JP6987945B2 - ヒトメソテリンキメラ抗原受容体およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、メソテリンの発現と関係する疾患を処置するための、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作されたT細胞に関する。
メソテリンは、元々Pastanらにより、正常組織では発現が限られており、腫瘍上で過発現するために、腫瘍関連抗原として同定された。Chang K, et al., Cancer Res. 1992;52(1):181-186およびChang K, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93(1):136-140。メソテリン遺伝子は前駆体71kDaタンパク質をコードし、後者が処理されて、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)結合により細胞膜に固定される40kDaタンパク質であるメソテリンおよび巨核球増強因子(MPF)と呼ばれるアミノ末端31kDa脱落フラグメントを生じる。いずれのフラグメントもN−グリコシル化部位を含む。“可溶性メソテリン/MPF関連”と呼ばれる40kDaカルボキシル末端フラグメントの可溶性スプライスバリアントが膵管腺癌(PDA)患者の血清で発見されている。Johnston, F, et al. Clinical Cancer Research. 2009;15(21):6511。メソテリンは、治療標的ならびに疾患活動性および治療応答のバイオマーカーの両者として現在研究されている。Argani P, et al. Clin Cancer Res. 2001;7(12):3862-3868。
本発明は、例えば、メソテリンを特異的に標的とする抗体(例えば、scFv)を含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作された免疫エフェクター細胞を投与することによる、患者における免疫応答を提供する方法に係る。特に、本発明は、メソテリン(またはMSLN)の発現と関係する癌を処置するための、抗体、例えばその抗原結合フラグメントを含むCARを発現するように操作した、例えば、T細胞またはNK細胞のような免疫エフェクター細胞の使用に関する。特に、本発明は、例えば、中皮腫(例えば、悪性胸膜中皮腫、肺癌(例えば、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌または大細胞肺癌)、膵臓癌(例えば、膵管腺癌、転移性膵臓癌)、卵巣癌、結腸直腸癌および膀胱癌またはこれらの任意の組み合わせのようなメソテリン発現癌を有する患者に特に適し得る養子細胞移入に関する。
定義
他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に共通して理解されているのと同じ意味を有する。
例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体における、次のマーカー、CD62L高、CD127高、CD27+およびBCL2の1個以上の発現の増加;
例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体における、KLRG1発現の減少;および
記憶T細胞前駆体、例えば、次の特徴の1個または組み合わせを有する細胞の数の増加:CD62L高増加、CD127高増加、CD27+増加、KLRG1減少およびBCL2増加;
ここで、上記変化のいずれかは、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に生じる。
ここに提供されるのは、抗メソテリンキメラ抗原受容体(CAR)、例えば、ヒトメソテリンCARを使用する、癌のような疾患の処置に使用するための組成物および方法である。
本発明は、CARをコードする配列を含む組み換え核酸構築物を包含し、ここで、該CARはメソテリンに特異的に結合する抗体、例えば、メソテリンに特異的に結合するヒト抗体フラグメンを含む。一つの面において、メソテリンはヒトメソテリンであり、抗体フラグメントの配列は細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列と隣接し、かつ同じリーディングフレーム内にある。細胞内シグナル伝達ドメインは共刺激シグナル伝達ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメイン、例えば、ゼータ鎖を含み得る。共刺激シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内ドメインの少なくとも一部を含むCARの一部をいう。
一つの面において、本発明のCARは、別に抗原結合ドメインとも称す、標的特異的結合エレメントを含む。抗原結合ドメインの選択は、標的細胞の表面を規定する抗原のタイプおよび数による。例えば、抗原結合ドメインを、特定の疾患状態と関係する標的細胞上の細胞表面マーカーとして作用する抗原を認識するように選択し得る。
抗メソテリン結合ドメイン、例えば、scFv分子(例えば、可溶性scFv)の安定性は、従来の対照scFv分子または完全長抗体の生物物理学的特性(例えば、熱安定性)を対照して評価できる。一つの態様において、ヒトscFvは、記載するアッセイにおいて、対照結合分子(例えば従来のscFv分子)より約0.1℃、約0.25℃、約0.5℃、約0.75℃、約1℃、約1.25℃、約1.5℃、約1.75℃、約2℃、約2.5℃、約3℃、約3.5℃、約4℃、約4.5℃、約5℃、約5.5℃、約6℃、約6.5℃、約7℃、約7.5℃、約8℃、約8.5℃、約9℃、約9.5℃、約10℃、約11℃、約12℃、約13℃、約14℃または約15℃を超えて大きい熱安定性を有する。
結合親和性を決定するための多種多様な方法が当分野で知られる。結合親和性を決定する代表的方法は、例えばBIAcore system(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)を使用する、バイオセンサーマトリクス内のタンパク質濃度の改変の検出により実時間生体分子特異的相互作用の解析を可能とする、表面プラズモン共鳴を用いる。表面プラズモン共鳴法は、光学的現象である。さらなる記載については、Jonsson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26; Jonsson, U., i (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson, B., et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8:125-131;およびJohnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem. 198:268-277を参照のこと。
膜貫通型ドメインに関して、種々の態様において、CARの細胞外ドメインと結合する膜貫通型ドメインを含むように、CARを設計できる。膜貫通型ドメインは、膜貫通型領域に隣接する1個以上の付加的アミノ酸、例えば、膜貫通型ドメインが由来したタンパク質の細胞外領域と関係する1個以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個から最大15個のアミノ酸)および/または膜貫通型タンパク質が由来したタンパク質の細胞内領域と関係する1個以上の付加的アミノ酸(例えば、細胞内領域の1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個から最大15個のアミノ酸)を含み得る。一つの面において、膜貫通型ドメインは、CARの他のドメインの一つと関係するものを使用するものであり、例えば、一つの態様において、膜貫通型ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメインまたはヒンジドメインが由来するのと同じタンパク質由来であり得る。他の面において、膜貫通型ドメインは、CARの他のドメインのいずれかが由来するのと同じタンパク質に由来しない。ある例において、膜貫通型ドメインは、このようなドメインの、同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通型ドメインへの結合を避けるように、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するように選択できまたはアミノ酸置換により修飾できる。一つの面において、膜貫通型ドメインは、CAR発現細胞の細胞表面上の他のCARとホモ二量体化できる。異なる面において、膜貫通型ドメインのアミノ酸配列を、同じCAR発現細胞に存在する天然の結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小化するように修飾または置換してよい。
CARの細胞質ドメインまたは領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、一般にCARが導入されている免疫細胞の正常エフェクター機能の少なくとも1個の活性化を担う。用語“エフェクター機能”は、細胞の特殊化機能をいう。T細胞のエフェクター機能は、例えば、サイトカイン分泌を含む、細胞溶解性活性またはヘルパー活性であり得る。それゆえに用語“細胞内シグナル伝達ドメイン”は、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞に特殊化機能の実行を指示する、タンパク質の部分をいう。通常全ての細胞内シグナル伝達ドメインを用いることができるが、多くの場合、全鎖を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインの切断型部分が使用される範囲で、エフェクター機能シグナルを伝達する限り、このような切断型部分を完全な鎖の代わりに使用してよい。それゆえに、用語細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能シグナルの伝達に十分な細胞内シグナル伝達ドメインのあらゆる切断型部分を含むことを意図する。
ある態様において、CAR活性が制御できる制御可能CAR(RCAR)が、CAR治療の安全性および有効性を最適化するために望まれる。CAR活性を制御できる多くの方法がある。例えば、二量体化ドメインに融合したカスパーゼを使用する、例えば、誘導性アポトーシス(例えば、Di et al., N Egnl. J. Med. 2011 Nov. 3;365(18):1673-1683参照)を、本発明のCAR治療における安全性スイッチとして使用できる。ある面において、RCARは、ここに記載する標準CARの成分、例えば、抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインが別のポリペプチドまたはメンバー上に区切られている、最も単純な態様においては概して2個の、ポリペプチドのセットを含む。ある態様において、ポリペプチドのセットは、二量体化分子の存在により、ポリペプチドを互いに連結できる、例えば、抗原結合ドメインを細胞内シグナル伝達ドメインに連結できる、二量体化スイッチを含む。
二量体化スイッチは非共有結合でも、共有結合でもよい。非共有結合二量体化スイッチにおいて、二量体化分子は、スイッチドメイン間の非共有結合相互作用を促進する。共有結合二量体化スイッチにおいて、二量体化分子は、スイッチドメイン間の共有結合相互作用を促進する。
スイッチドメイン間の会合は、二量体化分子により促進される。二量体化分子の存在下、スイッチドメイン間の相互作用または会合は、第一スイッチドメインと結合した、例えば融合した、ポリペプチドと第二スイッチドメインと結合した、例えば融合した、ポリペプチドの間のシグナル伝達を可能にする。非律速レベルの二量体化分子存在下、シグナル伝達は、例えば、ここに記載するシステムにおいて測定して、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍増加する。
ここに開示されるのは、インビトロで転写されたRNA CARを産生する方法である。本発明はまた、細胞に直接遺伝子導入できるCARコード化RNA構築物である。遺伝子導入に使用するためのmRNAを産生する方法は、特別に設計されたプライマーを用いる鋳型のインビトロ転写(IVT)、続くポリA付加を含み、概して50〜2000塩基長の、3’および5’非翻訳配列(“UTR”)、5’キャップおよび/または配列内リボソーム進入部位(IRES)、発現すべき核酸およびポリAテイルを含む構築物を産生する(配列番号35)。このように産生されたRNAは、異なる種類の細胞に効率的に遺伝子導入する。一つの面において、鋳型はCARのための配列を含む。
本発明は、本発明のCAR構築物の1個以上をコードする核酸配列を含む、CAR導入遺伝子を提供する。一つの面において、CAR導入遺伝子はメッセンジャーRNA転写物として提供される。一つの面において、CAR導入遺伝子はDNA構築物として提供される。
本発明はまた、本発明のDNAが挿入されているベクターも提供する。レンチウイルスのようなレトロウイルス由来のベクターは、導入遺伝子の長期の、安定な組み込みと娘細胞におけるその伝播を可能にするため、長期遺伝子導入を達成する適当なツールである。レンチウイルスベクターは、肝細胞のような増殖していない細胞に形質導入できるため、マウス白血病ウイルスのようなオンコレトロウイルス由来のベクターを超えるさらなる利点がある。低免疫原性というさらなる利点もある。
増殖および遺伝子修飾前に、細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)の起源を対象から得る。用語“対象”は、免疫応答を誘発できる生存生物(例えば、哺乳動物)を含むことを意図する。対象の例は、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそれらのトランスジェニック種を含む。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織および腫瘍を含む、多数の起源から得ることができる。本発明のある面において、当分野で入手可能なT細胞株をいくらでも使用し得る。本発明のある面において、T細胞は、FicollTM分離のような当業者に知られる方法をいくらでも使用して、対象から採取した血液のユニットから得ることができる。一つの好ましい面において、個体の循環血からの細胞をアフェレシスにより得る。アフェレシス産物は、概してT細胞、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球を含むリンパ球、赤血球および血小板を含む。一つの面において、アフェレシスにより採取した細胞を洗浄して血漿フラクションを除去し、細胞を次の処理工程のために適切な緩衝液または媒体に入れることができる。本発明の一つの面において、細胞をリン酸緩衝化食塩水(PBS)で洗浄する。別の面において、洗浄溶液はカルシウムを欠き、マグネシウムを欠いてよくまたは全てではないにしても多くの二価カチオンを欠いてよい。カルシウム非存在下の初期活性化工程は、活性化を拡大し得る。当業者が容易に認識するとおり、洗浄工程は、製造業者の指示に従う半自動化“フロースルー”遠心分離(例えば、Cobe 2991 cell processor、Baxter CytoMateまたはHaemonetics Cell Saver 5)を使用するような当業者に知られる方法により達成し得る。洗浄後、細胞を、例えば、無Ca、無MgのPBS、PlasmaLyte Aまたは他の緩衝剤を含むもしくは含まない食塩水溶液のような、多様な生体適合性緩衝液に再懸濁し得る。あるいは、アフェレシスサンプルの望ましくない成分を除去し、細胞を培養培地に直接再懸濁し得る。
ここに記載する態様において、免疫エフェクター細胞は同種免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞またはNK細胞であり得る。例えば、細胞は、同種T細胞、例えば、機能的T細胞受容体(TCR)および/またはヒト白血球抗原(HLA)、例えば、HLAクラスIおよび/またはHLAクラスIIの発現を欠く同種T細胞であり得る。
ある態様において、TCR発現および/またはHLA発現を、T細胞におけるTCRおよび/またはHLAをコードする核酸を標的とするsiRNAまたはshRNAを使用して阻害できる。
ここで使用する“CRISPR”または“TCRおよび/またはHLAに対するCRISPR”または“TCRおよび/またはHLAを阻害するためのCRISPR”は、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピートのセットまたはこのようなセットの反復を含む系をいう。ここで使用する“Cas”は、CRISPR関連タンパク質をいう。“CRISPR/Cas”系は、TCRおよび/またはHLA遺伝子の発現抑制または変異に使用できるCRISPRおよびCas由来の系である。
“TALEN”または“HLAおよび/またはTCRに対するTALEN”または“HLAおよび/またはTCRを阻害するためのTALEN”は、HLA遺伝子および/またはTCR遺伝子の編集に使用できる人工ヌクレアーゼである転写アクティベーター様エフェクターヌクレアーゼをいう。
“ZFN”または“亜鉛フィンガーヌクレアーゼ”または“HLAおよび/またはTCRに対するZFN”または“HLAおよび/またはTCRを阻害するためのZFN”は、HLA遺伝子および/またはTCR遺伝子の編集に使用できる人工ヌクレアーゼである亜鉛フィンガーヌクレアーゼである。
細胞を、例えば、米国特許6,352,694号;6,534,055号;6,905,680号;6,692,964号;5,858,358号;6,887,466号;6,905,681号;7,144,575号;7,067,318号;7,172,869号;7,232,566号;7,175,843号;5,883,223号;6,905,874号;6,797,514号;6,867,041号;および米国出願公開公報20060121005号に記載の方法を使用して、一般に活性化および増殖できる。
本発明は、メソテリンと関係する疾患および障害の処置のための組成物および方法を提供する。メソテリンと関係する疾患または障害の例は中皮腫である。
ここに記載するCAR発現細胞を他の既知薬剤および治療と組み合わせて使用し得る。ここで使用する“組み合わせて”投与するとは、対象が障害で苦しんでいる最中に、2種(またはそれ以上)の異なる処置剤を該対象に送達する、例えば、2種以上の処置剤を、対象が障害と診断された後でかつ該障害が治癒もしくは根絶されるまたは処置剤が他の理由で中断される前に送達することを意味する。ある態様において、投与の期間に重複があるように、二番目の処置剤の送達が開始されるとき一番目の処置剤の送達はまだ存在している。これは、ここでは“同時”または“併用送達”と称することがある。他の態様において、一つの処置剤の送達は、他の処置剤の送達開始前に終了している。どちらの場合にもある態様において、組み合わせ投与のために処置剤はより有効である。例えば、第二処置剤はより有効であり、例えば、少ない第二処置剤で同等の効果が見られまたは第二処置剤は、第一処置剤非存在下で第二処置剤を投与したときに見られるより大きな程度で症状を改善するまたは同様の状況が第一処置剤で見られる。ある態様において、送達は、症状または障害と関係する他のパラメータの現象が、他の処置剤非存在下で送達した一処置剤で観察されるよりも大きいようなものである。2処置剤の効果は、一部相加的、完全相加的または相加より大きいものであり得る。送達は、第一処置剤送達の効果が、第二剤送達時にまだ検出されているようなものであり得る。
一つの態様において、CAR分子、例えば、ここに記載するCAR分子を発現する細胞を、低い、免疫増強用量のmTOR阻害剤と組み合わせて投与する。
ここで使用する用語“mTOR阻害剤”は、細胞におけるmTORキナーゼを阻害する化合物もしくはリガンドまたはその薬学的に許容される塩をいう。ある態様において、mTOR阻害剤はアロステリック阻害剤である。ある態様において、mTOR阻害剤は触媒的阻害剤である。
mTORはキナーゼP70 S6をリン酸化し、それによりP70 S6キナーゼを活性化し、その基質をリン酸化させる。mTOR阻害の程度は、P70 S6キナーゼ阻害の程度により表すことができ、例えば、mTOR阻害の程度は、例えば、P70 S6キナーゼ基質のリン酸化の減少による、P70 S6キナーゼ活性レベルの減少により決定できる。阻害剤の非存在下、例えば、阻害剤投与前と、阻害剤存在下または阻害剤投与後のP70 S6キナーゼ活性(P70 S6キナーゼが基質をリン酸化する能力)を測定することにより、mTOR阻害のレベルを決定できる。P70 S6キナーゼ阻害レベルは、mTOR阻害のレベルを示す。それゆえに、P70 S6キナーゼが40%阻害されたら、P70 S6キナーゼ活性で測定して、mTOR活性は40%阻害される。ここでいう阻害の程度またはレベルは、投与の合間の阻害の平均レベルである。例として、阻害剤を週に1回与えるとき、阻害のレベルは、その合間の、すなわち1週間をとおした阻害の平均レベルを示す。
ここに記載する方法は、低い、免疫増強用量のmTOR阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、RAD001のようなラパログを含むアロステリックmTOR阻害剤の複数用量を使用する。対照的に、mTOR経路を完全にまたはほぼ完全に阻害するレベルの阻害剤は免疫抑制性であり、例えば、臓器移植片拒絶の予防に使用される。さらに、mTORを完全に阻害する高用量のラパログも腫瘍細胞増殖を阻止し、多様な癌の処置に使用されている(例えば、Antineoplastic effects of mammalian target of rapamycine inhibitors. Salvadori M. World J Transplant. 2012 Oct 24;2(5):74-83; Current and Future Treatment Strategies for Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma: Role of mTOR Inhibition. Finn RS. Liver Cancer. 2012 Nov;1(3-4):247-256; Emerging Signaling Pathways in Hepatocellular Carcinoma. Moeini A, Cornella H, Villanueva A. Liver Cancer. 2012 Sep;1(2):83-93; Targeted cancer therapy - Are the days of systemic chemotherapy numbered? Joo WD, Visintin I, Mor G. Maturitas. 2013 Sep 20.; Role of natural and adaptive immunity in renal cell carcinoma response to VEGFR-TKIs and mTOR inhibitor. Santoni M, Berardi R, Amantini C, Burattini L, Santini D, Santoni G, Cascinu S. Int J Cancer. 2013 Oct 2参照)。
次のマーカーの1個以上の発現の増加:例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体における、CD62L高、CD127高、CD27+およびBCL2;
例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体における、KLRG1発現の減少;および
記憶T細胞前駆体、例えば、次の特徴の1個または組み合わせを有する細胞の数の増加:CD62L高増加、CD127高増加、CD27+増加、KLRG1減少およびBCL2増加;
ここで、上記変化のいずれかは、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に生じる(Araki, K et al. (2009) Nature 460:108-112)。記憶T細胞前駆体は、分化プログラムの初期にある記憶T細胞である。例えば、記憶T細胞は、次のCD62L高増加、CD127高増加、CD27+増加、KLRG1減少および/またはBCL2増加の特徴の1個以上を有する。
一つの面において、本発明は、ここに記載するCAR細胞と組み合わせて使用するために製剤された、mTOR阻害剤、例えば、ここに記載するmTOR阻害剤を含む医薬組成物に関する。
ここに開示するmTOR阻害剤、例えば、アロステリックmTOR阻害剤または触媒的mTOR阻害剤は、製品安定性要求を満たすおよび/または平均血漿ピーク濃度減少、薬物吸収の程度および血漿ピーク濃度の患者間および患者内ばらつき減少、Cmax/Cmin比減少および/または食効減少のような即時放出(IR)錠剤より都合よい薬物動態特性を有する、ここに開示するmTOR阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはRAD001を含む経口固体投与形態の形の医薬製剤として提供できる。提供された医薬製剤は、より厳密な用量調節を可能にするおよび/または有害事象の頻度を減少させ、ここに開示するmTOR阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはRAD001での患者のより安全な処置を提供することができる。
0.5時間:<45%または<40、例えば、<30%
1時間:20〜80%、例えば、30〜60%
2時間:>50%または>70%、例えば、>75%
3時間:>60%または>65%、例えば、>85%、例えば、>90%。
本発明の医薬組成物は、ここに記載する、CAR発現細胞、例えば、複数のCAR発現細胞を、1種以上の薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤または添加物と組み合わせて含む。このような組成物は、中性緩衝化食塩水、リン酸緩衝化食塩水などのような緩衝液;グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトールのような炭水化物;タンパク質;グリシンのようなポリペプチドまたはアミノ酸;抗酸化剤;EDTAまたはグルタチオンのようなキレート剤;アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム);および防腐剤を含み得る。本発明の組成物は、一つの面において、静脈内投与用に製剤される。
最終CAR構築物に使用するScFvは、ヒトscFvライブラリーのパニングから導いた。
ヒトscFvフラグメントのアミノ酸配列を上の表2に提供し、ヒトscFvフラグメントの核酸配列を上の表3に提供する。完全CAR構築物を、完全CAR構築物を産生するために、表2のscFvフラグメントと、下記配列番号1〜2、6〜7、9〜10、12〜13、17〜18、20〜21および36〜37のさらなる配列を組み合わせて使用して産生した。
・リーダー(アミノ酸配列)(配列番号1)
EF1アルファプロモーター
この配列は50〜5000アデニンを含み得る。
さらなる解析、例えば、マススペクトロメトリー解析、サイズ排除クロマトグラフィーおよび表面プラズモン共鳴法(SPR)を実施して、ヒト抗メソテリンscFv構築物を特徴づけした。メソテリンの細胞外ドメインに対する結合親和性およびエピトープ結合(SS1エピトープと比較)をSPRにより決定した。このアッセイおよびこの解析からの結果を下に記載する。
ファージパニングにより同定されたヒト抗メソテリンscFvの結合および生物物理学的特徴を評価するために、scFv構築物をヒトメソテリン細胞外ドメイン(ヒトMSLN ECD)と共にHEK293F細胞で一過性に産生させ、精製した。マウス抗メソテリンscFvであるSS1 scFvも対照として産生した。試験したヒト抗メソテリンscFvは、M5、M11、M12、M14、M16、M17、M21およびM23であった(表14参照)。M5(配列番号43)、M11(配列番号49)、M12(配列番号50)、M14(配列番号52)、M16(配列番号54)、M17(配列番号55)、M21(配列番号59)、M23(配列番号61)およびSS1(配列番号275)のscFv構築物およびヒトMSLN ECD(配列番号276)のアミノ酸をコードするプラスミドを外的に合成した。ScFvを、構築物のC末端に7×または8×Hisタグを有して産生した。ヒトscFv構築物(M5、M11、M12、M14、M16、M17、M21およびM23)は、scFvのC末端を、8×HisタグのN末端に結合させる配列GSを含む短リンカー配列、例えば、
同一性を確認するために、精製scFvを、マススペクトロメトリーと連結した高速液体クロマトグラフィー(HPLC−MS)で解析した。各1μgを60℃に加熱したPoros R1/10 2.1mm×100mmカラム(Life Technologies)に注入した。Waters BioAcquity UPLCで分離を行った。移動相Aは0.1%ギ酸であり、移動相Bは25%アセトニトリル中0.1%ギ酸、75%イソプロパノールであった。scFvを、15分で25〜50%移動相Bの勾配を使用して0.5mL/分で溶出させた。マススペクトロメトリー検出を、20〜50Vのコーン電圧傾斜で600〜4000m/zをスキャンするエレクトロスプレー陽イオンモードで操作するWaters Xevo-Tof装置で行った。得られたマススペクトルをピーク幅にわたり平均化し、WatersからのMaxEnt1アルゴリズムを使用してデコンボリューション処理して、発現scFvの質量を決定した。
サイズ排除クロマトグラフィーを、発現scFvのオリゴマー化状態を決定するために実施した。各25μgを35℃に加熱したTSKGel Super SW3000 4.6mm×300mmカラム(Tosoh Bioscience)に注入した。scFvを、750mMアルギニン、1mM EDTA、20mM リン酸ナトリウム、250mM 塩化ナトリウム、pH7.2中、0.3mL/分で溶出し、UV吸光度を280nmでモニターした。
精製scFvの結合親和性を、Biacore T200系で測定した。簡単にいうと、組み換えヒトビオチニル化メソテリンECDを、150RU密度でストレプトアビジン(SA)センサーチップ表面に固定化した。精製scFvを、定常流速下のチップ上に、3倍連続希釈で注入した。タンパク質複合体の会合速度および解離速度を、それぞれ270秒および400秒モニターした。二重参照をブランク固定化流動細胞および緩衝液ブランクに対して実施した。親和性を、可能であればLangmuir 1:1結合モデルで決定し、速いオン・オフ速度のために正確なフィッティングが不可能であるscFVsについて、定常モデルを使用した。
HPLC−MSで決定したscFvの観察された質量は、アミノ酸配列に基づく理論値と一致した。発現したscFvは、分析的サイズ排除クロマトグラフィーに基づき、43%単量体から>98%単量体の範囲であった。選択したscFvは、メソテリンECDに対して0.1nMの見かけの親和性を有したSS1対照scFVと比較して、0.9nMから114nMの広い範囲の親和性の示した(表14)。SS1、M5およびM11の代表的SPRセンサーグラムを、それぞれ図41A、BおよびCに示す。
1高凝集体含量/低%単量体は、潜在的アビディティー効果により、あまり正確でない親和性決定となり得る。
2親和性は、可能であれば1:1結合モデルで決定し、速いオン・オフ速度のために正確なフィッティングが不可能であるscFvについて、定常モデルを使用した。
3測定せず、低濃度は、単量体%の正確な決定を不可能にした。
抗MSLN抗体の単一鎖可変フラグメントを、CD3ゼータ鎖および4−1BB共刺激分子と共にレンチウイルスCAR発現ベクターにクローン化し、最適構築物を、MSLN発現(“MSLN+”)標的に対する応答におけるMSLN CAR形質導入T細胞(“CART−MSLN”または“CART−MSLN T細胞”)のエフェクターT細胞応答の質および量に基づき選択する。エフェクターT細胞応答は、細胞拡大、増殖、倍増、サイトカイン産生および標的細胞致死または細胞溶解性活性(脱顆粒)を含むが、これらに限定されない。
ヒトscFvコード化レンチウイルス導入ベクターを、VSVg偽型レンチウイルス粒子に包装されたゲノム物質の産生に使用する。レンチウイルス導入ベクターDNAを、リポフェクタミン試薬と組み合わせたVSVg、gag/polおよびrevの3個のパッケージング成分と混合し、これらをLenti−X 293T細胞(Clontech)に一緒に遺伝子導入した。
CART−MSLN T細胞が細胞を殺し、サイトカインを分泌する機能的能力を評価するために、細胞を解凍し、一夜回復させた。ヒトscFv担持CART−MSLNに加えて、マウスscFvを担持するCART−MSLN“SS1”(WO2013/040577号参照)を対照として使用した。対照SS1 scFV担持CART−MSLN(SS1 CART−MSLNとも称す)を、アッセイのばらつきを比較するためおよび/または対照として働かせるために、全アッセイで使用した。SS1 scFV担持CAR T細胞、ならびに全ての他のヒトscFv担持MSLN−CARTをリサーチグレード(すなわち、臨床グレードではない)製造条件で産生した。CD19−BBzまたはIso1−BBzを、背景CART効果のための非ターゲティングCARとして使用した。
重篤な上皮性卵巣癌、悪性胸膜中皮腫または膵臓癌のようなメソテリンを発現する癌を有するものから患者を選択する。
・遺伝子導入T細胞は、対象のベッドサイドでCVPFスタッフのメンバーが37℃水浴で解凍する。細胞がちょうど解凍されるまで、バッグを優しく揉む。CAR T細胞産物に傷がついたか袋から漏れているか、または他に損なわれているように見えるならば、注入せず、下記のとおりCVPFに戻すべきである。
・細胞を、冷たい間に、解凍後約10〜15分以内に対象に注入する。遺伝子導入T細胞を、静脈内に、3方向コックを備えた18ゲージ無ラテックスYタイプ輸血器具(Y-type blood set)で急速に注入する。白血球を注入時濾過しない。重力注入により投与を行う。重力による注入速度が遅すぎるならば、遺伝子導入T細胞薬物産物をコックからシリンジに抜き取り、手動で必要速度で注入する。バッグに凍結凝集塊が残ってはならない。
・注入前に、2名が個々に各バッグのラベルの情報を対象の面前で確認し、情報が参加者と正しく一致していることを確認する。
・患者は、遺伝子導入T細胞注入中および注入後モニターする。体温、血圧、心拍数、呼吸数およびパルスオキシメトリを得て、投与直前および注入完了2時間後まで15分毎に記録する。
・対象がアレルギー性応答または重度の低血圧クライシスまたは注入に対する何らかの他の反応を有した際には、注入中の緊急事態のために救急医療機器(すなわち救急カート)が利用可能でなければならない。
・症状が生じず、対象のバイタルサインが注入2時間後に正常のままであれば、対象は、何か症状が出たら病院に戻るよう指示を与えて、家に帰す。バイタルサイン測定値が安定ではないならば、対象のバイタルサインが安定化するか医師が患者を解放するまで、約15分毎の所得を続ける。対象は、医師が安全と見なすまで帰してはならない。
・形質導入CAR T細胞投与完了60分(±5分)以内に、血液サンプルを、形質導入CAR T細胞数およびサイトカインレベルのベースライン決定のために得る。
・対象は、血液検査および経過観察のために、最初の注入の後24時間以内にCTRCまたはPerelman Centerに戻るよう指示される。
scFv担持CARTについて、細胞の投与を必要に応じて繰り返し得る。
・放射線画像応答は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST 1.1)、胸膜中皮腫用改変RECIST基準およびImmune-Related Response Criteria(iRRC)に従い測定する。
・血清バイオマーカー応答は、各疾患の標準に従い評価し、さらに全対象のSMRPを測定する。例えば、膵臓癌の対象は、CAR T細胞投与後CA19−9、CEAおよび血清メソテリン関連タンパク質[SMRP])レベルのモニタリングをする。卵巣癌の対象は、CA125の血清レベルと、またSMRPをモニターする。中皮腫の対象は、測定するSMRPの血清レベルをモニターする。全例で、CART−MSLN細胞がこれらのバイオマーカー測定に使用するアッセイに影響し得ることを考慮して、血清バイオマーカーを腫瘍応答の唯一の測定値として使用しない。
・データを、全体的応答率、無進行生存および全体的生存について記述的に解析する。
サイトカインレベルの血液モニタリングを含む安全性評価を実施する。対象は連続的に参加する。注入は、各コホートにおける参加対象間で28日の安全性評価を可能とするためにずらす。
自己T細胞を、上記のヒト4−1BBおよびCD3ゼータシグナル伝達ドメインに加えて、膜貫通型ドメインと共にメソテリンを認識する細胞外SS1 CAR構築物を発現するよう操作する。例えば、WO2013/040577号、実施例1参照。
SS1−CARを次のとおり構築する。ヒト抗メソテリンscFvを含むCARも、類似の方法を使用して構築する。
7〜12リットルアフェレシス手順を、最初のCAR T細胞投与約4週間前に実施する。PBMCを、この手順の間にCAR T細胞のために得る。一回白血球除去から、意図は、CAR T細胞を製造するための少なくとも5×109個の白血球の収集である。
1×108または1×109±20%修飾CAR T細胞を、ウェットアイス上に維持したIV輸液バッグに仕込む。各バッグは、次の不融性グレード試薬(%v/v)を含む凍結保存用培地のアリコート(体積は用量に依存)を含む:31.25 Plasmalyte-A、31.25 デキストロース(5%)、0.45 NaCl、最大7.50 DMSO、1.00 デキストラン40および5.00 ヒト血清アルブミン。バッグを−135℃に凍結できる。
ss1 CAR T細胞を、エレクトロポレーション後4時間凍結保存し、解凍し、T細胞製造後3ヶ月期間内に使用する。我々は、凍結保存ss1CAR T細胞のメソテリンscFv発現が、約30日、≦−130℃で97.4%であり、凍結保存時(96.9%)とほぼ同一であり、他の凍結保存T細胞産物が少なくとも6ヶ月安定であることを証明した。トリパンブルー数に基づく解凍後生存能は、98.7%と比較して75.2%であった。発現データは、治験用に貯蔵中最終産物が安定であり、さらなる用量のためのセンチネルバイアルが、70%生存能および≧20%CAR発現の放出基準を満たすはずであることを示唆する。ss1 CAR T細胞のさらなるバイアルは、凍結保存後3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月および12ヶ月に解凍し、生存能および導入遺伝子発現を試験して、さらなる産物安定性データを作成する。
コホート1患者(n=3)は、0日目に抗メソRNA CAR T細胞の均一用量を使用した1×108の一回注入と、患者が7日目の注入前のプロトコール特異的安全性評価に合うならば、7日目の1×109 RNA CAR T細胞の1回注入を受ける。
治験は、1)スクリーニング相、2)アフェレシス、CAR T細胞注入、副作用評価および任意的な腫瘍生検からなる介入相および3)フォローアップ来院からなる。
治験医は、対象に治験プロトコールの性質およびプロトコールと関連するリスクを詳細に説明しなければならない。対象は、治験参加前にインフォームド・コンセント書類に署名し、日付を入れなければならない。インフォームド・コンセント過程および日付を対象の診療記録およびCRFに記録する。インフォームド・コンセントは、プロトコール手順実施前に得なければならない。スクリーニングに必要な手順がインフォームド・コンセント署名前に実施され、該手順がプロトコールの期限に間に合うならば、この手順をスクリーニング評価のために使用し得る。
・ インフォームド・コンセント
・ ECOG一般状態≦1の確認
・ 製造効率の決定(最初の2患者):血液サンプルをCVPFに送り、T細胞製造実行可能性を決定する。約1週間で、CVPFは、対象PBMCが大規模CAR T細胞製造過程に適するか否かの結果を返す。結果は、さらなる治験手順の実施前に得なければならない。
・ 完全な病歴
・ バイタルサイン、身長、体重および酸素飽和度を含む身体検査
・ 併用薬物の再調査
・ 血液学(WBCと分画、RBC、Hct、Hgbおよび血小板)
・ PTおよびPTT
・ 化学(ナトリウム、カリウム、クロライド、ビカーボネート、尿素窒素、クレアチニン、グルコース、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、ALT、AST)
・ウイルススクリーニング:HIV、HCV、HBVおよびCMVのための血清学
・ 自己抗体パネル:ANA、ESR
・ 尿検査
・ 12誘導心電図(ECG)
・ 血清βHCG妊娠(妊娠可能な女性)
・スパイロメトリーおよびDLCO
・ 造影剤使用腫瘍評価胸部CTスキャン、臨床的に指示される他の放射線評価。PET/CTは任意である。
・ プロトコール特異的病理学者による上皮性または混合型(二相性)中皮腫の病理学的確認およびメソテリンの染色。
7〜12リットルアフェレシス手順を、University of Pennsylvania Apheresis centerで行う(最初のCAR T細胞投与4週間前)。PBMCを、この手順の間にCAR T細胞のために得る。一回白血球除去から、目的は、CAR T細胞を製造するための少なくとも5×109個の白血球の収集である。収集に失敗したら、患者は二回目の白血球除去を受ける選択肢がある。FDA顧視要求および治験のためのベースライン血液の白血球を得て、凍結保存する。メソテリン修飾T細胞産物は、約4週間後放出の準備ができていると予測される。全患者は、該手順前に標準白血球除去スクリーニングをする。
この安全性評価は、身体検査(例えば、バイタルサイン、体重など)、併用薬物の再調査、一般状態、化学、CBCと分画、妊娠検査(尿)、尿検査、EKG、CXRおよび血液検体研究を含む。
各CAR T細胞注入前に、患者は、限定的な問題志向型PE、有害事象の再評価、ECOG一般状態、CBC、化学および尿検査を受ける。対象は、限定的な問題指向型PE、有害事象の再評価、併用薬物、ECOG一般状態、CBCおよび化学を受けるために、CAR T細胞注入(D1、D3、D8およびD10)1日後HUPに戻らなければならない。7日目、コホート1患者はまたEKGを受ける。14日目、コホート2患者もCXRおよびEKGを受ける。
血中サイトカインレベルを、コホート1の患者について最初の注入1時間、4時間、1日および3日後および2回目の注入1時間、4時間、1日および3日、7日および14日後にモニターする。生着解析(フローサイトメトリーおよびRT−PCR)のための採血を、最初の注入21日後に採る。
コホート2および拡張コホート1に関して:腫瘍が目に見えるほど到達可能であるまたは画像誘導生検により到達可能であるならば、適格対象は直接腫瘍生検または画像誘導下の生検に付し、CAR T細胞およびメソテリン発現の存在を評価する。これは、コホート2対象についてT細胞注入14日後に計画される。総腫瘍浸潤性リンパ球およびT細胞サブセットの頻度ならびにT細胞抗腫瘍応答分子マーカーの発現を測定する。これらを、使用可能であれば保存した外科的腫瘍検体のベースライン値と比較する。対象には、腫瘍生検を拒否する選択肢も与える。腔内液も生検として提供し得る。
腫瘍応答を、コホート1について35日目および2ヶ月目ならびにコホート2(および拡張コホート1)について最後のCAR T細胞注入後35日目、2ヶ月目および6ヶ月目にまたは患者が代替MPM治療を必要とするまで評価する。腫瘍評価は、胸部について造影剤を用いるCT走査および臨床的に指示される他の方法により行う。
本実施例は、進行中の臨床試験で報告された2例を示し、メソテリンを標的とするmRNA CAR T細胞(CART−MSLN)の養子移入(PBMCをメソテリンCAR構築物と共にした)は実行可能であり、正常組織に対する腫瘍外標的上毒性の明白な証拠がなく安全であることを示唆する。これらの例はまた、CART−MSLNが浸潤でき、悪性胸膜中皮腫(MPM)および膵臓癌のような固形悪性腫瘍において抗腫瘍活性を有することも証明する。
両者の例を、コンピュータ断層撮影(CT)造影により腫瘍応答を評価した。さらに、PDA患者は、注入の前後に陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)造影による[18F]2−フルオロ−2−デオキシ−D−グルコース(FDG)アビディティーにより評価した(図6)。MPM患者は、CARTメソ注入後、疾患安定であったが、しかしながら、スケジュール2のCARTメソ細胞の1回注入後、部分奏効が確認された(図6A)。PDA患者は、3週間の静脈内CARTメソ治療後疾患が安定した。FDG PET/Ct造影により、標準化最大集積値(SUVmax)が疾患の全部位で見られた。この代謝応答を進めるために、各疾患部位の平均体積(mean volumetric product)(MVP平均)を決定した(図6B、6Cおよび6D)。MVP平均の減少は、腹膜病変にのみ見られた。腹膜腫瘍負荷に対するCARTメソ細胞療法の影響をさらに理解するために、腹水をフローサイトメトリーで解析した。治療開始後+3日および+15日の腹水の解析は、メソテリンおよびc−metを共発現した腫瘍細胞の濃度の40%減少を示した。(図6D)。全体として、これらの治験は、これらの患者における抗腫瘍効果誘発における、CARTメソ細胞注入の役割を示す。
qPCRアッセイを、注入後の患者におけるCARTメソ細胞の残留性を検出および定量するために開発した。2名の患者からの末梢血、腹水および腫瘍サンプルの解析を図7に示す。CARTメソ導入遺伝子は、両方の患者で、各注入直後に検出された。CARTメソ導入遺伝子の生分解性性質に一致して、レベルは、連日、徐々に減少することが観察された。
腫瘍組織におけるCARTメソ細胞の輸送を、いくつかの時点で腹水採取および腫瘍生検によりPDA患者で評価した。
CARTメソ細胞が、インビボで認識に利用可能であり、原発性腫瘍細胞を溶解するならば、全身抗腫瘍免疫応答を誘発するはずであるとの仮説を試験した。ハイスループット血清学的解析を実施して、腫瘍破壊およびエピトープ拡散の結果として生じているであろうポリクローナル免疫応答の発生を検出するための抗原に応答する抗体の誘導を測定した。これらの解析は、ほぼ10,000種の非依存性ヒトタンパク質に対する処置誘発IgG応答の不偏性測定を使用して達成した。PDA患者において、100種を超えるタンパク質に対する新規抗体応答を+44日に検出した。同様に、タンパク質サブセットに対する増加した抗体応答が、MPM患者で観察された。全体として、両方の患者で見られたこれらの抗体免疫応答は、エピトープ拡散の古典的過程に交差提示される自己タンパク質の放出に至る、CAR T細胞介在腫瘍破壊に一致する。
養子移入した腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)を使用する免疫療法は、固形腫瘍微小環境内のT細胞機能不活性化により制限される。この試験において、メソCARを発現するヒトT細胞を、大きな、確立されたヒトメソテリン発現中皮腫側腹部腫瘍を担持する免疫不全マウスに静脈内注射した。単離メソCAR T細胞(メソCART)の解析は、多因子性であるように見えるエフェクター機能の急速な喪失を示した。これらの実験結果はメソCARTの、エフェクター機能を消失させる機構の阻害剤が、インビボでメソCART処置の有効性を増強するための組み合わせ治療に有用であり得ることを示す。
メソCARの産生およびレンチウイルスベクター調製。メソテリンCAR ss1を含むレンチウイルス構築物を先に記載のとおり調製した。ヒトメソテリンCAR構築物およびそれを発現するT細胞も、先に記載の方法を使用して産生できる。
腫瘍浸潤性CARTで見られる機能低下
ヒトメソテリン発現中皮腫腫瘍細胞株EMMESOをNSGマウスの側腹部に注射し、100〜200mm3サイズに増殖させた。その時点で、腫瘍担持マウスに2000万T細胞(メソCAR発現は約50%であった(データは示していない))を1回静脈内注射した。有意な腫瘍増殖緩徐化が14日の猶予後に見られたが(図10)、しかしながら、我々の他の中皮腫細胞株での実験(Carpenito et al., Proc Natl Acad Sci USA, 106(9):3360-65 (2009), Zhao et al., Cancer Res, 70(22):9053-61 (2010))と異なり、腫瘍退縮または治癒が示されなかった。非形質導入T細胞の注射は、食塩水処置対照と比較して極微の抗腫瘍効果を有し(図10)、T細胞発現メソCARで処置した動物で見られた腫瘍増殖の減少が、メソCARの結果であることが示された。
次に、ヒトから単離した、先に機能低下的TILにおいて記載している4種の阻害受容体(IR)の発現を、i)注射に使用したクリオメソCAR T細胞、ii)EMMESOから39日目に新たに単離したメソCAR TILおよびiii)腫瘍から除去し、24時間“回復”させたメソCAR TILのフローサイトメトリーを使用して評価した(表6)。CAR TILは、高レベルの阻害受容体を発現した。これらのレベルは、一般に腫瘍微小環境から出して24時間の回復後はるかに低かった。CD4 CAR TILについて、PD−1は73%から53%になり、LAG−3は63%から3%になり、TIM3は24%から1%になった。2B4発現は高く、休息後増加を続けた(67%から88%)。CD8 CAR TILについて、PD−1は26%から21%になり、LAG−3は48%から13%になり、TIM3は56%から1%になった。2B4発現は高く、休息後増加を続けた(96%から98%)。
TIL機能不全と結び付けられている2個のT細胞機能の内因性阻害剤であるSHP−1およびDGKの発現レベルを、イムノブロッティングを使用して試験した(図12)。DGKの両アイソフォーム(アルファおよびゼータ)ならびにSHP1のリン酸化形態(pSHP1)のレベルは、一夜休ませたTILと比較して、EMMESO側腹部腫瘍から新たに単離したメソCAR TILで有意に増加した。これはまたフローサイトメトリーを使用してDGKでも確認され、新鮮EMMESO TILの23%がDGKを発現した。発現は一夜休息後検出不可能であった。
これらの発現データを考慮して、メソCAR TILにおける特異的阻害経路の潜在的機能的重要性を、エクスビボ致死およびサイトカイン放出アッセイの間、利用可能な遮断剤を導入することにより試験した。抗PDL1抗体の添加は、メソCAR TILによる致死活性およびIFNを分泌する能力を有意に回復させた(図13Aおよび13B)。相対的に高用量の10μg/ml抗PDL1抗体は、癌免疫療法に対する先に公開された研究に基づいた。I型またはII型いずれかのDGK阻害剤の添加は、致死能を有意に増加させたが(図13C)、腫瘍誘発IFN分泌の有意な増加はなかった(図13D)。SHP1阻害剤であるスチボグルコン酸ナトリウム(SSG)の添加はクリオメソCAR T細胞の致死能をわずかに阻害したが、メソCAR TILの致死能は有意に増加し(図13E)、同様にメソCAR TILの腫瘍誘発IFN分泌も有意に増加した(図13F)。用量応答曲線をDGK阻害剤およびSSGに対して行い、直接腫瘍細胞死を誘発しなかった最高用量を使用した。
ヒトCART−MSLNの産生
正常対象からのPBMCを、血液サンプルから単離した。PBMCを、ここに記載するヒトメソテリンCARを含むレンチウイルス構築物で形質導入した。CART−MSLNを産生するための細胞の形質導入および培養は、先の実施例に記載する。産生したCARTは、M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M12、M13、M14、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M23およびM24を含むscFv構築物を伴うメソテリンCARSを発現した。CAR−ss1を発現するCART(マウス抗メソテリンscFv)(陽性対照用)および抗CD19 CART(陰性対照用)を含む、対照CARTも産生した。
腫瘍細胞で刺激後のサイトカイン産生を評価した。M5、M11、M17、M21、ss1およびCAR19を発現するCARTを、異なる腫瘍細胞株と1:1エフェクター対標的比で混合し、50,000細胞/ウェルで播種した。腫瘍細胞株はK562−メソ(CML細胞株発現メソテリン)、Ovcar3(卵巣癌)、Ovcar8(卵巣癌)およびSW1990(膵臓腺癌)であった。24時間後、CBA解析を実施して、サイトカイン発現および/またはIFN−γ、TNF、IL−2およびIL−4の分泌を決定した。
CART−MSLNが腫瘍細胞を標的とし、死滅させる能力を、インビトロでも評価した。ルシフェラーゼレポーターを発現する腫瘍細胞株を用いるルシフェラーゼベースのアッセイを使用した。標的細胞(腫瘍細胞)を、20,000標的/ウェルで播種した。CART−MSLNを、10:1、5:1、2.5:1および1:1の種々のエフェクター:標的比で添加した。細胞を20時間培養し、各ウェルの発光を検出して、標的細胞死滅のパーセンテージを決定した。ルシフェラーゼ発現Ovcar3(卵巣癌)およびU87mg(神経膠芽腫)細胞株を標的細胞として使用した。
CART−MSLNの抗腫瘍活性を、Ovcar8異種移植モデルでインビボで評価した。10×106 Ovcar8細胞を、0日目にNSGマウスに皮下にインプラントした。14日目、100μl用量の2×106 CAR T細胞(M5、M11、M17、M21、SS1およびCD19を発現するCARTまたは非形質導入細胞;10×106総T細胞)を静脈内投与した。マウスおよび腫瘍を、腫瘍細胞移植後約40日モニターした。
先の試験、例えば、実施例6に述べた実験は、CAR T細胞がインビボで(例えば、腫瘍微小環境において)時間とともに有効性を失うことを示唆した。具体的に、腫瘍マウスモデルに注射されたメソCAR T細胞を、T細胞注入後腫瘍から単離し(例えば、39日後、以後、腫瘍浸潤性リンパ球、TILと呼ぶ)、新たに解凍したメソCAR T細胞と比較したその機能的活性を評価した。結果は、エクスビボ致死アッセイおよびIFN−γ放出アッセイにおいて、腫瘍から単離したメソCAR T細胞が、抗原またはCD3/CD28刺激に応答して腫瘍細胞を殺す能力の低下(図20A)、IFN−γ産生の減少(図20B)、かつERKシグナル伝達の減少(ウェスタンブロット解析におけるリン酸化で示す、図20C)を有することが示され、T細胞活性化の減少が示された。
CAR T細胞有効性に対するDGK阻害の作用を試験するために、DGK遺伝子DGKα、DGKζまたは両者を欠くトランスジェニックマウスを利用した。野生型およびDGK欠損マウスからの脾臓T細胞を単離し、レトロウイルスを使用してメソCAR(SS1 BBZ)を発現するよう形質導入した。MIGR1 CARを対照として使用した。
次に、メソCAR T細胞の治療有効性を、DGK阻害または欠損の状況で試験した。AE17メソ腫瘍細胞(中皮腫細胞)をC57BL/6マウスの皮下に注射した。腫瘍が100mm3に達したら(約1週間後)、1000万メソCAR T細胞を、尾静脈に静脈内注射した。次いで、腫瘍体積を少なくとも18日間追跡した。
これらの結果は、まとめて、メソCAR T細胞処置と組み合わせたDGK阻害が、治療におけるメソCAR T細胞活性化および抗腫瘍活性を改善できることを示す。
CAR T細胞療法の腫瘍な障害の一つは、ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)のようなT細胞シグナル伝達の内因性の負の制御因子の上方制御である。実施例9に記載するように、CAR T細胞は、インビボで時間とともに有効性を失うことが示されている。DGKのようなT細胞機能の負の制御因子の阻害は、CAR発現T細胞の活性および機能の増強を示した。
本実施例において、Ikaros発現が減少した、レトロウイルスによって形質導入したCAR T細胞の抗腫瘍有効性をインビトロおよびインビボで試験した。
細胞株。マウスAE17中皮腫細胞は、Jackman et al., J Immunol. 2003;171:5051-63に記載されていた。ヒトメソテリンを、レンチウイルス形質導入によりAE17細胞に導入した。3T3Balb/C細胞をAmerican Type Culture Collectionから購入した。マウスFAP発現3T3BALB/C(3T3.FAP)細胞を、FAP−3T3親株にマウスFAPをレンチウイルス形質導入して作った。
Ikarosレベルが減少したCAR発現T細胞におけるサイトカイン産生および細胞溶解性メディエーター放出は増強される
Ikarosが減少した細胞溶解性Tリンパ球(CTL)がインビトロおよびインビボで増加したエフェクター機能を有することを考慮して(O'Brien, et al., J Immunol. 2014;192:5118-29)、Ikaros枯渇がCART治療の有効性を改善できるか否かを試験する実験を行った。野生型C57BL/6およびC57BL/6背景のIkarosハプロ欠損マウス(Ikzf1±)から単離したT細胞を、メソテリンCARを発現するようにレトロウイルスによって形質導入した。エクスビボ活性化、形質導入およびIL−2との増殖後、フローサイトメトリーおよびウェスタンブロットにより、野生型(WT) CAR T細胞と比較して、Ikzf1±CAR T細胞は、Ikarosタンパク質の少ない発現が継続していることが確認された(図26A)。
Ikarosレベルが低い細胞に加えて、マウスからのIkarosの一つのドミナントネガティブアレル(IkDN)を発現するT細胞を試験した。IkDNを発現するトランスジェニックマウスのリンパ系発達は正常であるが、Ikaros DNA結合活性が90%減少した末梢T細胞を有する(Thomas et al., J Immunol. 2007; 179:7305-15;およびWinandy et al., Cell. 1995; 83:289-99)。WTおよびIkDNマウスの脾臓から単離したT細胞を、プレート結合抗CD3/CD28抗体で活性化し、メソテリンCARを形質導入し、続いてIL−2で増殖させた。IkDN CAR T細胞におけるIkarosのノックダウンがウェスタンで確認された。WTおよびIkDN CAR T細胞を、BSAまたはメソテリン被覆ビーズのいずれかで2:1 ビーズ:T細胞比で6時間再負荷し、CAR抗原に対してIFNおよびIL−2を産生する能力ならびに脱顆粒する能力を解析した。上記Ikzf1±データに類似して、ベースラインでいくぶんかの自己分泌IFN−γ産生が観察されたが(図27A)、IL−2は観察されなかった(BSA刺激;図27B)。CARとその標的抗原であるメソテリンとのライゲーションにより、IkDN T細胞は、WT T細胞より多くのIFN−γを産生した(メソテリン刺激;図27A)。CD107a上方制御で測定した脱顆粒も、野生型およびIkDN CAR T細胞両者で同様であった(図27D)。
Ikarosの枯渇がCAR T細胞のサイトカイン放出を増強し、グランザイムBレベルおよびCD107a発現を増加させることを考慮して、可能性がある機構を探索した。エフェクター機能のこれらの変化が、野生型とIkzf1±形質導入T細胞の活性化の差異によるものである可能性は妥当である。それゆえに、CD69、CD25および4−1BB(T細胞活性化のマーカー)のレベルを、メソテリン被覆ビーズで6時間および24時間刺激後、フローサイトメトリーで測定した。早期活性化マーカーであるCD69は、野生型およびIkzf1±細胞の両者で同程度に上方制御された(図28A)。長い刺激で、野生型およびIkzf1±CAR発現T細胞は同様のレベルのCD69を発現し続けたが、Ikzf1±形質導入T細胞はCD25発現の増加を示した(図28B)。これは、T細胞活性化の差異を直接的には示さないが、しかしながら、Ikzf1±細胞によるIL−2が増加するに連れて(図28D)、IL−2RaであるCD25のポジティブ・フィードフォワード・ループで作用し得る(Depper et al., Proc Natl Acad of Sci USA. 1985; 82:4230-4;およびNakajima et al., Immunity. 1997; 7:691-701)。TNF受容体スーパーファミリーのメンバーである4−1BBも、活性化T細胞で発現され(Vinay et al., Seminars in Immunology. 1998; 10:481-9)、抗原刺激後CAR形質導入野生型およびIkzf1±T細胞で類似のレベルで発現された(図28C)。それゆえに、我々のWTおよびIkzf1±形質導入T細胞の間の機能的差異は、T細胞活性化の差異によるものではなかった。
Ikarosが減少したCAR T細胞によるエフェクター因子産生の増加を考慮して、インビトロでのその標的腫瘍細胞に対する有効性を試験した。野生型、Ikzf1±およびIkDN T細胞発現メソCARを、異なる比で親腫瘍細胞株、AE17またはメソテリン発現細胞株、AE17メソと混合した。親細胞株と混合したとき、野生型、Ikzf1±およびIkDN T細胞のいずれも、AE17に応答したIFN−γ産生または細胞溶解ができなかった(図29A、29Bおよび29C)。対照的に、AE17メソと反応させたとき、野生型T細胞によるIFN−γ産生および細胞溶解は、E:T比が増加するに連れて増加した(図29Bおよび29C)。しかしながら、Ikzf1±およびIkDN T細胞の両者は、最低E:T比1.3:1でも、野生型T細胞より有意に多いIFN−γを産生し、腫瘍溶解が有意に増加した(図29Bおよび29C)。
マウスにおける確立されたAE17メソ腫瘍の増殖制御における、Ikarosが減少したメソテリン特異的T細胞(Ikzf1±およびIkDN)の能力を試験した。200万のAE17メソ腫瘍細胞を、同質遺伝子的C57BL/6マウスの側腹部に注射し、大きな確立された腫瘍(約100〜150mm3)を形成させた。WTまたはIkaros欠損(Ikzf1±およびIkDN)マウスから調製した1000万のCAR T細胞を、次いで、この腫瘍担持マウスに養子移入し、腫瘍測定を続けた。野生型形質導入メソCAR T細胞により軽度の腫瘍増殖阻害が誘発されたが、Ikzf1±およびIkDN形質導入メソCAR T細胞の両者は、より顕著にAE17メソ腫瘍の増殖を阻止した(図30Aおよび30B)。
Ikaros阻害CAR T細胞の有効性の増強を考慮して、Ikzf1±メソCAR T細胞を使用する可能性がある機構を探索した。これらのメソCAR T細胞がインビボで免疫抑制性腫瘍微小環境中どのように作動するかをさらに試験するために、養子移入3日後および9日後の腫瘍を収集し、これらの数および機能性を評価した。これらの二つの時点は、抗腫瘍免疫応答中の早期および後期時点でのそれらの活性の特徴づけを可能にした。
免疫抑制性腫瘍微小環境とメソCAR T細胞の相互作用をさらに特徴付けるために、インビトロ培養系を利用した。IDO、IL−10、アデノシンおよびTGF−βのような可溶性阻害因子(Wang et al., Oncoimmunology. 2013;2:e26492)は、浸潤性腫瘍リンパ球の阻止に貢献することが示されている。Ikaros欠損CAR T細胞における選択した阻害因子のインビトロの効果を試験して、免疫抑制性環境がその溶解性機能に影響するか否かを決定した。野生型CAR T細胞は、TGF−βおよびアデノシン存在下、IFN−γを製造する能力が50%減少し、溶解性機能が減少した(図32)。Ikarosのレベルが減少したCAR T細胞(Ikzf1±およびIkDN)は、阻害剤非存在下で野生型カウンターパートより多くのIFN−γを製造し続け、TGF−βおよびアデノシン存在下で、わずかしか阻害されなかった(図32A)。野生型T細胞と比較したIkzf1±およびIkDN CAR T細胞の溶解性機能増加が観察された(図32B)。これらのデータは、Ikarosが減少したT細胞は、TGF−βおよびアデノシン阻害に低感受性であることが示される。
本実施例において、腫瘍環境においてCAR発現T細胞を生存させ、そのエフェクター機能を増加させる新たな試みが同定された。T細胞機能に関与する多種多様な遺伝子、例えば、サイトカイン遺伝子(IL−2およびIFN−γ)、細胞溶解性メディエーター(グランザイムB)およびT細胞分化に影響する重要なT−box転写因子(R−BetおよびEomes)を阻害することが知られる、転写リプレッサーIkarosの不活性化である。
本実施例において、メソテリンCARを発現させるために形質導入した自己T細胞の静脈内注入の安全性を、進行再発性漿液性卵巣癌を有するヒト患者で決定した。
本実施例において、CAR構築における異なる共刺激ドメインの使用ならびに細胞寿命延長、記憶分化および細胞代謝特徴におけるその効果を試験する。
加齢と最も明確に結びついている経路の一つは、mTOR経路である。mTOR阻害剤ラパマイシンがマウスで寿命を延長し、高齢マウスで多様な加齢関連状態を改善することが示されている(Harrison, DE et al. (2009) Nature 460:392-395; Wilkinson JE et al. (2012) Aging Cell 11:675-682;およびFlynn, JM et al. (2013) Aging Cell 12:851-862)。それゆえに、これらの知見は、mTOR阻害剤がヒトにおける加齢および加齢関連状態に有益な効果を有し得ることを示す。
治験集団
不安定な基礎疾患のない65歳以上の高齢志願者が、ニュージーランドおよびオーストラリアの9箇所で参加した。スクリーニング時の除外基準はヘモグロビン<9.0g/dL、白血球数<3,500/mm3、好中球数<2,000/mm3または血小板数<125,000/mm3、未管理の糖尿病、不安定虚血性心疾患、臨床的に顕著な基礎肺疾患、免疫不全の病歴または免疫抑制性治療歴、凝固障害の病歴または長期抗凝固を必要とする 医学的状態、概算糸球体濾過速度<30ml/分、重度の未管理高コレステロール血症(>350mg/dL、9.1mmol/L)または高トリグリセリド血症(>500mg/dL、5.6mmol/L)の存在を含んだ。
*肥満度指数は、身長(m)の二乗で除した体重(kg)である
2011年12月から2012年4月まで、218名の高齢志願者が、無作為化、観察者盲検化、プラセボ対照試験に参加した。対象を、各処置アームにおけるRAD001対プラセボ比5:2で、検証された自動化無作為化系を使用して処置アームに無作為化した。処置アームは
RAD001 0.5mg連日またはプラセボ
RAD001 5mg毎週またはプラセボ
RAD001 20mg毎週またはプラセボ
であった。
有害事象評価ならびに血液学的および生化学的安全性評価のための採血は、来院日に実施した。有害事象情報は、対象が治験薬を受けている6週間の間、家で記載した日記からも集めた。全有害事象データを、インフォームド・コンセント時から最後の来院日から30日後まで集めた。事象は治験医により軽度、中程度または重度と分類された。
幾何平均力価比の一次解析を、無情報事前分布を用いる正規ベイズ回帰モデルを使用して行った。このモデルを、対数尺度で各抗体力価に適合させた。各モデルの主要評価項目は84日目測定値であった。63日目測定値をアウトカムベクターに包含させた。モデルを、先のステートメントと混ぜたSAS 9.2 procを使用してフィットさせた。マトリクス共分散構造は、非構造化(選択肢タイプ=UN)として考慮した。平らである事前分布を使用した。抗体陽転率の二次解析のために、ロジスティック回帰を使用した。
末梢血単核細胞を、ベースライン、6週間の治験薬処置後および対象が6週間治験薬物から離れており、インフルエンザワクチン接種した4週間後である治験の最後の3時点に採血した全血から単離した。76個のPBMCサブセットを、先に記載されたように、Human Immune Monitoring Center at Stanford University, CA, USAで8色免疫表現型検査パネルを使用したフローサイトメトリーにより解析した(Maecker, HT et al. (2012) Nat Rev Immunol. 12:191-200)。76個のPBMCサブセットを、8色凍結乾燥免疫表現型検査パネルを使用するフローサイトメトリーにより解析した(BD Lyoplate、BD Biosciences, San Diego, CA)。生存能>80%および2×106細胞を超える収量のPBMCサンプルを解析に入れた。
一般に、RAD001は、特に0.5mg連日および5mg毎週投与レジメンで良好な耐容性であった。治験中に死亡例はなかった。3名の対象は、RAD001と無関係であると評価された4つの重篤な有害事象(SAE)を経験した。4つのSAEは、先に6週間5mg毎週RAD001の6週のコースを完了していた正常血小板数の対象の左眼の網膜出血とその後の失明;プラセボ処置対象における重度の背部痛およびプラセボ処置対象における重度の胃腸炎であった。あらゆる処置群における発生率>2%の処置関連有害事象(AE)の一覧を表9に提供する。最も一般的なRAD001関連AEは、大部分の症例で、軽度であった口腔内潰瘍であった。全体的に、RAD001を投与された対象と、プラセボ処置対照の重度のAE発生率は類似した。1個の重度のAEのみがRAD001と関連すると評価され、20mg毎週RAD001処置対象の口腔内潰瘍であった。
4週目はインフルエンザワクチン接種4週間後を示す
Nはコホートあたりの対象数である
GMTは幾何平均力価である
GMT比は、ワクチン接種4週目のGMT/ベースラインのGMTである
CV%は、変動係数を示す
* RAD001とプラセボの間の抗体陽転のオッズ比は、有意に1より異なる(固定効果として処理したロジスティック回帰により得た両側p値<0.05)
* RAD001とプラセボの間の抗体陽転のオッズ比は、有意に1より異なる(固定効果として処理したロジスティック回帰により得た両側p値<0.05)
結論として、ここに提供したデータは、mTOR阻害剤RAD001が、インフルエンザワクチン接種に対する応答で評価して、ヒト高齢者の免疫学的機能における年齢関連減少を軽減し、この改善が許容されるリスク対効果バランスで得られることを示す。高齢マウスでの試験において、mTOR阻害剤ラパマイシンでの6週間処置はインフルエンザワクチン接種に対する応答を増加しただけでなく、寿命も延長し、免疫老化の改善は、加齢関連表現型に対するより広範な効果のマーカーであり得ることを示唆する。
免疫機能は高齢者で低下し、感染発生率増加およびワクチン接種に対する応答減少に至る。mTOR阻害がヒトにおいて抗加齢効果を有するかの決定の第一段階として、無作為化プラセボ対照治験を実施し、mTOR阻害剤RAD001が、高齢志願者におけるワクチン接種に対する応答により評価された免疫機能の加齢関連低下を反転させるかを決定した。全例で、適切な患者同意を得て、治験は国の保健機関により承認された。
20mg毎週(トラフレベル:0.7ng/ml)
5mg毎週(トラフレベルは検出限界以下であった)
0.5mg連日(トラフレベル:0.9ng/ml)
前臨床モデルにおいて、ラパログであるラパマイシンでのmTOR阻害は、老齢マウスにおける自発的身体活動性を増加させる(Wilkinson et al. Rapamycin slows aging in mice. (2012) Aging Cell; 11:675-82)。興味深いことに、実施例2に記載した0.5mg連日投薬コホートの対象も、投与1年後のアンケートで、プラセボと比較してエネルギーおよび運動能の増加を報告した(図39)。これらのデータは、ラパログでの部分的mTOR阻害が、単なる免疫機能を超えて加齢関連罹病率に対する効果を有し得ることを示唆する。
モデリングおよびシミュレーションを実施し、mTOR活性を部分的に阻害すると予測されるRAD001の連日および毎週用量範囲を予測した。上記のとおり、P70 S6KはmTORによりリン酸化され、P70 S6Kのノックアウトが寿命を増加するため加齢とより密接に結びついたmTORの下流標的である。それゆえにモデリングを、P70 S6K活性を一部阻害するRAD001の用量で行った。≧0.1mgおよび<20mgの範囲の毎週投薬がP70 S6K活性の部分的阻害を達成すると予測される(図40)。
P70 S6Kを部分的にしか阻害しない用量のmTOR阻害剤を用いる、加齢関連罹患を処置するまたは一般に免疫応答を増強する方法。加齢適応症における低用量のRAD001での部分的mTOR阻害の有効性は予想外の発見である。≧0.1mg〜<20mg毎週および≧0.005mg〜<1.5mg連日のRAD001用量範囲が部分的mTOR阻害を達成し、それゆえに加齢関連罹患または免疫応答の増強に有効性を有することが期待される。
2×106メソテリンCAR T細胞の単回投与の抗腫瘍活性を、実施例8に記載のとおり、先に卵巣腫瘍マウスモデルでインビボで評価した。実施例8に記載のような、本モデルにおけるM5およびM11 CAR T細胞での抗腫瘍活性が増加されるかを見るために、腫瘍体積が平均150mm3となったときである腫瘍移植14日後に高用量の4×106メソテリンCAR T細胞を投与し、同一用量のCAR T細胞を再投与した。マウスの半分は、CAR T細胞の二回目の同一用量を5日後に受け、これが先にこのモデルで見られた抗腫瘍活性を増強するかを見た。
細胞株:OVCAR8は、卵巣腺癌を有する64歳女性患者に由来し、mCherryを発現するように形質導入されているヒト卵巣癌細胞株である。細胞を10%ウシ胎児血清含有RMPI培地で増殖させた。この細胞株は、組織培養フラスコに接着性で増殖する。この細胞株は、側腹部に皮下的にインプラントし、マトリゲルと混合したとき、マウスで腫瘍を形成する。移植中のマトリゲルの細胞への付加は、マトリクスがマウスの側腹部で発達することを可能にし、これが腫瘍細胞が増殖開始するための構造を提供する。10〜12日間にわたり、マトリゲルプラグは分解し、残った固形腫瘍は腫瘍細胞および周辺間質細胞からなる。OVCAR8細胞はmCherryを発現するように修飾されており、そのため腫瘍細胞増殖をマウスの造影によりモニターもできる。
ΔT≧0であるならば、%T/C=100×ΔT/ΔC;
ΔT<0であるならば、%退縮=100×ΔT/T初期;
(式中、T=試験最終日の薬物処置群の平均腫瘍体積であり、T初期=投薬初日の薬物処置群の平均腫瘍体積であり、ΔT=試験最終日の薬物処置群の平均腫瘍体積−投薬初日の薬物処置群の平均腫瘍体積であり、C=試験最終日の対照群の平均腫瘍体積であり、ΔC=試験最終日の対照群の平均腫瘍体積−投薬初日の対照群の平均腫瘍体積である)
を使用して計算した。100%〜42%の範囲のT/C値は、抗腫瘍活性がないか最小限であると解釈し、<42%および>10%のT/C値は抗腫瘍活性または腫瘍増殖阻害を有すると解釈する。T/C値≦10%または退縮値≧−10%は腫瘍静止と解釈する。退縮値<−10%は退縮と記録する。
メソテリンCAR T細胞の抗腫瘍活性を、皮下卵巣腺癌異種移植モデルで評価した。0日目の腫瘍細胞移植後、腫瘍担持マウスを処置群に無作為化し、4×106 CAR T細胞(13.3×106総T細胞)を、腫瘍移植14日後、外側尾静脈から静脈内注射した。2回目の同一用量のT細胞を、5日後にマウスの半分に与えた。腫瘍増殖および動物の健康状態を、動物がエンドポイントを達成するまでモニターした。全群のマウスを57日目〜62日に、腫瘍が、動物ボディ・コンディション・スコアを変化させる、潰瘍の徴候を示し始めたときに殺した。
この試験は、メソテリン特異的CAR T細胞(M5およびM11)が、最初のT細胞投与5日後に2回目の投与をしたとき、OVCAR8腫瘍の退縮をもたらすことができることを示した。この応答は、M5およびM11 CAR T細胞の両者の単回投与後の抗腫瘍活性とともに、耐久性がある。さらに、M5二回投与群における7匹中4匹のマウスが、カリパスまたは触診で測定可能な腫瘍がない完全な退縮を示す。
水素−重水素交換(HDX)マススペクトロメトリーを実施して、scFv構築物SS1およびM5により認識されているエピトープに貢献するメソテリンの領域を予測した。HDXにおいて、標的タンパク質のアミド主鎖の水素を重水素と交換する。標的タンパク質と結合タンパク質、例えば、抗体の間の相互作用は、標的タンパク質の領域を溶媒到達性から“保護”し、それにより標的タンパク質と結合タンパク質の界面の水素交換を阻止する。したがって、HDXマススペクトロメトリーを使用して、タンパク質結合界面のマッピング、例えば、抗体のエピトープの予測のためにプローブできる。
メソテリン(Uniprot Q13421)のアミノ酸Val297〜Gly588に対応するDNAフラグメントを、それぞれ5’および3’で制限部位HindIIIおよびEcoRIを使用して哺乳動物発現ベクターにクローン化した。その後、分泌シグナルを、アミノ酸
グリコシル化欠損メソテリン(296−588;N388Q、N496Q、N523Q)
メソテリンおよびscFv M5の両者を、Expi293発現系(Life Technologies)においてCMVプロモーターの制御下に発現させた。メソテリンおよびscFvプラスミドを、Opti−MEM培地(Life Technologies)中、1mgの各精製プラスミドおよび5mgのポリエチレンイミン(PEI)を使用して、2.3×106細胞/mLの密度および生存能>97%で2LのExpi293細胞に共遺伝子導入した。メソテリンを、1mgのプラスミドDNAおよび2.5mgの PEIを使用する1Lの細胞以外、類似のプロトコールに従い、単独でも遺伝子導入した。遺伝子導入を5日間継続し、細胞を生存能が80%に達したとき収集した。
マススペクトロメトリー(MS)と組み合わせた水素−重水素交換(HDx)(Woods VL, Hamuro Y (2001) High Resolution, High-Throughput Amide Deuterium Exchange-Mass Spectrometry (DXMS) Determination of Protein Binding Site Structure and Dynamics: Utility in Pharmaceutical Design. J. Cell. Biochem. Supp.; 84(37): 89-98)を使用して、ここで、hMSLN296〜588(配列番号278)と呼ぶ、ヒトメソテリン(296〜588)上のscFv抗体M5およびSS1の推定結合部位をマップした。HDxにおいて、タンパク質の交換可能アミド水素を重水素に置き換える。この過程は、タンパク質構造/動力学および溶媒到達性に感受性であり、それゆえに、リガンド結合により重水素取り込みの減少を受けている位置を報告できる。
ここに引用した各および全ての特許、特許出願および刊行物の開示は、その全体を引用により本明細書に包含させる。本発明を特定の面を引用して開示しているが、本発明の他の面およびバリエーションが、他の当業者により、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく考案され得る。添付する特許請求の範囲は、全てのこのような面および同等のバリエーションを含むと解釈されることを意図する。
Claims (18)
- 細胞および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ここで、該細胞がキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸分子を含み、ここで、該CARが(i)ヒト抗メソテリン結合ドメイン;(ii)膜貫通型ドメイン;および(iii)刺激ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ここで、該抗メソテリン結合ドメインが
(a) 配列番号203の軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、配列番号227の軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)、配列番号251の軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3);ならびに配列番号138の重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、配列番号156の重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)、および配列番号179の重鎖相補性決定領域3(HC CDR3);または
(b) 配列番号209のLC CDR1、配列番号233のLC CDR2、配列番号257のLC CDR3;ならびに配列番号144のHC CDR1、配列番号162のHC CDR2、および配列番号185のHC CDR3
を含む、
医薬組成物。 - 抗メソテリン結合ドメインが
(i) 配列番号43または配列番号49の軽鎖可変領域を含むアミノ酸配列;
(ii) 配列番号43または配列番号49の軽鎖可変領域と95〜99%同一性を有するアミノ酸配列;
(iii) 配列番号43または配列番号49の軽鎖可変領域と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列;
(iv) 配列番号43または配列番号49の重鎖可変領域を含むアミノ酸配列;
(v) 配列番号43または配列番号49の重鎖可変領域と95〜99%同一性を有するアミノ酸配列;
(vi) 配列番号43または配列番号49の重鎖可変領域と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列;
(vii) 配列番号43または配列番号49の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含むアミノ酸配列;
(viii) 配列番号43または配列番号49の軽鎖可変領域および重鎖可変領域と95〜99%同一性を有するアミノ酸配列;または
(ix) 配列番号43または配列番号49の軽鎖可変領域および重鎖可変領域と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - (a) 抗メソテリン結合ドメインが、配列番号43、配列番号49、または配列番号43または配列番号49と95〜99%同一性を有する配列を含む;または
(b) 抗メソテリン結合ドメインをコードする核酸配列が、配列番号91、配列番号97、または配列番号91または配列番号97と95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。 - (a) 膜貫通型ドメインがT細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖またはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137およびCD154からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通型ドメインを含む;
(b) 膜貫通型ドメインが配列番号6を含む;
(c) 膜貫通型ドメインが配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む;
(d) 膜貫通型ドメインが配列番号6のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有するアミノ酸配列を含む;または
(e) 膜貫通型ドメインをコードする核酸配列が配列番号17の配列または配列番号17と95〜99%同一性を有する配列を含む、
請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。 - 抗メソテリン結合ドメインがヒンジ領域により膜貫通型ドメインに接続され、
(a) ヒンジ領域が配列番号2、または配列番号2と95〜99%同一性を有する配列を含む、または
(b) ヒンジ領域が配列番号13によりコードされるアミノ酸配列を含むか、またはヒンジ領域が配列番号13の核酸配列と95〜99%同一性を有する配列によりコードされるアミノ酸配列を含む、
請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。 - さらに共刺激ドメインをコードする配列を含み、
(a) 共刺激ドメインがOX40、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)および4−1BB(CD137)からなる群から選択されるタンパク質から得られる機能的シグナル伝達ドメインであるか、または共刺激ドメインが配列番号7の配列を含む;
(b) 共刺激ドメインが配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む;
(c) 共刺激ドメインが配列番号7のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列を含む;
(d) 共刺激ドメインをコードする核酸配列が配列番号18の配列を含むか、または共刺激ドメインをコードする配列が配列番号18の核酸配列と少なくとも90%同一性を有する配列を含む;または
(e) 共刺激ドメインが配列番号18の核酸配列と95〜99%同一性を有する配列を含む、
請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。 - 細胞内シグナル伝達ドメインが4−1BBの機能的シグナル伝達ドメインおよび/またはCD3ゼータの機能的シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- CARがさらにリーダー配列を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- リーダー配列が配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- CARが配列番号67および配列番号73から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- ヒト抗メソテリン結合ドメインがscFvである、請求項1−10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 細胞がT細胞またはNK細胞である、請求項1−10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における抗癌免疫を提供する方法において使用するための請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物であって、該方法が哺乳動物に該医薬組成物の有効量を投与することを含む、医薬組成物。
- メソテリンの発現と関係する疾患を有する哺乳動物の処置方法において使用するための請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物であって、該方法が哺乳動物に該医薬組成物の有効量を投与することを含む、医薬組成物。
- 疾患が中皮腫、悪性胸膜中皮腫、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌または大細胞肺癌、膵臓癌、膵管腺癌、転移性膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌および膀胱癌またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるメソテリンと関係する癌である、請求項14に記載の使用のための医薬組成物。
- 哺乳動物における抗癌免疫を提供するための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- メソテリンの発現と関係する疾患を有する哺乳動物を処置するための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 疾患が中皮腫、悪性胸膜中皮腫、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌または大細胞肺癌、膵臓癌、膵管腺癌、転移性膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌および膀胱癌またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるメソテリンと関係する癌である、請求項17に記載の使用。
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