CN112105363A - 用于通过施用普那布林和g-csf剂来减少化学疗法诱导的嗜中性白血球减少症的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

普那布林和一种或多种G‑CSF药物用于治疗化学疗法诱导的嗜中性白血球减少症、刺激嗜中性粒细胞存活、减少由G‑CSF药物诱导的骨痛和缓解由G‑CSF药物诱导的免疫抑制作用。例如，多西他赛‑诱导的嗜中性白血球减少症可通过共施用普那布林和一种或多种G‑CSF化合物来减少。

Description

用于通过施用普那布林和G-CSF剂来减少化学疗法诱导的嗜 中性白血球减少症的组合物和方法

背景技术

技术领域

本发明涉及化学和医学领域。更特别地，本发明涉及使用普那布林减少或缓解嗜中性白血球减少症的方法。

相关技术描述

骨髓抑制是许多化学疗法方案的主要毒性，其通常会限制适用性。4级嗜中性白血球减少症的持续时间和嗜中性粒细胞最低点的深度都与重度且威胁生命的感染有关。因此，从安全性和成本效率和生活质量方面，预防嗜中性白血球减少症是肿瘤科医生的主要目标。

嗜中性白血球减少症是细胞毒性骨髓抑制化学疗法的常见且可能威胁生命的并发症。研究表明，患有嗜中性白血球减少症的患者更容易受到感染，这些感染通常需要用抗生素治疗并且在严重时需要住院治疗。此外，重度嗜中性白血球减少症经常必需对化学疗法方案进行修改，从而损害了抗癌治疗计划的最终成功。

发明概述

一些实施方案涉及治疗化学疗法诱导的嗜中性白血球减少症的方法，其包括共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物。

一些实施方案涉及减少骨痛的方法，其包括施用有效量的普那布林。在一些实施方案中，骨痛是由G-CSF药物诱导。在一些实施方案中，骨痛是由培非格司亭诱导。

一些实施方案涉及刺激嗜中性粒细胞存活的方法，其包括共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物。

一些实施方案涉及治疗被施用了足以产生嗜中性白血球减少症的量的多西他赛的患者的方法，该方法包括共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物以缓解或预防患者中的嗜中性粒细胞减少。

一些实施方案涉及治疗受试者中的多西他赛诱导的嗜中性白血球减少症的方法，其包括共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物，其中普那布林以约1mg/m²至约50mg/m²的单次给药施用。

一些实施方案涉及治疗患有晚期乳腺癌(如，早期或转移性乳腺癌)的受试者中的多西他赛诱导的嗜中性白血球减少症的方法，其包括：鉴定患有晚期或转移性乳腺癌的患者；以及共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物，其中普那布林以约1mg/m²至约50mg/m²的单次给药施用。

一些实施方案涉及治疗患有非小细胞肺癌的受试者中的多西他赛诱导的嗜中性白血球减少症的方法，其包括鉴定患有非小细胞肺癌的患者；以及共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物，其中普那布林以约1mg/m²至约50mg/m²的单次给药施用。

一些实施方案涉及治疗患有激素难治性转移性前列腺癌的受试者中的多西他赛诱导的嗜中性白血球减少症的方法，其包括：鉴定患有激素难治性转移性前列腺癌的患者；以及共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物，其中普那布林以约1mg/m²至约50mg/m²的单次给药施用。

一些实施方案涉及刺激嗜中性粒细胞存活的方法，其包括共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物，其中普那布林以约1mg/m²至约50mg/m²的单次给药施用。

一些实施方案涉及包含约1mg至约150mg、1mg至约100mg或约1mg至约40mg的普那布林的药物组合物。

一些实施方案涉及包括多西他赛和约1mg至约150mg、1mg至约100mg或约1mg至约40mg的普那布林的无菌容器，其中多西他赛和普那布林以两个单独的无菌容器提供。

附图简述

图1是显示出使用普那布林对比培非格司亭治疗后嗜中性粒细胞计数随时间变化的图。

图2是测量在接受普那布林和G-CSF组合或只有G-CSF药物的患者的周期1化学疗法治疗的前10天中中位平均嗜中性粒细胞计数(ANC)变化的图。

图3是显示了在针对接受普那布林和G-CSF组合或只有G-CSF的乳腺癌患者的TAC治疗的周期1中3/4级嗜中性白血球减少症的发生率的柱状图。

图4是显示了在针对接受普那布林和G-CSF组合或只有G-CSF药物的乳腺癌患者的TAC治疗的周期1中骨痛的发生率的柱状图。

图5是显示了在针对接受普那布林和G-CSF组合或只有G-CSF的乳腺癌患者的TAC治疗的周期1中骨痛的持续时间的图。

图6是显示在各个治疗组中嗜中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)值大于5的患者的百分比的图。

图7A显示了在单独的普那布林(20mg/m²)、普那布林(20mg/m²)+neulasta 6mg和Neulasta(6mg)中NLR大于5的患者百分比。图7B显示了在单独的普那布林(20mg/m²)、普那布林(20mg/m²)+neulasta 6mg和Neulasta(6mg)中，具有小于3.2的淋巴细胞与单核细胞比率(LMR)的患者的百分比。

优选实施方案详述

普那布林，(3Z,6Z)-3-亚苄基-6-{[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2,5-哌嗪二酮，是天然化合物苯基阿夕斯丁(phenylahistin)的合成类似物。可以根据美国专利No.7,064,201和7,919,497中详述的方法和程序容易地制备普那布林，其在此通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，普那布林可以有效地促进抗原摄取以及树突细胞至淋巴结的迁移，其中树突细胞将肿瘤特异性抗原呈递给初级免疫效应细胞。树突细胞暴露于普那布林可以诱导树突细胞成熟，并显著增加其引发T细胞的能力。在一些实施方案中，普那布林可以通过免疫调节肿瘤微环境来调节肿瘤尺寸减少，以促进抗肿瘤免疫增强作用。在一些实施方案中，将普那布林与G-CSF组合可以达到显著的治疗性协同效应。

普那布林是具有抑制肿瘤和增强免疫作用的小分子。普那布林诱导树突细胞成熟和细胞因子白介素-1β(IL-1β)、IL-6和IL-12产生，其所有在嗜中性粒细胞存活中重要的。普那布林还诱导了MHCII、CD40、CD80和CD86及相关的抗原特异性T细胞活化的产生。普那布林可引导树突细胞的成熟，导致细胞因子白介素(IL)-1β、IL-6和IL-12从单核细胞/树突细胞中释放，并且细胞因子保护嗜中性粒细胞针对凋亡。特别地，IL-6可以介导预防嗜中性粒细胞凋亡且IL-1β增加嗜中性粒细胞计数。普那布林可经由与G-CSF类似物的作用机制不同的作用机制预防多西他赛诱导的或环磷酰胺诱导的嗜中性白血球减少症。当用于治疗实体瘤时，普那布林显示了针对嗜中性白血球减少症的保护性作用。在2期(Ph2)试验中，添加普那布林至多西他赛(Plin+Doc；n＝38)于具有可测量病变的NSCLC患者(pts)中提高了mOS4.6个月相比于单独的Doc(n＝38)。在普那布林+多西他赛的情况下，对比单独的多西他赛，DOR(免疫作用的标记)更长约1年(P<0.05)。Plin发挥了增强免疫的作用(DOR)，而不增加免疫相关的AE(IR-AE)。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是指刺激动物(包括人受试者)中粒细胞的增殖、分化、定型和末端细胞功能活化的化合物或因子。术语G-CSF或G-CSF变体包括G-CSF的所有天然存在的变体(有或没有前导序列)、G-CSF生物仿制药以及通过重组DNA技术来修饰的从其衍生的G-CSF蛋白，特别是含有与G-CSF部分分开的另外多肽序列的融合蛋白。例如，一种可以：(1)增加G-CSF分子的半寿期(或制备口服剂型，例如)，例如通过降低蛋白酶作用于G-CSF分子的能力或通过添加化学改性至G-CSF分子，诸如将用于改变如上所述的G-CSF分子的一些特征的用于口服制剂的一种或多种聚乙二醇分子或肠溶包衣，诸如增加血清或其他半寿期或降低抗原性；(2)制备杂合分子，诸如组合G-CSF与部分或所有的另一种蛋白诸如另一种细胞因子或另一种蛋白(其经由透过G-CSF-G-CSF受体传输机制进入细胞来实现信号转导；或(3)增加生物活性，例如选择性刺激嗜中性粒细胞的能力(如与未修饰的G-CSF分子相比)。G-CSF包括衍生物、模拟物、变体和化学修饰的化合物或其杂合体，如美国专利No.5,399,345；5,416,195；5,981,551；6,166,183和6,261,550中所述，其内容通过引用整体并入。G-CSF化合物包括但不限于非格司亭和培非格司亭。G-CSF的实例包括但不限于

(Amgen)、

(Teva)、

(CT Arzneimittel)、

(Ratiopharm GmbH))、

(Sandoz GmbH)、Filgrastim

(Hexal AG)、

(Amgen)、

和

(Chugai)，及

(Kyowa Hakko)、

(Spectrum，eflapegrastim)、Aiduo(硫培非格司亭，Hengrui)、Fulphila^TM(培非格司亭-jmdb，Mylan)。通常给予G-CSF以管理化学疗法诱导的严重嗜中性白血球减少症。G-CSF诸如培非格司亭是菌落刺激因子，其通过结合至特异性细胞表面受体来对造血细胞起作用，从而刺激增殖、分化、定型和末端细胞功能性活化。

热性嗜中性白血球减少症(FN)是一种潜在的威胁生命的疾患，其特征是发展出发烧(≥38.3℃)和多西他赛诱导的嗜中性白血球减少症(绝对嗜中性细胞计数[ANC]<0.5×10⁹/L)。通过减少多西他赛剂量或延长药物的给药间隔减少了重度嗜中性白血球减少症(包括FN)的风险。然而，研究表明这些措施与较低的长期存活率直接相关，因为药物的给药强度相对减少。因此，可以给予粒细胞菌落刺激因子(G-CSF)诸如非格司亭

或培非格司亭

以管理化学疗法诱导的重度嗜中性白血球减少症并允许化学疗法更有效地施用。根据这些指南，基于化学疗法方案和患者特异性风险因素，建议使用预防性G-CSF给有严重FN风险的患者。然而，G-CSF的预防性用途在安全性、成本和使用方便性方面有一些明显的限制。应在化学疗法开始后的14天内进行治疗。此外，G-CSF疗法要等到每个治疗周期最后一次给药的化学疗法之后24小时才能开始，并且通常每个化学疗法循环施用一次(在疗法期间需要基线完全血液计数[CBC]和血小板计数)。在化学疗法当天施用G-CSF的担心在于，髓样细胞生长增加可增加对细胞毒性化学疗法药剂的灵敏性。由于细胞毒性化学疗法对快速生长的细胞造成的损害最大，因此在存在化学疗法的情况下给予导致髓样细胞生长更快的药剂可能会引起更大的毒性。G-CSF疗法的持续时间将减弱化学疗法诱导的嗜中性白血球减少症，并取决于所采用的化学疗法方案的骨髓抑制潜力。要求患者自行施用药物或返回中心进行治疗和评价，这对于患者而言通常是困难且昂贵的。

培非格司亭的警告和预防措施包括脾破裂、急性呼吸窘迫综合征、过敏反应，包括过敏症、致命性镰状细胞危机、肾小球性肾炎、毛细血管渗漏综合征和白细胞增多症。最常见的不良反应是骨痛和四肢疼痛，分别发生在31％和9％的患者中。另外值得注意的不良事件包括急性热性嗜中性粒细胞性皮肤病、皮肤血管炎和注射位点反应。

普那布林可有效地改善多西他赛相关的重度嗜中性白血球减少症(包括FN)并具有更佳的安全性特性(少得多的骨痛)，并且通过减少所需的患者访视次数和还潜在地降低对健康护理系统的负担，对于患者更方便。最重要的是，普那布林可以在多西他赛周期(如，30分钟或1小时)后施用，而不是在周期完成后的24小时(按照培非格司亭、G-CSF及其生物仿制药开方)。

已接受普那布林单一疗法治疗(没有化学疗法)的实体瘤患者未经历血液学或化学实验室参数的任何临床显著的有害变化；然而，与多西他赛单一疗法臂相比，接受普那布林+多西他赛的患者中的嗜中性白血球减少症的发生率显著低得多。

如与2级或3级嗜中性白血球减少症相比，嗜中性白血球减少症(热性嗜中性白血球减少症、感染、败血症和死亡)的临床并发症与4级嗜中性白血球减少症一起发生。对于监管批准，FDA和卫生当局集中在4级嗜中性白血球减少症数据。4级嗜中性白血球减少症/重度嗜中性白血球减少症是<0.5x 10⁹/L的绝对嗜中性细胞计数。在动物模型研究中，普那布林已经显示了预防由具有不同机制的化疗的数目诱导的嗜中性白血球减少症：多西他赛、顺铂、阿霉素、环磷酰胺、拓扑替康和吉西他滨。表1显示了普那布林具有的优于G-CSF药物的治疗或减弱嗜中性白血球减少症的许多优势。

表1.普那布林具有优异的产物特性相比于G-CSF/neulasta

与仅多西他赛治疗相比，添加普那布林至多西他赛显著(p<0.0003)在第1周期中将4级嗜中性白血球减少症患者的比例从33.3％降低至4.6％。数据显示，在第8天(多西他赛施用之后的近一天，其与嗜中性粒细胞计数最大程度减少相对应)，4级嗜中性白血球减少症(绝对嗜中性细胞计数[ANC]<0.5x10⁹/L)患者百分比降低。普那布林还减少了与多西他赛诱导的嗜中性白血球减少症相关的临床后遗症(败血症、感染、住院、需要多西他赛给药减少和G-CSF使用)。据报道，4％的接受普那布林的患者中存在骨痛。普那布林具有良好的安全性特性；最显著的发现是分别接受30mg/m²和20mg/m²普那布林的20％和5％患者中的3级暂时性高血压。

普那布林可以有效减轻多西他赛诱导的嗜中性白血球减少症。在多西他赛施用的同一天(约30分钟或1小时后)，由IV输注进行施用，普那布林可以以待每个周期确定的单次给药施用。普那布林有潜力成为G-CSF的有效、安全(具有少得多的骨痛)、成本有效且方便的替代物，以预防多西他赛诱导的嗜中性白血球减少症。

普那布林和G-CSF(如培非格司亭或非格司亭)可以协同作用来治疗或预防化学疗法期间发生的嗜中性白血球减少症。化学疗法可包括使用进行化学治疗剂或放射疗法的治疗。普那布林和G-CSF(如培非格司亭或非格司亭)的组合可有助于管理化学疗法诱导的重度嗜中性白血球减少症、维持患者在治疗期间的嗜中性粒细胞计数，并允许化学疗法更有效地施用。此外，施用普那布林和G-CSF药物可有助于缩短重度嗜中性白血球减少症的持续时间并维持正常范围内的绝对嗜中性细胞计数。

定义

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均通过引用全文并入。如果本文的术语有多个定义，除非另有说明，否则以本节中的那些为准。

如本文所用的“受试者”意指人或非人哺乳动物，如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类或鸟类(如鸡)以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。

术语“哺乳动物”以其通常的生物含义使用。因此，它特别包括但不限于灵长类动物，包括猿猴(黑猩猩、猿、猴子)和人类、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。

如本文所用的“有效量”或“治疗有效量”是指治疗剂的有效缓解(至一些程度)或降低疾病或疾患的一种或多种症状的发生概率并且包括治愈疾病或疾患的量。

如本文所用的“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指出于预防性和/或治疗性目的，施用化合物或药物组合物给受试者。术语“预防性治疗”是指治疗尚未展示出疾病或疾患的症状但是对特定疾病或疾患易感或以其他方式处于特定疾病或疾患风险中的受试者，从而治疗降低了患者将患上疾病或疾患的可能性。术语“治疗性治疗”是指施用治疗给已经患有、发展或可能发展疾病或疾患的受试者。

术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和性质并且不是生物或在其他方面用于药物中是不合需要的盐。在许多情况下，本文所公开的化合物由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在能够形成酸和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸一起形成。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的盐还可使用无机碱和有机碱形成。可以从其中衍生出的无机碱包括例如碱，其含有钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。在一些实施方案中，含无机碱的本文公开的化合物导致从化合物中失去不稳定氢以得到包含无机阳离子(诸如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺和Ca²⁺等)的盐形式。可从其中来源的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，经取代的胺，包括天然存在的经取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是诸如已丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。如1987年9月11日公开的Johnston等人的WO 87/05297(在本文中通过引用整体并入)中所描述的，许多此类盐是本领域已知的。

治疗方法

普那布林可以有效改善或治疗化学疗法相关的(如，多西他赛、TAC或TC相关的)重度嗜中性白血球减少症(包括FN)，并且具有更佳的安全性特性。当与其他治疗方法(如G-CSF)相比时，接受普那布林治疗的患者在周期1中显示更少骨痛、更低住院频率和更低频率的4级嗜中性白血球减少症。此外，当与其他治疗方法(如，G-CSF)相比时，普那布林治疗还导致最少或更少的热性嗜中性白血球减少症。由于普那布林的优越性能，患者可以有更好的生活质量。

对于一些实施方案，G-CSF可以与普那布林一起施用以治疗如本文所述的化学疗法诱导的嗜中性白血球减少症。

在一些实施方案中，化学疗法包括仅多西他赛和无其他的另外化学治疗剂。在一些实施方案中，化学疗法不包括多西他赛。

在一些实施方案中，普那布林可以与G-CSF共施用，以通过化学疗法或放射疗法减少、缓解或预防由化学疗法或放射疗法诱导的嗜中性白血球减少症。在一些实施方案中，普那布林可与G-CSF共施用以刺激嗜中性粒细胞产生或增殖。在一些实施方案中，普那布林可与G-CSF共施用，以减少、缓解或预防由多西他赛引起的嗜中性白血球减少症。与嗜中性白血球减少症预防的益处一致，接受普那布林的患者可需要更少的G-CSF治疗。普那布林和G-CSF的共施用可以协同作用，以持续维持患者的嗜中性粒细胞计数，并减少因重度不良作用而终止化学疗法的风险。

一些实施方案包括共施用本文所述的组合物和/或药物组合物与另外的医药。例如，如上所述，一些实施方案包括共施用普那布林和一种或多种G-CSF药物。“共施用”意指以此类方式施用两种或多种剂，使得施用一种或多种剂与一种或多种其他剂同时具有广泛的作用，无论何时或如何实际施用它们。在一个实施方案中，同时施用所述剂。在一个此类实施方案中，组合施用通过将所述剂组合为单个剂型来完成。在另一个实施方案中，依序施用所述剂。在一个实施方案中，将所述剂通过相同的途径施用，诸如经口或静脉内。在另一个实施方案中，将所述剂通过不同的途径施用，通过不同途径施用所述剂，诸如一种经口施用并且另一种静脉内施用。在一些实施方案中，施用一种或多种剂和施用共施用的一种或多种剂之间的时期可以是约5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、65分钟、70分钟、75分钟、90分钟、2小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时、3天、4天、5天、6天、7天、10天、14天、21天、28天或30天。在一些实施方案中，施用一种或多种剂和施用共施用的一种或多种剂之间的时期可为：约1分钟-5分钟、1分钟-10分钟、1分钟-20分钟、1分钟-30分钟、1分钟-40分钟、1分钟-50分钟、1分钟-1小时、1分钟-2小时、1分钟-4小时、1分钟-6小时、1分钟-8小时、1分钟-10小时、1分钟-12小时、1分钟-24小时、1分钟-36小时、1分钟-48小时、1分钟-60小时、1分钟-72小时、5分钟-10分钟、5分钟-20分钟、5分钟-30分钟、5分钟-40分钟、5分钟-50分钟、5分钟-1小时、5分钟-75分钟、5分钟-2小时、5分钟-4小时、5分钟-6小时、5分钟-8小时、5分钟-10小时、5分钟-12小时、5分钟-24小时、5分钟-36小时、5分钟-48小时、5分钟-60小时、5分钟-72小时、10分钟-20分钟、10分钟-30分钟、10分钟-40分钟、10分钟-50分钟、10分钟-1小时、10分钟-75分钟、10分钟-2小时、10分钟-4小时、10分钟-6小时、10分钟-8小时、10分钟-10小时、10分钟-12小时、10分钟-24小时、10分钟-36小时、10分钟-48小时、10分钟-60小时、10分钟-72小时、30分钟-40分钟、30分钟-50分钟、30分钟-1小时、30分钟-75分钟、30分钟-2小时、30分钟-4小时、30分钟-6小时、30分钟-8小时、30分钟-10小时、30分钟-12小时、30分钟-24小时、30分钟-36小时、30分钟-48小时、30分钟-60小时、30分钟-72小时、1小时-2小时、1小时-4小时、1小时-6小时、1小时-8小时、1小时-10小时、1小时-12小时、1小时-24小时、1小时-36小时、1小时-48小时、1小时-60小时、1小时-72小时、6小时-8小时、6小时-10小时、6小时-12小时、6小时-24小时、6小时-36小时、6小时-48小时、6小时-60小时、6小时-72小时、12小时-24小时、12小时-36小时、12小时-48小时、12小时-60小时、或12小时-72小时。

接受普那布林和G-CSF组合治疗的患者不太可能需要化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)给药减少。普那布林的安全性特性比用于治疗或缓解多西他赛诱导的嗜中性白血球减少症(如，G-CSF治疗)的其他药物更佳。

接受普那布林和G-CSF组合治疗的受试者可显示一些条件中的至少一种：1)更低的4级嗜中性白血球减少症发生率(绝对嗜中性细胞计数[ANC]<0.5×10⁹/L)；2)更低的热性嗜中性白血球减少症发生率(FN)(ANC<0.5×10⁹/L和体温≥38.3℃)；3)治疗周期期间更高的嗜中性粒细胞计数；4)在周期1至4中更低的记录感染发生率；5)治疗周期期间更低的发生率和更短的住院持续时间，和更低的由于FN导致的死亡；6)更佳的健康相关的生命质量；7)更短的重度嗜中性白血球减少症持续时间；7)维持嗜中性粒细胞计数在正常范围内并预防嗜中性粒细胞计数超出高于正常范围。当与G-CSF治疗(如，培非格司亭或非格司亭)比较时，普那布林治疗显示了更低的抗生素利用发生率，更低的多西他赛给药延迟、给药减少、和/或给药中止发生率，更低的不良事件(AE)/严重不良事件(SAE)发生率、发生和严重性，更低的骨痛发生率、发生和严重性，更佳的全身耐受性(体检和安全性实验室评估)。

在一些实施方案中，治疗嗜中性白血球减少症包括减小嗜中性白血球减少症的概率或发生率、减小嗜中性白血球减少症的持续时间和/或维持受试者的平均嗜中性粒细胞计数在化学治疗性治疗可接受的一定范围内。

在一些实施方案中，普那布林可用于减小发展骨痛的发生率。在一些实施方案中，普那布林可用于缩短骨痛的持续时间。在一些实施方案中，骨痛由G-CSF药物诱导。

在一些实施方案中，普那布林可用于缓解G-CSF的免疫抑制作用。在一些实施方案中，免疫抑制作用由G-CSF药物导致。在一些实施方案中，普那布林可用于缓解化学疗法或放射疗法期间的G-CSF药物诱导的免疫抑制作用。

在一些实施方案中，普那布林可用于在接受化学疗法的患者中减小NLR值(绝对嗜中性细胞计数与绝对淋巴细胞计数之比)。在一些实施方案中，普那布林可用于在化学疗法期间在接受G-CSF药物的患者中减小NLR值。在一些实施方案中，患者中的NLR值低于5。在一些实施方案中，本文所述的方法可减小具有大于5的NLR值的患者的发生率。大于5的NLR是不良存活的阴性预测物。在一些实施方案中，本文所述的方法可减小具有大于5的NLR值的患者的发生率，并且发生率减小至少10％。在一些实施方案中，本文所述的方法可减小具有大于5的NLR值的患者的发生率，并且发生率减小至少10％、20％、30％、40％或50％。

在一些实施方案中，普那布林可用于在接受化学疗法的患者中减小LMR值(绝对淋巴细胞计数与绝对单核细胞计数之比)。在一些实施方案中，还向患者施用G-CSF药物。小于3.6的LMR值是不良存活的阴性预测物。

在一些实施方案中，本文所述的方法包括鉴定在接受G-CSF治疗之后发展出骨痛或处于发展出骨痛的风险中的患者。

在一些实施方案中，化学疗法可独立地包括选自以下的一种或多种剂：甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂、MVAC(甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂)、多西他赛、曲妥珠单抗、环磷酰胺、紫杉醇、给药密集的AC，随后是T(即多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇)、TAC(多西他赛、多柔比星、环磷酰胺)、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、丙卡巴肼、强的松、BEACOPP(博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、强的松)、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、利妥昔单抗、RICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、CHOP-14(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松)、美司那、能灭瘤、MINE(美司那、异环磷酰胺、能灭瘤、依托泊苷)、地塞米松、阿糖孢苷DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖孢苷)、甲基强的松龙、ESHAP(依托泊苷、甲基强的松龙、顺铂、阿糖孢苷)、HyperCVAD和利妥昔单抗(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、利妥昔单抗)、达卡巴嗪、长春碱、基于达卡巴嗪的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春碱)、与IL-2和干扰素α的基于达卡巴嗪的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春碱、IL-2、干扰素α)、拓扑替康、MAID(美司那、多柔比星、异环磷酰胺(ifosfamine)、达卡巴嗪)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺、顺铂)、VIP(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂)、TIP(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)、吉西他滨、典型CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)、AC(多柔比星、环磷酰胺)、FEC(氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺)、TC(多西他赛、环磷酰胺)、顺铂/拓扑替康、紫杉醇/顺铂、伊立替康、FOLFOX(氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂)、伊立替康/顺铂、表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶、表柔比星/顺铂/卡培他滨、DT-PACE(地塞米松/沙利度胺/顺铂/多柔比星/环磷酰胺/依托泊苷)、ET-PACE和硼替佐米、EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星)、GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)、GDP和利妥昔单抗、FMR(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗、CHOP和利妥昔单抗(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松、利妥昔单抗)、顺铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨、顺铂/多西他赛、顺铂/依托泊苷、卡铂/紫杉醇、卡铂/多西他赛、FOLFIRINOX(5-FU/亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂)、卡巴他赛、依托泊苷/卡铂、依托泊苷/顺铂。在一些实施方案中，化学疗法可独立地包括选自以下的一种或多种剂：甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂、多西他赛、曲妥珠单抗、环磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、丙卡巴肼、强的松、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、美司那、能灭瘤、阿糖孢苷甲基强的松龙、利妥昔单抗、达卡巴嗪、长春碱、拓扑替康、吉西他滨、伊立替康、表柔比星、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、硼替佐米和卡巴他赛。在一些实施方案中，化学疗法不包括紫杉烷。在一些实施方案中，化学疗法不包括单独的多西他赛。在一些实施方案中，当化学疗法包括施用多于一种化学治疗剂时，化学治疗剂中的至少一种不是紫杉烷。在一些实施方案中，当化学疗法包括施用多于一种化学治疗剂时，化学治疗剂中的至少一种不是多西他赛。在一些实施方案中，当化学疗法涉及仅一种化学治疗剂时，化学疗法不是紫杉烷。在一些实施方案中，当化学疗法涉及仅一种化学治疗剂时，化学疗法不是多西他赛。在一些实施方案中，化学疗法包括施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺(TAC)；多西他赛和环磷酰胺(TC)；多柔比星和环磷酰胺(AC)；多西他赛和多柔比星(TA)；多西他赛；多柔比星；或环磷酰胺。在一些实施方案中，化学疗法包括施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺(TAC)。

在一些实施方案中，化学疗法可包括选自以下的一种或多种剂：甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂、MVAC(甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂)、曲妥珠单抗、环磷酰胺、给药密集的AC，随后是T(即多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇)、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、丙卡巴肼、强的松、BEACOPP(博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、强的松)、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、利妥昔单抗、RICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、CHOP-14(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松)、美司那、能灭瘤、MINE(美司那、异环磷酰胺、能灭瘤、依托泊苷)、地塞米松、阿糖孢苷DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖孢苷)、甲基强的松龙、ESHAP(依托泊苷、甲基强的松龙、顺铂、阿糖孢苷)、HyperCVAD和利妥昔单抗(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、利妥昔单抗)、达卡巴嗪、长春碱、基于达卡巴嗪的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春碱)、与IL-2和干扰素阿尔法的基于达卡巴嗪的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春碱、IL-2、干扰素α)、拓扑替康、MAID(美司那、多柔比星、异环磷酰胺(ifosfamine)、达卡巴嗪)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺、顺铂)、VIP(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂)、TIP(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)。在一些实施方案中，吉西他滨、典型的CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)、AC(多柔比星、环磷酰胺)、FEC(氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺)、顺铂/拓扑替康、紫杉醇/顺铂、伊立替康、FOLFOX(氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂)、伊立替康/顺铂、表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶、表柔比星/顺铂/卡培他滨、DT-PACE(地塞米松/沙利度胺/顺铂/多柔比星/环磷酰胺/依托泊苷)、ET-PACE和硼替佐米、EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星)、GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)、GDP和利妥昔单抗、FMR(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗、CHOP和利妥昔单抗(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松、利妥昔单抗)、顺铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨、顺铂/依托泊苷、卡铂/紫杉醇、FOLFIRINOX(5-FU/亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂)、卡巴他赛、依托泊苷/卡铂、依托泊苷/顺铂。在一些实施方案中，化学疗法可包括选自以下的一种或多种剂：甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂、曲妥珠单抗、环磷酰胺、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、丙卡巴肼、强的松、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、美司那、能灭瘤、阿糖孢苷甲基强的松龙、利妥昔单抗、达卡巴嗪、长春碱、拓扑替康、吉西他滨、伊立替康、表柔比星、5-氟尿嘧啶、卡培他滨和硼替佐米。

一些实施方案涉及减少或预防由化学疗法诱导的嗜中性白血球减少症的方法，该方法包括共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物给经历化学疗法治疗的患者。一些实施方案涉及减少或预防由多西他赛诱导的嗜中性白血球减少症诱导的方法，该方法包括共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物给经历多西他赛治疗的患者。

化学疗法诸如Taxotere、阿霉素和环磷酰胺(TAC)及Taxotere和环磷酰胺(TC)还可引起重度嗜中性白血球减少症。TAC具有引起FN的高风险(>20％)。在一些实施方案中，在TAC化学疗法期间，忽略多柔比星组分并且施用TA化学疗法。例如，在TAC治疗期间，在周期2至4中，根据研究者的判断，可以省略多柔比星组分，即可以施用TC代替TAC。一些实施方案涉及减少或预防由TAC或TC诱导的嗜中性白血球减少症的方法，该方法包括施用普那布林给经历多西他赛治疗的患者。在一些实施方案中，化学疗法包括仅TC和无其他另外的化学治疗剂。在一些实施方案中，化学疗法包括仅TC和无其他另外的化学治疗剂。在一些实施方案中，TAC的施用时间表包括第1天：多柔比星50mg/m²IV，然后是环磷酰胺500mg/m²IV，然后是1小时间隔之后多西他赛75mg/m²IV。在一些实施方案中，TC的施用时间表包括：第1天：多西他赛75mg/m²IV，然后是环磷酰胺600mg/m²IV。

普那布林用于预防、治疗或缓解由化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)治疗产生的嗜中性粒细胞减少。

一些实施方案涉及治疗施用了足以引起嗜中性白血球减少症的量的多西他赛的患者的方法，所述方法包括：共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物以缓解或预防患者中的嗜中性粒细胞减少。

一些实施方案涉及治疗施用了足以引起嗜中性白血球减少症的量的化学疗法的患者的方法，所述方法包括：共施用普那布林和G-CSF以缓解或预防患者中的嗜中性粒细胞减少。

一些实施方案涉及共施用普那布林和G-CSF以减轻嗜中性白血球减少症的程度并缩短嗜中性白血球减少症的重度持续时间。

在一些实施方案中，患者患有晚期或转移性乳腺癌、早期乳腺癌、非小细胞肺癌、难治性转移性前列腺癌。在一些实施方案中，患者患有头颈癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫颈癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。在一些实施方案中，患者患有肾细胞癌、恶性黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、霍奇金氏淋巴瘤或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，患者患有乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、前列腺癌、黑素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、肾细胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和骨髓瘤。在一些实施方案中，患者患有实体瘤或血液学癌症。在一些实施方案中，患者患有急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺癌、基底和鳞状细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、大脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌(眼黑素瘤和淋巴瘤)、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道基质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、白血病、肝癌、肺癌、肺类癌瘤、淋巴瘤、恶性间皮瘤、黑素瘤皮肤癌、默克尔细胞皮肤癌、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或维尔姆斯瘤。

一些实施方案涉及治疗患有晚期转移性乳腺癌的受试者中的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)诱导的嗜中性白血球减少症的方法，其包括鉴定患有晚期或转移性乳腺癌的患者；和共施用药学上有效量的普那布林和药学上有效量的G-CSF化合物。

一些实施方案涉及治疗患有非小细胞肺癌的受试者中的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)诱导的嗜中性白血球减少症的方法，其包括：鉴定患有非小细胞肺癌的患者；和共施用药学上有效量的普那布林和药学上有效量的G-CSF化合物。

一些实施方案涉及治疗患有激素难治性转移性前列腺癌的受试者中化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)诱导的嗜中性白血球减少症的方法，其包括：鉴定患有激素难治性转移性前列腺癌的患者；和共施用药学上有效量的普那布林和药学上有效量的G-CSF化合物。

在一些实施方案中，嗜中性白血球减少症是热性嗜中性白血球减少症。在一些实施方案中，嗜中性白血球减少症是药物诱导的嗜中性白血球减少症。在一些实施方案中，嗜中性白血球减少症是紫杉烷诱导的嗜中性白血球减少症。

一些实施方案涉及刺激嗜中性粒细胞存活的方法，其包括共施用普那布林和G-CSF，其中普那布林以约1mg/m²至约50mg/m²的单次给药施用。一些实施方案涉及刺激嗜中性粒细胞存活的方法，其包括共施用普那布林和一种或多种G-CSF化合物。

在一些实施方案中，G-CSF药物使用在体注射器(如，

在体注射器)施用。在一些实施方案中，皮下施用G-CSF药物。

在一些实施方案中，本文所述的方法还包括监测患者的绝对嗜中性粒细胞计数。在一些实施方案中，当患者具有低于约1.5×10⁹/L、约1.0×10⁹/L或约0.5×10⁹/L的绝对嗜中性细胞计数时，本文所述的方法还包括监测患者的绝对嗜中性细胞计数和施用G-CSF药物。

在一些实施方案中，当普那布林与G-CSF共施用以治疗嗜中性白血球减少症时，患者具有小于500个嗜中性粒细胞/mcl的绝对嗜中性细胞计数(ANC)或小于1000个嗜中性粒细胞/mcl的ANC以及预测的小于或等于500个嗜中性粒细胞/mcl减少(在随后48小时)。在一些实施方案中，普那布林与G-CSF共施用以治疗具有小于100个嗜中性粒细胞/mcl的ANC的患者中的嗜中性白血球减少症。在一些实施方案中，普那布林与G-CSF共施用以治疗具有小于500个嗜中性粒细胞/mcl的ANC的患者中的嗜中性白血球减少症。在一些实施方案中，普那布林与G-CSF共施用以治疗具有小于1000、900、800、700、600、500、400、300、200、100或50个嗜中性粒细胞/mcl的ANC的患者中的嗜中性白血球减少症。在一些实施方案中，普那布林与G-CSF共施用以治疗具有下述的ANC的患者中的嗜中性白血球减少症：约1000-100、900-100、800-100、700-100、600-100、500-100、400-100、300-100、200-100、1000-200、900-200、800-200、700-200、600-200、500-200、400-200、300-200、1000-300、900-300、800-300、700-300、600-300、500-300、400-300、1000-400、900-400、800-400、700-400、600-400、500-400、1000-500、900-500、800-500、700-500、或600-500个嗜中性粒细胞/mcl。

在一些实施方案中，普那布林以约1-50mg/体表面积m²的单次给药施用。在一些实施方案中，普那布林以小于约20mg/体表面积m²的单次给药施用。在一些实施方案中，普那布林以约10-30或约15-25mg/体表面积m²的单次给药施用。在一些实施方案中，普那布林以如下剂量的单次给药施用：约1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-13.75、1-14、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-22.5、1-25、1-27.5、1-30、1.5-2、1.5-3、1.5-4、1.5-5、1.5-6、1.5-7、1.5-8、1.5-9、1.5-10、1.5-11、1.5-12、1.5-13、1.5-13.75、1.5-14、1.5-15、1.5-16、1.5-17、1.5-18、1.5-19、1.5-20、1.5-22.5、1.5-25、1.5-27.5、1.5-30、2.5-2、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-11、2.5-12、2.5-13、2.5-13.75、2.5-14、2.5-15、2.5-16、2.5-17、2.5-18、2.5-19、2.5-20、2.5-22.5、2.5-25、2.5-27.5、2.5-30、2.5-7.5、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-13.75、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-22.5、3-25、3-27.5、3-30、3.5-6.5、3.5-13.75、3.5-15、2.5-17.5、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-13.75、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-22.5、4-25、4-27.5、4-30、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-13.75、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-22.5、5-25、5-27.5、5-30、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-13.75、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-22.5、6-25、6-27.5、6-30、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-13.75、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-22.5、7-25、7-27.5、7-30、7.5-12.5、7.5-13.5、7.5-15、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-13.75、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-22.5、8-25、8-27.5、8-30、9-10、9-11、9-12、9-13、9-13.75、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-22.5、9-25、9-27.5、9-30、10-11、10-12、10-13、10-13.75、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-22.5、10-25、10-27.5、10-30、11.5-15.5、12.5-14.5、7.5-22.5、8.5-32.5、9.5-15.5、15.5-24.5、5-35、17.5-22.5、22.5-32.5、25-35、25.5-24.5、27.5-32.5、2-20、2.5-22.5、或9.5-21.5mg/体表面积m²。在一些实施方案中，普那布林以如下剂量的单次给药施用：约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/体表面积m²。在一些实施方案中，普那布林以如下剂量的单次给药施用：小于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/体表面积m²。在一些实施方案中，普那布林以以下剂量的单次给药施用：大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/体表面积m²。

在一些实施方案中，以每治疗周期单次给药施用普那布林。在一些实施方案中，以每治疗周期两次或更多次给药施用普那布林。在一些实施方案中，治疗周期是21天治疗周期。

在一些实施方案中，在21天周期内施用的普那布林的总剂量为约1-50mg/体表面积m²。在一些实施方案中，在21天周期内施用的普那布林的总剂量为小于约20mg/体表面积m²。在一些实施方案中，在21天周期内施用的普那布林的总剂量为约10-30或约15-25mg/体表面积m²。在一些实施方案中，在21天周期内施用的普那布林的总剂量为：约1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-13.75、1-14、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-22.5、1-25、1-27.5、1-30、1.5-2、1.5-3、1.5-4、1.5-5、1.5-6、1.5-7、1.5-8、1.5-9、1.5-10、1.5-11、1.5-12、1.5-13、1.5-13.75、1.5-14、1.5-15、1.5-16、1.5-17、1.5-18、1.5-19、1.5-20、1.5-22.5、1.5-25、1.5-27.5、1.5-30、2.5-2、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-11、2.5-12、2.5-13、2.5-13.75、2.5-14、2.5-15、2.5-16、2.5-17、2.5-18、2.5-19、2.5-20、2.5-22.5、2.5-25、2.5-27.5、2.5-30、2.5-7.5、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-13.75、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-22.5、3-25、3-27.5、3-30、3.5-6.5、3.5-13.75、3.5-15、2.5-17.5、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-13.75、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-22.5、4-25、4-27.5、4-30、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-13.75、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-22.5、5-25、5-27.5、5-30、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-13.75、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-22.5、6-25、6-27.5、6-30、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-13.75、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-22.5、7-25、7-27.5、7-30、7.5-12.5、7.5-13.5、7.5-15、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-13.75、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-22.5、8-25、8-27.5、8-30、9-10、9-11、9-12、9-13、9-13.75、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-22.5、9-25、9-27.5、9-30、10-11、10-12、10-13、10-13.75、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-22.5、10-25、10-27.5、10-30、11.5-15.5、12.5-14.5、7.5-22.5、8.5-32.5、9.5-15.5、15.5-24.5、5-35、17.5-22.5、22.5-32.5、25-35、25.5-24.5、27.5-32.5、2-20、2.5-22.5或9.5-21.5mg/体表面积m²。在一些实施方案中，在21天周期内施用的普那布林的总剂量是约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/体表面积m²。在一些实施方案中，在21天周期内施用的普那布林的总剂量是小于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/体表面积m²。在一些实施方案中，在21天周期内施用的普那布林的总剂量大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/体表面积m²。

在一些实施方案中，当每化学疗法(如多西他赛、TAC或TC)治疗周期(如21天)施用单次给药的普那布林时，每化学疗法治疗周期施用的普那布林的总量为：约1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-13.75、1-14、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-22.5、1-25、1-27.5、1-30、1.5-2、1.5-3、1.5-4、1.5-5、1.5-6、1.5-7、1.5-8、1.5-9、1.5-10、1.5-11、1.5-12、1.5-13、1.5-13.75、1.5-14、1.5-15、1.5-16、1.5-17、1.5-18、1.5-19、1.5-20、1.5-22.5、1.5-25、1.5-27.5、1.5-30、2.5-2、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-11、2.5-12、2.5-13、2.5-13.75、2.5-14、2.5-15、2.5-16、2.5-17、2.5-18、2.5-19、2.5-20、2.5-22.5、2.5-25、2.5-27.5、2.5-30、2.5-7.5、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-13.75、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-22.5、3-25、3-27.5、3-30、3.5-6.5、3.5-13.75、3.5-15、2.5-17.5、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-13.75、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-22.5、4-25、4-27.5、4-30、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-13.75、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-22.5、5-25、5-27.5、5-30、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-13.75、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-22.5、6-25、6-27.5、6-30、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-13.75、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-22.5、7-25、7-27.5、7-30、7.5-12.5、7.5-13.5、7.5-15、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-13.75、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-22.5、8-25、8-27.5、8-30、9-10、9-11、9-12、9-13、9-13.75、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-22.5、9-25、9-27.5、9-30、10-11、10-12、10-13、10-13.75、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-22.5、10-25、10-27.5、10-30、11.5-15.5、12.5-14.5、7.5-22.5、8.5-32.5、9.5-15.5、15.5-24.5、5-35、17.5-22.5、22.5-32.5、25-35、25.5-24.5、27.5-32.5、2-20、2.5-22.5或9.5-21.5mg/体表面积m²。在一些实施方案中，每化学疗法治疗周期施用的普那布林的总量是约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/体表面积m²。在一些实施方案中，每化学疗法治疗周期施用的普那布林的总量是小于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/体表面积m²。在一些实施方案中，每化学疗法治疗周期施用的普那布林的总量是大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/体表面积m²。在一些实施方案中，每化学疗法治疗周期施用的普那布林的总量是约20mg/体表面积m²。

在一些实施方案中，普那布林剂量是约5mg-300mg、5mg-200mg、7.5mg-200mg、10mg-100mg、15mg-100mg、20mg-100mg、30mg-100mg、40mg-100mg、10mg-80mg、15mg-80mg、20mg-80mg、30mg-80mg、40mg-80mg、10mg-60mg、15mg-60mg、20mg-60mg、30mg-60mg、约40mg-60mg、1mg-40mg、1mg-35mg、1mg-30mg、10mg-40mg、10mg-35mg、或20mg-35mg。在一些实施方案中，施用的普那布林是约20mg-60mg、27mg-60mg、20mg-45mg、或27mg-45mg。在一些实施方案中，施用的普那布林是约5mg-7.5mg、5mg-9mg、5mg-10mg、5mg-12mg、5mg-14mg、5mg-15mg、5mg-16mg、5mg-18mg、5mg-20mg、5mg-22mg、5mg-24mg、5mg-26mg、5mg-28mg、5mg-30mg、5mg-32mg、5mg-34mg、5mg-36mg、5mg-38mg、5mg-40mg、5mg-42mg、5mg-44mg、5mg-46mg、5mg-48mg、5mg-50mg、5mg-52mg、5mg-54mg、5mg-56mg、5mg-58mg、5mg-60mg、7mg-7.7mg、7mg-9mg、7mg-10mg、7mg-12mg、7mg-14mg、7mg-15mg、7mg-16mg、7mg-18mg、7mg-20mg、7mg-22mg、7mg-24mg、7mg-26mg、7mg-28mg、7mg-30mg、7mg-32mg、7mg-34mg、7mg-36mg、7mg-38mg、7mg-40mg、7mg-42mg、7mg-44mg、7mg-46mg、7mg-48mg、7mg-50mg、7mg-52mg、7mg-54mg、7mg-56mg、7mg-58mg、7mg-60mg、9mg-10mg、9mg-12mg、9mg-14mg、9mg-15mg、9mg-16mg、9mg-18mg、9mg-20mg、9mg-22mg、9mg-24mg、9mg-26mg、9mg-28mg、9mg-30mg、9mg-32mg、9mg-34mg、9mg-36mg、9mg-38mg、9mg-40mg、9mg-42mg、9mg-44mg、9mg-46mg、9mg-48mg、9mg-50mg、9mg-52mg、9mg-54mg、9mg-56mg、9mg-58mg、9mg-60mg、10mg-12mg、10mg-14mg、10mg-15mg、10mg-16mg、10mg-18mg、10mg-20mg、10mg-22mg、10mg-24mg、10mg-26mg、10mg-28mg、10mg-30mg、10mg-32mg、10mg-34mg、10mg-36mg、10mg-38mg、10mg-40mg、10mg-42mg、10mg-44mg、10mg-46mg、10mg-48mg、10mg-50mg、10mg-52mg、10mg-54mg、10mg-56mg、10mg-58mg、10mg-60mg、12mg-14mg、12mg-15mg、12mg-16mg、12mg-18mg、12mg-20mg、12mg-22mg、12mg-24mg、12mg-26mg、12mg-28mg、12mg-30mg、12mg-32mg、12mg-34mg、12mg-36mg、12mg-38mg、12mg-40mg、12mg-42mg、12mg-44mg、12mg-46mg、12mg-48mg、12mg-50mg、12mg-52mg、12mg-54mg、12mg-56mg、12mg-58mg、12mg-60mg、15mg-16mg、15mg-18mg、15mg-20mg、15mg-22mg、15mg-24mg、15mg-26mg、15mg-28mg、15mg-30mg、15mg-32mg、15mg-34mg、15mg-36mg、15mg-38mg、15mg-40mg、15mg-42mg、15mg-44mg、15mg-46mg、15mg-48mg、15mg-50mg、15mg-52mg、15mg-54mg、15mg-56mg、15mg-58mg、15mg-60mg、17mg-18mg、17mg-20mg、17mg-22mg、17mg-24mg、17mg-26mg、17mg-28mg、17mg-30mg、17mg-32mg、17mg-34mg、17mg-36mg、17mg-38mg、17mg-40mg、17mg-42mg、17mg-44mg、17mg-46mg、17mg-48mg、17mg-50mg、17mg-52mg、17mg-54mg、17mg-56mg、17mg-58mg、17mg-60mg、20mg-22mg、20mg-24mg、20mg-26mg、20mg-28mg、20mg-30mg、20mg-32mg、20mg-34mg、20mg-36mg、20mg-38mg、20mg-40mg、20mg-42mg、20mg-44mg、20mg-46mg、20mg-48mg、20mg-50mg、20mg-52mg、20mg-54mg、20mg-56mg、20mg-58mg、20mg-60mg、22mg-24mg、22mg-26mg、22mg-28mg、22mg-30mg、22mg-32mg、22mg-34mg、22mg-36mg、22mg-38mg、22mg-40mg、22mg-42mg、22mg-44mg、22mg-46mg、22mg-48mg、22mg-50mg、22mg-52mg、22mg-54mg、22mg-56mg、22mg-58mg、22mg-60mg、25mg-26mg、25mg-28mg、25mg-30mg、25mg-32mg、25mg-34mg、25mg-36mg、25mg-38mg、25mg-40mg、25mg-42mg、25mg-44mg、25mg-46mg、25mg-48mg、25mg-50mg、25mg-52mg、25mg-54mg、25mg-56mg、25mg-58mg、25mg-60mg、27mg-28mg、27mg-30mg、27mg-32mg、27mg-34mg、27mg-36mg、27mg-38mg、27mg-40mg、27mg-42mg、27mg-44mg、27mg-46mg、27mg-48mg、27mg-50mg、27mg-52mg、27mg-54mg、27mg-56mg、27mg-58mg、27mg-60mg、30mg-32mg、30mg-34mg、30mg-36mg、30mg-38mg、30mg-40mg、30mg-42mg、30mg-44mg、30mg-46mg、30mg-48mg、30mg-50mg、30mg-52mg、30mg-54mg、30mg-56mg、30mg-58mg、30mg-60mg、33mg-34mg、33mg-36mg、33mg-38mg、33mg-40mg、33mg-42mg、33mg-44mg、33mg-46mg、33mg-48mg、33mg-50mg、33mg-52mg、33mg-54mg、33mg-56mg、33mg-58mg、33mg-60mg、36mg-38mg、36mg-40mg、36mg-42mg、36mg-44mg、36mg-46mg、36mg-48mg、36mg-50mg、36mg-52mg、36mg-54mg、36mg-56mg、36mg-58mg、36mg-60mg、40mg-42mg、40mg-44mg、40mg-46mg、40mg-48mg、40mg-50mg、40mg-52mg、40mg-54mg、40mg-56mg、40mg-58mg、40mg-60mg、43mg-46mg、43mg-48mg、43mg-50mg、43mg-52mg、43mg-54mg、43mg-56mg、43mg-58mg、42mg-60mg、45mg-48mg、45mg-50mg、45mg-52mg、45mg-54mg、45mg-56mg、45mg-58mg、45mg-60mg、48mg-50mg、48mg-52mg、48mg-54mg、48mg-56mg、48mg-58mg、48mg-60mg、50mg-52mg、50mg-54mg、50mg-56mg、50mg-58mg、50mg-60mg、52mg-54mg、52mg-56mg、52mg-58mg、或52mg-60mg。在一些实施方案中，普那布林剂量是大于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约35mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、或约200mg。在一些实施方案中，普那布林剂量是约小于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约35mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、或约200mg。

在一些实施方案中，嗜中性白血球减少症由化学疗法诱导。施用时期可以是多周治疗周期只要肿瘤保持在控制中并且方案是临床上耐受的。在一些实施方案中，可以每三周一次施用化学疗法和普那布林。在一些实施方案中，可每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用化学疗法和普那布林。在一些实施方案中，可每周一次并且优选在三周(21天)治疗周期的第1天和第8天的每一天一次施用化学疗法和普那布林。在一些实施方案中，可在一周、两周、三周、四周或五周治疗周期期间每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每日一次施用化学疗法和普那布林。施用可在治疗周期中的每周的同一天或不同天。在一些实施方案中，普那布林与化学疗法施用之前施用。在一些实施方案中，普那布林与化学疗法施用同时施用。在一些实施方案中，普那布林与化学疗法施用之后施用。

本文所述的G-CSF药物包括短效或长效G-CSF药物两者。在一些实施方案中，长效G-CSF可包括具有聚乙二醇化接头或其他接头的药物以实现延长的释放作用。在一些实施方案中，G-CSF药物是需要每日施用长达两周或直至ANC达到经历化学疗法的患者可接受的水平的短效药物。在一些实施方案中，G-CSF药物是不需要每日施用的长效药物。在一些实施方案中，G-CSF药物是需要每治疗周期一次给药的长效药物。在一些实施方案中，长效G-CSF药物可以是培非格司亭、eflapegrastim、macafilgrastim。在一些实施方案中，短效G-CSF可以是非格司亭。在一些实施方案中，G-CSF药物可选自

(Amgen)、

(Teva)、

(CT Arzneimittel)、

(Ratiopharm GmbH))、

(Sandoz GmbH)、Filgrastim

(Hexal AG)、

(Amgen)、

和

(Chugai)和

(KyowaHakko)、

(Spectrum、eflapegrastim)、Aiduo(硫培非格司亭，Hengrui)和Fulphila^TM(培非格司亭-jmdb，Mylan)。

在一些实施方案中，在化学疗法治疗周期期间，仅在治疗周期开始时施用一种或多种化学治疗剂一次，然后在治疗周期期间共施用普那布林和G-CSF一次、两次、三次、四次、五次或六次。在一些实施方案中，在化学疗法治疗周期期间，仅在治疗周期开始时施用一种或多种化学治疗剂一次，然后每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次共施用普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，在化学疗法治疗周期期间，仅在治疗周期开始时施用一种或多种化学治疗剂一次，然后在一周、两周、三周、四周或五周治疗周期期间每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或者每日一次共施用普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，在化学疗法治疗周期期间，仅在治疗周期开始时施用一种或多种化学治疗剂一次，然后每治疗周期施用普那布林一次，和随后施用G-CSF，其中可每治疗周期施用G-CSF药物一次(当使用长效G-CSF时)或每治疗周期施用G-CSF药物多次(当使用短效G-CSF时)。在施用化学疗法之后≥24小时，进行G-CSF药物的施用。在一些实施方案中，在化学疗法治疗周期期间，在治疗周期的第1天施用一种或多种化学治疗剂一次，然后每治疗周期在第1天施用普那布林一次，和随后每治疗周期在第2天施用G-CSF。在一些实施方案中，当化学疗法治疗涉及多于一种化学治疗剂时，在治疗周期的第1天和第2天施用化学治疗剂，在施用第一化学治疗剂之后第1天施用普那布林，和随后每治疗周期在第3天施用G-CSF。在一些实施方案中，当化学疗法治疗涉及多于一种化学治疗剂时，在治疗周期的第1天、第2天和第3天施用化学治疗剂，在施用第一化学治疗剂之后第1天施用普那布林，和随后每治疗周期在第4天施用G-CSF。在一些实施方案中，可每治疗周期施用G-CSF药物一次(当使用长效G-CSF时)或每治疗周期施用G-CSF药物多次(当使用短效G-CSF时)。在化学疗法施用之后≥24小时进行G-CSF药物的施用。

在一些实施方案中，嗜中性白血球减少症由多西他赛诱导。施用期可以是多周治疗周期，只要肿瘤保持在控制中并且方案是临床上耐受的。在一些实施方案中，可每三周一次施用多西他赛和普那布林。在一些实施方案中，可每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用多西他赛和普那布林。在一些实施方案中，可每周一次并且优选三周(21天)治疗周期的第1天和第8天的每一天一次施用多西他赛和普那布林。在一些实施方案中，可在一周、两周、三周、四周或五周治疗周期期间每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或者每日一次施用多西他赛和普那布林。施用可在治疗周期中的每周的同一天或不同天。在一些实施方案中，在多西他赛施用之前施用普那布林。在一些实施方案中，在多西他赛施用同时施用普那布林。在一些实施方案中，在多西他赛施用之后施用普那布林。

在一些实施方案中，在化学疗法施用之后共施用普那布林和G-CSF。当在化学疗法施用之后施用普那布林和/或G-CSF时，其是指在完全施用化学疗法的最后一种或多种化学治疗剂给患者之后，施用普那布林和/或G-CSF。例如，在施用TAC化学疗法之后约30分钟施用普那布林是指在完成最后化学治疗剂(如，多西他赛)施用之后约30分钟开始普那布林施用。在一些实施方案中，在化学疗法施用之后约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学疗法之后小于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学疗法之后大于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学疗法之后约1分钟-5分钟、1分钟-10分钟、1分钟-15分钟、1分钟-20分钟、1分钟-25分钟、1分钟-30分钟、1分钟-45分钟、1分钟-1小时、1分钟-75分钟、1分钟-90分钟、1分钟-120分钟、0.25小时-0.5小时、0.25-0.75小时、15分钟-45分钟、15分钟-75分钟、15分钟-90分钟、15分钟-120分钟、0.25-1小时、30分钟-45分钟、30分钟-75分钟、30分钟-90分钟、0.5小时-1小时、0.5小时-2小时、0.5小时-2.5小时、1小时-2小时、1小时-3小时、1小时-5小时内施用普那布林。在一些实施方案中，在化学疗法施用之后30分钟施用普那布林。在一些实施方案中，在化学疗法施用之后小于1小时施用普那布林。

在一些实施方案中，可在化学疗法施用之后施用普那布林和G-CSF。当在施用化学疗法之后施用普那布林和/或G-CSF时，其是指在完全施用化学疗法的最后一种或多种化学治疗剂给患者之后，施用普那布林和/或G-CSF。例如，在施用TAC化学疗法之后约30分钟施用普那布林是指在经完成最后化学治疗剂(如，多西他赛)施用之后约30分钟开始普那布林施用。在一些实施方案中，施用化学疗法之后约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学疗法之后小于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内施用普那布林。在一些实施方案中，施用化学疗法之后大于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学疗法之后约1分钟-5分钟、1分钟-10分钟、1分钟-15分钟、1分钟-20分钟、1分钟-25分钟、1分钟-30分钟、1分钟-45分钟、1分钟-1小时、1分钟-75分钟、1分钟-90分钟、1分钟-120分钟、0.25小时-0.5小时、0.25-0.75小时、15分钟-45分钟、10分钟-20分钟、10-30分钟、10-40分钟、10-50分钟、15分钟-75分钟、15分钟-90分钟、15分钟-120分钟、20分钟-30分钟、20分钟-40分钟、20分钟-50分钟、25分钟-35分钟、28分钟-32分钟、0.25-1小时、30分钟-45分钟、30分钟-75分钟、30分钟-90分钟、0.5小时-1小时、0.5小时-2小时、0.5小时-2.5小时、1小时-2小时、1小时-3小时、1小时-5小时内施用普那布林。在一些实施方案中，在化学疗法施用之后约30分钟施用普那布林。在一些实施方案中，在化学疗法施用之后小于1小时内施用普那布林。

在一些实施方案中，在化学疗法施用之后施用G-CSF。在一些实施方案中，在化学疗法施用之后约5小时、10小时、12小时、15小时、20小时、24小时、30小时、36小时、41小时、48小时或54小时施用G-CSF(如果使用短效G-CSF时，则第一次给药的G-CSF)。在一些实施方案中，在施用化学疗法之后小于约24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时或60小时内施用G-CSF(如果使用短效G-CSF，则第一次给药的G-CSF)。在一些实施方案中，在施用化学疗法之后大于约10小时、12小时、15小时、20小时、24小时、30小时、36小时、41小时、48小时或54小时内施用G-CSF(如果使用短效G-CSF，则第一次给药的G-CSF)。在一些实施方案中，在施用化学疗法之后约10小时-36小时、10小时-48小时、10小时-54小时、24小时-36小时、24小时-48小时、24小时-54小时或24小时-60小时内施用G-CSF(如果使用短效G-CSF，则第一次给药的G-CSF)。在一些实施方案中，在化学疗法施用之后至少24小时施用G-CSF(如果使用短效G-CSF，则第一次给药的G-CSF)。

在一些实施方案中，在多西他赛施用之后施用普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，施用多西他赛之后约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时施用普那布林。在一些实施方案中，在施用多西他赛之后小于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内施用普那布林。在一些实施方案中，施用多西他赛之后大于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时施用普那布林。在一些实施方案中，在施用多西他赛之后约1分钟-5分钟、1分钟-10分钟、1分钟-15分钟、1分钟-20分钟、1分钟-25分钟、1分钟-30分钟、1分钟-45分钟、1分钟-1小时、1分钟-75分钟、1分钟-90分钟、1分钟-120分钟、0.25小时-0.5小时、0.25-0.75小时、15分钟-45分钟、15分钟-75分钟、15分钟-90分钟、15分钟-120分钟、0.25-1小时、30分钟-45分钟、30分钟-75分钟、30分钟-90分钟、0.5小时-1小时、0.5小时-2小时、0.5小时-2.5小时、1小时-2小时、1小时-3小时、1小时-5小时内施用普那布林。在一些实施方案中，在多西他赛施用之后30分钟施用普那布林。在一些实施方案中，在多西他赛施用之后小于1小时内施用普那布林。

在一些实施方案中，当普那布林和G-CSF在化学疗法施用之前共施用时，施用化学疗法之前约1分钟-5分钟、1分钟-10分钟、1分钟-15分钟、1分钟-20分钟、1分钟-25分钟、1分钟-30分钟、0.25小时-0.5小时、0.25-0.75小时、0.25-1小时、0.5小时-1小时、0.5小时-2小时、0.5小时-2.5小时、1小时-2小时、1小时-3小时、1小时-5小时施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学疗法之前约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学疗法之前小于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学疗法之前大于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内施用普那布林。

在一些实施方案中，当在多西他赛施用之前施用普那布林和G-CSF时，在施用多西他赛之前约1分钟-5分钟、1分钟-10分钟、1分钟-15分钟、1分钟-20分钟、1分钟-25分钟、1分钟-30分钟、0.25小时-0.5小时、0.25-0.75小时、0.25-1小时、0.5小时-1小时、0.5小时-2小时、0.5小时-2.5小时、1小时-2小时、1小时-3小时、1小时-5小时施用普那布林。在一些实施方案中，在施用多西他赛之前约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时施用普那布林或G-CSF。在一些实施方案中，在施用多西他赛之前小于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内施用普那布林或G-CSF。在一些实施方案中，在施用多西他赛之前大于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内施用普那布林或G-CSF。

在一些实施方案中，普那布林的输注时间是约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时。在一些实施方案中，普那布林的输注时间是之后小于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时。在一些实施方案中，普那布林的输注时间是大于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、50分钟、1小时、75分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时。在一些实施方案中，普那布林的输注时间是约1分钟-5分钟、1分钟-10分钟、1分钟-15分钟、1分钟-20分钟、1分钟-25分钟、1分钟-30分钟、1分钟-45分钟、1分钟-1小时、1分钟-75分钟、1分钟-90分钟、1分钟-120分钟、0.25小时-0.5小时、0.25-0.75小时、15分钟-45分钟、15分钟-75分钟、15分钟-90分钟、15分钟-120分钟、0.25-1小时、30分钟-45分钟、30分钟-75分钟、30分钟-90分钟、0.5小时-1小时、0.5小时-2小时、0.5小时-2.5小时、1小时-2小时、1小时-3小时、1小时-5小时。在一些实施方案中，对于单次给药(如，5、10、20或小于30mg/m²)，普那布林的输注时间是30分钟。在一些实施方案中，普那布林的输注时间是约1小时(如，20、30或大于30mg/m²)。

在一些实施方案中，当普那布林与G-CSF共施用时，治疗时间表包括施用化学疗法，然后是每3周施用普那布林一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法，然后是在化学疗法施用之后约30分钟施用普那布林，和在治疗周期中每3周施用普那布林一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法，然后是每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周或每8周施用普那布林一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法，然后每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周施用普那布林两次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法，然后是在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每周施用普那布林一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法，然后在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期内每1周施用普那布林两次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法，然后在21-天治疗周期的第1天、第8天和第15天施用普那布林。在一些实施方案中，治疗时间表包括在每次给药的化学疗法施用之后施用普那布林。在一些实施方案中，治疗时间表包括在初次给药/周期的化学疗法施用之后施用普那布林和然后在每两次给药、三次给药、四次给药、五次给药或六次给药的化学疗法施用之后施用普那布林。在一些实施方案中，治疗时间表包括在每其他次给药的化学疗法施用之后施用普那布林。在一些实施方案中，在每两次给药、每三次给药、每四次给药、每五次给药或每六次给药的化学疗法施用之后施用普那布林。

在一些实施方案中，一旦疑似或证实嗜中性白血球减少症发展，就施用第一次给药的普那布林或G-CSF。

在一些实施方案中，当普那布林与G-CSF共施用时，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后每3周施用普那布林一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后在化学疗法施用之后约30分钟施用普那布林，和在治疗周期中每3周施用普那布林一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，如多西他赛、TAC或TC)，然后每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周施用普那布林一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周施用普那布林两次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周施用普那布林一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期内每1周施用普那布林两次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后在21天治疗周期的第1天、第8天和第15天施用普那布林。在一些实施方案中，治疗时间表包括共施用普那布林和G-CSF，然后每次给药的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)施用。在一些实施方案中，治疗时间表包括共施用普那布林和G-CSF，然后是初次给药的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)施用和随后共施用普那布林和G-CSF，然后每两次给药、三次给药、四次给药、五次给药或六次给药的化学疗法施用。在一些实施方案中，治疗时间表包括共施用普那布林和G-CSF，然后每其他次给药的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)施用。在一些实施方案中，在每两次给药、每三次给药、每四次给药、每五次给药或每六次给药的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)施用之后施用普那布林和/或G-CSF。

在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后每3周共施用普那布林和G-CSF一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后共施用普那布林和G-CSF，和在治疗周期中每3周施用普那布林一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周共施用普那布林和G-CSF一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周共施用普那布林和G-CSF两次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周共施用普那布林和G-CSF一次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周共施用普那布林和G-CSF两次。在一些实施方案中，治疗时间表包括施用化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)，然后在21天治疗周期的第1天、第8天和第15天共施用普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，治疗时间表包括共施用普那布林和G-CSF，然后施用每次给药的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)。在一些实施方案中，治疗时间表包括在初次给药的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)施用之后，共施用普那布林和G-CSF，和随后在每两次给药、三次给药、四次给药、五次给药或六次给药的化学疗法施用之后施用普那布林。在一些实施方案中，治疗时间表包括在每其他次给药的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)施用之后共施用普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，在每两次给药、每三次给药、每四次给药、每五次给药或每六次给药的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)施用之后施用普那布林和G-CSF。

在一些实施方案中，共施用普那布林和G-CSF包括每个化学疗法治疗周期在施用初次给药的普那布林之后施用仅一次给药的G-CSF，和在第二次给药的普那布林之后不进行G-CSF施用。在一些实施方案中，共施用普那布林和G-CSF包括在施用每次给药的普那布林之后施用一次给药的G-CSF。在一些实施方案中，共施用普那布林和G-CSF包括施用普那布林一次和然后每日施用G-CSF一次长达一周、两周或三周，直至患者ANC返回至化学疗法可接受的水平。

在一些实施方案中，治疗时间表包括在每个周期的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)施用之后共施用普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，治疗时间表包括在初始周期的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)施用之后施用普那布林，和随后在每两个、三个、四个、五个或六个周期的化学疗法施用之后施用普那布林。在一些实施方案中，治疗时间表包括在每其他周期的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)施用之后施用普那布林。在一些实施方案中，在每两个周期、每三个周期、每四个周期、每五个周期或每六个周期的化学疗法(如，多西他赛、TAC或TC)施用之后施用普那布林。

只要方案是临床耐受的，就可以重复治疗周期。在一些实施方案中，重复多西他赛或其他化学疗法的治疗周期n次，其中n是2至30的整数。在一些实施方案中，n是2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，可在之前治疗周期完成之后，立即发生新的治疗周期。在一些实施方案中，可在之前治疗周期完成之后的一段时间发生新的治疗周期。

在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可将3级和/或4级嗜中性白血球减少症的发生率降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可将3级和/或4级嗜中性白血球减少症的发生率降低至少约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可将3级和/或4级嗜中性白血球减少症的发生率降低小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可将3级和/或4级嗜中性白血球减少症的发生率降低约1％-5％、1％-10％、1％-15％、1％-20％、1％-30％、1％-40％、1％-50％、2.5％-10％、2.5％-15％、2.5％-20％、2.5％-30％、5％-10％、5％-15％、5％-20％、5％-30％、5％-40％、10％-40％、12.5％-40％、5％-50％、10％-50％、12.5％-50％、15％-50％、17.5％-50％、20％-50％、25％-50％、27.5％-50％、30％-50％、5％-60％、10％-60％、12.5％-60％、15％-60％、17.5％-60％、20％-60％、25％-60％、27.5％-60％、30％-60％、35％-60％、37.5％-60％、40％-60％、45％-70％或50％-80％。

在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可以比使用G-CSF(如，培非格司亭)在降低3级和/或4级嗜中性白血球减少症的发生率方面更有效约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％或500％。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可以比使用G-CSF(如，培非格司亭)在降低3级和/或4级嗜中性白血球减少症的发生率方面更有效高于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％或500％。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可以比使用G-CSF(如，培非格司亭)在降低3级和/或4级嗜中性白血球减少症的发生率方面更有效低于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％或500％。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可以比使用G-CSF(如，培非格司亭)在降低3级和/或4级嗜中性白血球减少症的发生率方面更有效高于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％或500％。

在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可将重度嗜中性白血球减少症的持续时间降低约1％、2％、3％、4％、5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可将重度嗜中性白血球减少症的持续时间降低大于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可将重度嗜中性白血球减少症的持续时间降低小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可将重度嗜中性白血球减少症的持续时间降低为约5％-10％、5％-20％、5％-30％、5％-40％、5％-50％、5％-60％、5％-70％、5％-80％、5％-100％、5％-2倍、5％-5倍、5％-15倍、20％-10倍或50％-500％。

在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可以比G-CSF(如，培非格司亭)在降低重度嗜中性白血球减少症的持续时间方面更有效约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可以比G-CSF(如，培非格司亭)在降低重度嗜中性白血球减少症的持续时间方面更有效高于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可以比G-CSF(如，培非格司亭)在降低重度嗜中性白血球减少症的持续时间方面更有效低于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，普那布林和G-CSF的共施用可在降低重度嗜中性白血球减少症的持续时间方面比G-CSF(如、培非格司亭)更有效约5％-15倍、20％-10倍、或50％-500％。

普那布林和G-CSF可在化学疗法之后共施用以治疗或缓解嗜中性白血球减少症。在一些实施方案中，G-CSF(如，培非格司亭或eflapegrastim或其他长效G-CSF)的单次给药可为0.1mg至约10mg、约0.3mg至约6mg、约0.1mg至约6mg、0.1mg至约7mg、0.5mg至约10mg、约0.5mg至约8mg、约0.5mg至约7mg、约0.5mg至约6mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至约4mg、约0.5mg至约3mg、1mg至约100mg、约1mg至约50mg、约1mg至约25mg、约1mg至约15mg、约1mg至约10mg、约1mg至约8mg、约1mg至约7mg、约1mg至约6mg、约1mg至约5mg、约1mg至约4mg、约1mg至约3mg、约2mg至约50mg、约2mg至约25mg、约2mg至约15mg、约2mg至约10mg、约2mg至约10mg、约2mg至约8mg、约2mg至约7mg、约2mg至约6mg、约2mg至约5mg、约2mg至约4mg、约2mg至约3mg、约3mg至约50mg、约3mg至约25mg、约3mg至约15mg、约3mg至约10mg、约3mg至约10mg、约3mg至约8mg、约3mg至约7mg、约3mg至约6mg、约3mg至约5mg、约3mg至约4mg、约4mg至约50mg、约4mg至约25mg、约4mg至约15mg、约4mg至约10mg、约4mg至约6mg、约4mg至约5mg、约5mg至约25mg、约5mg至约15mg、约5mg至约10mg、或约5mg至约8mg。在一些实施方案中，G-CSF(如，培非格司亭或eflapegrastim，或其他长效G-CSF)的单次给药可具有等效于非格司亭的如下的量：0.5mg至约10mg、约0.5mg至约8mg、约0.5mg至约7mg、约0.5mg至约6mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至约4mg、约0.5mg至约3mg、1mg至约100mg、约1mg至约50mg、约1mg至约25mg、约1mg至约15mg、约1mg至约10mg、约1mg至约8mg、约1mg至约7mg、约1mg至约6mg、约1mg至约5mg、约1mg至约4mg、约1mg至约3mg、约2mg至约50mg、约2mg至约25mg、约2mg至约15mg、约2mg至约10mg、约2mg至约10mg、约2mg至约8mg、约2mg至约7mg、约2mg至约6mg、约2mg至约5mg、约2mg至约4mg、约2mg至约3mg、约3mg至约50mg、约3mg至约25mg、约3mg至约15mg、约3mg至约10mg、约3mg至约10mg、约3mg至约8mg、约3mg至约7mg、约3mg至约6mg、约3mg至约5mg、约3mg至约4mg、约4mg至约50mg、约4mg至约25mg、约4mg至约15mg、约4mg至约10mg、约4mg至约6mg、约4mg至约5mg、约5mg至约25mg、约5mg至约15mg、约5mg至约10mg或约5mg至约8mg。在一些实施方案中，G-CSF(如，培非格司亭、eflapegrastim或其他长效G-CSF)的单次给药可以是约3mg至约10mg、或约4mg至约8mg、或等效于在本文所述的非格司亭的量。在一些实施方案中，G-CSF(如，培非格司亭、eflapegrastim或其他长效G-CSF)的单次给药可以是大于约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、或约10mg。在一些实施方案中，G-CSF(如，培非格司亭、eflapegrastim或其他长效G-CSF)的单次给药可以是小于约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约12.5mg、或约15mg。在一些实施方案中，G-CSF(如，培非格司亭、eflapegrastim或其他长效G-CSF)的单次给药可以是约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、或约10mg。在一些实施方案中，G-CSF(如，培非格司亭、eflapegrastim或其他长效G-CSF)的单次给药可以是约6mg。

在一些实施方案中，在21天治疗周期内施用的G-CSF(如，培非格司亭或eflapegrastim或其他长效G-CSF)的总剂量可以为0.1mg至约10mg、约0.3mg至约6mg、约0.1mg至约6mg、0.1mg至约7mg、0.5mg至约10mg、约0.5mg至约8mg、约0.5mg至约7mg、约0.5mg至约6mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至约4mg、约0.5mg至约3mg、1mg至约100mg、约1mg至约50mg、约1mg至约25mg、约1mg至约15mg、约1mg至约10mg、约1mg至约8mg、约1mg至约7mg、约1mg至约6mg、约1mg至约5mg、约1mg至约4mg、约1mg至约3mg、约2mg至约50mg、约2mg至约25mg、约2mg至约15mg、约2mg至约10mg、约2mg至约10mg、约2mg至约8mg、约2mg至约7mg、约2mg至约6mg、约2mg至约5mg、约2mg至约4mg、约2mg至约3mg、约3mg至约50mg、约3mg至约25mg、约3mg至约15mg、约3mg至约10mg、约3mg至约10mg、约3mg至约8mg、约3mg至约7mg、约3mg至约6mg、约3mg至约5mg、约3mg至约4mg、约4mg至约50mg、约4mg至约25mg、约4mg至约15mg、约4mg至约10mg、约4mg至约6mg、约4mg至约5mg、约5mg至约25mg、约5mg至约15mg、约5mg至约10mg、或约5mg至约8mg。在一些实施方案中，每21天周期的G-CSF(如，培非格司亭或eflapegrastim或其他长效G-CSF)的总剂可具有等效于非格司亭的如下的量：0.5mg至约10mg、约0.5mg至约8mg、约0.5mg至约7mg、约0.5mg至约6mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至约4mg、约0.5mg至约3mg、1mg至约100mg、约1mg至约50mg、约1mg至约25mg、约1mg至约15mg、约1mg至约10mg、约1mg至约8mg、约1mg至约7mg、约1mg至约6mg、约1mg至约5mg、约1mg至约4mg、约1mg至约3mg、约2mg至约50mg、约2mg至约25mg、约2mg至约15mg、约2mg至约10mg、约2mg至约10mg、约2mg至约8mg、约2mg至约7mg、约2mg至约6mg、约2mg至约5mg、约2mg至约4mg、约2mg至约3mg、约3mg至约50mg、约3mg至约25mg、约3mg至约15mg、约3mg至约10mg、约3mg至约10mg、约3mg至约8mg、约3mg至约7mg、约3mg至约6mg、约3mg至约5mg、约3mg至约4mg、约4mg至约50mg、约4mg至约25mg、约4mg至约15mg、约4mg至约10mg、约4mg至约6mg、约4mg至约5mg、约5mg至约25mg、约5mg至约15mg、约5mg至约10mg、或约5mg至约8mg。在一些实施方案中，每21天周期的G-CSF(如，培非格司亭、eflapegrastim或其他长效G-CSF)的总剂量可为约3mg至约10mg、或约4mg至约8mg、或等效于本文所述的非格司亭的量。在一些实施方案中，在21天治疗周期内的G-CSF(如，培非格司亭、eflapegrastim或其他长效G-CSF)的总剂量可以大于约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、或约10mg。在一些实施方案中，21天周期内G-CSF(如，培非格司亭、eflapegrastim或其他长效G-CSF)的总剂量可以是小于约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约12.5mg、或约15mg。在一些实施方案中，21天周期中的G-CSF(如，培非格司亭、eflapegrastim，或其他长效G-CSF)的总剂量可为约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、或约10mg。在一些实施方案中，21天周期内G-CSF(如，培非格司亭、eflapegrastim，或其他长效G-CSF)的总剂量可以是约6mg。

在一些实施方案中，G-CSF(如，非格司亭或其他短效G-CSF)可以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20μg/kg/天的量施用。在一些实施方案中，G-CSF(如，非格司亭或其他短效G-CSF)可以大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20μg/kg/天的量施用。在一些实施方案中，G-CSF(如，非格司亭或其他短效G-CSF)可以小于约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50μg/kg/天的量施用。在一些实施方案中，G-CSF(如，非格司亭或其他短效G-CSF)可以约1-5、1-10、1-15、1-20、1-30、2.5-5、2.5-7.5、2.5-10、2.5-15、2.5-20、5-10、5-15、5-20、5-25或5-30μg/kg/天的量施用。在一些实施方案中，G-CSF以每次约0.05、0.75、0.1、0.2、0.3、0.4、0.48、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.5、1.75或2mg的量施用。在一些实施方案中，G-CSF以每次约0.05-0.5mg、0.05-1.0mg、0.1-1.0mg或0.05-2.0mg施用。

普那布林和G-CSF的施用可有助于预防或治疗由化学疗法治疗诱导的重度嗜中性白血球减少症。在一些实施方案中，每化学疗法周期施用G-CSF(如，培非格司亭或非格司亭)一次。在一些实施方案中，在施用细胞毒性化学疗法之后14小时和24小时之间不施用G-CSF(如，培非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，在施用细胞毒性化学疗法之后24小时之前不施用G-CSF(如，培非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，间隔一周施用两次给药的G-CSF(如，培非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，每周施用G-CSF(如，培非格司亭或非格司亭)一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次持续一周或两周。在一些实施方案中，每周一次、每两周、每三周、每四周、每五周或每六周施用G-CSF(如，培非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，一旦疑似或确认暴露于骨髓抑制化学疗法或骨髓抑制剂量的辐照就施用第一次给药的G-CSF(如，培非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，皮下施用G-CSF(如，培非格司亭或非格司亭)。

在一些实施方案中，在化学疗法治疗周期期间，仅在治疗周期开始时施用一种或多种化学治疗剂一次，然后在治疗周期期间共施用普那布林和G-CSF一次、两次、三次、四次、五次或六次。在一些实施方案中，在化学疗法治疗周期期间，仅在治疗周期开始时施用一种或多种化学治疗剂一次，然后每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次共施用普那布林和G-CSF。在一些实施方案中，在化学疗法治疗周期期间，仅在治疗周期开始时施用一种或多种化学治疗剂一次，然后在一周、两周、三周、四周或五周治疗周期期间每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每日一次共施用普那布林和G-CSF。

在一些实施方案中，G-CSF和普那布林可以每三周一次共施用或分开施用。在一些实施方案中，G-CSF和普那布林可以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次共施用或分开施用。在一些实施方案中，G-CSF和普那布林可以每周一次共施用或分开施用。在一些实施方案中，G-CSF和普那布林可以在一周、两周、三周、四周或五周治疗周期期间每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每日一次共施用或分开施用。施用可以在治疗周期中每周的同一天或不同天。在一些实施方案中，在G-CSF施用之前施用普那布林。在一些实施方案中，与G-CSF施用同时施用普那布林。在一些实施方案中，在G-CSF施用之后施用普那布林。

在一些实施方案中，在普那布林施用之前施用G-CSF。在一些实施方案中，与普那布林施用同时施用G-CSF。在一些实施方案中，普那布林施用之后施用G-CSF。在一些另外的实施方案中，普那布林施用之后约10小时至约72小时、约20小时至约72小时、约20小时至约70小时、约20小时至约60小时、约20小时至约50小时、约20至约48小时、约20小时至约40小时、约20小时至约36小时、约20小时至约30小时、或约20小时至约24小时施用G-CSF。在一些另外的实施方案中，在施用普那布林之后48小时内、24小时内、或12小时内施用G-CSF。

在一些实施方案中，在施用化学疗法之后约6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时或72小时之后施用G-CSF(如果使用短效G-CSF，则第一次给药的G-CSF)。在一些实施方案中，在施用化学疗法之后小于约12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、5天、6天或7天内施用G-CSF(如果使用短效G-CSF，则第一次给药的G-CSF)。在一些实施方案中，在施用化学疗法之后约1小时-24小时、12小时-36小时、10小时-40小时、24小时至36小时、1天-2天、1天–5天、1天-1周内施用G-CSF(如果使用短效G-CSF，则第一次给药的G-CSF)。在一些实施方案中，化学疗法施用之后至少约24小时施用G-CSF(如果使用短效G-CSF，则第一次给药的G-CSF)。在一些实施方案中，化学疗法施用之后至少约48小时施用G-CSF(如果使用短效G-CSF，则第一次给药的G-CSF)。在一些实施方案中，化学疗法施用之后约24小时施用G-CSF(如果使用短效G-CSF，则第一次给药的G-CSF)。在一些实施方案中，在化学疗法施用之后约48小时施用G-CSF(如果使用短效G-CSF，则第一次给药的G-CSF)。

一些实施方案包括施用一个、两个、三个、四个、五个、六个或多个周期的化学疗法方案，每个周期的化学疗法方案独立地包括在第1天、第2天、第3天、第4天、第5天或其组合上施用一种或多种化学治疗剂，在第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天或其组合上施用普那布林，和在第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天或其组合上施用一种或多种G-CSF药物。在一些实施方案中，可根据本文其他地方的前述或任何描述，在化学疗法的每个周期中独立地施用一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，可根据本文其他地方的前述或任何描述，在化学疗法的每个周期中独立地施用普那布林。在一些实施方案中，可根据本文其他地方的前述或任何描述，在化学疗法的每个周期中独立地施用一种或多种G-CSF药物。在一些实施方案中，化学疗法方案的每个周期持续多至30天、持续多至21天、持续多至14天、或持续多至7天。在一些实施方案中，每个周期的化学疗法方案持续30天、持续21天、持续14天或持续7天。

本文所述的药物组合物的施用可以经由用作类似用途的药剂的任何可接受的施用模式，所述施用模式包括但限于经口、舌下、经颊、皮下、静脉内、鼻内、局部、透皮、真皮内、腹膜内、肌内、肺内、经阴道、经直肠或眼内。经口和肠胃外施用惯用于治疗是优选实施方案的主题的适应症。

药物组合物

一些实施方案涉及包含普那布林的药物组合物。一些实施方案涉及包含约1mg至约100mg的普那布林的药物组合物。

在一些实施方案中，本文所述的组合物可与多西他赛治疗组合施用或使用。

其他实施方案包括共施用在单独组合物或相同组合物中的普那布林、G-CSF和多西他赛。因此，一些实施方案包括第一药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的多西他赛或其药学上可接受的，和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合；第二药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的普那布林和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合，和第三药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的G-CSF和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的多西他赛或其药学上可接受的盐；(b)安全且治疗有效量的普那布林；(c)安全且治疗有效量的G-CSF，和(d)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。

在一些实施方案中，本文所述的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的稀释剂。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可包括

(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯)。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可包括丙二醇。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可包括kolliphor(Kolliphor HS 15)和丙二醇。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可包括kolliphor和丙二醇，其中基于稀释剂总重量，kolliphor是约40重量％并且丙二醇是约60重量％。在一些实施方案中，组合物还可包含一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。

标准药物制剂技术可用于制备本文所述的药物组合物，诸如Remington's TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所述的那些，其通过引用整体并入本文。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的普那布林或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。

术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则可考虑将其用于治疗性组合物。此外，可以包括诸如本领域中常用的各种佐剂。例如，在Gilman等人(编辑)(1990)；Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第8版,Pergamon Press(其通过引用整体并入本文)中描述了在药物组合物中包含各种组分的考虑。

可以用作药学上可接受的载体的物质的一些实例是糖诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，诸如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，诸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可属油；多元醇诸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂诸如TWEENS；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；制粒剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。

本文所述的组合物优选以单位剂型提供。如本文所用，"单位剂型"是含有一定量的化合物的组合物，或根据良好的医学实践以单次给药适用于施用给动物(优选哺乳动物受试者)的组合物。然而，单个或单位剂型的制备并不意味着该剂型每天施用一次或每个疗程一次。此类剂型预期每天施用一次、两次、三次或更多次，并且可以在一段时间(如，约30分钟至约2-6小时)内作为输注施用，或作为连续输注施用，并且在治疗过程中可给予多于一次，尽管未明确排除单次施用。技术人员将认识到，制剂并没有具体地考虑整个治疗过程，并且此类决定留给了治疗领域的技术人员而不是制剂。

如上所述的有用的组合物可以是用于各种施用途径的多种适合形式中的任一种，例如用于经口、舌下、经颊、经鼻、经直肠、局部(包括透皮和皮内)、经眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他肠胃外施用途径。本领域技术人员将理解，经口和经鼻组合物包括通过吸入施用并使用可用方法制备的组合物。根据所需的特定施用途径，可以使用本领域众所周知的各种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括例如固体或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包封物质。可以包括任选的药物活性材料，其基本上不干扰化合物或组合物的活性。与化合物或组合物结合采用的载体的量足以为每单位剂量的化合物的施用提供实用量的材料。用于制备可用于本文所述的方法中的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中，所有都通过引用并入本文：Modern Pharmaceutics,第4版,第9章和第10章(Banker&Rhodes,编辑,2002)；Lieberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；和Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第8版(2004)。

可以使用各种经口剂型，包括固体形式诸如片剂、胶囊剂(如，液体凝胶胶囊剂和固体凝胶胶囊剂)、颗粒剂和散装粉末剂。可以将片剂压片、研制片剂、肠溶包衣、糖包衣、薄膜包衣或多次压片，含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、促流剂和熔融剂。液体口服剂型包括由非泡腾颗粒复溶的水溶液、乳液、悬浮液、溶液和/或混悬液，以及由泡腾颗粒复溶的泡腾制备物，其含有适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、熔融剂、着色剂和调味剂。

适用于制备经口施用的单位剂型的药学上可接受的载体在本领域中是众所周知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂，如惰性稀释剂诸如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂诸如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂诸如淀粉、海藻酸和交联羧甲纤维素；润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂诸如二氧化硅可以用来改善粉末混合物的流动特性。出于外观目的，可以添加着色剂，诸如FD&C染料。甜味剂和调味剂诸如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷、蔗糖和水果气息是可咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊通常包含上文公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要考虑因素，如味道、成本和贮存稳定性，所述因素并不是关键的，并且可以由本领域技术人员容易地进行选择。

经口组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域中公知的。用于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄芪胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；和典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物还可以含有一种或多种组分，诸如以上公开的甜味剂、调味剂和着色剂。

此类组合物也可以通过常规方法包覆，通常用pH或时间依赖性包衣包覆，使得主题组合物在所需局部施加附近在胃肠道中释放，或在不同的时间释放以延长所需作用。此类剂型通常包括但不限于以下中的一种或多种：醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶。

本文所述的组合物可任选地包含其他药物活性剂。

可用于实现主题化合物的全身递送的其他组合物包括舌下、经颊和经鼻剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶填充剂，诸如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；和粘合剂诸如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包括以上公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。

配制为局部眼科使用配制的液体组合物，使得可以将其局部施用至眼睛。舒适度可以尽可能地最大化，尽管有时出于配制考虑(如药物稳定性)的需要而不是最佳舒适度。在不能最大化舒适度的情况下，可以配制液体，使得患者可以耐受局部眼科使用的液体。另外，眼科学上可接受的液体可以被包装为一次性使用，或含有防腐剂以防止多次使用造成污染。

对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药物。眼科溶液可以优选地用适当的缓冲系统保持在舒适的pH下。该制剂还可以含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。

可用于本文公开的药物组合物的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯汞基、乙酸盐和硝酸苯汞。有用的表面活性剂是例如Tween 80。同样，在本文公开的眼科制备物中可以使用各种有用的媒介物。这些媒介物包括但不限于、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊咯沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯化水。

可视需要或方便添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露糖醇和甘油，或任何其他适合的眼科学上可接受的张力调节剂。

只要所得的制备物是眼科学上可接受的，就可以使用各种调节pH的缓冲剂和方法。对于许多组合物，pH将在4至9之间。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。如果需要，酸或碱可用于调节这些制剂的pH。

眼科学上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰基半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。

可以包含在眼科制备物中的其他赋形剂组分是螯合剂。有用的螯合剂是依地酸二钠(EDTA)，尽管也可以使用其他螯合剂代替其或与其结合使用。

对于局部使用，使用含有本文公开的组合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮剂等。局部制剂通常可包含药物载体、助溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂系统和润肤剂。

对于静脉内施用，本文所述的组合物可以溶解或分散在药学上可接受的稀释剂(诸如盐水或右旋糖溶液)中。可以包含适合的赋形剂以实现所需的pH，包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各个实施方案中，最终组合物的pH的范围为2至8，或优选4至7。抗氧化剂赋形剂可包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、钠形式醛、次硫酸盐、硫脲和EDTA。最终静脉内组合物中存在的适合的赋形剂的其他非限制性实例可包括磷酸钠或钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物诸如右旋糖、甘露糖醇和右旋糖酐。另外可接受的赋形剂描述于Powell,等人,Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDAJ Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema等人,Excipients and Their Role inApproved Injectable Products:Current Usage and Future Directions,PDA J PharmSci and Tech 2011,65 287-332中，两者均通过引用整体并入本文。还可以包含抗微生物剂以获得抑细菌或抑真菌溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。

可将用于静脉内施用的组合物以一种或多种固体的形式提供给护理者，所述一种或多种固体在施用前不久用适合的稀释剂诸如无菌水、盐水或右旋糖水溶液复溶。在其他实施方案中，组合物以准备肠胃外施用的溶液提供。在另外其他的实施方案中，组合物以在施用前进一步稀释的溶液提供。在包括施用本文所述的化合物和另一种剂的组合的实施方案中，该组合可以以混合物提供给护理者，或护理者可以在施用前混合两种剂，或可分别施用两种剂。

本文所述的普那布林的实际给药根据所用的化学治疗剂以及待治疗的疾患，适当剂量的选择在技术人员知识内是公知的。在一些实施方案中，普那布林的单次给药可为约5mg/体表面积m²至约150mg/体表面积m²、约5mg/体表面积m²至约100mg/体表面积m²、约10mg/体表面积m²至约100mg/体表面积m²、约10mg/体表面积m²至约80mg/体表面积m²、约10mg/体表面积m²至约50mg/体表面积m²、约10mg/体表面积m²至约40mg/体表面积m²、约10mg/体表面积m²至约30mg/体表面积m²、约13.5mg/体表面积m²至约100mg/体表面积m²、约13.5mg/体表面积m²至约80mg/体表面积m²、约13.5mg/体表面积m²至约50mg/体表面积m²、约13.5mg/体表面积m²至约40mg/体表面积m²、约13.5mg/体表面积m²至约30mg/体表面积m²、约15mg/体表面积m²至约80mg/体表面积m²、约15mg/体表面积m²至约50mg/体表面积m²、或约15mg/体表面积m²至约30mg/体表面积m²。在一些实施方案中，普那布林的单次给药可以是约13.5mg/体表面积m²至约30mg/体表面积m²。在一些实施方案中，普那布林的单次给药可以是大于约5mg/体表面积m²、约10mg/体表面积m²、约12.5mg/体表面积m²、约13.5mg/体表面积m²、约15mg/体表面积m²、约17.5mg/体表面积m²、约20mg/体表面积m²、约22.5mg/体表面积m²、约25mg/体表面积m²、约27.5mg/体表面积m²、约30mg/体表面积m²、约40mg/体表面积m²、约50mg/体表面积m²、约60mg/体表面积m²、约70mg/体表面积m²、约80mg/体表面积m²、约90mg/体表面积m²、或约100mg/体表面积m²。在一些实施方案中，普那布林的单次给药可以是小于约5mg/体表面积m²、约10mg/体表面积m²、约12.5mg/体表面积m²、约13.5mg/体表面积m²、约15mg/体表面积m²、约17.5mg/体表面积m²、约20mg/体表面积m²、约22.5mg/体表面积m²、约25mg/体表面积m²、约27.5mg/体表面积m²、约30mg/体表面积m²、约40mg/体表面积m²、约50mg/体表面积m²、约60mg/体表面积m²、约70mg/体表面积m²、约80mg/体表面积m²、约90mg/体表面积m²或约100mg/体表面积m²。在一些实施方案中，普那布林的单次给药可以是约5mg/体表面积m²、约10mg/体表面积m²、约12.5mg/体表面积m²、约13.5mg/体表面积m²、约15mg/体表面积m²、约17.5mg/体表面积m²、约20mg/体表面积m²、约22.5mg/体表面积m²、约25mg/体表面积m²、约27.5mg/体表面积m²、约30mg/体表面积m²、约40mg/体表面积m²、约50mg/体表面积m²、约60mg/体表面积m²、约70mg/体表面积m²、约80mg/体表面积m²、约90mg/体表面积m²、或约100mg/体表面积m²。

一些实施方案涉及包含约1mg至100mg的普那布林的组合物。在一些实施方案中，组合物包含约5mg至约300mg、约5mg至约200mg、约7.5mg至约200mg、约10mg至约100mg、约15mg至约100mg、约20mg至约100mg、约30mg至约100mg、约40mg至约100mg、约10mg至约80mg、约15mg至约80mg、约20mg至约80mg、约30mg至约80mg、约40mg至约80mg、约10mg至约60mg、约15mg至约60mg、约20mg至约60mg、约30mg至约60mg、或约40mg至约60mg的普那布林。在一些实施方案中，普那布林或其他治疗剂的单次给药可以是约20mg至约60mg、约27mg至约60mg、约20mg至约45mg、或约27mg至约45mg。在一些实施方案中，普那布林或治疗剂的单次给药可以是大于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、或约200mg。在一些实施方案中，普那布林或其他治疗剂的单次给药可以是小于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、或约200mg。

一些实施方案涉及包含普那布林和一种或多种G-CSF药物的药物组合物。

一些实施方案涉及包含本文所述的普那布林的药物组合物的无菌容器。一些实施方案涉及试剂盒，其包括化学治疗剂、约1mg至约80mg普那布林和约0.1mg至约20mg的G-CSF，其中化学疗法、G-CSF和普那布林提供于单独无菌容器中。

在一些实施方案中，试剂盒中普那布林的量是小于50mg。在一些实施方案中，无菌容器中的普那布林的量是约10mg。在一些实施方案中，无菌容器中的普那布林的量是约20mg。在一些实施方案中，无菌容器中的普那布林的量是约30mg。在一些实施方案中，无菌容器中的普那布林的量是约40mg。在一些实施方案中，无菌容器中G-CSF的量是小于10mg。在一些实施方案中，无菌容器中G-CSF的量是约6mg。在一些实施方案中，无菌容器中G-CSF的量是约3mg。在一些实施方案中，无菌容器中G-CSF的量是约1.5mg。

一些实施方案包括试剂盒，所述试剂盒包括普那布林、G-CSF和多西他赛。在一个实施方案中，普那布林、G-CSF和多西他赛提供在分开的无菌容器中。在用于复溶的固体的情况下，可以将试剂同时添加到容器，或可以在单独的步骤中填充至容器中的干粉。在一些实施方案中，固体是无菌结晶产物。在其他实施方案中，固体是亲液物。

实施例

实施例1

使用普那布林对比于培非格司亭，进行了一项随机双盲研究，以评价接受多西他赛骨髓抑制化学疗法的实体瘤患者中重度嗜中性白血球减少症的持续时间。将患者随机分配到以下臂(具有相应的样品大小)：臂1：多西他赛(75mg/m²)+培非格司亭(6mg)(n＝14)；臂2：多西他赛(75mg/m²)+普那布林(20mg/m²)(n＝14)；臂3：多西他赛(75mg/m²)+普那布林(10mg/m²)(n＝14)；和臂4：多西他赛(75mg/m²)+普那布林(5mg/m²)(n＝13)。测试结果显示于图1中。

如图1所示，培非格司亭组中的嗜中性粒细胞计数在10天后开始下降，而普那布林组中的嗜中性粒细胞计数在第10天又开始上升。结果表明，普那布林通过化学治疗剂可有效治疗由化学治疗剂诱导的嗜中性白血球减少症。普那布林和培非格司亭具有不同的减少嗜中性白血球减少症的特征，并且普那布林对比培非格司亭的最低点时间点有所不同，表明两种药物可结合使用以连续维持嗜中性粒细胞计数水平。普那布林预防了恢复期间ANC的超出。结果还表明，由于该组合的补充作用，嗜中性白血球减少症治疗所需的G-CSF药物或普那布林的量可减少。

实施例2

进行了一项涉及G-CSF和普那布林的多中心随机研究。将2期部分随机化并开放标签。决定将研究的2期部分作为开放标签完成，以降低研究实施的复杂性并允许经由QoL评估同一天普那布林剂量(即在化学疗法给药当天)对比下一天使用G-CSF给药。患有第一线乳腺癌的患者被纳入研究。

患者每3周(21天)接受多至4个周期的多西他赛/多柔比星/环磷酰胺基化学疗法方案。在周期1的第1天，所有患者接受多西他赛(75mg/m²)、多柔比星(50mg/m²)和环磷酰胺(500mg/m²)-Taxotere、阿霉素和环磷酰胺(TAC)。

在周期2至4中，研究者可以酌情省略多柔比星组分，即可以施用TC代替TAC。

在28天筛选期期间确定所有患者的资格。

由于普那布林已证明对人类多西他赛-诱导的嗜中性白血球减少症有功效，并且因为从含TAC方案的两个其他组分的非临床研究中已证明普那布林的有益作用，普那布林帮助缓解了由TAC诱导的嗜中性白血球减少症。

2期(开放标签)：在2期中，患者被随机分配到治疗臂中的一个，其臂名和计划的干预措施如表2所示。

表2：2期施用的治疗

缩写：IV＝静脉内；SC＝皮下。

注：在周期2至4期间，研究者可以酌情省略多柔比星组分，即可以施用TC代替TAC。

患者被随机分配在臂1、2、3和4中的每一个中接受TAC(或周期2至4的TC)+培非格司亭或普那布林和培非格司亭的组合。

在2期(开放标签)中，周期1至4由每21天在第1天静脉内施用的TAC(或周期2至4的TC)组成。臂2和臂3中的患者在第1天的TAC(或周期2至4的TC)输注结束后30分钟，经30分钟(±5分钟)接受了单次给药的普那布林。在每个周期中(在完成化学疗法后≥24小时)的第2天，臂1中患者在开放标签治疗中接受单次给药的培非格司亭(6.0mg)(皮下注射)。

多西他赛：以75mg/m²的单次给药施用多西他赛。按照机构方案在由本临床研究方案开出的剂量(75mg/m²)下用1小时静脉内输注进行施用。地塞米松(每天16mg，每日两次每次8mg施用，或根据机构标准)在多西他赛输注的前一天、当天(第1天)和后一天(第2天)给予。

多柔比星：以50mg/m²的单次给药施用多柔比星。多柔比星具有潜在的心脏毒性。多柔比星心脏毒性的风险随多柔比星的累积终生剂量而增加。在这项研究中的多柔比星剂量和时间表下，患者接受的累积多柔比星剂量为240mg/体表面积m²，低于症状性心脏功能障碍的阈值。根据机构标准对患者进行多柔比星心脏毒性监测。

在周期2至4期间，研究者可以酌情省略多柔比星组分，即可以施用TC代替TAC。

环磷酰胺：以500mg/m²的单次给药施用环磷酰胺。

TAC方案：所有患者均接受了3周周期的TAC化学疗法治疗。在每个周期中，首先施用以15分钟IV输注给予的多柔比星(50mg/m²)，然后立即施用以30分钟IV输注给予的环磷酰胺(500mg/m²)，然后是施用以1小时IV输注给予的多西他赛(75mg/m²)(所指定的输注时间为近似值)。接受TAC化学疗法作为早期乳腺癌辅助治疗的患者，接受了4个周期的TAC化学疗法，并由研究者酌情决定接受多至6个周期的TAC化学疗法(即在方案中完成4个周期后，这些患者继续接受TAC化学疗法，但使用开放标签的培非格司亭，以防止嗜中性白血球减少症)。

TAC具有引起FN的高风险(>20％)。NCCN指南建议在使用高风险方案(诸如TAC)的治疗患者中使用髓样生长因子支持进行常规的初步预防。在周期2至4期间，调查员可以酌情处理省略多柔比星组分，即可以施用TC代替TAC。

令人惊讶的是，普那布林和G-CSF(如，培非格司亭)的组合有效减少嗜中性白血球减少症。图2显示了培非格司亭组和普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(6mg)组中的中值ANC。在图2中，普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(6mg)组合使ANC最低值保持在正常范围内，而培非格司亭组显示了ANC最低值在3/4级嗜中性白血球减少症范围内。

研究结果还表明，普那布林和培非格司亭组合显著降低了重度嗜中性白血球减少症的发生率。在图3中，使用培非格司亭(6mg)的组在TAC治疗乳腺癌后的周期1中显示出81％发展出3/4级嗜中性白血球减少症的发生率，而在TAC治疗乳腺癌后的周期1中，使用普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(6mg)的组显示出50％发展出3/4级嗜中性白血球减少症的发生率，并且使用普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(3mg)的组显示出57％发展出3/4级嗜中性白血球减少症。

此外，普那布林和培非格司亭组合显著降低了发展骨痛的发生率，并还缩短了骨痛的持续时间。在图4中，使用培非格司亭(6mg)的组显示了在TAC治疗乳腺癌之后周期1中显示了95％骨痛发生率，而在TAC治疗乳腺癌之后周期1中使用普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(6mg)的组显示了6％的骨痛发生率，使用普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(3mg)的组显示了33％的骨痛发生率，并且使用普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(1.5mg)的组显示了36％的骨痛发生率。在图5中，使用培非格司亭(6mg)的组显示了超过90％患者具有至少一天的骨痛，并且在TAC治疗乳腺癌之后的周期中，超过80％患者具有至少两天的骨痛，接近40％患者具有至少三天的骨痛。相比之下，使用普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(6mg)的组显示小于10％患者具有至少一天的骨痛并且没有患者报告具有至少三天的骨痛。在TAC治疗乳腺癌之后的周期1中，使用普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(3mg)的组显示了小于40％患者具有至少一天的骨痛，并且使用普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(1.5mg)的组还显示了小于40％患者具有骨痛。

研究结果还显示，如使用嗜中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)和LMR(淋巴细胞与单核细胞比率)测量，普那布林对缓解培非格司亭的免疫抑制作用有效。图6显示了各个治疗组中NLR值大于5的患者百分比。NLR值升高通常与免疫抑制和癌症治疗不良预后有关。在图6中，使用培非格司亭(6mg)的组显示了76％患者在TAC治疗乳腺癌之后在周期1中具有大于5的NRL，而在TAC治疗乳腺癌之后的周期1中，使用普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(6mg)的组显示了50％患者具有大于5的NRL，使用普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(3mg)的组显示了35％的患者具有大于5的NRL，并且使用普那布林(20mg/m²)和培非格司亭(1.5mg)的组显示了7％患者具有大于5的NRL。

图7A显示了单独的普那布林(20mg/m²)、普那布林(20mg/m²)+neulasta 6mg和Neulasta(6mg)中的NLR超过5的患者的百分比。图7B显示了单独的普那布林(20mg/m²)、普那布林(20mg/m²)+neulasta6mg和Neulasta(6mg)中LMR低于3.2的患者的百分比。

表3概述了针对乳腺癌的TAC治疗之后周期1中的研究结果

表4.普那布林和培非格司亭(6mg)组合与培非格司亭护理标准的比较

表4显示了普那布林和培非格司亭组合相对于培非格司亭处理的优越特性。

实施例3

进行了具有3期的多中心随机研究。3期部分是双盲的。估计总共180名乳腺癌患者可以招募于该研究的3期中。按地区(中国和日本对比世界其他地区)对患者进行分级。

患者每3周(21天)接受多至4个周期的多西他赛/多柔比星/环磷酰胺基化学疗法方案。在周期1的第1天，所有患者均接受多西他赛(75mg/m²)、多柔比星(50mg/m²)和环磷酰胺(500mg/m²)-Taxotere、阿霉素和环磷酰胺(TAC)。

在3期(双盲治疗)中，周期1至4由每21天在第1天IV施用的TAC(或周期2至4的TC)组成。患者在TAC(或周期2至4的TC)输注结束之后30分钟，经30分钟(±5分钟)以双盲方式接受单次给药的普那布林或安慰剂IV。在每个周期的第2天(完成化学疗法后≥24小时)，患者以双盲方式接受单次给药的培非格司亭(6.0mg)或安慰剂(皮下注射)。普那布林和匹配安慰剂以相等体积施用。培非格司亭作为单次给药注射器以6mg的单次给药施用。匹配安慰剂以相等体积施用。

实施例4

测试G-CSF(如，培非格司亭或非格司亭)和普那布林的组合减少由化学疗法或放射疗法诱导的嗜中性白血球减少症的作用。将接受骨髓抑制化学疗法或放射疗法的癌症患者分为以下数组：臂(1)施用约1mg-25mg(如0.1mg-6mg、1mg-5.5mg、2mg-5.5mg、2mg-4mg、3mg-6mg、3mg-5.5mg、4mg-5.5mg、或小于6mg)的G-CSF(如培非格司亭或非格司亭)和约1mg/m²-50mg/m²(如1mg/m²-20mg/m²、1mg/m²-30mg/m²、5mg/m²-10mg/m²、5mg/m²-30mg/m²、5mg/m²、10mg/m²、20mg/m²、30mg/m²)的普那布林的组合；臂(2)施用单独的G-CSF(如，培非格司亭或非格司亭)；臂(3)施用单独的普那布林；和臂(4)施用安慰剂。

普那布林或匹配安慰剂：普那布林以选定剂量(如1mg/m²-20mg/m²、1mg/m²-30mg/m²、5mg/m²-10mg/m²、5mg/m²-30mg/m²、5mg/m²、10mg/m²、20mg/m²、30mg/m²)施用。在一个对照组中，匹配安慰剂以等体积施用。培非格司亭或匹配安慰剂：培非格司亭以选定剂量(如0.1mg-6mg、1mg-5.5mg、2mg-5.5mg、2mg-4mg、3mg-6mg、3mg-5.5mg、4mg-5.5mg或小于6mg)作为单次给药注射器皮下施用。在另一个对照组中，匹配安慰剂以等体积施用。

群体药代动力学方法可用于表征施用化学疗法或放射疗法后普那布林和培非格司亭的药代动力学。药效动力学评估包括研究各个周期的血压和DSN。

预期G-CSF(如，培非格司亭或非格司亭)和普那布林的组合有效降低嗜中性白血球减少症、特别是重度3/4级嗜中性白血球减少症的发生率，并且该组合可以维持患者的嗜中性粒细胞计数，以便允许继续进行化学疗法治疗。

Claims (69)

1.治疗化学疗法诱导的嗜中性白血球减少症的方法，其包括共施用普那布林和一种或多种G-CSF药物。

2.刺激嗜中性粒细胞存活的方法，其包括共施用普那布林和一种或多种G-CSF药物。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述G-CSF药物是培非格司亭。

4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述G-CSF药物选自

Filgrastim

Aiduo(硫培非格司亭，Hengrui)和

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中21天周期中所用的所述G-CSF药物的总剂量为约0.1mg至约20mg。

6.如权利要求5所述的方法，其中21天周期中所用的所述G-CSF药物的总剂量为小于约6mg。

7.如权利要求5所述的方法，其中21天周期中所用的所述G-CSF药物的总剂量为约1.5mg。

8.如权利要求5所述的方法，其中21天周期中所用的所述G-CSF药物的总剂量为约3mg。

9.如权利要求5所述的方法，其中21天周期中所用的所述G-CSF药物的总剂量为约6mg。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述G-CSF药物在21天周期中以单次给药施用。

11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述G-CSF药物在21天周期中以两次或更多次给药施用。

12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述G-CSF药物使用在体注射器施用。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中皮下施用所述G-CSF药物。

14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其包括在施用所述化学疗法之后至少24小时施用所述G-CSF药物。

15.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其包括在施用所述化学疗法之后24小时内施用所述G-CSF药物。

16.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其包括当所述患者具有低于约1.5×10⁹/L的绝对嗜中性细胞计数时施用所述G-CSF药物。

17.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其包括以两次或更多次给药施用所述G-CSF药物，其中在施用所述化学疗法之后约24小时至48小时施用所述G-CSF药物的第一次给药。

18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其包括在施用所述化学疗法之后24小时内施用普那布林。

19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其包括在施用所述化学疗法之后2小时内施用普那布林。

20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其包括在施用所述化学疗法之后1小时内施用普那布林。

21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其包括在21天治疗周期内以单次给药施用普那布林。

22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其包括在21天周期内施用总剂量为约1mg/m²至约50mg/m²的普那布林。

23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其包括在21天周期内施用总剂量小于或等于40mg/m²的普那布林。

24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其包括在21天周期内施用总剂量为约10mg/m²的普那布林。

25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其包括在21天周期内施用总剂量为约20mg/m²的普那布林。

26.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其包括在21天周期内施用总剂量为约30mg/m²的普那布林。

27.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其包括在21天周期内施用总量为约10mg至约60mg的普那布林。

28.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其包括在21天周期内施用总量为约40mg的普那布林。

29.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述化学疗法包括施用多西他赛，且无其他化学治疗剂。

30.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述化学疗法包括施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺(TAC)；多西他赛和环磷酰胺(TC)；多柔比星和环磷酰胺(AC)；多西他赛和多柔比星(TA)；多西他赛；多柔比星；或环磷酰胺。

31.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述化学疗法不包含多西他赛。

32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述患者患有晚期或转移性乳腺癌、早期乳腺癌、非小细胞肺癌、难治性转移性前列腺癌。

33.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述患者患有头颈癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫颈癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。

34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中在施用所述化学疗法之后小于1小时施用所述普那布林。

35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中在施用所述化学疗法之后约30分钟施用所述普那布林。

36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述嗜中性白血球减少症是3级或4级嗜中性白血球减少症。

37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述嗜中性白血球减少症是4级嗜中性白血球减少症。

38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其包括将3级或4级嗜中性白血球减少症的发生率减少至少5％。

39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其包括将3级或4级嗜中性白血球减少症的持续时间减少至少约2倍。

40.试剂盒，其包括化学治疗剂、约1mg至约80mg普那布林和约0.1mg至约20mg的G-CSF，其中所述化学疗法、所述G-CSF和所述普那布林在单独的无菌容器中提供。

41.如权利要求40所述的试剂盒，其中普那布林的量小于50mg。

42.如权利要求40所述的试剂盒，其中普那布林的量为约10mg。

43.如权利要求40所述的试剂盒，其中普那布林的量为约20mg。

44.如权利要求40所述的试剂盒，其中普那布林的量为约30mg。

45.如权利要求40所述的试剂盒，其中普那布林的量为约40mg。

46.如权利要求40-45中任一项所述的试剂盒容器，其中G-CSF的量小于10mg。

47.如权利要求40-46中任一项所述的试剂盒，其中G-CSF的量为约6mg。

48.如权利要求40-46中任一项所述的试剂盒，其中G-CSF的量为约3mg。

49.如权利要求40-46中任一项所述的试剂盒，其中G-CSF的量为约1.5mg。

50.减少由G-CSF药物诱导的骨痛的方法，其包括施用有效量的普那布林。

51.缓解由G-CSF药物诱导的免疫抑制作用的方法，其包括施用有效量的普那布林。

52.治疗化学疗法诱导的嗜中性白血球减少症或刺激嗜中性粒细胞存活的方法，其包括一个或多个周期的化学疗法方案，所述化学疗法方案的每个周期独立地包括：

在第1天施用一种或多种化学治疗剂，

在第1天施用普那布林，和

在第2天施用一种或多种G-CSF药物，

其中在施用所述一种或多种化学治疗剂之后12小时内、4小时内、2小时内或1小时内施用所述普那布林。

53.如权利要求52所述的方法，其中施用所述普那布林之后24小时内施用所述一种或多种G-CSF药物。

54.如权利要求52所述的方法，其包括两个至四个周期的所述化学疗法方案。

55.如权利要求52所述的方法，其中所述化学疗法方案的每个周期独立地持续多至30天。

56.如权利要求55所述的方法，其中所述化学疗法方案的每个周期持续21天。

57.如权利要求52所述的方法，其中独立地在所述化学疗法方案的每个周期中，所述一种或多种化学治疗剂选自：多西他赛、多柔比星和环磷酰胺。

58.如权利要求56所述的方法，其中独立地在所述化学疗法方案的每个周期中，在施用所述一种或多种化学治疗剂之后约10至50分钟或约20至40分钟，以多至约40mg/m²的单次给药或多次给药施用所述普那布林。

59.如权利要求56所述的方法，其中独立地在所述化学疗法方案的每个周期中，在施用所述一种或多种化学治疗剂之后约25至35分钟、或约28至32分钟、或约30分钟，以约5mg/m²、约10mg/m²或约20mg/m²的单次给药施用所述普那布林。

60.如权利要求52所述的方法，其中独立地在所述化学疗法方案的每个周期中，所述一种或多种G-CSF药物选自：

Filgrastim

Aiduo(硫培非格司亭，Hengrui)和

61.如权利要求52所述的方法，其中所述一种或多种G-CSF药物是培非格司亭。

62.如权利要求52所述的方法，其中独立地在所述化学疗法方案的每个周期中，在施用所述一种或多种化学治疗剂之后至少约24小时，以多至约6mg的单次给药或多次给药施用所述一种或多种G-CSF药物。

63.如权利要求52所述的方法，其中独立地在所述化学疗法方案的每个周期中，在施用普那布林之后约20至约50小时，以多至约6mg的单次给药或多次给药施用所述一种或多种G-CSF药物。

64.如权利要求52所述的方法，其中独立地在所述化学疗法方案的每个周期中，在施用普那布林之后约20至约30小时，以约1.5mg、约3.0mg或约6mg的单次给药施用所述一种或多种G-CSF药物。

65.与一种或多种G-CSF药物组合使用的普那布林，其用于治疗化学疗法诱导的嗜中性白血球减少症。

66.与一种或多种G-CSF药物组合使用的普那布林，其用于刺激嗜中性粒细胞存活。

67.用于减少由G-CSF药物诱导的骨痛的普那布林。

68.用于缓解由G-CSF药物诱导的免疫抑制作用的普那布林。

69.用于与一种或多种G-CSF药物组合使用的普那布林，其用于在一个或多个周期的化学疗法方案中，治疗化学疗法诱导的嗜中性白血球减少症或刺激嗜中性粒细胞存活，所述化学疗法方案的每个周期独立地包括：

在第1天施用一种或多种化学治疗剂，

在第1天施用普那布林，和

在第2天施用一种或多种G-CSF药物，

其中在施用所述一种或多种化学治疗剂之后12小时内、4小时内、2小时内或1小时内施用所述普那布林。

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