KR20210121077A - 돌연변이된 인터루킨-34 (il-34) 폴리펩티드 및 요법에서의 이의 용도 - Google Patents
돌연변이된 인터루킨-34 (il-34) 폴리펩티드 및 요법에서의 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
인터루킨-34는 염증에 대한 반응으로 대식세포, 단핵구, 및 수지상 세포의 분화 및 생존에 관여하는 시토카인이다. IL-34의 관련성은 신경 보호, 자가면역 질환, 감염, 암 및 이식과 같은 다양한 영역에서 나타났다. 최근 연구는 또한 이식 내성 Foxp3+ 조절 T 세포 분비 시토카인 매개인자로서 IL-34에 대한 새롭고 가능한 치료 역할을 입증했다. 이에, 본 발명자들은 효능제 또는 길항제로서 사용될 수 있는 새로운 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 생성하게 되었다.
Description
본 발명의 기술분야
본 발명은 돌연변이된 인터루킨-34 (IL-34) 폴리펩티드 및 요법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 배경
인터루킨-34는 2008년에 처음으로 기술된 기능만 부분적으로만 이해되고 있는 시토카인(cytokine)이다. IL-34는 콜로니 자극 인자 1(CSF-1 또는 M-CSF)과 상동성을 거의 공유하고 있지 않지만, 공동 수용체 CSF-1R (CD115, c-Fms)를 공유하고, IL-34는 또한 2개의 상이한 수용체 (PTP-ζ) 및 CD138 (신데칸-1) 또한 갖는다. IL-34는 또한 CSF-1과 쌍을 형성하여 이종이량체(heteroisomer)를 형성하는 것으로 나타났다. 지금까지 연구에 따르면, 상기 시토카인은 CSF-1이 발현되는 조직과 다른 일부 조직에서 방출되며, 염증에 대한 반응으로 대식세포, 단핵구 및 수지상 세포의 분화 및 생존에 관여한다. IL-34의 관련성은 신경 보호, 자가면역 질환, 감염, 암 및 이식과 같은 다양한 영역에서 나타났다 (문헌 [Guillonneau C. Cell Mol Life Sci. 2017]). 최근 연구는 또한 이식 내성의 Foxp3+ 조절 T 세포 분비 시토카인 매개인자(mediator)로서 IL-34에 대한 새롭고 가능한 치료 역할을 입증했다 (문헌 [Bezie et al., JCI, 2015]).
본 발명의 요약
본 청구범위에 의해 정의되는 바와 같이, 본 발명은 돌연변이된 인터루킨-34 (IL-34) 폴리펩티드 및 요법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본원에서 사용되는 바와 같이, "IL-34"라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 하기 서열번호: 1에 기재된 아미노산 서열을 특징으로 하는 인터루킨-34를 지칭한다.
서열번호: 1: 위치 1 내지 20의 리더 서열(leader sequence)을 포함하는 인터루킨-34 (호모 사피엔스(homo sapiens))
본원 전반에 걸쳐 사용되는 아미노산의 넘버링(numbering)은 서열번호: 1에 기재된 아미노산 서열을 참조로 하여 제공된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CSF-1R"이라는 용어는 "CSF-1R"은 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 콜로니 자극 인자(colony stimulating factor) 1 수용체를 지칭한다. CSF-1R은 또한 당업계에서 FMS, FIM2, C-FMS, M-CSF 수용체, 및 CD115로도 지칭된다. 수용체는 N-말단 세포외 도메인 (ECD) 및 티로신 키나제 활성을 갖는 C-말단 세포내 도메인을 포함하는 단일 통과 막횡단 수용체이다. CSF-1 또는 인터루킨 34 리간드의 CSF-1R에의 리간드 결합은 수용체 이량체화, CSF-1R 단백질 티로신 키나제 활성 상향조절, CSF1R 티로신 잔기의 인산화, 및 하류 신호전달 이벤트 (즉, "생물학적 활성")를 일으킨다. 예를 들어, CSF-1 및 IL-34, 둘 모두 단핵구 생존, 증식, 및 대식세포 뿐만 아니라, 다른 단핵구성 세포 계통, 예컨대, 파골세포, 수지상 세포, 및 미세아교세포로의 분화를 일으킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "PTP-ζ"라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 수용체-타입 티로신-단백질 포스파타제 제타를 지칭한다. PTP-ζ는 또한 당업계에서 "포스파칸"으로도 지칭된다. 상기 수용체는 2개의 세포질 티로신-단백질 포스파타제 도메인, 알파-카르보닉 안히드라제 도메인 및 피브로넥틴 타입 III 도메인을 포함하는 단일 통과 타입 I 막 단백질이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CD138"이라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 분화 클러스터 138을 지칭한다. CD138은 또한 당업계에서 "신데칸-1"로도 지칭된다. 상기 수용체는 막횡단 (타입 I) 헤파란 술페이트 프로테오글리칸이다. 신데칸-1 코어 단백질은 헤파란 술페이트 및 콘드로이틴 술페이트 글리코사미노글리칸 쇄로 치환될 수 있는 세포외 도메인, 고도로 보존된 막횡단 도메인 및 가변 영역에 의해 분리된 2개의 불변 영역을 포함하는 고도로 보존된 세포질 도메인으로 구성된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "리간드"라는 용어는 수용체에 결합하는 친화성을 갖는 폴리펩티드와 같은 분자를 지칭한다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 분자는 수용체 및 리간드 둘 모두일 수 있다. CSF-1R의 리간드는 당업계에 널리 알려져 있으며, IL-34 및 CSF-1을 포함한다. PTP-ζ의 리간드 및 CD138의 리간드는 당업계에 널리 알려져 있으며, IL-34를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "친화성"이라는 용어는 리간드가 이의 수용체에 결합하는 강도를 의미한다. 리간드의 친화도는 해리 상수 Kd로 제공된다. 리간드의 친화도를 측정하는 바람직한 방법은 문헌 [Harlow, et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988)], [Coligan et al., eds., Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc. and Wiley Interscience, N.Y., (1992, 1993)], 및 [Muller, Meth. Enzymol. 92:589-601 (1983)] (상기 참고문헌들은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다))에서 살펴볼 수 있다. 리간드의 친화도를 측정하는 방법으로서, 당업계에 널리 공지된 한 바람직한 표준 방법은 비아코어(Biacore) 기기를 사용하는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "결합"이라는 용어는 예를 들어, 예컨대, 염 브릿지 및 수 브릿지와 같은 상호작용을 비롯한, 공유, 정전기, 소수성 및 이온 및/또는 수소-결합 상호작용에 기인하는 두 분자 사이의 직접적인 회합을 지칭한다. 특히, 본원에서 사용되는 바와 같이, "결합"이라는 용어는 약 10-7 M 이하, 예컨대, 약 10-8 M 이하, 예컨대, 약 10-9 M 이하, 약 10-10 M 이하, 또는 약 10-11 M 이하의 KD에 상응하는 친화도로 리간드의 이의 수용체에의 결합과 관련하여 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "효능제"라는 용어는 CSF-1R의 리간드, PTP-ζ의 리간드 및/또는 CD138의 리간드의 생물학적 활성을 모방하거나, 또는 CSF-1R의 리간드, PTP-ζ의 리간드 및/또는 CD138의 리간드와 동일하거나, 또는 유사한 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 IL-34 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "길항제"라는 용어는 CSF-1R의 리간드, PTP-ζ의 리간드 및/또는 CD138의 리간드의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시키는 돌연변이체 IL-34 폴리펩티드를 지칭한다.
CSF-1R의 리간드는 CSF-1 및 IL-34를 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 CSF-1R의 리간드는 본원에 개시된 바와 같은 CSF-1 폴리펩티드, 또는 바람직하게, 천연 또는 야생형 IL-34 폴리펩티드이다.
PTP-ζ의 리간드는 헤파린 결합 성장 인자, 플레이오트로핀 (PTN)/HB-GAM 및 미드카인 (MK), 섬유모세포 성장 인자-2, 세포외 매트릭스 단백질, 예컨대, 테나신-C 및 테나신-R, 및 세포 부착 분자, 예컨대, Nr-CAM, L1/Ng-CAM, F3/콘택틴, NCAM, 및 TAG1/악소닌-1을 포함한다.
CD138의 리간드는 매트릭스(matrix) 단백질, 프로테아제, 부착 수용체, 시토카인 및 성장 인자, 보체(complement) 및 응고 단백질을 포함한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 CSF-1R의 리간드, PTP-ζ의 리간드 또는 CD138의 리간드는 본원에 개시된 바와 같은 천연 또는 야생형 IL-34 폴리펩티드이다.
바람직하게, 본 발명의 효능제는 CSF-1R의 리간드의 생물학적 활성을 모방하거나, 또는 CSF-1R의 리간드와 동일하거나, 또는 유사한 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 IL-34 폴리펩티드이다.
바람직하게, 본 발명의 길항제는 CSF-1R의 리간드의 리간드의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시키는 돌연변이체 IL-34 폴리펩티드이다.
"폴리펩티드," "펩티드" 및 "단백질"이라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하는 것으로 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있으며, 비아미노산에 의해 중단될 수 있다. 이 용어는 또한 예를 들어, 이황화 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 페길화, 또는 표지 성분과의 접합과 같은 임의의 다른 조작에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "아미노산"이라는 용어는 글리신 및 D 또는 L 광학 이성질체 둘 모두를 포함하는 천연 및/또는 비천연 또는 합성 아미노산, 및 아미노산 유사체 및 펩티드모방체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이량체"이라는 용어는 2개 이상의 서브유닛을 포함하는 분자를 광범위하게 지칭하며, 여기서 서브유닛은 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드에 의해 형성된다. 본 발명의 이량체는 전형적으로 효능제 또는 길항제로서 작용한다.
"융합 폴리펩티드" 또는 "융합 단백질"이라는 용어는 2개 이상의 폴리펩티드 서열을 함께 결합하여 생성된 단백질을 의미한다. 본 발명에 포함되는 융합 폴리펩티드는 제1 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 제2 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열과 연결하는 키메라 유전자 구축물의 번역 생성물을 포함한다. 다시 말해,"융합 폴리펩티드" 또는 "융합 단백질"은 펩티드 결합에 의해 또는 여러 펩티드를 통해 연결된 2개 이상의 단백질의 재조합 단백질이다. 융합 단백질은 또한 2개의 도메인 사이에 펩티드 링커를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "링커"라는 용어는 융합 단백질에서 제1 폴리펩티드를 제2 폴리펩티드에 연결하는 적어도 하나의 아미노산의 서열을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Fc 영역"이라는 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는 데 사용된다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 위치 Cys226의 아미노산 잔기 또는 Pro230에서 이의 카르복실 말단까지에 걸쳐있는 것으로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "면역어드헤신(immunoadhesin)"이라는 용어는 이종 단백질 ("어드헤신")의 결합 특이성과 면역글로불린 불변 도메인의 효과기 기능을 조합하는 항체-유사 분자를 지칭한다. 구조적으로, 면역어드헤신은 면역글로불린 불변 도메인 서열, 및 원하는 결합 특이성을 가진 아미노산 서열의 융합을 포함한다 (즉, "이종성"이다). 면역어드헤신 분자의 어드헤신 부분은 전형적으로 적어도 수용체 또는 리간드의 결합 부위를 포함하는 인접 아미노산 서열이다. 면역어드헤신의 면역글로불린 불변 도메인 서열은 면역글로불린, 예컨대, IgG-1, IgG-2, IgG-3, 또는 IgG-4 서브타입(subtype), IgA (IgA-1 및 IgA-2 포함), IgE, IgD 또는 IgM으로부터 수득될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "핵산 분자" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 DNA 분자 (예를 들어, 제한 없이, cDNA 또는 게놈 DNA)를 지칭한다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다.
핵산 분자 또는 폴리펩티드를 언급할 때 "단리된(isolated)"이라는 용어는 핵산 분자 또는 폴리펩티드가 자연에서 함께 회합되어 있거나, 발견되는 적어도 하나의 다른 성분이 실질적으로 없다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "발현"은 폴리뉴클레오티드가 DNA 주형으로부터 (예컨대, mRNA 또는 다른 RNA 전사체로) 전사되는 프로세스 및/또는 전사된 mRNA가 후속적으로 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질로 번역되는 프로세스를 지칭한다. 전사체 및 코딩된 폴리펩티드는 집합적으로 "유전자 생성물"로 지칭될 수 있다. 폴리뉴클레오티드가 게놈 DNA로부터 유래된 경우, 발현은 진핵 세포에서 mRNA의 스플라이싱을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "야생형" 또는 "천연"이라는 용어는 당업자에 의해 이해되는 당업계의 용어이며, 돌연변이 형태와 구별되는 자연에서 발생하는 유기체, 균주, 유전자 또는 특성의 전형적인 형태를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "돌연변이"라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 치환, 결실 또는 삽입을 의미한다. 특히,"치환"이라는 용어는 특정 위치의 특정 아미노산 잔기가 제거되고, 동일한 위치에 또 다른 아미노산 잔기가 삽입되는 것을 의미한다. "결실"이라는 용어는 특정 위치의 특정 아미노산 잔기가 제거되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "변이체"라는 용어는 제2 조성물 (예컨대, "모체" 분자로도 지칭되는 제2 분자)과 관련된 제1 조성물 (예컨대, 제1 분자)을 지칭한다. 변이체 분자는 모 분자(parent molecule)로부터 유래되거나, 단리되거나, 모 분자에 기초하거나, 또는 그와 상동성일 수 있다. 변이체 분자는 원래의 모 분자와 전체 서열 동일성을 가질 수 있거나, 또는 대안적으로, 모 분자와 100% 미만의 서열 동일성을 가질 수 있다. 예를 들어, 서열의 변이체는 원래의 서열과 비교하여 서열이 적어도 50; 51; 52; 53; 54; 55; 56; 57; 58; 59; 60; 61; 62; 63; 64; 65; 66; 67; 68; 69; 70; 71; 72; 73; 74; 75; 76; 77; 78; 79; 80; 81; 82; 83; 84; 85; 86; 87; 88; 89; 90; 91; 92; 93; 94; 95; 96; 97; 98; 99; 100% 동일한 제2 서열일 수 있다. 서열 동일성은 빈번하게는 동일성 (또는 유사성 또는 상동성) 백분율(%)로 측정되고; 백분율(%)이 높을수록, 두 서열은 더욱 유사하다. 비교를 위한 서열 정렬 방법은 당업계에 널리 알려져 있다. 각종 프로그램 및 정렬 알고리즘이 문헌 [Smith and Waterman, Adv. Appl. Math., 2:482, 1981]; [Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol., 48:443, 1970]; [Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 85:2444, 1988]; [Higgins and Sharp, Gene, 73:237-244, 1988]; [Higgins and Sharp, CABIOS, 5:151-153, 1989]; [Corpet et al. Nuc. Acids Res., 16:10881-10890, 1988]; [Huang et al., Comp. Appls Biosci., 8:155-165, 1992]; 및 [Pearson et al., Meth. Mol. Biol., 24:307-31, 1994]에 기술되어 있다. 문헌 [Altschul et al., Nat. Genet., 6:119-129, 1994]에는 정렬 정렬 방법 및 상동성 산출에 대한 상세한 고려 사항이 제시되어 있다. 예로서, 정렬 도구 ALIGN (문헌 [Myers and Miller, CABIOS 4:11-17, 1989]) 또는 LFASTA (문헌 [Pearson and Lipman, 1988])를 사용하여 서열 비교를 수행할 수 있다 (인터넷 프로그램(Internet Program)® 1996, W. R. 피어슨(W. R. Pearson) 및 버지니아 대학(the University of Virginia), fasta20u63 버전 2.0u63, 출시일 1996년 12월). ALIGN은 전체 서열을 서로 비교하는 반면, LFASTA는 국부 유사성 영역을 비교한다. 이들 정렬 도구 및 이의 각 사용 지침서는 예를 들어, 인터넷상의 NCSA 웹사이트에서 이용가능하다. 대안적으로, 약 30개 초과의 아미노산으로 이루어진 아미노산 서열 비교를 위해, 디폴트 파라미터(default parameter), (갭(gap) 존재 비용 11, 및 잔기당 갭 비용 1)로 설정된 디폴트 BLOSUM62 매트릭스를 이용하여 Blast 2 서열 함수가 사용될 수 있다. 더 짧은 펩티드 (약 30개 미만의 아미노산)가 정렬될 때, 정렬은 디폴트 파라미터 (개방 갭 9, 연장 갭 1 패널티)로 설정된 PAM30 매트릭스를 이용하여 Blast 2 서열 함수를 이용함으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, NCBI 웹 사이트로부터 BLAST 서열 비교 시스템이 이용가능하고; 문헌 [Altschul et al., J. Mol. Biol., 215:403-410, 1990]; [Gish. & States, Nature Genet., 3:266-272, 1993]; [Madden et al. Meth. Enzymol., 266:131-141, 1996]; [Altschul et al., Nucleic Acids., 25:3389-3402, 1997]; 및 [Zhang & Madden, Genome Res., 7:649-656, 1997] 또한 참조한다.
"벡터," "클로닝 벡터" 및 "발현 벡터"라는 용어는 숙주를 형질전환하고, 도입된 서열의 발현 (예컨대, 전사 및 번역)을 촉진시키기 위해 DNA 또는 RNA 서열 (예컨대, 외래 유전자)을 숙주 세포에 도입할 수 있는 비히클(vehicle)을 의미한다.
"형질전환"이라는 용어는 "외래" (즉, 외부 또는 세포외) 유전자, DNA 또는 RNA 서열을 숙주 세포에 도입하여 숙주 세포가 도입된 유전자 또는 서열을 발현하여 원하는 물질, 전형적으로 도입된 유전자 또는 서열에 의해 코딩된 단백질 또는 효소를 생성하는 것을 의미한다. 도입된 DNA 또는 RNA를 수용하고 발현하는 숙주 세포는 "형질전환된" 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Treg" 또는 "조절 T 세포"는 세포-세포 접촉에 의해, 또는 MLR 억제 (혼합 림프구 반응)에 의해 기능적으로 수임된 세포, 즉, 억제 활성 (즉, 기존 T 세포의 증식 억제)이 가능한 세포를 지칭한다. Treg는 FoxP3의 발현을 특징으로 하고, CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포를 포함한다. 사용되는 바와 같이, "Foxp3"은 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, Treg의 발생 및 억제 기능에 중요한 전사 조절인자(transcriptional regulator)를 지칭한다. Foxp3는 Treg 계통의 완전한 억제 기능과 안정성 획득을 허용하고, 기존 T 세포의 확장과 기능을 직접 조정함으로써 면역계의 항상성을 유지하는 데 필수적인 역할을 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "CD4+ T 세포"라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 이의 표면 상에 CD4를 발현하는 T 세포의 서브세트를 지칭한다. CD4+ T 세포는 T 헬퍼 세포로서, 이는 대식세포 및 CD8+ T 세포의 활성화(Th-1 세포), B 세포에 의한 항체 생산을 조정하거나(Th-2 세포, 또는 자가면역 질환에서 필수적인 역할을 하는 것으로(Th-17 세포) 간주되었다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "CD8+ T 세포"라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 이의 표면에서 CD8을 발현하는 T 세포의 하위 집합을 의미한다. 그들은 MHC 클래스 I 제한이며, 세포 독성 T 세포로 작용한다. "CD8+ T 세포"는 또한 세포독성 T 림프구 (CTL), T-살해 세포, 세포용해 T 세포 또는 살해 T 세포라고도 불린다. CD8 항원은 면역글로불린 슈퍼유전자 패밀리의 구성원이며 주요 조직적합성 복합체 클래스 I 제한 상호작용에서 연관 인식 요소이다. 특히, 조절 T 세포는 전형적으로 "포크헤드 박스 P3 (Foxp3+) 조절 T 세포" 및 "CD45RC저 세포"이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "포크헤드 박스 P3 (Foxp3+) 조절 T 세포" 또는 "Foxp3+ Treg 세포"라는 용어는 특징적 마커가 전사 인자 Foxp3인 리간 및 설치류 (래트 또는 마우스)에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포 중 2-10%를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "배지"라는 용어는 세포 생존능을 유지하고, 증식을 지원하는 영양소를 함유하는 세포 집단을 유지하거나, 세포 집단을 배양하기 위한 배지 (예컨대, "배양 배지")를 지칭한다. 배지는 염(들), 완충제(들), 아미노산, 글루코스 또는 다른 당(들), 항생제, 혈청 또는 혈청 대체물, 및 예컨대, 성장 인자, 시토카인과 같은 다른 성분을 적절한 조합으로 함유할 수 있다. 특정 세포 유형에 일반적으로 사용되는 배지는 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 배지는 인비트로겐(Invitrogen)의 RPMI 1640과 같은 상업적으로 이용가능한 배지에 기초할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "확장하는"이라는 용어는 주어진 세포 집단 (예컨대, T 세포와 같은 면역 세포)을 전환 및/또는 증폭시키는 프로세스를 지칭한다. T 세포의 확장은 바람직하게는 예컨대, 예를 들어, 항원, 세포, 항체, 렉틴 등과 같은 항원 특이적 자극제의 존재하에 T 세포를 포함하는 세포 집단을 배양함으로써 수행된다. 확장은 또한 시토카인의 존재하에서의 T 세포의 배양을 필요로 할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 반응"이라는 용어는 T 세포 매개 및/또는 B 세포 매개 면역 반응을 포함한다. 예시적인 면역 반응은 T 세포 반응, 예컨대, 시토카인 생산 및 세포성 세포독성을 포함하고, 추가로, 면역 반응이라는 용어는 T 세포 활성화, 예컨대, 항체 생산 (체액 반응) 및 시토카인 반응성 세포, 예컨대, 대식세포의 활성화에 의해 간접적으로 영향을 받는 면역 반응을 포함한다. 상기 면역 반응에 관여하는 면역 세포로는 림프구, 예컨대, B 세포 및 T 세포 (CD4+, CD8+, Th1 및 Th2 세포); 항원 제시 세포 (예컨대, 수지상 세포와 같은 전문 항원 제시 세포); 자연 살해 세포; 골수성 세포, 예컨대, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 호염기구 및 과립구를 포함한다. 예를 들어, 면역 반응은 이식 거부 뿐만 아니라, 이러한 면역 반응의 수반되는 생리학적 결과, 예컨대, 예를 들어, 간질 섬유증, 만성 이식 동맥경화증 또는 혈관염에 관여한다. 면역 반응은 또한 자가면역 질환 및 T 세포 의존성 침윤 및 직접적인 조직 손상, T 세포 의존성 동원 및 대식세포 및 다른 효과기 세포의 활성화, 및 자가 항체 생산으로 이어지는 T 세포 의존성 B 세포반응의 수반되는 생리학적 결과에 관여한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 내성"라는 용어는 면역 반응을 유도하는 능력을 갖는 물질 또는 조직에 대한 면역계의 무반응 상태를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "특이적" 면역 내성라는 용어는 면역 내성이 다른 항원과 비교하여 특정 항원에 대해 우선적으로 유발될 때 발생한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "해제하는(unleashing)"이라는 용어는 유해 물질 (예컨대, 암 세포, 바이러스, 진균 또는 박테리아 표면 상의 분자)에 대한 면역 반응을 실현하거나 증가시키는 것을 지칭한다. 본 발명과 관련하여, 해제는 예를 들어, 종양 미세환경에서 CD4+CD25- T 세포 확장의 유도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 내성 감소"라는 용어는 면역 반응을 유도할 수 있는 능력을 갖는 물질 또는 조직에 대한 면역계의 무반응 상태를 감소시키는 것을 지칭한다.
"이식"이라는 용어 및 이의 변형은 이식이 동계 (공여자와 수용자가 유전적으로 동일한 경우), 동종이계 (공여자와 수용자가 유전자 기원은 상이하지만, 동일한 종인 경우), 또는 이종계 (공여자와 수용자가 상이한 종으로부터의 것인 경우)에 관계없이 이식편(transplant) (또는 이식편(graft))을 수용자 내로 삽입하는 것을 지칭한다. 따라서, 전형적인 시나리오에서 숙주는 인간이고, 이식편은 동일하거나 상이한 유전적 기원의 인간으로부터 유래된 동종이식편이다. 또 다른 시나리오에서, 이식편은 계통발생적으로 광범위하게 분리된 종의 동물, 예를 들어, 인간 숙주에 이식되는 개코원숭이 심장을 포함하여 이식된 종과 다른 종에서 유래된 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "기관"이라는 용어는 유기체 내에서 특정 기능 또는 기능 그룹을 수행하는 고형 혈관화된 기관을 지칭한다. 기관이라는 용어는 심장, 폐, 신장, 간, 췌장, 피부, 자궁, 뼈, 연골, 소장 또는 대장, 방광, 뇌, 유방, 혈관, 식도, 나팔관, 담낭, 난소, 췌장, 전립선, 태반, 척수, 상지 및 하지를 포함한 사지, 비장, 위, 고환, 흉선, 갑상선, 기관, 요관, 요도, 자궁을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "조직"이라는 용어는 인간 또는 동물의 임의의 유형의 조직을 지칭하고, 혈관 조직, 피부 조직, 간 조직, 췌장 조직, 신경 조직, 비뇨생식기 조직, 위장 조직, 뼈와 연골을 포함하는 골격 조직, 지방 조직, 힘줄과 인대를 포함하는 결합 조직, 양막 조직, 융모막 조직, 경막, 심낭, 근육 조직, 선 조직, 안면 조직, 안과 조직을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "세포"라는 용어는 "세포"는 관심 세포가 풍부한 조성물, 바람직하게는 상기 세포의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 50%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 65%를 포함하는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이식 거부"라는 용어는 급성 및 만성 이식 거부 둘 모두 포함한다. "급성 거부반응"은 이식된 조직이 면역학적으로 외래인 경우 조직 이식 수용자의 면역계에 의한 거부이다. 급성 거부 반응은 효과기(effector) 기능을 수행하고, 이식 조직을 파괴하는 수용자의 면역 세포에 의한 이식 조직의 침윤을 특징으로 한다. 급성 거부 반응의 시작은 빠르고 일반적으로 이식 수술 후 몇 주 이내에 인간에서 발생한다. "만성 이식 거부반응"은 일반적으로 급성 거부 반응의 성공적인 면역 억제가 존재하더라도 이식 후 수개월에서 수년 이내에 인간에서 발생한다. 섬유증은 모든 유형의 기관 이식에 대한 만성 거부의 공통 인자이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이식 거부를 예방 또는 감소시키는"이라는 용어는 는 면역 이식 거부 반응의 예방 또는 억제 뿐만 아니라, 면역 이식 거부의 발병 또는 진행 지연을 포함하는 의미이다. 이 용어는 또한 환자에서 이식편의 생존을 연장하거나, 환자에서 이식의 실패를 역전시키는 것을 포함하는 것을 의미한다. 추가로, 이 용어는 예를 들어, 간질 섬유증, 만성 이식편 아테롬성 동맥경화증증 또는 혈관염과 같은 면역 거부와 연관된 면역학적 합병증을 호전시키는 것을 포함하는 면역 이식 거부의 증상을 개선하는 것을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "자가면역 염증성 질환"이라는 용어는 면역계가 정상 호스트의 일부인 항원 (즉, 자가-항원)에 대한 면역 반응 (예를 들어, B 세포 또는 T 세포 반응)을 일으켜, 그 결과로 조직을 손상시키는 질환을 지칭한다. 자가면역 질환에서 숙주(host)의 면역계는 특정 항원을 "자기"로 인식하지 못하고 항원을 발현하는 숙주의 조직에 대해 면역 반응이 일어난다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알레르기성 장애"는 "알레르기 반응" 또는 과민성 상태 및 염증 및 면역 세포의 유입을 초래하는 비만 세포의 항원 활성화로 인한 임의의 장애를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "천식"이라는 용어는 기도 폐쇄, 쌕쌕거림 및 숨가쁨을 특징으로 하는 호흡 기도의 염증성 질환을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료 단백질에 대한 원치않는 면역 반응"은 유전자 요법 과정에서 발현되는 단백질, 및/또는 치료 단백질, 예컨대, 인자 VIII (혈우병 A) 및 기타 응고 인자, 효소 대체 요법, 모노클로날 항체 (예컨대, 나탈리주맙, 리툭시맙, 인플릭시맙), 폴리클로날 항체, 효소 또는 시토카인 (예컨대, IFNβ)에 대한 임의의 원치않는 면역 반응을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역억제성 약물"이라는 용어는 면역억제 효과, 예컨대, 면역 반응의 예방 또는 감소를 일으킬 수 있는 임의의 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "암"이라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 고형 종양 및 혈액 매개 종양를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 암이라는 용어는 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질환을 포함한다. "암"이라는 용어는 원발성 및 전이성 암 둘 모두를 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "화학요법"이라는 용어는 화학요법제를 사용한 치료를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역요법"라는 용어는 당업계에서 일반적인 의미를 가지며, 면역원성 작용제, 즉, 면역 반응을 유도, 증진, 억제 또는 다르게는 변형시킬 수 있는 작용제의 투여로 이루어진 치료를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 체크포인트 억제제"라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 면역 억제 체크포인트 단백질의 기능을 억제하는 임의의 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 체크포인트 단백질"이라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 신호를 증가시키거나 (자극성 체크포인트 분자), 신호를 낮추는 (억제성 체크포인트 분자) T 세포에 의해 발현되는 분자를 지칭한다. 면역 체크포인트 분자는 CTLA-4 및 PD-1 의존성 경로와 유사한 면역 체크포인트 경로를 구성하는 것으로 당업계에 인식되고 있다 (예컨대, 문헌 [Pardoll, 2012. Nature Rev Cancer 12:252-264]; [Mellman et al., 2011. Nature 480:480-489] 참조). 억제성 체크포인트 분자의 예로는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, CD277, IDO, KIR, PD-1, LAG-3, TIM-3 및 VISTA를 포함한다. 억제는 기능 감소 및 전체적인 차단을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하다"라는 용어는 질환에 걸릴 위험이 있거나, 질환에 걸린 것으로 의심되는 환자 뿐만 아니라, 앓고 있거나, 또는 질환 또는 의학적 병태를 앓는 것으로 진단받은 환자의 치료를 비롯한, 예방적 또는 예방학적 치료 뿐만 아니라, 치유적 또는 질환 변형 치료를 둘 모두를 지칭하고, 임상적 재발의 억제를 포함한다. 치료는 장애 또는 재발성 장애의 하나 이상의 증상을 예방, 치유, 발병 지연, 중증도 감소 또는 호전시키기 위해, 또는 치료 부재하에서 예상되는 생존 기간 초과로 대상체의 생존 기간을 연장시키기 위해, 의학적 장애를 앓거나, 궁극적으로 장애에 걸릴 수 있는 대상에게 투여될 수 있다. "치료 요법"은 질병의 치료 패턴, 예컨대, 요법 동안 사용된 투약 패턴을 의미한다. 치료 요법은 유도 요법 및 유지 요법을 포함할 수 있다. "유도 요법" 또는 "유도 기간"이라는 어구는 질환의 초기 치료에 사용되는 치료 요법 (또는 치료 요법의 일부)을 지칭한다. 유도 요법의 일반적인 목표는 치료 요법의 초기 기간 동안 환자에게 높은 수준의 약물을 제공하는 것이다. 유도 요법은 유지 요법 동안 의사가 사용하는 것보다 더 많은 양의 약물을 투여하고, 의사가 유지 요법 동안 약물을 투여하는 것보다 더 자주 약물을 투여하는 것, 또는 그 둘 모두를 포함할 수 있는 "로딩 요법"을 (부분적으로 또는 전체적으로) 사용할 수 있다. "유지 요법" 또는 "유지 기간"이라는 어구는 질병의 치료 동안 환자를 유지, 예컨대, 환자를 장기간 (개월 또는 년) 관해 상태로 유지하기 위해 사용되는 치료 요법 (또는 치료 요법의 일부)을 지칭한다. 유지 요법은 지속적인 요법을 사용할 수 있다 (예컨대, 일정한 간격, 예컨대, 매주, 매월, 매년 등으로 약물 투여) 또는 간헐적 치료 (예컨대, 중단된 치료, 간헐적 치료, 재발시 치료, 또는 미리 결정된 특정 기준 [예컨대, 질환 징후 등] 달성시 치료).
"치료 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합당한 이익/위험 비율로 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 충분한 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 투여량은 타당한 의학적 판단의 범주내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 폴리펩티드와 함께 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의료 분야에서 널리 알려진 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 화합물의 용량을 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 내에 널리 공지되어 있다. 그러나, 생성물의 1일 투여량은 성인 1인당 1일 0.01 내지 1,000 mg까지 광범위하게 다양할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 치료하고자 하는 환자의 투여량의 증상 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 바람직하게, 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 약물의 유효량은 보통 0.0002 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 체중/일, 약 0.001 mg/kg to 10 mg/kg의 체중/일, 특히, 약 0.001 mg/kg 내지 7 mg/kg의 체중/일인 투여량 수준으로 공급된다.
"제약상" 또는 "제약상 허용되는"이라는 용어는 적절하게 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때 유해한, 알레르기성 또는 다른 유해한 반응을 일으키지 않는 분자 엔티티 및 조성물을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 임의 유형의 비-독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제를 지칭한다.
본 발명자들은 인간의 새로운 인간 IL34 폴리펩티드를 제조하게 되었다.
따라서, 본원에 개시된 목적은 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열을 갖는 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P1)로서, 여기서, 위치 56의 히스티딘 (H) 잔기 및 위치 112의 글리신 (G) 잔기 둘 모두가 시스테인 (C) 잔기에 의해 치환된 것인 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P1)에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P1)는
- 위치 36의 트레오닌 (T) 잔기가 티로신 (Y) 또는 트립토판 (W) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 아스파라긴 (N) 잔기 또는 시스테인 (C) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 류신 (L) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 100의 세린 (S) 잔기가 아스파르트산 (D) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 글루탐산 (E) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 124의 트레오닌 (T) 잔기가 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 128의 아스파라긴 (N) 잔기가 티로신 (Y) 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 131의 글루타민 (Q) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 발린 (V) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 147의 세린 (S) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 150의 아스파라긴 (N) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 186의 류신 (L) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되는 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 추가의 특징으로 한다.
또 다른 목적은 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열을 갖는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드 (P2)로서, 여기서, 위치 59의 프롤린 (P) 잔기가 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E), 히스티딘 (H), 세린 (S), 트레오닌 (T), 글루타민 (Q), 티로신 (Y), 시스테인 (C,) 알라닌 (A), 글리신 (G), 류신 (L), 및 메티오닌 (M)으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기에 의해 치환된 것인 돌연변이된 IL34 폴리펩티드 (P2)에 관한 것이다.
대안적으로, 위치 59의 프롤린 (P) 잔기는 리신 (K) 잔기 또는 아르기닌 (R) 잔기에 의해 치환된다.
바람직하게, 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P2)는
- 위치 36의 트레오닌 (T) 잔기가 티로신 (Y) 또는 트립토판 (W) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 아스파라긴 (N) 잔기 또는 시스테인 (C) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 류신 (L) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 100의 세린 (S) 잔기가 아스파르트산 (D) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 글루탐산 (E) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 124의 트레오닌 (T) 잔기가 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 128의 아스파라긴 (N) 잔기가 티로신 (Y) 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 131의 글루타민 (Q) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 발린 (V) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 147의 세린 (S) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 150의 아스파라긴 (N) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 186의 류신 (L) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되는 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 추가로 특징으로 한다.
또 다른 목적은 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열을 갖는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드 (P3)로서,
- 위치 36의 트레오닌 (T) 잔기가 티로신 (Y) 또는 트립토판 (W) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 아스파라긴 (N) 잔기 또는 시스테인 (C) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 류신 (L) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 100의 세린 (S) 잔기가 아스파르트산 (D) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 글루탐산 (E) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 124의 트레오닌 (T) 잔기가 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 128의 아스파라긴 (N) 잔기가 티로신 (Y) 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 131의 글루타민 (Q) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 발린 (V) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 147의 세린 (S) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 150의 아스파라긴 (N) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 186의 류신 (L) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되는 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 것인 돌연변이된 IL34 폴리펩티드 (P3)에 관한 것이다.
본원에 개시된 또 다른 목적은 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖고,
- 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T36F),
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C),
- 위치 100의 세린 잔기가 아스파르트산 잔기에 의해 치환 (S100D),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 아르기닌 잔기에 의해 치환 (Q131R),
- 위치 59의 프롤린 잔기가 리신 잔기에 의해 치환 (P59K),
- 위치 124의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T124F), 및
- 위치 150의 아스파라긴 잔기가 글루탐산 잔기에 의해 치환 (N150E)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드이다.
또 다른 목적은 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖고,
- 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T36F), 및
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드이다.
바람직하게, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제로서 사용하기 위한 것이다.
또 다른 목적은 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖고,
- 위치 100의 세린 잔기가 아스파르트산 잔기에 의해 치환 (S100D), 및
- 위치 131의 글루타민 잔기가 아르기닌 잔기에 의해 치환 (Q131R)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드이다.
바람직하게, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제로서 사용하기 위한 것이다.
또 다른 목적은
a) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위이고,
- 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T36F), 및
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두가 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열,
b) a)에서 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 것인 아미노산 서열, 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 서열의 단편이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드이다.
바람직하게, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제로서 사용하기 위한 것이다.
상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는
- 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T36F), 및
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두가 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 돌연변이의 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 목적은
a) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열로서, 여기서, 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F)되고,
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T36F), 및
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두가 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 추가로 포함하는 것인 아미노산 서열,
b) a)에서 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 것인 아미노산 서열, 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 서열의 단편이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드이다.
바람직하게, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제로서 사용하기 위한 것이다.
상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 S100F 돌연변이를 포함하고,
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T36F), 및
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두가 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 2, 3, 4 또는 5개의 돌연변이의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 목적은
a) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위이고,
- 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y), 및
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열,
b) a)에서 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 것인 아미노산 서열, 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 서열의 단편이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드이다.
바람직하게, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제로서 사용하기 위한 것이다.
또 다른 목적은
a) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위이고, 하기 3개의 돌연변이:
- 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y), 및
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F)된 것을 포함하는 아미노산 서열,
b) a)에서 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 것인 아미노산 서열, 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 서열의 단편이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드이다.
바람직하게, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제로서 사용하기 위한 것이다.
또 다른 목적은
a) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위이고,
- 위치 100의 세린 잔기가 아스파르트산 잔기에 의해 치환 (S100D), 및
- 위치 131의 글루타민 잔기가 아르기닌 잔기에 의해 치환 (Q131R)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열,
b) a)에서 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 길항제인 것인 아미노산 서열, 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 서열의 단편이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 길항제인 것인 단편인 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드이다.
바람직하게, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 길항제로서 사용하기 위한 것이다.
또 다른 목적은
a) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위이고, 하기 2개의 돌연변이:
- 위치 100의 세린 잔기가 아스파르트산 잔기에 의해 치환 (S100D), 및
- 위치 131의 글루타민 잔기가 아르기닌 잔기에 의해 치환 (Q131R)된 것을 포함하는 아미노산 서열,
b) a)에서 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 길항제인 것인 아미노산 서열, 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 서열의 단편이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 길항제인 것인 단편인 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드이다.
바람직하게, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 상기 돌연변이된 IL34 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 길항제로서 사용하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 위치 81의 글루타민 (Q) 잔기는 본 발명의 폴리펩티드에서 결실된다.
본 발명의 폴리펩티드는 생물학적 활성을 갖는다. 본 발명의 일부 폴리펩티드는 효능제 활성을 갖는다. 본 발명의 다른 폴리펩티드는 길항제 활성을 갖는다.
본원에서 "효능제 활성"이란, CSF-1R의 리간드, 또는 PTP-ζ의 리간드, 또는 CD138의 리간드, 예컨대, IL-34, CSF-1 또는 M-CSF 및 바람직하게 IL-34의 활성을 모방하거나, 그와 유사하거나, 동일하거나, 또는 그보다 우수한 활성을 의미한다. 바람직하게,"효능제 활성"은 CSF-1R의 리간드의 활성을 모방하거나, 그와 유사하거나, 동일하거나, 또는 그보다 우수한 활성이다.
본원에서 "길항제 활성"이란, CSF-1R의 리간드, 또는 PTP-ζ의 리간드, 또는 CD138의 리간드, 예컨대, IL-34, CSF-1 또는 M-CSF 및 바람직하게 IL-34의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시키는 활성을 의미한다. 바람직하게,"길항제 활성"은 CSF-1R의 리간드의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시키는 활성이다.
CSF-1R의 리간드, 또는 PTP-ζ의 리간드, 또는 CD138의 리간드의 생물학적 활성으로는 제한 없이, CSF-1R, PTP-ζ 또는 CD138에 결합, 세포 생존 유도 또는 증진, 예컨대, 단핵구, 특히, CD14+ 단핵구 생존, 증식, 및 대식세포 뿐만 아니라, 다른 단핵구성 세포 계통, 예컨대, 파골세포, 수지상 세포 또는 미세아교세포로의 분화 유도 또는 증진, 또는 단백질 키나제 B (PKB, Akt로도 공지) 또는 ERK1/2 (세포외 신호-조절 키나제 1/2)를 비롯한 특정 키나제의 인산화를 유도 또는 증진시킬 수 있는 능력을 포함한다.
본 발명의 폴리펩티드는 상기 언급된 활성들 중 적어도 하나를 갖는 한, CSF-1R의 리간드, 또는 PTP-ζ의 리간드, 또는 CD138의 리간드의 생물학적 활성을 갖는 것이다.
폴리펩티드는 상기 폴리펩티드가 CSF-1R, PTP-ζ 또는 CD138에 결합할 수 있는 능력을 갖고, CSF-1R의 리간드, 또는 PTP-ζ의 리간드, 또는 CD138의 리간드의 또 다른 생물학적 활성을 갖는 한, CSF-1R의 리간드, 또는 PTP-ζ의 리간드, 또는 CD138의 리간드의 "효능제"이거나, 또는 효능제 활성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 효능제 폴리펩티드는 CSF-1R 또는 PTP-ζ에 결합할 수 있고, 배양된 신경교세포, 신경 전구 세포 또는 교모세포종 세포의 생존을 유도 또는 증진시킬 수 있고/거나, 티로신 인산화를 유도 또는 증진시킬 수 있는 능력을 갖는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 효능제 폴리펩티드는 CSF-1R에 결합할 수 있고, 랑게르한스 세포의 생존을 유도 또는 증진시킬 수 있고/거나, Akt 또는 ERK1/2의 인산화를 유도 또는 증진시킬 수 있는 능력을 갖는다.
바람직하게, 본 발명의 효능제 폴리펩티드는 CSF-1R에 결합할 수 있고, 배양된 단핵구, 특히, CD14+ 단핵구의 생존을 유도 또는 증진시킬 수 있고/거나, Akt 또는 ERK1/2의 인산화를 유도 또는 증진시킬 수 있는 능력을 갖는다.
폴리펩티드는 상기 폴리펩티드가 CSF-1R, PTP-ζ 또는 CD138에 결합할 수 있는 능력을 갖고, CSF-1R의 리간드, 또는 PTP-ζ의 리간드, 또는 CD138의 리간드의 또 다른 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시키는 한, CSF-1R의 리간드, 또는 PTP-ζ의 리간드, 또는 CD138의 리간드의 "길항제"이거나, 또는 길항제 활성을 갖는다.
예를 들어, 본 발명의 길항제 폴리펩티드는 CSF-1R에의 결합에 대해 CSF-1R의 리간드와 경쟁할 수 있고, 이어서, 상기 CSF-1R의 리간드의 또 다른 생물학적 활성, 예컨대, 키나제 인산화를 부분적으로 또는 완전히 억제시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 길항제 폴리펩티드는 CSF-1R 또는 PTP-ζ에 결합할 수 있고, 배양된 신경교세포, 신경 전구 세포 또는 교모세포종 세포의 생존을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시킬 수 있고/거나, 티로신 인산화를 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시킬 수 있는 능력을 갖는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 길항제 폴리펩티드는 CSF-1R에 결합할 수 있고, 랑게르한스 세포의 생존을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시킬 수 있고/거나, Akt 또는 ERK1/2의 인산화를 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시킬 수 있는 능력을 갖는다.
바람직하게, 본 발명의 길항제 폴리펩티드는 CSF-1R에 결합할 수 있고, 배양된 단핵구, 특히, CD14+ 단핵구, 특히, CD14+ 단핵구의 생존을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시킬 수 있고/거나, Akt 또는 ERK1/2의 인산화를 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시킬 수 있는 능력을 갖는다.
바람직하게, 본 발명의 폴리펩티드는 CSF-1R에 결합할 수 있고, CSF-1R의 리간드의 효능제 또는 길항제인 능력을 갖는다.
폴리펩티드의 결합 활성은 당업자에 의해 특히, 표면 플라스몬 공명 (SPR) 검정법, 특히, 비아코어 상에서 수행되는 것에 의해, 웨스턴 블롯 검정법에 의해, ELISA에 의해, 공동-침전 (co-ip) 검정법에 의해, 풀-다운 검정법에 의해, 가교결합 검정법에 의해 또는 표지 전달 접근법 (FRET 또는 HTRF 검정법)에 의해 시험관내에서 또는 생체내에서 쉽게 평가될 수 있다.
예를 들어, SPR 실험은 전형적으로 25℃에서 비아코어 상에서 수행될 수 있다. 먼저, 재조합 인간 CSF-1 수용체를 전형적으로 아민 커플링에 의해 칩 표면 사에 고정화시킬 수 있다. 따라서, 재조합 CSF-1 수용체를 전형적으로 10 mM 아세트산나트륨 용액 (pH 5.0) 중에서 20 ㎍/mL로 희석시킬 수 있다. 희석된 CSF-1R을 전형적으로 예를 들어, 1급 아민 기를 통해 CM5 센서 칩의 플로우 셀에 공유적으로 고정시킬 수 있다. IL-34 뮤테인은 전형적으로 "단일 사이클 동역학적 성질" (SCK: Single Cycle kinetics) 모델에서 CSF-1R 고정화된 칩 상에서 분석될 수 있다. CSF-1R에 대한 IL-34 폴리펩티드의 동역학적 파라미터는 전형적으로 "단일 사이클 동역학적 성질" (SCK) 모델에서 일련의 단백질 희석액을 사용함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 피분석물로서 IL-34 뮤테인을 전형적으로 HBS-P 완충제 중에 전형적으로 25 nM 내지 400 nM 범위의 농도로 희석시킬 수 있다. 고정화된 CSF-1R 상의 유동 속도는 전형적으로 예를 들어, 결합의 경우, 120s 및 해리의 경우, 600s로 30 ㎕/min일 수 있다. 이어서, 센서 칩 표면은 전형적으로 예를 들어, 30s 동안 10 mM NaOH로 재생시킬 수 있다.
특히, 폴리펩티드의 결합 활성은 전형적으로 본원 실시예 4에 기술된 물질 및 방법에 의해 평가될 수 있다.
배양된 단핵구, 특히, CD14+ 단핵구의 생존을 유도 또는 증진시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력은 당업자에 의해 특히, 단리된 단핵구를 폴리펩티드를 함유하는 배양 배지 중에서 시험관내 배양하고, 예를 들어, 생존능 염색에 의해 단핵구 생존, 및 유세포 분석법에 의해 표현형 분석을 평가함으로써 시험관내에서 또는 생체내에서 쉽게 평가될 수 있다.
예를 들어, 배양된 단핵구의 생존을 유도 또는 증진시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력은 전형적으로 완전 배지 중에서 CD14+ 단핵구를 1.5 내지 200 ng/ml 범위, 또는 전형적으로 100 ng/ml 최종 농도의 WT IL-34 또는 돌연변이체와 함께 배양함으로써 평가될 수 있다. 세포를 전형적으로 3일째 수거하고, 예를 들어, 생존능 염색을 위해, 유세포 분석법에 의한 표현형 분석을 위해 사용될 수 있다.
특히, 배양된 단핵구, 특히, CD14+ 단핵구의 생존을 유도 또는 증진시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력은 전형적으로 본원 실시예 4에 기술된 물질 및 방법에 의해 평가될 수 있다.
Akt 또는 ERK1/2의 인산화를 유도 또는 증진시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력은 당업자에 의해 특히, 웨스턴 블롯에 의해, ELISA 포스포-어레이에 의해, 또는 유세포 분석법에 의해 시험관내에서 또는 생체내에서 쉽게 평가될 수 있다.
예를 들어, Akt 또는 ERK1/2의 인산화를 유도 또는 증진시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력은 전형적으로 FBS 무함유 배지 중에서 단핵구를 전형적으로 1, 3 및 5분 동안 WT IL-34 또는 돌연변이체와 함께 배양함으로써 평가될 수 있다. 분석은 전형적으로 예를 들어, 항-포스포-Akt 또는 항-포스포-Erk1/2 1차 항체 및 2차 항체를 이용하여 유세포 분석법에 의해 수행될 수 있다.
Akt 또는 ERK1/2의 인산화를 유도 또는 증진시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력은 전형적으로 본원 실시예 6에 기술된 물질 및 방법에 의해 평가될 수 있다.
본원에서 폴리펩티드는, 폴리펩티드의 검출가능하거나, 또는 검출된 생물학적 활성 수준이 CSF-1R의 리간드의, PTP-ζ의 리간드의, 또는 CD138의 리간드, 예컨대, 인간 IL-34 폴리펩티드의 상기 검출가능하거나, 또는 검출된 생물학적 활성 수준과 등가이거나, 또는 바람직하게, 그보다 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 또는 300% 더 높다면, CSF-1R의 리간드의, PTP-ζ의 리간드의, 또는 CD138의 리간드의 활성을 모방하거나, 또는 이의 유사, 일치 또는 그보다 우수한 검출가능하거나, 또는 검출된 생물학적 활성을 갖는 것으로 간주된다.
본원에서 폴리펩티드는, 폴리펩티드의 검출가능하거나, 또는 검출된 생물학적 활성 수준이 바람직하게는 CSF-1R의 리간드의, PTP-ζ의 리간드의, 또는 CD138의 리간드, 예컨대, 인간 IL-34 폴리펩티드의 상기 검출가능하거나, 또는 검출된 생물학적 활성 수준보다 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 또는 300% 더 낮다면, CSF-1R의 리간드의, PTP-ζ의 리간드의, 또는 CD138의 리간드의 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시키는 생물학적 활성을 갖는 것으로 간주된다.
본 발명의 폴리펩티드는 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열로 구성되고,
- 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환에 의해 치환 (T36F), 및
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두가 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 서열의 단편으로 구성될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드는 또한 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖고,
- 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T36F), 및
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두가 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 서열의 단편으로 구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 폴리펩티드는 또한 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열로 구성되고,
- 위치 100의 세린 잔기가 아스파르트산 잔기에 의해 치환 (S100D), 및
- 위치 131의 글루타민 잔기가 아르기닌 잔기에 의해 치환 (Q131R)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 서열의 단편으로 구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 폴리펩티드 또한 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖고,
- 위치 100의 세린 잔기가 아스파르트산 잔기에 의해 치환 (S100D), 및
- 위치 131의 글루타민 잔기가 아르기닌 잔기에 의해 치환 (Q131R)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 서열의 단편으로 구성될 수 있다.
본원에서 참조 서열의 "단편"이란, 참조 서열의 연속된 아미노산으로 이루어진 쇄로 구성되고, 그 크기는 참조 서열의 크기보다 더 작은 서열을 의미한다. 본 발명과 관련하여, 단편의 크기는 예를 들여, 6 내지 222, 6 내지 210, 6 내지 200, 6 내지 175, 6 내지 150, 6 내지 125, 6 내지 100, 6 내지 75, 6 내지 50, 6 내지 25, 6 내지 15, 6 내지 10개의 아미노산 크기, 또는 6 내지 222, 10 내지 222, 25 내지 222, 50 내지 222, 75 내지 222, 100 내지 222, 125 내지 222, 150 내지 222, 175 내지 222, 200 내지 222, 210 내지 222, 220 내지 222개의 아미노산 크기일 수 있다. 가장 바람직하게, 본 발명의 폴리펩티드의 크기는 222개의 아미노산 크기일 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드는 또한 본원 상기 폴리펩티드의 "변이체," "상동체" 또는 "유도체"이고, 동일한 생물학적 활성을 보이는 임의의 폴리펩티드를 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 폴리펩티드는 IL-34 폴리펩티드의 인간 변이체이다.
따라서, 본 발명의 폴리펩티드는 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열로부터 유래되거나, 또는 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열의 단편으로부터 유래되고, 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기 내지 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기 범위에 이르는 서열과 일정 비율의 서열 동일성으로 정의되는 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다.
"변이체," "상동체" 또는 "유도체" 폴리펩티드는 참조 서열의 적어도 80%, 바람직하게 적어도 85%, 더욱 바람직하게 적어도 90%, 심지어는 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%와 동일한 서열을 포함하는 것으로 정의된다.
이러한 유래된 서열은 해당 변형이 폴리펩티드의 생물학적 활성에 유의적인 영향을 주지 않는 위치에서의 하나 이상의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 삽입에 의해 참조 서열과 상이할 수 있다. 치환은 특히 보존적 치환, 또는 비-천연 아미노산 또는 슈도아미노산에 의한 천연 아미노산의 치환에 상응할 수 있다.
"참조 서열과 (예를 들어) 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열"이란, 참조 서열과 동일한 서열이되, 단, 이 서열은 본원에서 참조 서열의 100개의 아미노산 각 부분당 최대 20개의 돌연변이 (치환, 결실 및/또는 삽입)를 포함할 수 있는 것을 의미한다. 그러므로, 100개의 아미노산으로 이루어진 참조 서열의 경우, 80개의 아미노산으로 이루어진 단편, 및 참조 서열과 비교하여 20개의 치환을 포함하는 100개의 아미노산으로 이루어진 서열이 참조 서열과 80%의 서열 동일성을 갖는 서열의 2가지 예이다.
동일성 퍼센트(%)는 일반적으로 서열 분석 소프트웨어 (예를 들어, 예를 들어, 위스콘신 대학교 생명공학 센터(University of Wisconsin Biotechnology Center: 미국 미국 위스콘신주 53705 매디슨 유니버시티 애비뉴 1710), 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group)의 서열 분석 소프트웨어 패키징(Sequence Analysis Software Package))를 이용하여 결정된다. 비교하고자 하는 아미노산 서열을 최대 서열 동일성(%)을 수득할 수 있도록 정렬한다. 이를 위해, 서열 중에 갭을 인공적으로 부가해야 할 필요가 있을 수 있다. 정렬은 수동으로 또는 자동으로 수행될 수 있다. 뉴클레오티드 서열의 자동 정렬 알고리즘은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 문헌 [Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389]에 기술되어 있고, 예컨대, Blast 소프트웨어와 같은 소프트웨어에 의해 실행된다. 분리될 수 있는 한 알고리즘으로 예를 들어, 니들만-운치(Needleman-Wunsch) 알고리즘이 있다 (문헌 [Needleman and Wunsch (1970) J Mol Biol. 48:443-53]). 일단 최적으로 정렬하고 나면, 비교되는 두 서열의 아미노산이 동일한 위치 전체를 기록하고, 위치의 총 개수와 비교함으로써 동일성(%)을 확립한다.
그러므로, 본 발명의 폴리펩티드는
a) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 동일성을 갖고,
- 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T36F), 및
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두가 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 서열,
b) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 동일성을 갖고,
- 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T36F), 및
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두가 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 서열의 단편으로부터 선택되는 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 폴리펩티드는
a) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 동일성을 갖고,
- 위치 100의 세린 잔기가 아스파르트산 잔기에 의해 치환 (S100D), 및
- 위치 131의 글루타민 잔기가 아르기닌 잔기에 의해 치환 (Q131R)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 서열,
b) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 동일성을 갖고,
- 위치 100의 세린 잔기가 아스파르트산 잔기에 의해 치환 (S100D), 및
- 위치 131의 글루타민 잔기가 아르기닌 잔기에 의해 치환 (Q131R)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 서열의 단편으로부터 선택되는 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성될 수 있다.
한 특정 실시양태에서, 폴리펩티드의 서열은 단지 보존적 치환의 존재만으로 참조 서열과 상이하다. 보존적 치환은 동일한 부류의 아미노산들의 치환, 예컨대, 아미노산의 비하전된 측쇄를 갖는 아미노산들의 치환 (예컨대, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 시스테인 및 티로신), 염기성 측쇄를 갖는 아미노산들의 치환 (예컨대, 리신, 아르기닌 및 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산들의 치환 (예컨대, 아스파르트산 및 글루탐산), 비-극성 측쇄를 갖는 아미노산들의 치환 (예컨대, 예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌 및 트립토판)이다.
본 발명에 따라, 폴리펩티드는 이의 안정성 또는 생체이용성을 개선시키기 위해 화학적 또는 효소적으로 변형될 수 있다. 상기 화학적 또는 효소적 변형은 당업자에게 널리 알려져 있다. 하기 변형을 언급할 수 있지만, 그러한 변형으로 제한되지 않는다:
- 폴리펩티드의 C-말단 또는 N-말단 단부의 변형, 예컨대, N-말단 탈아미노화 또는 아실화 (바람직하게 아세틸화) 또는 예컨대, C-말단 아미드화 또는 에스테르화;
- 두 아미노산 사이의 아미드 결합의 변형, 예컨대, 질소 또는 알파 탄소에서의 아실화 (바람직하게 아세틸화) 또는 알킬화;
- 키랄성의 변화, 예컨대, 천연 아미노산 (L-에난티오머)의 상응하는 D-에난티오머에 의한 치환; 이러한 변형은 임의로 측쇄의 역전 (C-말단 단부에서 N-말단으로의 것)을 동반할 수 있음;
- 하나 이상의 알파 탄소가 질소 원자로 대체되는 아자펩티드로의 변화; 및/또는
- 주쇄의 N-알파 측 또는 C-알파 측에서 하나 이상의 탄소가 부가되는 베타 펩티드로의 변화.
이와 관련하여, 특히
- 아미드화: 이 변형은 달성하기 쉬운 것으로서, 리신의 양전하가 소수성 기 (예를 들어, 아세틸 또는 페닐아세틸)에 의해 치환되는 것;
- 아민화: 예를 들어, N-메틸, N-알릴 또는 N-벤질 기를 형성함으로써 1급 아민 R = (CH2)4-NH3 +으로부터 2급 아미드를 형성하여 이루어지는 것; 및
- N-옥시드, N-니트로소, N-디알킬 포스포릴, N-술페닐, 또는 N-글리코시드 기의 형성에 의해 폴리펩티드의 리신 아미노산 (K) 중 하나 이상의 것이 변형될 수 있다.
또한 또는 대안적으로, 트레오닌 및/또는 세린의 측쇄의 OH 기에 에스테르 또는 에테르 기를 부가하여 폴리펩티드의 하나 이상의 트레오닌 (T) 및/또는 세린 (S) 아미노산을 변형시킬 수 있다. 간단한 작업인 에스테르화는 카르복실산, 무수물을 사용하여, 가교 등에 의해 수행됨으로써 아세테이트 또는 벤조에이트를 형성할 수 있다. 더욱 안정한 화합물을 제공하는 에테르화는 알콜, 할라이드 등을 사용하여 수행됨으로써 예를 들어, 메틸 에테르 또는 O-글리코시드를 형성할 수 있다.
또한 또는 대안적으로, 예를 들어, 아미드화에 의해, 특히, 관능화 여부와 상관없이 메틸, 에틸 유형의 기를 이용하여 2급 또는 3급 아민을 형성함으로써 하나 이상의 글루타민 (Q) 아미노산을 변형시킬 수 있다.
또한 또는 대안적으로, 예를 들어:
- 에스테르화에 의해 메틸 에스테르(치환 여부와 상관없이), 에틸 에스테르, 벤질 에스테르, 티올 (활성화된 에스테르)를 형성할 수 있고;
- 아미드화에 의해, 특히 N,N 디메틸 기, 니트로아닐리드, 피롤리디닐을 형성함으로써 하나 이상의 글루타메이트 (E) 및/또는 아스파르테이트 (D) 아미노산을 변형시킬 수 있다.
한편, 일반적으로 아미노산 G, A 및 M은 명백하게 관심의 대상이 되는 변형 가능성을 제공하지 못한다는 사실을 유념하면, 폴리펩티드의 2차 구조에 참여하는 프롤린 아미노산을 변형시키지 않는 것이 바람직하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 태그를 포함할 수 있다. 태그는 폴리펩티드 정제에 유용할 수 있는 에피토프 함유 서열이다. 이는 면역표지화 기술을 사용하여 세포 또는 조직 샘플 내의 상기 폴리펩티드를 국재화하기 위해, 면역블롯팅에 의해 상기 폴리펩티드를 검출하기 위한 것 등을 위해 다양한 기술, 예컨대, 친화성 크로마토그래피에 의해 부착된다. 당업계에서 보편적으로 사용되는 태이의 예로는 GST (글루타티온-S-트랜스퍼라제)-태그, FLAG™-태그, Strep-태그™, V5 태그, myc 태그, His 태그 (이는 전형적으로 6개의 히스티딘 잔기로 구성) 등이 있다.
본 발명은 또한 이종 폴리펩티드 (즉, IL-34 또는 이의 돌연변이체가 아닌 폴리펩티드)에 융합된, 본 발명에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드로 구성된 융합 단백질에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 융합 단백질은, 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드가 Fc 영역에 융합된 것인, 면역어드헤신이다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역이다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 변이체 Fc 영역이다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 기능성 Fc 영역이다. 일부 실시양태에서, 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드는 링커를 통해 Fc 영역에 부착된다. 상기 링커는 입체 장애를 방지하는 데 유용 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30개의 아미노산 잔기를 갖는다. 그러나, 상하은 중요하지 않지만, 예컨대, 상기 폴리펩티드의 생물생제 생산에 관한 편의성을 위해 선택된다. 링커 서열은 자연적으로 발생된 서열 또는 비-자연적으로 발생된 서열일 수 있다. 치료 목적으로 사용되는 경우, 링커는 바람직하게는 면역어드헤신이 투여되는 대상체에 비-면역원성이다. 한 유용한 링커 서열 군은 WO 96/34103 및 WO 94/046788에 기술된 것과 같은 중쇄 항체의 힌지 영역으로부터 유도된 링커이다. 다른 예는 폴리-알라닌 링커 서열이다. 링커 서열의 또 다른 바람직한 예는 ((gly4ser)3, (gly4ser)4, (gly4ser), (gly3ser), gly3, 및 (gly3ser2)3을 비롯한, 상이한 길이의 Gly/Ser 링커이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드는 이의 치료 효능을 개선시키기 위해 변형된다는 것을 고려함한다. 상기와 같은 치료 화합물의 변형은 독성을 감소시키거나, 순환 시간을 증가시키거나, 또는 생체분포를 변형시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 잠재적으로 중요한 치료 화합물의 독성은 생체분포를 변형시키는 다양한 약물 캐리어 비히클과 조합함으로써 유의적으로 감소될 수 있다. 약물 생존능을 개선시키는 전략법은 수용성 중합체를 이용하는 것이다. 다양한 수용성 중합체가 생체분포를 변형시키고, 세포 흡수 모두를 개선시키고, 생리적 장벽을 통한 투과성을 변화시키고; 신체로부터의 제거율을 변형시키는 것으로 나타났다. 표적화 또는 지속 방출 효과를 달성하기 위해, 말단 기로서, 백본의 일부로서, 또는 중합체 쇄 상의 펜던트 기로서 약물 모이어티를 함유하는 수용성 중합체가 합성되었다. 예를 들어, 페길화는 다양한 폴리펩티드의 변형을 위한 것으로 잘 확립되고, 검증된 접근법이다. 이점으로는 다른 것들 중에서 (a) 분자의 겉보기 크기를 사구체 여과 한계 초과로 증가시키는 중합체의 결과로서 신장 제거 회피에 기인하고/거나, 세포 제거 기전 회피를 통한 생체내 순환 반감기의 현저한 개선; (b) PEG가 부착된 분자의 항원성 및 면역원성 감소; (c) 약동역학적 성질 개선; (d) 접합된 단백질의 단백질분해 내성 개선; 및 (e) PEG화된 폴리펩티드의 열적 및 기계적 안정성 개선을 포함한다.
본 발명에 따라, 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (즉, P1, P2, 또는 P3)는 종래의 자동화된 펩티드 합성 방법에 의해, 또는 재조합 발현에 의해 제조된다. 단백질을 디자인하고, 제조하는 일반적인 원리는 당업자에게 널리 알려져 있다. 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드는 종래 기술에 따라 용액 중에서 또는 고체상에서 합성될 수 있다. 각종의 자동 합성기가 상업적으로 이용가능하고, 문헌 [Stewart and Young]; [Tam et al., 1983]; [Merrifield, 1986] 및 [Barany and Merrifield, Gross and Meienhofer, 1979]에 기술된 바와 같은 공지된 프로토콜에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드는 또한 어플라이드 바이오시스템즈 인크.(Applied Biosystems Inc.)로부터의 모델 433A와 같은 예시적인 펩티드 합성기를 사용하여 고체상 기술에 의해 합성될 수 있다. 자동화 펩티드 합성을 통해, 또는 재조합 방법을 통해 생성된 임의의 주어진 단백질의 순도는 역상 HPLC 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 각 펩티드의 진정성은 당업자에게 널리 공지된 임의의 방법에 의해 확립될 수 있다. 자동화된 펩티드 합성에 대한 대안으로서, 선택된 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 발현 벡터 내로 삽입되고, 적절한 숙주 세포 내로 형질변환 또는 형질감염되고, 본원 하기 기술되는 발현에 적합한 조건하에서 배양되는 것인 재조합 DNA 기술이 사용될 수 있다. 재조합 방법은 특히 더욱 긴 폴리펩티드를 제조하는 데 바람직하다. 다양한 발현 벡터/숙주 시스템이 펩티드 또는 단백질 코딩 서열을 함유하고 발현하는 데 이용될 수 있다. 이는 미생물, 예컨대, 이는 재조합 박테리오파지, 플라스미드 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아; 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모 (문헌 [Giga-Hama et al., 1999]); 바이러스 발현 벡터 (예컨대, 바큘로바이러스, 문헌 [Ghosh et al., 2002] 참조)로 감염된 곤충 세포 시스템; 바이러스 발현 벡터 (예컨대, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CAMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 형질감염된 식물 세포 시스템 또는 박테리아 발현 벡터 (예컨대, Ti 또는 PBR322 플라스미드; 예컨대, 문헌 [Babe et al., 2000] 참조); 또는 동물 세포 시스템을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 단백질의 포유동물 발현을 최적화하기 위한 다양한 기술을 알고 있으며, 예컨대, 문헌 [Kaufman, 2000]; [Colosimo et al., 2000]을 참조한다. 재조합 단백질 생산에 유용한 포유동물 세포로 VERO 세포, HeLa 세포, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주, COS 세포 (예컨대, COS-7), W138, BHK, HepG2, 3T3, RIN, MDCK, A549, PC12, K562 및 293 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 박테리아, 효모 및 다른 무척추동물에서 펩티드 기질 또는 융합 폴리펩티드의 재조합 발현을 위한 예시적인 프로토콜은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 본원 하기에서 간략하게 기술된다. 재조합 단백질의 발현을 위한 포유동물 숙주 시스템은 또한 당업자에게 널리 알려져 있다. 숙주 세포 계통은 발현된 단백질을 프로세싱하거나, 단백질 활성을 제공하는 데 유용할 수 있는 특정의 번역 후 변형을 생성할 수 있는 특정 능력에 대해 선택될 수 있다. 이러한 폴리펩티드의 변형로는 아세틸화, 카르복실화, 글리코실화, 인산화, 지질 및 아실화를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 단백질의 "프리프로" 형태를 절단하는 번역 후 프로세싱 또한 올바른 삽입, 폴딩 및/또는 기능에 중요 할 수 있다. 상이한 숙주 세포, 예컨대, CHO, HeLa, MDCK, 293, WI38 등은 상기 번역 후 활성을 위해 특이적인 세포 기구 및 특징적인 기전을 갖고 있고, 도입된 외래 단백질의 올바른 변형 및 프로세싱이 확실히 이루어질 수 있도록 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 목적은 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 코딩하는, 단리된, 합성, 또는 재조합 핵산에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 핵산은 예컨대, 플라스미드, 코스미드, 에피솜, 인공 염색체, 파지 또는 바이러스 벡터와 같은 임의의 적합한 벡터에 포함될 수 있는 DNA 또는 RNA 분자이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
이러한 벡터들은 대상체에게 투여시, 상기 폴리펩티드의 발현을 유발하거나, 또는 그를 지시하는 조절 요소, 예컨대, 프로모터, 인핸서, 종결인자 등을 포함한다. 벡터는 하나 또는 수개의 복제 기점 및/또는 선별가능한 마커를 추가로 포함할 수 있다. 프로모터 영역은 코딩 서열에 대해 상동성 또는 이종성일 수 있으며, 생체내 사용을 위한 것을 포함하여 임의의 적절한 숙주 세포에서 편재된, 구성적, 조절 및/또는 조직 특이적 발현을 제공할 수 있다. 프로모터의 예로는 박테리아 프로모터 (T7, pTAC, Trp 프로모터 등), 바이러스 프로모터 (LTR, TK, CMV-IE 등), 포유동물 유전자 프로모터 (알부민, PGK 등) 등을 포함한다. 플라스미드의 예는 복제의 기점을 포함하는 복제 플라스미드, 또는 통합 플라스미드, 예컨대, 예를 들어, pUC, pcDNA, pBR 등을 복제하는 단계를 포함한다. 바이러스 벡터의 예로 아데노바이러스, 레트로바이러스, 헤르페스바이러스 및 AAV 벡터를 포함한다. 상기 재조합 바이러스는 당업계에 공지된 기술에 의해, 예컨대, 패키징 세포를 형질감염시키거나, 또는 헬퍼 플라스미드 또는 바이러스에 의한 일시적인 형질감염에 의해 제조될 수 있다. 바이러스 패키징 세포의 전형적인 예로는 PA317 세포, PsiCRIP 세포, GPenv+ 세포, 293 세포 등을 포함한다. 상기 복제 결함 재조합 바이러스를 생산하기 위한 상세한 프로토콜은 예를 들어, WO 95/14785, WO 96/22378, US 5,882,877, US 6,013,516, US 4,861,719, US 5,278,056 및 WO 94/19478에서 살펴볼 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 핵산 분자 및/또는 벡터에 의해 형질감염, 감염, 또는 형질전환된 숙주 세포에 관한 것이다.
본 발명의 핵산 분자는 적합한 발현 시스템에서 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 제조하는 데 사용될 수 있다. 일반 발현 시스템으로는 E. 콜라이(E. coli) 숙주 세포 및 플라스미드 벡터, 곤충 숙주 세포 및 바큘로바이러스 벡터 및 포유동물 숙주 세포 및 벡터를 포함한다. 숙주 세포의 다른 예로는 제한 없이, 원핵 세포 (박테리아) 및 진핵 세포 (예컨대, 효모 세포, 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포 등)를 포함한다. 구체적인 예로는 E. 콜라이, 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 또는 사카로마이세스(Saccharomyces) 효소, 포유동물 세포주 (예컨대, Vero 세포, CHO 세포, 3T3 세포, COS 세포 등) 뿐만 아니라, 1차 또는 확립된 포유동물 세포 배양물 (예컨대, 림프모세포, 섬유모세포, 배아 세포, 상피 세포, 신경 세포, 지방 세포 등에서 생성된 것)이 있다. 본 발명에 따른 발현 벡터의 구축, 및 숙주 세포의 형질전환은 종래의 분자 생물학 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드는 예를 들어, 본 발명에 따라 유전적으로 형질전환된 세포를 배양하고, 상기 세포에 의해 발현된 폴리펩티드를 배양물로부터 회수함으로써 수득될 수 있다. 이어서, 필요에 따라, 그 자체가 당업자에게 공지된 종래 방법, 예를 들어, 분별 침전, 특히, 황산암모늄 침전, 전기영동, 겔 여과, 친화성 크로마토 그래피 등, 예를 들어 분별 된 절제술, 겔 여과, 친 화성 크로마토 그래피 등에 의해 정제될 수 있다. 특히, 재조합 단백질을 제조 및 정제하기 위해 종래의 방법을 사용하여 본 발명에 따른 폴리펩티드를 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한
i) 상기 기술된 바와 같은 시험관외 또는 생체외에서 재조합 핵산 또는 벡터를 수행능력이 있는 숙주 세포 내로 도입하는 단계,
ii) 시험관외 또는 생체외에서 수득된 재조합 숙주 세포를 단리시키는 단계, 및
iii) 임의로, 본 발명의 폴리펩티드을 발현 및/또는 분비하는 세포를 선택하는 단계를 포함하는, 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 발현하는 재조합 숙주 세포를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 재조합 숙주 세포는 본 발명의 폴리펩티드 및 융합 단백질 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로
i) 상기 폴리펩티드 또는 융합 단백질의 발현을 허용하는 데 적합한 조건하에서 본 발명에 따른 형질전환된 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
ii) 발현된 폴리펩티드 또는 융합 단백질을 회수하는 단계로 구성된 단계으로부터 포함하는, 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드는 특히 치료 목적에 적합하다.
특히, 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P1)는 상기 폴리펩티드가 안정화된 이량체를 형성할 수 있기 때문에, 효능제로서 사용될 수 있다.
특히, 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P2)는 상기 폴리펩티드가 여전히 CSF-1R에 결합하기는 하지만, 이량체를 형성할 수 있기 때문에, 길항제로서 사용될 수 있다.
특히, 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P3)는 CFS-1R에 대해 증가된 친화성(affinity)을 갖는다. 따라서, 폴리펩티드 (P3)의 돌연변이가 폴리펩티드 (P1)의 돌연변이와 조합되었을 때,생성된 돌연변이된 IL-34 폴리펩티는 CFS-1R의 "슈퍼" 효능제, 즉, CFS-1R에 대하여 친화성이 증가된 효능제를 나타낸다. 역으로, 폴리펩티드 (P3)의 돌연변이가 폴리펩티드 (P2)의 돌연변이와 조합되었을 때, 생성된 돌연변이된 IL-34 폴리펩티는 CFS-1R의 "슈퍼" 길항제, 즉, CFS-1R에 대하여 친화성이 증가된 길항제를 나타낸다. 일부 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P3)는 또한 그 자체가 효능제 활성을 갖는다. 다른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P3)는 그 자체가 길항제 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 추가 목적은 약물로서 사용하기 위한, 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 요법을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의, 본 발명의 적어도 하나의 돌연변이체 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터를 투여하는 단계를 포함하는, 요법 방법을 제공한다. 의약 제조를 위한 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터의 용도 또한 개시한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 효능제는 특히 면역 내성 유도 및/또는 유지를 필요로 하는 환자에서 면역 내성을 유도 및/또는 유지시키는 데 적합하다. 따라서, 본 발명의 목적은 면역 내성 유도 및/또는 유지를 필요로 하는 환자에서 면역 내성을 유도 및/또는 유지시키는 데 사용하기 위한 본 발명의 효능제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 면역 내성 유도 및/또는 유지를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의, 본 발명의 적어도 하나의 효능제 돌연변이체 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터를 투여하는 단계를 포함하는, 면역 내성 유도 및/또는 유지를 필요로 하는 환자에서 면역 내성 유도 및/또는 유지를 필요로 하는 환자에서 면역 내성을 유도 및/또는 유지시키는 방법을 제공한다. 면역 내성 유도 및/또는 유지를 필요로 하는 환자에서 면역 내성을 유도 및/또는 유지시키기 위한 의약 제조를 위한 본 발명의 효능제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터의 용도 또한 개시한다.
특히, 치료되지 않은 환자와 비교하여 본 발명의 효능제로 치료된 환자는 하기 생리학적 특징을 나타낸다: a) (특이적이든 아니든) 면역 반응 수준 감소 (적어도 부분적으로는 항원 특이적 효과기 CD4+ T 및 CD8+ 림프구에 의해 매개되는 것으로 간주); b) (특이적이든 아니든) 면역 반응의 개시 또는 진행 지연; 또는 c) (특이적이든 아니든) 면역 반응의 개시 또는 진행 위험 감소. 따라서, 본 발명의 효능제는 특히 Treg 세포의 증식을 유도 및 유지시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 효능제는 이식 거부 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에서 이식 거부를 예방 또는 감소시키는 데 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 목적은 이식 거부 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에서 이식 거부를 예방 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 본 발명의 효능제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 이식 거부 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의, 본 발명의 적어도 하나의 효능제 돌연변이체 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터를 투여하는 단계를 포함하는, 이식 거부 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에서 이식 거부 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에서 이식 거부를 예방 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 이식 거부 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에서 이식 거부를 예방 또는 감소시키기 위한 의약 제조를 위한 본 발명의 효능제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터의 용도 또한 개시한다.
일부 실시양태에서, 이식편의 공여자는 살아있는 공여자 또는 사망한 공여자, 즉, 사체 공여자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이식편은 기관, 조직 또는 세포이다. 일부 실시양태에서, 이식 거부는 심장 동종이식 거부이다. 일부 실시양태에서, 세포는 골수, 말초 혈액, 또는 제대혈로부터 유래된 다능성 조혈 줄기 세포; 또는 만능성 (즉, 배아 줄기 세포 (ES) 또는 유도 만능성 줄기 세포 (iPS)) 또는 예컨대, 심근세포, 베타-췌장 세포, 간세포, 뉴런 등과 같은 상이한 세포 계통의 다능성 줄기 세포 유래 분화 세포로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세포는 동종이계 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 위해 사용되고, 따라서, 보통 골수, 말초 혈액, 또는 제대혈로부터 유래된, 다능성 조혈 줄기 세포를 포함한다. HSCT는 백혈병 및 림프종 환자에 치유성일 수 있다. 그러나, 동종이계 HCT의 중요한 한계는 이식편 대 숙주질환 (GVHD)의 발생이며, 이는 이 요법을 받는 인간 중 약 30-50%에서 중증 형태로 발생한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 효능제는 이식편 대 숙주질환 (GvHD)을 예방 또는 감소시키는 데 특히 적합하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 조혈 줄기 세포 이식을 받는 환자는 급성 골수성 백혈병 (AML); 급성 림프성 백혈병 (ALL); 만성 골수성 백혈병 (CML); 골수이형성 증후군(myelodysplasia syndrome: MDS)/골수증식성 증후군; 림프종, 예컨대, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환을 앓는 환자이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 효능제는 신경퇴행성 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 데 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 추가 목적은 신경퇴행성 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 효능제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신경퇴행성 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의, 본 발명의 적어도 하나의 효능제 돌연변이체 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터를 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 신경퇴행성 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 의약 제조를 위한 본 발명의 효능제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터의 용도 또한 개시한다.
신경퇴행성 질환의 예로는 파킨슨병 및 관련 장애 (파킨슨병, 파킨슨-치매, 상염색체 열성 PARK2 및 PARK6-연관 파킨슨병 포함), 비정형 파킨슨 증후군(atypical parkinsonian syndrome) (진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저 변성 증후군(corticobasal degeneration syndrome), 루이소체 치매, 다계통 위축, 과들루팡 파킨슨병(Guadeloupean Parkinsonism) 및 리티고-보디그병(Lytigo-bodig disease) 포함); 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 진행성 안구 마비(progressive bulbar palsy), 가구성 마비(pseudobulbar palsy), 원발성 측삭 경화증(primary lateral sclerosis), 진행성 근육 위축(progressive muscular atrophy), 척수 근육 위축(spinal muscular atrophy) 및 소아마비 후 증후군(post-polio syndrome); 신경염증성 질환; 알츠하이머 질환 및 관련 질환 (알츠하이머 장애의 초기 단계, 알츠하이머 장애의 경도 단계, 알츠하이머 장애의 중등도 단계, 알츠하이머 장애의 경도 내지 중등도 단계, 알츠하이머 장애의 진행 단계, 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 혈관성 치매, 혼합성 치매, 픽병(Pick's disease), 은친화성 그레인병(argyrophilic grain disease), 후피질 위축(후방 cortical atrophy), 베르니케-코르사코프 증후군(Wernicke-Korsakoff Syndrome) 포함); 프리온 질병(prion diseases); 리소좀 축적 질환(lysosomal storage diseases); 대뇌백질위축증(leukodystrophy); 헌팅턴병; 다발성 경화증; 다운 증후군; 척추 및 구근 근위축증; HIV 연관 신경인지 장애; 투렛 증후군(Tourette Syndrome); 상염색체 우성 척수소뇌 운동실조(autosomal dominant spinocerebellar ataxia); 프리드라이히 운동실조(Friedreich's Ataxia); 치경부 창백색 위축증(Dentatorubral pallidoluysian atrophy); 근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy); 정신 분열증(schizophrenia); 연령 연관 기억 장애; 자폐증(autism) 및 자폐 스펙트럼 장애; 주의 결핍 과잉 행동 장애; 만성 통증; 알콜성 치매; 진행성 비유창성 실어증(progressive non-fluent aphasia); 의미 치매(semantic dementia); 경직성 하반신마비(spastic paraplegia); 섬유근육통(fibromyalgia); 라임병 후; 신경병증; 금단 증상; 알퍼스병(Alpers' disease); 뇌-안면-골격 증후군(cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome); 윌슨병(Wilson's disease); 코카인 증후군(Cockayne syndrome); 라이병(Leigh); 뇌의 철분 축적을 동반한 신경퇴행; 간대성 근간대성 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome); 알파-메틸아실-CoA 라세마제 결핍증; 안데르만 증후군(Andermann syndrome); 아트 증후군(Arts syndrome); 마리네스코-쇄그렌 증후군(Marinesco-Sjogren syndrome); 미토콘드리아 막 단백질 연관 신경퇴행; 판토테네이트 키나제 연관 신경퇴행; 경화성 백질뇌병증을 동반한 다낭성 지방막 골이형성증(polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy); 리보플라빈 수송체 결핍 신경병증(riboflavin transporter deficiency neuronopathy); 및 모세혈관확장성 운동실조(ataxia telangiectasia)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 효능제는 자가면역 염증성 질환, 동종면역 반응 알레르기성 장애 뿐만 아니라, 천식 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역 염증성 질환, 동종면역 반응 알레르기성 장애 뿐만 아니라, 천식을 치료하는 데 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 추가 목적은 자가면역 염증성 질환, 동종면역 반응 알레르기성 장애 뿐만 아니라, 천식 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역 염증성 질환, 동종면역 반응 알레르기성 장애 뿐만 아니라, 천식을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 효능제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 자가면역 염증성 질환, 동종면역 반응 알레르기성 장애 뿐만 아니라, 천식 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의, 본 발명의 적어도 하나의 효능제 돌연변이체 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터를 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 염증성 질환, 동종면역 반응 알레르기성 장애 뿐만 아니라, 천식 치료를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 자가면역 염증성 질환, 동종면역 반응 알레르기성 장애 뿐만 아니라, 천식 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역 염증성 질환, 동종면역 반응 알레르기성 장애 뿐만 아니라, 천식을 치료하기 위한 의약 제조를 위한 본 발명의 효능제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터의 용도 또한 개시한다.
일부 실시양태에서, 자가면역 염증성 질환은 관절염, 류머티스성 관절염, 급성 관절염, 만성 류머티스성 관절염, 통풍성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 만성 염증성 관절염, 퇴행성 관절염, 감염성 관절염, 라임 관절염(Lyme arthritis), 증식성 관절염, 건선성 관절염, 척추 관절염, 및 소아 발병 류머티스성 관절염, 골관절염, 만성 진행성 관절염(arthritis chronica progrediente), 변형성 관절염(arthritis deformans), 만성 원발성 다발관절염, 반응성 관절염, 및 강직성 척추염(ankylosing 척추염), 염증성 과증식성 피부 질환, 건선, 예컨대, 플라크 건선, 물방울 건선(guttate psoriasis), 농포성 건선(pustular psoriasis), 및 손톱 건선, 피부염 (접촉성 피부염, 만성 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 포진성피부염(dermatitis herpetiformis), 및 아토피성 피부염 포함), x-연관 고 IgM 증후군, 두드러기, 예컨대, 만성 알레르기성 두드러기 및 만성 특발성(idiopathic) 두드러기 (만성 자가면역 두드러기 포함), 다발성근염(polymyositis)/피부근염, 소아 피부근염, 독성 표피 괴사(toxic epidermal necrolysis), 경피증(scleroderma), 전신 경피증, 경화증, 전신 경화증, 다발성 경화증 (MS), 스피노-광학(spino-optical) MS, 원발성 진행성 MS (PPMS), 재발성 경감 MS(relapsing-remitting MS: RRMS), 진행성 전신성 경화증, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 파종성 경화증(sclerosis disseminata), 및 운동실조 경화증, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병, 결장염, 궤양성 결장염(ulcerative colitis), 궤양성 결장염(colitis ulcerosa), 현미경적 결장염, 교원성 결장염, 용종성 결장염, 괴사성 장결장염, 경벽 결장염, 자가면역 염증성 장 질환, 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 결절 홍반(erythema nodosum), 원발성 경화성 담관염, 상공막염, 호흡 곤란 증후군, 성인 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 뇌수막염, 포도막 전체 또는 일부의 염증, 홍채염, 맥락막염, 자가면역 혈액학적 장애, 류머티스성 척추염, 급성 청력 상실, IgE-매개 질환, 예컨대, 아나필락시스 및 알레르기성 및 아토피성 비염, 뇌염, 아나필락시스 및 알레르기 및 아토피성 비염과 같은 IgE 매개 질환, 뇌염, 라스무센 뇌염(Rasmussen's encephalitis), 변연계(limbic) 및/또는 뇌간 뇌염(brainstem encephalitis), 포도막염, 전방 포도막염, 급성 전방 포도막염, 육아종성(granulomatous) 포도막염, 비육아종성 포도막염, 파코항원성(phacoantigenic) 포도막염, 후방 포도막염, 자가면역 포도막염, 사구체신염 (GN), 특발성 막성 GN 또는 특발성 막성 신장병, 막(membrano)- 또는 막성(membranous) 증식성 GN (MPGN), 급속 진행성 GN, 알레르기성 병태, 자가면역 심근염, 백혈구 유착 결핍증, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE) 또는 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematodes), 예컨대, 피부 SLE, 아급성 피부 홍반성 루푸스, 신생아 루푸스 증후군 (NLE), 파종성 홍반성 루푸스, 루푸스 (신염, 뇌염, 소아, 비신장, 신장외, 원반형, 탈모증 포함), 소아 발병 (타입 I) 진성 당뇨병 (소아 인슐린 의존성 진성 당뇨병 (IDDM) 포함), 성인 발병 진성 당뇨병 (타입 II 당뇨병), 자가면역 당뇨병, 특발성 요붕증(idiopathic diabetes insipidus), 시토카인 T-림프구 매개 급성 및 지연성 과민반응과 연관된 면역 반응, 결핵, 유육종증(sarcoidosis), 육아종증, 림프종 육아종증, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 무과립구증(agranulocytosis), 혈관염(혈관염, 대혈관 혈관염, 류마티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica), 거대 세포(다카야수) 동맥염(giant cell (Takayasu's) arteritis), 중혈관 혈관염, 카와사키스병(Kawasaki's disease), 결절성 다발성 동맥염(polyarteritis nodosa), 현미경적 다발성 동맥염(microscopic polyarteritis), CNS 혈관염, 괴사, 피부, 과민성 혈관염, 전신성 괴사 혈관염, 및 ANCA-연관 혈관염, 예컨대, 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 혈관염 또는 증후군 (CSS), 측두 동맥염 포함), 자가면역 재생불량성 빈혈, 쿰스 양성 빈혈(Coombs positive anemia), 다이아몬드 블랙판 빈혈(Diamond Blackfan anemia), 용혈성 빈혈 또는 면역성 용혈성 빈혈 (자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA) 포함), 악성 빈혈(pernicious anemia) (악성 빈혈(anemia perniciosa)), 애디슨병, 순수 적혈구 빈혈 또는 무형성증 (PRCA), 인자 VIII 결핍증, 혈우병 A, 자가면역 호중구감소증, 범혈구감소증, 백혈구감소증, 백혈구 누출(leukocyte diapedesis) 포함 질환, CNS 염증성 장애, 다기관 손상 증후군, 예컨대, 패혈증 속발성인 것, 외상 또는 출혈, 항원-항체 복합체 매개 질환, 항-사구체 기저막 질환, 항-인지질 항체 증후군, 알레르기성 신경염, 베체트 또는 베체트병(Behcet's disease), 캐슬만 증후군(Castleman's syndrome), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 레이노 증후군(Reynaud's syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 천포창(pemphigoid), 예컨대, 천포창 수포성(pemphigoid bullous) 및 피부 천포창(skin pemphigoid), 임의로, 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 낙엽상 천포창(pemphigus foliaceus), 점액-막 천포창 천포창(pemphigus mucus-membrane pemphigoid), 홍반성 천포창(pemphigus erythematosus), 자가면역 다발성내분비병증, 라이터(Reiter's) 질환 또는 증후군, 면역 복합체 신염, 항체-매개 신염, 시신경 척수염(neuromyelitis optica), 만성 신경병증, IgM 다발신경병증, IgM 매개 신경병증, 혈소판감소증(thrombocytopenia), 혈전성 혈소판감소성 자반병(thrombotic thrombocytopenic purpura: TTP), 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 자가면역 고환염염 및 난소염, 원발성 갑상선기능저하증, 부갑상선기능저하증, 자가면역 갑상선염, 하시모토병(Hashimoto's disease), 만성 갑상선염 (하시모토 갑상선염); 아급성 갑상선염, 자가면역 갑상선 질환, 특발성 갑상선기능저하증, 그레이브병(Grave's disease), 다선 증후군, 예컨대, 자가면역 다선 증후군 (또는 다선 내분비병증 증후군), 방종양성(paraneoplastic) 증후군, 예컨대, 신경학적 방종양성 증후군, 예컨대, 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome) 또는 람베르트-이튼 증후군, 강직인 증후군(stiff-man EHsms stiff-person syndrome), 뇌척수염(encephalomyelitis), 알레르기성 뇌척수염, 실험적 알레르기성 뇌척수염 (EAE), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 흉선종 연관 중증 근무력증(thymoma-associated myasthenia gravis), 소뇌 변성(cerebellar degeneration), 신경근긴장증(neuromyotonia), 눈클로누스(opsoclonus) 또는 눈클로누스 간대성 근경련 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome: OMS), 및 감각 신경병증, 다초점 운동 신경병증, 쉬한 증후군(Sheehan's syndrome), 자가면역 간염, 만성 간염, 루포이드(lupoid) 간염, 거대 세포형 간염, 만성 활동성 간염 또는 자가면역 만성 활동성 간염, 림프성 간질성 폐렴, 폐쇄성 세기관지염(bronchiolitis obliterans) (비이식) 대 NSIP, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 버거병(Berger's disease) (IgA 신장병), 특발성 IgA 신장병, 선형 IgA 피부병, 원발성 담즙성 간경변증, 폐렴간경변증(pneumonocirrhosis), 자가면역 장병증 증후군, 셀리악병(Celiac disease), 복강병, 셀리악 스프루(celiac sprue) (글루텐 장병증), 불응성 스프루, 특발성 스프루, 한랭글로불린혈증(cryoglobulinemia), 근위축성 측삭 경화증(amylotrophic lateral sclerosis: ALS; 루게릭병(Lou Gehrig's disease), 관상 동맥 질환, 자가면역 내이질환 (AGED)과 같은 자가면역 귀질환, 자가면역 난청, 간대성 근간대 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome: OMS), 예컨대, 불응성 또는 재발성 다발연골염과 같은 다발연골염, 폐포단백증(pulmonary alveolar proteinosis), 아밀로이드증, 공막염, 비-암성 림프구증가증, 모노클로날 B 세포 림프구증가증, 임의로 양성 모노클로날 감마병증 또는 미확정 의의 모노클로날 감마병증을 포함하는 원발성 림프구증가증, MGUS, 말초 신경병증, 방종양성 증후군, 통로 병증(channelopathy), 예컨대, 간질, 편두통, 부정맥, 근육 장애, 난청, 실명, 주기성 마비 및 중추신경계의 통로 병증, 자폐증, 염증성 근육병증, 국소 분절 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis: FSGS), 내분비 안과염, 포도막염, 맥락망막염, 자가면역 간질환, 섬유근육통, 다발성 내분비 부전, 슈미트증후군(Schmidt's syndrome), 부신염, 위 위축증, 노인성 치매, 탈수초성 질환(demyelinating disease), 예컨대, 자가면역 탈수초성 질환, 당뇨병성 신장병, 드레슬러 증후군(Dressler's syndrome), 대탈모증, CREST 증후군 (석회증(calcinosis), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 식도 운동성 장애(esophageal dysmotility), 수지경화증(sclerodactyl), 모세혈관확장증(telangiectasia)), 남성 및 여성의 자가면역 불임, 혼합 결합 조직 질환, 샤가스병(Chagas' disease), 류마티스 열, 재발성 유산, 농부의 폐, 다형 홍반, 심장절개 후 증후군, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 조류사육자 폐(bird-fancier's lung), 알레르기 육아종성 혈관염, 양성 림프구성 혈관염, 알포트 증후군(Alport's syndrome), 폐포염, 알레르기성 폐포염 및 섬유화 폐포염, 간질성 폐 질환, 수혈 반응, 나병, 말라리아, 리슈만편모충증(leishmaniasis), 키파노소마증(kypanosomiasis), 주혈흡충증(schistosomiasis), 회충증(ascariasis), 아스페르길루스증(aspergillosis), 샘터 증후군(Sampter's syndrome), 카플란 증후군(Caplan's syndrome), 뎅기열, 심내막염, 심근내막 섬유증, 미만성 간질성 폐 섬유증, 간질성 폐섬유증, 특발성 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 안구내염, 장기 융기성 홍반(erythema elevatum et diutinum), 태아 적혈구증(erythroblastosis fetalis), 호산구성 근막염, 슐만 증후군(Shulman's syndrome), 펠티 증후군(Felty's syndrome), 사상충증(flariasis), 섬모체염(cyclitis), 예컨대, 만성 섬모체염, 비동시성 섬모체염(heterochronic cyclitis), 홍채섬모체염(iridocyclitis), 또는 후치 섬모체염(Fuch's cyclitis), 헤노흐-쇤라인 자반병(Henoch-Schonlein purpura), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 에코바이러스 감염, 심근병증, 알츠하이머병, 파보바이러스 감염, 풍진 바이러스 감염, 예방접종 후 증후군, 선천성 풍진 감염, 엡스타인-바 바이러스 감염(Epstein-Barr virus infection), 볼거리, 에반 증후군(Evan's syndrome), 자가면역 성선 부전, 시드넘 무도병(Sydenham's chorea), 연쇄상 구균 후 신염, 폐색성혈전 혈관염(thromboangitis ubiterans), 갑상선 중독증, 척수로(tabes dorsalis), 융모막염, 거대 세포 다발성 근육통, 내분비 눈병증, 만성 과민성 폐렴, 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca), 유행성 각결막염, 특발성 신염 증후군, 미세 변화 신장병, 양성 가족성 및 허혈-재관류 손상, 망막 자가면역, 관절 염증, 기관지염, 만성 폐쇄성 기도 질환, 규폐증(silicosis), 아프타병(aphthae), 아프타성 구내염(aphthous stomatitis), 동맥경화 장애, 정자형성이상(aspermiogenese), 자가면역 용혈, 베크병(Boeck's disease), 한랭글로불린혈증(cryoglobulinemia), 뒤퓌트랑 구축(Dupuytren's contracture), 안내성 파코아나필락시(endophthalmia phacoanaphylactica), 알레르기성 장염, 나성 결절 홍반(erythema nodosum leprosum), 특발성 안면 신경마비(idiopathic facial paralysis), 만성 피로 증후군, 류마티스성 열병(febris rheumatica), 함만 리치 질환(Hamman-Rich's disease), 감각 신경 난청(sensoneural hearing loss), 발작성 혈색소뇨(haemoglobinuria paroxysmatica), 성선기능저하증(hypogonadism), 국부 회장염(ileitis regionalis), 백혈구감소증(leucopenia), 전염 단핵구증(mononucleosis infectiosa), 횡단척수염(traverse myelitis), 원발성 특발성 점액부종(primary idiopathic myxedema), 신장증, 교감 안염(ophthalmia symphatica), 육아종성 고환염(orchitis granulomatosa), 췌장염, 급성 다발신경근염(polyradiculitis acuta), 괴저성 농피증, 쿼바인 갑상선염(Quervain's thyreoiditis), 후천성 비장 위축(acquired splenic atrophy), 항정자 항체에 기인하는 불임증, 비악성 흉선종, 백반증(vitiligo), SCID 및 엡스타인-바 바이러스-연관 질환, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 기생충 질환, 예컨대, 리슈만편모충증, 독소-쇼크 증후군, 식중독, T 세포의 침윤을 동반하는 병태, 백혈구-부착 결핍증, 시토카인 및 T 림프구가 매개하는 급성 및 지연 과민증과 연관된 면역 반응, 백혈구 누출을 동반하는 질환, 다발 기관 손상 증후군, 항원-항체 복합체 매개 질환, 항사구체 기저막 질환, 알레르기성 신경염, 자가면역 다발성내분비병증, 난소염, 원발성 점액수종, 자가면역 위축 위염, 교감 안염(sympathetic ophthalmia), 류마티스성 질환, 혼합 결합 조직 질환, 신증후군, 인슐린염, 다내분비 부전, 말초 신경병증, 자가면역 다선성 타입 I, 성인 발병 특발성 부갑상선기능저하증 (AOIH), 전두 탈모증(alopecia totalis), 확장성 심근증, 후천성 수포성 표피박리증(epidermolisis bullosa acquisita: EBA), 혈색소증(hemochromatosis), 심근염, 신증후군, 원발성 경화성 담관염, 화농성(purulent) 또는 비화농성 부비동염(nonpurulent sinusitis), 급성 또는 만성 부비동염(sinusitis), 사골(ethmoid), 전두골(frontal), 상악골(maxillary) 또는 설상골(sphenoid) 부비동염, 호산구-관련 장애, 예컨대, 호산구증, 폐 침윤 호산구증, 호산구증-근육통 증후군, 로플러 증후군(Loffler's syndrome), 만성 호산구성 폐렴, 열대 폐 호산구증(tropical pulmonary eosinophilia), 기관지폐렴성 국균증(bronchopneumonic aspergillosis), 국균종(aspergilloma) 또는 호산구 함유 육아종(granulomas containing eosinophils), 아나필락시스, 혈청음성 척추관절염(seronegative spondyloarthritides), 다내분비 자가면역 질환, 경화 담관염(sclerosing cholangitis), 공막(sclera), 상공막(episclera), 만성 점막피부 칸디다증(chronic mucocutaneous candidiasis), 브루톤 증후군(Bruton's syndrome), 유아의 일시적 저감마글로불린혈증(transient hypogammaglobulinemia of infancy), 위스코트-알드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome), 모세혈관 확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia), 콜라겐 질환과 관련된 자가면역 장애, 류마티즘, 신경학적 질환, 허혈성 재관류 장애, 혈압 반응의 감소, 혈관 기능이상, 혈관확장증(antgiectasis), 조직 손상, 심혈관 허혈, 통각 과민(hyperalgesia), 뇌 허혈증 및 혈관신생을 동반하는 질환, 알레르기성 과민 장애, 사구체신염, 재관류 손상, 심근 또는 다른 조직의 재관류 손상, 급성 염증 성분에 의한 피부병, 급성 화농성 수막염(acute purulent meningitis) 또는 다른 중추신경계 염증성 장애, 안구 및 안와 염증성 장애, 과립구 수혈-연관 증후군, 시토카인-유도성 독성, 급성 중증 염증, 만성 난치성(intractable) 염증, 신우염(pyelitis), 폐렴 간경변증(pneumonocirrhosis), 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 대동맥 장애, 동맥내 증식증(endarterial hyperplasia), 소화성 궤양(peptic ulcer), 외음부염(valvulitis) 및 자궁내막증(endometriosis)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
알레르기성 장애로는 전형적으로 전신성 알레르기성 반응, 전신성 아나필락시스 또는 과민 반응, 아나필락시성 쇼크, 약물 알레르기 및 곤충 쏘임 알레르기; 천식, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴 및 간질성 폐 질환 (ILD)과 같은 호흡기 알레르기 질환 (예컨대, 특발성 폐 섬유증, 류머티스성 관절염과 연관된 ILD, 또는 다른 자가면역 병태); 비염, 건초열, 결막염, 알레르기성 비결막염 및 질염; 건선 및 염증성 피부병, 예컨대, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 포진형 피부염, 선형 IgA 질환, 급성 및 만성 두드러기 및 경피증을 비롯한 피부 및 피부 장애; 혈관염 (예컨대, 괴사, 피부 및 과민성 혈관염); 척추관절병증(spondyloarthropathy); 및 위장계의 장 반응 (예컨대, 예컨대, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 장염, 비열대 스프루(nontropical sprue) 및 셀리악병(celiac disease)과 같은 염증성 장 질환)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 효능제는 면역억제성 약물과 함께 조합하여 환자에게 투여된다. 면역억제성 약물로는 제한 없이, 티오퓨린 약물, 예컨대, 아자티오프린 (AZA) 및 이의 대사산물; 뉴클레오시드 트리포스페이트 억제제, 예컨대, 미코페놀산 (셀셉트(Cellcept)) 및 이의 유도체 (마이폴틱(Myfortic)); 이의 유도체; 이의 프로드럭; 및 이의 조합을 포함한다. 다른 예로는 6-메르캅토퓨린 ("6-MP"), 시클로포스파미드, 미코페놀레이트, 프레드니솔론, 시롤리무스, 덱사메타손, 라파마이신, FK506, 미조리빈, 아조티오프린 및 타크로리무스를 를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 면역억제성 약물은 세포증식억제제, 예컨대, 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 억제제 및 라파마이신 (시롤리무스); 알킬화제 (시클로포스파미드) 및 항대사물질 (아자티오프린, 메르캅토퓨린 및 메토트렉세이트); 치료 항체 (예컨대, 항-CD40L 모노클로날 항체, 항-IL-2R 모노클로날 항체, 항-CD3 모노클로날 항체, 항-CD45RC 모노클로날 항체, 항-림프구 글로불린 (ALG) 및 항-흉선 세포 글로불린 (ATG)); 칼시뉴린 억제제 (시클로스포린); 글루코코르티코이드 및 마이코페놀레이트 모페틸(mofetil)로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 the 면역억제성 약물은 칼시뉴린 억제제이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "칼시뉴린 억제제"라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 유전자 조절에 관여하는 세포 효소인 칼시뉴린 포스파타제 (PP2B, PP3)를 표적화함으로써 적절한 기질의 칼시뉴린(즉, 세포내 신호전달에 관여하는 칼슘/칼모듈린 조절 단백질 포스파타제) 탈인산화를 차단하는 물질을 지칭한다. 본 발명의 칼시뉴린 억제제는 전형적으로 칼시뉴린 억제 활성을 갖는 이뮤노필린 결합 화합물이다. 이뮤노필린 결합 칼시뉴린 억제제는 이뮤노필린, 예컨대, 시클로필린 및 마크로필린과 칼시뉴린 억제 복합체를 형성하는 화합물이다. 시클로필린 결합 칼시뉴린 억제제의 예는 시클로스포린 또는 시클로스포린 유도체 (이하 시클로스포린)이고, 마크로필린 결합 칼시뉴린 억제제의 예는 아스코마이신 (FR 520) 및 아스코마이신 유도체 (이하 아스코마이신)이다. 광범위한 아스코마이신 유도체가 알려져 있으며, 이는 진균 종 중에서 자연적으로 발생하거나, 발효 방법의 조작 또는 화학적 유도체화에 의해 수득가능하다. 아스코마이신 타입 마크로라이드로는 아스코마이신, 타크로리무스 (FK506), 시롤리무스 및 피메크로리무스를 포함한다. 원래 토양 진균인 토피파시아디움 인필라툼(Potypaciadium infilatum)에서 추출한 시클로스포린은 11개의 아미노산으로 구성된 고리형 구조를 가지고 있으며, 예컨대, 시클로스포린 A부터 I까지, 예컨대, 시클로스포린 A, B, C, D 및 G를 포함한다. 보클로스포린은 시클로스포린 A의 보다 강력하고, 독성이 덜한 반합성 유도체인 차세대 칼시뉴린 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 칼시뉴린 억제제는 예를 들어, 미국 특허 공개 번호: 2006/0217309 (이는 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 트랜스-ISA247 (Cas 번호 368455-04-3)인 보클로스포린의 트랜스-버전이다. 보클로스포린의 추가 조성물은 예를 들어, 미국 특허 번호 7,060,672 (이는 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 타크로리무스 (FK506)는 이 또한 진륜의 생성물이지만, 마크로라이드 락톤 구조를 갖는 또 다른 칼시뉴린 억제제이다. 시롤리무스 (라파마이신)은 방선균 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 단리된 미생물 생성물이다. 시롤리무스는 이뮤노필린 (FK-결합 단백질 12, FKBP12) 형성 복합체에 결합하고, 이는 mTOR Complex1 (mTORC1)에 직접 결합하여 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 경로를 억제시킨다. 피메크로리무스 또한 칼시뉴린 억제제이다. 칼시뉴린 억제제, 예컨대, 시클로스포린 A, 보클로스포린, 아스코마이신, 타크로리무스, 피메크로리무스, 이의 유사체, 또는 이의 제약상 허용되는 염은 본 개시내용의 혼합된 미셀 조성물에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역억제성 약물은 코르티코스테로이드이다. 사용되는 바와 같이, "코르티코스테로이드"라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 항염 활성이 부여된 수소화된 시클로펜토페히드로페난트렌 고리 시스템을 갖는 활성 성분 부류를 지칭한다. 코르티코스테로이드 약물은 전형적으로 코르티손, 코르티솔, 히드로코르티손 (11β,17-디히드록시, 21-(포스포노옥시)-프레근-4-엔, 3,20-디온 디소듐), 디히드록시코르티손, 덱사메타손 (21-(아세틸옥시)-9-플루오로-1β, 17-디히드록시-16α-m-에틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 및 베코나제 (9-클로로-11-β, 17,21, 트리히드록시-16β-메틸프레그나-1,4 디엔-3,20-디온 17,21-디프로피오네이트인 베클로메타손 디프로피오네이트)를 포함한다. 코르티코스테로이드의 다른 예로는 플루니솔리드, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 데플라자코르트 및 베타메타손을 포함한다. 코르티코스테로이드, 예를 들어, 코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론, 베타메테손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 덱사메타손 인산나트륨, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메테손, 플루오시놀론, 플루오시노니드, 베타메테손 디프로피오네이트, 베타메테손 발레레이트, 데소니드, 데속시메타손, 플루오시놀론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 클로베타솔 프로피오네이트, 및 덱사메타손을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역억제성 약물은 CTLA4 분자이다. 일부 실시양태에서, CTLA4 분자는 아바타셉트이다. 아바타셉트는 인간 면역글로불린 G1 (IgG1)의 Fc (힌지, CH2, 및 CH3 도메인) 부분에 연결된 인간 CTLA-4의 세포외 도메인으로 구성된 가용성 융합 단백질이다. 아바타셉트는 포유동물 세포 발현 시스템에서 재조합 DNA 기술에 의해 제조된 것이다. 아바타셉트의 겉보기 분자량은 92킬로달톤이다. 아바타셉트는 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발되었고, 이는 예를 들어, 미국 특허 5,851,795, 미국 특허 7,455,835, 및 EP1962886에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, CTLA 분자는 아바타셉트 화합물의 CD80/86 결합부 중의 두 아미노산을 변경함으로써 생성된 결과물 (L104E 및 A29Y)인 벨라타셉트이다. 이러한 약간의 화학 변화로 인해 시험관내에서 T 세포 활성화를 억제하는 능력이 10배 증가하였다. 벨라타셉트 (L104EA29YIg)는, CD28 공동 자극 경로를 선택적으로 차단하여 T 세포 활성화를 방지하는, 1차 유지 면역억제용으로 승인받은 최초의 생물학적 제제이다 (문헌 [Larsen, CP. et al, Am. J. Transplant., 5:443-453 (2005)]). 일부 실시양태에서, CTLA4 분자는 이 역시 아바타셉트로부터 유도된 단백질이지만, CTLA4 표적에 대해 증가가 결합되어 있는 MAXY-4이고 이는 현재 자가면역 질환 및 이식 거부 치료용으로서 퍼세이드 테라퓨틱스 LLC(Perseid Therapeutics, LLC) 및 아스텔라스 파마슈티칼스 인크.(Astellas Pharma, Inc.)에 의해 임상전 개발 중에 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 효능제는 유전자 요법의 과정에서 발현되는 단백질 또는 치료 단백질에 대한 원치않는 면역 반응 및 이의 환자에서 알레르기를 예방하는 데 특히 적합하다. 예를 들어, 이 접근법은 실제로 면역 반응을 억제하는 데 적용될 수 있으며, 특히, 상응하는 유전적 결핍이 있는 개체의 유전자 요법에 의해 이의 발현이 회복될 때 특정 단백질에 대한 면역 반응을 방지하기 위해 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 효능제는 돌연변이에 기인하여 보통은 환자에 존재하지 않는 단백질에 대한 면역 반응성을 예방하는 데 사용될 수 있지만, 이들의 재구성은 유전자 요법에 의해 달성된다. 추가로, 단백질 요법은 보다 널리 보급되고 있는 의학적 혁신의 영역으로, 단백질, 예컨대, 효소, 항체 또는 시토카인을 치료제로 환자에게 직접 적용하는 것을 포함한다. 이러한 약물 전달의 주요 장애물 중 하나는 치료 단백질 그 자체에 대한 면역 반응을 포함한다. 단백질 기반 치료제의 투여는 종종 단백질의 더 긴 수명을 촉진하고, 따라서 유기체의 세포 및 조직으로의 단백질 흡수를 증가시키기 위해 사용되는 면역 억제제의 투여를 동반한다. 그러나, 일반적인 면역 억제제는 수행되는 면역 억제의 비특이적 특성으로 인해 불리할 수 있으며, 그 결과 환자에게 원치않는 부작용이 발생할 수 있다. 따라서, 이 접근법은 예컨대, 치료 항체, 시토카인, 효소 또는 환자에게 투여되는 임의의 다른 단백질과 같은 치료 단백질 및 펩티드에 대한 면역 반응을 억제시키는 데 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 길항제는 이의 환자에서 비정상적인 증식을 수반하는 골 질환의 치료에 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 추가 목적은 이의 환자에서 비정상적인 증식을 수반하는 골 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 길항제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 환자에게 본 발명의 치료 유효량의 적어도 하나의 길항제 돌연변이체 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터를 투여하는 단계를 포함하는, 이의 환자에서 비정상적인 증식을 수반하는 골 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이의 환자에서 비정상적인 증식을 수반하는 골 질환 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 길항제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터의 용도 또한 개시한다.
일부 실시양태에서, 비정상적인 증식을 수반하는 골 질환은 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 소아 발병 류머티스성 관절염, 척추관절염, 골육종, 거대 세포 종양, 골절, 골다공증, 골 감염 및 파제트병으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 길항제는 특히 Treg (예컨대, CD8+ 및 CD4+ Treg)에 의해 조절된 (즉, 저해된 또는 억제된) T 세포 면역 반응을 해제시키는 효과적이고, 안전한 방법을 제공하는 데 특히 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 T 세포 반응 유도를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 T 세포 반응은 상기 대상체에서의 CD4+CD25- T 세포 확장을 증가시키는 것을 포함하는 것인, T 세포 반응 유도를 필요로 하는 대상체에서 T 세포 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 면역 반응 해제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 치료 유효량은 대상체에서 면역 내성을 감소시키는 데 충분한 것인, 면역 반응 해제를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 해제시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 종양을 앓는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 T 세포 반응은 CD4+CD25- T 세포의 확장을 증가시키는 것을 포함하는 것인, 상기 종양을 앓는 대상체에서 항-종양 T 세포 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 종양 또는 암을 앓는 대상체에서 항-종양 T 세포 반응을 유도함으로써 상기 대상체에서 상기 종양 또는 암을 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 또는 암을 앓는 대상체에서 항-종양 T 세포 반응을 유도함으로써 상기 대상체에서 전이 확립을 예방할 수 있다. 따라서, 본원에서는 면역 반응 증가/유도(inducing)/유도(eliciting)를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 증가/유도/유도하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 대상체는 원치않는 세포, 예컨대, 암 (예컨대, 종양) 세포, 및/또는 병원체 등으로 감염된 세포에 대한 면역 내성이 발생되었을 수 있거나, 또는 발생된 가능성이 있을 수 있다. 본 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 목적은 암 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 길항제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 길항제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 길항제 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터의 용도 또한 개시한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 예로는 방광, 혈액, 뼈, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장관, 잇몸, 두부, 신장, 간, 폐, 비인두, 경부, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁으로부터의 암 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 극세포종(Acanthoma), 선상세포암(Acinic cell carcinoma), 청각 신경종(Acoustic neuroma), 선단 흑자성 흑색종(Acral lentiginous melanoma), 선단공한선종(Acrospiroma), 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙을 동반한 급성 골수모구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 아다만틴종(Adamantinoma), 선암종(Adenocarcinoma),선양 낭성 암종(Adenoid cystic carcinoma), 선종, 선종성 치성 종양(Adenomatoid odontogenic tumor), 부신피질암종, 성인 T 세포 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 폐포 연부 육종(Alveolar soft part sarcoma), 법랑모세포 섬유종(Ameloblastic fibroma), 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모세포 T 세포 림프종(Angioimmunoblastic T cell lymphoma), 혈관근육지방종(Angiomyolipoma), 혈관육종(Angiosarcoma), 충수암, 성상세포종, 비정형 기형형 횡문근 종양(Atypical teratoid rhabdoid tumor), 기저 세포 암종, B 세포 백혈병, B 세포 림프종, 벨리니관 암종(Bellini duct carcinoma), 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너 종양(Brenner tumor), 기관지 종양, 세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 원발 부위 미상 암, 카르시노이드 종양(Carcinoid Tumor), 암종, 상피내 암종(Carcinoma in situ), 음경 암종, 원발 부위 미상 암종, 암육종, 캐슬만병(Castleman's Disease), 중추신경계 배아 종양, 소뇌 성상세포종(Cerebellar Astrocytoma), 뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종(Cholangiocarcinoma), 연골종(Chondroma), 연골육종(Chondrosarcoma), 맥락막종(Chordoma), 융모막암종(Choriocarcinoma), 맥락총 유두종(Choroid plexus papilloma), 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명 세포 종양, 결장암, 결장직장암, 두개인두종(Craniopharyngioma), 피부 T 세포 림프종, 데고스병(Degos disease), 피부섬유육종 돌기(Dermatofibrosarcoma protuberans), 유피낭종(Dermoid cyst), 결합조직형성 소원형 세포암(Desmoplastic small round cell tumor), 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아형성이상 신경상피 종양(Dysembryoplastic neuroepithelial tumor), 배아 암종, 내배엽동 종양(Endodermal sinus tumor), 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 자궁내막양 종양(Endometrioid tumor), 장병증 연관 T 세포 림프종(Enteropathy-associated T-cell lymphoma), 뇌실막모세포종(Ependymoblastoma), 뇌실막종(Ependymoma), 상피양 육종, 적혈구백혈병, 식도암, 골신경모세포종(Esthesioneuroblastoma), 유잉 종양 계열(Ewing Family of Tumor), 유잉 육종 계열(Ewing Family Sarcoma), 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양(Extracranial Germ cell tumor), 생식선외(Extragonadal) 생식 세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 나팔관암, 봉입 기형 태아(Fetus in fetu), 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암, 담낭암, 신경교종(Ganglioglioma), 신경절신경종(Ganglioneuroma), 위암, 위 림프종, 위장관암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 위장 기질 종양, 생식 세포 종양, 생식세포종(Germinoma), 임신성 융모막암(Gestational choriocarcinoma), 임신성 융모세포 종양(Gestational Trophoblastic Tumor), 골 거대 세포 종양, 다형 교모세포종, 신경교종, 뇌교종증(Gliomatosis cerebri), 사구체 종양, 글루카곤종, 생식선모세포종(Gonadoblastoma), 육아종 세포 종양(Granulosa cell tumor), 모발 세포 백혈병, 모발 세포 백혈병, 두부경부암, 두부경부암, 심장암, 혈관모세포종(Hemangioblastoma), 혈관주위세포종(Hemangiopericytoma), 혈관육종, 혈액암, 간세포 암종, 간비장 T 세포 림프종, 유전성 유방암-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 인두암, 시상하부 신경교종(Hypothalamic Glioma), 염증성 유방암, 안구내 흑색종, 섬세포 암종, 섬세포 종양, 소아 골수단핵구성 백혈병, 카포시육종, 카포시육종, 신장암, 클라트스킨 종양(Klatskin tumor), 크루켄베르크 종양(Krukenberg tumor), 후두암, 후두암, 악성 흑자 흑색종(Lentigo maligna melanoma), 백혈병, 백혈병, 입술 및 구강암, 지방육종, 폐암, 황체종(Luteoma), 림프관종(Lymphangioma), 림프관육종(Lymphangiosarcoma), 림프상피종(Lymphoepithelioma), 림프성 백혈병, 림프종, 마크로글로불린혈증(Macroglobulinemia), 악성 섬유성 조직구종(Malignant Fibrous Histiocytoma), 악성 섬유성 조직구종, 악성 골 섬유성 조직구종, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양(Malignant peripheral nerve sheath tumor), 악성 횡문 종양(Malignant rhabdoid tumor), 악성 트리톤 종양(Malignant triton tumor), MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동(Mediastinal) 생식 세포 종양, 종격동 종양, 갑상선 수질암, 수모세포종(Medulloblastoma), 수모세포종, 수상피종(Medulloepithelioma), 흑색종, 흑색종, 수막종(Meningioma), 메르켈세포 암종(Merkel Cell Carcinoma), 중피종(Mesothelioma), 중피종, 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암(Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary), 전이성 요로상피 암종(Metastatic urothelial carcinoma), 혼합성 뮬러 종양(Mixed Mullerian tumor), 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액 종양, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상 식육종(Mycosis Fungoides), 균상식상(Mycosis fungoides), 골수이형성 질환(Myelodysplastic Disease), 골수이형성증(Myelodysplasia), 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질환, 점액종(Myxoma), 비강암, 비인두암, 비인두 암종, 신생물, 신경종(Neurinoma), 신경모세포종(Neuroblastoma), 신경모세포종, 신경섬유종(Neurofibroma), 신경종, 결절성 흑색종, 비호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 공존하는 비소세포 폐암 (NSCLC), 안구 종양, 희소성상세포종(Oligoastrocytoma), 희돌기교종(Oligodendroglioma), 종양세포종(Oncocytoma), 시신경초(Optic nerve sheath), 수막종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 유방암 파제트병, 팬코스트 종양(Pancoast tumor), 췌장암, 췌장암, 갑상선 유두암, 유두종증(Papillomatosis), 부신경절종(Paraganglioma), 부비동암(Paranasal Sinus Cancer), 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 상피 세포 종양(Perivascular epithelioid cell tumor), 인두암, 갈색세포종(Pheochromocytoma), 중등도 분화형의 송과체 실질 종양(Pineal Parenchymal Tumor of Intermediate Differentiation), 송과체종(Pineoblastoma), 뇌하수체세포종(Pituicytoma), 뇌하수체 선종(Pituitary adenoma), 뇌하수체 종양, 형질세포 신생물, 흉막폐모세포종(Pleuropulmonary blastema), 다배종(Polyembryoma), 전구 T 림프모구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 원발성 간세포암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경 외배엽 종양(Primitive neuroectodermal tumor), 전립선암, 복막염 가성 점액종(Pseudomyxoma peritonei), 직장암, 신장 세포 암종, 15번 염색체의 NUT 유전자를 포함하는 호흡기 암종(Respiratory Tract Carcinoma Involving the NUT Gene on Chromosome 15), 망막모세포종(Retinoblastoma), 횡문근종(Rhabdomyoma), 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma), 리히터 형질전환(Richter's transformation), 천골기형종(Sacrococcygeal teratoma), 타액선암, 육종, 신경초종증(Schwannomatosis), 피지선 암종(Sebaceous gland carcinoma), 속발성 신생물, 정액종(Seminoma), 장액 종양(Serous tumor), 세르톨리-레이디히 세포 종양(Sertoli-Leydig cell tumor), 성삭 기질 종양(Sex cord-stromal tumor), 세자리 증후군(Sezary Syndrome), 인장고리 세포 암종(Signet ring cell carcinoma), 피부암, 청색 소환 세포 종양(Small blue round cell tumor), 소세포 암종, 소세포폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 체세포종(Somatostatinoma), 매연성 사마귀(Soot wart), 척수 종양(Spinal Cord Tumor), 척추 종양(Spinal tumor), 비장 변연부 림프종(Splenic marginal zone lymphoma), 편평 세포 암종, 위암, 표재 확산성 흑색종(Superficial spreading melanoma), 천막상 원시 신경외배엽 종양(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor), 표면 상피-기질 종양, 활막 육종(Synovial sarcoma), T 세포 급성, 림프모구성 백혈병, T 세포 대과립 림프구 백혈병, T 세포 백혈병, T 세포 림프종, T 세포 전림프구 백혈병, 기형종, 림프종 말기암, 고환암, 포막종(Thecoma), 인후암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암(Transitional Cell Cancer of Renal Pelvis and Ureter), 이행 세포 암종, 요막관암(Urachal cancer), 요도암, 비뇨생식기 신생물, 자궁육종, 포도막 흑색종, 질암, 베르너 모리슨 증후군(Vemer Morrison syndrome), 사마귀모양 암종(Verrucous carcinoma), 시각 경로 신경교종, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 와르틴 종양(Warthin's tumor), 빌름스 종양(Wilms' tumor), 또는 이의 임의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 암을 앓는 대상체이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 길항제는 화학요법와 함께 조합하여 환자에게 투여된다. 화학요법제는 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 사이클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 유레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌 (특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스터드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 예컨대, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 에네디인 항생제 (예컨대, 칼리키아미신, 특히 칼리키아미신 감마11 및 칼리키아미신 오메가11; 다이네미신 A를 비롯한 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 액티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시 독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐제, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항아드레날제, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레뷸린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡크산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속크산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK 폴리사카라이드 복합체); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 배위 복합체, 예컨대, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡크산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (예컨대, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로미틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 길항제는 면역요법과 함께 조합하여 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제를 이용하여 환자에게 투여하는 것으로 구성된다. 바람직한 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 특이적으로 인식하는 항체이다. 다수의 면역 체크포인트 억제제가 공지되어 있고, 이들 공지된 면역 체크포인트 단백질 억제제와 유사하게, 대안의 면역 체크포인트 억제제가 (가까운) 미래에 개발될 수도 있다. 면역 체크포인트 억제제는 펩티드, 항체, 핵산 분자 및 소분자를 포함한다. 면역 체크포인트 억제제의 예로는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, PD-L2 길항제 CTLA-4 길항제, VISTA 길항제, TIM-3 길항제, LAG-3 길항제, IDO 길항제, KIR2D 길항제, A2AR 길항제, B7-H3 길항제, B7-H4 길항제, 및 BTLA 길항제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 (프로그램화된 사멸-1) 축 길항제는 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 항체), PD-L1 (프로그램화된 사멸 리간드-1) 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체) 및 PD-L2 (프로그램화된 사멸 리간드-2) 길항제 (예를 들어, 항-PD-L2 항체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106 (니볼루맙(Nivolumab), MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 및 옵디보(Opdivo)®로도 공지), 머크(Merck) 3475 (펨브롤리주맙(Pembrolizumab), MK-3475, 람브롤리주맙(Lambrolizumab), 키트루다(Keytruda)®, 및 SCH-900475로도 공지), 및 CT-011 (피딜리주맙(Pidilizumab), hBAT, 및 hBAT-1로도 공지)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224 (B7-DCIg로도 공지)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105, 및 MEDI4736으로 구성된 군으로부터 선택된다. BMS-936559로도 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기술된 항-PD-L1 항체이다. 항체 YW243.55.S70은 WO 2010/077634 A1에 기술된 항-PD-L1이다. MEDI4736은 WO2011/066389 및 US2013/034559에 기술된 항-PD-L1 항체이다. MDX-1106-04, ONO-4538 또는 BMS-936558로도 공지된 MDX-1106은 미국 특허 번호 8,008,449 및 WO2006/121168에 기술된 항-PD-1 항체이다. MK-3475 또는 SCH-900475로도 공지된 머크 3745는 미국 특허 번호 8,345,509 및 WO2009/114335에 기술된 항-PD-1 항체이다. hBAT 또는 hBAT-1로도 공지된 CT-011 (피디질루맙(Pidizilumab))은 WO2009/101611에 기술된 항-PD-1 항체이다. B7-DCIg로도 공지된 AMP-224는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기술된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체이다. 아테졸리무맙(Atezolimumab)은 미국 특허 번호 8,217,149에 기술된 항-PD-L1 항체이다. 아벨루맙(Avelumab)은 US 20140341917에 기술된 항-PD-L1 항체이다. CA-170은 WO2015033301 & WO2015033299에 기술된 PD-1 길항제이다. 다른 항-PD-1 항체가 미국 특허 번호 8,609,089, US 2010028330, 및/또는 US 20120114649에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택되는 항-PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 길항제는 아벨루맙, BMS-936559, CA-170, 두르발루맙(Durvalumab), MCLA-145, SP142, STI-A1011, STIA1012, STI-A1010, STI-A1014, A110, KY1003 및 아테졸리무맙으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직한 것은 아벨루맙, 두르발루맙 또는 아테졸리무맙이다.
일부 실시양태에서, CTLA-4 (세포독성 T-림프구 항원-4) 길항제는 항-CTLA-4 항체, 인간 항-CTLA-4 항체, 마우스 항-CTLA-4 항체, 포유동물 항-CTLA-4 항체, 인간화 항-CTLA-4 항체, 모노클로날 항-CTLA-4 항체, 폴리클로날 항-CTLA-4 항체, 키메라 항-CTLA-4 항체, MDX-010 (이필리무맙(Ipilimumab)), 트레멜리무맙(Tremelimumab), 항-CD28 항체, 항-CTLA-4 애드넥틴, 항-CTLA-4 도메인 항체, 단일 쇄 항-CTLA-4 단편, 중쇄 항-CTLA-4 단편, 경쇄 항-CTLA-4 단편, 공자극성 경로에 대하여 효능작용하는 CTLA-4의 억제제, PCT 공개 번호 WO 2001/014424에 개시된 항체, PCT 공개 번호 WO 2004/035607에 개시된 항체, 미국 공개 번호 2005/0201994에 개시된 항체, 및 등록된 유럽 특허 번호 EP 1212422 B에 개시된 항체로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가의 CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 5,811,097; 5,855,887; 6,051,227; 및 6,984,720에; PCT 공개 번호 WO 01/14424 및 WO 00/37504; 및 미국 공개 번호 2002/0039581 및 2002/086014에 기술되어 있다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 다른 항-CTLA-4 항체로는 예를 들어, WO 98/42752; 미국 특허 번호 6,682,736 및 6,207,156; 문헌 [Hurwitz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(17): 10067-10071 (1998)]; [Camacho et al., J. Clin: Oncology, 22(145): Abstract No. 2505 (2004) (항체 CP-675206)]; [Mokyr et al., Cancer Res., 58:5301-5304 (1998)], 및 미국 특허 번호 5,977,318, 6,682,736, 7,109,003, 및 7,132,281에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 임상 CTLA-4 항체는 인간 모노클로날 항체 (MDX-010 및 이필리무맙으로도 공지, CAS 번호 477202-00-9이고, 메다렉스, 인크.(Medarex, Inc.: 미국 미국 뉴저지주 블룸즈베리)로부터 이용가능)이며, WO 01/14424에 개시되어 있다. CTLA-4 길항제 (항체)와 관련하여, 이는 공지되어 있고, 트레멜리무맙 (CP-675,206) 및 이필리무맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 CTLA-4 길항제 및 PD-1 길항제의 조합을 환자에게 투여하는 것으로 구성된다.
다른 면역 체크포인트 억제제로는림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 억제제, 예컨대, IMP321, 가용성 Ig 융합 단백질을 포함한다 (문헌 [Brignone et al., 2007, J. Immunol. 179:4202-4211]). 다른 면역 체크포인트 억제제는 B7 억제제, 예컨대, B7-H3 및 B7-H4 억제제를 포함한다. 특히, 항-B7-H3 항체 MGA271 (문헌 [Loo et al., 2012, Clin. Cancer Res. July 15 (18) 3834]). TIM-3 (T 세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3) 억제제 (문헌 [Fourcade et al., 2010, J. Exp. Med. 207:2175-86] 및 [Sakuishi et al., 2010, J. Exp. Med. 207:2187-94]) 또한 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "TIM-3"이라는 용어는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 분자 3을 지칭한다. TIM-3의 천연 리간드는 갈렉틴 9 (Gal9)이다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, "TIM-3 억제제"라는 용어는 TIM-3의 기능을 억제시킬 수 있는 화합물, 물질 또는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 상기 억제제는 TIM-3의 발현 또는 활성을 억제하고, 상기 TIM-3 신호전달 경로를 조정하거나, 차단하고/거나, TIM-3의 갈렉틴-9에의 결합을 차단할 수 있다. TIM-3에 대해 특이성을 갖는 항체는 당업계에 널리 공지되어 있고, 전형적으로는 WO2011155607, WO2013006490 및 WO2010117057에 기술된 것이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 IDO 억제제이다. IDO 억제제의 예는 WO 2014150677에 기술되어 있다. IDO 억제제의 예로는 제한 없이, 1-메틸-트립토판 (IMT), β-(3-벤조푸라닐)-알라닌, β-(3-벤조(b)티에닐)-알라닌), 6-니트로-트립토판, 6-플루오로-트립토판, 4-메틸-트립토판, 5 -메틸 트립토판, 6-메틸-트립토판, 5-메톡시-트립토판, 5-히드록시-트립토판, 인돌 3-카르비놀, 3,3'-디인돌릴메탄, 에피갈로카테킨 갈레이트, 5-Br-4-Cl-인독실, 1,3-디아세테이트, 9-비닐카바졸, 아세메타신, 5-브로모-트립토판, 5-브로모인독실 디아세테이트, 3-아미노-나프토산, 피롤리딘 디티오카바메이트, 4-페닐이미다졸 브라시닌 유도체, 티오하이단토인 유도체, β-카르볼린 유도체 또는 브라실렉신 유도체를 포함한다. 바람직하게, IDO 억제제는 1-메틸-트립토판, β-(3-벤조푸라닐)-알라닌, 6-니트로-L-트립토판, 3-아미노-나프토산 및 β-[3-벤조(b)티에닐]-알라닌 또는 이의 유도체 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 폴리펩티드 대신 사용 또는 투여함으로써 유전자 요법을 사용하는 것을 선택할 수도 있다. 이러한 경우, 폴리펩티드가 핵산이 전달된 환자의 세포에 의해 생체내에서 발현되도록 하는 조건하에서 관심 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 환자에게 투여한다.
그러므로, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된 핵산에 관한 것이다. 상기 핵산은 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 cDNA의 단편을 클로닝함으로써 쉽게 얻을 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 상기 핵산은 특히 DNA 벡터, 예를 들어, 플라스미드 벡터의 형태일 수 있다. 하나 이상의 벡터를 투여하는 것이 가능하며, 각각의 벡터는 가능하게는 본 발명의 폴리펩티드 중 적어도 하나를 코딩하는 하나 이상의 서열을 보유한다. 상기 벡터에서, 본 발명의 폴리펩티드 중 적어도 하나를 코딩하는 서열(들)은 예컨대, 전사 프로모터, 활성인자 및/또는 종결인자와 같은 이의 발현 또는 이의 발현 조절을 허용하는 요소 또는 요소들에 기능적으로 연결된다.
한 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 보유하는 벡터가 사용된다.
DNA 벡터 또는 벡터들은 당업자에게 공지된 임의의 기술을 사용하여 생체내 삽입될 수 있다. 특히, DNA 벡터 또는 벡터들을 네이키드 형태로, 즉, 세포에서 벡터의 형질감염을 용이하게 하는 임의의 비히클 또는 시스템의 도움 없이 생체내 삽입하는 것이 가능하다 (EP 465 529).
유전자 총(gene gun)은 또한 예를 들어, "금" 입자의 표면에 DNA를 증착시키고, DNA가 환자의 피부를 통과하도록 이 입자를 슈팅함으로써 사용될 수 있다 (문헌 [Tang et al., (1992) Nature 356:152-4]). 액체 겔을 사용한 주사 또한 피부, 근육, 지방 조직 및 유방 조직을 동시에 모두 형질감염시킬 수 있다 (문헌 [Furth et al., (1992) Anal Biochem. 205:365-8]).
다른 이용가능한 기술로는 미세주입, 전기천공, 인산칼슘 침전, 나노캡슐 또는 리포솜을 사용한 제제화를 포함한다.
폴리알킬 시아노아크릴레이트의 생분해성 나노입자가 특히 유리하다. 리포솜의 경우, 양이온성 지질의 사용은 음으로 하전된 핵산의 캡슐화를 촉진하고, 음으로 하전된 세포막과의 융합을 촉진하다.
대안적으로, 벡터는 게놈에 삽입되어 상기 폴리펩티드(들)를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 재조합 바이러스의 형태일 수 있다.
바이러스 벡터는 바람직하게는 아데노바이러스, 레트로바이러스, 특히, 렌티바이러스, 및 아데노 관련 바이러스 (AAV), 헤르페스 바이러스, 거대세포바이러스 (CMV), 백신 바이러스 등으로부터 선택될 수 있다. 렌티바이러스 벡터는 예를 들어, 문헌 [Firat et al., (2002) J Gene Med 4:38-45]에 기술되어 있다.
유리하게는, 재조합 바이러스는 결함이 있는 바이러스이다. "결함 있는 바이러스"라는 용어는 표적 세포에서 복제할 수 없는 바이러스를 의미한다. 일반적으로, 결함이 있는 바이러스의 게놈에는 적어도 감염된 세포에서 상기 바이러스의 복제에 필요한 서열이 결여되어 있다. 이들 영역은 제거되거나, 비기능적으로 만들어질 수 있거나, 또는 다른 서열에 의해, 및 특히, 관심 폴리펩티드를 코딩하는 핵산에 의해 치환될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 바람직하게는 결함이 있는 바이러스는 바이러스 입자를 캡슐화하는 데 필요한 이의 게놈의 서열을 유지하다.
유전자의 표적화된 투여는 예를 들어, 출원 WO 95/28 494에 기술되어 있다.
본 발명의 추가 목적은 일정량의 본 발명의 효능제를 포함하는 배지와 함께 단핵구 집단을 배양하는 단계를 포함하는, 면역억제성 대식세포 집단을 수득하는 시험관내/생체외 방법에 관한 것이다.
출발 물질로서 작용하는 단핵구의 집단은 당업계에 공지된 임의의 기술에 따라 단리될 수 있다. 예를 들어, 인간 단핵구의 집단은 PBMC를 함유하는 다양한 생물학적 샘플로부터 수득될 수 있다. 전형적으로, 말초 혈액으로부터 단리된다. 이는 상이한 리간드 (예컨대, CD14)로 표지된 비드를 사용한 양성 선별에 의해 단리될 수 있다. 이어서, 상기 표지된 세포를 하기 기술되는 세포 분류와 같은 다양한 기술에 의해 분리될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 인간 단핵구 집단은 CD14+ 인간 단핵구 집단이다. 일부 실시양태에서, 인간 단핵구 집단은 CD14+ CD16+ 인간 단핵구 집단이다. 일부 실시양태에서, 인간 단핵구 집단은 CD14+ CD16- 인간 단핵구 집단이다.
본 발명의 추가 목적은
(a) 면역억제성 대식세포 ("IL34-분화된 대식세포"로도 명명) 집단을 수득하기 위해 일정량의 본 발명의 효능제를 포함하는 배지와 함께 단핵구 집단을 배양하는 단계; 및
(b) 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 단계 (a)에서 수득된 면역억제성 대식세포 집단을 공동 배양(co-culturing)하는 단계를 포함하는, 인간 Treg 세포 집단을 수득하는 시험관내/생체외 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (b) 이전에 PBMC의 집단으로부터 인간 Treg 세포 집단을 단리시키는 단계를 포함한다. 따라서, 본 실시양태에 따라, 단계 (b)는 PBMC의 집단으로부터 단리된 인간 Treg 세포의 집단 및 단계 (a)에서 수득된 면역억제성 대식세포의 집단을 공동-배양하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 단계 (b)의 공동-배양 후에 인간 Treg 세포의 집단을 단리시키는 단계를 포함한다.
전형적으로, 효능제는 1 내지 500 ng/ml, 바람직하게, 10 내지 100 ng/ml 범위, 더욱 바람직하게, 50 ng/ml의 농도로 배지에 첨가된다.
전형적으로, 효능제는 1 내지 500 ng/ml, 바람직하게, 10 내지 100 ng/ml 범위, 더욱 바람직하게, 20 ng/ml의 농도로 배지에 첨가된다.
일정량의 본 발명의 효능제를 포함하는 배지에서 인간 단핵구 집단을 배양하는 단계 (a)는 면역억제성 대식세포 (또는 IL34-분화된 대식세포) 집단의 획득에 필요한 필요한 시간 동안 수행되어야 한다. 전형적으로, 관심 배지와 함께 단핵구를 배양하는 것은 적어도 3일 또는 4일에서 8일 이하, 바람직하게는 6일 동안 수행되어야 하다. 일부 실시양태에서, 관심 배지와 함께 단핵구를 배양하는 것은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8일 또는 그 초과의 기간 동안 수행된다.
단계 (b)에서 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 집단은 당업자에게 널리 알려진 방법 (예컨대, 피콜-파크(Ficoll-Paque)™ 밀도-구배 원심분리와 같은 밀도 원심분리에 의해)에 의해 단리될 수 있다.
전형적으로, 인간 Treg 세포 집단의 단리는 예컨대, 유세포 분석법을 사용한 고처리량 세포 분류, 자기 비드, 생분해성 비드, 비-생분해성 비드에 표지된 항체를 이용한 친화성 방법, IL34 및 CD 단백질 (예컨대, 예를 들어, CD4, CD8, CD25, CD127 또는 CD45RC, PD1, GITR)에 특이적인 이중특이적 항체 사용, IL34, IFNγ, TGFβ 및 IL10에 특이적인 이중특이적 항체 사용, 삼중특이적 항체 사용, 및 상기 방법의 조합과 같은 면역선택 기술을 비롯한, 숙련가가 이용할 수 있는 특정 면역 세포 집단을 검출하기 위한 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 수득된 Treg 집단을 확장시키는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, Treg를 확장시키는 데 적합한 배지는 일정량의 적어도 하나의 시토카인을 포함한다. Treg를 확장시키는 데 적합한 배지에 존재할 수 있는 시토카인의 예로는 IL-15, IL-12, IL-4, IL-7, IL-2, IFNγ, IL-34 및 염증유발성 시토카인 (예컨대, 예를 들어, IL-1 (특히, IL-1β), IL-6 및 TNFα)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, Treg를 확장시키는 데 적합한 배지는 일정량의 인터루킨-2 (IL-2) 및/또는 일정량의 인터루킨-15 (IL-15)를 포함한다. 일부 실시양태에서, Treg를 확장시키는 데 적합한 배지는 일정량의 인터루킨-2 (IL-2) 및 일정량의 인터루킨-15 (IL-15)를 포함한다. 전형적으로, IL-2는 1 내지 250 ng/ml, 바람직하게, 10 내지 100 ng/ml 범위, 더욱 바람직하게, 25 ng/ml의 농도로 본 발명의 배양 배지에 첨가된다. 일부 실시양태에서, IL-2는 1 내지 1,000 U/ml, 바람직하게, 10 내지 500 U/ml 범위, 더욱 바람직하게, 25 U/ml의 농도로 본 발명의 배양 배지에 첨가된다.
본 발명은 추가로
(a) 면역억제성 대식세포 집단을 수득하기 위해 일정량의 본 발명의 효능제를 포함하는 배지와 함께 인간 단핵구 집단을 배양하는 단계;
(b) Treg 집단 및 단계 (a)에서 수득된 면역억제성 대식세포 집단을 상기 인간 Treg 세포 집단을 확장시키는 데 적합한 배지와 함께 공동 배양하는 단계; 및
(c) 임의로, 단계 (b)에서 수득된 인간 Treg 세포 집단을 단리시키는 단계를 포함하는, 인간 Treg 세포를 확장시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, Treg 세포 또는 단핵구는 iPSC (유도 만능성 줄기 세포)로부터 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, Treg의 집단은 면역억제성 대식세포에 대해 동종이계이다. 따라서 Treg는 이식편 공여자로부터 단리될 수 있고, 면역억제성 대식세포는 수용자로부터 분리될 수 있다. 대안적으로, Treg는 자가면역 질환 또는 알레르기를 앓고 있는 환자, 또는 기관 이식이 필요하거나, 또는 그를 기다리는 환자로부터, 또는 골수 공여자 (예컨대, 예를 들어, GVHD 치료를 위해) 또는 건강한 개체부터 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg는 면역억제성 대식세포와 동계이다.
일부 실시양태에서, Treg 집단은 CD4+Foxp3+ Treg 및/또는 CD8+Foxp3+ Treg 집단이다. 일부 실시양태에서, Treg 집단은 CD4+CD45RC저 Treg 및/또는 CD8+CD45RC저 Treg 집단이다.
전형적으로, Treg 배양은 적어도 12일 동안, 예컨대, 예를 들어, 12일 내지 6-8주 이하, 바람직하게, 15일 동안 수행되어야 한다. 일부 실시양태에서, 관심 배지와 함께 PBMC를 배양하는 것은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일 동안 수행된다. 일부 실시양태에서, 관심 배지와 함께 PBMC를 배양하는 것은 1주, 2주, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10주 또는 그 초과의 기간 동안 수행된다.
일부 실시양태에서, 시토카인, 바람직하게 IL-2 및/또는 IL-15는 Treg 배양 0일째 배양 배지에 첨가된다. 일부 실시양태에서, 시토카인, 바람직하게 IL-2 및/또는 IL-15는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및/또는 20일째에 1회, 2회, 또는 3회 또는 그 초과로 배양 배지에 추가로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 시토카인, 바람직하게 IL-2 및/또는 IL-15는 0일째 및 Treg 배양 5, 6, 7, 또는 8일째 배양 배지에 첨가된다. 일부 실시양태에서, 시토카인, 바람직하게 IL-2 및/또는 IL-15는 0일째 및 배양 종료시까지 매 2, 3, 또는 4일마다 배양 배지에 첨가된다.
본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 항체 항-CD3 및/또는 항체 항-CD8은 PBMC 또는 Treg 배양 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및/또는 20일째, 바람직하게, 0일째 및/또는 11, 12, 13, 14 및/또는 15일째 배양 배지에 첨가된다.
일부 실시양태에서, 0.1 내지 10 ㎍/ml, 바람직하게 0.25 내지 4 ㎍/ml, 더욱 바람직하게, 1 ㎍/ml의 항-CD3 항체 및/또는 0.1 내지 10 ㎍/ml, 바람직하게 0.25 내지 4 ㎍/ml, 더욱 바람직하게, 1 ㎍/ml의 항-CD28 항체가 배양 배지에 첨가된다.
본 발명의 추가 목적은 제약상 허용되는 부형제, 및 임의로 서방형 매트릭스, 예컨대, 생분해성 중합체와 함께 본 발명의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국소 또는 직장 투여용의 본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분은 단독으로 또는 또 다른 활성 성분과 조합하여 단위 투여 형태로, 종래의 제약 지지체와의 혼합물로서 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 경구 경로용 형태, 예컨대, 정제, 겔 캡슐, 산제, 과립 및 경구용 현탁제 또는 액제, 설하 및 협측 투여용 형태, 에어로졸, 임플란트, 피하, 경피, 국소, 복강내, 근육내, 정맥내, 진피하, 경피, 척추강내 및 비내 투여용 형태 및 직장 투여용 형태를 포함한다. 전형적으로, 제약 조성물은 주사될 수 있는 제제에 대해 제약상 허용되는 비히클을 함유한다. 이들은 특히 등장성, 멸균, 식염수 용액 (일인산나트륨 또는 이인산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 또는 염화마그네슘 등 또는 상기 염의 혼합물), 또는 경우에 따라, 멸균수 또는 생리식염수 첨가시 주사액을 구성할 수 있는 건식, 특히, 동결건조된 조성물일 수 있다. 주사용으로 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참기름, 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제제; 및 멸균 주사용 액제 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 멸균 산제를 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균 상태여야 하고, 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동성이 있어야 한다. 제조 및 보관 조건에서 안정해야 하며, 예컨대, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 액제는 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 중 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서 상기 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
돌연변이된 IL-34 폴리펩티드는 중성 또는 염 형태의 조성물로 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 산 부가 염(단백질의 유리 아미노 기로 형성)을 포함하고, 이는 예를 들어 예컨대, 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산으로 형성된다. 유리 카르복실기로 형성된 염은 또한 예컨대, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
담체는 또한 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산제인 경우, 필요한 입자 크기 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 미생물 작용을 방지할 수 있다. 다수 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 조성물 중에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 주사용 조성물의 흡수를 연장시킬 수 있다.
멸균 주사용 액제는 필요에 따라 상기에 열거된 다른 성분들 중 수개와 함께 필요한 양의 활성 폴리폴리펩티드를 적절한 용매 중에 도입한 후, 이어서, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산제는 기초 분산 매질 및 상기에 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균된 활성 성분을 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 액제의 제조를 위한 멸균 산제의 경우, 바람직한 제조 방법은 사전 멸균 여과된 액제로부터 활성 성분과 임의의 추가의 원하는 성분의 산제를 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
제제화시, 액제는 투여 제제와 양립가능한 방식으로 및 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 제제는 상기 기술된 주사용 액제 유형과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여되지만, 약물 방출 캡슐 또한 사용될 수 있다.
예를 들어, 수성 액제로 비경구적으로 투여하는 경우, 액제는 필요한 경우, 적합하게 완충처리되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스와 등장성이 되게 한다. 이러한 특정 수성 액제는 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 개시내용에 비추어 당업자에게 공지될 것이다. 예를 들어, 1회 투여량을 1 ml의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 1,000 ml 피하주사액 1,000 ml에 첨가하거나, 제안된 주입 부위에 주사될 수 있다. 투여량의 약간의 변동은 치료받는 대상체의 상태에 따라 필연적으로 발생할 것이다. 투여 담당자는 어떤 경우에서든 개별 대상체에 대한 적절한 용량을 결정할 것이다.
돌연변이된 IL-34 폴리펩티드는 용량당 약 0.0001 내지 1.0 밀리그램, 또는 약 0.001 내지 0.1 밀리그램, 또는 약 0.1 내지 1.0 밀리그램 또는 심지어는 약 10밀리그램을 포함하도록 치료 혼합물 내에서 제제화될 수 있다. 다중 용량 또한 투여될 수 있다.
하기 항목 또한 본 명세서에서 개시된다:
제1항: 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열을 갖는 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P1)로서, 여기서, 위치 56의 히스티딘 (H) 잔기 및 위치 112의 글리신 (G) 잔기 둘 모두가 시스테인 (C) 잔기에 의해 치환된 것인 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P1).
제2항: 제1항에 있어서,
- 위치 36의 트레오닌 (T) 잔기가 티로신 (Y) 또는 트립토판 (W) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 아스파라긴 (N) 잔기 또는 시스테인 (C) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 류신 (L) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 100의 세린 (S) 잔기가 아스파르트산 (D) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 글루탐산 (E) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 124의 트레오닌 (T) 잔기가 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 128의 아스파라긴 (N) 잔기가 티로신 (Y) 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 131의 글루타민 (Q) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 발린 (V) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 147의 세린 (S) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 150의 아스파라긴 (N) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 186의 류신 (L) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되는 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 추가로 특징으로 하는 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P1).
제3항: 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열을 갖는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드 (P2)로서, 여기서, 위치 59의 프롤린 (P) 잔기가 아미노산 잔기가 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E), 히스티딘 (H), 세린 (S), 트레오닌 (T), 글루타민 (Q), 티로신 (Y), 시스테인 (C,) 알라닌 (A), 글리신 (G), 류신 (L), 및 메티오닌 (M)으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기에 의해 치환된 것인 돌연변이된 IL34 폴리펩티드 (P2).
제4항: 제3항에 있어서, 위치 59의 프롤린 (P) 잔기가 리신 (K) 잔기 또는 아르기닌 (R) 잔기에 의해 치환된 것인 돌연변이된 IL34 폴리펩티드 (P2).
제5항: 제2항에 있어서,
- 위치 36의 트레오닌 (T) 잔기가 티로신 (Y) 또는 트립토판 (W) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 아스파라긴 (N) 잔기 또는 시스테인 (C) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 류신 (L) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 100의 세린 (S) 잔기가 아스파르트산 (D) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 글루탐산 (E) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 124의 트레오닌 (T) 잔기가 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 128의 아스파라긴 (N) 잔기가 티로신 (Y) 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 131의 글루타민 (Q) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 발린 (V) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 147의 세린 (S) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 150의 아스파라긴 (N) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 186의 류신 (L) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되는 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 추가로 특징으로 하는 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드 (P2).
제6항: 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열을 갖는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드 (P3)로서,
- 위치 36의 트레오닌 (T) 잔기가 티로신 (Y) 또는 트립토판 (W) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 아스파라긴 (N) 잔기 또는 시스테인 (C) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기 또는 류신 (L) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 100의 세린 (S) 잔기가 아스파르트산 (D) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 글루탐산 (E) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 124의 트레오닌 (T) 잔기가 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 트립토판 (W) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 128의 아스파라긴 (N) 잔기가 티로신 (Y) 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 131의 글루타민 (Q) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 히스티딘 (H) 잔기 또는 발린 (V) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기 또는 이소류신 (I) 잔기 또는 프롤린 (P) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 147의 세린 (S) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 150의 아스파라긴 (N) 잔기가 글루탐산 (E) 잔기 또는 아스파르트산 (D) 잔기에 의해 치환되고,
- 위치 186의 류신 (L) 잔기가 아르기닌 (R) 잔기 또는 페닐알라닌 (F) 잔기에 의해 치환되는 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 것인 돌연변이된 IL34 폴리펩티드 (P3).
제7항: 제1항, 제3항 또는 제6항에 있어서, 위치 81의 글루타민 (Q) 잔기가 결실된 것인 돌연변이된 IL34 폴리펩티드.
제8항: 이종 폴리펩티드에 융합된, 제1항, 제3항 또는 제6항의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드로 구성된 융합 단백질.
제9항: 제8항에 있어서, 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드가 Fc 영역에 융합된 것인 융합 단백질.
제10항: 제1항, 제3항 또는 제6항의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 코딩하는 단리된, 합성, 또는 재조합 핵산.
제11항: 제10항의 핵산을 포함하는 벡터.
제12항: 제10항의 핵산 및/또는 제11항의 벡터에 의해 형질감염, 감염, 또는 형질전환된 숙주 세포.
제13항: 효능제로서의 제1항 또는 제6항의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드의 용도.
제14항: 길항제로서의 제3항의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드의 용도.
제15항: 제1항, 제3항 또는 제6항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드.
제16항: 면역 내성 유도를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제13항의 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 면역 내성 유도를 필요로 하는 환자에서 면역 내성을 유도하는 방법.
제17항: 이식 거부 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제13항의 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 이식 거부 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에서 이식 거부를 예방 또는 감소시키는 방법.
제18항: 자가면역 질환, 치료 단백질에 대한 원치않는 면역 반응 및 알레르기 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제13항의 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환, 치료 단백질에 대한 원치않는 면역 반응 및 알레르기 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 치료 단백질에 대한 원치않는 면역 반응 및 알레르기를 예방 또는 치료하는 방법.
제19항: 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서, 효능제를 면역억제성 약물과 함께 조합하여 환자에게 투여하는 것인 방법.
제20항: 암 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제14항의 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 환자에 암을 치료하는 방법.
제21항: 제20항에 있어서, 길항제를 화학요법 또는 면역요법과 함께, 특히, 면역 체크포인트 억제제와 함께 조합하여 환자에게 투여하는 것인 방법.
제22항: 일정량의 제13항의 효능제를 포함하는 배지와 함께 단핵구 집단을 배양하는 단계를 포함하는, 면역억제성 대식세포 집단을 수득하는 시험관내/생체외 방법.
제23항: 제약상 허용되는 부형제, 및 임의로 서방형 매트릭스, 예컨대, 생분해성 중합체와 함께, 제1항, 제3항 또는 제6항의 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 포함하는 제약 조성물.
본 발명은 하기 도면 및 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다. 그러나, 이들 실시예 및 도면은 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
도면의 간단한 설명
도 1: 돌연변이의 자유 에너지. pH 7.5에서의 잔기 H56, G112, P59, L109, I60 및 V108의 시스테인으로의 단일 돌연변이의 예측 효과.
도 2: 돌연변이의 자유 에너지. pH 7.5에서의 잔기 P59의 모든 아미노산에서의 예측 효과.
도 3: 돌연변이의 자유 에너지. pH 7.5에서의 IL-34/CSF-1R 인터페이스의 여러 잔기의 모든 아미노산에서의 돌연변이의 예측 효과 (도 3a, T36; 도 3b, 도 3F40; 도 3c, K44; 도 3d, S100; 도 3e, E103; 도 3f, T124; 도 3g, L125; 도 3h, L127; 도 3i, N128; 도 3j, Q131; 도 3k, S147; 도 3l, N150; 도 3m, L186 및 도 3n, N187).
도 4: IL-34 뮤테인과 CF1R의 상호작용 및 동역학적 성질. 비아코어 T200 (GE 헬쓰케어(GE Healthcare))에서 상이한 IL-34 돌연변이체 (도 4a, wt IL-34; 도 4b, S100F; 도 4c, T36Y; 도 4d, Q131F; 도 4e, T36F; 도 4f, T36W, 도 4g, Q131R; 도 4h, S100D; 도 4i, P59K; 도 4j, N150; 도 4k, G112C/H56C 및 도 4l, T124F)에 대하여 SPR 실험을 수행하였다.
도 5: 상이한 IL-34 돌연변이체 단백질의 결합 파라미터. "단일 사이클 동역학적 성질" (SCK) 모델에서 일련의 단백질 희석액을 이용하여 CSF-1R에 대한 IL-34의 친화도 (KD), 동역학적 파라미터 (ka 및 kd) 및 공명 최대치 (Rmax)를 측정하였다.
도 6: 인간 전체 PBMC로부터의 분류 후 배양된 단핵구의 생존능에 대해 IL-34 돌연변이체가 미치는 상이한 효과. 도 6a, 야생형 IL-34 (IL-34 WT)와, 각 IL-34 돌연변이체와, 또는 배지 대조군과의 3일 동안의 배양 후, 살아있는 세포의 비율(%). 도 6b, WT IL-34와, 각 IL-34 돌연변이체 또는 배지 대조군과의 3일 동안의 배양 후, WT IL-34를 이용한 조건하에서 수득된 살아있는 세포의 비율 (100%로 설정 및 점선으로 표시) 대비 살아있는 세포의 비율로서 표시된 살아있는 세포의 절대 개수. 도 6c, 1.5 내지 200 ng/ml의 IL-34 WT, IL-34 돌연변이체 또는 배지 대조군 (음성 대조군으로서 시토카인 미첨가)의 용량-반응 곡선에서 단핵구 집단 중 CD14+ 세포의 비율(%).
도 7: 인간 전체 PBMC로부터 분류된 CD14+ 단핵구 중 WT IL-34 또는 IL-34 돌연변이체에 대한 반응으로서 Akt 및 ERK1/2의 차별적 인산화. 도 7a-b, IL-34 WT, S100F, T36W, T36Y, T36F, Q131F, Q131R, N150E 또는 IL-34-Fc IL-34 돌연변이체 (음성 대조군으로서 시토카인 미첨가)와의 접촉 후 1, 3, 및 5분째 Akt (도 7a) 및 ERK1/2 (도 7b)의 인산화에 관한 유세포 분석법에 의한 분석. 결과는 T0과 비교하여 pAkt-AF647 및 pERK1/2-AF647의 평균 형광 강도로 제시되어 있다.
도 8: CSF-1R과의 인터페이스에 위치하는 IL-34의 일부 잔기 중 돌연변이의 자유 에너지 (ΔΔGmut)의 예측. IL-34의 잔기 Thr36 (T36)의 Tyr (Y)에 의한 치환, 및 IL-34의 잔기 Ser100 (S100) 및 Gln131 (Q131)의 Phe (F)에 의한 치환에 대한 pH 7.4에서의 ΔΔGmut를 산출하였다. 입력 데이터는 IL-34/CSF-1R 복합체(pdb 코드 4DKD)의 원자 좌표였다. 이중 (T36Y/S100F, T36Y/Q131F 및 S100F/Q131F) 또는 삼중 (T36Y/S100F/Q131F) 돌연변이의 효과 또한 예측하였다.
도 9: WT IL-34 및 돌연변이체 S100F와 CD138의 상호작용, 동역학적 성질 및 결합 파라미터. 도 9a-b, 비아코어 T200 (GE 헬쓰케어)에서 WT IL-34 (도 9a) 및 돌연변이체 S100F (도 9b)에 대한 SPR 실험을 수행하였다. 도 9c, "단일 사이클 동역학적 성질" (SCK) 모델에서 일련의 단백질 희석액을 이용하여 CD138에 대한 WT IL-34 및 돌연변이체 S100F의 친화도 파라미터 (KD)를 측정하였다.
도 10: WT IL-34 및 돌연변이체 S100F와 PTP-ζ의 상호작용, 동역학적 성질 및 결합 파라미터. 도 10a-b, 비아코어 T200 (GE 헬쓰케어)에서 WT IL-34 (도 10a) 및 돌연변이체 S100F (도 10b)에 대한 SPR 실험을 수행하였다. 도 10c, "단일 사이클 동역학적 성질" (SCK) 모델에서 일련의 단백질 희석액을 이용하여 CD138에 대한 WT IL-34 및 돌연변이체 S100F의 친화도 파라미터 (KD)를 측정하였다.
실시예
실시예
1
방법
디스커버리 스튜디오(Discovery Studio: DS) (다소 시스템즈 BIOVIA (Dassault Systemes BIOVIA ) 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 샌디에고)하에 실행되는 프로토콜 "Calculate Mutation Energy (Binding)"에서 액세스할 수 있는 스파쇼프(Spassov) 및 얀(Yan) (문헌 [Spassov and Yan, Proteins 2013; 81:704-714])에 의해 개발된 방법을 이용하여 돌연변이 에너지 (돌연변이체와 야생형 사이의 결합 자유 에너지차)를 산출하여 시스테인으로의 여러 IL-34의 잔기 돌연변이가 이량체 형태의 IL-34의 안정성에 미치는 효과에 관한 예측을 수행하였다.
요약하면, IL-34 이량체 형태 (단백질 데이터 뱅크(Protein Data Bank) 코드 4DKC의 X선 결정 구조를 사용하였다. 먼저, DS2017 내에서 프리페어 프로테인(Prepare Protein) 도구 및 CHARMm 폴라 H(CHARMm Polar H) 역장을 이용하여 수소 원자를 첨가하고, 물 분자를 제거하고, 손실 원자 또는 루프 영역을 삽입함으로써 구조를 제조하였다. 이어서, IL-34 이량체의 인터페이스 및 IL-34/CSF-1R 인터페이스의 잔기에 대해 돌연변이 에너지를 산출하였다. 돌연변이 효과는 돌연변이 에너지가 -0.5 kcal/mol 미만인 경우, 안정화인 것으로, 돌연변이 에너지가 -0.5 내지 0.5 kcal/mol인 경우, 중립인 것으로, 돌연변이 에너지가 0.5 kcal/mol 초과인 경우, 불안정화인 것으로 정의되었다.
결과
IL-34의
이량체의
안정화
하기 돌연변이: H56C, G112C, P59C, L109C, I60C 및 V108C에 대해 돌연변이 에너지를 산출하였다.
돌연변이 H56C, G112C 및 V108C는 중립인 것으로 예측된 반면, 돌연변이 P59C, L109C 및 I60C는 불안정화인 것으로 예측된다 (도 1). 이중 돌연변이 H56C/G112C는 IL-34 이량체의 안정화에 유해한 영향을 줄 것으로 예상되지 않지만, 이량체를 안정화시키는 이황화 브릿지 형성을 유도할 수 있다 (도 1).
IL-34
의
이량체의
불안정화
P59에 대해 돌연변이 에너지를 산출하였다. 돌연변이 P59K 및 P59R은 IL-34 이량체의 형성을 방지하여야 한다 (도 2).
IL-34/
CSF
-1R 인터페이스
의 안정화
하기 돌연변이는 잠재적으로 복합체 IL-34/CSF-1R을 안정화시켜야 한다 (도 3):
- T36Y, T36F 또는 T36W
- S100D 또는 S100F
- T124F 또는 T124W
- N128Y 또는 N128F
- Q131R, Q131F
- S147E
- N150E
- L186R.
실시예
2
건강한 지원자 (HV) 혈액으로부터의 PBMC를 피콜 구배 (CMSMSL01-01; 유로바이오(Eurobio))에 의해 단리시키고, 자기 비드(magnetic bead)를 이용하여 항-CD3 (클론 OKT3), 항-CD19 (클론 HIB19; BD 바이오사이언시스(BD Biosciences)) 및 항-CD56 (클론 MY31; BD 바이오사이언시스) 항체의 도움으로 T, B 및 NK 세포를 고갈시킨다. 이어서, 전방 산란 (FSC), 측방 산란 (SSC) 형태적 파라미터 및 CD14 (클론 M5E2; BD 바이오사이언시스)의 양성 염색에 따라 단핵구를 분류한다. 새로 분류된 단핵구를 세척하고, 일정량의, 본 발명의 폴리펩티드 (P1), (P2) 및 (P3)으로 보충된, 완전 배지 (RPMI 1640, 2 mM 글루타민, 100 U/ml 페니실린, 0.1 mg/ml 스트렙토마이신, 10% FCS) 중에 1 x 106/ml로 시딩한다. 2일째, 세포를 24 h 동안 100 ng/mL의 LPS (L4391; 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))로 자극시키거나, 또는 자극시키지 않는다. 3일째, 세포를 수거하고, 항-CD14 (클론 M5E2; BD 바이오사이언시스), 항-CD16 (클론 3G8; BD 바이오사이언시스), 항-CD163 (클론 GHI/61; BD 바이오사이언시스), 항-CD206 (클론 19.2; BD 바이오사이언시스), 항-CD209a (클론 DCN46; BD 바이오사이언시스), 항-CD169 (클론 7-239; BD 바이오사이언시스), 항-CD80 (클론 L307.4; BD 바이오사이언시스), 항-CD86 (클론 2331; BD 바이오사이언시스), 항-CD40 (클론 5C3; BD 바이오사이언시스) 및 항-HLA-DR (클론 G46-6; BD 바이오사이언시스)로 염색한다. FACS칸토(FACSCanto) II 유세포 분석기 (BD 바이오사이언시스)를 이용하여 형광을 측정하고, 플로우조(FlowJo) 소프트웨어를 이용하여 데이터를 분석한다. 세포를 먼저 이의 형태에 의해 게이팅하고; DAPI-생존가능 세포를 선별하여 죽은 세포를 배제시켜 CD14+CD16- 및 CD14+CD16+ 단핵구 중 상이한 마커의 발현을 분석한다.
실시예
3
세포 신호전달 실험을 위해, 48시간 동안 세포주에 대해 혈청 고갈시키고 (0.1% FBS), 샘플 수거 시점에 20분 동안 본 발명의 폴리펩티드 (P1), (P2) 및 (P3) (10 ng/ml)으로 처리한다. 이어서, 샘플을 트리스/글리신 완충제를 이용하여 웨스턴 블롯에 의해 분석하고, 하이본드-P(hybond-P) 막 (아머샴(Amersham), GE, 미국 코네티컷주 페어필드) 상으로 옮겨 놓는다. 모든 단백질 샘플을 BCA 검정법을 사용하여 정량화하여 웨스턴 겔 (써모 사이언티픽 인크.(Thermo Scientific Inc.))의 모든 레인에서 단백질 정량이 유사하다는 것을 확인한다. 웨스턴 블롯 실험에서 사용된 항체는 CSF-1R (sc692, 1:1000, 산타 크루즈(Santa Cruz: 미국 캘리포니아주 산타 크루즈)), 포스포-티로신 (sc-508, 1:1000, 산타 크루즈), 포스포-ERK (sc-7383, 1:1000, 산타 크루즈), 전체 ERK (sc-94, 1:1000, 산타 크루즈), 및 β-액틴 (A2228, 1:10,000, 시그마-알드리치)이다. 모든 항체를 5% BSA TTBS 중 4℃에서 밤새도록 블롯과 함께 인큐베이션시킨다. 2차 항체 마우스 IgG-HPR (sc-2061, 1:10,000, 산타 크루즈,) 또는 토끼 IgG-HPR (sc-2030, 1:10,000, 산타 크루즈)을 5% 밀크 TTBS 중 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨다. 슈퍼 시그널 피코 화학발광 기질(Super Signal West Pico Chemiluminescent Substrate) (써모 사이언티픽 인크.: 미국 매사추세츠주 월섬)을 이용하여 신호를 검출한다.
실시예
4
물질 및 방법
시약 및 물질
시리즈 S CM5 센서 칩 및 HBS-P 완충제 (2.7 mM KCl, 150 mM NaCl, 및 0.05% 계면활성제 P20을 포함하는 10 mM HEPES 완충제, pH 7.4), 아민 커플링 키트(Amine Coupling Kit) [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS); 1.0 M 에탄올아민 (pH 8.5)], 고정화 완충제 (아세트산나트륨 pH 5.0), 재생 용액 (NaOH 10 mM, 분석용)을 GE 헬쓰케어 라이프 사이언스(GE Healthcare Life Science: 스웨덴 웁살라)로부터 구입하였다.
표면
플라스몬
공명 (
SPR
) 분석
25℃ 비아코어 T200 (GE 헬쓰케어)에서 SPR 실험을 수행하였다. 0.45 ㎛ 막 필터를 통해 HBS-P 완충제를 여과하고, 탈기 후에 사용하였다. 먼저, 시노 바이오로지컬(Sino Biological)로부터의 재조합 인간 CSF-1 수용체 (CSF-1R, 참조 K10161-H08H)를 아민 커플링에 의해 칩 표면 상에 고정화시켰다. 간략하면, 재조합 CSF-1 수용체를 10 mM 아세트산나트륨 용액 (pH 5.0) 중에 20 ㎍/mL로 희석시켰다. 희석된 CSF-1R을 곧바로 표준 아민 커플링 키트를 이용하여 1급 아민 기를 통해 CM5 센서 칩의 플로우 셀에 공유적으로 고정화시켰다. 이어서, "단일 사이클 동역학적 성질" (SCK) 모델에서 IL-34 뮤테인을 CSF-1R 고정화된 칩 상에서 분석하였다.
IL-34
뮤테인과
CSF
-1R의 상호작용 및 동역학적 성질
"단일 사이클 동역학적 성질" (SCK) 모델에서 일련의 단백질 희석액을 이용하여 CSF-1R에 대한 IL-34의 친화도 (KD), 동역학적 파라미터 (ka 및 kd) 및 공명 최대치 (Rmax)를 측정하였다. 피분석물로서 IL-34 뮤테인을 HBS-P 완충제 중에 25 nM 내지 400 nM 범위 농도로 희석시키고, 고정화된 CSF-1R 상에 유동시키고, 수득된 반응 단위 (RU)를 기록하였다. 유속은 결합의 경우, 120s 동안, 및 해리의 경우, 600s 동안 30 ㎕/min이었다. 이어서, 센서 칩 표면을 30s 동안 10 mM NaOH로 재생시켰다. 센서그램의 상호작용의 랭뮤어(Langmuir) 1:1 모델로의 직접 곡선 피팅에 의해 해리 평형 상수, KD, 동역학적 파라미터, kd 및 ka 및 Rmax를 측정하였다.
결과
비아코어 분석 결과, IL-34의 여러 돌연변이체, 특히, 돌연변이체 S100F, T36Y, Q131F, T36F, T36W, Q131R 및 S100D가 WT IL-34보다 CSF-1R에 대하여 더 높은 친화도를 갖는 것으로 나타났고, 이는 상기 돌연변이체들이 WT IL-34보다 더 효율적일 것이라는 것을 시사하는 것이다 (도 4a-h 및 도 5). 그에 반해, IL-34의 P59K, N150E, G112/H56C 및 T124F 돌연변이체는 WT IL-34와 비교하여 CSF-1R에 대하여 감소되거나, 또는 유사한 친화도를 보였다 (도 4i-l 및 도 5).
실시예
5
물질 및 방법
백혈구 연막을 프랑스 혈액은행(Etablissement Francais du Sang: EFS: 프랑스 낭트)에서 익명의 건강한 개체로부터 수득하였다. PBMC를 피콜 구배에 의해 수득한 후, 이어서, 단핵구를 자기 비드 분리 (고전적 단핵구 단리 키트(Classical Monocyte Isolation Kit), 밀테니이 바이오테크(Miltenyi Biotec))에 의해 단리시켰다. 평평한 바닥의 96-웰 플레이트 중 완전 배지 (RPMI 1640, 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1% 글루타민, 1% AANE, 1% Hepes, 1% 피루브산나트륨) 중에서 CD14+ 단핵구를 106개의 세포/ml로 최종 농도 100 ng/ml의 WT IL-34 또는 돌연변이체: S100F, S100D, T36W, T36Y, T36F, Q131F, Q131R, N150E, C112/C56, P59K, T124F 및 IL-34 Fc (도 6a 및 도 6b) 및 1.5 내지 200 ng/mL 범위의 것 (도 6c)과 함께 배양하였다. 시토카인이 첨가되지 않은 배지 (시토카인 미첨가)를 음성 대조군으로서 사용하였다. 3일째, PBS 2% FBS 2 mM EDTA 중에서 플러싱하여 세포를 수거하고, 생존능 염색, 및 유세포 분석법에 의한 표현형 분석을 위해 추가로 사용하였다. 비드를 계수하여 (123카운트 e비드™ 카운팅 비즈(123count eBeads™ Counting Beads), 써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific)) 세포의 절대 개수를 분석하였다.
결과
돌연변이체 T36F, S100F, Q131F, T36W, T36Y, N150E 및 IL-34-Fc는 단핵구/대식세포의 생존을 유도하는 데 있어 WT IL34만큼 효능이 있었다 (도 6a). S100F, T36Y, Q131F 및 IL-34-Fc는 세포의 생존을 유지시킬 수 있는 능력이 더욱 강력하였기 때문에, 이들은 특히 관심의 대상이 되었다 (도 6b).
흥미롭게도, WT IL34보다, CSF-1R에 대하여 더 우수한 결합 친화성을 가진 Q131R 및 S100D가 대식세포 생존을 억제시키고 (도 6a 및 b), 따라서, 길항제로서 작용하였다. 추가로, IL-34 돌연변이체의 존재하에서 이의 농도를 감소시키면서, 단핵구에 의한 CD14 발현을 분석하였을 때, S100F, Q131F 및 T36Y 돌연변이체가 동일한 농도에서 WT IL-34보다 CD14+ 단핵구를 분화시키는 데 있어서 더 낮은 농도에서 더욱 효율적인 것으로 나타났다 (도 6C).
실시예
6
물질 및 방법
Akt 및 ERK1/2 인산화 (각각 pAkt 및 pERK1/2) 분석을 위해, 새로 분류된 CD14+ 단핵구를 저 부착 96-웰 플레이트 중 FBS 무함유 배지 (RPMI 1640, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1% 글루타민, 1% AANE, 1% Hepes, 1% 피루브산나트륨) 중에서 100 ng/ml 농도의 WT IL-34 또는 상이한 S100F, T36W, T36Y, T36F, Q131F, Q131R, N150E 및 IL-34-Fc 돌연변이체와 함께 1, 3 및 5분 동안 배양하였다. (BD 시토픽스 고정(BD Cytofix Fixation) 완충제 및 BD 포스플로우 펌 완충제 III(BD Phosflow Perm Buffer III), BD 바이오사이언시스를 이용하면서) BD 바이오사이언시스 포스플로우(BD Biosciences Phosflow) 프로토콜에 따라 포스포-Akt (Ser473) 및 포스포-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) 1차 항체 (참조 #4060 및 #4370, 셀 시그널링(Cell Signalling)), 및 염소 항-토끼 IgG(H+L)-AF647 (참조 A21245, 라이프 테크놀러지즈(Life Technologies)) 2차 항체를 이용하여 유세포 분석법에 의해 분석을 수행하였다.
결과
이어서, pAkt 및 pERK1/2에 대한 유세포 분석법에 의한 분석을 수행하여 IL-34의 각 돌연변이체의 CSF-1R에의 결합에 의해 유도된 신호전달을 기능적으로 평가하였다. pAkt의 유세포 분석법에 의한 분석 결과, 3분 후, T36F, IL-34-Fc, S100F, Q131F, T36W 및 T36Y 돌연변이체의 경우, WT IL-34와 비교하였을 때, 인산화가 증가된 것으로 나타났고, 5분 후에도 또한 그들 대부분 (T36F, IL-34-Fc, Q131F, T36W 및 T36Y)은 인산화가 증가된 것으로 나타났다 (도 7a). 그에 반해, N150E 돌연변이체는 인산화를 유도하는 데 있어서, 3분 후, WT IL-34보다 덜 효율적이고, 5분 후에는 WT IL-34만큼 효율적인 것으로 나타났다. 마지막으로, IL-34의 Q131R 돌연변이체는 3 또는 5분 후에도 Akt 인산화를 전혀 유도하지 못했다. pERK1/2의 유세포 분석법에 의한 분석 결과, 3분 후, IL-34-Fc, S100F, Q131F 및 T36Y 돌연변이체의 경우, wt IL-34와 비교하였을 때, 인산화가 증가된 것으로 나타났고, Q131F 및 T36Y의 경우, 5분 후에도 상기와 같이 나타났다 (도 7b). 추가로, T36W 및 T36F 돌연변이체는 WT IL-34와 동일한 동역학적 성질을 보였다. 그에 반해, N150E 돌연변이체는 다시 3 및 5분 후 WT IL-34보다 덜 효율적이었다. 또한, 이미 pAkt에 대해 관찰된 바와 같이, Q131R 돌연변이체는 ERK1/2 인산화를 전혀 유도하지 못했다 (도 7b).
실시예
7
물질 및 방법
프로토콜 "Calculate Mutation Energy (Binding)"에서 디스커버리 스튜디오 (다소 시스템즈 BIOVIA 출시 2017, 미국 샌디에고)하에 실행되는 스파쇼프 및 얀 (문헌 [Spassov and Yann, 2013])의 방법을 이용하여, IL-34의 잔기 Thr36 (T36)의 Tyr (Y)에 의한 치환, 및 IL-34의 잔기 Ser100 (S100) 및 Gln131의 Phe (F)에 의한 치환에 대한 pH 7.4에서의 ΔΔGmut를 산출하였다. 입력 데이터는 IL-34/CSF-1R 복합체(pdb 코드 4DKD)의 원자 좌표였다.
결과
이전 실시예에서 수득된 결과와 일치되게, 돌연변이 T36Y, S100F 및 Q131F는 인실리코에서 안정화 효과를 보였다 (ΔΔGmut<-0.5) (도 8). 따라서, 상기 돌연변이 중 2 또는 3개의 조합이 한 돌연변이 단독인 것보다 더욱 큰 안정화 효과를 보일 수 있다는 가설을 세웠다. 흥미롭게도, 이중 돌연변이 효과는 단일인 것만큼 안정적이거나, 또는 심지어는 약간 더 큰 안정화 효과를 보이는 것으로 예측되었다. 삼중 돌연변이 조합은 더욱 큰 안정화 효과를 보이는 것으로 예측되었다.
실시예
8
물질 및 방법
시약 및 물질
시리즈 S CM5 센서 칩 및 HBS-P 완충제 (2.7 mM KCl, 150 mM NaCl, 및 0.05% 계면활성제 P20을 포함하는 10 mM HEPES 완충제, pH 7.4), 아민 커플링 키트 [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS); 1.0 M 에탄올아민 (pH 8.5)], 고정화 완충제 (아세트산나트륨 pH 5.0), 재생 용액 (NaOH 10 mM, 분석용)을 GE 헬쓰케어 라이프 사이언스(GE Healthcare Life Science: 스웨덴 웁살라)로부터 구입하였다.
표면
플라스몬
공명 (
SPR
) 분석
25℃ 비아코어 T200 (GE 헬쓰케어)에서 SPR 실험을 수행하였다. 0.45 ㎛ 막 필터를 통해 HBS-P 완충제를 여과하고, 탈기 후에 사용하였다. 먼저, 시노 바이오로지컬로부터의 재조합 인간 CD138 (SDC1, 신데칸-1, 참조 11429-H08H) 및 아비바 시스템 바이오로직(Aviva System Biologic)으로부터의 PTPz (참조 OPCA02772)를 아민 커플링에 의해 칩 표면 상에 고정화시켰다. 간략하면, 재조합 CD138 또는 PTP-ζ를 10 mM 아세트산나트륨 용액 (pH 5.0) 중에 20 ㎍/mL로 희석시켰다. 희석된 CD138 또는 PTP -ζ를 곧바로 표준 아민 커플링 키트를 이용하여 1급 아민 기를 통해 CM5 센서 칩의 플로우 셀에 공유적으로 고정화시켰다. 이어서, "단일 사이클 동역학적 성질" (SCK) 모델에서 IL-34 뮤테인을 CD138 또는 PTP -ζ 고정화된 칩 상에서 분석하였다.
IL-34
뮤테인과
CD138 또는
PTP
-ζ의 상호작용 및 동역학적 성질
"단일 사이클 동역학적 성질" (SCK) 모델에서 일련의 단백질 희석액을 이용하여 CD138 또는 PTP-ζ에 대한 IL-34의 공명 최대치 (Rmax)를 측정하였다. 피분석물로서 IL-34 뮤테인을 HBS-P 완충제 중에 25 nM 내지 400 nM 범위 농도로 희석시키고, 고정화된 CD138 또는 PTP-ζ 상에 유동시키고, 수득된 반응 단위 (RU)를 기록하였다. 유속은 결합의 경우, 120s 동안, 및 해리의 경우, 600s 동안 30 ㎕/min이었다. 이어서, 센서 칩 표면을 30s 동안 10 mM NaOH로 재생시켰다. 센서그램의 상호작용의 랭뮤어 1:1 모델로의 직접 곡선 피팅에 의해 Rmax를 측정하였다.
결과
비아코어 분석 결과, IL-34의 S100F 돌연변이체가 WT IL-34보다 CD138 (도 9a-c) 및 PTP-ζ (도 10a-c)에 대하여 더 높은 친화도를 갖는 것으로 나타났고, 이는 상기 돌연변이체가 WT IL-34보다 더 효율적일 것이라는 것을 시사하는 것이다.
참고문헌
본 출원 전역에 걸쳐, 다양한 참고문헌이 본 발명이 속하는 기술의 상태를 기술한다. 이들 참고문헌들의 개시내용이 본 개시내용에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> INSERM (Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale)
UNIVERSITE DE NANTES
<120> MUTATED INTERLEUKIN-34 (IL-34) POLYPEPTIDES AND USES THEREOF IN THERAPY
<130> CV - 1370/PCT
<150> EP19305046.5
<151> 2019-01-15
<160> 1
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 242
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Pro Arg Gly Phe Thr Trp Leu Arg Tyr Leu Gly Ile Phe Leu Gly
1 5 10 15
Val Ala Leu Gly Asn Glu Pro Leu Glu Met Trp Pro Leu Thr Gln Asn
20 25 30
Glu Glu Cys Thr Val Thr Gly Phe Leu Arg Asp Lys Leu Gln Tyr Arg
35 40 45
Ser Arg Leu Gln Tyr Met Lys His Tyr Phe Pro Ile Asn Tyr Lys Ile
50 55 60
Ser Val Pro Tyr Glu Gly Val Phe Arg Ile Ala Asn Val Thr Arg Leu
65 70 75 80
Gln Arg Ala Gln Val Ser Glu Arg Glu Leu Arg Tyr Leu Trp Val Leu
85 90 95
Val Ser Leu Ser Ala Thr Glu Ser Val Gln Asp Val Leu Leu Glu Gly
100 105 110
His Pro Ser Trp Lys Tyr Leu Gln Glu Val Glu Thr Leu Leu Leu Asn
115 120 125
Val Gln Gln Gly Leu Thr Asp Val Glu Val Ser Pro Lys Val Glu Ser
130 135 140
Val Leu Ser Leu Leu Asn Ala Pro Gly Pro Asn Leu Lys Leu Val Arg
145 150 155 160
Pro Lys Ala Leu Leu Asp Asn Cys Phe Arg Val Met Glu Leu Leu Tyr
165 170 175
Cys Ser Cys Cys Lys Gln Ser Ser Val Leu Asn Trp Gln Asp Cys Glu
180 185 190
Val Pro Ser Pro Gln Ser Cys Ser Pro Glu Pro Ser Leu Gln Tyr Ala
195 200 205
Ala Thr Gln Leu Tyr Pro Pro Pro Pro Trp Ser Pro Ser Ser Pro Pro
210 215 220
His Ser Thr Gly Ser Val Arg Pro Val Arg Ala Gln Gly Glu Gly Leu
225 230 235 240
Leu Pro
Claims (17)
- a) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위이고,
- 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T36F), 및
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두가 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열,
b) a)에서 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성(identity)을 갖는 아미노산 서열이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 것인 아미노산 서열, 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 서열의 단편이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드. - 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드가
a) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위의 아미노산 서열로서, 여기서, 위치 100의 세린 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (S100F)되고,
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 티로신 잔기에 의해 치환 (T36Y),
- 위치 131의 글루타민 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (Q131F),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기에 의해 치환 (T36W),
- 위치 36의 트레오닌 잔기가 페닐알라닌 잔기에 의해 치환 (T36F), 및
- 위치 56의 히스티딘 잔기 및 위치 112의 글리신 잔기 둘 모두가 시스테인 잔기에 의해 치환 (H56C 및 G112C)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 추가로 포함하는 아미노산 서열,
b) a)에서 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 아미노산 서열, 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 서열의 단편이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제인 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드. - a) 서열번호: 1의 위치 21의 아스파라긴 (N) 잔기에서부터 서열번호: 1의 위치 242의 프롤린 (P) 잔기에 이르는 범위이고,
- 위치 100의 세린 잔기가 아스파르트산 잔기에 의해 치환 (S100D), 및
- 위치 131의 글루타민 잔기가 아르기닌 잔기에 의해 치환 (Q131R)된 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열,
b) a)에서 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 길항제인 아미노산 서열, 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 서열의 단편이되, 단, 상기 폴리펩티드는 CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 길항제인 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는 돌연변이된 IL34 폴리펩티드. - 이종 폴리펩티드에 융합된, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드로 구성된 융합 단백질(fusion protein).
- 제4항에 있어서, 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드가 Fc 영역에 융합된 것인 융합 단백질.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 코딩하거나, 또는 제4항 또는 제5항에 따른 융합 단백질을 코딩하는, 단리된, 합성 또는 재조합 핵산.
- 제6항에 따른 핵산을 포함하는 벡터.
- 제6항에 따른 핵산, 및/또는 제7항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제4항 또는 제5항에 있어서, 제6항에 있어서, 또는 제7항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한, 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 융합 단백질, 핵산, 또는 벡터.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 효능제로서 사용하기 위한 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 또는 상기 용도로 사용하기 위한, 이종 폴리펩티드에 융합된, 제1항 또는 제2항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드로 구성된 융합 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 면역 내성 유도를 필요로 하는 환자에서 면역 내성을 유도하는 데 사용하기 위한 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 상기 용도로 사용하기 위한, 이종 폴리펩티드에 융합된, 제1항 또는 제2항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드로 구성된 융합 단백질, 제1항 또는 제2항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산, 또는 상기 핵산을 포함하는 벡터.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 이식 거부 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에서 이식 거부를 예방 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 상기 용도로 사용하기 위한, 이종 폴리펩티드에 융합된, 제1항 또는 제2항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드로 구성된 융합 단백질, 제1항 또는 제2항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산, 또는 상기 핵산을 포함하는 벡터.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환, 치료 단백질에 대한 원치않는 면역 반응 또는 알레르기의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환, 치료 단백질에 대한 원치않는 면역 반응 또는 알레르기를 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 상기 용도로 사용하기 위한, 이종 폴리펩티드에 융합된, 제1항 또는 제2항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드로 구성된 융합 단백질, 제1항 또는 제2항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산, 또는 상기 핵산을 포함하는 벡터.
- 제3항에 있어서, CSF-1R, PTP-ζ 및 CD138로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용체의 리간드의 길항제로서 사용하기 위한 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 또는 상기 용도로 사용하기 위한, 이종 폴리펩티드에 융합된, 제3항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드로 구성된 융합 단백질.
- 제3항에 있어서, 암 또는 비정상적인 증식을 수반하는 골 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 암 또는 비정상적인 증식을 수반하는 골 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 상기 용도로 사용하기 위한, 이종 폴리펩티드에 융합된, 제3항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드로 구성된 융합 단백질, 제3항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산, 또는 상기 핵산을 포함하는 벡터.
- 제1항 또는 제2항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드를 포함하는 배지와 함께 단핵구 집단을 배양하는 단계를 포함하는, 면역억제성 대식세포 집단을 수득하는 시험관내/생체외 방법.
- 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제, 및 임의로 적어도 하나의 서방형 매트릭스, 예컨대, 생분해성 중합체와 함께, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 돌연변이된 IL-34 폴리펩티드, 제4항 또는 제5항에 따른 융합 단백질, 제6항에 따른 핵산, 또는 제7항에 따른 벡터를 포함하는 제약 조성물.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR520E (fr) | 1901-11-13 | 1903-01-26 | Bermont Victor Etienne | Procédé industriel d'extraction directe du zinc contenu dans les minerais oxydés, et plus spécialement dans la smithsonite (znco3) et la calamine (h2zn2sio5) |
| US4861719A (en) | 1986-04-25 | 1989-08-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | DNA constructs for retrovirus packaging cell lines |
| US5278056A (en) | 1988-02-05 | 1994-01-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Retroviral packaging cell lines and process of using same |
| EP0465529B1 (en) | 1989-03-21 | 1998-04-29 | Vical, Inc. | Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate |
| US5670488A (en) | 1992-12-03 | 1997-09-23 | Genzyme Corporation | Adenovirus vector for gene therapy |
| US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
| DE69330523D1 (de) | 1992-08-21 | 2001-09-06 | Vrije Universiteit Brussel Bru | Immunoglobuline ohne leichte ketten |
| WO1994019478A1 (en) | 1993-02-22 | 1994-09-01 | The Rockefeller University | Production of high titer helper-free retroviruses by transient transfection |
| FR2712812B1 (fr) | 1993-11-23 | 1996-02-09 | Centre Nat Rech Scient | Composition pour la production de produits thérapeutiques in vivo. |
| EP0753069A1 (en) | 1994-04-15 | 1997-01-15 | Targeted Genetics Corporation | Gene delivery fusion proteins |
| IL116816A (en) | 1995-01-20 | 2003-05-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof |
| EP0739981A1 (en) | 1995-04-25 | 1996-10-30 | Vrije Universiteit Brussel | Variable fragments of immunoglobulins - use for therapeutic or veterinary purposes |
| US5855887A (en) | 1995-07-25 | 1999-01-05 | The Regents Of The University Of California | Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US5811097A (en) | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US6013516A (en) | 1995-10-06 | 2000-01-11 | The Salk Institute For Biological Studies | Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells |
| WO1998042752A1 (en) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Brigham And Women's Hospital Inc. | Immunotherapeutic ctla-4 binding peptides |
| ATE458008T1 (de) | 1998-12-23 | 2010-03-15 | Pfizer | Humane monoklonale antikörper gegen ctla-4 |
| EE05627B1 (et) | 1998-12-23 | 2013-02-15 | Pfizer Inc. | CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad |
| US7109003B2 (en) | 1998-12-23 | 2006-09-19 | Abgenix, Inc. | Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
| US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
| KR20020047132A (ko) | 1999-08-24 | 2002-06-21 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 씨티엘에이-4 항체 및 그의 용도 |
| EP1261376A1 (en) | 2000-01-27 | 2002-12-04 | Genetics Institute, LLC | Antibodies against ctla4(cd152), conjugates comprising same, and uses thereof |
| US7455835B2 (en) | 2000-07-03 | 2008-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating immune system diseases using a soluble CTLA4 molecule |
| US7060672B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-06-13 | Isotechnika, Inc. | Cyclosporin analog formulations |
| LT3284753T (lt) | 2002-10-17 | 2020-06-10 | Genmab A/S | Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš cd20, skirti naudoti gydant išsėtinę sklerozę |
| US7488802B2 (en) | 2002-12-23 | 2009-02-10 | Wyeth | Antibodies against PD-1 |
| AU2005267062C1 (en) * | 2004-07-22 | 2013-01-17 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of use for MGD-CSF in disease treatment |
| DK2161336T4 (en) | 2005-05-09 | 2017-04-24 | Ono Pharmaceutical Co | Human monoclonal antibodies for programmed death 1 (PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapies |
| EP1907424B1 (en) | 2005-07-01 | 2015-07-29 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
| AR058567A1 (es) | 2005-12-20 | 2008-02-13 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones de proteinas estables |
| RU2531758C2 (ru) | 2008-02-11 | 2014-10-27 | Куретек Лтд. | Моноклональные антитела для лечения опухолей |
| US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
| AU2009288730B2 (en) | 2008-08-25 | 2013-06-20 | Amplimmune, Inc. | Compositions of PD-1 antagonists and methods of use |
| US20110223188A1 (en) | 2008-08-25 | 2011-09-15 | Solomon Langermann | Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer |
| PL2376535T3 (pl) | 2008-12-09 | 2017-09-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Przeciwciała ANTY-PD-L1 i ich zastosowanie do nasilania działania limfocytów T |
| US8647623B2 (en) | 2009-04-10 | 2014-02-11 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Method for treatment of blood tumor using anti-TIM-3 antibody |
| US8289808B2 (en) | 2009-04-16 | 2012-10-16 | Chevron U.S.A., Inc. | System and method to estimate compressional to shear velocity (VP/VS) ratio in a region remote from a borehole |
| JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害 |
| SI3279215T1 (sl) | 2009-11-24 | 2020-07-31 | Medimmune Limited | Usmerjena vezavna sredstva proti B7-H1 |
| KR101846590B1 (ko) | 2010-06-11 | 2018-04-09 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 항 ｔｉｍ-3 항체 |
| WO2013006490A2 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to tim3 |
| DK2785375T3 (da) | 2011-11-28 | 2020-10-12 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf |
| EP2970155B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) |
| JP2016532711A (ja) | 2013-09-06 | 2016-10-20 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 免疫調節剤としての１，３，４−オキサジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールの誘導体 |
| PL3363790T3 (pl) | 2013-09-06 | 2020-07-27 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory |
| US10155025B2 (en) * | 2014-07-17 | 2018-12-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for inhibiting or reducing transplant rejection by adminstration of interleukin-34 |
| CN106084030B (zh) * | 2016-04-25 | 2019-11-08 | 北京大学 | 一种提高白细胞介素il-34热稳定性的方法 |
-
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