KR102594083B1 - Mic 항체 및 결합제 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 MIC 항체, 이의 항원 결합 부분 및 이의 MIC 결합제를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 7월 7일 출원된 미국 가출원 번호 63/049,012의 우선권의 이익을 주장하며, 임의의 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
후원 자금에 관한 진술
본 발명은 미국 중소기업청에 의해 수여된 중소 기업 기술 이전 보조금 1R41CA206688-01A1의 정부 지원 하에 이루어졌다. 정부는 본 발명의 특정 권리를 갖는다.
주요 조직적합성 복합체 클래스 I 쇄-관련 분자 A 및 B(각각 MICA 및 MICB, 일반적으로 MIC라고 함)는 NKG2D에 결합하는 단백질의 패밀리이다. NKG2D는 자연 살해(NK) 세포, NKT 세포, 감마-델타 T 세포의 서브세트, 및 인간 CD 8 T 세포에 의해 발현되는 활성화 면역 수용체이다. NK 세포 또는 T 세포 상의 NKG2D에 MIC의 결합은, 다른 효과 중에서, 시험관 내에서 NK 세포의 활성화 및 CD8과 감마-델타 T 세포의 공동 자극을 야기한다.
MIC 패밀리 분자는 종양 세포 상에서 발현되고 종양 세포에 대한 면역 반응의 억제에 관여되는 것으로 여겨진다고 보고되었다. MICA는 MICB보다 종양 세포 표면 상에서 더 빈번하고 풍부하게 발현된다. MIC 단백질은 막 결합된 형태 및 가용성 형태인 sMIC 둘 다에서 발견되며, 후자 형태는 종양 세포로부터 떨어져 나온다. sMIC의 혈청 수준 상승은 고형 종양과 같은 암종을 포함한 매우 다양한 암, 예를 들어, 흑색종, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 신장암, 위장관(GI) 암, 및 두경부암, 및 림프종 및 다발성 골수종과 같은 조혈암, 및 육종과 같은 뼈 및 연조직 기원 암과 연관된다. MIC(B)의 막 제한된 형태는 마우스에서 NKG2D-매개 보호 항-종양 면역을 지속하는 것으로 보고된 반면, 가용성 형태는 NK 세포 및 CD8 T 세포 상에서 NKG2D 발현 감소 및 NK 세포의 말초 유지 손상에 의해 매개된 종양 진행과 상관관계가 있었다. 따라서 sMIC에 결합하는 제제는 환자에 대한 잠재적인 치료 접근법을 나타낸다. 그러나, 인간에서 MIC+ 암의 치료를 위해 최적화된 제제에 대한 필요성이 남아 있다.
본원에 개시된 발명은 부분적으로 가용성 MIC(sMIC) 및/또는 세포 막-결합된 MIC(막-결합된 MIC로도 지칭됨)에 특이적으로 결합하고 개선된 치료 특성을 나타내는 MIC 결합 항체, 이의 항원-결합 부분 및 관련 결합제에 기반한다. MIC, 및 특히 sMIC는 특정 암의 치료를 위한 중요하고 유리한 치료 표적이다. 이러한 MIC-결합 항체, 이의 항원 결합 부분 및 결합제는 MIC+ 암의 치료에서 이러한 항체, 항원 결합 부분 및 관련 결합제의 용도에 기반한 조성물 및 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 MIC 결합제와 관련된 방법, 조성물, 키트, 및 제조 물품을 제공한다.
일부 구현예에서, (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 결합제가 제공되며, 여기서 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입으로 임의적으로 변형된다. 결합제는 MIC에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 결합제는 항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 결합제는 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 결합제는 MIC에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 결합제는 항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 결합제가 제공되며, 여기서 VH 영역은 서열번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 HCDR1, 서열번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 및 서열번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하고, VL 영역은 서열번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하고, 여기서 VH 및 VL 영역 각각은 인간화 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 VH 프레임워크 영역은 IMGT IGHV4-59*11(서열번호: 29) 및 IGHJ4*01(서열번호: 30) 또는 IGHV4-30-4*01(서열번호: 31) 및 IGHJ4*01(서열번호: 30)에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 생식계열 유전자로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 인간화 VL 프레임워크 영역은 IMGT IGKV1-NL1*01(서열번호: 32) 및 IMGT IGKJ1*01(서열번호: 33), IMGT IGKV1-33*01(서열번호: 34) 및 IMGT IGKJ1*01(서열번호: 33) 또는 IMGT IGKV1-5*01(서열번호: 35) 및 IMGT IGKJ1*01(서열번호: 33)에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 생식계열 유전자로부터 유래된다. 결합제는 MIC에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 결합제는 항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 결합제는 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다. 일부 구현예에서, 결합제는 단클론 항체, Fab, Fab', F(ab'), Fv, 디술피드 연결된 Fc, scFv, 단일 도메인 항체, 디아바디(diabody), 이중특이적 항체, 또는 다중특이적 항체이다.
일부 구현예에서, 결합제는 중쇄 불변 영역에 부착된 중쇄 가변 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 IgG 이소형의 것이다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 IgG1 불변 영역이다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 IgG4 불변 영역이다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 및 불변 영역은 서열번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 결합제는 경쇄 불변 영역에 부착된 경쇄 가변 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 카파 이소형의 것이다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 및 불변 영역은 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 Fc감마RIII에 대한 결합 친화도를 증가시키는 적어도 아미노산 변형을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 항체 의존적 세포독성(ADCC) 활성을 증가시키는 적어도 아미노산 변형을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 CDC 활성을 증가시키는 적어도 하나의 아미노산 변형을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 결합제는 단일 특이적이다. 일부 구현예에서, 결합제는 단일 특이적이고 2가이다. 일부 구현예에서, 결합제는 2가이다. 일부 구현예에서, 결합제는 2가 및 이중특이적 또는 다가 및 다중특이적이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 구현예 중 임의의 것의 결합제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 결합제의 중쇄 가변 영역을 암호화하며, 임의적으로 서열번호: 21에 제시된 핵산 서열을 갖는 핵산이 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 결합제의 경쇄 가변 영역을 암호화하며, 임의적으로 서열번호: 22에 제시된 핵산 서열을 갖는 핵산이 제공된다. 일부 구현예에서 임의적으로 서열번호: 21 및 서열번호: 22에 제시된 핵산 서열을 갖는, 본원에 기재된 구현예 중 임의의 것의 결합제를 암호화하는 핵산이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 결합제 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 중 임의의 것을 포함하는 벡터가 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 결합제 폴리펩티드 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 또는 이러한 핵산(들)을 포함하는 벡터을 포함하는 세포가 제공된다.
일부 구현예에서, (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 결합제의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, MIC+ 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입으로 임의적으로 변형되고, 여기서 결합제는 sMIC 및/또는 막 결합된 MIC에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 결합제는 항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 결합제의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, MIC+ 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 결합제는 MIC에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 결합제는 항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 결합제 구현예 중 임의의 것의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, MIC+ 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 결합제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 암종, 육종, 신경내분비계 종양, 또는 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 암종은 흑색종, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 신장암, 및 두경부암으로부터 임의적으로 선택된 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 림프종, 백혈병, 또는 다발성 골수종이다.
일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 면역요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 면역요법은 입양 세포 요법 또는 체크포인트 억제제이다. 일부 구현예에서, 입양 세포 요법은 자가 NK 세포, 동종이계 NK 세포, 자가 T 세포, CAR 변형된 T 세포 및 CAR 변형된 NK 세포로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 면역요법은 체크포인트 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 체크포인트 억제제는 인간 PD-1, 인간 PD-L1, 또는 인간 CTLA4에 특이적으로 결합하는 항체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙 또는 이필리무맙이다.
일부 구현예에서, 방법은 결합제의 투여 전에 적어도 4주, 적어도 6주 또는 적어도 8주 동안 대상체에게 화학요법을 투여하지 않는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 결합제는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 구현예 중 임의의 것의 결합제 또는 본원에 기재된 결합제 구현예 중 임의의 것의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 대상체에서 순환 sMIC의 수준을 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 결합제는 순환 sMIC에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 암은 암종, 육종, 신경내분비계 종양, 또는 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 암종은 흑색종, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 신장암, 및 두경부암을 포함하나 이에 제한되지 않는 고형 종양으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종이다.
일부 구현예에서, 암에 걸린 대상체에게 유효량의 면역요법을 투여하는 단계; 및 본원에 기재된 구현예 중 임의의 것의 결합제 또는 본원에 기재된 결합제의 구현예 중 임의의 것의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 면역요법을 받는 대상체에서 치료 결과를 개선하는 방법이 제공되며, 여기서 결합제는 순환 sMIC 및/또는 세포 막-결합된 MIC에 특이적으로 결합하고; 여기서 대상체의 치료 결과는 면역요법 단독의 투여와 비교하여 개선된다. 일부 구현예에서, 개선된 치료 결과는 안정 질환, 부분 반응 또는 완전 반응으로부터 선택된 객관적 반응이다. 일부 구현예에서, 개선된 치료 결과는 감소된 종양 부담이다. 일부 구현예에서, 개선된 치료 결과는 무진행 생존 또는 무질환 생존이다. 일부 구현예에서, 면역요법은 입양 세포 요법 또는 체크포인트 억제제이다. 일부 구현예에서, 입양 세포 요법은 자가 NK 세포, 동종이계 NK 세포, 자가 T 세포, CAR 변형된 T 세포 및 CAR 변형된 NK 세포이다. 일부 구현예에서, 체크포인트 억제제는 인간 PD-1, 인간 PD-L1, 또는 CTLA4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙 또는 이필리무맙이다.
일부 구현예에서, 화학요법은 결합제의 투여 전에 적어도 4주, 적어도 6주 또는 적어도 8주 동안 대상체에게 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 결합제는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 결합제는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 발명의 이들 측면 및 다른 측면은 하기 상세한 설명, 구체적 구현예의 비제한적인 예 및 첨부된 도면을 참조하여 더 완전히 이해될 수 있다.
도 1은 항체 B10G5의 인간화 변이체(인간 IgG1 Fc 영역에 부착됨)의 FACS에 의한 결합 친화도 분석을 나타낸다. 2개의 인간화 변이체인 항체 G 및 항체 K는 항체 J(Ab-J; 뮤린 B10G5 항체의 F(ab)2 및 인간 IgG1 Fc 도메인으로 구성된 B10G5 키메라 항체)보다 더 높은 평균 형광 강도(MFI)를 나타내었다.
도 2a-2b는 Octet Red96(ForteBio)을 사용한 생물층 간섭 측정에 의해 결정된 바와 같이, 항체 B10G5(도 2a)가 항체 K(Ab-K; 도 2b)보다 더 낮은(더 약한) 결합 친화도를 가짐을 나타낸다, Kd = 각각 12.1 nM vs 7.2 nM.
도 3a-3b는 항체 K(Ab-K)가 MIC+ 갑상선 종양세포종 UC1 종양 세포(도 3a); 및 췌장 PL12 세포(도 3b)의 IL-2 활성화된 1차 NK 세포 사멸을 향상시키는 데 있어서 Ab-J(키메라 B10G5)보다 더 높은 활성을 입증함을 나타낸다.
도 4a-4c는 동적 광 산란(DLS) 검정에 의해 결정된 바와 같이, 뮤린 항체 B10G5(도 4a), 키메라 Ab-K 항체(ch-Ab-K, Ab-K 가변 도메인 및 뮤린 IgG1-Fc; 도 4b), 및 항체 K(Ab-K; 인간화; 도 4c)에 대한 항체 단량체 및 응집체의 수준을 나타낸다.
도 2a-2b는 Octet Red96(ForteBio)을 사용한 생물층 간섭 측정에 의해 결정된 바와 같이, 항체 B10G5(도 2a)가 항체 K(Ab-K; 도 2b)보다 더 낮은(더 약한) 결합 친화도를 가짐을 나타낸다, Kd = 각각 12.1 nM vs 7.2 nM.
도 3a-3b는 항체 K(Ab-K)가 MIC+ 갑상선 종양세포종 UC1 종양 세포(도 3a); 및 췌장 PL12 세포(도 3b)의 IL-2 활성화된 1차 NK 세포 사멸을 향상시키는 데 있어서 Ab-J(키메라 B10G5)보다 더 높은 활성을 입증함을 나타낸다.
도 4a-4c는 동적 광 산란(DLS) 검정에 의해 결정된 바와 같이, 뮤린 항체 B10G5(도 4a), 키메라 Ab-K 항체(ch-Ab-K, Ab-K 가변 도메인 및 뮤린 IgG1-Fc; 도 4b), 및 항체 K(Ab-K; 인간화; 도 4c)에 대한 항체 단량체 및 응집체의 수준을 나타낸다.
정의
편의성을 위해, 명세서, 실시예 및 청구범위의 특정 용어가 여기에 정의된다. 달리 나타내지 않는 한, 또는 문맥에서 암시하지 않는 한, 다음 용어 및 어구는 아래에 제공된 의미를 갖는다. 정의는 특정 구현예를 설명하는 데 도움이 되도록 제공되고, 청구된 발명을 제한하려는 것으로 의도되지 않는 데, 본 발명의 범위가 청구범위에 의해서만 제한되기 때문이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 관련 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 나타내지 않는 한, 단수형 용어("a" 및 "an")는 "하나", "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 간주된다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본원에 사용되는 단수 용어는 복수를 포함할 것이고 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
문맥상 달리 명백하게 요구하지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다", "포함하는" 등은 배타적 또는 소모적 의미가 아니라 포괄적 의미로 해석되어야 하며; 다시 말해서, "포함하나 이에 제한되지 않는다"는 의미이다.
용어 "줄이다," "감소시키다," "감소된", "감소", "줄이다," 및 "억제하다"는 모두 일반적으로 참조에 비해 통계적으로 유의한 양만큼 감소를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.
용어 "증가된", "증가시키다" 또는 "향상시키다" 또는 "활성화하다"는 모두 일반적으로 참조에 비해 정적으로 유의한 양만큼 증가를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단리된" 또는 "부분적으로 정제된"은 핵산, 폴리펩티드 또는 단백질의 경우, 천연 공급원에서 발견된 바와 같은 핵산, 폴리펩티드 또는 단백질과 함께 존재하고/하거나 세포에 의해 발현될 때 핵산, 폴리펩티드 또는 단백질과 함께 존재하는 적어도 하나의 다른 구성요소(예를 들어, 핵산 또는 폴리펩티드 또는 단백질)로부터 분리되거나, 또는 분비된 폴리펩티드 및 단백질의 경우 분비되는 핵산, 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다. 화학적으로 합성된 핵산, 폴리펩티드 또는 단백질, 또는 시험관내 전사/번역을 사용하여 합성된 것은 "단리된" 것으로 간주된다. 용어 "정제된" 또는 "실질적으로 정제된"은 적어도 95 중량%의 대상 핵산, 폴리펩티드 또는 단백질, 예를 들어, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 이상을 포함하는 단리된 핵산, 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단백질" 및 "폴리펩티드"는 인접한 잔기의 알파-아미노 기와 카르복실 기 사이의 펩티드 결합에 의해 서로 각각 연결된 일련의 아미노산 잔기를 지정하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "단백질", 및 "폴리펩티드"는 또한 크기 또는 기능과 무관하게, 변형된 아미노산(예를 들어, 인산화, 당화, 글리코실화 등) 및 아미노산 유사체를 포함하는 단백질 아미노산의 중합체를 지칭한다. "단백질" 및 "폴리펩티드"는 종종 비교적 큰 폴리펩티드와 관련하여 사용되는 반면, 용어 "펩티드"는 종종 작은 폴리펩티드와 관련하여 사용되지만, 당업계에서 이들 용어의 용법은 중첩된다. 용어 "단백질" 및 "폴리펩티드"는 암호화된 유전자 산물 및 이의 단편을 언급할 때 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 따라서, 예시적인 폴리펩티드 또는 단백질은 유전자 산물, 자연 발생 단백질, 상동체, 오르톨로그(ortholog), 파라로그(paralog), 단편 및 전술한 것의 다른 등가물, 변이체, 단편, 및 유사체를 포함한다.
주요 조직적합성 복합체 클래스 I 쇄-관련(MIC) 폴리펩티드는 세포 표면 막관통 단백질이다. MIC 폴리펩티드는 인간 MICA 이소형(예를 들어 이소형 1, NCBI 참조 서열 NP_000238.1(서열번호: 9) 및 001170990)(이들 서열은 본원에 참조로 포함됨) 및 다른 MICA 이소형), 및 인간 MICB 이소형(예를 들어 이소형 1, NCBI 참조 서열: NP_005922.2(서열번호: 10)(서열은 본원에 참조로 포함됨) 및 다른 MICB 이소형)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, MIC 폴리펩티드는 MICA를 지칭한다. 일부 구현예에서, MIC 폴리펩티드는 MICB를 지칭한다. 일부 구현예에서, MIC 폴리펩티드는 MICA 및 MICB의 공유된 구조적 특징, 즉, MICA 및 MICB에 의해 공유된 에피토프(들)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "가용성 MIC" 또는 "sMIC"는 알파1 및 알파 2 도메인 및 알파3 도메인을 함유하는 MIC 폴리펩티드(MICA 또는 MICB)의 일부 또는 단백질분해 절단 부위까지이고 막관통 도메인(예를 들어, MIC의 세포외 부분)이 결여되어 있는 알파 3 도메인의 일부를 지칭한다. 일부 구현예에서, 가용성 MICA는 Genbank 수탁 번호 CAA77031.1(서열번호: 27)에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 변이체, 예컨대 Genbank 수탁 번호 AAU95072.1, AAO45822.1, AFR69318.1, AFR69319.1 또는 AAH16929.1의 아미노산 잔기 24 내지 297 또는 참조 서열. NP_000238.1에 제시된 아미노산 서열 또는 Genbank 수탁 번호 CAE45581.1의 아미노산 1 내지 274, 또는 Genbank 수탁 번호 AAD52069.1, AAD52070.1, 또는 QDW65494.1의 아미노산 1 내지 273(이의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 가용성 MICB는 Genbank 수탁 번호: ARB08539.1(서열번호: 28), AAB71646.1, AAB71647.1 또는 AAB71644.1에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 변이체, 예컨대 Genbank 수탁 번호 ABO16470.1, ABB51802.1, AAB42011.1, AAB71643.1, 또는 Q29980.1의 아미노산 잔기 24 내지 297, 또는 참조 서열 No. NP_005922.2에 제시된 아미노산 서열 또는 Genbank 수탁 번호 AAC39848.1 AEK67483.1, AFR7773.1, AXY93666.1, CAB72098.1, 또는 AAC39849.1의 아미노산 1 내지 273(이의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)을 포함할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "MIC"의 사용은 MIC의 세포 막-결합된 형태 및 가용성 형태 둘 다를 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 항체 B10G5는 미국 특허 번호 9,803,017(이의 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 동일한 명칭의 MIC 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "에피토프"는 면역글로불린 VH/VL 쌍, 예컨대 본원에 기재된 항체 및 결합제에 의해 통상적으로 결합된 아미노산을 지칭한다. 에피토프는 단백질의 3차 접힘에 의해 나란히 놓인 연속 아미노산 또는 비연속 아미노산으로부터 폴리펩티드 상에 형성될 수 있다. 연속 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매에 노출 시 유지되는 반면, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매로 처리 시 손실된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간적 형태로 적어도 3개, 보다 일반적으로, 적어도 5개, 약 9개, 또는 8-10개의 아미노산을 포함한다. 에피토프는 항체 또는 다른 결합제에 대한 최소 결합 부위를 정의하고, 따라서 항체, 이의 항원 결합 부분 또는 다른 면역글로불린-기반 결합제의 특이성에 대한 표적을 나타낸다. 단일 도메인 항체의 경우, 에피토프는 단리 시 가변 도메인에 의해 결합된 구조의 단위를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "특이적으로 결합한다"는 KD 10-5 M(10000 nM) 이하, 예를 들어, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 또는 그 이하로 MIC와 같은 표적에 결합하는 본원에 기재된 결합제(예를 들어, 항체 또는 이의 부분)의 능력을 지칭한다. 특이적 결합은 예를 들어, 결합제의 친화도와 결합력 및 표적 폴리펩티드의 농도에 의해 영향을 받을 수 있다. 당업자는 본원에 기재된 항체 및 다른 결합제가 적합한 세포 결합 검정에서 결합제의 적정과 같이, 임의의 적합한 방법을 사용하여 MIC에 선택적으로 결합하는 적절한 조건 하에 결정할 수 있다. MIC에 특이적으로 결합된 결합제는 유사하지 않은 경쟁자에 의해 대체되지 않는다. 특정 구현예에서, MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 단백질 및/또는 거대분자의 복합 혼합물에서, 표적 항원인 MIC를 우선적으로 인식할 때 MIC에 특이적으로 결합한다고 한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제는 10-5 M(10000 nM) 이하, 예를 들어, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 또는 그 이하의 해리 상수(KD)로 MIC 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제는 약 10-5 M 내지 10-6 M의 해리 상수(KD)로 MIC 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제는 약 10-6 M 내지 10-7 M의 해리 상수(KD)로 MIC 폴리펩티드로 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제는 약 10-7 M 내지 10-8 M의 해리 상수(KD)로 MIC 폴리펩티드로 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제는 약 10-8 M 내지 10-9 M의 해리 상수(KD)로 MIC 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제는 약 10-9 M 내지 10-10 M의 해리 상수(KD)로 MIC 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제는 약 10-10 M 내지 10-11 M의 해리 상수(KD)로 MIC 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제는 약 10-11 M 내지 10-12 M의 해리 상수(KD)로 MIC 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제는 10-12 M 미만의 해리 상수(KD)로 MIC 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합한다"는 가용성 MIC에 대한 결합 친화도를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "본질적으로 이루어진"은 주어진 구현예에 필요한 요소를 지칭한다. 용어는 해당 구현예의 기본적 및 신규 또는 기능적 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 요소의 존재를 허용한다.
용어 "이루어진"은 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 방법, 및 이의 각각의 구성요소를 지칭하며, 이는 구현예의 해당 설명에서 인용되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
예에서, 또는 달리 나타낸 경우 이외에, 본원에서 사용되는 성분 또는 반응 조건의 양을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "약"은 백분율과 관련하여 사용될 때 +/-1%를 의미할 수 있다.
용어 "통계적으로 유의한" 또는 "유의하게"는 통계적 유의성을 지칭하고 일반적으로 참조 값의 위 또는 아래인 2 표준 편차(2SD) 차이를 의미한다.
다른 용어는 본 발명의 다양한 측면의 설명 내에서 본원에 정의된다.
상세한 설명
본원에는 MIC에 특이적으로 결합하는 MIC 결합 항체(MIC 항체 또는 MIC 결합 항체로도 지칭됨) 및 이의 항원 결합 부분이 제공된다. MIC 항체는 놀랍게도 항체 B10G5와 비교하여 개선된 특성을 나타낸다. 일부 구현예에서, MIC 항체는 대상체에서 순환 시 유리 sMIC의 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에서, MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 2개의 보존적 아미노산 치환으로 임의적으로 변형되고, 여기서 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 변형되지 않는다. 일부 구현예에서, MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 2개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입으로 임의적으로 변형되고, 여기서 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 변형되지 않는다. 이러한 구현예 중 임의의 것의 추가 측면에서, MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분 항체는 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 본원에는 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 결합제가 제공되며, 여기서 결합제는 MIC에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에는 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 결합제가 제공되며, 여기서 중쇄 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 2개의 보존적 아미노산 치환으로 임의적으로 변형되고 여기서 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 변형되지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에는 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 결합제가 제공되며, 여기서 중쇄 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 2개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입으로 임의적으로 변형되고 여기서 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 변형되지 않는다. 본원에 기재된 바와 같이, 결합제는 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분(들)을 포함하고 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 공유적으로 부착된 다른 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 이들 구현예 중 임의의 것에서, 결합제는 MIC에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 결합제는 항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 결합제가 제공되며, 여기서 VH 영역은 서열번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 HCDR1, 서열번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 및 서열번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하고, 여기서 VL 영역은 서열번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하고, 여기서 각각의 VH 및 VL은 인간화 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 프레임워크 영역은 IMGT IGHV4-59*11(서열번호: 29) 및 IGHJ4*01(서열번호: 30) 또는 IGHV4-30-4*01(서열번호: 31) 및 IGHJ4*01(서열번호: 30)에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 생식계열 유전자로부터 유래된다. 일부 구현예에서, VL 프레임워크 영역은 IMGT IGKV1-NL1*01(서열번호: 32) 및 IMGT IGKJ1*01(서열번호: 33), IMGT IGKV1-33*01(서열번호: 34) 및 IMGT IGKJ1*01(서열번호: 33) 또는 IMGT IGKV1-5*01(서열번호: 35) 및 IMGT IGKJ1*01(서열번호: 33)에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 생식계열 유전자로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 결합제가 제공되며, 여기서 VH 영역은 서열번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 HCDR1, 서열번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 및 서열번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하고, 여기서 VH 영역은 서열번호: 1의 아미노산 서열과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 결합제가 제공되며, 여기서 VL 영역은 서열번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하고, 여기서 VL 영역은 서열번호: 2의 아미노산 서열과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 결합제가 제공되며, 여기서 VH 영역은 서열번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 HCDR1, 서열번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 및 서열번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하고, 여기서 VH 영역은 서열번호: 1의 아미노산 서열과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 여기서 VL 영역은 서열번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하고, 여기서 VL 영역은 서열번호: 2의 아미노산 서열과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 중쇄 가변(VH) 영역을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는 결합제가 제공되며, 여기서 VH 영역은 서열번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 HCDR1, 서열번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 및 서열번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하고, 여기서 VH 영역은 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하고; 여기서 VL 영역은 서열번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하고, 여기서 VL 영역은 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하고; 여기서 중쇄는 서열번호: 3의 아미노산 서열과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 경쇄는 서열번호: 4의 아미노산 서열과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에는 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 결합제가 제공된다. 일부 이러한 구현예에서, 결합제는 항체이다.
일부 구현예에서, MIC 항체와 같은 본원에 제공된 결합제는 우수한 열안정성 및/또는 낮은 수준의 응집체(예컨대 높은 분자량(HMW) 응집체)를 나타낸다. MIC 항체의 열안정성은 예를 들어, 고유 단백질 형광(IPF)(266 nm 여기, 280-450 nm 방출 스캔) 및 Uncle 시스템(Unchained Labs)을 사용하여 473 nm에서 정적 광 산란(SLS)에 의해 각각 수득될 수 있는 Tm 및 Tagg에 의해 평가될 수 있다. MIC 항체의 응집체의 수준은 예를 들어, HPLC-SEC를 사용하거나 또는 동적 광 산란(DLS)을 사용함으로써 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, MIC 항체의 HMW 응집체의 수준은 MIC 항체의 총량의 백분율로서 항체의 단량체 및 HMW 응집체의 피크 면적을 기준으로 10%, 9.5%, 9%, 8.5%, 8%, 7.5%, 7%, 6.5%, 6%, 5.5%, 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 또는 0.5% 미만일 수 있다. 다시 말해서, MIC 항체의 적어도 90%, 90.5%, 91%, 91.5%, 92%, 92.5%, 93%, 93.5%, 94%, 94.5%, 95%, 95.5%, 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99%, 또는 99.5%가 용액 상태일 때 단량체 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, MIC 항체의 다분산 지수(PDI)는 DLS에 의해 결정된 바와 같이 0.1 미만일 수 있다.
구체적 구현예에서, MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 다른 결합제는 서열번호: 27 또는 28에 제시된 아미노산 서열의 약 아미노산 위치 66-77, 136-144 및 247-258 내에 위치한 MICA 및 MICB 상의 형태적 에피토프에 특이적으로 결합한다. 구체적 구현예에서, MIC 항체 또는 항원 결합 부분 또는 다른 결합제는 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖고, 본원에 기재된 바와 같은 임의적으로 치환된 프레임워크 영역을 가지며, 서열번호: 27 및 28에 제시된 아미노산 서열의 약 아미노산 66-77, 136-144 및 247-258 내의 MICA 및 MICB 위치 상의 형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 B10G5와 특이적 결합에 대해 경쟁한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 생체내에서 MIC 항체, 이의 항원 결합 부분 또는 다른 결합제에 의한 sMIC의 면역 억제 효과의 억제(예를 들어, 세포 수용체 NKG2D와 상호작용할 수 있는 sMIC의 수준 및/또는 활성 감소)에 관한 것이다. 일부 구현예에서, sMIC의 억제는 미결합된 MIC의 혈청 수준의 감소 및 NK 및 CD8 T 세포 상의 세포 표면 NKG2D 발현의 회복일 수 있다. 일부 구현예에서, sMIC의 억제는 MIC의 수준(예를 들어 순환 시 sMIC의 수준)의 감소일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉, 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 지칭한다. 용어는 일반적으로 전장 항체(중쇄 및 경쇄 불변 영역을 가짐) 및 이의 항원-결합 부분을 포함하는 2개의 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 2개의 면역글로불린 경쇄 가변 영역으로 구성된 항체를 지칭하며; 예를 들어, 온전한 단클론 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 디술피드 연결된 Fv, scFv, 단일 도메인 항체(dAb), 디아바디, 다중특이적 항체, 이중 특이적 항체, 이중특이적 항체, 및 단일 쇄를 포함한다(예를 들어, Huston 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 85, 5879-5883 (1988) 및 Bird 등, Science 242, 423-426 (1988)을 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함됨).
각 중쇄는 가변 영역(VH로 약칭됨) 및 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3 및 임의적으로 4번째 도메인 CH4를 포함할 수 있다. 각 경쇄는 가변 영역(VL로 약칭됨) 및 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 CL 도메인이다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭되고 프레임워크 영역(FR)으로 지칭되는 보존된 영역이 산재되어 있는 초가변 영역으로 추가로 나눠질 수 있다. 따라서 각 VH 및 VL 영역은 N 말단에서 C 말단으로 다음 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 이 구조는 당업자에게 잘 알려져 있다.
MIC 항체의 VH CDR의 아미노산 서열은 아미노산 26 34(GYSITSDYA, HCDR1, 서열번호: 11), 50-58(GYISYSGST, HCDR2, 서열번호: 12) 및 97-105(ARGGTYFDY, HCDR3, 서열번호: 13)에서 서열번호 1에 제시되어 있다. MIC 항체의 VL CDR의 아미노산 서열은 아미노산 24-32(RASAHINNW, LCDR1, 서열번호: 14), 50-56(DATSLES, LCDR2, 서열번호: 15) 및 98-107(QHYWSTPWT, LCDR3, 서열번호: 16)에서 서열번호: 2에 제시되어 있다. 어구 "여기서 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 변형되지 않는다"는 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖지 않는 이러한 VH 및 VL CDR(서열번호: 11-16)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, MIC 항체의 "항원-결합 부분"은 MIC 항체의 VH 및 VL 서열(서열번호: 1 및 서열번호: 2에 제시되며, 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 변형됨)을 갖는 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체의 부분을 지칭한다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어에 따르면, 항원 결합 부분의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 디술피드 연결된 Fv, scFv, 단일 도메인 항체(dAb), 디아바디, 및 단일 쇄를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 Fab, F(ab')2 및 Fv는 다음을 지칭한다: (i) Fab 단편, 즉 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 즉 디술피드 가교를 통해 힌지 영역에서 서로에 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; 및 (iii) MIC 항체의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편. Fv 단편의 2개의 도메인, 즉 VL 및 VH는 별개의 코딩 영역에 의해 암호화되지만, 이들은 합성 링커, 예를 들어 폴리-G4S 아미노산 서열(서열번호: 17로서 개시된 `(G4S)n`, 여기서 n =1 내지 5)을 사용하여 서로 추가로 연결될 수 있으며, 1가 분자(단일 쇄 Fv(ScFv)로 알려짐)를 형성하기 위해 VL 및 VH 영역이 조합하는 단일 단백질 쇄로서 이들을 제조하는 것을 가능하게 만든다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어는 또한 이러한 단일 쇄 항체를 포함하는 것으로 의도된다. "디아바디"와 같은 단일 쇄 항체의 다른 형태가 마찬가지로 여기에 포함된다. 디아바디는 VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄 상에서 발현되지만, VH 및 VL 도메인을 연결하는 링커를 사용하면 2개의 도메인이 동일한 쇄 상에서 조합할 수 있기에 너무 짧아서, VH 및 VL 도메인이 상이한 쇄(각각 VL 및 VH)의 상보적 도메인과 쌍을 이루고, 2개의 항원-결합 부위를 형성하게 하는, 2가 이중특이적 항체이다(예를 들어, Holliger, R, 등 (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 64446448; Poljak, R. J, 등 (1994) Structure 2: 1121-1123 참조).
면역글로불린 불변 영역은 중쇄 또는 경쇄 불변 영역을 지칭한다. 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역 아미노산 서열은 당업계에 알려져 있다. 불변 영역은 면역글로불린의 부류로부터 선택될 수 있는 임의의 적합한 유형인 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM의 것일 수 있다. 여러 면역글로불린 부류는 이소형, 예를 들어, IgGI, IgG2, IgG3, IgG4, 또는 IgAI, 및 IgA2로 추가로 나눠질 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 영역(Fc)은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ일 수 있다. 경쇄는 카파 또는 κ 및 람다 또는 λ 중 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, 불변 영역은 IgGI 이소형을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 불변 영역은 IgG2 이소형을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 불변 영역은 IgG3 이소형을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 불변 영역은 IgG4 이소형을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 2개 이상의 이소형으로부터의 불변 영역을 포함하는 하이브리드 이소형을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 면역글로불린 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역일 수 있다.
일부 구현예에서, MIC 항체 중쇄는 IgG1 이소형의 것이며 서열번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, MIC 항체 경쇄는 카파 이소형의 것이며 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
더욱이, MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 항체 또는 항체 부분과 하나 이상의 다른 단백질 또는 펩티드의 공유 또는 비공유 회합에 의해 형성된 더 큰 결합제의 부분일 수 있다. 이러한 결합제와 관련하여 사량체성 scFv 분자를 제조하기 위해 스트렙타비딘 코어 영역의 사용(Kipriyanov, S. M., 등 (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6: 93-101) 및 2가 및 비오티닐화 scFv 분자를 생산하기 위해 시스테인 잔기, 마커 펩티드 및 C-말단 폴리히스티디닐 펩티드, 예를 들어 헥사히스티디닐 태그(서열번호: 18로서 개시된 `헥사히스티디닐 태그`)의 사용(Kipriyanov, S. M., 등 (1994) Mol. Immunol. 31: 10471058)이 있다.
VH 및 VL 아미노산 서열에 관해서, 당업자는 VH 또는 VL을 암호화하는 핵산, 또는 암호화된 서열에서 단일 아미노산 또는 적은 비율의 아미노산을 변경하는 폴리펩티드의 아미노산에 대한 개별 치환, 결실 또는 부가(삽입)가 "보존적으로 변형된 변이체"임을 인식할 것이며, 여기서 변경은 아미노산의 화학적으로 유사한 아미노산으로의 치환(보존적 아미노산 치환)을 초래하고 변경된 폴리펩티드는 항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합하는 능력을 유지한다.
일부 구현예에서, MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 보존적으로 변형된 변이체는 FR(즉, CDR 이외)에서 변경을 가질 수 있으며, 예를 들어 MIC 항체의 보존적으로 변형된 변이체는 VH 및 VL CDR의 아미노산 서열(서열번호: 11-16에 제시됨)을 갖고 FR에서 적어도 하나의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)은 집합적으로 VH 및 VL의 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2)과 비교하여, FR에서 8개 또는 6개 또는 4개 또는 2개 또는 1개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)은 VH 및 VL의 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)과 비교하여, FR에서 8 내지 1개, 6 내지 1개, 4 내지 1개 또는 2 내지 1개의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 이러한 구현예 중 임의의 것의 추가 측면에서, MIC 항체, 이의 항원 결합 부분 또는 다른 결합제의 보존적으로 변형된 변이체는 항체 B10G5의 결합 친화도보다 더 큰 MIC에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
보존적 아미노산 치환의 경우, 주어진 아미노산은 유사한 생리화학적 특성을 갖는 잔기에 의해 대체될 수 있으며, 예를 들어, 하나의 지방족 잔기를 또 다른 잔기로 치환하거나(예컨대 Ile, Val, Leu, 또는 Ala를 서로 치환), 또는 하나의 극성 잔기를 또 다른 잔기로 치환한다(예컨대 Lys와 Arg; Glu와 Asp; 또는 Gln과 Asn 사이). 다른 이러한 보존적 아미노산 치환, 예를 들어, 유사한 소수성 특성을 갖는 전체 영역의 치환은 잘 알려져 있다. 보존적 아미노산 치환을 포함하는 폴리펩티드는 원하는 활성, 예를 들어 천연 또는 참조 폴리펩티드의 항원-결합 활성 및 특이성이 유지됨을 확인하기 위해, 즉, MIC(sMIC 및/또는 막 결합된 MIC)에 대해 본원에 기재된 검정 중 임의의 하나에서 테스트될 수 있다.
보존적 치환의 경우, 아미노산은 측쇄 특성의 유사성에 따라 그룹화될 수 있다(A. L. Lehninger, in Biochemistry, second ed., pp. 73-75, Worth Publishers, New York (1975)): (1) 비극성: Ala (A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M); (2) 비하전된 극성: Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q); (3) 산성: Asp (D), Glu (E); 및 (4) 염기성: Lys (K), Arg (R), His (H).
대안적으로, 보존적 치환의 경우 자연 발생 잔기는 공통 특쇄 특성에 기반하여 그룹으로 나눠질 수 있다: (1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배양에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe. 비보존적 치환은 이러한 부류 중 하나 또는 또 다른 부류의 구성원을 교환하는 것을 수반할 것이다.
특정 보존적 치환은 예를 들어; Ala에서 Gly 또는 Ser로; Arg에서 Lys로; Asn에서 Gln 또는 His로; Asp에서 Glu로; Cys에서 Ser로; Gln에서 Asn으로; Glu에서 Asp로; Gly에서 Ala 또는 Pro로; His에서 Asn 또는 Gln으로; Ile에서 Leu 또는 Val로; Leu에서 Ile 또는 Val로; Lys에서 Arg, Gln 또는 Glu로; Met에서 Leu, Tyr 또는 Ile로; Phe에서 Met, Leu 또는 Tyr로; Ser에서 Thr로; Thr에서 Ser로; Trp에서 Tyr로; Tyr에서 Trp로; 및/또는 Phe에서 Val, Ile 또는 Leu로의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분 상의 보존적으로 변형된 변이체는 바람직하게는 참조 VH 또는 VL 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 그 이상 동일하며, 여기서 VH 및 VL CDR(서열번호: 11-16)은 변형되지 않는다. 참조 서열과 변형된 서열 사이의 상동성 정도(퍼센트 동일성)는 월드 와이드 웹에서 이 목적을 위해 통상적으로 이용되는 자유롭게 이용가능한 컴퓨터 프로그램(예를 들어 기본 설정의 BLASTp 또는 BLASTn)을 사용하여 2개 서열을 비교함으로써 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 기재됨)은 집합적으로 VH 및 VL의 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)과 비교하여, 프레임워크 영역에서 8개 또는 6개 또는 4개 또는 2개 또는 1개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)은 집합적으로 VH 및 VL의 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)과 비교하여, 프레임워크 영역에서 8 내지 1개, 또는 6 내지 1개, 또는 4 내지 1개, 또는 2 내지 1개의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)은 집합적으로 VH 및 VL의 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)과 비교하여, 프레임워크 영역에서 8개 또는 6개 또는 4개 또는 2개 또는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)은 VH 및 VL의 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)과 비교하여, 프레임워크 영역에서 8 내지 1개, 6 내지 1개, 4 내지 1개, 2 내지 1개의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)은 집합적으로 VH 및 VL의 아미노산 서열(각각 서열번호: 1 및 2에 제시됨)과 비교하여, 8개 또는 6개 또는 4개 또는 2개 또는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는다.
천연(또는 참조) 아미노산 서열의 변형은 당업자에게 알려진 다수의 기술 중 임의의 것에 의해 달성될 수 있다. 돌연변이는 예를 들어, 천연 서열의 단편에 대한 결찰을 가능하게 하는 제한 부위에 의해 플랭킹된, 원하는 돌연변이체 서열을 함유하는 올리고뉴클레오티드를 합성함으로써 특정 유전자좌에 도입될 수 있다. 결찰 후, 생성된 재구성된 서열은 원하는 아미노산 삽입, 치환, 또는 결실을 갖는 변이체를 암호화한다. 대안적으로, 올리고뉴클레오티드-지정된 부위-특이적 돌연변이생성 절차를 이용하여 원하는 치환, 결실, 또는 삽입에 따라 변경된 특정 코돈을 갖는 변경된 뉴클레오티드 서열을 제공할 수 있다. 이러한 변경을 만드는 기술은 매우 잘 확립되어 있고, 예를 들어, Walder 등 (Gene 42: 133, 1986); Bauer 등 (Gene 37: 73, 1985); Craik (BioTechniques, January 1985, 12-19); Smith 등 (Genetic Engineering: Principles and Methods, Plenum Press, 1981); 및 미국 특허 번호 4,518,584 및 4,737,462에 개시된 것들을 포함하며, 그들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 완전 인간 불변 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 비-인간 불변 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, MIC 항체 중쇄는 IgG1 이소형의 것이며 서열번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, MIC 항체 경쇄는 카파 이소형의 것이며 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 변형된 불변 영역(Fc 영역) 또는 Fc 도메인을 갖는다. Fc 도메인(예를 들어, CH1, CH2, CH3 및 임의적으로 CH4)은 Fc 영역의 부분이다. Fc 도메인 또는 영역의 부분은 세포 상의 Fc 수용체(FcR)에 결합할 수 있다. FcR은 FcR을 인식하는 항체의 부류에 기반하여 부류(예를 들어, 감마(γ), 알파(a) 및 엡실론(ε))로 조직화된다. FcaR 부류는 IgA에 결합할 수 있고 여러 이소형, 예컨대 FcaRI(CD89)를 포함한다. FcyR 부류는 IgG에 결합할 수 있고 여러 이소형, FcyRI(CD64), FcyRIIA(CD32a), FcyRIIB(CD32b), FcyRIIIA(CD16a), 및 FcyRIIIB(CD16b)를 포함한다. FcyRIIIA(CD16a)는 2개의 주요 변이체인 F158 또는 V158을 갖는다.
FcR에 Fc 도메인 또는 Fc 영역의 결합은 참조와 비교하여, 면역 반응을 변형시킬 수 있다. 유사하게, FcR에 Fc 도메인의 결합의 부재는 참조와 비교하여, 면역 반응을 변형시킬 수 있다.
MIC 항체는 야생형 또는 참조 서열과 비교하여, 상응하는 야생형 또는 참조 서열에 비해 적어도 하나의 불변 도메인 또는 영역-매개 생물학적 효과기 기능을 변경하도록 변형된 서열을 갖는 Fc 도메인을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Fc 도메인은 비변형된 Fc 도메인에 비해 적어도 하나의 불변 도메인 또는 영역-매개 생물학적 효과기 기능을 감소 또는 증가시키도록, 예를 들어, Fc 수용체(FcR)에 대한 결합을 감소 또는 증가시키도록 변형될 수 있다. FcR 결합은 예를 들어, FcR 상호작용에 관여되는(예를 들어, 이를 위해 필요하거나 또는 영향을 미치는) 특정 부위(들)에서 항체의 면역글로불린 불변 영역 세그먼트를 변형시킴으로써 감소 또는 증가될 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 하나 이상의 Fc 감마 수용체(예를 들어, FcyRI, FcyRIIA, FcyRIIB, FcyRIIIA, FcyRIIIB, 및/또는 FcRN 중 하나 이상)에 대한 결합을 감소시키도록 변형된다.
일부 구현예에서, 항체 불변 영역 또는 도메인은 예를 들어, FcyR 상호작용을 향상시키기 위해 비변형된 Fc 도메인에 비해 적어도 하나의 불변 영역-매개 생물학적 효과기 기능을 획득하거나 또는 개선하도록 변형된다. 예를 들어, 항체 불변 영역 또는 도메인은 상응하는 야생형 Fc 도메인 또는 영역보다 더 큰 친화도로 FcyRIIA, FcyRIIB 및/또는 FcyRIIIA에 결합하도록 변형될 수 있다.
아미노산 서열 Fc 도메인에서 변형은 Fc 도메인 또는 영역에 대한 FcR의 인식을 변경할 수 있다. 그러나, 이러한 변형은 여전히 FcR-매개 신호전달을 허용할 수 있다. 변형(들)은 잔기에서의 아미노산을 해당 잔기에서의 상이한 아미노산으로 치환하는 것일 수 있다. 변형(들)은 FcR이 달리 결합하지 않을 수 있는 Fc 도메인 또는 영역 상의 부위에 FcR의 결합을 허용할 수 있다. 변형(들)은 참조 서열의 결합에 비해 Fc 도메인 또는 영역에 대한 FcR의 결합 친화도를 증가시킬 수 있다. 변형(들)은 참조 서열의 결합에 비해 Fc 도메인 상의 부위에 대한 FcR의 결합 친화도를 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 아미노산 서열 Fc 도메인에서 변형(들)은 Fc 도메인 또는 영역에 대한 FcR, 또는 다중 FcR의 인식을 변경할 수 있다. 이러한 변형(들)은 면역 세포와 상호작용하는 항체 또는 항원 결합 부분의 능력을 변경할 수 있다. Fc 도메인 또는 영역에 대한 이러한 변형 또는 일련의 변형은 면역 세포 상의 FcR에 Fc 도메인의 선택적 결합을 허용할 수 있거나, 또는 변형된 도메인을 갖는 항체 또는 항원 결합 부분과 면역 세포의 상호작용을 감소 또는 제거할 수 있다. 예를 들어, Fc 도메인에 대한 변형은 Fc 감마 수용체에 Fc 도메인의 결합을 감소시킬 수 있지만, FcRn에 결합하는 Fc 도메인의 능력은 유지한다.
변형된 Fc 영역 또는 도메인은 야생형 Fc 영역 또는 도메인의 서열과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 변화를 가질 수 있다. Fc 영역에서 아미노산 변화는 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 야생형 또는 참조 Fc 영역과 비교하여 더 큰 친화도로 적어도 하나의 Fc 수용체에 결합하게 할 수 있다. Fc 도메인에서 아미노산 변화는 항체가 야생형 또는 참조 Fc 도메인과 비교하여 더 큰 친화도로 적어도 하나의 Fc 수용체에 결합하게 할 수 있다. Fc 영역에서 아미노산 변화는 항체가 야생형 또는 참조 Fc 영역과 비교하여 감소된 친화도로 적어도 하나의 Fc 수용체에 결합하게 할 수 있다. Fc 도메인에서 아미노산 변화는 항체가 야생형 또는 참조 Fc 도메인과 비교하여 감소된 친화도로 적어도 하나의 Fc 수용체에 결합하게 할 수 있다.
일부 구현예에서, MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 야생형 IgG1 서열로부터 변형된 IgG1 이소형의 서열을 포함하는 Fc 도메인 또는 Fc 영역을 가질 수 있다. 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L(IgGIVLPLL)을 포함하는 5개의 상이한 아미노산 잔기와 같은 Fc 도메인의 하나 또는 하나 초과의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 S239D/I332E(IgGIDE)를 포함하는 Fc 도메인의 2개의 상이한 아미노산 잔기에서와 같은 하나 이상의 아미노산 잔기에서 치환을 포함할 수 있다. 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 S298A/E333A/K334A(IgG1 AAA)를 포함하는 Fc 도메인의 3개의 상이한 아미노산 잔기에서와 같은 하나 이상의 아미노산 잔기에서 치환을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 Fc 도메인 또는 영역은 하나 이상의 Fc 수용체에 대한 감소된 결합 친화도를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 도메인 또는 영역은 하나 이상의 Fc감마 수용체에 대한 감소된 결합 친화도를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 도메인 또는 영역은 FcRn 수용체에 대한 감소된 결합 친화도를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 도메인 또는 영역은 Fc감마 및 FcRn 수용체에 대한 감소된 결합 친화도를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 Fc null 도메인 또는 영역이다. 본원에 사용된 바와 같이, "Fc null"은 Fc감마 수용체 중 임의의 것에 대한 결합이 약하거나 또는 없음을 나타내는 도메인을 지칭한다. 일부 구현예에서, Fc null 도메인 또는 영역은 적어도 1000-배의 Fc 감마 수용체에 대한 결합 친화도의 감소(예를 들어, Kd의 증가)를 나타낸다.
일부 구현예에서, MIC 항체의 Fc 도메인 또는 영역은 GGGS와 같은 가요성 서열을 포함하는 Fc null 도메인 또는 영역이다. 일부 구현예에서, MIC 항체는 IgG1 이소형의 것이고, 가요성 서열은 인간 IgG1 중쇄의 G237과 G238 사이에 삽입된다. 일부 구현예에서, MIC 항체에 가요성 서열의 포함은 항체의 결합 친화도에 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는다. 일부 구현예에서, MIC 항체에 가요성 서열의 포함은 항체의 ADCC 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, MIC 항체에 가요성 서열의 포함은 항체의 글리코실화 및/또는나 글리칸 프로파일에 대한 유의한 변화(들)가 거의 내지 전혀 없다. 항체의 글리코실화 및/또는 글리칸 프로파일은 예를 들어, 항체를 PNGase F 소화에 적용하고, 효소적 산물을 형광 검출기가 장착된 친수성 상호작용 크로마토그래피(HILIC)를 사용하여 분석함으로써 측정될 수 있다.
특정 구현예에서, Fc 도메인은 FcyRI (CD64), FcyRIIA (CD32), FcyRIIIA (CD 16a), FcyRIIIB (CD 16b), 또는 이의 임의의 조합 중 하나 이상에 대한 감소된 결합 친화도를 갖는다. Fc 수용체에 대한 Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 감소시키기 위해, Fc 도메인 또는 영역은 Fc 수용체에 대한 Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 치환은 Kabat 넘버링의 EU 인덱스에 따라 E233P, L234V, L234A, L235A, L235E, AG236, G237A, E318A, K320A, K322A, A327G, A330S, 및/또는 P331S에 상응하는 IgG1 중쇄 치환 중 임의의 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 E233P/L234V/L235A 또는 E233P/L234V/L235A/AG236과 같은 E233, L234 및 L235의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 P238A와 같은 P238의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 D265A와 같은 D265의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 N297A와 같은 N297의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 A327Q와 같은 A327의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 P239A과 같은 P239의 치환일 수 있다.
일부 구현예에서, IgG Fc 도메인 또는 영역은 야생형 또는 참조 IgG Fc 도메인과 비교하여, FcyR1에 대한 결합 친화도를 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 F241A와 같은 F241에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 F243A와 같은 F243에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 V264A와 같은 V264에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 D265A와 같은 D265에서의 치환을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, IgG Fc 도메인 또는 영역은 야생형 또는 참조 IgG Fc 도메인과 비교하여, FcyR1에 대한 결합 친화도를 증가시키는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 A327Q/P329A와 같은 A327 및 P329에서의 치환을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, IgG Fc 변형(들)은 FcyRII 및 FcyRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 감소시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 D270A와 같은 D270의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 Q295A와 같은 Q295의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 A237S와 같은 A327의 치환일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcyRII 및 FcyRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 증가시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 T256A와 같은 T256의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 K290A와 같은 K290의 치환일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcyRII 수용체에 대한 IgG Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 증가시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 R255A와 같은 R255의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 E258A와 같은 E258의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 S267A와 같은 S267의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 E272A와 같은 E272의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 N276A와 같은 N276의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 D280A와 같은 D280의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 H285A와 같은 H285의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 N286A와 같은 N286의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 T307A와 같은 T307의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 L309A와 같은 L309의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 N315 A와 같은 N315의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 K326A와 같은 K326의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 P331A와 같은 P331의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 S337A와 같은 S337의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 A378A와 같은 A378의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 E430과 같은 E430의 치환일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcyRII 수용체에 대한 IgG Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 증가시키고 FcyRIIIA 수용체에 대한 결합 친화도를 감소시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 H268A와 같은 H268의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 R301A와 같은 R301의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 K322A와 같은 K322의 치환일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcyRII 수용체에 대한 IgG Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 감소시키지만 FcyRIIIA 수용체에 대한 결합 친화도에 유의하게 영향을 미치지 않는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 R292A와 같은 R292의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 K414A와 같은 K414의 치환일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcyRII 수용체에 대한 IgG Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 감소시키고 FcyRIIIA 수용체에 대한 결합 친화도를 증가시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 S298A와 같은 S298의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 S239D/I332E/A330L과 같은 S239, I332 및 A330의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 S239D/I332E와 같은 S239 및 I332의 치환일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcyRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 감소시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 F241 S/F243S 또는 F241I/F243I와 같은 F241 및 F243의 치환일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcyRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 감소시키고 FcyRII 수용체에 대한 결합 친화도에 유의하게 영향을 미치지 않는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 S239A와 같은 S239의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 E269A와 같은 E269의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 E293A와 같은 E293의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 Y296F와 같은 Y296의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 V303A와 같은 V303의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 A327G와 같은 A327의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 K338A와 같은 K338의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 D376A와 같은 D376의 치환일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcyRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 증가시키고 FcyRII 수용체에 대한 결합 친화도에 영향을 미치지 않는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 E333A와 같은 E333의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 K334A와 같은 K334의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 A339T와 같은 A339의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 S239D/I332E와 같은 S239 및 1332의 치환일 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 FcyRIIIA 수용체에 대한 IgG Fc 도메인 또는 영역의 결합 친화도를 증가시키는 하나 이상의 아미노산의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L(IgG1 VLPLL)과 같은 L235, F243, R292, Y300 및 P396의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 S298A/E333 A/K334A와 같은 S298, E333 및 K334의 치환일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 K246F와 같은 K246의 치환일 수 있다.
하나 이상의 Fc감마 수용체와의 상호작용에 영향을 미치는 IgG Fc 도메인의 다른 치환은 미국 특허 번호 7,317,091 및 8,969,526(이의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, IgG Fc 도메인 또는 영역은 야생형 또는 참조 IgG Fc 도메인과 비교하여, FcRn에 대한 결합 친화도를 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 H435A와 같은 H435에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 I253A와 같은 I253에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 H310A와 같은 H310에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 I253A/H310A/H435A와 같은 I253, H310 및 H435에서의 치환을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 야생형 또는 참조 IgG Fc 도메인에 비해, FcRn에 대한 IgG Fc 도메인의 결합 친화도를 증가시키는 하나의 아미노산 잔기의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 V308P와 같은 V308에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 M428L과 같은 M428에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 N434A 또는 Kabat의 EU 인덱스에 따라 N434H와 같은 N434에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 T250Q 및 M428L과 같은 T250 및 M428에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 M428L 및 N434S, N434A 또는 N434H와 같은 M428 및 N434에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 Kabat의 EU 인덱스에 따라 M252Y/S254T/T256E와 같은 M252, S254 및 T256에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 P257L, P257N, P257I, V279E, V279Q, V279Y, A281 S, E283F, V284E, L306Y, T307V, V308F, Q31 IV, D376V, 및 N434H로부터 선택된 하나 이상의 아미노산의 치환일 수 있다. FcRn과의 상호작용에 영향을 미치는 IgG Fc 도메인의 다른 치환은 미국 특허 번호 9,803,023(이의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 보체-의존적 세포독성(CDC) 활성을 변형시키는 변형된 불변 영역(Fc 영역) 또는 Fc 도메인을 갖는다. CDC는 항체에 의해 지시될 수 있는 세포-사멸 방법이다. IgM은 보체 활성화에 가장 효과적인 이소형이다. IgG1 및 IgG3은 또한 둘 다 고전적 보체-활성화 경로를 통해 CDC를 지시하는 데 있어서 매우 효과적이다.
일부 구현예에서, Fc 영역은 CDC 활성을 감소시키는, Kabat의 EU 인덱스에 따라 E318A, K320A, K322A, P329A 및/또는 P331A와 같은 IgG1의 아미노산 위치 E318, K320, K322, P329, 및/또는 P331 중 하나 이상에서 변형을 갖는다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 CDC 활성을 증가시키는, Kabat의 EU 인덱스에 따라 E430G, E345K, E430S, E430F, E430T, E345Q, E345R, E345Y, S440Y 및/또는 S440W 중 하나 이상과 같은 IgG1의 아미노산 위치 E430, E345 및 S440 중 하나 이상에서 변형을 갖는다.
다양한 구현예에서, MIC 항체, 이의 항원 결합 부분 및 다른 결합제는 인간, 뮤린 또는 다른 동물-유래 세포주에서 생산될 수 있다. 재조합 DNA 발현을 사용하여 MIC 항체, 이의 항원 결합 부분 및 다른 결합제를 생산할 수 있다. 이는 숙주 종 선택에서 MIC 항체의 생산 뿐만 아니라 MIC 항원 결합 부분 및 다른 결합제(융합 단백질 포함)의 스펙트럼을 가능하게 한다. 박테리아, 효모, 유전자이식 동물 및 달걀에서 MIC 항체, 이의 항원 결합 부분 및 다른 결합제의 생산은 또한 세포-기반 생산 시스템에 대한 대안이다. 유전자이식 동물의 주요 장점은 재생가능한 공급원으로부터 잠재적으로 높은 수율이다.
일부 구현예에서, 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 MIC VH 폴리펩티드는 핵산에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 MIC VL 폴리펩티드는 핵산에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 MIC VH 폴리펩티드는 서열번호: 21에 제시된 서열을 갖는 핵산에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 MIC VL 폴리펩티드는 서열번호: 22에 제시된 서열을 갖는 핵산에 의해 암호화된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "핵산" 또는 "핵산 서열" 또는 "폴리뉴클레오티드 서열" 또는 "뉴클레오티드"는 리보핵산, 데옥시리보핵산 또는 이의 유사체의 단위를 포함하는 중합체성 분자를 지칭한다. 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 단일 가닥 핵산은 변성된 이중 가닥 DNA의 한 가닥 핵산일 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산은 cDNA, 예를 들어, 인트론이 결여된 핵산일 수 있다.
MIC 항체, 이의 항원 결합 부분 뿐만 아니라 다른 결합제의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자는 당업계에 알려진 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 MIC 항체, 항원 결합 부분 또는 다른 결합제(들)를 암호화하는 합성 뉴클레오티드 서열의 제조를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 게다가, 올리고뉴클레오티드-매개(또는 부위-지정) 돌연변이생성, PCR-매개 돌연변이생성, 및 카세트 돌연변이생성을 사용하여 MIC 항체 또는 항원 결합 부분 뿐만 아니라 다른 결합제를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 제조할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 적어도 MIC 항체, 이의 항원 결합 부분, 결합제, 또는 이의 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열은 예를 들어, 결찰을 위한 평활 단부 또는 점착성 단부 말단, 적절한 말단을 제공하기 위한 제한 효소 소화, 적절한 경우 부착 단부의 내부 채움, 바람직하지 않은 결합을 피하기 위한 알칼리 포스페이트 처리, 및 적절한 리가제를 사용한 결찰과 같은 통상적인 기술에 따라 벡터 DNA와 재조합될 수 있다. 이러한 조작 기술은 예를 들어, Maniatis 등, Molecular Cloning, Lab. Manual (Cold Spring Harbor Lab. Press, NY, 1982 및 1989), 및 Ausubel 등, Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons), 1987-1993에 개시되어 있고, MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 이의 VH 또는 VL 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열 및 벡터를 구축하는 데 사용될 수 있다.
DNA와 같은 핵산 분자는 전사 및 번역 조절 정보를 함유하는 뉴클레오티드 서열을 함유하고 이러한 서열이 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 "작동가능하게 연결된" 경우 폴리펩티드를 "발현할 수 있다"고 한다. 작동가능한 연결은 조절 DNA 서열 및 발현하고자 하는 DNA 서열(예를 들어, MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분)이 폴리펩티드(들) 또는 항원 결합 부분의 유전자 발현을 회수가능한 양으로 허용하는 방식으로 연결되는 연결이다. 유전자 발현에 필요한 조절 영역의 정확한 속성은 유사한 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이, 유기체마다 달라질 수 있다. 예를 들어, Sambrook 등, 1989; Ausubel 등, 1987-1993을 참조한다.
따라서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 발현은 원핵생물 또는 진핵생물 세포에서 발생할 수 있다. 적합한 숙주는 생체내, 또는 동일 반응계(in situ)에서 효모, 곤충, 진균, 조류 및 포유동물 세포를 포함한 박테리아 또는 진핵생물 숙주, 또는 포유동물, 곤충, 조류 또는 효모 기원의 숙주 세포를 포함한다. 포유동물 세포 또는 조직은 인간, 영장류, 햄스터, 토끼, 설치류, 소, 돼지, 양, 말, 염소, 개 또는 고양이 기원의 것일 수 있지만, 임의의 다른 포유동물 세포가 사용될 수 있다. 또한, 예를 들어, 효모 유비퀴틴 하이드롤라제 시스템의 사용에 의해, 유비퀴틴-막관통 폴리펩티드 융합 단백질의 생체내 합성이 달성될 수 있다. 그렇게 생산된 융합 단백질은 생체내에서 처리되거나 또는 시험관에서 정제 및 처리되어, 명시된 아미노 말단 서열을 갖는 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 합성을 가능하게 할 수 있다. 더욱이, 직접 효모(또는 박테리아) 발현에서 개시 코돈-유래 메티오닌 잔기의 보유와 연관된 문제를 피할 수 있다. (예를 들어, Sabin 등, 7 Bio/Technol. 705 (1989); Miller 등, 7 Bio/Technol. 698 (1989) 참조.) 글루코스가 풍부한 배지에서 효모가 성장할 때 대량으로 생산된 당분해 효소를 코딩하는 능동적으로 발현된 유전자로부터의 프로모터 및 종결 요소를 포함하는 임의의 일련의 효모 유전자 발현 시스템을 활용하여 재조합 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 수득할 수 있다. 알려진 당분해 유전자는 또한 매우 효율적인 전사 제어 신호를 제공할 수 있다. 예를 들어, 포스포글리세레이트 키나제 유전자의 프로모터 및 종결자 신호가 활용될 수 있다.
곤충에서 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 생산은 예를 들어, 당업자에게 알려진 방법에 의해 폴리펩티드를 발현하도록 조작된 배큘로바이러스로 숙주 세포를 감염시킴으로써 달성될 수 있다. Ausubel 등, 1987-1993을 참조한다.
일부 구현예에서, 도입된 핵산 서열(MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 이의 폴리펩티드를 암호화함)은 수용자 숙주 세포에서 자가 복제할 수 있는 플라스미드 또는 바이러스 벡터 내에 혼입된다. 임의의 매우 다양한 벡터가 이 목적을 위해 이용될 수 있고 당업자에게 알려져 있고 이용가능하다. 예를 들어, Ausubel 등, 1987-1993을 참조한다. 특정 플라스미드 또는 바이러스를 선택하는 데 있어서 중요한 인자는 다음을 포함한다: 벡터를 함유하는 수용자 세포가 벡터를 함유하지 않는 수용자 세포로부터 인식되고 선택될 수 있는 용이성; 특정 숙주에서 원하는 벡터의 카피 수; 및 상이한 종의 숙주 세포 사이에서 벡터를 "왕복"할 수 있는 것이 바람직한지 여부.
당업계에 알려진 예시적인 원핵생물 벡터는 이. 콜라이(E. coli)에서 복제할 수 있는 것과 같은 플라스미드를 포함한다. MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 암호화하는 DNA의 발현에 유용한 다른 유전자 발현 요소는 (a) SV40 초기 프로모터(Okayama 등, 3 Mol. Cell. Biol. 280 (1983)), 라우스 육종 바이러스 LTR(Gorman 등, 79 PNAS 6777 (1982)), 및 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 LTR(Grosschedl 등, 41 Cell 885 (1985))과 같은 바이러스 전사 프로모터 및 이들의 인핸서 요소; (b) SV40 후기 영역으로부터 유래된 것(Okayarea 등, 1983)과 같은 스플라이스 영역 및 폴리아데닐화 부위, 및 (c) SV40에서와 같은 폴리아데닐화 부위(Okayama 등, 1983)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 면역글로불린-암호화 DNA 유전자는 발현 요소로서 SV40 초기 프로모터 및 그의 인핸서, 마우스 면역글로불린 H 쇄 프로모터 인핸서, SV40 후기 영역 mRNA 스플라이싱, 토끼 S-글로빈 개입 서열, 면역글로불린 및 토끼 S-글로빈 폴리아데닐화 부위, 및 SV40 폴리아데닐화 요소를 사용하여, Liu 등, 하기, 및 Weidle 등, 51 Gene 21 (1987)에 기재된 바와 같이 발현될 수 있다.
뉴클레오티드 서열을 암호화하는 면역글로불린의 경우, 전사 프로모터는 예를 들어, 인간 사이토메갈로바이러스일 수 있고, 프로모터 인핸서는 사이토메갈로바이러스 및 마우스/인간 면역글로불린일 수 있다.
일부 구현예에서, 설치류 세포에서 DNA 코딩 영역 발현의 경우, 전사 프로모터는 바이러스 LTR 서열일 수 있고, 전사 프로모터 인핸서는 마우스 면역글로불린 중쇄 인핸서 및 바이러스 LTR 인핸서, 및 폴리아데닐화 및 전사 종결 영역 중 어느 하나 또는 둘 다일 수 있다. 다른 구현예에서, 다른 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 상기 인용된 발현 요소와 조합되어 포유동물 세포에서 단백질의 발현을 달성한다.
각 코딩 영역 또는 유전자 융합은 발현 벡터에서 조립되거나 또는 이에 삽입된다. 그런 다음 MIC 가변 영역(들) 또는 이의 항원 결합 부분(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및/또는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL 또는 이의 변이체)을 발현할 수 있는 수용자 세포는 MIC 항체 또는 항체 폴리펩티드 또는 이의 항원-결합 부분을 암호화하는 뉴클레오티드로 단독으로 형질감염되거나, 또는 VH 및 VL 쇄 코딩 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오티드(들)와 공동 형질감염된다. 형질감염된 수용자 세포는 혼입된 코딩 영역의 발현을 허용하는 조건 하에 배양되고 발현된 항체 쇄 또는 온전한 항체 또는 항원 결합 부분은 배양물로부터 회수된다.
일부 구현예에서, MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및/또는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL 또는 이의 변이체)를 암호화하는 코딩 영역을 함유하는 핵산은 별도의 발현 벡터에서 조립된 다음 수용자 숙주 세포를 공동 형질감염시키는데 사용된다. 각 벡터는 하나 이상의 선택가능한 유전자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 2개의 선택가능한 유전자, 즉, 박테리아 시스템에서 선택을 위해 설계된 제1 선택가능한 유전자 및 진핵생물 시스템에서 선택을 위해 설계된 제2 선택가능한 유전자가 사용되며, 여기서 각 벡터는 일련의 코딩 영역을 갖는다. 이 전략은 박테리아 시스템에서 뉴클레오티드 서열의 생산을 먼저 지시하고 증폭을 허용하는 벡터를 초래한다. 박테리아 숙주에서 그렇게 생산되고 증폭된 DNA 벡터는 후속적으로 진핵생물 세포를 공동 형질감염시키는 데 사용되고, 원하는 형질감염된 핵산(예를 들어, MIC 항체 중쇄 및 경쇄 함유)을 운반하는 공동 형질감염된 세포의 선택을 가능하게 한다. 박테리아 시스템에서 사용하기 위한 선택가능한 유전자의 비제한적인 예는 암피실린에 대한 내성을 부여하는 유전자 및 클로람페니콜에 대한 내성을 부여하는 유전자이다. 진핵생물 형질감염체에서 사용하기 위한 선택가능한 유전자는 크산틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제 유전자(gpt로 지정됨) 및 Tn5로부터의 포스포트랜스퍼라제 유전자(neo로 지정됨)를 포함한다. 대안적으로 VH 및 VL 쇄를 암호화하는 융합된 뉴클레오티드 서열은 동일한 발현 벡터 상에서 조립될 수 있다.
발현 벡터의 형질감염 및 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 생산을 위해, 수용자 세포주는 중국 햄스터 난소 세포주(예를 들어, DG44) 또는 골수종 세포일 수 있다. 골수종 세포는 형질감염된 면역글로불린 유전자에 의해 암호화된 면역글로불린을 합성, 조립 및 분비할 수 있고 면역글로불린의 글리코실화를 위한 메커니즘을 보유한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 수용자 세포는 재조합 Ig-생산 골수종 세포 SP2/0(ATCC #CRL 8287)이다. SP2/0 세포만이 형질감염된 유전자에 의해 암호화된 면역글로불린을 생산한다. 골수종 세포는 배양물 또는 마우스의 복막강에서 성장될 수 있으며, 여기서 분비된 면역글로불린은 복수로부터 수득될 수 있다.
MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및/또는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL 또는 이의 변이체)을 암호화하는 발현 벡터는 형질전환, 형질감염, 원형질체 융합, 칼슘 포스페이트-침전, 및 디에틸아미노에틸(DEAE) 덱스트란과 같은 다중양이온의 적용과 같은 생화학적 수단, 및 전기천공, 직접 미세주사 및 미세입자 투사법과 같은 기계적 수단을 포함하는, 다양한 적합한 수단 중 임의의 것에 의해 적절한 숙두 세포 내로 도입될 수 있다. 당업자에게 알려진 바와 같은 Johnston 등, 240 Science 1538 (1988)을 참조한다.
효모는 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 생산에 대해 박테리아에 비해 특정한 장점을 제공한다. 효모는 글리코실화를 포함하는 번역후 펩티드 변형을 수행한다. 효모에서 원하는 단백질의 생산에 사용될 수 있는 강력한 프로모터 서열 및 높은 카피 수 플라스미드를 활용하는 다수의 재조합 DNA 전략이 존재한다. 효모는 클로닝된 포유동물 유전자 산물의 리더 서열을 인식하고 리더 서열을 보유하는 폴리펩티드(즉, 프리-폴리펩티드)를 분비한다. 예를 들어, Hitzman 등, 11th Intl. Conf. Yeast, Genetics & Molec. Biol. (Montpelier, France, 1982)를 참조한다.
효모 유전자 발현 시스템은 항체의 생산, 분비 및 안정성의 수준, 및 조립된 MIC 항체 및 이의 항원 결합 부분에 대해 일상적으로 평가될 수 있다. 글루코스가 풍부한 배지에서 효모가 성장할 때 대량으로 생산된 당분해 효소를 코딩하는 능동적으로 발현된 유전자로부터의 프로모터 및 종결 요소를 포함하는 다양한 효모 유전자 발현 시스템이 활용될 수 있다. 알려진 당분해 유전자는 또한 매우 효율적인 전사 제어 신호를 제공할 수 있다. 예를 들어, 포스포글리세레이트 키나제(PGK) 유전자의 프로모터 및 종결자 신호가 활용될 수 있다. 또 다른 예는 번역 신장 인자 1알파 프로모터이다. 효모에서 면역글로불린의 발현을 위한 최적 발현 플라스미드를 평가하기 위해 다수의 접근법을 취할 수 있다. II DNA Cloning 45, (Glover, ed., IRL Press, 1985) 및 예를 들어, 미국 공개 번호 US 2006/0270045 A1을 참조한다.
박테리아 균주는 또한 본원에 기재된 항체 분자 또는 이의 항원 결합 부분의 생산을 위한 숙주로서 활용될 수 있으며, 이. 콜라이 K12 균주 예컨대 이. 콜라이 W3110(ATCC 27325), 바실루스(Bacillus) 종, 장내세균 예컨대 살모넬라 타이피뮤리움(Salmonella typhimurium) 또는 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 및 다양한 슈도모나스(Pseudomonas) 종이 사용될 수 있다. 숙주 세포와 호환성인 종으로부터 유래된 레플리콘 및 제어 서열을 함유하는 플라스미드 벡터가 이러한 박테리아 숙주와 관련하여 사용된다. 벡터는 복제 부위, 뿐만 아니라 형질전환된 세포에서 표현형 선택을 제공할 수 있는 특이적 유전자를 보유한다. 박테리아에서 MIC 항체 및 이의 항원 결합 부분의 생산을 위한 발현 벡터를 평가하기 위해 다수의 접근법을 취할 수 있다(Glover, 1985; Ausubel, 1987, 1993; Sambrook, 1989; Colligan, 1992-1996 참조).
숙주 포유동물 세포는 시험관내 또는 생체내에서 성장될 수 있다. 포유동물 세포는 리더 펩티드 제거, VH 및 VL 쇄의 접힘 및 조립, 항체 분자의 글리코실화, 및 기능적 항체 및/또는 이의 항원 결합 부분의 분비를 포함하는 면역글로불린 분자에 대한 번역후 변형을 제공한다.
항체 단백질의 생산을 위한 숙주로서 유용할 수 있는 포유동물 세포는, 상기 기재된 림프계 기원의 세포에 이외에, 섬유모세포 기원의 세포, 예컨대 Vero(ATCC CRL 81) 또는 CHO-K1(ATCC CRL 61) 세포를 포함한다. 면역글로불린 폴리펩티드를 발현하는 데 사용될 수 있는 예시적인 진핵생물 세포는 COS 7 세포를 포함하는 COS 세포; 293-6E 세포를 포함하는 293 세포; CHO--S 및 DG44 세포를 포함하는 CHO 세포; PERC6TM 세포(Crucell); 및 NSO 세포를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 특정 진핵생물 숙주 세포는 중쇄 및/또는 경쇄에 대해 원하는 번역후 변형을 만드는 능력에 기반하여 선택된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CHO 세포는 293 세포에서 생산된 동일한 폴리펩티드보다 더 높은 수준의 시알릴화를 갖는 폴리펩티드를 생산한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및/또는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL 또는 이의 변이체)은 임의의 적합한 방법에 따라, 폴리펩티드를 암호화하는 하나 이상의 핵산 분자로 형질감염되거나 또는 조작된 동물에서 생체내에서 생산될 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및/또는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL 또는 이의 변이체)은 무세포 시스템에서 생산된다. 비제한적인 예시적인 무세포 시스템은 예를 들어, Sitaraman 등, Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo 등, Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)에 기재되어 있다.
많은 벡터 시스템이 포유동물 세포에서 VH 및 VL 쇄(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및/또는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL 또는 이의 변이체)의 발현에 이용가능하다(Glover, 1985 참조). 온전한 항체를 수득하기 위해 다양한 접근법이 뒤따를 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, VH 및 VL 쇄 및 임의적으로 연관된 불변 영역을 동일한 세포에서 공동 발현하여 완전한 사량체성 H2L2 항체 또는 이의 항원-결합 부분으로 VH 및 VL 쇄의 세포내 회합 및 연결을 달성하는 것이 가능하다. 공동 발현은 동일한 숙주에서 동일하거나 또는 상이한 플라스미드를 사용함으로써 수행될 수 있다. VH 및 VL 쇄 또는 이의 항원 결합 부분(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL 또는 이의 변이체)을 암호화하는 핵산은 동일한 플라스미드로 배치된 다음, 세포 내로 형질감염되어, 두 쇄를 발현하는 세포에 대해 직접적으로 선택될 수 있다. 대안적으로, 세포는 먼저 하나의 쇄, 예를 들어 VL 쇄를 암호화하는 플라스미드로 형질감염된 다음, 생성된 세포주를 제2 선택가능한 마커를 함유하는 VH 쇄 플라스미드로 형질감염될 수 있다. 어느 한 경로를 통해 항체, 이의 항원-결합 부분을 생산하는 세포주는 조립된 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 더 높은 생산 또는 형질감염된 세포주의 향상된 안정성과 같은, 향상된 특성을 갖는 세포주를 생성하기 위해 추가의 선택가능한 마커와 함께 펩티드, VH, VL, 또는 VH + VL 쇄(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및/또는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL 또는 이의 변이체)의 추가 카피를 암호화하는 플라스미드로 형질감염될 수 있다.
추가로, 식물은 미생물 또는 동물 세포의 대규모 배양에 기반한 재조합 항체 생산을 위한 편리하고 안전하고 경제적인 대체 발현 시스템으로서 등장하였다. MIC 결합 항체 또는 항원 결합 부분은 식물 세포 배양물, 또는 통상적으로 성장된 식물에서 발현될 수 있다. 식물에서 발현은 전체에 영향을 주거나, 세포하 색소체에 제한되거나, 또는 종자(내배유)에 제한될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2003/0167531; 미국 특허 번호 6,080,560; 미국 특허 번호 6,512,162; WO 0129242를 참조한다. 여러 식물-유래 항체가 임상 시험을 포함하는 진행된 개발 단계에 도달하였다(예를 들어, Biolex, N.C. 참조).
온전한 항체의 경우, MIC 항체의 가변 영역(VH 및 VL)(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및/또는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL 또는 이의 변이체)은 전형적으로 인간 면역글로불린의 것인 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부에 전형적으로 연결된다. 인간 불변 영역 DNA 서열은 불멸화 B-세포와 같은 다양한 인간 세포로부터 잘 알려진 절차에 따라 단리될 수 있다(WO 87/02671; 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). MIC 결합 항체는 경쇄 및 중쇄 불변 영역을 둘 다 함유할 수 있다. 중쇄 불변 영역은 CH1, 힌지, CH2, CH3, 및, 때때로, CH4 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CH2 도메인은 결실되거나 또는 생략될 수 있다.
대안적으로, 단일 쇄 항체의 생산에 대해 기재된 기술(예를 들어 미국 특허 번호 4,946,778; Bird, Science 242: 423-42 (1988); Huston 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883 (1988); 및 Ward 등, Nature 334: 544-54 (1989)를 참조하며; 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)은 MIC에 특이적으로 결합하는 단일 쇄 항체를 생산하도록 개조될 수 있다. 단일 쇄 항체는 아미노산 가교를 통해 Fv 영역의 중쇄 및 경쇄 가변 영역(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 서열번호: 1 및 2에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 변이체(예를 들어, 임의적으로 1 내지 8개의 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입으로 임의적으로 변형됨)를 가짐)을 연결하여, 단일 쇄 폴리펩티드를 생성함으로써 형성된다. 이. 콜라이에서 기능적 Fv 단편의 조립을 위한 기술이 또한 사용될 수 있다(예를 들어 Skerra 등, Science 242: 1038-1041 (1988)을 참조하며; 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
온전한(예를 들어, 전체) 항체, 그들의 이량체, 개별 경쇄 및 중쇄, 또는 이의 항원 결합 부분은 알려진 기술, 예를 들어, 면역흡착 또는 면역친화성 크로마토그래피, 크로마토그래픽 방법 예컨대 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), 암모늄 술페이트 침전, 겔 전기영동, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 회복되고 정제될 수 있다. 일반적으로, Scopes, Protein Purification (Springer-Verlag, N.Y., 1982)를 참조한다. 적어도 약 90% 내지 95% 균질성의 실질적으로 순수한 MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 유리하며, 98% 내지 99% 이상의 균질성을 갖는 것들이 특히 약제학적 용도에 유리하다. 일단 부분적으로 또는 원하는 만큼 균질하게 정제되면, 온전한 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 치료적으로 또는 검정 절차, 면역형광 염색 등을 개발하고 수행하는 데 있어서 사용될 수 있다. 일반적으로, Vols. I & II Immunol. Meth. (Lefkovits & Pernis, eds., Acad. Press, NY, 1979 및 1981)를 참조한다.
추가로, 그리고 본원에 기재된 바와 같이, MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 인간에서의 요법을 위해 기능적 활성을 유지하면서 잠재적인 면역원성을 감소시키도록 추가로 최적화될 수 있다. 일부 구현예에서, 최적화된 MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 MIC 항체로부터 유래되며, 여기서 중쇄 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 2개의 보존적 아미노산 치환으로 임의적으로 변형되고, 여기서 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 변형되지 않는다. 일부 구현예에서, 최적화된 MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 MIC 결합 항체로부터 유래되며, 여기서 중쇄 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 2개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입으로 임의적으로 변형되고, 여기서 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 변형되지 않는다. 이와 관련하여, 기능적 활성은 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분과 연관된 하나 이상의 알려진 기능적 활성을 나타낼 수 있는 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 의미한다. 이러한 구현예 중 임의의 것에서, MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 기능적 활성은 항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 대한 특이적 결합을 포함한다. 추가의 기능적 활성은 MIC 억제, 및/또는 항암 활성을 포함한다. 추가로, 기능적 활성을 갖는 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 폴리펩티드가, 예를 들어, 용량 의존성이 있거나 없이 생물학적 점정과 같은 특정 검정에서 측정된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 참조 항체 또는 이의 항원-결합 부분(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 또는 이의 변이체를 포함하는 MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분)의 활성과 유사하거나, 또는 이보다 더 우수한 활성을 나타냄을 의미한다. 용량 의존성이 존재하는 경우, 참조 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 것과 동일할 필요는 없지만, 오히려 본원에 기재된 바와 같은 참조 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 비교하여 주어진 활성에서의 용량 의존성과 실질적으로 유사하거나 또는 이보다 더 우수하다(즉, 후보 폴리펩티드는 참조 항체에 비해 더 큰 활성을 나타낼 것이다).
MIC 항체 및 이의 항원 결합 부분 또는 다른 결합제의 다른 측면은 활성 성분을 포함하는(즉, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제 또는 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제를 암호화하는 핵산을 포함하는) 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 약제학적 조성물이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적 산업에서 사용하기 위해 허용되는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된 활성제를 지칭한다. 어구 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 이용된다.
그 안에 용해되거나 또는 분산된 활성 성분을 함유하는 약리학적 조성물의 제제는 당업계에서 잘 이해되고 임의의 특정 제형에 기반하여 제한될 필요는 없다. 전형적으로 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사가능한 것으로 제조되지만; 사용 전에 액체에서 재수화, 또는 현탁에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 유화되거나 또는 리포솜 조성물로서 제시될 수 있다. MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 다른 결합제는 약제학적으로 허용되고 활성 성분과 호환성인 부형제와 본원에 기재된 치료 방법에서 사용하기에 적합한 양으로 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 및 이의 조합이다. 게다가, 원하는 경우, 약제학적 조성물은 활성 성분(예를 들어, MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분)의 효과를 향상시키거나 또는 유지하는 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 보조 물질을 함유할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 그 안에 구성요소의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가 염(폴리펩티드의 유리 아미노 기로 형성됨)을 포함한다. 유리 카르복실 기로 형성된 염은 또한 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 제2철 하이드록사이드와 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다. 생리학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 예시적인 액체 담체는 활성 성분(예를 들어, MIC 항체 및/또는 이의 항원 결합 부분) 및 물을 함유하는 멸균 수용액이며, 생리학적 pH 값의 나트륨 포스페이트와 같은 완충제, 포스페이트 완충 식염수와 같은 생리 식염수 또는 둘 다를 함유할 수 있다. 또한 추가로, 수성 담체는 하나 초과의 완충 염, 뿐만 아니라 나트륨 및 칼륨 클로라이드, 덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 다른 용질과 같은 염을 함유할 수 있다. 액체 조성물은 또한 물에 더하여 그리고 물을 제외하고 액체 상을 함유할 수 있다. 이러한 추가적 액체 상의 예시는 글리세린, 면실유와 같은 식물성 오일, 및 물-오일 에멀젼이다. 특정 장애 또는 병태의 치료에 효과적일 활성제의 양은 장애 또는 병태의 속성에 따라 다를 것이며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 암호화하는 핵산을 포함하는 약제학적 조성물은 동결건조물일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 함유하는 주사기가 제공된다.
암의 치료
일부 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 다른 결합제는 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법(들)에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 2개의 보존적 아미노산 치환으로 임의적으로 변형되고, 여기서 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 변형되지 않는다. 일부 구현예에서, MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 2개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입으로 임의적으로 변형되고, 여기서 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 변형되지 않는다. 이러한 구현예 중 임의의 것에서, MIC 결합 항체는 항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 대상체는 암 및/또는 악성종양에 대한 치료를 필요로 한다. 일부 구현예에서, 대상체는 예를 들어 상피 세포 암, MIC+ 고형 종양 또는 MIC+ 혈액 악성종양과 같은 MIC+ 암 또는 MIC+ 악성종양에 대한 치료를 필요로 한다. 일부 구현예에서, 방법은 MIC+ 암 또는 악성종양에 걸린 대상체를 치료하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에서 상피 세포 암 또는 혈액 악성종양을 치료하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에서 MIC+ 상피 세포 암 또는 MIC+ 혈액 악성종양을 치료하기 위한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "상피 세포 암"은 상피 세포로부터 발생한 암을 지칭한다.
본원에 기재된 방법은 MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 다른 결합제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "치료적 유효량", "유효량" 또는 "유효 용량"은 종양 또는 악성종양의 치료, 이의 관리 또는 이의 재발 예방에서 치료 이익을 제공하는 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 다른 결합제의 양, 예를 들어 종양 또는 악성종양의 적어도 하나의 증상, 징후, 또는 지표에서 통계적으로 유의한 감소를 제공하는 양을 지칭한다. 치료적 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에 있다. 일반적으로, 치료적 유효량은 대상체의 병력, 연령, 상태, 성별, 뿐만 아니라 대상체에서 의학적 병태의 중증도 및 유형, 및 다른 약제학적 활성 제제의 투여에 따라 달라질 수 있다.
용어 "암" 및 "악성종양"은 신체의 기관 및 시스템의 정상적 기능화를 방해하는 세포의 제어되지 않은 성장을 지칭한다. 암 또는 악성종양은 원발성 또는 전이성일 수 있으며, 즉 침습적이 되어, 원래 종양 부위로부터 떨어져 있는 조직에서 종양 성장의 씨를 뿌린다. "종양"은 신체의 기관 및 시스템의 정상적 기능화를 방해하는 세포의 제어되지 않은 성장을 지칭한다. 암에 걸린 대상체는 대상체의 신체에 존재하는 객관적으로 측정가능한 암 세포를 가진 대상체이다. 이 정의에는 양성 종양 및 악성 암, 뿐만 아니라 잠재적으로 휴면기 종양 및 미세 전이가 포함된다. 원래 위치로부터 이동하고 다른 중요한 기관에 씨를 뿌리는 암은 결국 이환된 기관의 기능 저하를 통해 대상체의 사망으로 이어질 수 있다. 백혈병 및 림프종과 같은 혈액 악성종양(조혈암)은 예를 들어, 대상체에서 정상적인 조혈 구획을 능가하여, 조혈 부전(빈혈, 혈소판감소증 및 호중구감소증의 형태)으로 이어져 궁극적으로 사망을 유발할 수 있다.
암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌암 및 CNS 암, 유방암, 복막암, 자궁경부암; 융모암종, 결장 및 직장 암(결장직장 암), 결합 조직 암, 소화계 암, 자궁내막암, 식도암, 눈암, 두경부암, 위암(위장관암 및 위장 암 포함), 교모세포종(GBM), 간 암종, 간종양, 상피내 신생물, 신장암 또는 신암, 후두암, 백혈병, 간암, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종), 호지킨 및 비호지킨 림프종을 포함한 림프종, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 구강암(예를 들어, 입술, 혀, 입, 및 인두), 난소암, 췌장암, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 호흡계 암, 타액샘 암종, 육종, 피부암, 편평 세포 암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 또는 자궁내막암, 비뇨기계 암, 외음부암; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종, 뿐만 아니라 B-세포 림프종(저등급/여포성 비호지킨 림프종(NHL), 작은 림프구성(SL) NHL, 중간 등급/여포성 NHL, 중간 등급 미만성 NHL, 고등급 면역모세포 NHL, 고등급 림프모구성 NHL, 고등급 작은 비절단 세포 NHL, 거대 종양 NHL, 외투 세포 림프종, AIDS-관련 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증 포함), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수모구성 백혈병, 및 이식후 림프증식성 질환(PTLD), 뿐만 아니라 모종증, 부종(예컨대 뇌 종양과 연관된 것), 및 메이그 증후군과 연관된 비정상적인 혈관 증식을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 암종은 흑색종, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 신장암, 및 두경부암을 포함하나 이에 제한되지 않는 고형 종양으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암 또는 악성종양은 MIC-양성(MIC+)이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "MIC-양성" 또는 "sMIC+"는 암 세포, 암 세포 클러스터, 종양 덩어리, 또는 세포 표면 상에서 MIC(막-결합된 MIC)를 발현하고/하거나 암 세포(들)로부터 방출된 sMIC 단백질을 생산하는 전이성 세포를 설명하는 데 사용된다. 이러한 용어는 MIC 단백질의 세포외 도메인의 전부 또는 일부를 종양내 공간으로 또는 순환계 또는 림프계로 흘리는 모든 암 세포 및/또는 종양 덩어리를 포함하도록 의도되며; 따라서 이러한 세포는 단기간 동안 표면 상에 MIC 단백질만을 나타낼 수 있으며, 즉, 상기 용어는 검출가능한 MIC 단백질이 세포 표면 상에 존재하여 남아 있는지 여부와 관계없이, 엑소좀 또는 다른 메커니즘을 통해 sMIC 단백질 또는 비밀 sMIC를 흘리는 암 세포 및 종양 세포를 포함한다. 그러나, MIC를 흘림으로써 선천적 면역 거부를 피할 수 있는 임의의 암 세포 또는 종양은 해당 용어가 본원에서 사용된 바와 같이 "MIC-양성 암"인 것으로 간주된다. MIC-양성 암의 일부 비제한적인 예는 상피 세포 암 및 조혈 악성종양을 포함한다. 일부 구현예에서, MIC-양성 암 또는 악성종양은 MIC-양성 전립선암 및/또는 이의 전이일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체"는 인간 또는 동물을 지칭한다. 일반적으로 동물은 영장류, 설치류, 가축 또는 사냥감과 같은 척추동물이다. 영장류는 침팬지, 시노몰구스 원숭이, 거미 원숭이, 및 마카크, 예를 들어, 레서스(Rhesus)를 포함한다. 설치류는 마우스, 래트, 우드척, 페럿, 토끼 및 햄스터를 포함한다. 가축 및 사냥감은 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 버팔로, 고양이과 종, 예를 들어, 집고양이, 개과 종, 예를 들어, 개, 여우, 늑대, 조류 종, 예를 들어, 닭, 에뮤, 타조과, 및 어류, 예를 들어, 송어류, 메기목 및 연어를 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어, 영장류, 예를 들어, 인간이다. 용어, "환자", "개인" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
바람직하게는, 대상체는 포유동물이다. 포유동물은 인간, 비인간 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 또는 소일 수 있지만, 이러한 예에 제한되지 않는다. 예를 들어, 다양한 암의 동물 모델을 나타내는 대상체로서, 예를 들어, 인간 이외의 포유동물이 유리하게 사용될 수 있다. 게다가, 본원에 기재된 방법은 가축 및/또는 애완동물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
대상체는 이전에 sMIC+ 또는 MIC+ 암으로 진단되었거나 또는 이를 앓고 있는 것으로 식별되었고 치료가 필요하지만, 이미 sMIC+ 또는 MIC+ 암에 대한 치료를 받을 필요는 없는 대상체일 수 있다. 대안적으로, 대상체는 또한 치료를 필요로 하는 sMIC+ 또는 MIC+ 암에 걸린 것으로 이전에 진단되지 않은 대상체일 수 있다. 대상체는 sMIC+ 또는 MIC+ 암과 관련된 병태 또는 하나 이상의 합병증에 대한 하나 이상의 위험 인자를 나타내는 대상체 또는 위험 인자를 나타내지 않는 대상체일 수 있다. sMIC+ 암에 대한 치료를 "필요로 하는 대상체"는 특히 해당 병태를 갖거나 또는 해당 병태를 갖는 것으로 진단된 대상체일 수 있다. 다른 구현예에서, 병태가 "발생할 위험이 있는" 대상체는 병태(예를 들어, sMIC+ 또는 MIC+ 암)가 발생할 위험이 있는 것으로 진단된 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다," "치료," "치료하는," 또는 "개선"은 질환, 장애 또는 의학적 병태와 관련하여 사용될 때, 병태에 대한 치료적 치료를 지칭하며, 여기서 목적은 증상 또는 병태의 진행 또는 중증도를 역전, 완화, 개선, 억제, 둔화 또는 중지시키는 것이다. 용어 "치료하는"은 병태의 적어도 하나의 역효과 또는 증상을 감소 또는 완화시키는 것을 포함한다. 치료는 일반적으로 하나 이상의 증상 또는 임상 지표가 감소되는 경우 "효과적"이다. 대안적으로, 치료는 병태의 진행이 감소 또는 중단되는 경우 "효과적"이다. 즉, "치료"는 증상 또는 지표의 개선뿐만 아니라, 치료가 부재할 때 예상되는 증상의 중단 또는 적어도 진행 또는 악화의 둔화를 포함한다. 유익하거나 또는 바람직한 임상 결과는 대상체에서 유리 sMIC 수준 감소, 하나 이상의 증상(들) 완화, 결핍 정도 감소, 암 또는 악성종양의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 종양 성장 및/또는 전이의 지연 또는 둔화, 및 치료 부재 하에 예상되는 것과 비교하여 증가된 수명을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여하는"은 MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 다른 결합제를 MIC에 결합하게 하는 방법 또는 경로에 의해 본원에 기재된 바와 같은 MIC 결합 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제 또는 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제를 암호화하는 핵산을 대상체에게 제공하는 것을 지칭한다. 유사하게, 본원에 개시된 본원에 기재된 바와 같은 MIC 결합 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제 또는 본원에 기재된 바와 같은 MIC 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 다른 결합제를 암호화하는 핵산을 포함하는 약제학적 조성물은 대상체에서 효과적인 치료를 초래하는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다.
MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 대한 투여량 범위는 효능에 따라 달라지고, 원하는 효과 예를 들어, MIC의 수준 감소, 종양 성장 둔화 또는 종양 크기 감소를 생산하기에 충분히 많은 양을 포함한다. 투여량은 허용할 수 없는 부작용을 유발할 정도로 많지 않아야 한다. 일반적으로, 투여량은 대상체의 연령, 상태, 및 성별에 따라 달라질 것이며 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 또한 임의의 합병증이 발생할 경우 개별 의사에 의해 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 0.01 mg/체중 kg 내지 10 mg/체중 kg 범위이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 0.05 mg/체중 kg 내지 5 mg/체중 kg이다. 일부 구현예에서, 투여량은 0.01 mg/체중 kg 내지 10 mg/체중 kg 범위이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 0.05 mg/체중 kg 내지 5 mg/체중 kg이다. 대안적으로, 용량 범위는 1 pg/mL 내지 1000 ug/mL 사이의 혈청 수준을 유지하도록 적정될 수 있다. 전신 투여의 경우, 대상체는 예를 들어 0.01 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg 또는 그 이상과 같은 치료제 양을 투여받을 수 있다.
상기 언급된 용량의 투여는 반복될 수 있다. 사실, 유리 또는 미결합된 MIC의 제거가 종양, 암 세포 또는 악성 세포에 대한 면역 공격을 촉진할 수 있는 정도까지, 장기간 투여가 고려되며, 예를 들어 먼저 종양, 암 또는 악성종양 그 자체를 치료한 다음, MIC를 흘리는 능력을 얻게 되는 종양 세포의 발달에 대한 지속적인 감시를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 상기 언급된 용량은 수 주 또는 수 개월 동안 매주, 격주로, 3주마다 또는 매월 투여된다. 치료 지속기간은 대상체의 임상 진행 및 치료에 대한 반응성에 따라 달라진다.
일부 구현예에서, 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 5 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 6 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 8 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 10 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 15 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 100 mg/m2 내지 약 700 mg/m2일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 250 mg/m2일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 375 mg/m2일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 400 mg/m2일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 500 mg/m2일 수 있다.
일부 구현예에서, 용량은 정맥내로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 정맥내 투여는 약 10분 내지 4시간의 기간에 걸쳐 발생하는 주입일 수 있다. 일부 구현예에서, 정맥내 투여는 약 30분 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 발생하는 주입일 수 있다.
일부 구현예에서, 용량은 매주 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 격주로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2주마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3주마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 3주마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 4주마다 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 총 약 2 내지 약 10회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 총 4회 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 총 5회 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 총 6회 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 총 7회 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 총 8회 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 총 9회 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 총 10회 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 총 10회 초과의 용량이 투여된다.
MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 다른 MIC 결합제를 함유하는 약제학적 조성물은 단위 용량으로 투여될 수 있다. 용어 "단위 용량"은 약제학적 조성물과 관련하여 사용될 때 대상체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 생리학적으로 허용되는 희석제, 즉, 담체, 또는 비히클과 회합하여 원하는 치료 효과를 생산하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질(예를 들어, MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분)을 함유한다.
일부 구현예에서, MIC 결합 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 이들 중 어느 하나 또는 둘다의 약제학적 조성물은 면역요법과 함께 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, "면역요법"은 암 또는 악성종양과 싸우기 위해 대상체의 자체 면역 시스템을 유도하거나 또는 증대시키도록 설계된 치료 전략을 지칭한다. 면역요법의 예는 입양 세포 요법(예를 들어, 자가 NK 세포, 동종이계 NK 세포, 자가 T 세포, CAR 변형된 T 세포 및 CAR 변형된 NK 세포), 체크포인트 억제제와 같은 항체, 및 대사 신호전달을 교란하는 항체, 감마-쇄 패밀리 사이토카인 IL-2, IL15 및 이의 변이체와 같은 면역 사이토카인, 화학독소, 방사선 요법, 및 후생유전학적 변형제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Rohaan 등, Virchows Archiv 474: 449-461 (2019); Magalhaes 등, Expert Opinion on Biological Therapy 19: 8, 811-827 (2019) 및 Ott 등, 2019 ASCO Educational Book, Developmental Immunotherapy and Tumor Immunobiology, e70-78 (2020)을 참조하며, 이들의 개시내용이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 입양 세포 요법은 T 세포 요법, 예컨대 T 세포가 대상체 혈액으로부터 제거되고, 암 세포 상의 적합한 표적에 대한 키메라 항원 수용체를 발현하도록 유전적으로 변형된 다음), 대상체에게 재투여되는 CAR T 세포 요법이다. 예를 들어, WO2019/018603; WO2019/090003; WO2020/033927; WO2019089969; WO2015/164675; WO2016064929; WO2019/032929; WO2016/115559; WO2016/033570; WO2014/130657; WO2016028896; WO2015/090230; 및 WO2014/153270을 참조한다.
일부 구현예에서, 입양 세포 요법은 PBMC가 대상체 혈액으로부터 제거되고, 특정 항원에 대한 반응에 대해 프라이밍된 다음, 대상체에게 재투여되는 세포 요법이다(예를 들어, Sipuleucel-T). (예를 들어, WO2001/039594; WO2001/074855; 및 WO1999/063050 참조.)
일부 구현예에서, 입양 세포 요법은 NK 세포 요법이다. NK 세포는 암 세포 상의 적합한 표적에 대한 키메라 항원 수용체를 발현하도로 조작될 수 있고 그런 다음 조작된 NK 세포는 대상체에게 투여된다. (예를 들어, WO2006/103569; WO2018/165291; WO2016/201304; WO2017/100709; WO2019/028337; WO2016/176651 및 WO2018/183385 참조)
일부 구현예에서, 면역요법은 체크포인트 억제제의 투여를 수반한다. 일부 구현예에서, 체크포인트 억제제는 억제제 또는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7-H4, BMA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, LILRB1, LILRB2, CD47, CD137, CD70, 2B4, CD160, TIGIT, CGEN-15049, CHK1, CHK2, SIGLEC-15, NKG2A, CD39, CD73, A2AR, 및 A2BR로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1 등을 억제하는 제제를 포함한다. 적합한 항-CTLA-4 요법제는 예를 들어, 항-CTLA-4 항체, 인간 항-CTLA-4 항체, 마우스 항-CTLA-4 항체, 포유동물 항-CTLA-4 항체, 인간화 항-CTLA-4 항체, 단클론 항-CTLA-4 항체, 다클론 항-CTLA-4 항체, 키메라 항-CTLA-4 항체, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 항-CTLA-4 애드넥틴, 항-CTLA-4 도메인 항체, 단일 쇄 항-CTLA-4 mAb, 중쇄 항-CTLA-4 mAb, 경쇄 항-CTLA-4 mAb, 동시 자극 경로를 작용화하는 CTLA-4의 억제제, PCT 공개 번호 WO 2001/014424에 개시된 항체, PCT 공개 번호 WO 2004/035607에 개시된 항체, 미국 공개 번호 2005/0201994에 개시된 항체, 및 승인된 유럽 특허 번호 EP1212422B 1에 개시된 항체를 포함한다. 추가의 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 5,811,097, 5,855,887, 6,051,227, 및 6,984,720; PCT 공개 번호 WO 01/14424 및 WO 00/37504; 및 미국 공개 번호 2002/0039581 및 2002/086014에 기재되어 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 다른 항-CTLA-4 항체는 예를 들어, WO 98/42752; 미국 특허 번호 6,682,736 및 6,207,156; Hurwitz 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(17): 10067-10071 (1998); Camacho 등, J. Clin. Oncology, 22(145): Abstract No. 2505 (2004) (항체 CP-675206); Mokyr 등, Cancer Res, 58: 5301-5304 (1998), 미국 특허 번호 5,977,318, 6,682,736, 7,109,003, 및 7,132,281에 개시된 것들을 포함한다.
적합한 항-PD-1 및 항-PD-L1 요법제는 예를 들어, 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체, 인간 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체, 마우스 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체, 포유동물 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체, 인간화 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체, 단클론 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체, 다클론 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체, 키메라 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 애드넥틴 및 항-PD-L1 애드넥틴, 항-PD-1 도메인 항체 및 항-PD-L1 도메인 항체, 단일 쇄 항-PD-1 mAb 및 단일 쇄 항-PD-L1 mAb, 중쇄 항-PD-1 mAb 및 중쇄 항-PD-L1 mAb, 및 경쇄 항-PD-1 mAb 및 경쇄 항-PD-L1 mAb를 포함한다. 구체적 구현예에서, 항-PD-1 요법제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, 및 이의 조합을 포함한다. 다른 구체적 구현예에서, 항-PD-L1 요법제는 아테졸리주맙, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, 및 이의 조합을 포함한다.
적합한 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체는 또한 Topalian, 등, Immune Checkpoint Blockade: A Common Denominator Approach to Cancer Therapy, Cancer Cell 27: 450-61 (April 13, 2015)에 기재되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 체크포인트 억제제는 이필리무맙(Yervoy), 니볼루맙(Opdivo), 펨브롤리주맙(Keytruda), 아테졸리주맙(Tecentriq), 아벨루맙(Bavencio), 또는 더발루맙(Imfinzi)이다.
일부 구현예에서, 면역요법을 받는 대상체에서 치료 결과를 개선하는 방법이 제공된다. 방법은 일반적으로 유효량의 면역요법을 암에 걸린 대상체에게 투여하는 단계; 및 결합제 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 결합제는 순환 MIC에 특이적으로 결합하고; 여기서 대상체의 치료 결과는 면역요법 단독의 투여와 비교하여 개선된다. 일부 구현예에서, 결합제는 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하여, 여기서 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입으로 임의적으로 변형되고, 여기서 결합제는 항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 결합제는 (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 결합제는 MIC에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 결합제는 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다. 일부 구현예에서, 결합제는 단클론 항체, Fab, Fab', F(ab'), Fv, 디술피드 연결된 Fc, scFv, 단일 도메인 항체, 디아바디, 이중특이적 항체, 또는 다중특이적 항체이다.
일부 구현예에서, 개선된 치료 결과는 치료되는 암에 대한 표준 의학적 기준에 의해 결정된 바와 같은 안정 질환, 부분 반응 또는 완전 반응으로부터 선택된 객관적 반응이다. 일부 구현예에서, 개선된 치료 결과는 감소된 종양 부담이다. 일부 구현예에서, 개선된 치료 결과는 무진행 생존 또는 무질환 생존이다.
일부 구현예에서, 방법은 내인성 NK 세포 또는 T 세포 또는 그들의 전구체를 고갈시킴으로써 면역계를 손상시키는 화학요법 또는 다른 치료의 투여 후 적어도 4주, 적어도 6주 또는 적어도 8주 후에 MIC 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 추가로 투여한다. 일부 이러한 구현예에서, 화학요법 또는 치료는 방사선 요법, 또는 화학요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학요법제의 비제한적인 예는 다음을 포함할 수 있다: 티오테파 및 CYTOXANTM 사이클로포스파미드와 같은 알킬화제; 부술판, 임프로술판 및 피포술판과 같은 알킬 술포네이트; 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에티일렌티오포스포라미드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘루테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴과 같은 니트로소우레아; 에네디인 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마ll 및 칼리케아미신 오메가ll(예를 들어, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) 참조)와 같은 항생제; 다이네미신 A를 포함하는 다이네미신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN.RTM. 독소루비신(모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항-대사물; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄과 같은 항-부신; 프롤린산과 같은 엽산 보충물; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데모콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSKTM 다당류 복합체(JHS Natural Products, 오리건주 유진); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOLTM 파클리탁셀(Bristol-Myers Squibb Oncology, 뉴저지주 프린스턴), ABRAXANE.RTM. 크레모포르-프리, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(American Pharmaceutical Partners, 일리노이주 샴버그), 및 TAXOTERETM 독세탁셀(Rhone-Poulenc Rorer, 프랑스 엉또니); 클로란부실; GEMZARTM 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; NAVELBINETM 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(Camptosar, CPT-11)(이리노테칸과 5-FU 및 류코보린의 치료 레지멘 포함); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로르니틴(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린(LV); 옥살리플라틴 치료 레지멘(FOLFOX)을 포함하는 옥살리플라틴; 라파티닙(TykerbTM); 세포 증식을 감소시키는 PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR(예를 들어, 에를로티닙(TarcevaTM)) 및 VEGF-A의 억제제 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체.
"방사선 요법"이란 정상적으로 기능하거나 또는 세포를 완전히 파괴하는 능력을 제한하기 위해 세포에 충분한 손상을 유도하도록 지시된 감마선 또는 베타선의 사용을 의미한다.
개시내용의 구현예에 대한 설명은 철저한 것으로 또는 개시된 정확한 형태로 개시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 개시내용의 구체적 구현예, 및 예는 예시적 목적을 위해 본원에 기재되어 있지만, 관련 분야의 숙련자가 인식하는 바와 같이, 개시내용의 범위 내에서 다양한 등가 변형이 가능하다. 본원에 제공된 개시내용의 교시는 적절한 경우 다른 절차 또는 방법에 적용될 수 있다. 본원에 기재된 다양한 구현예는 추가 구현예를 제공하도록 조합될 수 있다. 개시내용의 측면은 필요에 따라 개시내용의 추가 구현예를 제공하기 위해 상기 참조 및 출원의 조성, 기능 및 개념을 이용하도록 변형될 수 있다. 이러한 변화 및 다른 변화가 상세한 설명에 비추어 개시내용에 대해 이루어질 수 있다.
전술한 구현예 중 임의의 것에 대한 특정 요소는 다른 구현예의 요소와 조합되거나 또는 대체될 수 있다. 더욱이, 개시내용의 특정 구현예와 연관된 장점이 이러한 구현예의 맥락에서 기재되었지만, 다른 구현예가 또한 이러한 장점을 나타낼 수 있고, 모든 구현예가 반드시 개시내용의 범위 내에 속하는 이러한 장점을 나타낼 필요는 없다.
식별된 모든 특허 및 다른 간행물은 예를 들어, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 이러한 간행물에 기재된 방법론을 설명하고 개시하려는 목적으로 참조로 본원에 명시적으로 포함된다. 이러한 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 그들의 공개를 위해서만 제공된다. 이와 관련하여 어떤 것도 발명자들이 이전 발명 또는 임의의 다른 이유 면에서 이러한 개시내용을 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 관한 모든 진술은 출원인에게 이용가능한 정보에 기반하며 이들 문서의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 임의의 승인을 구성하지 않는다.
비제한적인 예시적 구현예
본 발명은 하기 구현예에 의해 추가로 예시되며 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
1. (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변(VH) 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 결합제로서, 상기 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역은 프레임워크 영역에서 1 내지 8개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입으로 임의적으로 변형되는 것인, 결합제.
2. (i) 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 (ii) 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 결합제.
3. 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 결합제로서, 상기 VH 영역은 서열번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 HCDR1, 서열번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하고, 상기 VL 영역은 서열번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하고, 상기 VH 및 VL 영역 각각은 인간화 프레임워크 영역을 포함하는 것인, 결합제.
4. 구현예 3에 있어서, 상기 인간화 VH 프레임워크 영역이 IMGT IGHV4-59*11(서열번호: 29) 및 IGHJ4*01(서열번호: 30) 또는 IGHV4-30-4*01(서열번호: 31) 및 IGHJ4*01(서열번호: 30)에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 생식계열 유전자로부터 유래되는 것인, 결합제.
5. 구현예 3 또는 4에 있어서, 상기 인간화 VL 프레임워크 영역이 IMGT IGKV1-NL1*01(서열번호: 32) 및 IMGT IGKJ1*01(서열번호: 33), IMGT IGKV1-33*01(서열번호: 34) 및 IMGT IGKJ1*01(서열번호: 33) 또는 IMGT IGKV1-5*01(서열번호: 35) 및 IMGT IGKJ1*01(서열번호: 33)에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 생식계열 유전자로부터 유래되는 것인, 결합제.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결합제가 MIC에 특이적으로 결합하는 것인, 결합제.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결합제가 항체 또는 이의 항원-결합 부분인, 결합제.
8. 구현예 7에 있어서, 상기 결합제가 단클론 항체, Fab, Fab', F(ab'), Fv, 디술피드 연결된 Fc, scFv, 단일 도메인 항체, 디아바디, 이중특이적 항체, 또는 다중특이적 항체인, 결합제.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이 중쇄 불변 영역을 추가로 포함하는 것인, 결합제.
10. 구현예 9에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 IgG 이소형의 것인, 결합제.
11. 구현예 10에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 IgG1 불변 영역인, 결합제.
12. 구현예 10에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 IgG4 불변 영역인, 결합제.
13. 구현예 11에 있어서, 상기 중쇄 가변 및 불변 영역이 서열번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인, 결합제.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역이 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하는 것인, 결합제.
15. 구현예 14에 있어서, 상기 경쇄 불변 영역이 카파 이소형의 것인, 결합제.
16. 구현예 15에 있어서, 상기 경쇄 가변 및 불변 영역이 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인, 결합제.
17. 구현예 9 내지 16 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 인간 Fc감마RIII에 대한 결합 친화도를 증가시키는 적어도 아미노산 변형을 추가로 포함하는 것인, 결합제.
18. 구현예 9 내지 17 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 하나 이상의 Fc감마 수용체에 대한 결합을 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 변형을 추가로 포함하는 것인, 결합제.
19. 구현예 9 내지 17 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 CDC 활성을 증가시키는 적어도 하나의 아미노산 변형을 추가로 포함하는 것인, 결합제.
20. 구현예 1 내지 19 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결합제가 단일 특이적인 것인, 결합제.
21. 구현예 1 내지 20 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결합제가 2가인, 결합제.
22. 구현예 21에 있어서, 상기 결합제가 제2 결합 도메인을 포함하고 결합제가 이중특이적인 것인, 결합제.
23. 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결합제가 가용성 MIC(sMIC)에 특이적으로 결합하는 것인, 결합제.
24. 구현예 1 내지 23 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결합제가 항체 B10G5의 것보다 더 큰 결합 친화도로 MIC에 특이적으로 결합하는 것인, 결합제.
25. 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 결합제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
26. 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 암호화하며, 임의적으로 서열번호: 21에 제시된 핵산 서열을 갖는, 핵산.
27. 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 암호화하며, 임의적으로 서열번호: 22에 제시된 핵산 서열을 갖는, 핵산.
28. 임의적으로 서열번호: 21 및 서열번호: 22에 제시된 핵산 서열을 갖는, 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 결합제를 암호화하는, 핵산.
29. 구현예 26 내지 28 중 어느 한 구현예의 핵산을 포함하는 벡터.
30. 구현예 26 내지 28 중 어느 한 구현예의 핵산 또는 구현예 29의 벡터를 포함하는 세포주.
31. 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 결합제 또는 구현예 25의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, MIC+ 암을 치료하는 방법.
32. 구현예 31에 있어서, 상기 암이 암종, 육종, 신경내분비계 종양, 또는 혈액 악성종양인, 방법.
33. 구현예 33에 있어서, 상기 암이 암종인, 방법.
34. 구현예 33에 있어서, 상기 암종이 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 및 두경부암으로부터 선택되는 것인, 방법.
35. 구현예 32에 있어서, 상기 암이 혈액 악성종양인, 방법.
36. 구현예 33에 있어서, 상기 혈액 악성종양이 림프종 또는 다발성 골수종인, 방법.
37. 구현예 31 내지 36 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체에게 면역요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
38. 구현예 37에 있어서, 상기 면역요법이 입양 세포 요법 또는 체크포인트 억제제를 포함하는 것인, 방법.
39. 구현예 38에 있어서, 상기 면역요법이 입양 세포 요법을 포함하는 것인, 방법.
40. 구현예 39에 있어서, 상기 입양 세포 요법이 자가 NK 세포, 동종이계 NK 세포, 자가 T 세포, CAR 변형된 T 세포 및 CAR 변형된 NK 세포로부터 선택되는 것인, 방법.
41. 구현예 38에 있어서, 상기 면역요법이 체크포인트 억제제를 포함하는 것인, 방법.
42. 구현예 41에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 인간 PD-1, 인간 PD-L1, 또는 인간 CTLA4에 특이적으로 결합하는 항체로부터 선택되는 것인, 방법.
43. 구현예 42에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙 또는 이필리무맙인, 방법.
44. 구현예 31 내지 43 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학요법이 결합제의 투여 전에 적어도 4주 동안 대상체에게 투여되지 않는 것인, 방법.
45. 구현예 31 내지 44 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결합제가 정맥내로 투여되는 것인, 방법.
46. 구현예 31 내지 45 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결합제가 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
47. 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 결합제 또는 구현예 25의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 대상체에서 순환 sMIC의 수준을 감소시키는 방법.
48. 구현예 47에 있어서, 상기 암이 암종, 육종, 신경내분비계 종양, 또는 혈액 악성종양인, 방법.
49. 구현예 48에 있어서, 상기 암이 암종인, 방법.
50. 구현예 49에 있어서, 상기 암종이 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 및 두경부암으로부터 선택되는 것인, 방법.
51. 구현예 48에 있어서, 상기 암이 혈액 악성종양인, 방법.
52. 구현예 51에 있어서, 상기 혈액 악성종양이 림프종 또는 다발성 골수종인, 방법.
53. 면역요법을 받는 대상체에서 치료 결과를 개선하는 방법으로서,
a. 유효량의 면역요법을 암에 걸린 대상체에게 투여하는 단계; 및
b. 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 결합제 또는 구현예 25의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하되, 상기 결합제는 MIC에 특이적으로 결합하는 것인, 단계를 포함하며;
상기 대상체의 치료 결과는 면역요법 단독의 투여와 비교하여 개선되는 것인, 방법.
54. 구현예 53에 있어서, 상기 개선된 치료 결과가 안정 질환, 부분 반응 또는 완전 반응으로부터 선택된 객관적 반응인, 방법.
55. 구현예 53에 있어서, 상기 개선된 치료 결과가 감소된 종양 부담인, 방법.
56. 구현예 53에 있어서, 상기 개선된 치료 결과가 무진행 생존 또는 무질환 생존인, 방법.
57. 구현예 53에 있어서, 상기 면역요법이 입양 세포 요법 또는 체크포인트 억제제인, 방법.
58. 구현예 57에 있어서, 상기 면역요법이 입양 세포 요법인, 방법.
59. 구현예 58에 있어서, 상기 입양 세포 요법이 자가 NK 세포, 동종이계 NK 세포, 자가 T 세포, CAR 변형된 T 세포 및 CAR 변형된 NK 세포를 포함하는 것인, 방법.
60. 구현예 57에 있어서, 상기 면역요법이 체크포인트 억제제인, 방법.
61. 구현예 60에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 인간 PD-1, 인간 PD-L1, 또는 CTLA4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 것인, 방법.
62. 구현예 61에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙 또는 이필리무맙인, 방법.
63. 구현예 53 내지 62 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학요법이 결합제의 투여 전에 적어도 4주 동안 대상체에게 투여되지 않는 것인, 방법.
64. 구현예 53 내지 63 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결합제가 정맥내로 투여되는 것인, 방법.
65. 구현예 53 내지 64 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결합제가 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
66. 대상체에서 MIC+ 암의 치료를 위한 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 결합제 또는 구현예 25의 약제학적 조성물의 용도.
67. 면역요법을 받는 대상체에서 MIC+ 암의 치료를 위한 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 결합제 또는 구현예 25의 약제학적 조성물의 용도.
68. 구현예 1 및 3 내지 24 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 VH가 서열번호: 1, 23 및 24에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터 선택되고 VL이 서열번호: 2, 25, 및 26에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터 선택되는 것인, 결합제.
69. 구현예 68에 있어서, 상기 VH가 서열번호: 24에 제시된 아미노산 서열을 갖고 VL이 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인, 결합제.
실시예
실시예 1: 인간화 항체의 생성
하기 실시예는 항체 B10G5의 인간화 버전의 제조를 설명한다. 3개의 인간화 경쇄 및 3개의 인간화 중쇄를 2개의 상이한 중쇄 및 경쇄 인간 수용자 프레임워크에 기반하여 설계하였다. 각 모체 쇄에 대한 첫번째 인간화 쇄는 첫번째 프레임워크를 활용하고 최소 모체 항체 프레임워크 서열을 갖는 대부분의 인간 서열을 함유한다(인간화 HC 1, LC 1로 지정됨). 각 모체 쇄에 대한 두번째 인간화 쇄는 이전과 동일한 프레임워크를 사용하지만 추가의 모체 서열을 함유한다(인간화 HC 2, LC 2로 지정됨). 각각에 대한 세번째 인간화 쇄는 두번째 각각의 프레임워크를 활용하고, HC 2/LC 2와 유사하게, 또한 인간 프레임워크와 융합된 추가의 모체 서열을 함유한다(인간화 HC 3, LC 3으로 지정됨).
그런 다음 인간화 경쇄 및 중쇄는 변이체 완전 인간화 항체를 생성하도록 조합될 준비가 되었다. 인간화 경쇄 및 중쇄의 모든 가능한 조합을 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 그들의 발현 수준 및 결합 친화도 테스트에 대해 테스트하였다.
먼저 가변 영역 서열을 합성하여 전장 항체 유전자를 구축하였다. 서열은 포유동물 세포에서의 발현에 대해 최적화되었다. 그런 다음 이들 가변 영역 서열을 이미 인간 Fc 도메인을 함유하는 발현 벡터로 클로닝하였으며; 중쇄의 경우, IgG1 불변 영역을 요청에 따라 활용하였다. 게다가, 비교를 위해, 모체 항체의 중쇄 및 경쇄를 동일한 백본 Fc 서열을 사용하여 전장 키메라 쇄로서 구축하였다. 항체는 하기 표 1에 제시된 바와 같이 식별되었다.
표 1. 인간화 항체 조합
실시예 2: 소규모 생산에서 인간화 항체의 평가
모든 9개의 인간화 항체는 0.01 리터 소규모 생산을 거쳤다. B10G5 항체는 또한 직접 비교를 위해 확장되었다. 지시된 중쇄 및 경쇄에 대한 플라스미드를 혈청이 없는 화학적으로 정의된 배지를 사용하여 현탁액에서 배양된 HEK293 세포 내로 형질감염시켰다. 형질감염 5일 후, 각 생산 실행으로부터의 조건화된 배지를 수집하고 정화하였다. 조건화된 배지의 항체를 MabSelect SuRe™ 단백질 A 배지(GE Healthcare)를 사용하여 정제하였다. 최종 수율은 하기에 제공된다(표 2).
표 2. 소규모 생산에서 항체 수율(mg)
환원 조건 하에 CE-SDS 분석을 LabChip GXII(Perkin Elmer)를 사용하여 항체에 대해 수행하였고 생성된 전기영동도를 분석하였다. 중쇄 및 경쇄의 별개의 피크를 정제된 인간화 항체에 대해 관찰하였으며; 중쇄 및 경쇄에 대한 피크 높이 [또는 곡선하 면적]는 유사하였다. 항체 C(HC2/LC2) 및 K(HC2/LC3)는 가장 큰 항체 수율을 생산하였다.
실시예 3: 인간화 항체의 결합 친화도 테스트
실시예 2로부터의 정제된 항체를 인간 전립선 종양 세포주 M12에서 FACS에 의해 결합 친화도에 대해 분석하였다. 3가지 상이한 항체 농도를 테스트하였다(0.1 ug/mL, 0.05 ug/mL 및 0.01 ug/mL). 결합 친화도를 비교하기 위해, 각 농도에서 각 항체에 대한 MFI를 결정하였고 결과를 도 1에 제시된 바와 같이 플롯팅하였다. 0.1 ug/mL 농도에서 위에서 아래로, 항체는 Ab-G, Ab-K, Ab-E, Ab-J, Ab-I 및 Ab-H (중첩), Ab-D, Ab-B, Ab-A 및 Ab-C이다. 놀랍게도, 2개의 항체, 즉, Ab-G 및 Ab-K는 항체 J(인간 IgG1 Fc 영역을 갖는 키메라 B10G5)보다 더 높은 MFI를 가졌다.
실시예 4: BLI에 의한 항체 K의 BLI 분석
일반적으로 Kamat 및 Rafique, Analytical Biochemistry 536: 16-31 (2017)에 기재된 바와 같이 Octet Red96(ForteBio)을 사용하여 생물층 간섭 측정(BLI)을 수행하였다. 항체 샘플, 즉, Ab-K 및 Ab-J(키메라 B10G5)를 동적 등급 바이오센서 상에서 포착하였다. 그런 다음 로딩된 바이오센서를 0.1% BSA, 0.02% Tween-20, pH 7.2를 함유하는 PBS 완충액에서 연속적으로 희선된 항원(MICB)을 함유하는 일련의 희석 샘플에 침지하였다. 150초 동안 회합 이어서 200초 동안 해리가 관찰되었다. 동일한 항원 농도의 중복 주입은 우수한 중첩을 보였다. Scrubber 소프트웨어를 사용하여 1:1 결합 모델 및 질량 수송 제한이 있는 글로벌 맞춤을 사용하여 동적 분석을 수행하였다. 도 2a-2b를 참조하면, Ab-K(도 2b)는 키메라 항체 B10G5(Ab-J, Kd = 12.1 nM)(도 2a)의 것보다 더 높은 친화도(Kd = 7.2 nM)를 가졌다.
실시예 5: NK 세포 세포독성 검정
NK 세포 세포독성을 자극하는 항체 K의 능력을 결정하였다. NK 세포는 Stem Cell Technologies(캐나다 브리티시 콜럼비아 밴쿠버)로부터의 단리 키트를 사용하여 건강한 공여자 PBMC로부터 음성적으로 선택하였다. 정제된 NK 세포를 IL-2(1000 U/mL)로 18시간 동안 활성화시킨 후 이들을 10 ug/ml의 대조군 인간 IgG, 항체 Ab-J(인간 IgG1 Fc 영역을 갖는 키메라 B10G5), 또는 항체 K(Ab-K)와 37℃에서 30분 동안 사전 인큐베이션된 UC1 종양 세포 또는 PL-12 세포에 대한 세포독성 검정에 사용하였다. 표준 4시간 51Cr 방출 검정을 사용하여 NK 세포-매개 세포독성을 결정하였다(Jewett A. 등, Hum. Immunol. 2003;64: 505-520). 구체적으로, NK 세포를 51Cr-표지된 UC1 또는 PL12 세포와 10:1 비율로 4시간 동안 세포 배양 인큐베이터에서 공동 인큐베이션하였다. 4시간 인큐베이션 후, 각 샘플로부터 상청액을 수확하고 감마 계수기에서 계수하였다. 특이적 세포독성 백분율은 다음 공식을 사용하여 계산하였다: % 세포독성 = (실험적 cpm - 자발적 cpm) / (총 cpm - 자발적 cpm). NK 세포 사멸 활성은 표적 세포의 30%를 용해하는 데 필요한 NK 세포의 역수 Х 100을 사용하여 결정된 용해 단위 30/106 세포로 표현하였다. 각 조건의 5개 복제물이 실험에 포함되었다.
도 3a-3b를 참조하면, 항체 K(Ab-K)는 MIC+ 갑상선 종양세포종 UC1 종양 세포(도 3a); 및 췌장 PL12 세포(또한 Panc 10.05로 불림; 도 3b)의 IL-2 활성화된 1차 NK 세포 사멸을 향상시키는 데 있어서 키메라 항체 B10G5보다 더 높은 활성을 입증한다.
실시예 6: 응집 검정
뮤린 항체 B10G5, 키메라 Ab-K 항체(ch-Ab-K, 인간화 가변 영역 및 뮤린 Fc), 및 항체 K(Ab-K, 인간화)의 샘플을 준탄성 광 산란 기기를 사용한 동적 광 산란(DLS)을 사용하여 검정하였다. B10G5, ch-Ab-K, 또는 Ab-K를 각각 1.0 mg/mL의 농도로 50 μL의 부피로 PBS 완충액에 희석하였다. 모든 샘플을 스핀-필터링(SpinX® Cat. # 8160)에 의해 여과하여 원치않은 큰 입자를 제거하고 검정 전에 가스 제거하였다. 5μL 샘플을 사용하여 Unchained Lab nanoDLS pUNK 기계를 사용한 DLS 검정을 위한 각각의 일회용 큐벳에 로딩하였다. 검정의 세부 사항은 예를 들어, Berne 등, Dynamic Light Scattering with Applications to Chemistry, Biology and Physics, Courier Dover Publications, ISBN 0-486-41155-9 (2000)에 기재되어 있다. 이 검정에서, DLS는 확산 입자로 인한 산란된 광 강도의 변동을 측정한다. 유체역학적 직경(x-축)이 증가함에 따라, 입자는 시간이 지나면서 응집된다. 피크 면적은 항체 총량의 백분율로서, 상이한 항체 종(예를 들어, 항체 단량체 또는 응집체)의 각각의 수준을 나타낸다.
도 4a-4c는 각각 뮤린 항체 B10G5(뮤린 IgG1, 도 4a), 키메라 Ab-K 항체(ch-Ab-K, Ab-K 인간화 가변 영역과 뮤린 IgG1-Fc로 구성됨)(도 4b), 및 Ab-K(인간화)(도 4c)에 대한 항체 단량체 및 응집체의 수준을 보여준다. 항체 키메라 Ab-K(도 4b, 99.5%) 및 완전 인간화 항체 Ab-K(도 4c, 99.95%)의 더 높은 단량체 수준에 의해 보여진 바와 같이, 키메라 항체 ch-Ab-K 및 완전 인간화 항체 Ab-K는 둘 다 뮤린 항체 B10G5보다 용액에서 더 안정하다.
실시예 7: 면역요법 임상 시험
I 상 임상 시험은 MIC+ 종양 샘플을 갖거나 또는 혈청 sMIC+인 암 환자에서 수행된다. MIC 항체의 안전성 및 최대 허용 용량(MTD) 및 1차 효능은 적응 용량 상승 3+3 설계 또는 시간 대 사건 베이지안 최적 간격(Time-to-Event Bayesian Optimal Interval) 설계를 사용하여 결정된다. 환자 집단은 표준 치료에 실패했지만, 화학 치료 경험이 없는 환자를 포함한다. MIC 항체의 시험 용량 범위는 0.01 mg/Kg 내지 100 mg/Kg이며 최대 90-일 기간 동안 2-4주마다 I. V. 주입하고 최대 1년 동안 추적하여 MTD 또는 권장된 2 상 용량(RP2D)을 결정할 수 있다. 유의한 부작용을 나타내지 않는 환자의 경우, 1차 효능을 결정하기 위해 최대 2년의 임상 추적과 함께 장기간 주입이 수행될 것이다.
본 발명은 본원에 기재된 구체적 구현예에 의해 범위가 제한되지 않아야 한다. 실제로, 본원에 기재된 것들에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 전술된 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
특허, 특허 출원 공개, 및 과학적 문헌을 포함하는 다양한 간행물이 본원에 인용되며, 이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다.
서열 목록
서열번호: 1 - HC2의 VH 아미노산 서열
서열번호: 2 - LC3의 VL 아미노산 서열
서열번호: 3 - VH-IgG1 아미노산 서열
서열번호: 4 - VL-Ig카파 아미노산 서열
서열번호: 5 신호 서열
서열번호: 6 신호 서열
서열번호: 7 신호 서열을 갖는 VH-IgG1 아미노산 서열
서열번호: 8 신호 서열을 갖는 VL-Ig카파 아미노산 서열
서열번호: 9 인간 MICA, 이소형 1_
서열번호: 10 인간 MICB, 이소형 1
서열번호: 11 VH CDR1
서열번호: 12 VH CDR2
서열번호: 13 VH CDR3
서열번호: 14 VL CDR1
서열번호: 15 VL CDR2
서열번호: 16 VL CDR3
서열번호: 17
(Gly Gly Gly Gly Ser)n, 여기서 n = 1 내지 5
서열번호: 18
서열번호: 19 HC2에 대한 코딩 서열
서열번호: 20 LC3에 대한 코딩 서열
서열번호: 21 VH 코딩 영역
서열번호: 22 VL 코딩 영역
서열번호: 23 HC1의 VH 아미노산 서열
서열번호: 24 HC3의 VH 아미노산 서열
서열번호: 25 LC1의 VL 아미노산 서열
서열번호: 26 LC2의 VL 아미노산 서열
서열번호: 27 가용성 MICA
서열번호: 28 가용성 MICB
서열번호: 29 IGHV4-59*11 (MK471385)
서열번호: 30 IGHJ4*01
서열번호: 31 IGHV4-30-4*01 (Z14238)
서열번호: 32 IGKV1-NL1-4*01 (Y14865)
서열번호: 33 IGKJ1*01 (J00242)
서열번호: 34 IGKV1-33*01 (M64856)
서열번호: 35 IGKV1-5*01 (Z00001)
서열번호: 36 B10G5 VH
서열번호: 37 B10G5 VL
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Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
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Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
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Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
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210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
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Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<213> Artificial sequence
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala His Ile Asn Asn Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Asp Ala Thr Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Trp Ser Thr Pro Trp
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100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Signal Sequence
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245 250 255
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275 280 285
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290 295 300
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Leu Glu Thr Lys Glu Trp Thr Met Pro Gln Ser Ser Arg Ala Gln Thr
145 150 155 160
Leu Ala Met Asn Val Arg Asn Phe Leu Lys Glu Asp Ala Met Lys Thr
165 170 175
Lys Thr His Tyr His Ala Met His Ala Asp Cys Leu Gln Glu Leu Arg
180 185 190
Arg Tyr Leu Lys Ser Gly Val Val Leu Arg Arg Thr Val Pro Pro Met
195 200 205
Val Asn Val Thr Arg Ser Glu Ala Ser Glu Gly Asn Ile Thr Val Thr
210 215 220
Cys Arg Ala Ser Gly Phe Tyr Pro Trp Asn Ile Thr Leu Ser Trp Arg
225 230 235 240
Gln Asp Gly Val Ser Leu Ser His Asp Thr Gln Gln Trp Gly Asp Val
245 250 255
Leu Pro Asp Gly Asn Gly Thr Tyr Gln Thr Trp Val Ala Thr Arg Ile
260 265 270
Cys Gln Gly Glu Glu Gln Arg Phe Thr Cys Tyr Met Glu His Ser Gly
275 280 285
Asn His Ser Thr His Pro Val Pro Ser Gly Lys Val Leu Val Leu Gln
290 295 300
Ser His Trp Gln Thr Phe His Val Ser Ala Val Ala Ala Ala Ala Ile
305 310 315 320
Phe Val Ile Ile Ile Phe Tyr Val Arg Cys Cys Lys Lys Lys Thr Ser
325 330 335
Ala Ala Glu Gly Pro Glu Leu Val Ser Leu Gln Val Leu Asp Gln His
340 345 350
Pro Val Gly Thr Ser Asp His Arg Asp Ala Thr Gln Leu Gly Phe Gln
355 360 365
Pro Leu Met Ser Asp Leu Gly Ser Thr Gly Ser Thr Glu Gly Ala
370 375 380
<210> 10
<211> 383
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Gly Leu Gly Arg Val Leu Leu Phe Leu Ala Val Ala Phe Pro Phe
1 5 10 15
Ala Pro Pro Ala Ala Ala Ala Glu Pro His Ser Leu Arg Tyr Asn Leu
20 25 30
Met Val Leu Ser Gln Asp Gly Ser Val Gln Ser Gly Phe Leu Ala Glu
35 40 45
Gly His Leu Asp Gly Gln Pro Phe Leu Arg Tyr Asp Arg Gln Lys Arg
50 55 60
Arg Ala Lys Pro Gln Gly Gln Trp Ala Glu Asn Val Leu Gly Ala Lys
65 70 75 80
Thr Trp Asp Thr Glu Thr Glu Asp Leu Thr Glu Asn Gly Gln Asp Leu
85 90 95
Arg Arg Thr Leu Thr His Ile Lys Asp Gln Lys Gly Gly Leu His Ser
100 105 110
Leu Gln Glu Ile Arg Val Cys Glu Ile His Glu Asp Ser Ser Thr Arg
115 120 125
Gly Ser Arg His Phe Tyr Tyr Asp Gly Glu Leu Phe Leu Ser Gln Asn
130 135 140
Leu Glu Thr Gln Glu Ser Thr Val Pro Gln Ser Ser Arg Ala Gln Thr
145 150 155 160
Leu Ala Met Asn Val Thr Asn Phe Trp Lys Glu Asp Ala Met Lys Thr
165 170 175
Lys Thr His Tyr Arg Ala Met Gln Ala Asp Cys Leu Gln Lys Leu Gln
180 185 190
Arg Tyr Leu Lys Ser Gly Val Ala Ile Arg Arg Thr Val Pro Pro Met
195 200 205
Val Asn Val Thr Cys Ser Glu Val Ser Glu Gly Asn Ile Thr Val Thr
210 215 220
Cys Arg Ala Ser Ser Phe Tyr Pro Arg Asn Ile Thr Leu Thr Trp Arg
225 230 235 240
Gln Asp Gly Val Ser Leu Ser His Asn Thr Gln Gln Trp Gly Asp Val
245 250 255
Leu Pro Asp Gly Asn Gly Thr Tyr Gln Thr Trp Val Ala Thr Arg Ile
260 265 270
Arg Gln Gly Glu Glu Gln Arg Phe Thr Cys Tyr Met Glu His Ser Gly
275 280 285
Asn His Gly Thr His Pro Val Pro Ser Gly Lys Ala Leu Val Leu Gln
290 295 300
Ser Gln Arg Thr Asp Phe Pro Tyr Val Ser Ala Ala Met Pro Cys Phe
305 310 315 320
Val Ile Ile Ile Ile Leu Cys Val Pro Cys Cys Lys Lys Lys Thr Ser
325 330 335
Ala Ala Glu Gly Pro Glu Leu Val Ser Leu Gln Val Leu Asp Gln His
340 345 350
Pro Val Gly Thr Gly Asp His Arg Asp Ala Ala Gln Leu Gly Phe Gln
355 360 365
Pro Leu Met Ser Ala Thr Gly Ser Thr Gly Ser Thr Glu Gly Thr
370 375 380
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VH CDR1
<400> 11
Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Tyr Ala
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VH CDR2
<400> 12
Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VH CDR3
<400> 13
Ala Arg Gly Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VL CDR1
<400> 14
Arg Ala Ser Ala His Ile Asn Asn Trp
1 5
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VL CDR2
<400> 15
Asp Ala Thr Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VL CDR3
<400> 16
Gln His Tyr Trp Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 17
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic linker
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(25)
<223> (G4S)n linker where n = 1 to 5
<400> 17
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 18
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Hexahistidinyl tag
<400> 18
His His His His His His
1 5
<210> 19
<211> 1413
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Coding Sequence for HC2
<400> 19
atggacccca agggcagcct gagctggaga atcctgctgt tcctgagcct ggccttcgag 60
ctgagctacg gcgaagtgca gctgcaggaa tctggccctg gcctcgtgaa gccttcccag 120
accctgtctc tgacctgcac cgtgtccggc tactccatca cctccgacta cgcctggaac 180
tggatccggc agcctcctgg caagggactg gaatggatcg gctacatctc ctactccggc 240
tccaccaact acaaccccag cctgaagtcc agagtgacca tctcccggga cacctccaag 300
aaccagttct ccctgaagct gtcctccgtg accgccgctg ataccgccgt gtactactgt 360
gctagaggcg gcacctactt cgactactgg ggccagggca ccctcgtgac cgtgtcatct 420
gctagcacca agggccccag cgtgttccct ctggccccca gcagcaagag caccagcggc 480
ggaaccgccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgtcc 540
tggaacagcg gcgctctgac cagcggagtg cacaccttcc ctgccgtgct gcagagcagc 600
ggcctgtact ccctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 660
tacatctgca acgtgaacca caagccctcc aacaccaagg tggacaagaa ggtggagcct 720
aagagctgcg acaagaccca cacctgccct ccctgccccg cccccgagct gctgggcgga 780
cccagcgtgt tcctgttccc tcccaagccc aaggacaccc tgatgatcag ccgcaccccc 840
gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 900
tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc ctcgggagga gcagtacaac 960
tccacctacc gcgtggtgag cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 1020
gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcccgctc ccatcgagaa gaccatcagc 1080
aaggccaagg gccagccccg ggagcctcag gtgtacaccc tgccccccag ccgcgacgag 1140
ctgaccaaga accaggtgag cctgacctgc ctggtgaagg gcttctaccc ctccgacatc 1200
gccgtggagt gggagagcaa cggccagcct gagaacaact acaagaccac ccctcccgtg 1260
ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctga ccgtggacaa gtcccggtgg 1320
cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1380
cagaagagcc tgagcctgag ccccggatag taa 1413
<210> 20
<211> 705
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Coding Sequence for LC3
<400> 20
atggagaccg acaccctgct gctctgggtg ctgctgctct gggtgcccgg ctccaccgga 60
gacgtcgtga tgacccagtc cccctccaca ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgacc 120
atcacctgtc gggcctccgc ccacatcaac aactggctgg cctggtatca gcagaagccc 180
ggcaaggccc ctaagctgct gatctctgat gccacctccc tggaatccgg cgtgccctcc 240
agattctccg gctctggctc tggcaaggag tataccctga ccatcagctc cctgcagccc 300
gatgacttcg ccacctacta ctgccagcac tactggtcca ccccctggac ctttggccaa 360
ggcaccaagg tggaaatcaa gcggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 420
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 480
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 540
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 600
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 660
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 705
<210> 21
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VH Coding Region
<400> 21
gaagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc cttcccagac cctgtctctg 60
acctgcaccg tgtccggcta ctccatcacc tccgactacg cctggaactg gatccggcag 120
cctcctggca agggactgga atggatcggc tacatctcct actccggctc caccaactac 180
aaccccagcc tgaagtccag agtgaccatc tcccgggaca cctccaagaa ccagttctcc 240
ctgaagctgt cctccgtgac cgccgctgat accgccgtgt actactgtgc tagaggcggc 300
acctacttcg actactgggg ccagggcacc ctcgtgaccg tgtcatct 348
<210> 22
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VL Coding Region
<400> 22
gacgtcgtga tgacccagtc cccctccaca ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc gggcctccgc ccacatcaac aactggctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ctaagctgct gatctctgat gccacctccc tggaatccgg cgtgccctcc 180
agattctccg gctctggctc tggcaaggag tataccctga ccatcagctc cctgcagccc 240
gatgacttcg ccacctacta ctgccagcac tactggtcca ccccctggac ctttggccaa 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 23
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VH amino acid sequence of HC1
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VH amino acid sequence of HC3
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 25
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VL amino acid sequence of LC1
<400> 25
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala His Ile Asn Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Ser Asp Ala Thr Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Trp Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VL amino acid sequence of LC2
<400> 26
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala His Ile Asn Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Ser Asp Ala Thr Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Trp Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 274
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Glu Pro His Ser Leu Arg Tyr Asn Leu Thr Val Leu Ser Trp Asp Gly
1 5 10 15
Ser Val Gln Ser Gly Phe Leu Ala Glu Val His Leu Asp Gly Gln Pro
20 25 30
Phe Leu Arg Cys Asp Arg Gln Lys Cys Arg Ala Lys Pro Gln Gly Gln
35 40 45
Trp Ala Glu Asp Val Leu Gly Asn Lys Thr Trp Asp Arg Glu Thr Arg
50 55 60
Asp Leu Thr Gly Asn Gly Lys Asp Leu Arg Met Thr Leu Ala His Ile
65 70 75 80
Lys Asp Gln Lys Glu Gly Leu His Ser Leu Gln Glu Ile Arg Val Cys
85 90 95
Glu Ile His Glu Asp Asn Ser Thr Arg Ser Ser Gln His Phe Tyr Tyr
100 105 110
Asp Gly Glu Leu Phe Leu Ser Gln Asn Leu Glu Thr Glu Glu Trp Thr
115 120 125
Met Pro Gln Ser Ser Arg Ala Gln Thr Leu Ala Met Asn Ile Arg Asn
130 135 140
Phe Leu Lys Glu Asp Ala Met Lys Thr Lys Thr His Tyr His Ala Met
145 150 155 160
His Ala Asp Cys Leu Gln Glu Leu Arg Arg Tyr Leu Lys Ser Gly Val
165 170 175
Val Leu Arg Arg Thr Val Pro Pro Met Val Asn Val Thr Arg Ser Glu
180 185 190
Ala Ser Glu Gly Asn Ile Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gly Phe Tyr
195 200 205
Pro Trp Asn Ile Thr Leu Ser Trp Arg Gln Asp Gly Val Ser Leu Ser
210 215 220
His Asp Thr Gln Gln Trp Gly Asp Val Leu Pro Asp Gly Asn Gly Thr
225 230 235 240
Tyr Gln Thr Trp Val Ala Thr Arg Ile Cys Gln Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Phe Thr Cys Tyr Met Glu His Ser Gly Asn His Ser Thr His Pro Val
260 265 270
Pro Ser
<210> 28
<211> 274
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Glu Pro His Ser Leu Arg Tyr Asn Leu Met Val Leu Ser Gln Asp Gly
1 5 10 15
Ser Val Gln Ser Gly Phe Leu Ala Glu Gly His Leu Asp Gly Gln Pro
20 25 30
Phe Leu Arg Tyr Asp Arg Gln Lys Arg Arg Ala Lys Pro Gln Gly Gln
35 40 45
Trp Ala Glu Asp Val Leu Gly Ala Lys Thr Trp Asp Thr Glu Thr Glu
50 55 60
Asp Leu Thr Glu Asn Gly Gln Asp Leu Arg Arg Thr Leu Thr His Ile
65 70 75 80
Lys Asp Gln Lys Gly Gly Leu His Ser Leu Gln Glu Ile Arg Val Cys
85 90 95
Glu Ile His Glu Asp Ser Ser Thr Arg Gly Ser Arg His Phe Tyr Tyr
100 105 110
Asp Gly Glu Leu Phe Leu Ser Gln Asn Leu Glu Thr Gln Glu Ser Thr
115 120 125
Val Pro Gln Ser Ser Arg Ala Gln Thr Leu Ala Met Asn Val Thr Asn
130 135 140
Phe Trp Lys Glu Asp Ala Met Lys Thr Lys Thr His Tyr Arg Ala Met
145 150 155 160
Gln Ala Asp Cys Leu Gln Lys Leu Gln Arg Tyr Leu Lys Ser Gly Val
165 170 175
Ala Ile Arg Arg Thr Val Pro Pro Met Val Asn Val Thr Cys Ser Glu
180 185 190
Val Ser Glu Gly Asn Ile Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Ser Phe Tyr
195 200 205
Pro Arg Asn Ile Thr Leu Thr Trp Arg Gln Asp Gly Val Ser Leu Ser
210 215 220
His Asn Thr Gln Gln Trp Gly Asp Val Leu Pro Asp Gly Asn Gly Thr
225 230 235 240
Tyr Gln Thr Trp Val Ala Thr Arg Ile Arg Gln Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Phe Thr Cys Tyr Met Glu His Ser Gly Asn His Gly Thr His Pro Val
260 265 270
Pro Ser
<210> 29
<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser His
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg
<210> 30
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10 15
<210> 31
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 32
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro
85 90 95
<210> 33
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 34
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro
85 90 95
<210> 35
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser
85 90 95
<210> 36
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> B10G5 VH
<400> 36
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Val Ile Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 37
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> B10G5 VL
<400> 37
Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Thr Ser Tyr Leu Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gly Arg Val Thr Ile Ala Cys Lys Ala Ser Ala His Ile Asn Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Asp Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Trp Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
Claims (76)
- MIC에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하고, 상기 VH 영역은 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 영역은 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, Fab, Fab', F(ab'), Fv, 디술피드(disulfide) 연결된 Fc, 및 scFv로부터 선택되는 항원 결합 단편인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체가 VH 영역과 중쇄 불변 영역을 포함하는 중쇄; 및 VL 영역과 경쇄 불변 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제3항에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 IgG 이소형의 것인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제3항에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 IgG1 불변 영역 또는 IgG4 불변 영역인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제3항에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 Fc 눌(Fc null)인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제5항에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 IgG1 불변 영역이고, 하나 이상의 Fc감마 수용체에 대한 결합을 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제5항에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 IgG1 불변 영역이고,
(i) Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화도를 감소시키는 하나 이상의 치환으로서, 여기서 적어도 하나의 치환이 Kabat 넘버링의 EU 인덱스에 따른 E233P, L234V, L234A, L235A, L235E, AG236, G237A, E318A, K320A, K322A, A327G, A330S, 및 P331S로부터 선택되는, 하나 이상의 치환; 및/또는
(ii) Kabat 넘버링의 EU 인덱스에 따른 G237와 G238 사이의 GGGS
를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제5항에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 IgG1 불변 영역이고, Kabat 넘버링의 EU 인덱스에 따른 L234A 및 L235A의 치환을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제9항에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역이 Kabat 넘버링의 EU 인덱스에 따른 P329의 치환을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제3항에 있어서, 상기 중쇄가 서열번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제11항에 있어서, 상기 경쇄가 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제10항에 있어서, 상기 경쇄 불변 영역이 카파 이소형의 것인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제13항에 있어서, 상기 경쇄가 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, MIC+ 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 핵산.
- 제16항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제16항의 핵산을 포함하는 세포주.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현하는 세포주.
- 제19항의 세포주를 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현하기에 적합한 조건 하에 배양하는 단계; 및 배양물로부터 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 회수하는 단계를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산하는 방법.
- 제1항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, MIC+ 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제12항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, MIC+ 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제13항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, MIC+ 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 신장암, 육종, 췌장암, 방광암, 자궁내막암, 뇌암, 식도암, 위암, 두경부암, 림프종 또는 다발성 골수종인, 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 신장암, 육종, 췌장암, 방광암, 자궁내막암, 뇌암, 식도암, 위암, 두경부암, 림프종 또는 다발성 골수종인, 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 신장암, 육종, 췌장암, 방광암, 자궁내막암, 뇌암, 식도암, 위암, 두경부암, 림프종 또는 다발성 골수종인, 약제학적 조성물.
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