指获自基本上同源抗体的群体的抗体，即，该群体中所包含的个别抗体为相同的和/或结合同一表位，但不包括可在单克隆抗体的产生期间出现的可能变体，此类变体一般以少量存在。与通常包括针对不同决定体(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每个单克隆抗体针对在抗原上的单一决定体。除特异性以外，单克隆抗体的优势在于它们不受其他免疫球蛋白污染。因此，修饰词“单克隆”表示抗体的特征获自基本上同源的抗体群体，且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，待根据本发明使用的单克隆抗体可通过y Kohler等人，Nature,256:495(1975)首次描述的融合瘤方法制备，或可通过重组DNA方法(参见例如，美国专利第4,816,567号)制备。例如，“单克隆抗体”还可使用Clackson等人，Nature,352:624-628(1991)和Marks等人，J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)中所述的技术从噬菌体抗体文库中分离。本文中单克隆抗体的具体实例包括嵌合抗体、人源化抗体和人抗体，包括其抗原结合片段。
本文的单克隆抗体具体地包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中，重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种或属于特定抗体类别或子类别的抗体中的对应序列相同或同源，而链的其余部分与来源于另一物种或属于另一抗体类别或子类别的抗体以及此类抗体的片段中的对应序列相同或同源，只要它们展现出期望的生物活性即可(美国专利第4,816,567号；Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。本文的目的嵌合抗体包括“灵长类化”抗体，这些抗体包含来源于非人灵长类动物(例如，旧大陆猴，诸如狒狒、猕猴或食蟹猕猴)的可变结构域抗原结合序列和人恒定区序列(美国专利第5,693,780号)。
非人(例如，鼠)抗体的“人源化”形式为含有来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。大部分人源化抗体为人免疫球蛋白(接受者抗体)，其中来自接受者的超变区的残基由非人物种(提供者抗体)(例如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物)的超变区中具有期望特异性、亲和力和能力的残基代替。在一些情况下，人免疫球蛋白的骨架区(FR)残基被相应的非人残基代替。此外，人源化抗体可包含不存在于受体抗体或供体抗体中的残基。这些修饰进行以进一步改善抗体效能。通常，人源化抗体将包括基本上全部至少一个(且通常两个)可变结构域，其中全部或基本上全部高变区对应于非人免疫球蛋白的高变区，并且除如上所述的FR取代基外，全部或基本上全部FR为人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗体还任选地将包含免疫球蛋白恒定区的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定区。关于其他细节，参见Jones等人，Nature 321:522-525,1986；Riechmann等人，Nature 332:323-329,1988；以及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596,1992。本文中的人源化抗体具体地包括如美国专利第5,795,965号中所述的“重塑”抗体，该专利通过引用明确地并入本文。
本文中的“人抗体”为包含对应于可从人B细胞获得的抗体的氨基酸序列结构的氨基酸序列结构的抗体，并且包括人抗体的抗原结合片段。此类抗体可通过多种技术鉴定或制备，包括但不限于：通过基因转殖动物(例如，小鼠)产生，该等动物在免疫后能够在不存在内源性免疫球蛋白产生的情形下产生人抗体(参见例如，Jakobovits等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993)；Jakobovits等人，Nature,362:255-258(1993)；Bruggermann等人，Year in Immuno.,7:33(1993)；以及美国专利第5,591,669号、第5,589,369号和第5,545,807号)；从表达人抗体或人抗体片段的噬菌体展示文库中选择(参见例如，McCafferty等人，Nature348:552-553(1990)；Johnson等人，Current Opinion inStructural Biology3:564-571(1993)；Clackson等人，Nature,352:624-628(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.222:581-597(1991)；Griffith等人，EMBO J.12:725-734(1993)；美国专利第5,565,332号和第5,573,905号)；经由体外活化的B细胞产生(参见美国专利第5,567,610号和第5,229,275号)；以及从产生人抗体的融合瘤分离。
本文中的“多特异性抗体”为对至少两个不同表位具有结合特异性的抗体。示例性多特异性抗体可以与ST2的两个不同表位结合。替代性地，抗ST2结合臂可以与结合至第二抗原的臂组合。多特异性抗体可以制备为全长抗体或抗体片段(例如F(ab')2双特异性抗体)。具有三个或更多个(优选四个)功能抗原结合位点的经工程化的抗体也已考虑(参见例如，美国申请第US2002/0004587 A1号，Miller等人)。
本文中的抗体包括具有经改变的抗原结合或生物活性的“氨基酸序列变体”。此类氨基酸改变的实例包括对抗原具有增强的亲和力的抗体(例如亲和力成熟的抗体)，以及具有改变的Fc区(如果存在)的抗体，例如具有改变的(增加或减少的)抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)(参见例如，WO 00/42072，Presta,L.；以及WO 99/51642，)；和/或增加或减少的血清半衰期(参见例如，WO00/42072，Presta，L.)。
本文的抗体可以与“异源分子”结合，例如，以增加半衰期或稳定性或以其他方式改善抗体。例如，抗体可以与多种非蛋白质聚合物中的一者连接，例如，聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚氧化烯、或聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物。与一个或多个PEG分子连接的抗体片段，诸如Fab'，为本发明的示例性实施例。
本文中的抗体可以是“糖基化变体”，使得接附至Fc区(如果存在)的任何碳水化合物被改变。例如，在美国专利申请第US 2003/0157108号(Presta,L.)中描述了具有成熟碳水化合物结构的抗体，该抗体缺少接附至抗体的Fc区的岩藻糖。还参见US2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。在接附至抗体的Fc区的碳水化合物中具有二等分N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)的抗体在以下文献中引用：WO 2003/011878，Jean-Mairet等人以及美国专利第6,602,684号，Umana等人。在接附至抗体的Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体报导于WO 1997/30087，Patel等人中。还参见，WO 1998/58964(Raju,S.)和WO 1999/22764(Raju,S.)，它们涉及具有接附至其Fc区的经改变的碳水化合物的抗体。还参见US2005/0123546(Umana等人)，其描述具有经修饰的糖基化的抗体。
本文所用的术语“高变区”是指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。在一些实施例中，高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如，如通过Kabat所确定的：轻链可变结构域中的残基24至34(L1)、50至56(L2)和89至97(L3)，以及重链可变结构域中的31至35(H1)、50至65(H2)和95至102(H3)；Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,MD.(1991))和/或来自“高度可变环”的那些残基(例如，如通过Chothia所确定的：轻链可变结构域中的残基26至32(L1)、50至52(L2)和91至96(L3)，以及重链可变结构域中的26至32(H1)、53至55(H2)和96至101(H3)；Chothia and Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。在一些实施例中，CDR根据IMGT来确定(参见例如，www.imgt.org/IMGTindex/CDR.php)。“框架”或“FR”残基为除如本文所定义的高变区残基外的那些可变结构域残基。
“全长抗体”为包含抗原结合可变区以及轻链恒定结构域(CL)和重链恒定结构域CH1、CH2和CH3的抗体。恒定结构域可以是天然序列恒定域(例如，人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。优选地，全长抗体具有一种或多种效应子功能(effectorfunction)。
“裸抗体”为未与异源分子(诸如细胞毒性部分、聚合物或放射性标志物)结合的抗体(如本文所定义的)。
抗体“效应子功能”是指那些可归因于抗体的Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的生物活性。抗体效应子功能的实例包括C1q结合、补体依赖性细胞毒性(CDC)、Fc受体结合、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)等。
取决于全长抗体的重链的恒定结构域的氨基酸序列，全长抗体可归类为不同“类别”。有五个主要类别的全长抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且这些中的若干者可进一步分成“子类别”(同种型)，例如，IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。对应于不同类别的抗体的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别免疫球蛋白的次单元结构和三维构型是本领域所熟知的。
如本文所用，术语“重组抗体”是指由包含编码该抗体的核酸的重组宿主细胞表达的抗体(例如嵌合、人源化或人抗体或其抗原结合片段)。用于产生重组抗体的“宿主细胞”的实例包括：(1)哺乳动物细胞，例如，中国仓鼠卵巢(CHO)、COS、骨髓瘤细胞(包括Y0和NS0细胞)、幼仓鼠肾(BHK)、Hela和Vero细胞；(2)昆虫细胞，例如，sf9、sf21和Tn5；(3)植物细胞，例如，属于烟草属(Nicotiana)的植物(例如烟草(Nicotiana tabacum))；(4)酵母细胞，例如，那些属于酵母属(Saccharomyces)的(例如酵母菌(Saccharomyces cerevisiae))或曲霉属(Aspergillus)的(例如黑曲菌(Aspergillus niger))；(5)细菌细胞，例如，大肠杆菌(Escherichia coli)细胞或枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)细胞等。
如本文所用，“特异性地结合”或“特异性地结合至”是指抗体选择性地或优先与ST2抗原结合。优选地，对抗原的结合亲和力Kd值为10-9mol/l或更低(例如10-10mol/l)，优选地Kd值为10-10mol/l或更低(例如10-12mol/l)。使用标准结合分析(例如表面等离子共振技术)来测定结合亲和力。
药剂例如ST2拮抗剂或其药物制剂的“有效量”或“治疗有效量”是指在必需的给药剂量和时间段内有效达到期望治疗性或预防性结果的量。例如，在一些实施例中，表述“有效量”是指对于治疗或预防COPD有效的ST2拮抗剂的量。在一些实施例中，有效量为476mg的ST2拮抗剂。在一些实施例中，有效量为每2周476mg SC。在一些实施例中，有效量为每4周476SC。在一些实施例中，有效量为每4周490mg SC。
术语“药物制剂”是指一种制剂，其呈允许活性成分的生物活性有效的形式，且其不含对制剂所施用的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。此类制剂为无菌的。在一些实施例中，制剂用于静脉内(iv)施用。在另一实施例中，该制剂用于皮下(sc)施用。
“无菌”制剂是无菌的或不含所有活的微生物及其孢子。
根据本发明的“液体制剂”或“水性制剂”表示在至少约2至约8℃的温度为液体的制剂。
术语“冻干制剂”表示通过将制剂冷冻并随后通过本域已知的任何冷冻干燥方法(例如，可商购的冷冻干燥装置)使冰从冷冻内容物升华来干燥的制剂。此类制剂可以在诸如水、注射用无菌水、生理食盐水等合适的稀释剂中复溶，以形成适合向受试者施用的复溶液体制剂。
“包装说明书”是用于指通常包括在治疗性产品的商业包装中的说明，其含有关于使用此类治疗性产品的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症、与包装产品组合的其他治疗性产品和/或警告等的信息。
生物标志物的“升高”量是指患者的该生物标志物的量高于正常上限(ULN)。
II.ST2拮抗剂
本文考虑的ST2拮抗剂包括与ST2或其配体IL-33结合的拮抗剂。
在一些实施例中，ST2拮抗剂为抗体。
在一些实施例中，ST2拮抗剂为与ST2结合的抗体。
在一些实施例中，ST2拮抗剂阻断IL-33/ST2受体复合物。
在一些实施例中，ST2拮抗剂阻断IL-33介导的ST2信号传导。
结合ST2的抗体包括在WO 2013/173761 A2中描述的人抗ST2抗体，该专利出于任何目的通过引用整体并入本文。非限制性的此类抗体包括Ab2、Ab5和Ab7，其序列在本文的某些序列的表中提供。在一些实施例中，CDR根据Kabat确定。在一些实施例中，CDR根据IMGT确定。
抗ST2抗体Ab2的重链和轻链的氨基酸序列分别显示在SEQ ID NO:9(或SEQ IDNO:32，其缺少C端赖氨酸)和SEQ ID NO:10中。抗ST2抗体Ab2的重链可变结构域和轻链可变结构域的氨基酸序列分别显示在SEQ ID NO:7和8中。抗ST2抗体Ab2的重链互补决定区H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3以及轻链互补决定区L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3的氨基酸序列分别显示在SEQ ID NO:1、2或31、3、4、5和6中，例如，如通过Kabat所确定的。抗ST2抗体Ab2的重链互补决定区H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3以及轻链互补决定区L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3的氨基酸序列分别显示在SEQ ID NO:35、36、37、38、39和40中，例如，如通过IMGT所确定的。
抗ST2抗体Ab5的重链和轻链的氨基酸序列分别显示在SEQ ID NO:19(或SEQ IDNO:33，其缺少C端赖氨酸)和SEQ ID NO:20中。抗ST2抗体Ab5的重链可变结构域和轻链可变结构域的氨基酸序列分别显示在SEQ ID NO:17和18中。抗ST2抗体Ab5的重链互补决定区H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3以及轻链互补决定区L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3的氨基酸序列分别显示在SEQ ID NO:11、12、13、14、15和16中。
抗ST2抗体Ab7的重链和轻链的氨基酸序列分别显示在SEQ ID NO:29(或SEQ IDNO:34，其缺少C端赖氨酸)和SEQ ID NO:30中。抗ST2抗体Ab7的重链可变结构域和轻链可变结构域的氨基酸序列分别显示在SEQ ID NO:27和28中。抗ST2抗体Ab7的重链互补决定区H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3以及轻链互补决定区L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3的氨基酸序列分别显示在SEQ ID NO:21、22、23、24、25和26中。
在一些实施例中，ST2拮抗剂为Ab2。Ab2轻链的氨基酸序列如下(SEQ ID NO:10)：
Ab2重链的氨基酸序列如下(SEQ ID NO:9)：
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Ab2重链的替代性氨基酸序列如下(SEQ ID NO:32)，其缺少C端赖氨酸：
在一些实施例中，ST2拮抗剂为结合IL-33的单克隆抗体。
在一个优选实施例中，本发明的方法和制品使用或并入与人ST2结合的抗体。待用于产生或筛选抗体的ST2抗原可以是，例如，可溶形式的ST2或其一部分(例如胞外结构域)，其含有所需的表位。替代性地或另外地，在它们的细胞表面表达ST2的细胞可用于生成或筛选抗体。可用于生成抗体的其他形式的ST2受体对于那些本领域技术人员是显而易见的。
在一些实施例中，抗体为抗体片段，多种此类片段在上文公开。
在另一实施例中，抗体为完整的或全长抗体。取决于完整抗体的重链恒定结构域的氨基酸序列，完整抗体可归类为不同类别。存在五个主要类别的完整抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且这些中的若干者可进一步分成子类别(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。对应于不同种类的抗体的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别免疫球蛋白的次单元结构和三维构型是本领域所熟知的。在优选实施例中，抗ST2抗体为IgG2a抗体。
用于生成抗体的技术为已知的，并且实例在上文的本档案的定义部分中提供。在优选实施例中，抗体为嵌合抗体、人源化抗体或人抗体或其抗原结合片段。优选地，抗体为人源化全长抗体。
多种技术可用于确定抗体与ST2的结合。一种此类测定为用于确认与人ST2结合的能力的酶联免疫吸附测定(ELISA)。根据该测定，将用ST2(例如重组sST2)涂覆的板与包含抗ST2抗体的样品一起孵育，并确定抗体与sST2的结合。
优选地，抗ST2抗体中和IL-33活性，例如通过抑制IL-33与ST2的结合。例如，用于评估此抑制的示例性方法公开于WO 2013/173761 A2中。根据该方法，评估抗体与IL-33竞争ST2的能力。例如，用ST2(例如重组ST2或sST2)涂覆板，添加包含具有经标记的IL-33的抗ST2抗体的样品，并且测量抗体阻断经标记的IL-33与ST2结合的能力。替代性地或另外地，确定抗ST2抗体抑制IL-33介导的ST2与辅助受体AcP缔合的能力。参见WO 2013/173761 A2。
本文中的抗ST2抗体的非限制性实例包括Ab2、Ab5和Ab7(WO 2013/173761A2)。
本文中的抗体优选地在用编码其重链和轻链的核酸序列转化的宿主细胞中重组产生(例如，其中宿主细胞已通过一种或多种其中具有核酸的载体转化)。优选的宿主细胞为哺乳动物细胞，最优选地为中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
III.药物制剂
通过将具有期望纯度的抗体与任选地选用的药用载体、赋形剂或稳定剂混合来制备用于储存的根据本发明的抗体的治疗性制剂(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编辑(1980))，以冻干制剂或水性溶液的形式。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六羟季铵；氯化苯二甲烃铵；氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺酸、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐相对离子，诸如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白复合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
如必要，本文的制剂还可含有超过一种活性化合物，优选地为那些具有互补活性且彼此没有不利影响的。例如，此类药物的类型和有效量取决于制剂中存在的抗体的量以及受试者的临床参数。示例性的此类药物如下所讨论。
活性成分也可包埋在例如通过凝聚技术或通过接口聚合制备的微囊(例如，分别为羟甲基纤维素微囊或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊)中、胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米颗粒和纳米胶囊(nanocapsule))中或粗乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences(第16版，Osol,A.编辑，1980年)。
可以制备缓释制剂。缓释制剂的合适的实例包括含有抗体的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质是成形物品的形式，例如膜或微囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸和γ-L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
用于体内给药的制剂必须是无菌的。这可以通过无菌滤膜过滤轻松实现。
在一些实施例中，制剂适用于静脉内(iv)输注。在一些实施例中，iv制剂为用于在静脉内输注之前进一步稀释的无菌、澄清、无色至淡黄色、不含防腐剂的溶液，其pH为大约6.5。在一些实施例中，iv制剂提供在单次剂量小瓶中。
在一些实施例中，制剂适用于皮下(sc)施用。在一些实施例中，sc制剂为用于皮下用途的无菌、澄清、无色至微黄色、不含防腐剂的组氨酸缓冲溶液，其pH为大约6.0。在一些实施例中，sc制剂提供在带有针头安全装置的即用型单次剂量0.9mL预填充注射器(PFS)或即用型单次剂量0.9mL自动注射器中。
优选地，制剂为等张的。
IV.ST2拮抗剂的治疗性用途
本发明提供一种治疗患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，该方法在治疗期的第1天向患者施用476mg的ST2拮抗剂。在一些实施例中，提供一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法在治疗期的第1天向患者施用476mg的ST2拮抗剂。
本发明提供一种治疗或预防患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，该方法包括施用有效量的ST2拮抗剂以实现与护理标准(SOC)相比至少10％、至少20％、至少21％、至少22％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％年化恶化率降低的临床改善。在一些实施例中，临床改善为在恶化次数方面比SOC降低至少25％。在一些实施例中，临床改善为在恶化次数方面比SOC降低至少35％。在一些实施例中，临床改善为在恶化次数方面比SOC降低至少45％。在一些实施例中，临床改善为在恶化次数方面比SOC降低25％与75％之间。在一些实施例中，临床改善为在恶化次数方面比SOC降低25％与50％之间。在一些实施例中，提供一种治疗或预防患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，其包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比护理标准(SOC)更大的临床改善，所述患者具有<300个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。在一些实施例中，提供一种治疗或预防患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，其包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有≤170个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。在一些实施例中，提供一种治疗或预防患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，以在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有通过一秒用力呼气量(FEV1)和/或用力肺活量(FVC)所测量的<0.7的支气管扩张剂后(BD后)肺活量测量值。在一些实施例中，提供一种治疗或预防患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，以在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有≥2的修改的英国医学研究委员会(mMRC)呼吸急促量表评分和≥10之COPD评定测试评分(CAT)。在一些实施例中，提供一种治疗或预防COPD的方法，其包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效实现比SOC更大的临床改善，通过患者报告结果(PRO)所测量的，其中自治疗开始起的4周、12周、24周、36周或48周，在COPD患者的圣乔治呼吸问卷(SGRQ-C)中该PRO从基线改善至少约1分、至少约2分、至少约3分或至少约4分。在一些实施例中，提供一种用于维持和/或改善患有COPD的患者的肺功能的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，以在肺功能方面实现比SOC更大的临床改善，其中临床改善通过与基线相比至少0.04L、0.05L、0.06L、0.07L、0.08L或0.09L的平均差来证明，如自治疗开始起的4周、12周、24周、36周或48周时通过BD后FEV1所测量的。在一些实施例中，提供一种改善患有COPD的患者的基线血液嗜酸性粒细胞计数的方法，其包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效使得与基线相比，在施用ST2拮抗剂的第一剂量后约4周、12周、24周、36周或48周后，平均血液嗜酸性粒细胞计数降低至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％。在一些实施例中，提供一种改善患有COPD的患者的基线血液嗜酸性粒细胞计数的方法，其包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效使得与基线相比，在施用ST2拮抗剂的第一剂量后约4周后，平均血液嗜酸性粒细胞计数降低至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％。在一些实施例中，提供一种治疗或预防患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，以实现与SOC相比，自治疗开始起的50周和/或52周时在中度至重度恶化次数方面至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约45％的降低，如通过年化恶化率所测量的。在一些实施例中，提供一种用于维持和/或改善患有COPD的患者的肺功能的方法，其包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效在肺功能方面实现比SOC更大的临床改善，其中临床改善通过与基线相比至少约5％的平均差来证明，如自治疗开始起的4周、12周、24周、36周或48周时通过BD后FEV1所测量的。本发明提供一种治疗患者的COPD的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中sST2的水平选择该患者进行治疗，sST2的该水平经确定处于或高于sST2的参考水平。在一些实施例中，提供一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中sST2的水平选择该患者进行治疗，sST2的该水平经确定处于或高于sST2的参考水平。在一些实施例中，sST2的参考水平为至少1ng/mL、5ng/mL、10ng/mL、15ng/mL、或19ng/mL。在一些实施例中，sST2的参考水平为至少1ng/mL。在一些实施例中，sST2的参考水平为至少5ng/mL。在一些实施例中，sST2的参考水平为至少10ng/mL。在一些实施例中，sST2的参考水平为至少15ng/mL。在一些实施例中，sST2的参考水平为至少19ng/mL。在一些实施例中，sST2的参考水平为至少19.1ng/mL。
本发明提供一种治疗患者的COPD的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于该患者的基因型选择该患者进行治疗，该基因型经确定在多态性rs10206753处包含TT等位基因或CT等位基因。在一些实施例中，提供一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于该患者的基因型选择该患者进行治疗，该基因型经确定在多态性rs10206753处包含TT等位基因或CT等位基因。
本发明提供一种治疗患者的COPD的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于一种或多种生物标志物的量选择该患者进行治疗，该生物标志物选自来源于该患者的样品中的嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物、炎性蛋白(例如，纤维蛋白原、C反应蛋白)以及COPD相关基因(例如IL1RL1、IL33)的单核苷酸多态性(SNP)。在一些实施例中，提供一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于一种或多种生物标志物的量选择该患者进行治疗，该生物标志物选自来源于该患者的样品中的嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物、炎性蛋白(例如，纤维蛋白原、C反应蛋白)以及COPD相关基因(例如IL1RL1、IL33)的单核苷酸多态性(SNP)。
本发明提供一种治疗患者的COPD的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中基线α-多样性的水平选择该患者进行治疗，基线α-多样性的该水平经确定低于α-多样性指数的参考水平。在一些实施例中，提供一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，其包括向患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于该患者的样品中基线α-多样性的水平选择该患者进行治疗，基线α-多样性的该水平经确定低于α-多样性的参考水平。在一些实施例中，基线α-多样性的参考水平为通过香农-韦弗法所计算的约3.4的α-多样性指数。在一些实施例中，基线α-多样性的参考水平为通过香农-韦弗法所计算的约0至5范围内的α-多样性指数。在一些实施例中，α-多样性的参考水平为通过香农-韦弗法所计算的为10的α-多样性指数。
在多种实施例中，剂量为476mg的ST2拮抗剂。
在多种实施例中，ST2拮抗剂的剂量每4周施用。在一些实施例中，ST2拮抗剂的剂量每2周施用。
在多种实施例中，剂量为每4周476mg的ST2拮抗剂。在一些实施例中，剂量为每2周476mg的ST2拮抗剂。
在一些实施例中，剂量为490mg的ST2拮抗剂。在一些实施例中，剂量为每4周490mg的ST2拮抗剂。
本发明提供用ST2拮抗剂治疗COPD的方法，其在临床结果方面实现比护理标准更大的改善。
用于确认在临床结果方面相比于SOC的改善的方法包括但不限于COPD恶化的频率降低。在一些实施例中，改善包括：作为护理标准的补充，在48周内中度至重度恶化的频率降低(分别导致全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗或因COPD住院或死亡的医疗保健利用)。在一些实施例中，改善包括：历经52周治疗期，在中度和重度COPD恶化的年化率方面的改善。
在一些实施例中，用于确认在临床结果方面相比于SOC的改善的方法包括但不限于：
·在52周治疗期期间，距首次中度或重度COPD恶化的时间
·例如，在第52周，在健康相关生活质量(HRQoL)方面从基线的绝对变化，如通过圣乔治呼吸问卷-COPD(SGRQ-C)总评分所评定的·例如，在第52周，具有在HRQoL方面的改善的患者的比例，该改善定义为SGRQ-C总评分从基线下降≥4分
·例如，在第52周，在支气管扩张剂后FEV1(升)方面从基线的绝对变化
·例如，在第52周，在评估COPD呼吸症状(COPD)总评分方面从基线的绝对变化
·例如，历经52周治疗期，重度COPD恶化的年化率
·例如，在第52周，在五次重复坐站测试(5STS)时间(秒)方面从基线的绝对变化
在一些实施例中，用于确认在临床结果方面相比于SOC的改善的方法包括但不限于：
·例如，历经52周治疗期，慢性肺疾病恶化工具定义的恶化事件的年化率
·EXACT恶化事件定义为EXACT总评分≥12分，持续2天；或≥9分，持续3天。
·例如，在第12周和第24周，具有HRQoL改善的患者的比例，该HRQoL改善定义为在SGRQ-C总评分方面从基线下降≥4分
·例如，在第24周和第52周，具有症状改善的患者的比例，该症状改善定义为在E-RS:COPD总评分方面从基线下降≥2分
·例如，在第12、24和36周，在支气管扩张剂后FEV1(升)方面从基线的绝对变化
·例如，在第24周，在5STS时间(秒)方面从基线的绝对变化
·例如，历经52周治疗期，中度COPD恶化的年化率
·针对重度COPD恶化的住院持续时间
·需在例如30天内再次入院的重度COPD恶化的比例
·例如，在第52周，在残气量/肺总量比率方面从基线的绝对变化
·例如，在第12、24和52周，在每日步数方面从基线的绝对变化
·例如，在第12、24和52周，在中度和剧烈的体能活动时间方面从基线的绝对变化
·例如，在第52周，在COPD评估测试(CAT)评分方面从基线的绝对变化
·例如，历经盲治疗期，中度和重度COPD恶化的年化率
在一些实施例中，相比于护理标准，用ST2拮抗剂治疗的方法与可接受的安全结果相关。示例性安全结果包括以下任何一项或多项：
·不良事件的发生率和严重程度，其中严重程度根据关于成人和儿童不良事件严重程度分级的AIDS分类量表第2.1版(DAIDS表v2.1)毒性量表确定
·目标生命征象相比于基线的变化
·在目标临床实验室测试结果和ECG方面从基线的变化
在本文中任何方法的另一实施例中，用SOC连同ST2拮抗剂一起治疗患者。SOC在上文公开，并且包括，例如，与吸入皮质类固醇组合。在一些实施例中，护理标准包括ICS≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量。在一些实施例中，护理标准包括ICS加长效β激动剂(LABA)。在一些实施例中，护理标准包括ICS≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量加LABA。在一些实施例中，护理标准包括长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)加LABA。在一些实施例中，护理标准包括ICS加LAMA加LABA。在一些实施例中，护理标准包括ICS≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量加LAMA加LABA。
在一些实施例中，ST2拮抗剂结合ST2。在一些实施例中，ST2拮抗剂结合IL-33。在一些实施例中，ST2拮抗剂为抗ST2抗体。
在一些实施例中，ST2拮抗剂为Ab2、Ab5或Ab7。
在另一实施例中，本发明提供治疗患者的COPD的方法，其包括向患者施用ST2拮抗剂(例如，抗ST2抗体诸如Ab2、Ab5或Ab7)。
本文所述的此类额外药物一般以与前文所用的相同的剂量和施用路径使用，或为迄今所用剂量的约1％至99％。如果完全使用此类额外药物，优选地，它们以低于如果第一种药物不存在时的量使用，尤其在用第一种药物进行初始给药之后的后续给药中，以消除或降低由此引起的副作用。
额外药物的组合施用包括共同施用(同时施用)、使用单独的制剂或单一的药物制剂、以及以任何顺序连续施用，其中，优选地，存在一个两种(或全部)活性剂(药物)同时发挥其生物活性的时间段。
V.制品
在本发明的另一实施例中，提供含有上述可用于治疗COPD的材料的制品。
该制品任选地进一步包含带有用于在受试者中治疗COPD的说明书的包装说明书，其中该说明书指示本文所公开的使用抗体的治疗方法治疗COPD。
本发明的其他细节通过以下非限制性实例进行说明。说明书中的全部引证文件的公开通过引用明确地并入本文。
实例1：抗ST2在COPD中的随机安慰剂对照试验(COPD-ST2OP)
这是一项单中心、双盲、安慰剂对照、平行组、随机对照试验，其在COPD中将MSTT1041A(艾特利单抗，Ab2，抗ST2抗体)与安慰剂进行比较。MSTT1041A 490mg皮下(s/c)或匹配的安慰剂每4周给药，持续总计12个剂量。患者将会被追踪60周(即48周的治疗期和12周的追踪)，在基线、4、12、24、36、48和60周时以及在治疗开始前呈现恶化事件时进行次要结果测量。剂量和给药间隔来源于较早的PK/PD建模，且为正在进行的2b期哮喘研究中所包括的最高剂量。主要结果测量为恶化的频率。恶化事件相对不频繁且可能受季节影响，因此我们已选择48周的治疗持续时间和长达12个月的追踪。
主要目标
我们假设抗ST2将影响COPD中的气道炎症，并因此将降低COPD恶化的频率。
该试验的主要目标为作为护理标准的补充，评估抗ST2与安慰剂相比，在48周内对于中度至重度恶化的频率的疗效(分别导致全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗或因COPD住院或死亡的医疗保健利用)。
次要目标
另一关键目标为评定相比于安慰剂，皮下剂量的抗ST2在成年中度至重度COPD患者中的安全性和耐受性。
此外，为了评定抗ST2与安慰剂相比，在稳定就诊期间和恶化事件中对以下各项的影响：
1.症状
2.健康状态
3.肺功能
4.痰液气道炎症
5.上气道炎症
6.全身性炎症
7.气道感染与生态学
8.呼吸挥发性有机化合物剖析
9.气道形态测量和肺密度测量
10.药物基因组学
11.药代动力学和ADA水平
结果测量
主要结果
主要结果为：在48周内，中度至重度恶化的频率(定义为需要在小区或医院用全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗或住院治疗)。
如果COPD恶化定义为COPD的症状加重，则需要：
·使用全身性皮质类固醇至少3天；单次长效注射剂量的皮质类固醇将被视为相当于为期3天的全身性皮质类固醇疗程；及/或
·使用抗生素；及/或
·因COPD住院或死亡
次要结果
1.自第一剂量起的试验的48周内，每年的AE事件发生率
2.自第一剂量起的试验的48周内，每年的SAE事件发生率
3.实验室量度
4.生命征象(脉搏、BP、体温、氧饱和度(O2 sats))
5.心脏功能：
·超音波心电图(ECHO)
·12引线心电图(ECG)
(如果，根据研究者的意见，ECG极为异常(例如左心束支传导阻断(LBBB)、QTc延长)，则将其与旧ECG比较。如果没有旧ECG可供比较，研究者将对患者是否适合参加试验做出临床判断。)
6.肺功能：
·全身体积描记(身体箱(body box))(在筛查与第12周之间的任何时间进行，除非患者在筛查访视前的12个月内接受过该测试)
·BD前和BD后肺活量测量
·BD后的1秒用力呼气量(FEV1)
·转移因子
7.痰液气道炎症
·痰液细胞学
·介质剖析(生物标志物)
8.上气道炎症：
·鼻吸附作用(nasosorption)
·鼻上皮取样
9.全身性炎症：
·血液炎症性细胞分化
·介质
·细胞子集分析，包括但不限于探索ILC2细胞
·炎症的尿液生物标志物
10.气道感染与生态学：
针对常见气道病原体的靶向qPCR(细菌和病毒)
·微生物组学
11.呼吸挥发性有机化合物(VOC)剖析(PTRMS&ADVION)–呼吸组学
12.气道形态测量和肺密度测量：
·胸部CT得出的结果(非增强CT扫描)
·胸部X射线(CXR)
13.针对与IL33/ST2轴相关联的等位基因，通过SNP确定的子组中的药物基因组学反应分析。
14.药代动力学PK和ADA水平
15.问卷和评分：
·SGRQ-c和CAT-用以评估健康状态
·mMRC呼吸急促量表-用以评估呼吸症状
·呼吸急促、咳痰液产生(100mm)的视觉仿真评分–用以评估呼吸症状
·痰液脓色卡–用以评估呼吸症状
16.血液测试：
·全血计数(FBC)
·尿素&电解质(U&E)
·肝功能测试(LFT)
·C反应蛋白(CRP)
·RNA(PAXgene)
·DNA(PAXgene)
·总IgE&RAST(HDM、花粉、猫、狗)
·血清/血浆，针对炎症性生物标志物
·脂质剖析
·N端pro b型利钠肽(NTproBNP)
·HbA1c
·药代动力学(PK)和抗药抗体(ADA)
-(Pk样品应在给药访视前进行给药前采集)
试验设计
这是一项单中心、双盲、安慰剂对照、平行组、随机对照试验，用以评定相比于安慰剂，抗ST2在中度至极重度COPD(GOLD II至IV)患者中的疗效和安全性。在48周治疗期期间，抗ST2将会每4周(第0、4、8、12、16、20、24、28、32、36、40和44周)一次经由皮下注射施用。治疗期之后为12周的追踪期(即清除期)。
在初次访视时签署知情同意书后，患者将在随机分组7至14天内进入筛选期。符合参与试验条件的患者将被随机分组到48周治疗期中，在该治疗期内，他们将接受490mg抗ST2或匹配的安慰剂。在随机治疗期完成后，将对患者进行额外12周的评估。当最后一位患者完成48周治疗期时，计划进行中期分析。治疗组将保持设盲，直到48周的追踪期完成，并且锁定试验数据集。
患者合格标准
入选标准
1.稳定时COPD的典型症状(基线mMRC呼吸急促评分≥2)
2.GOLD COPD 2至4期
3.吸烟包年(pack year)≥10年
4.年龄>40岁
5.根据针对COPD的BTS指导接受护理标准药物疗法
6.过去12个月内有≥2次中度至重度恶化史。
7.能够给出有效的书面同意；依从试验程序和试验访视。
8.能够理解书面和口头英语
排除标准
1.就研究者的观点而言，除COPD外，将会影响试验的重大已知呼吸道疾患
2.其治疗被视为姑息性的患者(预期寿命<12个月)
3.已知对IMP的活性物质或任何赋形剂超敏反应
4.已知的过敏史
5.在第1次访视前的4周内具有COPD恶化和/或肺炎的患者
6.根据研究者的意见，有将会影响试验的不受控制的合并症，诸如糖尿病、高血压和心力衰竭[例如III类NYHA(例如，低于正常活动引起疲劳、心悸或呼吸急促)患者如果在过去6个月内具有其HF的恶化，将被排除在外；以及IV类(例如静息时心力衰竭症状)]。
7.在筛查前的12个月内发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛或中风
8.第1次访视后5年内诊断出恶性肿瘤(切除的局部皮肤癌(不包括恶性黑素瘤)除外)
9.根据研究者的意见，需要进一步调查的临床上显著的ECG变化
10.根据研究者的意见，需要进一步调查的实验室异常
11.根据研究者的意见，有酒精、药物或溶剂滥用的证据。
12.妊娠期、哺乳期或泌乳期妇女。有生育能力的女性在筛查访视时进行的血清妊娠测试必须为阴性，并且必须同意使用两种避孕方法(其中一种必须为障碍避孕法)。
13.在第1次访视后3个月内参与介入性临床试验或在3个月或5个半衰期内接受任何研究性药品。
14.询问时，患者具有血源性感染(例如HIV、B型或C型肝炎)。
制剂
抗ST2呈现为无菌、澄清、无色至微黄色液体。各个无菌小瓶都填充有70mg/mL的1mL可输送体积。它由15mM乙酸钠、9.0％(w/v)蔗糖、0.01％(w/v)聚山梨醇酯20，pH 5.2调配。
针对抗ST2的安慰剂(MSTT1041A)由10mM乙酸钠、9.0％(w/v)蔗糖、0.004％(w/v)聚山梨醇酯20，pH 5.2调配，并以相同的小瓶配置提供。
结果和结论
将81位参与者随机分到COPD-ST2OP试验。39位参与者被分配到安慰剂组。42位被分配到抗ST2(艾特利单抗)组。根据他们被分配的治疗，全部81位患者接受至少一个剂量。总计67位参与者完成全部给药访视(总计12次)。
患者呈现表1至4中所示的特征。
表1.临床特征–人口统计学与恶化史
表2.临床特征-患者报告结果(PRO)
表3.临床特征–肺功能
表4.临床特征-炎症
主要结果为在48周内中度至重度恶化的频率(定义为需要在小区或医院用全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗或住院治疗)。艾特利单抗治疗表明在COPD恶化方面的数值性降低。
图1显示受试者中的中度至重度恶化次数按治疗组的分布。
图2显示全部参与者的年化恶化率，其中安慰剂和艾特利单抗历经48周的年化中度/重度COPD恶化的平均数分别为2.81[2.05至3.58]和2.18[1.59至2.78]。对于全部参与者，相比于接受安慰剂者，那些接受艾特利单抗者在中度/重度COPD恶化的年化率方面降低22％。图3A至3B表明每个基线血液嗜酸性粒细胞子组的年化恶化率，基线血液嗜酸性粒细胞计数分别为≤170个嗜酸性粒细胞/μL和>170个嗜酸性粒细胞/μL，或<300个嗜酸性粒细胞/μL和≥300个嗜酸性粒细胞/μL。如图3A所示，具有基线血液嗜酸性粒细胞≤170个嗜酸性粒细胞/μL的子组显示31％的AERR，且具有基线血嗜酸性粒细胞>170个嗜酸性粒细胞/μL的子组显示17％的AERR。图3B显示，具有基线血液嗜酸性粒细胞计数<300个嗜酸性粒细胞/μL的子组的AERR为37％。
艾特利单抗治疗还表明SGRQ-C从基线的改善。图4显示在48周期间，全部参与者在SGRQ总评分方面从基线的变化，其中历经48周，艾特利单抗与安慰剂相比的经调整的平均SGRQ-C总评分差异＝-3.3(95％CI，-6.4至-0.2；p＝0.039)。图5A至5B显示基于基线血液嗜酸性粒细胞子组的SGRQ总评分，分别针对具有低(≤)或高(>)170个嗜酸性粒细胞/μL(图5A)或者<或≥300个嗜酸性粒细胞/μL的嗜酸性粒细胞组(图5B)。
图6显示全部参与者在48周期间在BD后FEV1后从基线的变化。历经48周，艾特利单抗与安慰剂相比的经调整的平均差FEV1(L)为0.04L(95％ CI，-0.01至0.09；p＝0.094)。图7A至7B显示基线血液嗜酸性粒细胞子组在BD后FEV1方面的变化，这些子组分别具有低(≤)或高(>)170个嗜酸性粒细胞/μL(图7A)或者<或≥300个嗜酸性粒细胞/μL(图7B)。
图8A至8B显示，历经48周，在血液嗜酸性粒细胞计数方面从基线的变化。中位血液嗜酸性粒细胞计数为170个细胞/μL。相比于安慰剂，血液嗜酸性粒细胞计数从基线到第48周的几何平均比率为0.61(0.50至0.73；p<0.001)。
图9显示历经48周，在痰液嗜酸性粒细胞计数百分比方面从基线的变化。
图10A至10C显示，相比于安慰剂，治疗的某些不良事件。图10A提供某些不良事件(AE)的频率，而图10B至10C提供每位患者的不良事件次数或严重不良事件(SAE)次数。
总之，在本研究中观察到年化恶化率的数值降低，以及在SGRQ方面的统计学显著改善。FEV1也有改善的趋势。早在第4周就观察到血液嗜酸性粒细胞降低，提供药效学生物标志物。治疗中出现的不良事件和严重不良事件的发生率在各组之间类似，并且并未改变来自其他研究的艾特利单抗的安全性。
实例2：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，以在慢性阻塞性肺疾病患者中 评估艾特利单抗的安全性和有效性
这是一项II期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，用以评估艾特利单抗与护理标准组合相比于安慰剂与SOC组合在作为曾吸烟者或目前吸烟者且具有频繁恶化史的COPD患者中的疗效、安全性和药代动力学。大约930位符合中心入组标准的患者将接受治疗。研究的具体目标和相应的终点概述如下。
主要疗效目标
本研究的主要疗效目标为基于以下终点来评估艾特利单抗相比于安慰剂的疗效：
·历经52周治疗期，中度和重度COPD恶化的年化率中度COPD恶化定义为新的或增加的COPD症状(例如，呼吸急促、痰液量和痰液脓)，这些症状导致以>10mg/天的培尼皮质醇等效剂量用全身性皮质类固醇(口服、IV或肌肉内[IM])和/或抗生素治疗(持续时间≥3天)。重度COPD恶化定义为导致住院(持续时间>24小时)或导致死亡的新的或增加的COPD症状。
次要疗效目标
本研究的次要功效目标为基于以下终点来评估艾特利单抗相比于安慰剂的功效：
·在52周治疗期期间，距首次中度或重度COPD恶化的时间
·在第52周，在健康相关生活质量(HRQoL)方面从基线的绝对变化，如通过圣乔治呼吸问卷-COPD(SGRQ-C)总评分所评定的·在HRQoL方面具有改善的患者的比例，该改善定义为在第52周，在SGRQ-C总评分方面从基线减少≥4分
·在第52周，在支气管扩张剂后FEV1(升)方面从基线的绝对变化
·在第52周，在评估COPD呼吸症状(COPD)总评分方面从基线的绝对变化
·历经52周治疗期，重度COPD恶化的年化率
·在第52周，在五次重复坐站测试(5STS)时间(秒)方面从基线的绝对变化
额外疗效目标
本研究的其他疗效目标为基于以下终点来评估艾特利单抗相比于安慰剂的疗效：
·历经52周治疗期，慢性肺疾病恶化工具定义的恶化事件的年化率
EXACT恶化事件定义为EXACT总评分≥12分，持续2天；或≥9分，持续3天。
·在第12周和第24周，具有HRQoL改善的患者的比例，该HRQoL改善定义为在SGRQ-C总评分方面从基线下降≥4分
·在第24周和第52周，具有症状改善的患者的比例，该症状改善定义为在E-RS:COPD总评分方面从基线下降≥2分
·在第12、24和36周，在支气管扩张剂后FEV1(升)方面从基线的绝对变化
·在第24周，在5STS时间(秒)方面从基线的绝对变化
·历经52周治疗期，中度COPD恶化的年化率
·针对重度COPD恶化的住院持续时间
·需在30天内再次入院的重度COPD恶化的比例
·在第52周，在残气量/肺总量比率方面从基线的绝对变化
·在第12、24和52周，在每日步数方面从基线的绝对变化
·在第12、24和52周，在中度和剧烈的体能活动时间方面从基线的绝对变化
·在第52周，在COPD评估测试TM(CATTM)评分方面从基线的绝对变化
·历经盲治疗期，中度和重度COPD恶化的年化率
·在短效救援吸入器使用方面从基线的绝对变化
·夜间总睡眠时间的绝对变化，如通过活动记录仪所测量的
安全目标
本研究的安全性目标为基于下列终点来评估艾特利单抗相比于安慰剂的安全性：
·不良事件的发生率和严重程度，其中严重程度根据关于成人和儿童不良事件严重程度分级的AIDS分类量表第2.1版(DAIDS表v2.1)毒性量表确定
·目标生命征象相比于基线的变化
·在目标临床实验室测试结果和ECG方面从基线的变化
药代动力学目标
此研究的药代动力学(PK)目标为于下列终点来表征艾特利单抗PK特征：
·指定时间点的艾特利单抗血清浓度
本研究的探索性PK目标如下：
·基于以下终点来评估艾特利单抗的药物暴露量与疗效和安全性之间的潜在关系：
–艾特利单抗的血清浓度或PK参数与疗效终点之间的关系
–艾特利单抗的血清浓度或PK参数与安全性终点之间的关系
·基于以下终点来评估选定共变量与暴露于艾特利单抗之间的潜在关系：
–选定共变量与艾特利单抗的血清浓度或PK参数之间的关系
免疫原性目标
本研究的免疫原性目标为基于以下终点来评估对艾特利单抗的免疫反应：
·基线处抗药物抗体(ADA)发生率和研究期间ADA的发生率
本研究的探索性免疫原性目标为基于以下终点来评估ADA的潜在效应：
·ADA状态与疗效、安全性或PK终点之间的关系
生物标志物目标
本研究的探索性生物标志物目标为鉴定和/或评估生物标志物，这些生物标志物可预测对艾特利单抗的反应(即，预测性生物标志物)，与进展到更严重的疾病状态相关(即，预后性生物标志物)，可提供艾特利单抗活性的证据(即，药效学生物标志物)，或可增加对疾病生物学和药物安全性的认识与理解，基于以下终点进行：
·血液、血浆、血清以及痰液和鼻吸附作用TM样品中的生物标志物与疗效、安全性、PK、免疫原性或其他生物标志物终点之间的关系
探索性生物标志物包括但不限于，嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物(例如，sST2)、炎性蛋白(例如，纤维蛋白原、C反应蛋白)、以及选定基因(例如，IL1RL1、IL33和其他与COPD相关的基因)单核苷酸多态性的分析。
白细胞介素33和ST2
艾特利单抗(也称为MSTT1041A或Ab2)为一种完全人IgG2单克隆抗体，其以高亲和力与IL-33受体ST2结合，从而阻断白细胞介素33(IL-33)的信号传导，白细胞介素33为白细胞介素-1(IL-1)家族的一种炎症性细胞因子且为“警报素”类分子的成员。艾特利单抗具有亚纳米莫耳亲和力和效力，在血液中具有活性，并且缺少促效活性。
IL-33被视为一种“警报素”或与损害相关联的分子模式分子，其在上皮细胞上组成性地表达，并在细胞损伤或因暴露于诸如过敏原、毒素或感染的外源性刺激而受到压力时释放。IL-33为IL-1细胞因子家族的成员(Sims和Smith 2010)，具有在哮喘、COPD和异位性皮炎的治疗中作为标靶的潜力。
高水平的IL-33在基质细胞中发现，具体地在障碍表面处，诸如肺和胃肠道。在肺内，在多种细胞类型中检测到IL-33，包括上皮细胞、内皮细胞和纤维母细胞(Liew等人2016)。IL-33生物利用度受到严格调节，并且在体内恒定条件下，该蛋白质被隔离在此类细胞的细胞核中。由损伤、机械应力或死亡引起的细胞损害导致生物活性IL-33释放到循环中，启动并传播先天性和适应性免疫反应。IL-33的受体ST2在牵涉到肺部炎症和疾病中的多种细胞类型(包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、先天性类淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞)上表达。
IL-33还与2型先天性淋巴细胞的功能相关联，这些淋巴细胞在肺中积聚并促进2型T辅助(Th2)细胞炎症，即使在不存在抗原刺激的情形下也如此(Scanlon和McKenzie2012)。在一些情况下，IL-33还将促进1型反应，诸如从自然杀伤(NK)细胞或NK T细胞产生干扰素(IFN)-γ。因此，IL-33可能涉及多种牵涉到COPD中的炎症性通路。
IL-33通过其受体ST2活化这些多种免疫细胞，该受体也称为Il-1受体样1(IL-1RL1)(Nabe 2014)。IL-33与ST2的结合促进与共享的IL-1家族次单元IL-1RAcP的缔合，以形成活性IL-33受体。由IL-33诱导的细胞内信号传导促进炎症性基因的表达。ST2(sST2)的分泌型可溶性形式来自选择式剪接，在炎症情况下升高，并用为诱饵以结合并抑制经释放的IL-33(Hayakawa等人2007)。
过量的细胞外IL-33在肺组织中具有高度炎症性并且能够触发局部炎症，从而可导致气道高反应性(AHR)和黏液产生，这些为恶化的重要组成部分。气道施用IL-33在小鼠中导致支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞浸润，包括嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞，以及升高的白细胞介素5、白细胞介素13、嗜酸性粒细胞趋化因子、以及胸腺和活化调节的趋化因子(也称为TARC/CCL17)(Louten等人2011)。鉴于导致IL-33释放的信号的多样性和广泛的靶细胞，IL-33牵涉到许多病理通路中。IL-33释放可触发哮喘、COPD、自发性肺纤维化和急性呼吸窘迫综合征的急性恶化和/或疾病进展。IL-33活性在病毒感染后升高，且抑制该通路在啮齿动物哮喘和COPD模型中降低病毒诱导的恶化(Werder等人2018；Ravanetti等人2019)。暴露于香烟烟雾的ST2或IL-33缺陷小鼠对后续呼吸道病毒感染的炎症反应减少，而不破坏抗病毒宿主防御(Kearley等人2015)。IL-33通路的不存在显著降低病毒诱导的白血球迁移到肺内、炎症性细胞因子表达和后续肺部病理学。出于这些原因，假设抑制ST2通过限制过度炎症性后遗症来赋予COPD患者以临床益处。
研究设计概述
这是一项IIb期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，用以评估艾特利单抗与护理标准(SOC)组合相比于安慰剂与SOC组合在作为曾吸烟者或目前吸烟者且具有频繁恶化史的COPD患者中的疗效、安全性和药代动力学。预计在全球范围内将招募大约930位COPD患者。
在至少7天到至多4周的筛查期后，患者将以1:1:1的比率随机分到三个治疗组中的一者，以接受用艾特利单抗或安慰剂设盲治疗。随机分组将根据筛查时的吸烟状态(曾吸烟者与目前吸烟者)和地区进行分层。
研究药物(艾特利单抗或安慰剂)的第一剂量将在第1天施用；治疗将持续到至少第50周，然后为12周的安全性追踪期。各组的治疗方案如下：
·艾特利单抗476mg SC，每2周(Q2W)
·艾特利单抗476mg SC，每4周(Q4W)
为确保全部研究患者都经历相同的访视时间表，随机分到Q4W给药组的患者将每2周交替注射艾特利单抗和安慰剂(在第1天以艾特利单抗开始)，因此每4周接受艾特利单抗。
·安慰剂SC Q2W
患者将每2周返回诊所，直到在第52周的治疗完成访视(或额外治疗期结束，如下所述，如果适用)。主要终点分析将使用全部患者的52周治疗期数据执行。
制剂
有利地，476mg艾特利单抗可以经由用于皮下施用的单次预填充注射器施用。艾特利单抗和安慰剂将作为无菌液体提供在带有针头安全装置的2.25mL预填充注射器中，提供238mg/1.7mL的艾特利单抗或安慰剂。
标靶产品概述
群体为成年COPD患者，且尽管在第1次访视前用ICS疗法加LABA和/或LAMA治疗≥12个月，仍有≥2次恶化史。COPD定义为FEV1/FVC比率<0.7，支气管扩张剂反应<12％。FEV120-80％；吸烟量≥10包年的目前吸烟者和曾吸烟者，先前一年内有≥1次恶化，对护理标准疗法进行优化以包括≥2个长效吸入器。
在52周，年度恶化(中度和重度)率降低(AERR)的主要终点为在全部参与者中>25％，在全部参与者中>35％，或在全部参与者中>45％。
次要终点为在健康相关生活质量方面的改善，如通过4分的SGRQ所测量的。
次要终点为在FEV1方面的5％改善。
患者群体的基本原理
频繁恶化显著影响COPD的症状、健康相关生活质量、身体机能、疾病进展、医疗保健利用和死亡(Anzueto 2010)。在12个月内具有两次或两次以上中度至重度恶化的COPD患者未来恶化的持续风险最大(Han 2017)。因此，预计该组中的患者从恶化降低中获得的益处最大。与气流阻塞的严重程度、炎症标志物和功能或临床标志物相比，先前恶化史更能预测未来恶化风险(Hurst 2010)。虽然恶化的频率随着气流阻塞的严重程度而增加，但很大一部分中度气流阻塞患者经历高频率的恶化(Decramer 2009)。因此，本研究将招募有频繁恶化史(定义为两次或更多次恶化的年率)的中度至极重度气流阻塞患者。
对照组的基本原理
该研究将比较艾特利单抗与SOC组合相比于安慰剂与SOC组合在COPD患者中的疗效、安全性和药代动力学。用SOC治疗确保全部患者接受针对COPD的疗法；安慰剂对照组在研究艾特利单抗的效应时考虑了安全性、疗效和伦理考虑。
生物标志物评定的基本原理
COPD为一种异质性疾病，且IL33与sST2的表达已显示在患者之间存在差异。因此，并非全部患者都可能同样受益于用艾特利单抗治疗。在治疗前和在治疗后不同时间点的生物标志物评定将用于提供艾特利单抗在患者中的生物活性的证据，鉴定可预测对艾特利单抗的反应的生物标志物，定义PK和/或PD关系，深入对艾特利单抗在患者中的作用机制的理解，支持选择推荐的剂量方案，并增加对疾病生物学的认识与理解。探索性生物标志物分析可包括但不限于嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物(例如，sST2)和炎症介质(例如，纤维蛋白原和C反应蛋白)的分析。例如，可以通过嗜酸性粒细胞计数对患者进行分层，诸如基线血液嗜酸性粒细胞计数<300个嗜酸性粒细胞/μL、基线血液嗜酸性粒细胞计数≤170个嗜酸性粒细胞/μL，或基线血液嗜酸性粒细胞计数≤150个嗜酸性粒细胞/μL。
血液样品将被收集用于DNA提取，以使得能够鉴定IL1RL和IL33以及其他与COPD相关的基因中的特定种系突变，这些突变可能可预测对研究药物的反应，与疾病进展相关，或者可以增加对疾病生物学的认识与理解。
可以执行对安全性生物标志物的探索性研究，以支持未来的药物开发。研究可包括安全性生物标志物的进一步表征或者与发展不良事件的易感性相关或可导致改善的不良事件监测或调查的安全性生物标志物的鉴定。严重事件报告不会从安全性生物标志物数据中得出不良事件报告，并且安全性生物标志物数据将不包括在本研究的正式安全性分析中。此外，安全性生物标志物数据不会为患者管理决策提供信息。
患者
本研究将招募大约930位具有频繁恶化史的COPD患者。
入选标准
患者必须满足以下研究入组条件：
·签署知情同意书
·签署知情同意书时的年龄为40至90岁
·能够遵守研究方案
·在筛查前至少12个月作出的COPD存档医师诊断
·频繁恶化史，定义为在筛查前的24个月内的12个月时间段内已发生两次或更多次中度或重度恶化
恶化应已用全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗。
中度COPD恶化定义为新的或增加的COPD症状(例如，呼吸急促、痰液量和痰液脓)，这些症状导致以>10mg/天的培尼皮质醇等效剂量用全身性皮质类固醇(口服、IV或IM)和/或抗生素治疗(持续时间≥3天)。抗生素的先前单独使用不定性为中度恶化，除非该使用专门用于治疗COPD的加重症状。
重度COPD恶化定义为导致住院(持续时间>24小时)或导致死亡的新的或增加的COPD症状。
·支气管扩张剂后FEV1≥20％且<80％的在筛查时的预测正常值，如由整体阅读者(over-reader)所验证的
·支气管扩张剂后FEV1/FVC在筛查时<0.70，如由整体阅读者所验证的·在筛查时mMRC评分≥2
·在筛查时，能够在60秒内进行5STS
·目前吸烟者或曾吸烟者至少有10包年的历史(例如，20支香烟/天，持续10年)
前吸烟者定义为符合上述标准，但在筛查前的6个月内未通过使用香烟、雪茄、电子烟、汽化装置或烟斗使用吸入烟草产品或吸入其它具有成瘾性的产品。
请注意，在筛查时，符合目前吸烟者协议定义的患者将接受戒烟咨询。
·在筛查前有至少4周的以下优化、稳定、护理标准COPD维持疗法的组合中的一者的历史，且在启动研究药物之前和整个研究期间没有疗法方面的预期变化：
–吸入皮质类固醇(ICS)≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量加长效β激动剂(LABA)
–长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)加LABA
–ICS≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量加LAMA加LABA
·有能力使用和依从eDiary要求，定义为在筛查访视后的14天内在连续7天中至少有5天完成全部问题
在筛查的前2周内无法证明依从eDiary的患者将是未通过筛查的。如果重新筛查，患者将有机会证明eDiary依从性。
·对于有生育能力的女性：同意禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，其定义如下：
女性在治疗期期间并且在艾特利单抗的最后一个剂量后的12周内必须保持禁欲或使用每年失败率<1％的避孕方法。
如果女性处于月经初潮后且未达到停经后状态(连续≥12个月停经，且无更年期以外的其他原因)，并且未因手术(即，移除卵巢、输卵管和/或子宫)或由研究者确定的其他原因(例如，Müller氏管发育不全)而永久性不育，则视为具有生育能力。生育潜力的定义可以与本地的指南或法规相适应。
年失败率<1％的避孕方法的实例包括双侧输卵管结扎术、男性绝育术、抑制排卵的激素避孕药、子宫内激素释放装置以及宫内铜节育器。
应根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。周期性禁欲(例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法)和戒断都不是足够有效的避孕方法。
如果当地指南或法规有要求，请在当地知情同意书中说明当地公认的合适避孕方法以及有关禁欲可靠性的信息。
·对于男性：同意禁欲(避免异性性交)或使用避孕套，并且同意不捐赠精子，其定义如下：
对于有生育能力的女性伴侣或妊娠的女性伴侣，男性必须在治疗期期间和艾特利单抗的最后一个剂量后的12周保持禁欲或使用避孕套，以免使胚胎暴露于药物。在同一时期，男性必须避免捐献精子。
应根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。周期性禁欲(例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法)和戒断都不是足够有效的预防药物暴露的方法。如果本地指南或法规有要求，将在本地知情同意书中描述有关禁欲可靠性的信息。
·对于入组到气道生物标志物子研究中的患者：在筛查时能够提供至少1mL的诱导痰液
排除标准
将符合以下任何标准的患者排除在该研究之外：
·妊娠或哺乳，或打算在研究期间或在研究药物的最后一个剂量后12个月内妊娠。
在启动药物研究之前，具有生育能力的女性必须具有在筛查时呈阴性的血清妊娠测试结果以及在第1天呈阴性的尿妊娠测试结果。
·在筛查前的5年内，根据全球哮喘治疗指引或其他公认指南的当前存盘哮喘诊断
·除COPD外，有临床意义的肺部疾病史(例如，肺纤维化、结节病、慢性肺栓塞或原发性肺动脉高压、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症)
·在筛查前的6个月内，需要临床追踪的有临床意义的异常，如通过胸部X射线检查或胸部CT扫描所指示的
如果在筛查前的6个月内进行的胸部X射线检查或胸部CT扫描结果不可用，则必须在筛查时进行胸部X射线检查。
·根据研究者的意见，存在吸入性肺炎的危险因素(例如，神经系统疾病，诸如不受控制的癫痫)
·长期用氧气以>4.0升/分钟治疗的历史
在呼吸补充氧气时，患者应表达出≥89％的氧合血红蛋白饱和。
·对生物药剂有重度过敏性反应或过敏反应史，已知对研究药物的任何成分超敏反应
·在筛查前的12个月内进行肺减容手术或程序
·在筛查前的4周内以及在整个研究治疗期内参与或计划参与新的肺康复计划
处于康复计划维持阶段的患者为合格者。
·肺移植史
·在启动研究药物前的4周内发生中度或重度COPD恶化、COVID-19、上呼吸道或下呼吸道感染、肺炎或持续时间≥24小时的住院
·用艾特利单抗进行的任何先前治疗
·在启动研究药物前的4周内用口服、IV或IM皮质类固醇(>10mg/天的培尼皮质醇当量)治疗
·在筛查前的3个月内或5个药物排泄半衰期内(以较长者为准)用研究性疗法治疗
·在筛查前的3个月内或5个药物排泄半衰期内(以较长者为准)用许可的生物药剂(例如，奥马珠单抗(omalizumab)、度匹鲁单抗(dupilumab)和/或抗IL-5疗法)治疗
·在筛查前的4周内启动甲基黄嘌呤制剂、维持性大环内酯疗法和/或PDE4抑制剂
·在筛查前的3个月内启动或改变非生物免疫调节性或免疫抑制性疗法
·被视为姑息性的治疗(例如，预期寿命<12个月)
·在筛查前的4周内使用以下任何一种治疗方法，或根据研究者的意见，在研究过程中可能需要此类治疗的任何情况，除非在与医学监测者协商后认为可以接受：
–用免疫球蛋白或血液产品治疗。
–在筛查前的4周内或在筛查期期间用任何活疫苗或减毒疫苗(包括任何批准的活SARS-CoV-2疫苗)治疗，或在研究过程中预期需要活的减毒疫苗，除非疫苗被认为在医学上是必要的并且没有可用的灭活疫苗替代品。
·在筛查前的7天内，施用非活SARS-CoV-2疫苗(具有完全上市许可或临时许可)，包括那些通过非复制病毒载体递送者
·研究期间计划进行手术干预
·C型肝炎病毒(HCV)抗体测试结果呈阳性，伴随在筛查时HCV RNA测试呈阳性
·在筛查时B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎表面抗体(HBsAb)和总B型肝炎核心抗体(HBcAb)的测试结果不可接受，定义为满足以下任一标准：
–在筛查时HBsAg测试呈阳性。
–在筛查时HBsAg测试呈阴性，HBsAb测试呈阴性，伴随总HBcAb测试呈阳性，然后是定量B型肝炎病毒(HBV)DNA≥20IU/mL。无法进行HBV DNA测试是排除性的。
HBsAg测试呈阴性且HBsAb测试呈阳性的患者为合格者。
·已知的免疫缺陷，包括但不限于HIV感染
·活动性或未经治疗的潜伏性结核病的已知证据
·在筛查前的12个月内，药物滥用，如由研究者所确定的
·在筛查前的5年内有恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年总体存活率>90％)的恶性肿瘤，诸如经恰当治疗的子宫颈原位癌、非黑素瘤皮肤癌、局部前列腺癌或原位管癌除外
·根据研究者的判断，妨碍患者安全参与并完成研究的任何其他严重的医学状况或临床实验室测试中的异常
·在筛查前的12个月内有不稳定的心脏病、心肌梗塞或纽约心脏协会III或IV类心力衰竭
·研究者认为有临床意义的异常ECG的历史或存在(如由整体阅读者所验证的)，包括完全左心束支传导阻断或者第二级或第三级房室性心脏传导阻断
·如果患者是男性，则通过使用Fridericia公式校正的QT间隔(QTcF)(如由整体阅读者所验证的)为>450ms，或者如果患者是女性，QTcF>470ms
对于QRS>120的男性或女性患者：QTcF>480ms。
·心室性节律异常病史或心室性节律异常的危险因素，诸如结构性心脏病(例如，重度左心室收缩功能障碍、明显的左心室肥大伴过劳)，或不明原因猝死或长QT综合征的家族史
护理标准COPD维持性疗法
全部患者必须在筛查前进行至少4周的以下优化、稳定、护理标准COPD维持疗法的组合中的一者，且在启动研究药物之前和整个研究期间没有疗法方面的预期变化：
·ICS≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量加长效β激动剂(LABA)
·长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)加LABA
·ICS≥500mcg/天的丙酸氟替卡松等效剂量加LAMA加LABA
在筛查时，将告知患者推荐的用于他们的ICS施用和吸入型支气管扩张剂疗法的适当技术。从筛查前的4周到完成研究，背景COPD用药的剂量应保持稳定。如果背景COPD用药的变化不可避免，则可以将患者转入另一个品牌或制剂，其剂量应等效于患者在研究入组时接受的用药。建议的变化应与医疗监测者讨论。患者背景用药的全部变化应记录在伴随用药eCRF中。
COPD恶化评定
在每次研究访视时，将执行评定以确定患者从上次研究访视以来是否经历了方案定义的任何急性COPD恶化。
急性COPD恶化定义为符合以下中度或重度恶化标准的恶化：
·中度COPD恶化定义为新的或增加的COPD症状(例如，呼吸急促、痰液量和痰液脓)，这些症状导致以>10mg/天的培尼皮质醇等效剂量用全身性皮质类固醇(口服、IV或肌肉内[IM])和/或抗生素治疗(持续时间≥3天)。
·重度COPD恶化定义为导致住院(持续时间>24小时)或导致死亡的新的或增加的COPD症状。
在适用于上次恶化的全身性皮质类固醇的最后一个剂量(口服、IM或IV)和/或抗生素疗法后≤7天发生的急性COPD恶化将被捕获为单次恶化事件。
鉴于COPD恶化的年化率为本研究的主要终点，专用eCRF将用于记录有关准则定义的急性恶化事件的信息。急性COPD恶化也必须报告为不良事件(或如果适用，严重不良事件)。位点应在适当的eCRF中记录用于治疗任何COPD恶化的全部药物。
结果和结论
预计本文中用Ab2进行的治疗将达到主要、次要或额外终点中的任何一者或多者，同时根据本文指定的安全性终点具有可接受的毒性。
实例3：COPD恶化和治疗反应的预后性和预测性生物标志物
执行ST2OP研究(实例1)的事后分析以评定某些生物标志物针对COPD的预后和预测性能。
基因分型和样品水平的遗传估计
针对与IL33/ST2轴相关联的等位基因，通过SNP确定的子组中的反应分析。已知氨基酸使得对功能有影响的SNP发生变化(Ramirez-Carrozzi V JACI 2014)被视为与患者对aST2的反应相关联。确定患者的基因型涉及分子遗传学领域中众所周知的程序。这里，在施用ST2拮抗剂之前收集的患者样品在全球筛选阵列(GSA)上进行基因分型，并使用BEAGLEv5.0(Browning等人，Am J Hum Genet,2018)与1000个基因组参考单倍型(The 1000Genomes Project Consortium Nature,2015)输入额外变体。
使用PLINK v1.90b3.42(Chang等人GigaScience,2015)和plink函数的“--genome”参数估计样品相关性。使用ADMIXTURE v1.3.0(Alexander等人BMCBioinformatics,2011)得出每个受试者的遗传血统估计。使用EIGENSOFT v 6.1.4(Price等人Nature Genetics,2006)估计具有欧洲血统分数>0.7的样品的主成分(PC)。PC在不相关受试者的子集上推断得出，而剩余相关受试者的PC通过将遗传数据投影到经推断的PC上来估计。
功能性IL1RL1 TIR领域标记SNP(Ramirez-Carrozzi V.JACI 2014)的ST2OP药物基因组学分析通过恶化计数的混合效应负二项回归(negative binomial regression)进行，包括基因型、研究分层项(治疗组和恶化史)、PC1、PC2、以及作为随机效应的第1级家族成员资格。将处于风险下的时间作为补偿项包括在内，以针对研究参与者说明安慰剂对照期的可变性。该分析中仅包括处于意向治疗(ITT)群体中且具有主要欧洲血统(通过ADMIXTURE估计的欧洲血统分数>0.7)的受试者。通过从回归模型中抽取的线性对比来估计安慰剂校正的治疗效应。
血清可溶性ST2(sST2)
可溶性ST2(sST2)使用来自R&D Systems的ELISA(目录号DST200，Quantikine)在血清中进行测量。
可溶性ST2(sST2)的预测性生物标志物效应通过恶化计数的负二项回归执行，包括筛查访视sST2状态(<或>筛查访视sST2中位数)、研究分层项(治疗组和恶化史)以及性别。将处于风险下的时间作为补偿项包括在内，以针对研究参与者说明安慰剂对照期的可变性。该分析中仅包括处于意向治疗(ITT)群体中的受试者。通过从回归模型中抽取的线性对比来估计安慰剂校正的治疗效应。
ZENYATTA可溶性ST2预测性生物标志物分析可溶性ST2(sST2)的预测性生物标志物效应通过恶化计数的负二项回归执行，包括筛查访视sST2状态(<或>筛查访视sST2中位数)、研究分层项(治疗组、恶化、ICS剂量和地区)以及性别。将处于风险下的时间作为补偿项包括在内，以针对研究参与者说明安慰剂对照期的可变性。该分析中仅包括处于意向治疗(ITT)群体中的受试者。通过从回归模型中抽取的线性对比来估计安慰剂校正的治疗效应。
α-多样性微生物组
Αlpha-多样性或α-多样性为生态多样性的量度，且可用于使用高维微生物组测定法(例如定序)估计特定样品中的微生物组多样性。采用痰液16s rRNA v4扩增子定序进行微生物组分析和负二项回归，包括研究分层因子和在观察到的中位数处二分的基线α-多样性作为模型项，以估计治疗效应和年化恶化率。模型估计值表示为lsmeans[5％信赖区间]。Shannon-Weaver方法用于计算α-多样性指数(Hurlbert,S.H.Ecology 1971)。
统计
使用统计程序化环境R(可在r-project.org获得)进行统计分析。全部分析呈现95％的信赖区间。
结果和讨论
标记IL1RL1 TIR领域功能性变体的单核苷酸多态性(SNP)可预测对于针对IL-33介导的疾患的靶向疗法的反应。
Toll/IL-1R(TIR)领域功能性变体先前已描述为影响IL-33信号传导强度并且与哮喘风险基因座处于连锁不平衡(LD)中(Ramirez-Carrozzi,2014)。处于LD中的这些功能性变体将会鉴定增强的IL-33介导的疾病患者，并因此可能受益于IL-33/ST2通路抑制。IL1RL1 TIR领域功能性变体的药物遗传学效应在一项用抗ST2(艾特利单抗)治疗的COPD患者的安慰剂对照干预研究(ST2OP，实例1)中针对该研究的主要结果进行评定。多态性rs10206753(SEQ ID NO:41)与常见的功能性IL1RL1 TIR领域变体处于连锁不平衡状态(Ramirez-Carrozzi,2014)，且用为该单倍型的标签SNP。与我们的假设一致，在基因型中，与IL-33信号传导减弱相关联的交替等位基因(CC)的同种型结合载体得出最低的疗效(-12.2[-8.0，29.8]％)；相比之下，与IL-33信号传导增强相关联的共同等位基因(TT)的同种型结合载体得出最大的临床益处(图11)(41.1[6.4，62.9]％)。杂合载体(CT)得出中等程度的疗效(26.6[-19.1，54.8]％)。总之，这些数据表明这是一种药物基因组学效应的可加性模型。
周边血可溶性ST2水平可预测对于IL-33介导的疾患的靶向疗法的反应。
IL-33、ST2-L和诱饵可溶性ST2(sST2)的受体由IL1RL1表达，且它们的表达由替代性启动子的使用和剪接决定。sST2表达可以由IL-33信号传导以及其他活化NFκB和MAPKK信号传导通路的介质诱导，因此sST2水平可能是该通路的活化的生物标志物(Ho JE J CI2013)。我们假设sST2的血清水平可能反映IL-33介导的疾病的程度，并因此可以预测对IL-33/ST2通路抑制剂的反应。为了测试这一点，治疗前血清sST2水平的预测性效应在哮喘(ZENYATTA，在别处描述)和抗ST2(艾特利单抗)治疗的COPD(ST2OP，实例1)患者的安慰剂对照干预研究中针对各自研究的主要结果进行评估。基于sST2水平的低或高(<或>中位数)对患者群体进行分类。基线时的中位sST2水平为19.1ng/mL。
与假设一致，在ZENYATTA(图12)中，相比于具有低血清sST2水平(<中位数)的受试者用抗ST2得出的治疗益处(70mg 10％，210mg9％，490mg 36％)，具有高水平(>中位数)的受试者得出增强的治疗益处(70mg 51％，210mg 19％，490mg 43％)。
确认在ZENYATTA中的观察结果，相比于具有低血清sST2水平(<中位数)的受试者用抗ST2得出的治疗益处(8.6[-67.5，50.1]％)，具有高水平(>中位数)的ST2OP参与者得出增强的治疗益处(31.1[-12.3,57.7]％)(图13)。
由于血清sST2为连续的，而不是没有任何既定参考范围的分类生物标志物，因此进行STEPP分析(Lazar AA,J.Clin.Oncol.2010 Oct 10；28(29):4539-44)以更好地理解治疗前sST2水平与治疗效应之间的关系(图14)。STEPP分析支持，sST2水平范围的增加与更大的治疗效应和关于经安慰剂治疗的受试者的恶化的预后相关。
气道微生物组多样性为COPD恶化和对于抗ST2疗法的治疗反应的预后因素。
COPD恶化关于气道宿主炎症表型和相关联的微生物谱为异质性。以气道先天细胞因子(即IL-1β和TNFα)水平升高为特征的恶化与细菌感染、嗜中性粒细胞炎症和肺微生物失调有关(Ghebre MA JACI 2018)。由于该恶化子类型以疾病稳定期间的肺微生物生态失调为先导(Chakrabarti A ERJ OR 2021)，我们假设肺微生物组α-多样性可以在用抗ST2治疗的COPD患者的随机、安慰剂对照研究中预测结果。
获得了ST2OP研究的81位参与者中65位的基线痰液16s rRNA定序数据。具有低于中位数的基线α-多样性的经安慰剂治疗的受试者的年化恶化率高于具有大于或等于中位数的基线α-多样性的安慰剂受试者(每年3.9[2.4，5.4]次恶化与2.3[1.3，3.4]次恶化)(图15)。此外，具有低于中位数的基线α-多样性的受试者得出更大的经安慰剂调整的治疗益处(37.1[-12.1，64.7]与2.5[-93.7，50.9]的相对降低百分比)(图15)。该研究中基线α-多样性指数的中位数为3.42。
由于基线α-多样性为连续的，而不是没有任何既定参考范围的分类生物标志物，因此进行STEPP分析(Lazar AA,J.Clin.Oncol.2010 Oct 10；28(29):4539-44)以更好地理解治疗前α-多样性水平与治疗效应之间的关系(图16)。STEPP分析支持，α-多样性水平范围的增加与更大的治疗效应和关于经安慰剂治疗的受试者的恶化的预后相关。
因此，治疗前的肺微生物α-多样性预示增加的COPD恶化和来自抗ST2疗法的治疗益处。这些数据突出表明，构成COPD恶化的基础的分子通路和因素为异质的，且仅靶向IL-33生物学的治疗策略可能对肺生态失调的受试者具有最大的疗效。
特定序列表
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<160> 41
<170> PatentIn 版本 3.5
<210> 1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab2 重链互补决定区 1 (H-CDR1);
Kabat
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Asn Tyr Trp Ile Gly
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<223> Ab2 轻链 CDR1 (L-CDR1); Kabat
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Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
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Gln Gln Asp Asp Asn Phe Pro Leu Thr
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<213> 人工序列
<220>
<223> Ab2 重链可变结构域
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Arg Phe Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Thr Ser Ser Asp Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab2 轻链可变结构域
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Asn Phe Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<220>
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<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Arg Phe Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Thr Ser Ser Asp Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
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Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
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Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
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275 280 285
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Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> 人工序列
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Asn Phe Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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<213> 人工序列
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Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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<220>
<223> Ab5 重链
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35 40 45
Ser Gly Ile Asp Thr Val Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
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Arg Gly Ile Tyr Gly Asp Phe Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 20
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab5 轻链
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro His Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Asp Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab7 H-CDR1; Kabat
<400> 21
Thr Tyr Asp Met His
1 5
<210> 22
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab7 H-CDR2; Kabat
<400> 22
Ala Ile Asp Leu Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 23
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab7 H-CDR3; Kabat
<400> 23
Gly Gly Asp Gly Tyr Asn Tyr Asp Tyr Tyr Gly Ile Asp Val
1 5 10
<210> 24
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab7 L-CDR1; Kabat
<400> 24
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Tyr His Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab7 L-CDR2; Kabat
<400> 25
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 26
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab7 L-CDR3; Kabat
<400> 26
Met Gln Ala Leu Gln Thr Leu Thr
1 5
<210> 27
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab7 重链可变结构域
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Thr Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asp Leu Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Asp Gly Tyr Asn Tyr Asp Tyr Tyr Gly Ile Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 28
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab7 轻链可变结构域
<400> 28
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Tyr His Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 29
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab7 重链
<400> 29
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Thr Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asp Leu Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Asp Gly Tyr Asn Tyr Asp Tyr Tyr Gly Ile Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 30
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab7 轻链
<400> 30
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Tyr His Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 31
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab2 H-CDR2 替代物; Kabat
<400> 31
Ile Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Arg Phe Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 32
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab2 缺乏 C 末端赖氨酸的重链
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Arg Phe Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Thr Ser Ser Asp Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
210 215 220
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 33
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab5 缺乏 C 末端赖氨酸的重链
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Trp Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asp Thr Val Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Gly Ile Tyr Gly Asp Phe Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
His Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
210 215 220
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 34
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab7 缺乏 C 末端赖氨酸的重链
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Thr Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asp Leu Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Asp Gly Tyr Asn Tyr Asp Tyr Tyr Gly Ile Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 35
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab2 H-CDR1; IMGT
<400> 35
Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Trp
1 5
<210> 36
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab2 H-CDR2; IMGT
<400> 36
Ile Tyr Pro Gly Asn Ser
1 5
<210> 37
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab2 H-CDR3; IMGT
<400> 37
Tyr Cys Ala Arg His Gly Thr Ser Ser Asp Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
1 5 10 15
<210> 38
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab2 L-CDR1; IMGT
<400> 38
Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 39
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab2 L-CDR2; IMGT
<400> 39
Asp Ala Ser
1
<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ab2 L-CDR3; IMGT
<400> 40
Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Asn Phe Pro Leu Thr
1 5 10
<210> 41
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> rs10206753
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> n 是 c 或 t
<400> 41
agaaaggcct ctagtttgac tccctnggct gcccagaagc aatagtgcct g 51

Claims (145)

1.一种治疗患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括在治疗期的第1天向所述患者施用476mg的ST2拮抗剂。
2.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括在治疗期的第1天向所述患者施用476mg的ST2拮抗剂。
3.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括施用有效量的ST2拮抗剂，以实现与护理标准(SOC)相比至少10％、至少20％、至少21％、至少22％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％年化恶化率降低的临床改善。
4.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，以其量有效在恶化次数方面实现比护理标准(SOC)更大的临床改善，所述患者具有<300个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。
5.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，以其量有效在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有≤170个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。
6.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，以其量有效在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有<0.7的支气管扩张剂后(BD后)肺量测定法测量值，如通过一秒用力呼气量(FEV1)和/或用力肺活量(FVC)所测量的。
7.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，以其量有效在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有≥2的改良医学研究委员会(mMRC)呼吸困难量表评分和≥10的COPD评定测试评分(CAT)。
8.一种治疗或预防COPD的方法，所述方法包括向患者施用ST2拮抗剂，以其量有效实现比SOC更大的临床改善，如通过患者报告的结果(PRO)所测量的，其中所述PRO为在自治疗开始起4周、12周、24周、36周或48周时，在针对COPD患者的圣乔治呼吸问卷(SGRQ-C)中相对于基线的至少约1、至少约2、至少约3或至少约4分的改善。
9.一种用于维持和/或改善患有COPD的患者的肺功能的方法，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，其量有效在肺功能方面实现比SOC更大的临床改善，其中临床改善通过与基线相比至少0.04L、0.05L、0.06L、0.07L、0.08L或0.09L的平均差来证明，如在自治疗开始起4周、12周、24周、36周或48周时通过BD后FEV1所测量的。
10.一种改善患有COPD的患者的基线血液嗜酸性粒细胞计数的方法，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，以其量有效使得与基线相比，在施用ST2拮抗剂的第一剂量后约4周、12周、24周、36周或48周后，平均血液嗜酸性粒细胞计数降低至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％。
11.一种改善患有COPD的患者的基线血液嗜酸性粒细胞计数的方法，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，以其量有效使得与基线相比，在施用ST2拮抗剂的第一剂量后约4周后，平均血液嗜酸性粒细胞计数降低至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％。
12.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，以其量有效实现与SOC相比，在自治疗开始起50周和/或52周时在中度至重度恶化的次数方面至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约45％的降低，如通过年化恶化率所测量的。
13.一种用于维持和/或改善患有COPD的患者的肺功能的方法，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，以其量有效在肺功能方面实现比SOC更大的临床改善，其中临床改善通过与基线相比至少约5％的平均差来证明，如在自治疗开始起4周、12周、24周、36周或48周时通过BD后FEV1所测量的。
14.一种治疗患者的COPD的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于被确定为在多态性rs10206753处包含TT等位基因或CT等位基因的所述患者的基因型来选择所述患者进行治疗。
15.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于被确定为在多态性rs10206753处包含TT等位基因或CT等位基因的所述患者的基因型来选择所述患者进行治疗。
16.一种治疗患者的COPD的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中sST2的水平被确定为处于或高于sST2的参考水平来选择所述患者进行治疗。
17.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中sST2的水平被确定为处于或高于sST2的参考水平来选择所述患者进行治疗。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中sST2的所述参考水平为至少1ng/mL、5ng/mL、10ng/mL、15ng/mL、19ng/mL。
19.一种治疗患者的COPD的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中选自以下的一种或多种生物标志物的水平来选择所述患者进行治疗：嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物、炎性蛋白(例如，纤维蛋白原、C反应蛋白)和与COPD相关的基因(例如，IL1RL1、IL33)的单核苷酸多态性(SNP)。
20.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中选自以下的一种或多种生物标志物的水平来选择所述患者进行治疗：嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物、炎性蛋白(例如，纤维蛋白原、C反应蛋白)和与COPD相关的基因(例如，IL1RL1、IL33)的单核苷酸多态性(SNP)。
21.一种治疗患者的COPD的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中基线α-多样性的水平被确定为低于α-多样性指数的参考水平来选择所述患者进行治疗。
22.一种降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中基线α-多样性的水平被确定为低于α-多样性的参考水平来选择所述患者进行治疗。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其中基线α-多样性的参考水平为约3.4的α-多样性指数，如通过Shannon-Weaver方法所计算的。
24.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其中基线α-多样性的所述参考水平为在约0至5范围内的α-多样性指数，如通过Shannon-Weaver方法所计算的。
25.根据权利要求16至24中任一项所述的方法，其中所述样品为血液、血清、血浆或尿液样品。
26.根据权利要求16至24中任一项所述的方法，其中所述样品为血清样品。
27.根据权利要求3至26中任一项所述的方法，其包括在治疗期的第1天向所述患者施用476mg的ST2拮抗剂。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括每4周施用所述ST2拮抗剂。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括每2周施用所述ST2拮抗剂。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括每4周施用476mg的所述ST2拮抗剂。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括每2周施用476mg的所述ST2拮抗剂。
32.根据权利要求3至26、28或29中任一项所述的方法，其包括施用490mg的所述ST2拮抗剂。
33.根据权利要求3至26、28或29中任一项所述的方法，其包括每4周施用490mg的所述ST2拮抗剂。
34.根据权利要求3至26、28或29中任一项所述的方法，其包括每2周施用490mg的所述ST2拮抗剂。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括皮下施用所述ST2拮抗剂。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗前的12个月期间内曾经历过两次或更多次中度至重度恶化。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有≥2的mMRC呼吸困难评分。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有为预测的正常值的≥20且＜80％的支气管扩张剂后FEV1。
39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有＜0.7的支气管扩张剂后FEV1/FVC。
40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其与护理标准(SOC)相比，实现在临床结果方面的更大改善。
41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其与SOC相比，降低在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时中度至重度恶化的次数，如通过年化恶化率降低(AERR)所测量的。
42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其与SOC相比，使中度至重度恶化的次数降低至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约45％，如通过AERR所测量的。
43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其与SOC相比，使到第一次中度或重度COPD恶化的时间增加。
44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其与SOC相比，改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时在健康相关生活质量(HRQoL)中相对于基线的绝对变化，如通过针对COPD患者的圣乔治呼吸问卷(SGRQ-C)总评分所评定的。
45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其提高具有HRQoL改善的患者的比例，所述HRQoL改善定义为在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时SGRQ-C总评分相对于基线减少≥4分。
46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时支气管扩张剂后一秒用力呼气量(FEV1)(升)相对于基线的绝对变化。
47.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时相对于基线的COPD呼吸道症状评估(ERS:COPD)总评分相对于基线的绝对变化。
48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时重度COPD恶化的年化率。
49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时五次重复坐立测试(5STS)时间(秒)相对于基线的绝对变化。
50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时慢性肺疾病恶化工具与COPD呼吸道症状评估(EXACT)所定义的恶化事件相对于基线的年化率。
51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善EXACT恶化事件。
52.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其相对于基线改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的至少一个非E-RS COPD领域。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述非E-RS COPD领域为疲倦/虚弱、睡眠障碍或恐惧/担忧。
54.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善具有HRQoL改善的患者的比例，所述HRQoL改善定义为在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时SGRQ-C总评分相对于基线减少≥4分。
55.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善具有症状改善的患者的比例，所述症状改善定义为在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时，相对于基线的E-RS:COPD总评分相对于基线减少≥2分。
56.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其引起所述患者的症状改善，所述症状改善定义为在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时，相对于基线的E-RS:COPD总评分相对于基线减少≥2分。
57.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其相对于基线改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的E-RS:COPD咳嗽及痰液领域。
58.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其相对于基线改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的E-RS:COPD呼吸急促领域。
59.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其相对于基线改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的E-RS:COPD胸部症状领域。
60.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时，支气管扩张剂后FEV1(升)相对于基线的绝对变化。
61.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时中度COPD恶化的年化率。
62.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善针对重度COPD恶化的住院持续时间。
63.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其减少针对重度COPD恶化的医疗保健利用。
64.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善需要在30天内重新入院的重度COPD恶化的比例。
65.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时相对于基线的残气量/用力肺活量比率相对于基线的绝对变化。
66.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时每日步计数相对于基线的绝对变化。
67.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时中等和剧烈体力活动在时间方面相对于基线的绝对变化。
68.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时COPD评定测试(CAT)评分相对于基线的绝对变化。
69.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善历经盲法治疗期的中度和重度COPD恶化的年化率。
70.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其与SOC相比，改善健康相关生活质量，如通过患者报告的结果(PRO)所测量的。
71.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其使在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的PRO相对于基线改善至少约1分、至少约2分、至少约3分或至少约4分，如通过SGRQ-C所评定的。
72.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其使在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的FEV1相对于基线改善至少5％。
73.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时的ERS:COPD总评分，使之相对于基线减少至少约2分。
74.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时在救援吸入器使用方面的相对于基线的绝对变化。
75.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其改善在自治疗开始起4周、12周、24周、36周、48周、50周或52周时在每夜总睡眠时间方面的相对于基线的绝对变化。
76.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述ST2拮抗剂与SOC的组合。
77.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述ST2拮抗剂与吸入型皮质类固醇(ICS)的组合。
78.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述ST2拮抗剂与≥500mcg/天丙酸氟替卡松剂量当量的ICS的组合。
79.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述ST2拮抗剂与ICS加长效β激动剂(LABA)的组合。
80.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述ST2拮抗剂与≥500mcg/天丙酸氟替卡松剂量当量的ICS加LABA的组合。
81.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述ST2拮抗剂与长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)加LABA的组合。
82.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述ST2拮抗剂与ICS加LAMA加LABA的组合。
83.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述ST2拮抗剂与≥500mcg/天丙酸氟替卡松剂量当量的ICS加LAMA加LABA的组合。
84.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其与护理标准相比，与可接受的安全性结果相关联。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述安全性结果选自以下中的任一者或多者：不良事件的发生率和严重程度，其中严重程度根据AIDS部门成人和儿童不良事件严重程度分级的表2.1版(DAIDS表v2.1)毒性量表来确定；目标生命体征相对于基线的变化；和/或
目标临床实验室测试结果和ECG相对于基线的变化。
86.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者为曾吸烟者。
87.根据权利要求1至85中任一项所述的方法，其中所述患者为目前吸烟者。
88.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有<300个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。
89.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ST2拮抗剂为ST2生物活性的抑制剂。
90.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ST2拮抗剂与人ST2或与人IL-33结合。
91.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ST2拮抗剂为抗ST2抗体。
92.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ST2拮抗剂为艾特利单抗。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述抗ST2抗体为人抗体。
94.根据权利要求92或权利要求93所述的方法，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:31的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；
L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQ ID NO:6的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；
b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQID NO:36的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:37的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:39的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQ IDNO:40的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；
c)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQID NO:12的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQ IDNO:16的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；或者
d)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQID NO:22的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:25的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQ IDNO:26的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
95.根据权利要求92或权利要求93所述的方法，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQID NO:2或SEQ ID NO:31的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
L-CDR2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQID NO:36的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；
c)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQID NO:12的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；或者
d)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQID NO:22的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
96.根据权利要求92或权利要求93所述的方法，其中所述抗ST2抗体包含：(a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:2或SEQ IDNO:31的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；或者(b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ IDNO:35的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ IDNO:37的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。
97.根据权利要求92至96中任一项所述的方法，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；或者
c)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列。
98.根据权利要求92至97中任一项所述的方法，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ IDNO:18的氨基酸序列；或者
c)重链可变区，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ IDNO:28的氨基酸序列。
99.根据权利要求92至97中任一项所述的方法，其中所述抗ST2抗体包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
100.根据权利要求92至99中任一项所述的方法，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链，其包含与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；
b)重链，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；或者
c)重链，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:30的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列。
101.根据权利要求92至100中任一项所述的方法，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链，其包含SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列；
以及轻链，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
b)重链，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；或者
c)重链，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
102.根据权利要求92至101中任一项所述的方法，其中所述抗ST2抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
103.一种试剂盒，其包括ST2拮抗剂以及按照根据权利要求1至102中任一项所述的方法向患者施用所述ST2拮抗剂的说明。
104.一种ST2拮抗剂，其用于在治疗患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法中使用，所述方法包括在治疗期的第1天向所述患者施用476mg的ST2拮抗剂。
105.一种ST2拮抗剂，其用于在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，所述方法包括在治疗期的第1天向所述患者施用476mg的ST2拮抗剂。
106.一种ST2拮抗剂，其用于在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，所述方法包括施用有效量的ST2拮抗剂，以实现与护理标准(SOC)相比至少10％、至少20％、至少21％、至少22％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少45％年化恶化率降低的临床改善。
107.一种ST2拮抗剂，其用于在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比护理标准(SOC)更大的临床改善，所述患者具有<300个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。
108.一种ST2拮抗剂，其用于在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有≤170个嗜酸性粒细胞/μL的基线血液嗜酸性粒细胞计数。
109.一种ST2拮抗剂，其用于在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有<0.7的支气管扩张剂后(BD后)肺量测定法测量值，如通过一秒用力呼气量(FEV1)和/或用力肺活量(FVC)所测量的。
110.一种ST2拮抗剂，其用于在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，其量有效在恶化次数方面实现比SOC更大的临床改善，所述患者具有≥2的改良医学研究委员会(mMRC)呼吸困难量表评分和≥10的COPD评定测试评分(CAT)。
111.一种ST2拮抗剂，其用于在治疗或预防COPD的方法中使用，所述方法包括向患者施用ST2拮抗剂，其量有效实现比SOC更大的临床改善，如通过患者报告的结果(PRO)所测量的，其中所述PRO为在自治疗开始起4周、12周、24周、36周或48周时，在针对COPD患者的圣乔治呼吸问卷(SGRQ-C)中相对于基线的至少约1、至少约2、至少约3、或至少约4分的改善。
112.一种ST2拮抗剂，其用于在用于维持和/或改善患有COPD的患者的肺功能的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，其量有效在肺功能方面实现比SOC更大的临床改善，其中临床改善通过与基线相比至少0.04L、0.05L、0.06L、0.07L、0.08L或0.09L的平均差来证明，如在自治疗开始起4周、12周、24周、36周或48周时通过BD后FEV1所测量的。
113.一种ST2拮抗剂，其用于在改善患有COPD的患者的基线血液嗜酸性粒细胞计数的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，其量有效使得与基线相比，在施用ST2拮抗剂的第一剂量后约4周、12周、24周、36周或48周后，平均血液嗜酸性粒细胞计数降低至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％。
114.一种ST2拮抗剂，其用于在改善患有COPD的患者的基线血液嗜酸性粒细胞计数的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，其量有效使得与基线相比，在施用ST2拮抗剂的第一剂量后约4周后，平均血液嗜酸性粒细胞计数降低至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％。
115.一种ST2拮抗剂，其用于在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，其量有效实现与SOC相比，在自治疗开始起50周和/或52周时在中度至重度恶化的次数方面至少约25％，例如至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约45％的降低，如通过年化恶化率所测量的。
116.一种ST2拮抗剂，其用于在用于维持和/或改善患有COPD的患者的肺功能的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用ST2拮抗剂，其量有效在肺功能方面实现比SOC更大的临床改善，其中临床改善通过与基线相比至少约5％的平均差来证明，如在自治疗开始起4周、12周、24周、36周或48周时通过BD后FEV1所测量的。
117.一种ST2拮抗剂，其用于在治疗患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中sST2的水平被确定为处于或高于sST2的参考水平来选择所述患者进行治疗。
118.一种ST2拮抗剂，其用于在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中sST2的水平被确定为处于或高于sST2的参考水平来选择所述患者进行治疗。
119.一种ST2拮抗剂，其用于在治疗患者的COPD的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于被确定为在多态性rs10206753处包含TT等位基因或CT等位基因的所述患者的基因型来选择所述患者进行治疗。
120.一种ST2拮抗剂，其用于在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于被确定为在多态性rs10206753处包含TT等位基因或CT等位基因的所述患者的基因型来选择所述患者进行治疗。
121.一种ST2拮抗剂，其用于在治疗患者的COPD的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中选自以下的一种或多种生物标志物的水平来选择所述患者进行治疗：嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物、炎性蛋白(例如，纤维蛋白原、C反应蛋白)和与COPD相关的基因(例如，IL1RL1、IL33)的单核苷酸多态性(SNP)。
122.一种ST2拮抗剂，其用于在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中选自以下的一种或多种生物标志物的水平来选择所述患者进行治疗：嗜酸性粒细胞、IL-33通路标志物、炎性蛋白(例如，纤维蛋白原、C反应蛋白)和与COPD相关的基因(例如，IL1RL1、IL33)的单核苷酸多态性(SNP)。
123.一种ST2拮抗剂，其用于在治疗患者的COPD的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中基线α-多样性的水平被确定为低于α-多样性指数的参考水平来选择所述患者进行治疗。
124.一种ST2拮抗剂，其用于在降低患有COPD的患者的中度至重度恶化的频率的方法中使用，所述方法包括向所述患者施用有效量的ST2拮抗剂，其中基于来源于所述患者的样品中基线α-多样性的水平被确定为低于α-多样性的参考水平来选择所述患者进行治疗。
125.根据权利要求106至124中任一项所述的ST2拮抗剂，其中所述使用包括在治疗期的第1天向所述患者施用476mg的所述ST2拮抗剂。
126.根据权利要求104至125中任一项所述的ST2拮抗剂，其中所述使用包括每4周施用所述ST2拮抗剂。
127.根据权利要求104至125中任一项所述的ST2拮抗剂，其中所述使用包括每2周施用所述ST2拮抗剂。
128.根据权利要求104至125中任一项所述的ST2拮抗剂，其中所述使用包括每4周施用476mg的所述ST2拮抗剂。
129.根据权利要求104至125中任一项所述的ST2拮抗剂，其中所述使用包括每2周施用476mg的所述ST2拮抗剂。
130.根据权利要求106至124中任一项所述的ST2拮抗剂，其中所述使用包括施用490mg的所述ST2拮抗剂。
131.根据权利要求106至124中任一项所述的ST2拮抗剂，其中所述使用包括每4周施用490mg的所述ST2拮抗剂。
132.根据权利要求106至124中任一项所述的ST2拮抗剂，其中所述使用包括每2周施用490mg的所述ST2拮抗剂。
133.根据权利要求104至132中任一项所述的ST2拮抗剂，其中所述ST2拮抗剂为ST2生物活性的抑制剂。
134.根据权利要求102至133中任一项所述的ST2拮抗剂，其中所述ST2拮抗剂与人ST2或与人IL-33结合。
135.根据权利要求102至134中任一项所述的ST2拮抗剂，其中所述ST2拮抗剂为抗ST2抗体。
136.根据权利要求135所述的ST2拮抗剂，其中所述抗ST2抗体为人抗体。
137.根据权利要求135或权利要求136所述的抗ST2抗体，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:31的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；
L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQ ID NO:6的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；
b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQID NO:36的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:37的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:39的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQ IDNO:40的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；
c)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQID NO:12的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQ IDNO:16的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；或者
d)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR2，其包含与SEQID NO:22的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；H-CDR3，其包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；L-CDR2，其包含与SEQ ID NO:25的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含与SEQ IDNO:26的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
138.根据权利要求135或权利要求136所述的抗ST2抗体，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQID NO:2或SEQ ID NO:31的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
L-CDR2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQID NO:36的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；
c)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQID NO:12的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；或者
d)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQID NO:22的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
139.根据权利要求135或权利要求136所述的抗ST2抗体，其中所述抗ST2抗体包含：(a)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:31的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；或者(b)重链互补决定区(H-CDR)1，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；H-CDR2，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列；H-CDR3，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；轻链互补决定区(L-CDR)1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；L-CDR2，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；和L-CDR3，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。
140.根据权利要求135至139中任一项所述的抗ST2抗体，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；或者
c)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列。
141.根据权利要求135至140中任一项所述的抗ST2抗体，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；
b)重链可变区，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ IDNO:18的氨基酸序列；或者
c)重链可变区，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ IDNO:28的氨基酸序列。
142.根据权利要求135至141中任一项所述的抗ST2抗体，其中所述抗ST2抗体包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
143.根据权利要求135至142中任一项所述的抗ST2抗体，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链，其包含与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；
b)重链，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；或者
c)重链，其包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列；以及轻链，其包含与SEQ ID NO:30的氨基酸序列至少90％、至少95％或至少98％相同的氨基酸序列。
144.根据权利要求135至143中任一项所述的抗ST2抗体，其中所述抗ST2抗体包含：
a)重链，其包含SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列；
以及轻链，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
b)重链，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；或者
c)重链，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
145.根据权利要求135至144中任一项所述的抗ST2抗体，其中所述抗ST2抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:32的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列。
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