JP7164512B2 - Tim-4アンタゴニストとpd-1アンタゴニストの組合せおよび使用方法 - Google Patents
Tim-4アンタゴニストとpd-1アンタゴニストの組合せおよび使用方法 Download PDFInfo
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Description
本願は、2016年7月6日に出願された米国仮特許出願第62/359073号の優先権を主張する。上記出願の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
国立がん研究所は、米国のみにおいて、3人に1人が存命中にがんに罹患すると見積もっている。さらに、がんに罹患している人の約50~60%が最終的にその疾患に屈する。腫瘍細胞が原発部位から脱出すると、それらはリンパ系および/または循環系を通過し、最終的にいくつかは遠位部位に定着して転移を与える。先進国世界における固形腫瘍由来の死の95%は転移によるものである。
(a)PD-1アンタゴニストは、配列番号13に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号15に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗PD-1抗体である;および
(b)TIM-4アンタゴニストは抗体である。
(a)PD-1アンタゴニストは、配列番号1に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号3に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗PD-L1抗体である;および
(b)TIM-4アンタゴニストは抗体である。
(a)1回分のPD-1アンタゴニスト;
(b)1回分のTIM-4アンタゴニスト;および
(c)本明細書に記述される方法においてPD-1アンタゴニストおよびTIM-4アンタゴニストを使用するための説明書。ある実施態様において、TIM-4アンタゴニストは抗体である。別の実施態様において、PD-1アンタゴニストは抗体である。特定の実施態様において、PD-1アンタゴニストは、配列番号13に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号15に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗PD-1抗体である。別の特定の実施態様において、PD-1アンタゴニストは、配列番号1に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号3に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗PD-L1抗体である。
本記述がより容易に理解され得るように、特定の用語を最初に定義する。さらなる定義が詳細な説明のあらゆる箇所で記述される。他に定義されていない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を持つ。免疫学、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術および薬理学の従来の方法が利用される。
本明細書において、用語「タンパク質PD-1」、「PD-1」、「PD1」、「PDCD1」は、「プログラム死1(Programmed Death 1)」、「プログラム細胞死1(Programmed Cell Death 1)」と互換的に使用される。完全ヒトPD-1配列はGenBank登録番号U64863(配列番号23)下において見出され得る。
本明細書において、用語「TIM-4」および「TIMD-4」(「T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質4」、「T細胞免疫グロブリンムチン受容体4」「T細胞膜タンパク質4」および「SMUCKLER」としても知られている)は互換的に使用される。ヒトTIM-4のアイソフォーム1の完全アミノ酸配列および完全ヌクレオチド配列は、GenBank登録番号NP_612388.2およびNM_138379.2(配列番号26~27)下においてそれぞれ見出され得る。ヒトTIM-4のアイソフォーム2の完全アミノ酸配列および完全ヌクレオチド配列は、GenBank登録番号NP_001140198.1およびNM_001146726.1(配列番号28~29)下においてそれぞれ見出され得る(Jones et al., Int Arch Allergy Immunol. 2006;141(4):331-6)。2つのヒトアイソフォームのアライメントを図1に示す。
ある態様において、本発明は(例えば単一の組成物に共に処方された、または別々に処方された)PD-1アンタゴニストおよびTIM-4アンタゴニストを含む組成物を提供する。ある実施態様において、PD-1アンタゴニストは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブまたはPDR001である。ある実施態様において、組成物はPD-1アンタゴニストおよびTIM-4アンタゴニストを含み、ここで(a)PD-1アンタゴニストは、配列番号13に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号15に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗PD-1抗体であり、(b)TIM-4アンタゴニストは抗体である。別の実施態様において、組成物はPD-1アンタゴニストおよびTIM-4アンタゴニストを含み、ここで(a)PD-1アンタゴニストは、配列番号1に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号3に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗PD-L1抗体であり、(b)TIM-4アンタゴニストは抗体である。
本明細書において、患者のがんを処置する(例えば、TIM-4アンタゴニストおよびPD-1アンタゴニストの組合せを用いた)有効な方法が提供される。ある実施態様において、患者は、がん腫、肉腫、芽細胞腫、白血病およびリンパ腫からなる群から選択されるがんに罹患している。別の実施態様において、患者は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、消化管がん、大腸がん、胃がん、結腸がんおよび神経膠芽腫からなる群から選択されるがんに罹患している。別の実施態様において、患者は、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(Ph+ALL)、扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、消化管がん、腎がん、卵巣がん、肝がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵がん、多形性膠芽腫、子宮頸がん、胃がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、頭頸部がん、胃がん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔のナチュラルキラー、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)、および慢性リンパ性白血病(CML)からなる群から選択されるがんに罹患している。
本発明の組合せ(例えば、TIM-4アンタゴニストと組み合わせたPD-1アンタゴニスト)はまた、処置されているがんに対する特定の有用性のために選択された他の周知の治療と組み合わせて使用され得る。あるいは、本発明の組合せは、適切でない場合に公知の薬学的に許容され得る物質と連続的に使用され得る。
患者のがんを処置するのに適切な処置プロトコルは、例えば有効量のPD-1アンタゴニスト(例えば抗体)およびTIM-4アンタゴニスト(例えば抗体)を患者に投与することを含む。
本明細書で開示される方法に従って処置される患者(例えばヒト)は好ましくは、がんの少なくとも1つの徴候における改善を経験する。ある実施態様において、改善は、測定可能な腫瘍病変の量および/またはサイズの減少によって測定される。別の実施態様において、病変は、胸部x線またはCTもしくはMRIフィルム上で測定され得る。別の実施態様において、細胞学または組織学が、治療に対する応答性を評価するために使用され得る。
また、本明細書は、前述の方法における使用に適応した治療有効量において、(a)PD-1アンタゴニストおよび(b)TIM-4アンタゴニストならびに薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を含むキットを提供する。ある実施態様において、PD-1アンタゴニストは抗体である(例えば、それぞれ5C4または12A4)。別の実施態様において、TIM-4アンタゴニストは抗体である。また、キットは場合により説明書(例えば投与スケジュールを含む)を含み得、これは実行者(例えば医師、看護師または患者)ががんを有する患者に本明細書に含まれる組成物を投与することを可能にする。キットはまた、注射器を含み得る。
(a)1回分のPD-1アンタゴニスト;
(b)1回分のTIM-4アンタゴニスト;および
(c)本明細書に記述される方法においてPD-1アンタゴニストおよびTIM-4アンタゴニストを使用するための説明書。
(a)1回分またはそれ以上のPD-1アンタゴニスト;
(b)1回分またはそれ以上のTIM-4アンタゴニスト;および
(c)本明細書に記述される方法においてPD-1アンタゴニストおよびTIM-4アンタゴニストを使用するための説明書。
動物
10~11週齢の雌性C57/BL6マウス(Harlan)を研究に用いた。マウスは自由に食物および水を受け取り、国際実験動物管理公認協会(AAALAC)の規則に従って制御された環境において維持された。全ての動物研究は適切な倫理委員会によって承認され、したがって1964年のヘルシンキ宣言およびその後の改正で定められた倫理基準に従って実行された。
Bristol-Myers Squibb (Biologics Discovery, CA)によって、抗マウスPD-1 mAb(抗mPD-1 mAb)クローン4H2、マウスIgG1アイソタイプを作製および精製した。抗TIM-4 mAbであるRMT4-53は以前に記述されている(Yeung et al., J. Immunol. 2009; 191:4447-4455)。簡潔に述べると、Sprague Dawleyラットを、マウスTIM-4の細胞外ドメイン(aa1~288)およびマウスIgG2aのFc部分を含むTIM-4-Ig融合タンパク質で免疫し、LN細胞をP3U1骨髄腫細胞と融合した。RMT4-53はTIM-4/NRK細胞と反応するが、親のNRKまたは遺伝子導入された他のTIMファミリー(TIM-1 B6/NRK、TIM-1 BALB/NRK、TIM-2/NRK、TIM-3 B6/NRK、TIM-3 BALB/NRK)細胞とは反応しない。抗体は、<0.5EU/mgの内毒素レベル、>95%の純度および<5%の高分子量種を有することが証明された。抗mPD-1 mAb(クローン4H2;マウスIgG1)および抗mTIM-4抗体(クローンRM4-53;ラットIgG2a)の原液を使用前に4℃で保持した。抗mPD-1 mAbおよび抗mTIM-4 mAbの投与溶液を滅菌リン酸緩衝生理食塩水(pH7.0)で調製し、4℃で維持した。
CT-26は線維芽細胞形態を有する未分化結腸がん細胞株である(ATCC)。皮下接種されたマウスは、103細胞で80%、104細胞で100%の頻度で致死的腫瘍を発症する。マウスに104細胞を静脈内接種させると、肺転移が発生する(Wang et al. J. Immunol. 1995; 154:4685-4692)。MC38細胞株は、上皮形態を有するC57BL6マウス結腸腺がん細胞(CD44+ALDH1+)に由来していた。
マウス腹腔マクロファージおよびTAM上におけるTIM-4の発現およびTAMがフローサイトメトリーによって確認された。
ウサギ抗TIM-4(Atlas Antibodies、HPA015625)を用いた免疫組織化学分析は、ヒト扁桃腺、肺および肝臓に存在する組織常在性マクロファージ上においてTIM-4の発現を示した。発現は固定組織上で示され、これは切片にされ、Superfrost Plusスライドガラスに5ミクロンの厚さで適用された。切片を室温で一晩乾燥させた。次に、組織をキシレン中で脱パラフィンし、その後段階系列(graded series)のエタノール中の蒸留水に水和させた。Biocare Medical社のEDTA、pH8.2(1X)でのHIERを用いて、約115℃で1分間、抗原賦活化を行い、次いで室温で20分間冷却した。切片をTNT緩衝液(TBS+0.5%Tween)でリンスし、パップペンを用いて単離した。Biocare Medical社のBackground Sniperを用いて室温で30分間ブロッキングを行い、その後1X TNT緩衝液でリンスし、Dako社のPeroxidase Block中で10分間、室温でインキュベートし、2X TNT緩衝液でリンスした。一次抗体染色を、Biocare Medical社のRenaissance抗体希釈液およびバックグラウンド低減剤(background reducer)の1/1000希釈物を用いて室温で60分間行い、3X TNT緩衝液でリンスした。Biocare Medical社のMACH3ウサギポリマーHRPで切片を覆うために適切な数の液滴を用いて検出抗体を適用し、室温で30分間インキュベートし、その後3X TNT緩衝液でリンスした。試料をBiocare Medical社のBetazoid DABと共にインキュベートし、スライドを水中に置くことで反応を停止した。切片をヘマトキシリン(Leica)で30分間対比染色し、水道水で洗浄し、青色染色液中で45秒~1分間インキュベートし、水で2X洗浄し、アルコールの段階系列およびキシレン中で脱水し、次いでマウントした。
胸腺細胞をBALB/cマウスから単離し、デキサメタゾンと共に、またはデキサメタゾンを含まずに4時間培養し、アポトーシスを誘導した。次に、細胞を製造者の説明書(Thermofisher Scientific)に従って、pHrodo色素と共に5~10分間インキュベートした。簡潔に述べると、2x107細胞を血清を含まない培地で1x洗浄し、1mLの希釈剤C(カタログ番号G8278)に再懸濁した。次いで、1mLの2x色素溶液を添加することによって(4mLのPKH26エタノール色素溶液(カタログ番号P9691)を1mLの希釈剤Cに添加することによって)細胞を染色し、ピペッティングによって試料を混合した。定期的に混合しながら5分間インキュベートした。等体積の血清を添加し1分インキュベートすることによって染色反応を停止した。次いで、細胞を血清を含まない培地で1x洗浄し、PBSで2x洗浄した。3x106個のpHrodo標識された細胞をBALB/cマウスに腹腔内注射した。3~5mLの氷冷PBS+2mM EDTAを安楽死させたマウスの腹膜腔に注射し、腹部を触診し、次いで針穿刺吸引を介して溶液を回収することによって、腹腔マクロファージを洗浄によって回収した。実験動物にpHrodo標識された胸腺細胞Tを注射する1時間前に、RMT4-53抗TIM4抗体を注射した。
実験をマウス腫瘍モデルにおいて実行し、抗TIM-4および抗PD-1の組合せが抗腫瘍活性を増強するという仮説を検証した。結腸腺がん腫瘍モデル(TGM-1438)であるSC CT-26マウスを、抗TIM-4抗体RTM-453の単独または抗PD-1抗体IgG1 D265Aとの組合せでの処置後における腫瘍成長について評価した。
サブセットのT細胞を、ナイーブT細胞サブセット、活性化T細胞サブセットおよびメモリーT細胞サブセットに特定するためのCD44/CD62L分析;
Treg(FoxP3+CD4+ T細胞)の集団を評価するためのFoxP3;
脱顆粒CD8+ T細胞(抗原/腫瘍特異的CTL)を評価するためのCD8+CD107a+
結腸腺がん腫瘍モデルであるMC38マウスを、抗TIM-4抗体RTM-453の単独または抗PD-1抗体IgG1 D265Aとの組合せでの処置後における腫瘍成長について評価した。
Claims (13)
- ヒトPD-1またはヒトPD-L1に結合するPD-1アンタゴニスト抗体およびTIM-4アンタゴニスト抗体を含む、対象のがんを処置する方法における使用のための組み合わせ物であって、ここでTIM-4アンタゴニスト抗体がヒトTIM-4に結合し、かつ腫瘍細胞のエフェロサイトーシスを阻害する、組み合わせ物。
- TIM-4アンタゴニスト抗体がヒトTIM-4のIgVドメインに結合する抗体である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- PD-1アンタゴニスト抗体が、
(a)配列番号13に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号15に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、または
(b)配列番号1に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号3に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン
を含む、請求項1に記載の組み合わせ物。 - PD-1アンタゴニスト抗体が、
(a)配列番号17に記載の配列を有する重鎖可変領域CDR1;配列番号18に記載の配列を有する重鎖可変領域CDR2;配列番号19に記載の配列を有する重鎖可変領域CDR3;配列番号20に記載の配列を有する軽鎖可変領域CDR1;配列番号21に記載の配列を有する軽鎖可変領域CDR2;および配列番号22に記載の配列を有する軽鎖可変領域CDR3、または
(b)配列番号5に記載の配列を有する重鎖可変領域CDR1;配列番号6に記載の配列を有する重鎖可変領域CDR2;配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域CDR3;配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域CDR1;配列番号9に記載の配列を有する軽鎖可変領域CDR2;および配列番号10に記載の配列を有する軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1に記載の組み合わせ物。 - PD-1アンタゴニスト抗体が、
(a)それぞれ配列番号13および配列番号15に記載の配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域、
(b)それぞれ配列番号11および配列番号12に記載の配列を有する重鎖および軽鎖、または
(c)それぞれ配列番号1および配列番号3に記載の配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域
を含む、請求項4に記載の組み合わせ物。 - PD-1アンタゴニスト抗体およびTIM-4アンタゴニスト抗体が静脈内投与用に処方されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
- がんが、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、がん腫、肉腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、消化管がん、大腸がん、神経膠芽腫および結腸がんからなる群から選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
- 使用が、さらなる治療物質の投与を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
- ヒトPD-1またはヒトPD-L1に結合するPD-1アンタゴニスト抗体およびTIM-4アンタゴニスト抗体を含む、対象のがんを処置する方法における使用のための組成物であって、ここでTIM-4アンタゴニスト抗体はヒトTIM-4に結合し、かつ腫瘍細胞のエフェロサイトーシスを阻害する、組成物。
- PD-1アンタゴニスト抗体が、
(a)配列番号13に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号15に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、または
(b)配列番号1に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号3に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン
を含む、請求項9に記載の組成物。 - PD-1アンタゴニスト抗体が、
(a)それぞれ配列番号13および配列番号15に記載の配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域、
(b)それぞれ配列番号11および配列番号12に記載の配列を有する重鎖および軽鎖、または
(c)それぞれ配列番号1および配列番号3に記載の配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域
を含む、請求項9に記載の組成物。 - TIM-4アンタゴニスト抗体がTIM-4のIgVドメインに結合する、請求項9~11のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象のがんの処置における使用のための、ヒトPD-1に結合するPD-1アンタゴニスト抗体およびヒトTIM-4に結合するTIM-4アンタゴニスト抗体を含むキットであって、以下:
(a)1回分のPD-1アンタゴニスト抗体;
(b)腫瘍細胞のエフェロサイトーシスを阻害する1回分のTIM-4アンタゴニスト抗体;および
(c)対象におけるがんの処置における使用のための、PD-1アンタゴニスト抗体およびTIM-4アンタゴニスト抗体を含む医薬を調製するための説明書
を含む、キット。
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