KR20200116477A

KR20200116477A - 플리나불린 및 g-csf 제제의 투여를 통해 화학요법-유도된 호중구감소증을 감소시키기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20200116477A
Application number: KR1020207024515A
Authority: KR
Inventors: 라몬 모한랄; 란 황; 조지 케네스 로이드
Original assignee: 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드.
Priority date: 2018-02-01
Filing date: 2019-01-30
Publication date: 2020-10-12
Also published as: JP2024015120A; US20210030843A1; BR112020015758A2; AU2019216305A1; RU2020126600A; WO2019152530A1; CA3089391A1; CN112105363A; EP3746076A4; EP3746076A1; JP2021512121A; SG11202006990TA; IL276197A; NZ766454A

Abstract

플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 약물은 화학요법 유도된 호중구감소증을 치료하고, 호중구 생존을 자극하고, G-CSF 약물에 의해 유도된 뼈 통증을 감소시키고 G-CSF 약물에 의해 유도된 면역 억제 효과를 완화시키기 위해 사용된다. 예를 들어, 도세탁셀-유도된 호중구감소증은 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여함으로써 감소될 수 있다.

Description

플리나불린 및 G-CSF 제제의 투여를 통해 화학요법-유도된 호중구감소증을 감소시키기 위한 조성물 및 방법

본 발명은 화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 플리나불린(Plinabulin)을 사용하여 호중구감소증을 감소 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.

골수억제는 많은 화학요법 레지멘의 주요 독성으로 종종 적용성을 제한한다. 등급 4 호중구감소증의 지속기간 및 호중구 밑바닥의 깊이 둘 다 심각하고 생명을 위협하는 감염과 상관관계가 있었다. 결과적으로, 호중구감소증의 예방은 안전성 및 비용-효율성 및 삶의 질 모두에 대한 종양학 진료의의 주요 목표이다.

호중구감소증은 세포독성 골수억제성 화학요법의 빈번하고 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증이다. 연구에 따르면 호중구감소증이 생긴 환자는 종종 항생제로의 치료가 필요하고 심한 경우 입원을 필요로 하는 감염에 더 취약한 것으로 제시되었다. 더욱이, 중증 호중구감소증은 종종 화학요법 레지멘의 변형을 필요하게 만들어, 항암 치료 계획의 궁극적인 성공을 위태롭게 한다.

일부 구현예는 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 화학요법 유도된 호중구감소증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 유효량의 플리나불린을 투여하는 단계를 포함하는, 뼈 통증을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 뼈 통증은 G-CSF 약물에 의해 유도된다. 일부 구현예에서, 뼈 통증은 페그필그라스팀(pegfilgrastim)에 의해 유도된다.

일부 구현예는 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 호중구 생존을 자극하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 도세탁셀(docetaxel)을 호중구감소증을 유발하기에 충분한 양으로 투여받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 환자에서 호증구 감소를 완화 또는 예방하기 위해 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예는 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 도세탁셀 유도된 호중구감소증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 플리나불린은 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여된다.

일부 구현예는 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 환자를 식별하는 단계; 및 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 진행성 유방암(예를 들어, 초기 또는 전이성 유방암)이 있는 대상체에서 도세탁셀 유도된 호중구감소증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 플리나불린은 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여된다.

일부 구현예는 비소세포 폐암이 있는 환자를 식별하는 단계; 및 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 비소세포 폐암이 있는 대상체에서 도세탁셀 유도된 호중구감소증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 플리나불린은 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여된다.

일부 구현예는 호르몬 불응성 전이성 전립선암이 있는 환자를 식별하는 단계; 및 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 불응성 전이성 전립선암이 있는 대상체에서 도세탁셀 유도된 호중구감소증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 플리나불린은 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여된다.

일부 구현예는 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 호중구 생존을 자극하는 방법에 관한 것이며, 여기서 플리나불린은 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여된다.

일부 구현예는 약 1 mg 내지 약 150 mg, 1 mg 내지 약 100 mg 또는 약 1 mg 내지 약 40 mg의 플리나불린을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일부 구현예는 도세탁셀, 및 약 1 mg 내지 약 150 mg, 1 mg 내지 약 100 mg 또는 약 1 mg 내지 약 40 mg의 플리나불린을 포함하는 무균 용기에 관한 것이며, 여기서 도세탁셀 및 플리나불린은 2개의 별도의 무균 용기에 제공된다.

도 1은 플리나불린 대 페그플리그라스팀(pegfligrastim)의 치료 시 시간에 따른 호중구 수의 변화를 제시하는 그래프이다.
도 2는 플리나불린 및 G-CSF 조합 또는 단지 G-CSF 약물을 받는 환자에 대한 주기 1 화학요법 치료의 첫 10 일 동안 중앙값 평균 호중구 수(ANC)의 변화를 측정하는 그래프이다.
도 3은 플리나불린 및 G-CSF 조합 또는 단지 G-CSF를 받은 유방암 환자에 대한 TAC 치료의 주기 1에서 등급 3/4 호중구감소증의 발병률을 제시하는 막대 그래프이다.
도 4는 플리나불린 및 G-CSF 조합 또는 단지 G-CSF 약물을 받은 유방암 환자에 대한 TAC 치료의 주기 1에서 뼈 통증의 발병률을 제시하는 막대 그래프이다.
도 5는 플리나불린 및 G-CSF 조합 또는 단지 G-CSF를 받은 유방암 환자에 대한 TAC 치료의 주기 1에서 뼈 통증의 지속기간을 제시하는 그래프이다.
도 6은 다양한 치료 그룹에서 5 초과의 호중구 대 림프구 비(NLR) 값을 갖는 환자의 백분율을 제시하는 그래프이다.
도 7a는 플리나불린(20 mg/m2) 단독, 플리나불린(20 mg/m2) + 뉴라스타(neulasta) 6 mg, 및 뉴라스타(6 mg)에서 5 초과의 NLR을 갖는 환자의 백분율을 제시한다. 도 7b는 플리나불린(20 mg/m2) 단독, 플리나불린(20 mg/m2) + 뉴라스타 6 mg, 및 뉴라스타(6 mg)에서 3.2 미만의 림프구 대 단핵구 비(LMR)를 갖는 환자의 백분율을 제시한다.

플리나불린, (3Z,6Z)-3-벤질리덴-6-{[5-(2-메틸-2-프로파닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸렌}-2,5-피페라진디온은 천연 화합물 페닐라히스틴의 합성 유사체이다. 플리나불린은 미국 특허 번호 제7,064,201호 및 제7,919,497호에 상세히 기술된 방법 및 절차에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 종양-특이적 항원이 면역 효과기 세포를 프라이밍하기 위해 수지상 세포에 의해 제시되는 림프절로 수지상 세포의 항원 흡수 및 이동을 효율적으로 촉진할 수 있다. 플리나블린에 수지상 세포의 노출은 수지상 세포의 성숙을 유도할 수 있고 T 세포를 프라이밍하는 그들의 능력을 유의하게 증가시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 항-종양 면역 증진 효과를 촉진하기 위해 종양 미세환경의 면역 조절을 통해 종양 크기 감소를 매개할 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린과 G-CSF를 조합할 때 실질적인 치료적 상승작용이 달성될 수 있다.

플리나불린은 종양-억제 및 면역-증진 효과가 있는 소분자이다. 플리나불린은 수지상 세포 성숙 및 사이토카인 인터류킨-β(IL-1β), IL-6, 및 IL-12 생성을 유도하며, 이들 모두 호중구 생존에 중요하다. 플리나불린은 또한 MHCII, CD40, CD80 및 CD86의 생성 및 관련 항원-특이적 T-세포 활성화를 유도한다. 플리나불린은 수지상 세포의 성숙을 유도하여, 단핵구/수지상 세포로부터 사이토카인 인터류킨(IL)-1β, IL-6 및 IL-12의 방출을 초래할 수 있고, 사이토카인은 세포자멸사에 대하여 호중구를 보호한다. 특히 IL-6은 호중구 수 증가에 따라 호중구 세포자멸사 및 IL-1β의 예방을 매개할 수 있다. 플리나불린은 G-CSF 유사체와 상이한 작용 메커니즘을 통해 도세탁셀- 또는 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)-유도된 호중구감소증을 예방할 수 있다. 고형 종양을 치료하는 데 사용될 때, 플리나불린은 호중구감소증에 대하여 보호 효과를 제시하였다. 2 상(Ph2) 시험에서, 측정가능한 병변을 갖는 NSCLC 환자(pts)에서 도세탁셀에 플리나불린의 첨가(Plin+Doc; n = 38)는 Doc 단독(n = 38)에 비해 mOS를 4.6 mo로 개선시켰다. DOR(면역 효과의 마커)은 도세탁셀 단독에 비해 플리나불린 +도세탁셀을 사용하면 ~1 년 더 길었다(P < 0.05). Plin은 면역-관련 AE(IR-AE)를 증가시키지 않으면서, 면역-증진 효과(DOR)를 발휘하였다.

과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF)는 인간 대상체를 포함한 동물에서 과립구의 증식, 분화, 결속 및 말단 세포 기능적 활성화를 자극하는 화합물 또는 인자를 지칭한다. 용어 G-CSF 또는 G-CSF 변이체는 G-CSF의 모든 자연 발생 변이체(리더 서열이 있거나 없음), G-CSF 바이오시밀러, 뿐만 아니라 재조합 DNA 기술에 의해 변형된 이로부터 유도된 G-CSF 단백질, 특히 G-CSF 모이어티 이외에 추가의 폴리펩티드 서열을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. 예를 들어, (1) 예를 들어, G-CSF 분자에 작용하는 프로테아제의 능력을 감소시키거나 또는 G-CSF 분자, 예컨대 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 분자 또는 혈청 또는 다른 반감기를 증가시키거나 또는 항원성을 감소시키는 것과 같이, 상기 기재된 G-CSF 분자의 일부 특성을 변화시키도록 작용할 수 있는 경구 제형용 장용성 코팅제에 화학적 변형을 첨가함으로써 G-CSF 분자의 반감기를 증가시킬 수 있거나(또는 예를 들어 경구 투여 형태를 제조); (2) G-CSF - G-CSF 수용체 수송 메커니즘을 통해 세포를 통한 진입을 통해 신호 전달에 영향을 미치는 또 다른 사이토카인 또는 또 다른 단백질과 같은 또 다른 단백질의 일부 또는 전부와 G-CSF를 조합하는 것과 같이 하이브리드 분자를 제조할 수 있거나; 또는 (3) 예를 들어, (비-변형된 G-CSF 분자와 비교하여) 호중구를 선택적으로 자극하는 능력에서와 같이 생물학적 활성을 증가시킬 수 있다. G-CSF는 미국 특허 번호 제5,399,345호; 제5,416,195호; 제5,981,551호; 제6,166,183호 및 제6,261,550호에 기재된 바와 같은 유도체, 모방체, 변이체 및 이의 화학적으로 변형된 화합물 또는 하이브리드를 포함하며, 상기 문헌의 내용은 전문이 참조로 포함된다. G-CSF 화합물은 필그라스팀(filgrastim) 및 페그필그라스팀을 포함하나 이에 제한되지 않는다. G-CSF의 예는 Neupogen®(Amgen), Tevagrastim®(Teva), Biograstim®(CT Arzneimittel), Ratiograstim®(Ratiopharm GmbH)), Zarxio®(Sandoz GmbH), Filgrastim Hexal®(Hexal AG), Neulasta®(Amgen), Granocyte® 및 Neutrogin®(Chugai), 및 Neu-up®(Kyowa Hakko), Rolontis®(Spectrum, 에플라페그라스팀(eflapegrastim)), Aiduo(메카페그필그라스팀(mecapegfilgrastim), Hengrui), Fulphila™(페그필그라스팀-jmdb, Mylan)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. G-CSF는 종종 화학요법-유도된 중증 호중구감소증을 관리하기 위해 제공된다. 페그필그라스팀과 같은 G-CSF는 특이적 세포 표면 수용체에 결합하여 증식, 분화, 결속, 및 말단 세포 기능적 활성화를 자극함으로써 조혈 세포에 작용하는 콜로니-자극 인자이다.

열성 호중구감소증(FN)은 발열(≥ 38.3℃) 및 도세탁셀-유도된 호중구감소증(절대 호중구 수 [ANC] <　0.5 Х 10⁹/L)을 특징으로 하는 잠재적으로 생명을 위협하는 상태이다. FN을 포함한 중증 호중구감소증의 위험은 도세탁셀 투여량을 감소시키거나 또는 제제의 투약 간격을 연장시킴으로써 완화된다. 그러나, 연구에 따르면 이러한 조치는 약물 용량 강도의 상대적 감소로 인해 장기 생존률을 낮추는 것과 직접적으로 상관관계가 있는 것으로 제시되었다. 따라서, 필그라스팀(Neupogen^®) 또는 페그필그라스팀(Neulasta^®)과 같은 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF)는 화학요법-유도된 중증 호중구감소증을 관리하고 화학요법을 보다 효과적으로 투여하도록 제공될 수 있다. 이러한 지침에 따르면, 예방적 G-CSF 사용은 화학요법 레지멘 및 환자 특이적 위험 인자에 기초한 FN의 상당한 위험이 있는 환자에게 권장된다. 그러나, G-CSF의 예방적 사용은 안전성, 비용 및 사용 편의성 측면에서 일부 유의한 제한을 갖는다. 치료는 화학요법 개시 14 일 이내에 투여되어야 한다. 더욱이, G-CSF 요법은 각 치료 주기 동안 화학요법의 마지막 용량 후 24 시간까지 개시될 수 없고 일반적으로 화학요법 주기 당 1 회 투여된다(요법 동안 기준선 온혈구계산[CBC] 및 혈소판 수를 필요로 함). 화학요법 당일에 G-CSF를 투여하는 것에 대한 우려는 골수 세포의 성장을 증가시키면 세포독성 화학요법제에 대한 감수성이 증가할 수 있다는 것이다. 세포독성 화학요법은 빠르게 성장하는 세포에 가장 큰 손상을 유발하므로, 화학요법이 존재하는 동안 골수 세포가 더 빠르게 성장하게 하는 제제를 제공하면 더 많은 독성을 유발할 수 있다. G-CSF 요법의 지속기간은 화학요법-유도된 호중구감소증을 약화시키는 것이며 이용된 화학요법 레지멘의 골수억제 가능성에 의존한다. 환자는 약물을 자기 관리하거나 또는 종종 환자에게 어렵고 비용이 드는 치료 및 평가를 위해 센터로 돌아가는 것을 필요로 한다.

페그필그라스팀에 대한 경고 및 예방 조치는 비장 파열, 급성 호흡 곤란 증후군, 아낙필라시스를 포함한 알레르기 반응, 치명적인 겸상 적혈구 위기, 사구체신염, 모세혈관 누출 증후군, 및 백혈구증가증을 포함한다. 가장 흔한 유해 반응은 각각 환자의 31% 및 9%에서 발생하는 뼈 통증 및 사지 통증이다. 추가적인 주목할만한 이상 반응은 급성 열성 호중구성 피부병, 피부 맥관염 및 주사 부위 반응을 포함한다.

플리나불린은 도세탁셀-관련 중증 호중구감소증(FN 포함)을 개선하는 데 효과적일 수 있고 더 좋은 안전성 프로파일(뼈 통증이 훨씬 적음)을 가지며 요구되는 환자 방문 수를 감소시키고 잠재적으로 또한 건강관리 시스템에 대한 부담을 줄임으로써 환자에게 더 편리하다. 가장 중요하게, 플리나불린은 (페그필그라스팀, G-CSF 및 이의 바이오시밀러에 의해 규정된 바와 같이) 주기 완료 후 24 시간이 아니라 도세탁셀 주기 후(예를 들어, 30 분 또는 1 시간)에 제공될 수 있다.

플리나불린 단일요법 치료(화학요법의 부재)를 받은 고형 종양이 있는 환자는 혈액학 또는 화학 실험실 파라미터에서 임의의 임상적으로 유의하게 유해한 변화를 경험하지 않았지만; 도세탁셀 단일요법 아암(arm)과 비교하여 플리나불린 + 도세탁셀을 받는 환자에서 호중구감소증의 발병률이 유의하게 낮아졌다.

호중구감소증의 임상 합병증(열성 호중구감소증, 감염, 패혈증, 및 사망률)은 등급 2 또는 3 호중구감소증과 비교하여, 등급 4 호중구감소증으로 발생한다. 규제 승인을 위해, FDA 및 보건 당국(Health Authority)은 등급 4 호중구감소증 데이터에 초점을 맞춘다. 등급 4 호중구감소증/중증 호중구감소증은 <0.5x10⁹/L의 절대 호중구 수이다. 동물 모델 연구에서, 플리나불린은 상이한 메커니즘: 도세탁셀, 시스플라틴(cisplatin), 아드리아마이신(adriamycin), 사이클로스포스파미드(cyclosphosphamide), 토포테칸(topotecan), 및 젬시타빈(gemcitabine)에 따른 화학요법의 수에 의해 유발된 호중구감소증을 예방하는 것으로 제시된 바 있다. 표 1은 플리나불린이 호중구감소증을 치료 또는 약화시키는 데 G-CSF 약물에 비해 많은 이점을 가지고 있다는 것을 보여준다.

표 1. 플리나불린은 G-CSF/뉴라스타에 비해 우수한 생성물 프로파일을 갖는다

도세탁셀 치료 단독과 비교하여, 도세탁셀에 플리나불린의 첨가는 주기 1에서 등급 4 호중구감소증이 있는 환자의 비율을 33.3%에서 4.6%로 유의하게 감소시켰다(p　<　0.0003). 데이터는 호중구 수의 최대 감소에 상응하는 도세탁셀 투여 후 대략 일인 8 일에 등급 4 호중구감소증(절대 호중구 수 [ANC] < 0.5x10⁹/L)이 있는 환자 비율의 감소를 제시한다. 플리나불린은 또한 도세탁셀-유도된 호중구감소증와 연관된 임상 후유증(패혈증, 감염, 입원, 도세탁셀 용량 감소의 필요성, 및 G-CSF 사용)을 감소시켰다. 뼈 통증은 플리나불린을 받는 환자의 4%에서 보고되었다. 플리나불린은 유리한 안전성 프로파일을 가지며; 가장 두드러진 발견은 각각 30 mg/m² 및 20 mg/m² 플리나불린을 받는 환자의 20% 및 5%에서 등급 3 일시적 고혈압이었다.

플리나불린은 도세탁셀-유도된 호중구감소증의 진정에 효과적일 수 있다. 도세탁셀 투여와 동일한 날에 IV 주입(대략 30 분 또는 1 시간 후)에 의해 투여되는 경우, 플리나불린은 주기 당 결정될 단일 용량으로 제공될 수 있다. 플리나불린은 도세탁셀-유도된 호중구감소증의 예방을 위해 G-CSF에 대한 효과적이고, 안전하고(뼈 통증이 훨씬 적음), 비용-효과적이고, 편리한 대안이 될 가능성이 있다.

플리나불린 및 G-CSF(예를 들어 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)는 화학요법 동안 발생한 호중구감소증을 치료 또는 예방하기 위해 상승적으로 작용할 수 있다. 화학요법은 화학요법제 또는 방사선 요법을 사용한 치료를 포함할 수 있다. 플리나불린 및 G-CSF(예를 들어 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)의 조합은 화학요법-유도된 중증 호중구감소증을 관리하고, 치료 동안 환자의 호중구 수를 유지하고 화학요법이 보다 효과적으로 투여될 수 있도록 도움을 줄 수 있다. 게다가, 플리나불린 및 G-CSF 약물의 투여는 중증 호중구감소증의 지속기간을 단축시키고 절대 호중구 수를 정상 범위 내에서 유지하도록 도움을 줄 수 있다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원, 및 다른 간행물은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원의 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션의 정의가 우선한다.

본원에 사용된 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 영장류 또는 조류, 예를 들어, 닭, 뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다.

용어 "포유동물"은 일반적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 구체적으로 심미안(침팬지, 유인원, 원숭이) 및 인간을 포함한 영장류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 래트, 마우스 기니아 피그 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상의 발병 가능성을 완화시키거나, 또는 어느 정도 감소시키는데 효과적인 치료제의 양을 지칭하고, 질환 또는 상태를 치유하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 대상체에 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 아직 질환 또는 상태의 증상을 나타내지 않지만, 특정 질환 또는 상태에 취약하거나, 또는 달리 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료함으로써, 치료가 환자에게 질환 또는 상태가 생길 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 치료"는 이미 질환 또는 상태를 앓고 있거나, 생겼거나, 또는 생길 가능성이 있는 대상체에 치료를 투여하는 것을 지칭한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 약제학적으로 사용하기에 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본원에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 함유하는 염기를 포함하며; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물을 무기 염기로 처리하면 화합물로부터 불안정한 수소의 손실을 초래하여 Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ 및 Ca²⁺ 등과 같은 무기 양이온을 포함하는 염 형태가 수득된다. 염이 유오될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 많은 이러한 염은 1987년 9월 11일 공개된 Johnston 등의 WO 87/05297(전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 당업계에 알려져 있다.

치료 방법

플리나불린은 화학요법 관련된(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC-관련된) 중증 호중구감소증(FN 포함)을 개선 또는 치료하는 데 효과적일 수 있고 더 좋은 안전성 프로파일을 갖는다. 플리나불린 치료를 받는 환자는 다른 치료 방법(예를 들어, G-CSF)과 비교 시 주기 1에서 더 적은 뼈 통증, 더 적은 입원 빈도, 및 더 적은 등급 4 호중구감소증 빈도를 제시하였다. 게다가, 플리나불린 치료는 또한 다른 치료 방법(예를 들어, G-CSF)과 비교 시 최소 또는 더 적은 열성 호중구감소증을 초래하였다. 환자는 플리나불린의 우수한 특성으로 인해 더 좋은 삶의 질을 가질 수 있다.

일부 구현예의 경우, G-CSF는 본원에 기재된 화학요법 유도된 호중구감소증을 치료하는 데 플리나불린과 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학요법은 도세탁셀만을 포함하고 다른 추가적인 화학요법제는 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 화학요법은 도세탁셀을 포함하지 않는다.

일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 호중구감소증을 감소, 개선, 또는 예방하기 위해 G-CSF와 공-투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 호중구 생성 또는 증식을 자극하기 위해 G-CSF와 공-투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 도세탁셀에 의해 유발된 호중구감소증을 감소, 개선, 또는 예방하기 위해 G-CSF와 공-투여될 수 있다. 호중구감소증 예방의 이익과 일치하게, 플리나불린을 받는 환자는 G-CSF 치료를 더 적게 필요로 할 수 있다. 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 환자의 호중구 수를 지속적으로 유지하고 심각한 부작용으로 인한 화학요법의 종료 위험을 줄이기 위해 상승적으로 작용할 수 있다.

일부 구현예는 본원에 기재된 조성물, 및/또는 약제학적 조성물과, 추가적인 약제를 공-투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이, 일부 구현예는 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 약물을 공-투여하는 것을 포함한다. "공-투여"란, 하나 이상의 제제의 투여가 언제 또는 어떻게 실제로 투여되는지 상관없이, 하나 이상의 다른 제제와 동시에 광범위한 영향을 미치는 방식으로 2개 이상의 제제가 투여되는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 제제는 동시에 투여된다. 하나의 이러한 구현예에서, 조합 투여는 제제를 단일 투여 형태로 조합함으로써 달성된다. 또 다른 구현예에서, 제제는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서 제제는 경구 또는 정맥내와 같이 동일한 경로를 통해 투여된다. 또 다른 구현예에서, 제제는 하나는 경구로 투여되고 또 다른 것은 i.v. 투여되는 것과 같이 상이한 경로를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 제제의 투여 및 공-투여된 하나 이상의 제제의 투여 사이의 시간은 약 5 분, 10 분, 20 분, 30 분, 40 분, 45 분, 50 분, 55 분, 1 시간, 65 분, 70 분, 75 분, 90 분, 2 시간, 3 시간, 5 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 14 일, 21 일, 28 일, 또는 30 일일 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 제제의 투여 및 공-투여된 하나 이상의 제제의 투여 사이의 시간은 약 1 분-5 분, 1 분-10 분, 1 분-20 분, 1 분-30 분, 1 분-40 분, 1 분-50 분, 1 분-1 시간, 1 분-2 시간, 1 분-4 시간, 1 분-6 시간, 1 분-8 시간, 1 분-10 시간, 1 분-12 시간, 1 분-24 시간, 1 분-36 시간, 1 분-48 시간, 1 분-60 시간, 1 분-72 시간, 5 분-10 분, 5 분-20 분, 5 분-30 분, 5 분-40 분, 5 분-50 분, 5 분-1 시간, 5 분-75 분, 5 분-2 시간, 5 분-4 시간, 5 분-6 시간, 5 분-8 시간, 5 분-10 시간, 5 분-12 시간, 5 분-24 시간, 5 분-36 시간, 5 분-48 시간, 5 분-60 시간, 5 분-72 시간, 10 분-20 분, 10 분-30 분, 10 분-40 분, 10 분-50 분, 10 분-1 시간, 10 분 - 75 분, 10 분-2 시간, 10 분-4 시간, 10 분-6 시간, 10 분-8 시간, 10 분-10 시간, 10 분-12 시간, 10 분-24 시간, 10 분-36 시간, 10 분-48 시간, 10 분-60 시간, 10 분-72 시간, 30 분-40 분, 30 분-50 분, 30 분-1 시간, 30 분-75 분, 30 분-2 시간, 30 분-4 시간, 30 분-6 시간, 30 분-8 시간, 30 분-10 시간, 30 분-12 시간, 30 분-24 시간, 30 분-36 시간, 30 분-48 시간, 30 분-60 시간, 30 분-72 시간, 1 시간-2 시간, 1 시간-4 시간, 1 시간-6 시간, 1 시간-8 시간, 1 시간-10 시간, 1 시간-12 시간, 1 시간-24 시간, 1 시간-36 시간, 1 시간-48 시간, 1 시간-60 시간, 1 시간-72 시간, 6 시간-8 시간, 6 시간-10 시간, 6 시간-12 시간, 6 시간-24 시간, 6 시간-36 시간, 6 시간-48 시간, 6 시간-60 시간, 6 시간-72 시간, 12 시간-24 시간, 12 시간-36 시간, 12 시간-48 시간, 12 시간-60 시간, 또는 12 시간-72 시간 범위일 수 있다.

플리나불린 및 G-CSF 조합 치료를 받는 환자는 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 용량 감소를 필요로 할 가능성이 적다. 플리나불린의 안전성 프로파일은 도세탁셀 유도된 호중구감소증을 치료 또는 개선하는 데 사용되는 다른 약물(예를 들어, G-CSF 치료)보다 더 좋다.

플리나불린 및 G-CSF 조합 치료를 받는 환자는 다음 상태 중 적어도 하나를 나타낼 수 있다: 1) 등급 4 호중구감소증(절대 호중구 수 [ANC] < 0.5 Х 10⁹/L)의 더 낮은 발병률; 2) 열성 호중구감소증(FN)(ANC <0.5 Х 10⁹/L 및 체온 ≥ 38.3℃)의 더 낮은 발병률; 3) 치료 주기 동안 더 높은 호중구 수; 4) 주기 1 내지 4에서 문서화된 감염의 더 낮은 발병률; 5) 치료 주기 동안 FN으로 인한 더 낮은 발병률 및 더 짧은 입원 지속기간, 및 더 낮은 사망률; 6) 더 좋은 건강-관련된 삶의 질; 7) 중증 호중구감소증의 더 짧은 지속기간; 7) 호중구 수를 정상 범위 내에서 유지 및 호중구 수가 정상 범위를 초과하는 것 방지. G-CSF 치료(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)와 비교 시, 플리나불린 치료는 항생제 사용의 더 낮은 발병률, 도세탁셀 용량 지연의 더 낮은 발병률, 용량 감소, 및/또는 용량 중단, 이상 반응(AE)/심각한 이상 반응(SAE)의 더 낮은 발병률, 발생, 및 심각도, 뼈 통증의 더 낮은 발병률, 발생 및 심각도, 더 좋은 전신 내성(신체 검사 및 안전성 실험실 평가)을 나타내었다.

일부 구현예에서, 호중구감소증을 치료하는 것은 호중구감소증의 가능성 또는 발병률을 감소시키는 것, 호중구감소증의 지속기간을 감소시키는 것, 및/또는 대상체의 평균 호중구 수를 화학요법 치료에 허용되는 범위 내에 있도록 유지하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 플리나불린은 뼈 통증 발생의 발병률을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 뼈 통증의 지속기간을 단축시키는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 뼈 통증은 G-CSF 약물에 의해 유도된다.

일부 구현예에서, 플리나불린은 G-CSF의 면역 억제 효과를 완화시키는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 억제 효과는 G-CSF 약물에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법 또는 방사선 요법 동안 G-CSF 약물 유도된 면역 억제 효과를 완화시키는 데 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법을 받는 환자에서 NLR 값(절대 호중구 수 및 절대 림프구 수 사이의 비)을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법 동안 G-CSF 약물을 받는 환자에서 NLR 값을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자의 NLR 값은 5 미만이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 5 초과의 NLR 값을 갖는 환자의 발병률을 감소시킬 수 있다. 5 초과의 NLR은 불량한 생존에 대한 음의 예측변수이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 5 초과의 NLR 값을 갖는 환자의 발병률을 감소시킬 수 있고, 발병률은 적어도 10% 감소된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 5 초과의 NLR 값을 갖는 환자의 발병률을 감소시킬 수 있고, 발병률은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 감소된다.

일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법을 받는 환자에서 LMR 값(절대 림프구 수 및 절대 단핵구 수 사이의 비)을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 또한 G-CSF 약물을 투여받는다. 3.6 미만의 LMR 값은 불량한 생존에 대한 음의 예측변수이다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 G-CSF 치료를 받은 후 뼈 통증이 발생하거나 또는 발생할 위험이 있는 환자를 식별하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 화학요법은 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다: 메토트렉세이트(methotrexate), 빈블라스틴(vinblastine), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴, MVAC(메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신 및 시스플라틴), 도세탁셀, 트라스투주맙(trastuzumab), 사이클로포스파미드, 파클리탁셀(paclitaxel), 용량-밀도가 높은 AC 이어서 T(즉, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 파클리탁셀), TAC(도세탁셀, 독소루비신, 사이클로포스파미드), 플루오로우라실(fluorouracil), 블레오마이신(bleomycin), 에토포시드(etoposide), 빈크리스틴(vincristine), 프로카바진(procarbazine), 프레드니손(prednisone), BEACOPP(블레오마이신, 에토포시드, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손), 젬시타빈, 이포스파미드(ifosfamide), 카보플라틴(carboplatin), ICE(이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), 리툭시맙(rituximab), RICE(리툭시맙, 이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), CHOP-14(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 메스나(mesna), 노반트론(novantrone), MINE(메스나, 이포스파미드, 노반트론, 에토포시드), 덱사메타손(dexamethasone), 시타라빈(cytarabine) DHAP(덱사메타손, 시스플라틴, 시타라빈), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), ESHAP(에토포시드, 메틸프레드니솔론, 시스플라틴, 시타라빈), HyperCVAD 및 리툭시맙(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 리툭시맙), 다카바진(dacarbazine), 빈블라스틴, 다카바진-기반 조합물(다카바진, 시스플라틴, 빈블라스틴), 다카바진-기반 조합물과 IL-2 및 인터페론 알파(다카바진, 시스플라틴, 빈블라스틴, IL-2, 인터페론 알파), 토포테칸, MAID (메스나, 독소루비신, 이포스파민(ifosfamine), 다카바진), VeIP(빈블라스틴, 이포스파미드, 시스플라틴), VIP(에토포시드, 이포스파미드, 시스플라틴), TIP(파클리탁셀, 이포스파미드, 시스플라틴), 젬시타빈, CMF 클래식(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실), AC(독소루비신, 사이클로포스파미드), FEC(플루오로우라실, 에피루비신(epirubicin), 사이클로포스파미드), TC(도세탁셀, 사이클로포스파미드), 시스플라틴/토포테칸, 파클리탁셀/시스플라틴, 이린코테칸(irincotecan), FOLFOX(플루오로우라실, 류코보린(leucovorin), 옥살리플라틴(oxaliplatin)), 이린코테칸/시스플라틴, 에피루비신/시스플라틴/5-플루오로우라실, 에피루비신/시스플라틴/카페시타빈(capecitabine), DT-PACE(덱사메타손/탈리도미드(thalidomide)/시스플라틴/독소루비신/사이클로포스파미드/에토포시드), ET-PACE 및 보르테조밉(bortezomib), EPOCH(에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신), GDP(젬시타빈, 덱사메타손, 시스플라틴), GDP 및 리툭시맙, FMR(플루다라빈(fludarabine), 미톡산트론(mitoxantrone), 리툭시맙, CHOP 및 리툭시맙(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 리툭시맙), 시스플라틴/파클리탁셀, 시스플라틴/비노렐빈(vinorelbine), 시스플라틴/도세탁셀, 시아플라틴(ciaplatin)/에토포시드, 카보플라틴/파클리탁셀, 카보플라틴/도세탁셀, FOLFIRINOX(5-FU/류코보린, 이리노테칸(irinotecan) 및 옥살리플라틴), 카바지탁셀(cabazitaxel), 에토포시드/카보플라틴, 에토포시드/시스플라틴. 일부 구현예에서, 화학요법은 독립적으로 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 시스플라틴, 도세탁셀, 트라스투주맙, 사이클로포스파미드, 파클리탁셀, 플루오로우라실, 블레오마이신, 에토포시드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손, 젬시타빈, 이포스파미드, 카보플라틴, 메스나, 노반트론, 시타라빈 메틸프레드니솔론, 리툭시맙 다카바진, 빈블라스틴, 토포테칸, 젬시타빈, 이린코테칸, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 보르테조밉, 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법은 탁산(taxane)을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 화학요법은 도세탁셀 단독을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 화학요법이 하나 초과의 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 때, 화학요법제 중 적어도 하나는 탁산이 아니다. 일부 구현예에서, 화학요법이 하나 초과의 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 때, 화학요법제 중 적어도 하나는 도세탁셀이 아니다. 일부 구현예에서, 화학요법이 하나의 화학요법제만을 수반할 때, 화학요법은 탁산이 아니다. 일부 구현예에서, 화학요법이 하나의 화학요법제만을 수반할 때, 화학요법은 도세탁셀이 아니다. 일부 구현예에서, 화학요법은 도세탁셀, 독소루비신 및 사이클로포스파미드(TAC); 도세탁셀 및 사이클로포스파미드(TC); 독소루비신 및 사이클로포스파미드(AC); 도세탁셀 및 독소루비신(TA); 도세탁셀; 독소루비신; 또는 사이클로포스파미드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학요법은 도세탁셀, 독소루비신 및 사이클로포스파미드(TAC)를 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 화학요법은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다: 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 시스플라틴, MVAC(메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신 및 시스플라틴), 트라스투주맙, 사이클로포스파미드, 용량-밀도가 높은 AC 이어서 T(즉, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 파클리탁셀), 플루오로우라실, 블레오마이신, 에토포시드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손, BEACOPP(블레오마이신, 에토포시드, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손), 젬시타빈, 이포스파미드, 카보플라틴, ICE(이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), 리툭시맙, RICE(리툭시맙, 이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), CHOP-14(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 메스나, 노반트론, MINE(메스나, 이포스파미드, 노반트론, 에토포시드), 덱사메타손, 시타라빈 DHAP(덱사메타손, 시스플라틴, 시타라빈), 메틸프레드니솔론, ESHAP(에토포시드, 메틸프레드니솔론, 시스플라틴, 시타라빈), HyperCVAD 및 리툭시맙(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 리툭시맙), 다카바진, 빈블라스틴, 다카바진-기반 조합물(다카바진, 시스플라틴, 빈블라스틴), 다카바진-기반 조합물과 IL-2 및 인터페론 알파(다카바진, 시스플라틴, 빈블라스틴, IL-2, 인터페론 알파), 토포테칸, MAID(메스나, 독소루비신, 이포스파민, 다카바진), VeIP(빈블라스틴, 이포스파미드, 시스플라틴), VIP(에토포시드, 이포스파미드, 시스플라틴), TIP(파클리탁셀, 이포스파미드, 시스플라틴). 일부 구현예에서, 젬시타빈, CMF 클래식(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실), AC(독소루비신, 사이클로포스파미드), FEC(플루오로우라실, 에피루비신, 사이클로포스파미드), 시스플라틴/토포테칸, 파클리탁셀/시스플라틴, 이린코테칸, FOLFOX(플루오로우라실, 류코보린, 옥살리플라틴), 이린코테칸/시스플라틴, 에피루비신/시스플라틴/5-플루오로우라실, 에피루비신/시스플라틴/카페시타빈, DT-PACE(덱사메타손/탈리도미드/시스플라틴/독소루비신/사이클로포스파미드/에토포시드), ET-PACE 및 보르테조밉, EPOCH(에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신), GDP(젬시타빈, 덱사메타손, 시스플라틴), GDP 및 리툭시맙, FMR(플루다라빈, 미톡산트론, 리툭시맙, CHOP 및 리툭시맙(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 리툭시맙), 시스플라틴/파클리탁셀, 시스플라틴/비노렐빈, 시아플라틴/에토포시드, 카보플라틴/파클리탁셀, FOLFIRINOX(5-FU/류코보린, 이리노테칸 및 옥살리플라틴), 카바지탁셀, 에토포시드/카보플라틴, 에토포시드/시스플라틴. 일부 구현예에서, 화학요법은 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 시스플라틴, 트라스투주맙, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 블레오마이신, 에토포시드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손, 젬시타빈, 이포스파미드, 카보플라틴, 메스나, 노반트론, 시타라빈 메틸프레드니솔론, 리툭시맙 다카바진, 빈블라스틴, 토포테칸, 젬시타빈, 이린코테칸, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 및 보르테조밉으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다.

일부 구현예는 화학요법에 의해 유도된 호중구감소증을 감소 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학요법 치료를 받은 환자에게 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 도세탁셀에 의해 유도된 호중구감소증을 감소 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 도세탁셀 치료를 받은 환자에게 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함한다.

탁소테레(Taxotere), 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드(TAC), 및 탁소테레 및 사이클로포스파미드(TC)와 같은 화학요법은 또한 중증 호중구감소증을 유발할 수 있다. TAC는 FN을 유발할 위험이 높다(>20%). 일부 구현예에서, TAC 화학요법 동안, 독소루비신 구성성분은 생략되고 TA 화학요법은 투여된다. 예를 들어, TAC 치료 동안, 주기 2 내지 4에서, 독소루비신 구성성분은 조사자의 재량에 따라 생략될 수 있으며, 즉, TC는 TAC 대신에 투여될 수 있다. 일부 구현예는 TAC 또는 TC에 의해 유도된 호중구감소증을 감소 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 도세탁셀 치료를 받은 환자에게 플리나불린을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학요법은 TAC만을 포함하고 다른 추가적인 화학요법제는 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 화학요법은 TC만을 포함하고 다른 추가적인 화학요법제는 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, TAC의 투여 일정은 1 일: 독소루비신 50mg/m2 IV, 이어서 사이클로포스파미드 500mg/m2 IV, 이어서 1 시간 간격 후 도세탁셀 75mg/m2 IV를 포함한다. 일부 구현예에서, TC의 투여 일정은 1 일: 도세탁셀 75mg/m2 IV 이어서 사이클로포스파미드 600mg/m2 IV를 포함한다.

플리나불린은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 치료로 인한 호중구 감소를 예방, 치료, 또는 개선하는 데 유용하다.

일부 구현예는 도세탁셀을 호중구감소증을 유발하기에 충분한 양으로 투여받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 환자에서 호중구 감소를 완화 또는 예방하기 위해 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예는 화학요법을 호중구감소증을 유발하기에 충분한 양으로 투여받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 환자에서 호중구 감소를 완화 또는 예방하기 위해 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예는 호중구감소증 정도를 완화시키고 호중구감소증의 중증 지속기간을 단축시키기 위해 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여하는 것에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 환자는 진행성 또는 전이성 유방암, 초기 유방암, 비소세포 폐암, 불응성 전이성 전립선암을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 두경부암, 폐암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 신장암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, 교모세포종, 골수성 백혈병, 골수종, 림프종, 또는 백혈병을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 신세포 암종, 악성 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 호지킨 림프종 또는 편평세포 암종을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 유방암, 결장암, 직장암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 위암, 신세포 암종, 간암, 췌장암, 림프종 및 골수종을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 고형 종양 또는 혈액암을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신암, 기저 및 편평세포 피부암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 안암(안구 흑색종 및 림프종), 담낭암, 위장관 유암종, 위장관 간질 종양(GIST), 임신성 영양막 질환, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두 암, 백혈병, 간암, 폐암, 폐 유암종, 림프종, 악성 중피종, 흑색종 피부암, 촉각 세포 피부암, 다발성 골수종, 골수 형성이상 증후군, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강 및 구인두 암, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 망막아종, 횡문근육종, 침샘암, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양을 갖는다.

일부 구현예는 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 환자를 식별하는 단계; 및 약제학적으로 유효량의 플리나불린 및 약제학적으로 유효량의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 전이성 유방암으로 진행된 대상체에서 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 유도된 호중구감소증을 치료하는 것에 관한 것이다.

일부 구현예는 비소세포 폐암이 있는 환자를 식별하는 단계; 및 약제학적으로 유효량의 플리나불린 및 약제학적으로 유효량의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 유도된 호중구감소증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예는 호르몬 불응성 전이성 전립선암이 있는 환자를 식별하는 단계; 및 약제학적으로 유효량의 플리나불린 및 약제학적으로 유효량의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 불응성 전이성 전립선암이 있는 대상체에서 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 유도된 호중구감소증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 호중구감소증은 열성 호중구감소증이다. 일부 구현예에서, 호중구감소증은 약물-유도된 호중구감소증이다. 일부 구현예에서, 호중구감소증은 탁산-유도된 호중구감소증이다.

일부 구현예는 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여하는 단계를 포함하는, 호중구 생존을 자극하는 방법에 관한 것이며, 여기서 플리나불린은 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예는 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 화합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 호중구 생존을 자극하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예에서, G-CSF 약물은 체내 주사기(예를 들어, Onpro® 체내 주사기)를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF 약물은 피하로 투여된다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 환자의 절대 호중구 수를 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 환자의 절대 호중구 수를 모니터링하는 단계 및 환자가 약 1.5 Х 10⁹/L, 약 1.0 Х 10⁹/L, 또는 약 0.5 Х 10⁹/L 미만의 절대 호중구 수를 가질 때 G-CSF 약물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 플리나불린이 호중구감소증을 치료하기 위해 G-CSF와 공-투여될 때, 환자는 500 호중구/mcl 미만의 절대 호중구 수(ANC) 또는 1000 호중구/mcl 미만의 ANC 및 48 시간 후에 걸쳐 500 호중구/mcl 이하의 예측된 하락을 갖는다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 100 호중구/mcl 미만의 ANC를 갖는 환자에서 호중구감소증을 치료하기 위해 G-CSF와 공-투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 500 호중구/mcl 미만의 ANC를 갖는 환자에서 호중구감소증을 치료하기 위해 G-CSF와 공-투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100 또는 50 호중구/mcl 미만의 ANC를 갖는 환자에서 호중구감소증을 치료하기 위해 G-CSF와 공-투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 약 1000-100, 900-100, 800-100, 700-100, 600-100, 500-100, 400-100, 300-100, 200-100, 1000-200, 900-200, 800-200, 700-200, 600-200, 500-200, 400-200, 300-200, 1000-300, 900-300, 800-300, 700-300, 600-300, 500-300, 400-300, 1000-400, 900-400, 800-400, 700-400, 600-400, 500-400, 1000-500, 900-500, 800-500, 700-500, 또는 600-500 호중구/mcl 범위의 ANC를 갖는 환자에서 호중구감소증을 치료하기 위해 G-CSF와 공-투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 1-50 mg/m²⁰ 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 20 mg/m²미만의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 10-30 또는 약 15-25 mg/m² 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13.75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22.5, 1-25, 1-27.5, 1-30, 1.5-2, 1.5-3, 1.5-4, 1.5-5, 1.5-6, 1.5-7, 1.5-8, 1.5-9, 1.5-10, 1.5-11, 1.5-12, 1.5-13, 1.5-13.75, 1.5-14, 1.5-15, 1.5-16, 1.5-17, 1.5-18, 1.5-19, 1.5-20, 1.5-22.5, 1.5-25, 1.5-27.5, 1.5-30, 2.5-2, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-11, 2.5-12, 2.5-13, 2.5-13.75, 2.5-14, 2.5-15, 2.5-16, 2.5-17, 2.5-18, 2.5-19, 2.5-20, 2.5-22.5, 2.5-25, 2.5-27.5, 2.5-30, 2.5-7.5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13.75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22.5, 3-25, 3-27.5, 3-30, 3.5- 6.5, 3.5-13.75, 3.5-15, 2.5-17.5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13.75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22.5, 4-25, 4-27.5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13.75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22.5, 5-25, 5-27.5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13.75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22.5, 6-25, 6-27.5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13.75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22.5, 7-25, 7-27.5, 7-30, 7.5-12.5, 7.5-13.5, 7.5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13.75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22.5, 8-25, 8-27.5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13.75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22.5, 9-25, 9-27.5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13.75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22.5, 10-25, 10-27.5, 10-30, 11.5-15.5, 12.5-14.5, 7.5-22.5, 8.5-32.5, 9.5-15.5, 15.5-24.5, 5-35, 17.5-22.5, 22.5-32.5, 25-35, 25.5-24.5, 27.5-32.5, 2-20, t 2.5-22.5, 또는 9.5-21.5 mg/m² 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m² 미만의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/m² 초과의 용량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린은 치료 주기 당 단일 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 치료 주기 당 2 회 이상의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 치료 주기는 21-일 치료 주기이다.

일부 구현예에서, 21-일 주기에 투여되는 플리나불린의 총 투여량은 체표면적의 약 1-50 mg/m² 범위이다. 일부 구현예에서, 21-일 주기에 투여되는 플리나불린의 총 투여량은 체표면적의 약 20 mg/m² 미만이다. 일부 구현예에서, 21-일 주기에 투여되는 플리나불린의 총 투여량은 체표면적의 약 10-30 또는 약 15-25 mg/m² 범위이다. 일부 구현예에서, 21-일 주기에 투여되는 플리나불린의 총 투여량은 체표면적의 약 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13.75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22.5, 1-25, 1-27.5, 1-30, 1.5-2, 1.5-3, 1.5-4, 1.5-5, 1.5-6, 1.5-7, 1.5-8, 1.5-9, 1.5-10, 1.5-11, 1.5-12, 1.5-13, 1.5-13.75, 1.5-14, 1.5-15, 1.5-16, 1.5-17, 1.5-18, 1.5-19, 1.5-20, 1.5-22.5, 1.5-25, 1.5-27.5, 1.5-30, 2.5-2, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-11, 2.5-12, 2.5-13, 2.5-13.75, 2.5-14, 2.5-15, 2.5-16, 2.5-17, 2.5-18, 2.5-19, 2.5-20, 2.5-22.5, 2.5-25, 2.5-27.5, 2.5-30, 2.5-7.5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13.75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22.5, 3-25, 3-27.5, 3-30, 3.5- 6.5, 3.5-13.75, 3.5-15, 2.5-17.5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13.75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22.5, 4-25, 4-27.5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13.75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22.5, 5-25, 5-27.5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13.75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22.5, 6-25, 6-27.5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13.75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22.5, 7-25, 7-27.5, 7-30, 7.5-12.5, 7.5-13.5, 7.5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13.75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22.5, 8-25, 8-27.5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13.75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22.5, 9-25, 9-27.5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13.75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22.5, 10-25, 10-27.5, 10-30, 11.5-15.5, 12.5-14.5, 7.5-22.5, 8.5-32.5, 9.5-15.5, 15.5-24.5, 5-35, 17.5-22.5, 22.5-32.5, 25-35, 25.5-24.5, 27.5-32.5, 2-20, t 2.5-22.5, 또는 9.5-21.5 mg/m² 범위이다. 일부 구현예에서, 21-일 주기에 투여되는 플리나불린의 총 투여량은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m²이다. 일부 구현예에서, 21-일 주기에 투여되는 플리나불린의 총 투여량은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m² 미만이다. 일부 구현예에서, 21-일 주기에 투여되는 플리나불린의 총 투여량은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/m² 초과이다.

일부 구현예에서, 단일 용량의 플리나불린이 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 치료 주기(예를 들어, 21 일) 당 1 회 투여될 때, 화학요법의 치료 주기 당 투여되는 플리나불린의 총량은 체표면적의 약 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13.75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22.5, 1-25, 1-27.5, 1-30, 1.5-2, 1.5-3, 1.5-4, 1.5-5, 1.5-6, 1.5-7, 1.5-8, 1.5-9, 1.5-10, 1.5-11, 1.5-12, 1.5-13, 1.5-13.75, 1.5-14, 1.5-15, 1.5-16, 1.5-17, 1.5-18, 1.5-19, 1.5-20, 1.5-22.5, 1.5-25, 1.5-27.5, 1.5-30, 2.5-2, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-11, 2.5-12, 2.5-13, 2.5-13.75, 2.5-14, 2.5-15, 2.5-16, 2.5-17, 2.5-18, 2.5-19, 2.5-20, 2.5-22.5, 2.5-25, 2.5-27.5, 2.5-30, 2.5-7.5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13.75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22.5, 3-25, 3-27.5, 3-30, 3.5- 6.5, 3.5-13.75, 3.5-15, 2.5-17.5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13.75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22.5, 4-25, 4-27.5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13.75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22.5, 5-25, 5-27.5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13.75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22.5, 6-25, 6-27.5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13.75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22.5, 7-25, 7-27.5, 7-30, 7.5-12.5, 7.5-13.5, 7.5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13.75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22.5, 8-25, 8-27.5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13.75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22.5, 9-25, 9-27.5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13.75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22.5, 10-25, 10-27.5, 10-30, 11.5-15.5, 12.5-14.5, 7.5-22.5, 8.5-32.5, 9.5-15.5, 15.5-24.5, 5-35, 17.5-22.5, 22.5-32.5, 25-35, 25.5-24.5, 27.5-32.5, 2-20, 2.5-22.5, 또는 9.5-21.5 mg/m² 범위이다. 일부 구현예에서, 화학요법의 치료 주기 당 투여되는 플리나불린의 총량은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m²이다. 일부 구현예에서, 화학요법의 치료 주기 당 투여되는 플리나불린의 총량은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m² 미만이다. 일부 구현예에서, 화학요법의 치료 주기 당 투여되는 플리나불린의 총량은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/m² 초과이다. 일부 구현예에서, 화학요법의 치료 주기 당 투여되는 플리나불린의 총량은 체표면적의 약 20 mg/m²이다.

일부 구현예에서, 플리나불린 용량은 약 5 mg - 300 mg, 5 mg -200 mg, 7.5 mg - 200 mg, 10 mg - 100 mg, 15 mg - 100 mg, 20 mg - 100 mg, 30 mg - 100 mg, 40 mg - 100 mg, 10 mg - 80 mg, 15 mg - 80 mg, 20 mg - 80 mg, 30 mg - 80 mg, 40 mg - 80 mg, 10 mg - 60 mg, 15 mg - 60 mg, 20 mg - 60 mg, 30 mg - 60 mg, 약 40 mg - 60 mg, 1mg - 40mg, 1 mg-35 mg, 1 mg - 30 mg, 10 mg-40 mg, 10 mg-35 mg, 또는 20 mg - 35 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 플리나불린은 약 20 mg - 60 mg, 27 mg - 60 mg, 20 mg - 45 mg, 또는 27 mg - 45 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 플리나불린은 약 5 mg-7.5 mg, 5 mg-9 mg, 5 mg-10 mg, 5 mg-12mg, 5mg-14mg, 5mg-15 mg, 5 mg-16 mg, 5 mg-18 mg, 5 mg-20 mg, 5 mg-22 mg, 5 mg-24 mg, 5 mg-26 mg, 5 mg-28mg, 5mg-30mg, 5mg-32mg, 5mg-34mg, 5mg-36mg, 5mg-38mg, 5mg-40mg, 5mg-42mg, 5mg-44mg, 5mg-46mg, 5mg-48mg, 5mg-50mg, 5mg-52mg, 5mg-54mg, 5mg-56mg, 5mg-58mg, 5mg-60mg, 7 mg-7.7 mg, 7 mg-9 mg, 7 mg-10 mg, 7 mg-12mg, 7mg-14mg, 7mg-15 mg, 7 mg-16 mg, 7 mg-18 mg, 7 mg-20 mg, 7 mg-22 mg, 7 mg-24 mg, 7 mg-26 mg, 7 mg-28mg, 7mg-30mg, 7mg-32mg, 7mg-34mg, 7mg-36mg, 7mg-38mg, 7mg-40mg, 7mg-42mg, 7mg-44mg, 7mg-46mg, 7mg-48mg, 7mg-50mg, 7mg-52mg, 7mg-54mg, 7mg-56mg, 7mg-58mg, 7mg-60mg, 9 mg-10 mg, 9 mg-12mg, 9mg-14mg, 9mg-15 mg, 9 mg-16 mg, 9 mg-18 mg, 9 mg-20 mg, 9 mg-22 mg, 9 mg-24 mg, 9 mg-26 mg, 9 mg-28mg, 9mg-30mg, 9mg-32mg, 9mg-34mg, 9mg-36mg, 9mg-38mg, 9mg-40mg, 9mg-42mg, 9mg-44mg, 9mg-46mg, 9mg-48mg, 9mg-50mg, 9mg-52mg, 9mg-54mg, 9mg-56mg, 9mg-58mg, 9mg-60mg, 10 mg-12mg, 10mg-14mg, 10mg-15 mg, 10 mg-16 mg, 10 mg-18 mg, 10 mg-20 mg, 10 mg-22 mg, 10 mg-24 mg, 10 mg-26 mg, 10 mg-28mg, 10mg-30mg, 10mg-32mg, 10mg-34mg, 10mg-36mg, 10mg-38mg, 10mg-40mg, 10mg-42mg, 10mg-44mg, 10mg-46mg, 10mg-48mg, 10mg-50mg, 10mg-52mg, 10mg-54mg, 10mg-56mg, 10mg-58mg, 10mg-60mg, 12mg-14mg, 12mg-15 mg, 12 mg-16 mg, 12 mg-18 mg, 12 mg-20 mg, 12 mg-22 mg, 12 mg-24 mg, 12 mg-26 mg, 12 mg-28mg, 12mg-30mg, 12mg-32mg, 12mg-34mg, 12mg-36mg, 12mg-38mg, 12mg-40mg, 12mg-42mg, 12mg-44mg, 12mg-46mg, 12mg-48mg, 12mg-50mg, 12mg-52mg, 12mg-54mg, 12mg-56mg, 12mg-58mg, 12mg-60mg, 15 mg-16 mg, 15 mg-18 mg, 15 mg-20 mg, 15 mg-22 mg, 15 mg-24 mg, 15 mg-26 mg, 15 mg-28mg, 15mg-30mg, 15mg-32mg, 15mg-34mg, 15mg-36mg, 15mg-38mg, 15mg-40mg, 15mg-42mg, 15mg-44mg, 15mg-46mg, 15mg-48mg, 15mg-50mg, 15mg-52mg, 15mg-54mg, 15mg-56mg, 15mg-58mg, 15mg-60mg, 17 mg-18 mg, 17 mg-20 mg, 17 mg-22 mg, 17 mg-24 mg, 17 mg-26 mg, 17 mg-28mg, 17mg-30mg, 17mg-32mg, 17mg-34mg, 17mg-36mg, 17mg-38mg, 17mg-40mg, 17mg-42mg, 17mg-44mg, 17mg-46mg, 17mg-48mg, 17mg-50mg, 17mg-52mg, 17mg-54mg, 17mg-56mg, 17mg-58mg, 17mg-60mg, 20 mg-22 mg, 20 mg-24 mg, 20 mg-26 mg, 20 mg-28mg, 20mg-30mg, 20mg-32mg, 20mg-34mg, 20mg-36mg, 20mg-38mg, 20mg-40mg, 20mg-42mg, 20mg-44mg, 20mg-46mg, 20mg-48mg, 20mg-50mg, 20mg-52mg, 20mg-54mg, 20mg-56mg, 20mg-58mg, 20mg-60mg, 22 mg-24 mg, 22 mg-26 mg, 22 mg-28mg, 22mg-30mg, 22mg-32mg, 22mg-34mg, 22mg-36mg, 22mg-38mg, 22mg-40mg, 22mg-42mg, 22mg-44mg, 22mg-46mg, 22mg-48mg, 22mg-50mg, 22mg-52mg, 22mg-54mg, 22mg-56mg, 22mg-58mg, 22mg-60mg, 25 mg-26 mg, 25 mg-28mg, 25mg-30mg, 25mg-32mg, 25mg-34mg, 25mg-36mg, 25mg-38mg, 25mg-40mg, 25mg-42mg, 25mg-44mg, 25mg-46mg, 25mg-48mg, 25mg-50mg, 25mg-52mg, 25mg-54mg, 25mg-56mg, 25mg-58mg, 25mg-60mg, 27 mg-28mg, 27mg-30mg, 27mg-32mg, 27mg-34mg, 27mg-36mg, 27mg-38mg, 27mg-40mg, 27mg-42mg, 27mg-44mg, 27mg-46mg, 27mg-48mg, 27mg-50mg, 27mg-52mg, 27mg-54mg, 27mg-56mg, 27mg-58mg, 27mg-60mg, 30mg-32mg, 30mg-34mg, 30mg-36mg, 30mg-38mg, 30mg-40mg, 30mg-42mg, 30mg-44mg, 30mg-46mg, 30mg-48mg, 30mg-50mg, 30mg-52mg, 30mg-54mg, 30mg-56mg, 30mg-58mg, 30mg-60mg, 33mg-34mg, 33mg-36mg, 33mg-38mg, 33mg-40mg, 33mg-42mg, 33mg-44mg, 33mg-46mg, 33mg-48mg, 33mg-50mg, 33mg-52mg, 33mg-54mg, 33mg-56mg, 33mg-58mg, 33mg-60mg, 36mg-38mg, 36mg-40mg, 36mg-42mg, 36mg-44mg, 36mg-46mg, 36mg-48mg, 36mg-50mg, 36mg-52mg, 36mg-54mg, 36mg-56mg, 36mg-58mg, 36mg-60mg, 40mg-42mg, 40mg-44mg, 40mg-46mg, 40mg-48mg, 40mg-50mg, 40mg-52mg, 40mg-54mg, 40mg-56mg, 40mg-58mg, 40mg-60mg, 43mg-46mg, 43mg-48mg, 43mg-50mg, 43mg-52mg, 43mg-54mg, 43mg-56mg, 43mg-58mg, 42mg-60mg, 45mg-48mg, 45mg-50mg, 45mg-52mg, 45mg-54mg, 45mg-56mg, 45mg-58mg, 45mg-60mg, 48mg-50mg, 48mg-52mg, 48mg-54mg, 48mg-56mg, 48mg-58mg, 48mg-60mg, 50mg-52mg, 50mg-54mg, 50mg-56mg, 50mg-58mg, 50mg-60mg, 52mg-54mg, 52mg-56mg, 52mg-58mg, 또는 52mg-60mg이다. 일부 구현예에서, 플리나불린 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150mg, 또는 약 200 mg 초과이다. 일부 구현예에서, 플리나불린 용량은 약 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150mg, 또는 약 200 mg 미만이다.

일부 구현예에서, 호중구감소증은 화학요법에 의해 유도된다. 투여 기간은 종양이 제어 하에 유지되고 레지멘이 임상적으로 허용되는 한 수주 치료 주기일 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법 및 플리나불린은 3 주마다 1 회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법 및 플리나불린은 매주 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 5 주마다 1 회, 또는 6 주마다 1 회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법 및 플리나불린은 1 주 1 회, 및 바람직하게는 3-주(21 일) 치료 주기의 1 일 및 8 일 각각에 1 회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법 및 플리나불린은 1-주, 2-주, 3-주, 4-주, 또는 5-주 치료 주기 동안 1 주 1 회, 1 주 2 회, 주 당 3 회, 주 당 4 회, 주 당 5 회, 주 당 6 회, 또는 매일 투여될 수 있다. 투여는 치료 주기에서 각 주의 동일한 날 또는 상이한 날에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법 투여와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법 투여 후에 투여된다.

본원에 기재된 G-CSF 약물은 단기 작용 또는 장기 작용 G-CSF 약물 둘 다를 포함한다. 일부 구현예에서, 장기 작용 G-CSF는 연장 방출 효과를 달성하기 위해 페길화된 링커 또는 다른 링커를 갖는 약물을 모두 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF 약물은 최대 2 주 동안 또는 ANC가 화학요법을 받는 환자에게 허용가능한 수준에 도달할 때까지 매일 투여를 필요로 하는 단기 작용 약물이다. 일부 구현예에서, G-CSF 약물은 매일 투여를 필요로 하지 않는 장기 작용 약물이다. 일부 구현예에서, G-CSF 약물은 치료 주기 당 1 회 용량을 필요로 하는 장기 작용 약물이다. 일부 구현예에서, 장기 작용 G-CSF 약물은 페그필그라스팀, 에플라페그라스팀, 마카필그라스팀(macafilgrastim)일 수 있다. 일부 구현예에서, 단기 작용 G-CSF는 필그라스팀일 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF 약물은 Neupogen®(Amgen), Tevagrastim®(Teva), Biograstim®(CT Arzneimittel), Ratiograstim®(Ratiopharm GmbH)), Zarxio®(Sandoz GmbH), Filgrastim Hexal®(Hexal AG), Neulasta®(Amgen), Granocyte® 및 Neutrogin®(Chugai), 및 Neu-up®(Kyowa Hakko), Rolontis®(Spectrum, 에플라페그라스팀), Aiduo(메카페그필그라스팀, Hengrui), 및 Fulphila™(페그필그라스팀-jmdb, Mylan)로부터 선택될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학요법 치료 주기 동안, 화학요법제(들)는 치료 주기의 시작 시 1 회만 투여된 다음, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여가 치료 주기 동안 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 또는 6 회 투여된다. 일부 구현예에서, 화학요법 치료 주기 동안, 화학요법제(들)는 치료 주기의 시작 시 1 회만 투여된 다음, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여가 매주 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 5 주마다 1 회, 또는 6 주마다 1 회 투여된다. 일부 구현예에서, 화학요법 치료 주기 동안, 화학요법제(들)는 치료 주기의 시작 시 1 회만 투여된 다음, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여가 1-주, 2-주, 3-주, 4-주, 또는 5-주 치료 주기 동안 1 주 1 회, 1 주 2 회, 주 당 3 회, 주 당 4 회, 주 당 5 회, 주 당 6 회, 또는 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 화학요법 치료 주기 동안, 화학요법제(들)는 치료 주기의 시작 시 1 회만 투여된 다음, 플리나불린의 투여가 치료 주기 당 1 회, 이어서 G-CSF의 투여가 이어지며, 여기서 G-CSF 약물은 장기 작용 G-CSF가 사용될 때 치료 주기 당 1 회 또는 단기 작용 G-CSF가 사용될 때 치료 주기 당 수 회 투여될 수 있다. G-CSF 약물의 투여는 화학요법의 투여 후 ≥24 시간에 수행된다. 일부 구현예에서, 화학요법 치료 주기 동안, 화학요법제(제)는 치료 주기의 1 일에 1 회 투여된 다음, 플리나불린의 투여가 치료 주기 당 1 일에 1 회, 이어서 G-CSF의 투여가 치료 주기 당 2 일에 이어진다. 일부 구현예에서, 화학요법 치료가 하나 초과의 화학요법제를 수반할 때, 화학요법제는 치료 주기의 1 및 2 일에 투여되고, 플리나불린은 제1 화학요법제가 투여된 후 1 일에 투여된 다음, G-CSF의 투여가 치료 주기 당 3 일에 이어진다. 일부 구현예에서, 화학요법 치료가 하나 초과의 화학요법제를 수반할 때, 화학요법제는 치료 주기의 1, 2, 및 3 일에 투여되고, 플리나불린은 제1 화학요법제가 투여된 후 1 일에 투여된 다음, 치료 주기 당 4 일에 G-CSF의 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, G-CSF 약물은 장기 작용 G-CSF가 사용될 때 치료 주기 당 1 회 또는 단기 작용 G-CSF가 사용될 때 치료 주기 당 수 회 투여될 수 있다. G-CSF 약물의 투여는 화학요법의 투여 후 ≥24 시간에 수행된다.

일부 구현예에서, 호중구감소증은 도세탁셀에 의해 유도된다. 투여 기간은 종양이 제어 하에 유지되고 레지멘이 임상적으로 허용되는 한 수주 치료 주기일 수 있다. 일부 구현예에서, 도세탁셀 및 플리나불린은 3 주마다 1 회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 도세탁셀 및 플리나불린은 매주 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 5 주마다 1 회, 또는 6 주마다 1 회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 도세탁셀 및 플리나불린은 1 주 1 회, 및 바람직하게는 3-주(21 일) 치료 주기의 1 일 및 8 일 각각에 1 회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 도세탁셀 및 플리나불린은 1-주, 2-주, 3-주, 4-주, 또는 5-주 치료 주기 동안 1 주 1 회, 1 주 2 회, 주 당 3 회, 주 당 4 회, 주 당 5 회, 주 당 6 회, 또는 매일 투여될 수 있다. 투여는 치료 주기에서 각 주의 동일한 날 또는 상이한 날에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 도세탁셀 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 도세탁셀 투여와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 도세탁셀 투여 후에 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF는 화학요법 투여 후에 공-투여된다. 플리나불린 및/또는 G-CSF가 화학요법의 투여 후에 투여될 때, 이는 화학요법의 마지막 화학요법제(들)가 환자에게 완전히 투여된 후에 플리나불린 및/또는 G-CSF를 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, TAC 화학요법의 투여 후 약 30 분에 플리나불린을 투여하는 것은 마지막 화학요법제(예를 들어, 도세탁셀)의 투여가 완료된 후 약 30 분에 플리나불린 투여를 시작하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 미만에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 초과에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법의 투여 후 약 1 분-5 분, 1 분-10 분, 1 분-15 분, 1 분-20 분, 1 분-25 분, 1 분-30 분, 1 분 - 45 분, 1 분- 1 시간, 1 분-75 분, 1 분- 90 분, 1 분-120 분, 0.25 시간-0.5 시간, 0.25-0.75 시간, 15 분 - 45 분, 15 분-75 분, 15 분- 90 분, 15 분-120 분, 0.25-1 시간, 30 분 - 45 분, 30 분-75 분, 30 분- 90 분, 0.5 시간-1 시간, 0.5 시간-2 시간, 0.5 시간-2.5 시간, 1 시간-2 시간, 1 시간-3 시간, 1 시간-5 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법 투여 후 30 분에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법 투여 후 1 시간 미만에 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF는 화학요법 투여 후에 투여된다. 플리나불린 및/또는 G-CSF가 화학요법의 투여 후에 투여될 때, 이는 화학요법의 마지막 화학요법제(들)가 환자에게 완전히 투여된 후에 플리나불린 및/또는 G-CSF를 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, TAC 화학요법의 투여 후 약 30 분에 플리나불린을 투여하는 것은 마지막 화학요법제(예를 들어, 도세탁셀)의 투여가 완료된 후 약 30 분에 플리나불린 투여를 시작하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 미만에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 초과에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법의 투여 후 약 1 분-5 분, 1 분-10 분, 1 분-15 분, 1 분-20 분, 1 분-25 분, 1 분-30 분, 1 분- 45 분, 1 분-1 시간, 1 분-75 분, 1 분-90 분, 1 분-120 분, 0.25 시간-0.5 시간, 0.25-0.75 시간, 15 분-45 분, 10 분-20 분, 10-30 분, 10-40 분, 10-50 분, 15 분-75 분, 15 분- 90 분, 15 분-120 분, 20 분-30 분, 20 분-40 분, 20 분-50 분, 25 분-35 분, 28분-32분, 0.25-1 시간, 30 분-45 분, 30 분-75 분, 30 분-90 분, 0.5 시간-1 시간, 0.5 시간-2 시간, 0.5 시간-2.5 시간, 1 시간-2 시간, 1 시간-3 시간, 1 시간-5 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법 투여 후 약 30 분에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법 투여 후 1 시간 미만에 투여된다.

일부 구현예에서, G-CSF는 화학요법 투여 후 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법의 투여 후 약 5 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 20 시간, 24 시간, 30 시간, 36 시간, 41 시간, 48 시간, 또는 54 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법의 투여 후 약 24 시간, 30 시간, 36 시간, 42 시간, 48 시간, 54 시간, 또는 60 시간 미만에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법의 투여 후 약 10 시간, 12 시간, 15 시간, 20 시간, 24 시간, 30 시간, 36 시간, 41 시간, 48 시간, 또는 54 시간 초과에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법의 투여 후 약 10 시간-36 시간, 10 시간-48 시간, 10 시간-54 시간, 24 시간-36 시간, 24 시간-48 시간, 24 시간-54 시간, 또는 24 시간-60 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법 투여 후 적어도 24 시간에 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF는 도세탁셀 투여 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 도세탁셀의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 도세탁셀의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 미만에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 도세탁셀의 투여 후 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 초과에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 도세탁셀의 투여 후 약 1 분-5 분, 1 분-10 분, 1 분-15 분, 1 분-20 분, 1 분-25 분, 1 분-30 분, 1 분 - 45 분, 1 분- 1 시간, 1 분-75 분, 1 분- 90 분, 1 분-120 분, 0.25 시간-0.5 시간, 0.25-0.75 시간, 15 분 - 45 분, 15 분-75 분, 15 분- 90 분, 15 분-120 분, 0.25-1 시간, 30 분 - 45 분, 30 분-75 분, 30 분- 90 분, 0.5 시간-1 시간, 0.5 시간-2 시간, 0.5 시간-2.5 시간, 1 시간-2 시간, 1 시간-3 시간, 1 시간-5 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 도세탁셀 투여 후 30 분에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 도세탁셀 투여 후 1 시간 미만에 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF가 화학요법 투여 전에 공-투여될 때, 플리나불린은 화학요법의 투여 전 약 1 분-5 분, 1 분-10 분, 1 분-15 분, 1 분-20 분, 1 분-25 분, 1 분-30 분, 0.25 시간-0.5 시간, 0.25-0.75 시간, 0.25-1 시간,0.5 시간-1 시간, 0.5 시간-2 시간, 0.5 시간-2.5 시간, 1 시간-2 시간, 1 시간-3 시간, 1 시간-5 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법의 투여 전 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법의 투여 전 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 미만에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 화학요법의 투여 전 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 초과에 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF가 도세탁셀 투여 전에 공-투여될 때, 플리나불린은 도세탁셀의 투여 전 약 1 분-5 분, 1 분-10 분, 1 분-15 분, 1 분-20 분, 1 분-25 분, 1 분-30 분, 0.25 시간-0.5 시간, 0.25-0.75 시간, 0.25-1 시간,0.5 시간-1 시간, 0.5 시간-2 시간, 0.5 시간-2.5 시간, 1 시간-2 시간, 1 시간-3 시간, 1 시간-5 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 G-CSF는 도세탁셀의 투여 전 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 G-CSF는 도세탁셀의 투여 전 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 미만에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 G-CSF는 도세탁셀의 투여 전 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 초과에 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린에 대한 주입 시간은 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간이다. 일부 구현예에서, 플리나불린에 대한 주입 시간은 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 미만 후이다. 일부 구현예에서, 플리나불린에 대한 주입 시간은 약 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 25 분, 30 분, 45 분, 50 분, 1 시간, 75 분, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 초과이다. 일부 구현예에서, 플리나불린에 대한 주입 시간은 약 1 분-5 분, 1 분-10 분, 1 분-15 분, 1 분-20 분, 1 분-25 분, 1 분-30 분, 1 분 - 45 분, 1 분- 1 시간, 1 분-75 분, 1 분- 90 분, 1 분-120 분, 0.25 시간-0.5 시간, 0.25-0.75 시간, 15 분 - 45 분, 15 분-75 분, 15 분- 90 분, 15 분-120 분, 0.25-1 시간, 30 분 - 45 분, 30 분-75 분, 30 분- 90 분, 0.5 시간-1 시간, 0.5 시간-2 시간, 0.5 시간-2.5 시간, 1 시간-2 시간, 1 시간-3 시간, 1 시간-5 시간이다. 일부 구현예에서, 플리나불린에 대한 주입 시간은 단일 용량(예를 들어, 5, 10, 20, 또는 30mg/m² 미만)의 경우 30 분이다. 일부 구현예에서, 플리나불린에 대한 주입 시간은 약 1 시간(예를 들어, 20, 30, 또는 30 mg/m² 초과)이다.

일부 구현예에서, 플리나불린이 G-CSF와 공-투여될 때, 치료 일정은 화학요법의 투여 이어서 3 주마다 1 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법의 투여 이어서 화학요법 투여 후 약 30 분에 플리나불린의 투여를 포함하고, 플리나불린은 치료 주기에서 3 주마다 1 회 투여된다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 1 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 2 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 매주 1 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주마다 2 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법의 투여 이어서 21-일 치료 주기의 1 일, 8 일, 및 15 일에 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 용량마다 화학요법 투여 후 플리나불린을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 초기 용량/주기의 화학요법 투여 후 플리나불린을 투여한 다음 2 회 용량, 3 회 용량, 4 회 용량, 5 회 용량, 또는 6 회 용량마다 화학요법 투여 후 플리나불린을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 다른 용량마다 화학요법 투여 후 플리나불린을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 2 회 용량마다, 3 회 용량마다, 4 회 용량마다, 5 회 용량마다, 또는 6 회 용량마다 화학요법 투여 후 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린 또는 G-CSF의 제1 용량은 호중구감소증 발생이 의심되거나 또는 확인되자마다 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린이 G-CSF와 공-투여될 때, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 3 주마다 1 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 화학요법 투여 후 약 30 분에 플리나불린의 투여를 포함하고, 플리나불린은 치료 주기에서 3 주마다 1 회 투여된다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 1 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 2 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주 마다 1 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주마다 2 회 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 21-일 치료 주기의 1 일, 8 일, 및 15 일에 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 용량마다 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여 후 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 초기 용량의 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여 후 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여한 다음 2 회 용량, 3 회 용량, 4 회 용량, 5 회 용량, 또는 6 회 용량마다 화학요법 투여 후 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 다른 용량마다 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여 후 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및/또는 G-CSF는 2 회 용량마다, 3 회 용량마다, 4 회 용량마다, 5 회 용량마다, 또는 6 회 용량마다 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여 후 투여된다.

일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 3 주마다 1 회 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여를 포함하고, 플리나불린은 치료 주기에서 3 주마다 1 회 투여된다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 1 회 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 2 회 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주마다 1 회 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기에서 1 주마다 2 회 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC)의 투여 이어서 21-일 치료 주기의 1 일, 8 일, 및 15 일에 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여한 다음 용량마다 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 초기 용량의 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여 후 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여한 다음 2 회 용량, 3 회 용량, 4 회 용량, 5 회 용량, 또는 6 회 용량마다 화학요법 투여 후 플리나불린을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 다른 용량마다 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여 후 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF는 2 회 용량마다, 3 회 용량마다, 4 회 용량마다, 5 회 용량마다, 또는 6 회 용량마다 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여 후 투여된다.

일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여하는 것은 초기 용량의 플리나불린이 투여된 후 1 회 용량의 G-CSF만이 투여되고 화학요법 치료 주기 당 제2 용량의 플리나불린 후 G-CSF 투여가 없는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여하는 것은 각 용량의 플리나불린이 투여된 후 1 회 용량의 G-CSF를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여하는 것은 플리나불린을 1 회 투여한 다음 최대 1 주, 2 주, 또는 3 주 동안, 또는 환자의 ANC가 화학요법에 허용되는 수준으로 회복될 때까지 매일 G-CSF를 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 치료 일정은 주기마다 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여 후 플리나불린 및 G-CSF를 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 초기 주기의 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여 후 플리나불린을 투여한 다음 2 주기, 3 주기, 4 주기, 5 주기, 또는 6 주기마다 화학요법 투여 후 플리나불린을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 일정은 다른 주기마다 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여 후 플리나불린을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 2 주기마다, 3 주기마다, 4 주기마다, 5 주기마다, 또는 6 주기마다 화학요법(예를 들어, 도세탁셀, TAC, 또는 TC) 투여 후 투여된다.

치료 주기는 레지멘이 임상적으로 허용되는 한 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 도세탁셀 또는 다른 화학요법에 대한 치료 주기는 n 회 동안 반복되며, 여기서 n은 2 내지 30 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 직후 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 후 일정 기간에 발생할 수 있다.

일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 등급 3 및/또는 4 호중구감소증의 발병률을 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 또는 100% 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 등급 3 및/또는 4 호중구감소증의 발병률을 적어도 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 또는 100% 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 등급 3 및/또는 4 호중구감소증의 발병률을 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 또는 100% 미만으로 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 등급 3 및/또는 4 호중구감소증의 발병률을 약 1% - 5%, 1%-10%, 1%-15%, 1% - 20%, 1% - 30%, 1% - 40%, 1%-50%, 2.5%-10%, 2.5%-15%, 2.5% - 20%, 2.5% - 30%, 5%-10%, 5%-15%, 5% - 20%, 5% - 30%,5% - 40%, 10%-40%, 12.5%-40%, 5% - 50%, 10%-50%, 12.5%-50%, 15%-50%, 17.5%-50%, 20%-50%, 25%-50%, 27.5%-50%, 30%-50%, 5% - 60%, 10%-60%, 12.5%-60%, 15%-60%, 17.5%-60%, 20%-60%, 25%-60%, 27.5%-60%, 30%-60%, 35%-60%, 37.5%-60%, 40%-60%, 45%-70%, 또는 50%-80% 범위로 감소시킬 수 있다.

일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 등급 3 및/또는 4 호중구감소증의 발병률을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀)의 사용보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 또는 500% 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 등급 3 및/또는 4 호중구감소증의 발병률을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀)의 사용보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 또는 500% 초과로 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 등급 3 및/또는 4 호중구감소증의 발병률을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀)의 사용보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 또는 500% 미만으로 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 등급 3 및/또는 4 호중구감소증의 발병률을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀)의 사용보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 또는 500% 초과로 더 효과적일 수 있다.

일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 중증 호중구감소증의 지속기간을 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 중증 호중구감소증의 지속기간을 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 초과로 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 중증 호중구감소증의 지속기간을 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 미만으로 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 중증 호중구감소증의 지속기간을 약 5%-10%, 5%-20%, 5% - 30%, 5% - 40%, 5% - 50%,5% - 60%, 5% - 70%, 5% - 80%, 5% - 100%, 5% - 2 배, 5% - 5 배, 5% -15 배, 20% - 10 배, 또는 50%-500% 범위로 감소시킬 수 있다.

일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 중증 호중구감소증의 지속기간을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀)보다 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 중증 호중구감소증의 지속기간을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀)보다 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 초과로 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 중증 호중구감소증의 지속기간을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀)보다 약 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 배, 11 배, 12 배, 13 배, 14 배, 15 배, 또는 16 배 미만으로 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여는 중증 호중구감소증의 지속기간을 감소시키는 데 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀)보다 약 5% -15 배, 20% - 10 배, 또는 50%-500% 범위로 더 효과적일 수 있다.

플리나불린 및 G-CSF는 호중구감소증을 치료 또는 개선하기 위해 화학요법 후 공-투여될 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 단일 용량은 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.3 mg 내지 약 6mg, 약 0.1mg 내지 약 6mg, 0.1 mg 내지 약 7mg, 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 8 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7 mg, 약 0.5 mg 내지 약 6 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 4 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 1 mg 내지 약 15 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 8 mg, 약 1 mg 내지 약 7 mg, 약 1 mg 내지 약 6 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 1 mg 내지 약 4 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 2 mg 내지 약 50 mg, 약 2 mg 내지 약 25 mg, 약 2 mg 내지 약 15 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 약 2 mg 내지 약 7 mg, 약 2 mg 내지 약 6 mg, 약 2 mg 내지 약 5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 약 2 mg 내지 약 3 mg, 약 3 mg 내지 약 50 mg, 약 3 mg 내지 약 25 mg, 약 3 mg 내지 약 15 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 3 mg 내지 약 8 mg, 약 3 mg 내지 약 7 mg, 약 3 mg 내지 약 6 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 3 mg 내지 약 4 mg, 약 4 mg 내지 약 50 mg, 약 4 mg 내지 약 25 mg, 약 4 mg 내지 약 15 mg, 약 4 mg 내지 약 10 mg, 약 4 mg 내지 약 6 mg, 약 4 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 15 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 8 mg 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 단일 용량은 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 8 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7 mg, 약 0.5 mg 내지 약 6 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 4 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 1 mg 내지 약 15 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 8 mg, 약 1 mg 내지 약 7 mg, 약 1 mg 내지 약 6 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 1 mg 내지 약 4 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 2 mg 내지 약 50 mg, 약 2 mg 내지 약 25 mg, 약 2 mg 내지 약 15 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 약 2 mg 내지 약 7 mg, 약 2 mg 내지 약 6 mg, 약 2 mg 내지 약 5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 약 2 mg 내지 약 3 mg, 약 3 mg 내지 약 50 mg, 약 3 mg 내지 약 25 mg, 약 3 mg 내지 약 15 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 3 mg 내지 약 8 mg, 약 3 mg 내지 약 7 mg, 약 3 mg 내지 약 6 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 3 mg 내지 약 4 mg, 약 4 mg 내지 약 50 mg, 약 4 mg 내지 약 25 mg, 약 4 mg 내지 약 15 mg, 약 4 mg 내지 약 10 mg, 약 4 mg 내지 약 6 mg, 약 4 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 15 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 8 mg 범위로 필그라스팀과 동등한 양을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀, 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 단일 용량은 약 3 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 8 mg, 또는 본원에 기재된 범위로 필그라스팀의 양과 동등할 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀, 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 단일 용량은 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg 초과일 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀, 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 단일 용량은 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 또는 약 15 mg 미만일 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀, 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 단일 용량은 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀, 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 단일 용량은 약 6 mg일 수 있다.

일부 구현예에서, 21-일 치료 주기에서 투여되는 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 총 투여량은 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.3 mg 내지 약 6mg, 약 0.1mg 내지 약 6mg, 0.1 mg 내지 약 7mg, 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 8 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7 mg, 약 0.5 mg 내지 약 6 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 4 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 1 mg 내지 약 15 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 8 mg, 약 1 mg 내지 약 7 mg, 약 1 mg 내지 약 6 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 1 mg 내지 약 4 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 2 mg 내지 약 50 mg, 약 2 mg 내지 약 25 mg, 약 2 mg 내지 약 15 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 약 2 mg 내지 약 7 mg, 약 2 mg 내지 약 6 mg, 약 2 mg 내지 약 5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 약 2 mg 내지 약 3 mg, 약 3 mg 내지 약 50 mg, 약 3 mg 내지 약 25 mg, 약 3 mg 내지 약 15 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 3 mg 내지 약 8 mg, 약 3 mg 내지 약 7 mg, 약 3 mg 내지 약 6 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 3 mg 내지 약 4 mg, 약 4 mg 내지 약 50 mg, 약 4 mg 내지 약 25 mg, 약 4 mg 내지 약 15 mg, 약 4 mg 내지 약 10 mg, 약 4 mg 내지 약 6 mg, 약 4 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 15 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 8 mg 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 21-일 주기 당 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 총 투여량은 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 8 mg, 약 0.5 mg 내지 약 7 mg, 약 0.5 mg 내지 약 6 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 4 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 1 mg 내지 약 15 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 8 mg, 약 1 mg 내지 약 7 mg, 약 1 mg 내지 약 6 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 1 mg 내지 약 4 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 2 mg 내지 약 50 mg, 약 2 mg 내지 약 25 mg, 약 2 mg 내지 약 15 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 약 2 mg 내지 약 7 mg, 약 2 mg 내지 약 6 mg, 약 2 mg 내지 약 5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 약 2 mg 내지 약 3 mg, 약 3 mg 내지 약 50 mg, 약 3 mg 내지 약 25 mg, 약 3 mg 내지 약 15 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 3 mg 내지 약 8 mg, 약 3 mg 내지 약 7 mg, 약 3 mg 내지 약 6 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 3 mg 내지 약 4 mg, 약 4 mg 내지 약 50 mg, 약 4 mg 내지 약 25 mg, 약 4 mg 내지 약 15 mg, 약 4 mg 내지 약 10 mg, 약 4 mg 내지 약 6 mg, 약 4 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 15 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 8 mg 범위로 필그라스팀과 동등한 양을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 21-일 주기 당 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀, 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 총 투여량은 약 3 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 8 mg, 또는 본원에 기재된 범위로 필그라스팀의 양과 동등할 수 있다. 일부 구현예에서, 21-일 주기에서 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀, 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 총 투여량은 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg 초과일 수 있다. 일부 구현예에서, 21-일 주기에서 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀, 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 총 투여량은 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 또는 약 15 mg 미만일 수 있다. 일부 구현예에서, 21-일 주기에서 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀, 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 총 투여량은 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 21-일 주기에서 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀, 에플라페그라스팀, 또는 다른 장기 작용 G-CSF)의 총 투여량은 약 6 mg일 수 있다.

일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 필그라스팀 또는 다른 단기 작용 G-CSF)는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 μg/kg/일의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 필그라스팀 또는 다른 단기 작용 G-CSF)는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 μg/kg/일 초과의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 필그라스팀 또는 다른 단기 작용 G-CSF)는 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 또는 50 μg/kg/일 미만의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 필그라스팀 또는 다른 단기 작용 G-CSF)는 약 1-5, 1-10, 1-15, 1-20, 1-30, 2.5-5, 2.5-7.5, 2.5-10, 2.5-15, 2.5-20, 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 또는 5-30 μg/kg/일의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF는 용량 당 약 0.05, 0.75, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.48, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.2, 1.5, 1.75, 또는 2 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF는 용량 당 약 0.05-0.5 mg, 0.05-1.0 mg, 0.1-1.0 mg, 또는 0.05-2.0 mg 범위로 투여된다.

플리나불린 및 G-CSF의 투여는 화학요법 치료에 의해 유도된 중증 호중구감소증을 예방 또는 치료하는 데 도움을 줄 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)는 화학요법 주기 당 1 회 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)는 세포독성 화학요법의 투여 후 14 시간 내지 24 시간에 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)는 세포독성 화학요법의 투여 후 24 시간 전에 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 2 회 용량의 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)는 1 주 간격으로 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)는 1 주 또는 2 주 동안 주 당 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)는 1 주, 2 주마다, 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 또는 6 주마다 1 회 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 용량의 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)는 골수억제성 화학요법 또는 골수억제성 용량의 방사선에 노출이 의심되거나 또는 확인되는 즉시 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀)는 피하로 투여된다.

일부 구현예에서, 화학요법 치료 주기 동안, 화학요법제(들)는 치료 주기의 시작 시 1 회만 투여된 다음, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여가 치료 주기 동안 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 또는 6 회 투여된다. 일부 구현예에서, 화학요법 치료 주기 동안, 화학요법제(들)는 치료 주기의 시작 시 1 회만 투여된 다음, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여가 매주 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 5 주마다 1 회, 또는 6 주마다 1 회 투여된다. 일부 구현예에서, 화학요법 치료 주기 동안, 화학요법제(들)는 치료 주기의 시작 시 1 회만 투여된 다음, 플리나불린 및 G-CSF의 공-투여가 1-주, 2-주, 3-주, 4-주, 또는 5-주 치료 주기 동안 1 주 1 회, 1 주 2 회, 주 당 3 회, 주 당 4 회, 주 당 5 회, 주 당 6 회, 또는 매일 투여된다.

일부 구현예에서, G-CSF 및 플리나불린은 3 주마다 1 회 공-투여되거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF 및 플리나불린은 매주 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 5 주마다 1 회, 또는 6 주마다 1 회 공-투여되거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF 및 플리나불린은 1 주 1 회 공-투여되거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, G-CSF 및 플리나불린은 1-주, 2-주, 3-주, 4-주, 또는 5-주 치료 주기 동안 1 주 1 회, 1 주 2 회, 주 당 3 회, 주 당 4 회, 주 당 5 회, 주 당 6 회, 또는 매일 공-투여되거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 투여는 치료 주기에서 각 주의 동일한 날 또는 상이한 날에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 G-CSF 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 G-CSF 투여와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 G-CSF 투여 후에 투여된다.

일부 구현예에서, G-CSF는 플리나불린 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF는 플리나불린 투여와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF는 플리나불린 투여 후에 투여된다. 일부 추가 구현예에서, G-CSF는 플리나불린 투여 후 약 10 시간 내지 약 72 시간, 약 20 시간 내지 약 72 시간, 약 20 시간 내지 약 70 시간, 약 20 시간 내지 약 60 시간, 약 20 시간 내지 약 50 시간, 약 20 내지 약 48 시간, 약 20 시간 내지 약 40 시간, 약 20 시간 내지 약 36 시간, 약 20 시간 내지 약 30 시간, 또는 약 20 시간 내지 약 24 시간에 투여된다. 일부 추가 구현예에서, G-CSF는 플리나불린의 투여 후 48 시간 이내, 24 시간 이내, 또는 12 시간 이내에 투여된다.

일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법의 투여 후 약 6 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간, 36g, 48 시간, 또는 72 시간 후에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법의 투여 후 약 12 시간, 18 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 5 일, 6 일, 또는 7 일 미만에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법의 투여 후 약 1 시간-24 시간, 12 시간-36 시간, 10 시간-40 시간, 24 시간 내지 36 시간, 1 일 -2 일, 1 일 - 5 일, 1 일-1 주에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법 투여 후 적어도 약 24 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법 투여 후 적어도 약 48 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법 투여 후 약 24 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF(단기 작용 G-CSF가 사용된다면, 제1 용량의 G-CSF)는 화학요법 투여 후 약 48 시간에 투여된다.

일부 구현예는 화학요법 레지멘의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 주기를 투여하는 것을 포함하며, 화학요법 레지멘의 각 주기는 독립적으로 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 또는 이의 조합에 하나 이상의 화학요법제를 투여하는 것, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일 또는 이의 조합에 플리나불린을 투여하는 것, 및 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 또는 이의 조합에 하나 이상의 G-CSF 약물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 상기 설명 또는 본원의 다른 곳의 임의의 설명에 따라, 화학요법의 각 주기에서 독립적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린은 상기 설명 또는 본원의 다른 곳의 임의의 설명에 따라, 화학요법의 각 주기에서 독립적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 G-CSF 약물은 상기 설명 또는 본원의 다른 곳의 임의의 설명에 따라, 화학요법의 각 주기에서 독립적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법 레지멘의 각 주기는 최대 30 일 지속되거나, 최대 21 일 지속되거나, 최대 14 일 지속되거나, 또는 최대 7 일 지속된다. 일부 구현예에서, 화학요법 레지멘의 각 주기는 30 일 지속되거나, 21 일 지속되거나, 14 일 지속되거나, 또는 7 일 지속된다.

본원에 기재된 약제학적 조성물의 투여는 경구, 설하, 볼 점막, 피하, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 피내, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장, 또는 안구내를 포함하나 이에 제한되지 않는 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 구현예의 대상인 적응증을 치료하는 데 통상적이다.

약제학적 조성물

일부 구현예는 플리나불린을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 플리나불린을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 도세탁셀 치료와 조합하여 투여되거나 또는 사용될 수 있다.

다른 구현예는 별도의 조성물 또는 동일한 조성물로 플리나불린, G-CSF, 및 도세탁셀을 공-투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 구현예는 (a) 안전한 치료 유효량의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 제1 약제학적 조성물; (a) 안전한 치료 유효량의 플리나불린 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 제2 약제학적 조성물, 및 (a) 안전한 치료 유효량의 G-CSF 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 제3 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예는 (a) 안전한 치료 유효량의 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (b) 안전한 치료 유효량의 플리나불린; (c) 안전한 치료 유효량의 G-CSF, 및 (d) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 Kolliphor®(폴리에틸렌 글리콜(15)-히드록시스테아레이트)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 콜리포르(kolliphor)(Kolliphor HS 15) 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 희석제는 콜리포르 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있으며, 여기서 콜리포르는 약 40 중량%이고 프로필렌 글리콜은 희석제의 총 중량을 기준으로 약 60 중량%이다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

본원에 기재된 약제학적 조성물은 Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)에 개시된 것과 같은 표준 약제학적 제형 기술을 사용하여 제조될 수 있으며, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 따라서, 일부 구현예는 (a) 안전한 치료 유효량의 플리나불린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 호환될 수 없는 한, 치료 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 게다가, 당업계에서 흔히 사용되는 것과 같은 다양한 애쥬번트(adjuvant)가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물에 다양한 구성성분의 포함에 대한 고려는, 예를 들어, Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 기재되어 있으며, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

약제학적으로-허용되는 담체 또는 이의 구성성분으로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음과 같다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말화된 트라가칸트(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 칼슘 술페이트; 식물성 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일; 폴리올 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 TWEENS; 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트; 착색제; 향미제; 정제화제, 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원-무함유수; 등장성 염수; 및 포스페이트 완충 용액.

본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 투여 형태"는 우수한 의료 실시에 따라, 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유동물 대상체에 투여하기에 적합한 양의 화합물 또는 조성물을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 투여 형태의 제조는 투여 형태가 하루에 1 회 또는 요법 과정 당 1 회 투여되는 것을 시사하지 않는다. 이러한 투여 형태는 하루에 1 회, 2 회, 3 회 또는 그 이상 투여되는 것으로 고려되고 일정 기간(예를 들어, 약 30 분에서 약 2-6 시간까지)에 걸쳐 주입으로 투여되거나, 또는 연속 주입으로 투여될 수 있고, 단일 투여가 구체적으로 배제되지는 않았지만 요법 과정 동안 1 회 초과로 제공될 수 있다. 당업자는 제형이 전체 요법 과정을 구체적으로 고려하지 않고 이러한 결정이 제형보다는 치료 분야의 숙련자에게 남겨진다는 것을 인식할 것이다.

상기 기재된 바와 같이 유용한 조성물은 다양한 투여 경로, 예를 들어, 경구, 설하, 볼 점막, 비강, 직장, 국소(경피 및 피내 포함), 안구, 뇌내, 두개내, 척추강내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 또는 다른 비경구 투여 경로에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 당업자는 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고, 이용가능한 방법론을 사용하여 제조된 조성물을 포함함을 이해할 것이다. 바람직한 특정 투여 경로에 따라, 당업계에 널리 알려진 다양한 약제학적으로-허용되는 담체가 사용될 수 있다. 약제학적으로-허용되는 담체는 예를 들어, 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피, 표면-활성제, 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물 또는 조성물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의적인 약제학적으로-활성 물질이 포함될 수 있다. 화합물 또는 조성물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여용 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참고문헌에 기재되어 있으며, 모두 본원에 참조로 포함된다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).

정제, 캡슐(예를 들어, 액체 겔 캡슐 및 고체 겔 캡슐), 과립 및 벌크 분말과 같은 이러한 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제, 및 용융제를 함유하는 정제는 압축, 정제 분쇄, 장용성-코팅, 당-코딩, 필름-코팅, 또는 다중-압축될 수 있다. 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유하는 액체 경구 투여 형태는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비-발포성 과립으로 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로 재구성된 발포성 제제를 포함한다.

경구 투여용 단위 투여 형태의 제제에 적합한 약제학적으로-허용되는 담체는 당업계에 널리 알려져 있다. 정제는 전형적으로 불활성 희석제와 같은 통상적인 약제학적으로-호환성 애쥬번트, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 활석을 포함한다. 활택제(Glidant) 예컨대 이산화규소를 사용하여 분말 혼합물의 유동 특성을 개선시킬 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미료 및 향미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 수크로스 및 과일 향미료는 저작성 정제에 유용한 애쥬번트이다. 캡슐은 전형적으로 상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 구성성분의 선택은 맛, 비용, 및 저장 안정성과 같은 중요하지 않은 이차적인 고려사항에 따르고, 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.

경구 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로-허용되는 담체는 당업계에 널리 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액에 대한 담체의 전형적인 구성성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 나트륨 알기네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 상기 개시된 감미료, 향미제 및 착색제와 같은 하나 이상의 구성성분을 함유할 수 있다.

이러한 조성물은 또한 통상적인 방법, 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅제로 코팅될 수 있어서, 대상 조성물이 바람직한 국소 적용 부근에서, 또는 바람직한 작용을 연장하는 다양한 시간에 위장간에서 방출되게 한다. 이러한 투여 형태는 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라짓(Eudragit) 코팅제, 왁스 및 셸락(shellac) 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 기재된 조성물은 임의적으로 다른 약물 활성을 포함할 수 있다.

대상 화합물의 전신 전달을 달성하는 데 유용한 다른 조성물은 설하, 볼 점막 및 비강 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 가용성 충전제 물질 예컨대 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제 예컨대 아카시아 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 중 하나 이상을 포함한다. 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미료, 착색제, 산화방지제 및 향미제가 또한 포함될 수 있다.

국소 안과 용도로 제형화된 액체 조성물은 눈에 국소로 투여될 수 있도록 제형화된다. 때때로 제형 고려사항(예를 들어 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 덜 필요할 수 있지만, 편안함은 되도록 많이 최대화될 수 있다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우, 액체는 국소 안과 용도로 환자에게 허용되도록 제형화될 수 있다. 추가적으로, 안과적으로 허용되는 액체는 단일 사용을 위해 포장될 수 있거나, 또는 다수 사용에 걸친 오염을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.

안과용 적용의 경우, 주요 비히클로 생리 염수 용액을 사용하여 용액 또는 약제가 종종 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적절한 완충 시스템으로 편안한 pH로 유지될 수 있다. 제형은 또한 통상적인, 약제학적으로 허용되는 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.

본원에 개시된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은, 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들어, Tween 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클은 본원에 개시된 안과용 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

긴장성 조정제는 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 만니톨 밀 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용되는 긴장성 조정제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

생성된 제제가 안과적으로 허용되는 한 pH를 조정하기 위한 다양한 완충제 및 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물의 경우, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기를 사용하여 필요에 따라 이들 제형의 pH를 조정할 수 있다.

안과적으로 허용되는 산화방지제는 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 티오술페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 히드록시아니솔 및 부틸화된 히드록시톨루엔을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

안과용 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 구성성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 이나트륨(EDTA)이지만, 다른 킬레이트제가 또한 그 자리에 또는 이와 함께 사용될 수 있다.

국소 용도의 경우, 본원에 개시된 조성물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 이용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증강제, 보존제 시스템, 및 연화제로 구성될 수 있다.

정맥내 투여의 경우, 본원에 기재된 조성물은 약제학적으로 허용되는 희석제, 예컨대 염수 또는 덱스트로스 용액에 용해 또는 분산될 수 있다. 바람직한 pH를 달성하기 위해 NaOH, 나트륨 카보네이트, 나트륨 아세테이트, HCl, 및 시트르산을 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 부형제가 포함될 수 있다. 다양한 구현예에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7 범위이다. 산화방지제 부형제는 나트륨 비술파이트, 아세톤 나트륨 비술파이트, 나트륨 포름알데히드, 술폭실레이트, 티오우레아, 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 탄수화물 예컨대 덱스트로, 만니톨, 및 덱스트란을 포함할 수 있다. 추가의 허용되는 부형제는 Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332에 기재되어 있으며, 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 페닐수은 니트레이트, 티메로살, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레솔, 및 클로로부탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 세균 발육 저지 또는 진균 발육 저지 용액을 달성하기 위해 항미생물제가 또한 포함될 수 있다.

정맥내 투여용 조성물은 투여 직전에 물 중에서 적합한 희석제 예컨대 무균수, 염수 또는 덱스트로스로 재구성된 하나 이상의 고체 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 비경구로 투여를 위해 준비된 용액으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 투여 전에 추가로 희석된 용액으로 제공된다. 본원에 기재된 화합물 및 또 다른 제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 구현예에서, 상기 조합물은 혼합물로 간병인에게 제공될 수 있거나, 또는 간병인은 투여 직전에 2 종의 제제를 혼합할 수 있거나, 또는 2 종의 제제는 별도로 투여될 수 있다.

본원에 기재된 플리나불린의 실제 용량은 사용되는 화학요법제; 및 치료될 상태에 따르며; 적절한 용량의 선택은 당업자의 지식 내에 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 단일 용량은 체표면적의 약 5 mg/m² 내지 약 150 mg/m², 체표면적의 약 5 mg/m² 내지 약 100 mg/m², 체표면적의 약 10 mg/m² 내지 약 100 mg/m², 체표면적의 약 10 mg/m² 내지 약 80 mg/m², 체표면적의 약 10 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 체표면적의 약 10 mg/m² 내지 약 40 mg/m², 체표면적의 약 10 mg/m² 내지 약 30 mg/m², 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 100 mg/m², 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 80 mg/m², 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 40 mg/m², 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 30 mg/m², 체표면적의 약 15 mg/m² 내지 약 80 mg/m², 체표면적의 약 15 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 또는 체표면적의 약 15 mg/m² 내지 약 30 mg/m²일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 단일 용량은 체표면적의 약 13.5 mg/m² 내지 약 30 mg/m²일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 단일 용량은 체표면적의 약 5 mg/m², 약 10 mg/m², 약 12.5 mg/m², 약 13.5 mg/m², 약 15 mg/m², 약 17.5 mg/m², 약 20 mg/m², 약 22.5 mg/m², 약 25 mg/m², 약 27.5 mg/m², 약 30 mg/m², 약 40 mg/m², 약 50 mg/m², 약 60 mg/m², 약 70 mg/m², 약 80 mg/m², 약 90 mg/m^2,또는 약 100 mg/m² 초과일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 단일 용량은 체표면적의 약 5 mg/m², 약 10 mg/m², 약 12.5 mg/m², 약 13.5 mg/m², 약 15 mg/m², 약 17.5 mg/m², 약 20 mg/m², 약 22.5 mg/m², 약 25 mg/m², 약 27.5 mg/m², 약 30 mg/m², 약 40 mg/m², 약 50 mg/m², 약 60 mg/m², 약 70 mg/m², 약 80 mg/m², 약 90 mg/m^2,또는 약 100 mg/m² 미만일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린의 단일 용량은 체표면적의 약 5 mg/m², 약 10 mg/m², 약 12.5 mg/m², 약 13.5 mg/m², 약 15 mg/m², 약 17.5 mg/m², 약 20 mg/m², 약 22.5 mg/m², 약 25 mg/m², 약 27.5 mg/m², 약 30 mg/m², 약 40 mg/m², 약 50 mg/m², 약 60 mg/m², 약 70 mg/m², 약 80 mg/m², 약 90 mg/m^2,또는 약 100 mg/m²일 수 있다.

일부 구현예는 약 1mg 내지 100 mg의 플리나불린을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 5 mg 내지 약 300 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 7.5 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 15 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 15 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 15 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 40 mg 내지 약 60 mg의 플리나불린을 포함한다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 용량은 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 27 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 27 mg 내지 약 45 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150mg, 또는 약 200 mg 초과일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 단일 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150mg, 또는 약 200 mg 미만일 수 있다.

일부 구현예는 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일부 구현예는 본원에 기재된 플리나불린의 약제학적 조성물을 포함하는 무균 용기에 관한 것이다. 일부 구현예는 화학요법제, 약 1 mg 내지 약 80 mg의 플리나불린, 및 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 G-CSF를 포함하느 키트에 관한 것이며, 여기서 화학요법제, G-CSF, 및 플리나불린은 별도의 무균 용기에 제공된다.

일부 구현예에서, 키트 내 플리나불린의 양은 50 mg 미만이다. 일부 구현예에서, 무균 용기 내 플리나불린의 양은 약 10 mg이다. 일부 구현예에서, 무균 용기 내 플리나불린의 양은 약 20 mg이다. 일부 구현예에서, 무균 용기 내 플리나불린의 양은 약 30 mg이다. 일부 구현예에서, 무균 용기 내 플리나불린의 양은 약 40 mg이다. 일부 구현예에서, 무균 용기 내 G-CSF의 양은 10 mg 미만이다. 일부 구현예에서, 무균 용기 내 G-CSF의 양은 약 6 mg이다. 일부 구현예에서, 무균 용기 내 G-CSF의 양은 약 3 mg이다. 일부 구현예에서, 무균 용기 내 G-CSF의 양은 약 1.5 mg이다.

일부 구현예는 플리나불린, G-CSF, 및 도세탁셀을 포함하는 키트를 포함한다. 일 구현예에서, 플리나불린, G-CSF, 및 도세탁셀은 별도의 무균 용기에 제공된다. 재구성을 위한 고체의 경우, 제제는 용기에 동시에 첨가될 수 있거나 또는 별도의 단계에서 용기에 충전된 건조-분말일 수 있다. 일부 구현예에서, 고체는 무균 결정질 생성물이다. 다른 구현예에서, 고체는 동결건조물이다.

실시예

실시예 1

도세탁셀 골수억제성 화학요법을 받는 고형 종양이 있는 환자에서 페그필그라스팀에 비해 플리나불린에 의한 중증 호중구감소증의 지속기간을 평가하기 위해 무작위화 이중 맹검 연구를 수행하였다. 환자를 다음 아암(각각의 샘플 크기)으로 무작위로 할당하였다: 아암 1: 도세탁셀(75 mg/m²) + 페그필그라스팀(6 mg)(n=14); 아암 2: 도세탁셀(75 mg/m²) + 플리나불린(20 mg/m²)(n=14); 아암 3: 도세탁셀(75 mg/m²) + 플리나불린(10 mg/m²)(n=14); 및 아암 4: 도세탁셀(75 mg/m²) + 플리나불린(5 mg/m²)(n=13). 시험 결과는 도 1에 제시되어 있다.

도 1에 제시된 바와 같이, 페그필그라스팀 그룹의 호중구 수는 10 일 후 떨어지기 시작하였지만, 플리나불린 그룹의 호중구 수는 10 일에 다시 증가하기 시작하였다. 결과는 플리나불린이 화학요법제에 의해 유도된 호중구감소증을 치료하는데 효과적이었음을 제시하였다. 플리나불린 및 페그필그라스팀은 호중구감소증을 감소시키는 상이한 프로파일을 가졌고, 페그필그라스팀에 비해 플리나불린에 대한 밑바닥 시점은 상이하였으며, 이는 호중구 수 수준을 지속적으로 유지하기 위해 두 약물을 조합하여 사용할 수 있음을 시사한다. 플리나불린은 회복 동안 과도한 ANC를 방지하였다. 결과는 또한 호중구감소증 치료에 필요한 G-CSF 약물 또는 플리나불린의 양이 조합의 보충 효과로 인해 감소될 수 있음을 시사하였다.

실시예 2

G-CSF 및 플리나불린을 수반하는 다기관 무작위화 연구를 수행하였다. 2 상 부분을 무작위화하고 공개(open label)하였다. 연구 수행의 복잡성을 줄이고 QoL을 통해 평가를 허용하기 위해 공개로서 연구의 2 상 부분을 완료하려는 결정은 다음 날 G-CSF 투여와는 대조적으로 동일한 날 플리나불린 투약(즉, 화학요법 투약 일에)으로 이루어졌다. 제1 선 유방암이 있는 환자가 연구에 등록하였다.

환자는 3 주(21 일)마다 최대 4 주기의 도세탁셀/독소루비신/사이클로포스파미드 기반 화학요법 레지멘을 받았다. 주기 1의 1 일에, 모든 환자는 도세탁셀(75 mg/m²), 독소루비신(50 mg/m²), 및 사이클로포스파미드(500 mg/m²)-탁소테레, 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드(TAC)를 받는다.

주기 2 내지 4 동안, 독소루비신 구성성분은 조사자의 재량에 따라 생략될 수 있으며, 즉, TC가 TAC 대신에 투여될 수 있다.

모든 환자의 적격성은 28-일 스크리닝 기간 동안 결정하였다.

플리나불린은 인간에서 도세탁셀-유도된 호중구감소증에 대하여 효능을 입증하였고, 또한 플리나불린의 유리한 효과가 TAC 레지멘의 2개의 다른 구성성분으로 수행한 비-임상 연구에서 입증되었으므로, 플리나불린은 TAC에 의해 유도된 호중구감소증을 개선하는데 도움을 주었다.

2 상(공개): 2 상에서, 환자를 표 2에 제시된 아암 지정 및 계획된 개입에 따라 치료 아암 중 하나에 무작위로 할당하였다.

표 2: 2 상 동안 투여되는 치료

환자를 아암 1, 2, 3, 및 4 각각에서 TAC(또는 주기 2 내지 4 동안 TC) + 페그필그라스팀 또는 플리나불린 및 페그필그라스팀의 조합을 받도록 무작위화하였다.

2 상(공개)에서, 주기 1 내지 4는 21 일마다 1 일에 IV로 투여된 TAC(또는 주기 2 내지 4 동안 TC)로 이루어졌다. 아암 2 및 3의 환자는 1 일에 TAC(또는 주기 2 내지 4 동안 TC) 주입 종료 30 분 후에 30 분(±5 분)에 걸쳐 단일 용량의 플리나불린을 받았다. 각 주기의 2일(화학요법 완료 후 ≥ 24 시간)에 아암 1의 환자는 공개 치료로 단일 용량의 페그필그라스팀(6.0 mg)(피하 주사)을 받았다.

도세탁셀: 도세탁셀을 75 mg/m2의 용량으로 투여하였다. 이 임상 연구 프로토콜에 의해 처방된 용량(75 mg/m2)으로 기관 프로토콜 당 1-시간 IV 주입으로 투여를 수행하였다. 덱사메타손(8 mg씩 매일 2 회, 또는 기관 표준에 따라 하루에 16 mg 투여됨)을 도세탁셀 주입 전날, 당일(1 일), 및 다음날(2 일)에 제공하였다.

독소루비신: 독소루비신을 50 mg/m2의 용량으로 투여하였다. 독소루비신은 잠재적으로 심장독성이다. 독소루비신 심장독성에 대한 위험은 독소루비신의 누적 수명 용량에 따라 증가한다. 이 연구의 독소루비신 용량 및 일정으로, 환자는 증후적 심장 기능장애에 대한 역치 미만인 체표면적의 240 mg/m2의 누적 독소루비신 용량을 받았다. 기관 표준에 따라, 독소루비신 심장독성에 대해 환자를 모니터링하였다.

주기 2 내지 4 동안, 독소루비신 구성성분은 조사자의 재량에 따라 생략될 수 있으며, 즉 TC가 TAC 대신에 투여될 수 있다.

사이클로포스파미드: 사이클로포스파미드를 500 mg/m²의 용량으로 투여하였다.

TAC 레지멘: 모든 환자는 3 주 주기의 TAC 화학요법을 받았다. 각 주기에서, 15-분 IV 주입으로 제공된 독소루비신(50　mg/m2)을 먼저 투여한 다음, 바로 30-분 IV 주입으로 제공된 사이클로포스파미드(500 mg/m2)를 투여하고, 이어서 도세탁셀(75　mg/m2)을 1-시간 IV 주입으로 투여하였다(언급된 주입 시간은 대략점임). 초기 유방암에 대한 애쥬번트 치료로서 TAC 화학요법을 받는 환자는 4 주기의 TAC 화학요법 및 조사자의 재량에 따라 최대 6　주기의 TAC 화학요법을 받았다(즉, 프로토콜에서 4 주기 완료 후, 이 환자는 TAC 화학요법을 계속 받지만 호중구감소증을 방지하기 위해 공개 페그필그라스팀을 사용함).

TAC는 FN을 유발할 위험이 높다(>20%). NCCN 지침은 TAC와 같은 고위험 레지멘을 받은 치료 환자에서 골수성 성장 인자를 지원하는 일상적인 1차 예방을 권장하였다. 주기 2 내지 4 동안, 독소루비신 구성성분은 조사자의 재량에 따라 생략될 수 있으며, 즉, TC가 TAC 대신에 투여될 수 있다.

플리나불린 및 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀)의 조합은 놀랍게도 호중구감소증을 감소시키는 데 효과적이었다. 도 2는 페그필그라스팀 그룹 및 플리나불린(20 mg/m2) 및 페그필그라스팀(6 mg) 그룹에서 중앙값 ANC를 나타낸다. 도 2에서, 플리나불린(20 mg/m2) 및 페그필그라스팀(6 mg) 조합은 ANC 밑바닥을 정상 범위 내에서 유지한 반면, 페그필그라스팀 그룹은 ANC 밑바닥이 등급 3/4 호중구감소증 범위 내에 있음을 나타내었다.

연구 결과는 또한 플리나불린 및 페그필그라스팀 조합이 중증 호중구감소증의 발병률을 유의하게 감소시켰음을 나타내었다. 도 3에서, 유방암에 대한 TAC 치료 후 주기 1에서 페그필그라스팀(6 mg)이 투여된 그룹은 등급 3/4 호중구감소증의 81% 발병률을 나타낸 반면, 유방암에 대한 TAC 치료 후 주기 1에서 플리나불린(20 mg/m²) 및 페그필그라스팀(6 mg)이 투여된 그룹은 등급 3/4 호중구감소증의 50% 발병률을 나타내었고, 플리나불린(20 mg/m²) 및 페그필그라스팀(3 mg)이 투여된 그룹은 등급 3/4 호중구감소증의 57% 발병률을 나타내었다.

게다가, 플리나불린 및 페그필그라스팀 조합은 뼈 통증 발병률을 유의하게 감소시켰고 또한 뼈 통증의 지속기간을 단축시켰다. 도 4에서, 유방암에 대한 TAC 치료 후 주기 1 에서 페그필그라스팀(6 mg)이 투여된 그룹은 뼈 통증의 95% 발병률을 나타낸 반면, 유방암에 대한 TAC 치료 후 주기 1에서 플리나불린(20 mg/m²) 및 페그필그라스팀(6 mg)이 투여된 그룹은 뼈 통증의 6% 발병률을 나타내었고, 플리나불린(20 mg/m²) 및 페그필그라스팀(3 mg)이 투여된 그룹은 뼈 통증의 33% 발병률을 나타내었으며, 플리나불린(20 mg/m²) 및 페그필그라스팀(1.5 mg)이 투여된 그룹은 뼈 통증의 36% 발병률을 나타내었다. 도 5에서, 유방암에 대한 TAC 치료 후 주기 1에서 페그필그라스팀(6 mg)이 투여된 그룹은 적어도 1 일의 뼈 통증을 갖는 90% 이상의 환자, 및 적어도 2 일의 뼈 통증을 갖는 80% 이상의 환자, 적어도 3 일의 뼈 통증을 갖는 거의 40% 환자를 나타내었다. 이에 비해, 플리나불린(20 mg/m²) 및 페그필그라스팀(6 mg)이 투여된 그룹은 적어도 1 일의 뼈 통증을 갖는 10% 미만의 환자를 나타내었고 적어도 3 일의 뼈 통증을 갖는 환자는 보고되지 않았다. 유방암에 대한 TAC 치료 후 주기 1에서 플리나불린(20 mg/m²) 및 페그필그라스팀(3 mg)이 투여된 그룹은 적어도 1 일의 뼈 통증을 갖는 40% 미만의 환자를 나타내었고, 플리나불린(20 mg/m²) 및 페그필그라스팀(1.5 mg)이 투여된 그룹은 또한 뼈 통증을 갖는 40% 미만의 환자를 나타내었다.

연구 결과는 또한 플리나불린이 호중구 대 림프구 비(NLR) 및 LMR(림프구 대 단핵구 비)를 사용하여 측정 시 페그필그리스팀의 면역 억제 효과를 완화시키는 데 효과적이었음을 나타내었다. 도 6은 다양한 치료 그룹에서 5 초과의 NLR 값을 갖는 환자의 백분율을 나타낸다. 상승된 NLR 값은 종종 면역 억제 및 암 치료의 불량한 예후와 관련이 있다. 도 6에서, 유방암에 대한 TAC 치료 후 주기 1에서 페그필그라스팀(6 mg)이 투여된 그룹은 5 초과의 NRL을 갖는 76%의 환자를 나타낸 반면, 유방암에 대한 TAC 치료 후 주기 1에서 플리나불린(20 mg/m²) 및 페그필그라스팀(6 mg)이 투여된 그룹은 5 초과의 NRL을 갖는 50%의 환자를 나타내었고, 플리나불린(20 mg/m²) 및 페그필그라스팀(3 mg)이 투여된 그룹은 5 초과의 NRL을 갖는 35%의 환자를 나타내었으며, 플리나불린(20 mg/m²) 및 페그필그라스팀(1.5 mg)이 투여된 그룹은 5 초과의 NRL을 갖는 7%의 환자를 나타내었다.

도 7a는 플리나불린(20 mg/m2) 단독, 플리나불린(20 mg/m2) + 뉴라스타 6 mg, 및 뉴라스타(6 mg)에서 5 초과의 NLR을 갖는 환자의 백분율을 나타낸다. 도 7b는 플리나불린(20 mg/m2) 단독, 플리나불린(20 mg/m2) + 뉴라스타 6 mg, 및 뉴라스타(6 mg)에서 3.2 미만의 LMR을 갖는 환자의 백분율을 나타낸다.

표 3은 유방암에 대한 TAC 치료 후 주기 1에서의 연구 결과를 요약한다

표 4. 플리나불린 및 페그필그라스팀(6mg) 조합 및 페그필그라스팀 치료 표준의 비교

표 4는 페그필그라스팀 치료에 비해 플리나불린 및 페그필그라스팀 조합의 우수한 프로파일을 나타낸다.

실시예 3

3 상으로 다기관 무작위화 연구를 수행하였다. 3 상 부분은 이중 맹검이다. 추정된 총 180 명의 유방암 환자가 이 연구의 3 상 부분에 등록할 것이다. 환자는 지역별로 계층화된다(중국 및 일본 vs 세계의 나머지 지역).

환자는 3 주(21 일)마다 최대 4 주기의 도세탁셀/독소루비신/사이클로포스파미드 기반 화학요법 레지멘을 받는다. 주기 1의 1 일에, 모든 환자는 도세탁셀(75 mg/m²), 독소루비신(50 mg/m²), 및 사이클로포스파미드(500 mg/m²)-탁소테레, 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드(TAC)를 받는다.

3 상(이중 맹검 치료)에서, 주기 1 내지 4는 21 일마다 1 일에 IV로 투여된 TAC(또는 주기 2 내지 4 동안 TC)로 이루어진다. 환자는 TAC(또는 주기 2 내지 4 동안 TC) 주입 종료 후 30 분에 이중 맹검 방식으로 30 분(±5 분)에 걸쳐 IV로 단일 용량의 플리나불린 또는 위약을 받는다. 각 주기의 2 일(화학요법 완료 후 ≥ 24 시간)에 환자는 이중 맹검 방식으로 단일 용량의 페그필그라스팀(6.0 mg) 또는 위약(피하 주사)을 받는다. 플리나불린 및 대응 위약을 동일한 양으로 투여한다. 페그필그라스팀을 단일 용량 주사기로 6 mg의 용량으로 투여한다. 대응 위약을 동일한 양으로 투여한다.

실시예 4

화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 호중구감소증을 감소시키는 효과에 대해 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀) 및 플리나불린의 조합을 시험한다. 골수억제 화학요법 또는 방사선 요법을 받는 암 환자를 다음 그룹으로 할당한다: 아암 (1) 약 1mg-25mg(예를 들어, 0.1mg-6mg, 1mg-5.5mg, 2mg-5.5 mg, 2mg-4mg, 3mg-6mg, 3mg-5.5mg, 4mg-5.5mg, 또는 6mg 미만) 범위의 G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀) 및 약 1 mg/m²-50 mg/m²(예를 들어, 1-20, 1-30, 5-10, 5-30, 5, 10, 20, 30 mg/m²) 범위의 플리나불린의 조합 투여; 아암 (2) G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀) 단독 투여; 아암 (3) 플리나불린 단독 투여; 및 아암 (4) 위약 투여.

플리나불린 또는 대응 위약: 플리나불린을 선택된 용량((예를 들어, 1-20, 1-30, 5-10, 5-30, 5, 10, 20, 30 mg/m²)으로 투여한다. 하나의 대조군 그룹에서, 대응 위약을 동일한 양으로 투여한다. 페그필그라스팀 또는 대응 위약: 페그필그라스팀을 단일 용량 주사기로 선택된 용량(예를 들어, 0.1mg-6mg, 1mg-5.5mg, 2mg-5.5 mg, 2mg-4mg, 3mg-6mg, 3mg-5.5mg, 4mg-5.5mg, 또는 6mg 미만)으로 피하로 투여한다. 또 다른 대조군 그룹에서, 대응 위약을 동일한 양으로 투여한다.

집단 약동학 접근법을 사용하여 화학요법 또는 방사선요법의 투여 후 플리나불린 및 페그필그라스팀의 약동학을 특성화할 수 있다. 약력학 평가는 연구의 다양한 주기에서 혈압 및 DSN을 포함한다.

G-CSF(예를 들어, 페그필그라스팀 또는 필그라스팀) 및 플리나불린의 조합은 호중구감소증, 특히 중증 등급 3/4 호중구감소증의 발병률을 감소시키는 데 효과적이며 상기 조합은 환자의 호중구 수를 유지하여 화학요법 치료를 계속하도록 할 수 있는 것으로 예상된다.

Claims

화학요법 유도된 호중구감소증을 치료하는 방법으로서, 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 약물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 방법.
호중구 생존을 자극하는 방법으로서, 플리나불린 및 하나 이상의 G-CSF 약물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 G-CSF 약물이 페그필그라스팀인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 G-CSF 약물이 Neupogen®, Tevagrastim®, Biograstim®, Ratiograstim®, Zarxio®, Filgrastim Hexal®, Neulasta®, Granocyte® Neutrogin®, Neu-up®, Rolontis®, Aiduo(메카페그필그라스팀, Hengrui), 및 Fulphila®로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 21-일 주기에서 사용되는 G-CSF 약물의 총 투여량이 약 0.1 mg 내지 약 20 mg 범위인, 방법.
제5항에 있어서, 상기 21-일 주기에서 사용되는 G-CSF 약물의 총 투여량이 약 6 mg 미만인, 방법.
제5항에 있어서, 상기 21-일 주기에서 사용되는 G-CSF 약물의 총 투여량이 약 1.5 mg인, 방법.
제5항에 있어서, 상기 21-일 주기에서 G-CSF 약물의 총 투여량이 약 3mg인, 방법.
제5항에 있어서, 상기 21-일 주기에서 G-CSF 약물의 총 투여량이 약 6 mg인, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G-CSF 약물이 21-일 주기에서 단일 용량으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G-CSF 약물이 21-일 주기에서 2 회 이상의 용량으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G-CSF 약물이 체내 (on-body) 주사기를 사용하여 투여되는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G-CSF 약물이 피하로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법의 투여 후 적어도 24 시간에 G-CSF 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법의 투여 후 24 시간 이내에 G-CSF 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 약 1.5 Х 10⁹/L 미만의 절대 호중구 수를 가질 때 G-CSF 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 2 회 이상의 용량의 G-CSF 약물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 용량의 G-CSF 약물은 화학요법의 투여 후 약 24 시간 내지 48 시간에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법의 투여 후 24 시간 이내에 플리나불린을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법의 투여 후 2 시간 이내에 플리나불린을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법의 투여 후 1 시간 이내에 플리나불린을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 21-일 치료 주기에서 단일 용량의 플리나불린을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 21-일 주기에서 플리나불린을 약 1 mg/m² 내지 약 50 mg/m² 범위의 총 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 21-일 주기에서 플리나불린을 40 mg/m² 이하의 총 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 21-일 주기에서 플리나불린을 약 10 mg/m²의 총 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 21-일 주기에서 플리나불린을 약 20 mg/m²의 총 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 21-일 주기에서 플리나불린을 약 30 mg/m²의 총 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 21-일 주기에서 플리나불린을 약 10 mg 내지 약 60 mg 범위의 총량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 21-일 주기에서 플리나불린을 약 40 mg의 총량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법이 도세탁셀을 투여하고 다른 화학요법제를 투여하지 않는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법이 도세탁셀, 독소루비신 및 사이클로포스파미드(TAC); 도세탁셀 및 사이클로포스파미드(TC); 독소루비신 및 사이클로포스파미드(AC); 도세탁셀 및 독소루비신(TA); 도세탁셀; 독소루비신; 또는 사이클로포스파미드를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법이 도세탁셀을 포함하지 않는, 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 진행성 또는 전이성 유방암, 초기 유방암, 비소세포 폐암, 불응성 전이성 전립선암을 갖는, 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 두경부암, 폐암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 신장암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, 교모세포종, 골수성 백혈병, 골수종, 림프종, 또는 백혈병을 갖는, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플리나불린이 화학요법의 투여 후 1 시간 미만에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플리나불린이 화학요법의 투여 후 약 30 분에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호중구감소증이 등급 3 또는 4 호중구감소증인, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호중구감소증이 등급 4 호중구감소증인, 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 등급 3 또는 4 호중구감소증의 발병률을 적어도 5% 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 등급 3 또는 4 호중구감소증의 지속기간을 적어도 약 2 배 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
화학요법제, 약 1 mg 내지 약 80 mg의 플리나불린, 및 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 G-CSF를 포함하는 키트로서, 상기 화학요법제, G-CSF, 및 플리나불린은 별도의 무균 용기에 제공되는, 키트.
제40항에 있어서, 상기 플리나불린의 양이 50 mg 미만인, 키트.
제40항에 있어서, 상기 플리나불린의 양이 약 10 mg인, 키트.
제40항에 있어서, 상기 플리나불린의 양이 약 20 mg인, 키트.
제40항에 있어서, 상기 플리나불린의 양이 약 30 mg인, 키트.
제40항에 있어서, 상기 플리나불린의 양이 약 40 mg인, 키트.
제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G-CSF의 양이 10 mg 미만인, 키트 용기.
제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G-CSF의 양이 약 6 mg인, 키트.
제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G-CSF의 양이 약 3 mg인, 키트.
제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G-CSF의 양이 약 1.5 mg인, 키트.
G-CSF 약물에 의해 유도된 뼈 통증을 감소시키는 방법으로서, 유효량의 플리나불린을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
G-CSF 약물에 의해 유도된 면역 억제 효과를 완화시키는 방법으로서, 유효량의 플리나불린을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
화학요법 유도된 호중구감소증을 치료하거나 또는 호중구 생존을 자극하는 방법으로서, 화학요법 레지멘의 하나 이상의 주기를 포함하고, 상기 화학요법 레지멘의 각 주기가 독립적으로 하기를 포함하며:
1 일에 하나 이상의 화학요법제 투여,
1 일에 플리나불린 투여, 및
2 일에 하나 이상의 G-CSF 약물 투여,
상기 플리나불린은 하나 이상의 화학요법제의 투여 후 12 시간 이내, 4 시간 이내, 2 시간 이내, 또는 1 시간 이내에 투여되는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 G-CSF 약물이 플리나불린의 투여 후 24 시간 이내에 투여되는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 화학요법 레지멘의 2 내지 4 주기를 포함하는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 화학요법 레지멘의 각 주기가 독립적으로 최대 30 일 지속되는, 방법.
제55항에 있어서, 상기 화학요법 레지멘의 각 주기가 21 일 지속되는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 화학요법제가, 화학요법 레지멘의 각 주기에서 독립적으로, 도세탁셀, 독소루비신, 및 사이클로포스파미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제56항에 있어서, 상기 플리나불린이, 화학요법 레지멘의 각 주기에서 독립적으로, 하나 이상의 화학요법제의 투여 후 약 10 내지 50 분, 또는 약 20 내지 40 분에 최대 약 40 mg/m²의 단일 또는 다중 용량으로 투여되는, 방법.
제56항에 있어서, 상기 플리나불린이, 화학요법 레지멘의 각 주기에서 독립적으로, 하나 이상의 화학요법제의 투여 후 약 25 내지 35 분, 또는 약 28 내지 32 분, 또는 약 30 분에 약 5 mg/m², 약 10 mg/m², 또는 약 20 mg/m²의 단일 용량으로 투여되는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 G-CSF 약물이, 화학요법 레지멘의 각 주기에서 독립적으로, Neupogen®, Tevagrastim®, Biograstim®, Ratiograstim®, Zarxio®, Filgrastim Hexal®, Neulasta®, Granocyte®, Neutrogin®, Neu-up®, Rolontis®, Aiduo(메카페그필그라스팀, Hengrui), 및 Fulphila®로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 G-CSF 약물이 페그필그라스팀인, 방법.
제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 G-CSF 약물이, 화학요법 레지멘의 각 주기에서 독립적으로, 하나 이상의 화학요법제의 투여 후 적어도 약 24 시간에 최대 약 6 mg의 단일 또는 다중 용량으로 투여되는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 G-CSF 약물이, 화학요법 레지멘의 각 주기에서 독립적으로, 플리나불린의 투여 후 약 20 내지 약 50 시간에 최대 약 6 mg의 단일 또는 다중 용량으로 투여되는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 G-CSF 약물이, 화학요법 레지멘의 각 주기에서 독립적으로, 플리나불린의 투여 후 약 20 내지 약 30 시간에 약 1.5 mg, 약 3.0 mg, 또는 약 6 mg의 단일 용량으로 투여되는, 방법.
화학요법 유도된 호중구감소증을 치료하기 위해 하나 이상의 G-CSF 약물과 조합하여 사용하기 위한 플리나불린.
호중구 생존을 자극하기 위해 하나 이상의 G-CSF 약물과 조합하여 사용하기 위한 플리나불린.
G-CSF 약물에 의해 유도된 뼈 통증을 감소시키는 데 사용하기 위한 플리나불린.
G-CSF 약물에 의해 유도된 면역 억제 효과를 완화시키는 데 사용하기 위한 플리나불린.
화학요법 레지멘의 하나 이상의 주기에서 화학요법 유도된 호중구감소증을 치료하거나 또는 호중구 생존을 자극하기 위해 하나 이상의 G-CSF 약물과 조합하여 사용하기 위한 플리나불린으로서, 상기 화학요법 레지멘의 각 주기가 독립적으로 하기를 포함하며:
1 일에 하나 이상의 화학요법제 투여,
1 일에 플리나불린 투여, 및
2 일에 하나 이상의 G-CSF 약물 투여,
상기 플리나불린은 하나 이상의 화학요법제의 투여 후 12 시간 이내, 4 시간 이내, 2 시간 이내, 또는 1 시간 이내에 투여되는, 플리나불린.