BR112020015758A2 - Composição e método para reduzir neutropenia induzida por quimioterapia através da administração de plinabulina e agente de g-csf - Google Patents

Composição e método para reduzir neutropenia induzida por quimioterapia através da administração de plinabulina e agente de g-csf Download PDF

Info

Publication number
BR112020015758A2
BR112020015758A2 BR112020015758-9A BR112020015758A BR112020015758A2 BR 112020015758 A2 BR112020015758 A2 BR 112020015758A2 BR 112020015758 A BR112020015758 A BR 112020015758A BR 112020015758 A2 BR112020015758 A2 BR 112020015758A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
approximately
plinabulin
administration
csf
chemotherapy
Prior art date
Application number
BR112020015758-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Ramon Mohanlal
Lan Huang
George Kenneth Lloyd
Original Assignee
Beyondspring Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Beyondspring Pharmaceuticals, Inc.
Publication of BR112020015758A2 publication Critical patent/BR112020015758A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

a plinabulina e um ou mais fármacos de g-csf são utilizados para o tratamento de neutropenia induzida por uma quimioterapia, a estimulação da sobrevivência de neutrófilos, a redução de dor nos ossos induzida pelo fármaco de g-csf e o alívio do efeito de supressão imunológica induzido pelo fármaco de g-csf. por exemplo, a neutropenia induzida por docetaxel pode ser reduzida através da coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de g-csf.

Description

“COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA REDUZIR NEUTROPENIA INDUZIDA POR QUIMIOTERAPIA ATRAVÉS DA ADMINISTRAÇÃO DE PLINABULINA E AGENTE DE G-CSF” RELATÓRIO DESCRITIVO
ANTECEDENTE Campo
[0001] A presente invenção refere-se ao campo da química e da medicina. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um método de redução ou de melhora de neutropenia utilizando Plinabulina. Descrição da Técnicas Relacionada
[0002] A mielossupressão é a toxicidade primária de muitos regimes de quimioterapia que frequentemente limitam sua aplicabilidade. Tanto a duração da neutropenia de Grau 4 quanto a profundidade do neutrófilo nadir foram correlacionadas a infecções graves e que ameaçam a vida. Como um resultado, a prevenção da neutropenia é um objetivo importante para os oncologistas tanto em relação à segurança quanto à análise de custo benefício e qualidade de vida.
[0003] A neutropenia é uma complicação frequente e que potencialmente ameaça a vida da quimioterapia mielossupressora citotóxica. A pesquisa mostrou que pacientes que desenvolvem neutropenia são mais suscetíveis a infecções que frequentemente requereram tratamento com antibióticos e, em casos mais graves, requereram hospitalização. Além disso, a neutropenia grave frequentemente necessita a modificação do regime de quimioterapia, comprometendo assim o sucesso final do plano de tratamento anticâncer.
SUMÁRIO
[0004] Algumas modalidades referem-se a um método de tratamento de neutropenia induzida por uma quimioterapia, que compreende a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF.
[0005] Algumas modalidades referem-se a um método de redução de dor nos ossos, que compreende a administração de uma quantidade eficiente de plinabulina. Em algumas modalidades, a dor nos ossos é induzida por fármaco de G-CSF. Em algumas modalidades, a dor nos ossos é induzida por pegfilgrastim.
[0006] Algumas modalidades referem-se a um método de estimulação da sobrevivência de neutrófilos, que compreende a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF.
[0007] Algumas modalidades referem-se a um método de tratamento de um paciente que receberá a administração de um docetaxel em uma quantidade suficiente para causar neutropenia, o método compreendendo a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF para aliviar ou prevenir a redução de neutrófilos no paciente.
[0008] Algumas modalidades referem-se a um método de tratamento de neutropenia induzida por docetaxel em um indivíduo, que compreende a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF, em que a plinabulina é administrada em uma dose na faixa de aproximadamente 1 mg/m? a aproximadamente 50 mg/m?.
[0009] Algumas modalidades referem-se a um método de tratamento de neutropenia induzida por docetaxel em um indivíduo que tem câncer de mama avançado (por exemplo, câncer de mama inicial ou metastásico), que compreende: a identificação de um paciente que tem câncer de mama avançado ou metastásico; e a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF, em que a plinabulina é administrada em uma dose na faixa de aproximadamente 1 mg/m? a aproximadamente 50 mg/m?.
[0010] Algumas modalidades referem-se a um método de tratamento de neutropenia induzida por docetaxel em um indivíduo que tem câncer pulmonar de células não pequenas, que compreende a identificação de um paciente que tem câncer pulmonar de células não pequenas; e a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF, em que a plinabulina é administrada em uma dose na faixa de aproximadamente 1 mg/m? a aproximadamente 50 mg/m?.
[0011] Algumas modalidades referem-se a um método de tratamento de neutropenia induzida por docetaxel em um indivíduo que tem câncer de próstata metastásico refratário a hormônio, que compreende: a identificação de um paciente que tem câncer de próstata metastásico refratário a hormônio; e a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF, em que a plinabulina é administrada em uma dose na faixa de aproximadamente 1 mg/m? a aproximadamente 50 mg/m?.
[0012] Algumas modalidades referem-se a um método de estimulação de sobrevivência de neutrófilos, que compreende a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF, em que a plinabulina é administrada em uma dose na faixa de aproximadamente 1 mg/m? a aproximadamente 50 mg/m?.
[0013] Algumas — modalidades referem-se a uma composição farmacêutica que compreende aproximadamente 1 mg a aproximadamente
150 mg, 1 mg a aproximadamente 100 mg ou aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de plinabulina.
[0014] Algumas modalidades referem-se a um recipiente esterilizado que compreende um docetaxel e aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg, 1 mg a aproximadamente 100 mg ou aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de plinabulina, em que o docetaxel e a plinabulina são fornecidos em dois recipientes esterilizados separados.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0015] A FIG. 1 é um gráfico que mostra a alteração na contagem de neutrófilos ao longo do tempo com o tratamento de plinabulina versus pegfligrastim.
[0016] A FIG. 2 é um gráfico que mede a alteração na mediana da contagem média de neutrófilos (ANC) durante os primeiros 10 dias do tratamento de quimioterapia de ciclo 1 para pacientes que recebem a combinação de plinabulina e G-CSF ou apenas o fármaco de G-CSF.
[0017] A FIG. 3 é um gráfico de barras que mostra a incidência de neutropenia de grau 3/4 no ciclo 1 do tratamento TAC para pacientes com câncer de mama que receberam a combinação plinabulina e G-CSF ou apenas G-CSF.
[0018] A FIG. 4 é um gráfico de barras que mostra a incidência de dor nos ossos no ciclo 1 do tratamento TAC para pacientes com câncer de mama que receberam a combinação plinabulina e G-CSF ou apenas o fármaco de G-CSF.
[0019] A FIG. 5 é um gráfico que mostra a duração de dor nos ossos no ciclo 1 do tratamento TAC para pacientes com câncer de mama que receberam a combinação plinabulina e G-CSF ou apenas G-CSF.
[0020] A FIG. 6 é um gráfico que mostra a porcentagem de pacientes que têm um valor de relação de neutrófilos e linfócitos (NLR) maior que 5 nos vários grupos de tratamento.
[0021] A FIG. 7A mostra a porcentagem de pacientes com NLR maior que 5 em plinabulina (20 mg/m2) sozinha, em plinabulina (20 mg/m2) + neulasta 6 mg e em Neulasta (6 mg). A Figura 7B mostra a porcentagem de pacientes com relação de linfócitos e monócitos (LMR) menor que 3,2 em plinabulina (20 mg/m2) sozinha, plinabulina (20 mg/m2) + neulasta 6 mg e Neulasta (6 mg).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA
[0022] A plinabulina, (3Z,62)-3-Benzilideno-6-1[5-(2-metil-2-propanil)- 1 H-imidazol-4-il]metileno)-2,5-piperazinadiona, é um análogo sintético do composto fenilahistin. A plinabulina pode ser facilmente preparada de acordo com os métodos e os procedimentos detalhados nas Patentes U.S. Nos. 7.064.201 e 7.919.497, que são incorporadas aqui como referência em suas totalidades. Em algumas modalidades, a Plinabulina pode promover eficientemente a captação de antígenos e a migração de células dendríticas para os nódulos linfáticos onde os antígenos específicos para tumor são apresentados por células dendríticas para preparar as células efetoras imunológicas. A exposição de células dendríticas à Plinabulina pode induzir a maturação das células dendríticas e aumentar de forma significativa sua capacidade de preparar as células T. Em algumas modalidades, a Plinabulina pode mediar a redução do tamanho do tumor através da modulação imunológica do microambiente de tumor para promover efeitos de aprimoramento imunológico antitumor. Em algumas modalidades,
sinergias terapêuticas substanciais podem ser conseguidas quando se combina a Plinabulina com o G-CSF.
[0023] A plinabulina é uma molécula pequena com efeitos de inibição de tumor e aprimoramento imunológico. A plinabulina induz a maturação das células dendríticas e a produção das citocinas interleucina-1B (IL-18), IL-6 e IL-12, das quais todas são importantes na sobrevivência de neutrófilos. A plinabulina também induz a produção de MHCII, CD40, CD80 e CD86 e a ativação de células T específicas para o antígeno relacionado. À plinabulina pode induzir a maturação das células dendríticas, resultando na liberação das citocinas interleucina (IL)-IB, IL-6 e IL-12 de monócitos /células dendriíticas e as citocinas protegem os neutrófilos contra a apoptose. Em particular, a IL-6 pode ser mediada na prevenção da apoptose dos neutrófilos e a IL-IB com a contagem aumentada de neutrófilos. A plinabulina pode prevenir a neutropenia induzida por docetaxel ou ciclofosfamida através de um mecanismo de ação diferente daquele dos análogos de G-CSF. Quando utilizada para o tratamento de tumor sólido, a plinabulina exibiu efeito protetor contra a neutropenia. Em um teste de Fase 2 (Ph2), a adição de plinabulina ao Docetaxel (Plin+Doc; n = 38) nos pacientes (pts) com NSCLC com uma lesão mensurável, melhorou mOS com 4,6 mo vs Doc individualmente (n = 38). DOR (um marcador de efeito imunológico) era -1 ano mais longo (P < 0,05) com Plinabulina +Docetaxel vs Docetaxel individualmente. A Plin exerceu efeitos de aprimoramento imunológico (DOR), sem aumentar os Efeitos Adversos De Relação Imunológica (Immune-Related AEs (IR-AEs)).
[0024] O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) refere- se a compostos ou fatores que estimulam a proliferação, a diferenciação, o comprometimento e a ativação funcional celular final de granulócitos em um animal, incluindo um indivíduo humano. O termo G-CSF ou variante de G-
CSF inclui todas as variantes que ocorrem naturalmente de G-CSF (com ou sem uma sequência líder), biossimilares de G-CSF, bem como proteínas de G-CSF derivadas dos mesmos que são modificadas através da tecnologia do DNA recombinante, em particular proteínas de fusão que contêm sequências polipeptídicas adicionais à parte do grupamento de G-CSF.
Por exemplo, um pode: (1) aumentar a meia-vida (ou preparar uma forma de dosagem oral, por exemplo) da molécula de G-CSF, por exemplo, através da redução da capacidade de as proteases agirem sobre a molécula de G-CSF ou da adição de modificações químicas à molécula de G-CSF, tal como uma ou mais moléculas de polietileno glicol ou revestimentos entéricos para formulação oral que agiriam para alterar algumas características da molécula de G-CSF como descrito anteriormente, tal como o aumento da meia-vida no soro ou outra ou da redução da antigenicidade; (2) preparar uma molécula híbrida, tal como a combinação de G-CSF com parte ou outra proteína toda tal como outra citocina ou outra proteína que efetua a transdução de sinal através da entrada na célula por um mecanismo de transporte de G-CSF - receptor de G-CSF; ou (3) aumentar a atividade biológica como, por exemplo, na capacidade de estimular seletivamente neutrófilos (quando comparada com uma molécula de G-CSF não modificada). G-CSF inclui derivados, miméticos, variantes e compostos quimicamente modificados ou seus híbridos como descrito nas Patentes U.S.
Nos. 5.399.345; 5.416.195; 5.981.551; 6.166.183 e 6.261.550, cujos conteúdos são incorporados como referência em suas totalidades.
Os compostos de G-CSF incluem, mas não são limitados a filgrastim e pegfilgrastim.
Exemplos de G-CSF incluem, mas não são limitados a Neupogen* (Amgen), Tevagrastimº (Teva), Biograstimº (CT Arzneimittel), Ratiograstimº (Ratioppharm GmbH)), Zarxioº (Sandoz GmbH), Filgrastim Hexalº (Hexal AG), Neulastaº (Amgen), Granocyte* e Neutroginº (Chugai) e Neu-upº (Kyowa Hakko), Rolontisº (Spectrum, eflapegrastim), Aiduo
(mecapegfilgrastim, Hengrui), Fulphila"Y (pegfilgrastim-jmdb, Milan). O G- CSF é frequentemente fornecido para controlar a neutropenia grave induzida por quimioterapia. O G-CSF tal como pegfilgrastim é um fator estimulador de colônias que age sobre as células hematopoiéticas através da ligação com receptores de superfície celular específicos, estimulando assim a proliferação, a diferenciação, o comprometimento e a ativação funcional celular final.
[0025] A neutropenia febril (FN) é uma condição que potencialmente causa risco de vida caracterizada pelo desenvolvimento de febre (> 38,3 ºC) e neutropenia induzida por docetaxel (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] < 0,5 x 10º/L). O risco de neutropenia grave que inclui FN é mitigado através da redução de dosagens de docetaxel ou da extensão do intervalo de dosagem dos agentes. Entretanto, a pesquisa mostrou que estas medidas são diretamente correlacionadas com taxas de sobrevivência em longo prazo menores devido à redução relativa na intensidade da dose do fármaco. Portanto, o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) tal como filgrastim (Neupogen*) ou pegfilgrastim (Neulasta?), pode ser fornecido para controlar a neutropenia grave induzida por quimioterapia e para permitir que a quimioterapia seja administrada de forma mais eficiente. De acordo com estas normas de procedimento, o uso profilático de G-CSF é recomendado para pacientes em risco significativo de FN com base no regime de quimioterapia e fatores de risco específicos para o paciente. Entretanto, o uso profilático de G-CSF tem algumas limitações significativas em termos de segurança, custo e conveniência de uso. O tratamento deve ser administrado dentro de 14 dias do início da quimioterapia. Além disso, a terapia de G-CSF não pode ser iniciada até 24 horas após a última dose de quimioterapia para cada ciclo de tratamento e é geralmente administrada uma vez por ciclo de quimioterapia (requer a contagem de sangue completa na linha de base [CBC] e a contagem de plaquetas durante a terapia). À preocupação com a administração de G-CSF no dia da quimioterapia é que o aumento do crescimento de células mieloides pode aumentar a sensibilidade aos agentes quimioterapêuticos citotóxicos. Uma vez que a quimioterapia citotóxica causa os danos principais nas células que crescem rapidamente, o fornecimento de um agente que faz com que as células mieloides cresçam mais rápido enquanto a quimioterapia está presente pode causar mais toxicidade. A duração de terapia de G-CSF é para atenuar a neutropenia induzida por quimioterapia e é dependente do potencial mielossupressor do regime de quimioterapia empregado. É requerido que os pacientes autoadministrem o fármaco ou voltem para o centro para tratamento e avaliação o que é frequentemente difícil e caro para o paciente.
[0026] Advertências e precauções para pegfilgrastim incluem ruptura do baço, sindrome de angústia respiratória aguda, reações alérgicas incluindo anafilaxia, crise de anemia falciforme fatal, glomerulonefrite, síndrome do extravasamento capilar e leucocitose. As reações adversas mais comuns são dor nos ossos e dor em uma extremidade que ocorreu em 31% e 9% dos pacientes, respectivamente. Os eventos adversos notáveis adicionais incluem dermatose neutrofilica febril aguda, vaculite cutânea e reações nos locais de injeção.
[0027] A plinabulina pode ser eficiente na melhora da neutropenia grave relacionada com o docetaxel (incluindo a FN) e tem um melhor perfil de segurança (muito menos dor nos ossos) e é mais conveniente para o paciente através da redução do número de visitas necessárias do paciente e potencialmente reduzindo também a carga no sistema de saúde. De maneira mais importante, a plinabulina pode ser fornecida após um ciclo de docetaxel (por exemplo, 30 min ou 1 hora) em contraste com 24 horas após a conclusão do ciclo (como prescrito para pegfilgrastim, G-CSF e seus biossimilares).
[0028] Pacientes com tumores sólidos que receberam tratamento de monoterapia com plinabulina (na ausência de quimioterapia), não sofreram quaisquer alterações deletérias clinicamente significativas nos parâmetros de laboratório hematológicos ou químicos; entretanto, houve uma incidência de neutropenia significativamente menor em pacientes que recebem plinabulina mais docetaxel comparados com o braço de monoterapia com docetaxel.
[0029] As complicações clínicas da neutropenia (neutropenia febril, infecções, septicemia e mortalidade) ocorrem com neutropenia de Grau 4, quando comparada com a Neutropenia de Grau 2 ou 3. Para aprovação regulatória, o FDA e Health Authorities se concentram nos dados de neutropenia de Grau 4 data. A neutropenia de Grau 4/Neutropenia grave é uma Contagem Absoluta de Neutrófilos <0,5x10º/L. Em estudos com modelos de animais, foi mostrado que a Plinabulina previne a neutropenia causada por um número de quimioterapias com mecanismos diferentes: docetaxel, cisplatinay adriamicina, ciclosfosfamida, topotecano e gencitabina. A Tabela 1 mostra muitas vantagens que a plinabulina tem sobre o fármaco de G-CSF para tratamento ou atenuação de neutropenia.
Tabela 1. A plinabulina tem um perfil de produto superior versus G- CSF/neulasta Co Tee rms Dor nos ossos (% de pacientes) Administração 24 horas após a 0,5-1 hora após a
[0030] Em comparação com o tratamento com docetaxel sozinho, a adição de plinabulina ao docetaxel reduziu significativamente (p < 0,0003) a proporção de pacientes com neutropenia de Grau 4 de 33,3% para 4,6% no ciclo 1. Os dados mostram uma redução nas proporções de pacientes com neutropenia de Grau 4 (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] < 0,5x10º/L) no dia 8, o dia aproximado após a administração de docetaxel correspondendo à maior redução na contagem de neutrófilos. A plinabulina também reduziu as sequelas associadas com a neutropenia induzida por docetaxel (septicemia, infecções, hospitalizações, necessidade de reduções da dose de docetaxel e uso de G-CSF). A dor nos ossos foi relatada em 4% dos pacientes que receberam plinabulina. A plinabulina tem um perfil de segurança favorável; a descoberta mais proeminente foi a hipertensão transitória no Grau 3 em 20% e 5% dos pacientes que receberam 30 mg/m? e 20 mg/m? de plinabulina, respectivamente.
[0031] A plinabulina pode ser eficiente para a mitigação da neutropenia induzida por docetaxel. Administrada por infusão IV no mesmo dia da administração de docetaxel (aproximadamente 30 min ou 1 hora depois), a plinabulina pode ser fornecida em uma dose única que será determinada por ciclo. A plinabulina tem o potencial de ser uma alternativa eficiente, segura (com muito menos dor nos ossos), econômica e conveniente para o G-CSF para prevenção de neutropenia induzida por docetaxel.
[0032] A plinabulina e o G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) podem agir de forma sinérgica para tratar ou prevenir a neutropenia ocorrida durante a quimioterapia. A quimioterapia pode incluir o tratamento utilizando agentes quimioterapêuticos ou terapia de radiação. A combinação de plinabulina e G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) pode ajudar a controlar a neutropenia grave induzida por quimioterapia, manter a contagem de neutrófilos do paciente durante o tratamento e permitir que a quimioterapia seja administrada de forma mais eficiente. Em adição, a administração de plinabulina e fármaco de G-CSF pode ajudar a reduzir a duração da neutropenia grave e manter a contagem absoluta de neutrófilos dentro da faixa normal. Definições
[0033] A não ser que seja definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmo significado que é comumente entendido por um perito comum na técnica à qual está divulgação pertence. Todas as patentes, os Pedidos de patentes, os Pedidos de patentes publicados e outras publicações são incorporados como referência em sua totalidade. No caso de haver um grande número de definições para um termo aqui, aqueles nesta seção prevalecerão a não ser que seja determinado o contrário.
[0034] “Indivíduo” como utilizado aqui, significa um ser humano ou um mamífero não humano, por exemplo, um cachorro, um gato, um camundongo, um rato, um bovino, um ovino, um suíno, um caprino, um primata não humano ou uma ave, por exemplo, frango, bem como qualquer outro vertebrado ou invertebrado.
[0035] O termo “mamífero” é utilizado em seu sentido biológico. Assim, inclui especificamente, mas não é limitado a primatas, incluindo símios (chimpanzés, monos, macacos) e humanos, gado, equinos, ovinos, caprinos, suínos, coelhos, cachorros, gatos, roedores, ratos, camundongos, porquinhos-da-Índia ou similares.
[0036] Uma “quantidade eficiente” ou uma “quantidade terapeuticamente eficiente” como utilizado aqui se refere a uma quantidade de um agente terapêutico que é eficiente para aliviar, até alguma extensão ou para reduzir a probabilidade de início de, um ou mais dos sintomas de uma doença ou uma condição e inclui a cura de uma doença ou uma condição.
[0037] “Tratar”, “tratamento” ou “tratando”, como utilizado aqui se refere à administração de um composto ou uma composição farmacêutica a um indivíduo para finalidades profiláticas e/ou terapêuticas. O termo “tratamento profilático” refere-se ao tratamento de um indivíduo que ainda não exibe sintomas de uma doença ou uma condição, mas está suscetível ou de outra maneira em risco de uma doença ou uma condição particular, em que o tratamento reduz a probabilidade de que o paciente irá desenvolver a doença ou a condição. O termo “tratamento terapêutico” refere-se à administração do tratamento a um individuo que já sofre, está desenvolvendo ou provavelmente desenvolverá uma doença ou uma condição.
[0038] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais que mantêm a eficácia biológica e as propriedades de um composto e, que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis para uso em um produto farmacêutico.
Em muitos casos, os compostos divulgados aqui são capazes de formar sais ácidos e/ou básicos em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes.
Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos.
Os ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares.
Os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico e similares.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser formados utilizando bases inorgânicas e orgânicas.
As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, bases que contêm sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares; são particularmente preferidos os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
Em algumas modalidades, o tratamento dos compostos divulgados aqui com uma base inorgânica resulta na perda de um hidrogênio lábil do composto para produzir a forma de sal incluindo um cátion inorgânico tal como Li*, Na*, K*, Mg?* e Ca?* e similares.
As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo que as aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas e similares, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina.
Muitos destes sais são conhecidos na técnica, como descrito na WO 87/05297, Johnston et al, published September 11, 1987 (incorporada aqui como referência em sua totalidade). Método de Tratamento
[0039] A plinabulina pode ser eficiente na melhora ou no tratamento da neutropenia grave (incluindo FN) relacionada à quimioterapia (por exemplo, relacionada a docetaxel, TAC ou TC) e tem um melhor perfil de segurança. Os pacientes que receberam tratamento com Plinabulina exibiram menos dor nos ossos, menor frequência de hospitalização e menor frequência de neutropenia de grau 4 no ciclo 1 quando comparado com outros métodos de tratamento (por exemplo, G-CSF). Em adição, o tratamento com Plinabulina também resultou em neutropenia febril mínima ou menor quando comparado com outros métodos de tratamento (por exemplo, G-CSF). O paciente pode ter melhor qualidade de vida devido às propriedades superiores da plinabulina.
[0040] Para algumas modalidades, o G-CSF pode ser administrado com plinabulina no tratamento de neutropenia induzida por quimioterapia como descrito aqui.
[0041] Em algumas modalidades, a quimioterapia inclui apenas o docetaxel e nenhum outro agente quimioterapêutico adicional. Em algumas modalidades, a quimioterapia não inclui docetaxel.
[0042] Em alumas modalidades, a plinabulina pode ser coadministrada com G-CSF para reduzir, melhorar ou prevenir a neutropenia induzida por uma quimioterapia ou uma terapia de radiação. Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser coadministrada com G- CSF para estimular a produção ou a proliferação de neutrófilos. Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser coadministrada com G-CSF para reduzir, melhorar ou prevenir a neutropenia causada por docetaxel. Conforme o benefício de prevenção da neutropenia, os pacientes que recebem plinabulina pode requerer menos tratamento com G-CSF. A coadministração de plinabulina e G-CSF pode agir de forma sinérgica para manter continuamente a contagem de neutrófilos do paciente e reduzir o risco de cessar a quimioterapia devido a um efeito adverso grave.
[0043] Algumas modalidades incluem a coadministração de uma composição e/ou uma composição farmacêutica descrita aqui, com um medicamento adicional. Por exemplo, como descrito anteriormente, algumas modalidades incluem a coadministração de plinabulina e um ou mais fármacos de G-CSF. Por “coadministração”, entende-se que os dois ou mais agentes são administrados de tal maneira que a administração de um ou mais agentes tenha um efeito amplo ao mesmo tempo que um ou mais outros agentes, independentemente de quando ou como são realmente administrados. Em uma modalidade, os agentes são administrados simultaneamente. Em tal modalidade, a administração em combinação é realizada através da combinação dos agentes em uma forma de dosagem única. Em outra modalidade, os agentes são administrados sequencialmente. Em uma modalidade os agentes são administrados através da mesma rota, tal como oral ou intravenosa. Em outra modalidade, os agentes são administrados através de rotas diferentes, tal como um sendo administrado de forma oral e o outro sendo administrado iv. Em algumas modalidades, o período de tempo entre a administração de um ou mais agentes e a administração do um ou mais agentes coadministrados pode ser aproximadamente de 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 45 min, 50 min, 55 min, 1 hora, 65 min, 70 min, 75 min, 90 min, 2 horas, 3 horas, 5 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 20 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 14 dias, 21 dias, 28 dias ou 30 dias. Em algumas modalidades, o período de tempo entre a administração de um ou mais agentes e a administração do um ou mais agentes coadministrados pode estar na faixa de aproximadamente 1 min-Smin, 1min-10 min, 1min-20 min, 1min-30 min, 1min-40 min, lmin- 50 min, lImin-lh, 1min-2h, 1min-4h, 1min-6h, 1min-8h, 1min-10h, 1min- 12 h, 1min-24h, 1min-36h, 1min-48h, 1min-60h, 1min-72h, 5 min-10 min, Smin-20 min, 5min-30 min, 5min-40 min, 5 min-50 min, Smin-lh, Smin- 75 min, 5Smin-2h, Smin-4h, Smin-6h, Smin-8h, Smin-10h, Smin-12 bh, 5min-24h, Smin-36h, Smin-48h, 5Smin-60h, Smin-72h, 10 min-20 min, 10 min-30 min, 10 min-40 min, 10 min-50 min, 10 min-lh, 10 min — 75 min, min-2h, 10 min-4h, 10 min-6h, 10 min-8h, 10 min-10h, 10 min-12 h, 10 min-24h, 10 min-36h, 10 min-48h, 10 min-60h, 10 min-72h, 30 min-40 min, 30 min-50 min, 30 min-lh, 30 min-75 min, 30 min-2h, 30 min-4h, 30 min-6h, 30 min-8h, 30 min-10h, 30 min-12 h, 30 min-24h, 30 min-36h, 30 min-48h, 30 min-60h, 30 min-72h, 1h-2h, 1h-4h, 1h-6h, 1h-8h, 1h-10h, 1h-12 h, 1h-24h, 1h-36h, 1h-48h, 1h-60h, 1h-72h, 6h-8h, 6h-10h, 6h-12 h, 6h-24h, 6h-36h, 6h-48h, 6h-60h, 6h-72h, 12h-24h, 12h-36h, 12h-48h, 12h-60h ou 12h-72h.
[0044] É menos provável que os pacientes que recebem o tratamento de combinação de plinabulina e G-CSF necessitem a redução de dose da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC). O perfil de segurança da plinabulina é melhor que o de outros fármacos que são utilizados para tratar ou melhorar a neutropenia induzida por docetaxel (por exemplo, tratamento com G-CSF).
[0045] Os pacientes que recebem o tratamento de combinação de plinabulina e G-CSF podem exibir pelo menos uma das condições a seguir: 1) menor incidência de neutropenia de Grau 4 (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] < 0,5 x 10º/L); 2) menor incidência de neutropenia febril (FN) (ANC <0,5 x 10º/L e temperatura corporal > 38,3ºC); 3) contagem de neutrófilos mais alta durante o ciclo de tratamento; 4) menor incidência de infecções documentadas nos Ciclos 1 a 4; 5) menor incidência e menor duração de hospitalizações e menor mortalidade causada pela FN durante o ciclo de tratamento; 6) melhor Qualidade de Vida relacionada com a saúde; 7) menor duração da neutropenia grave; 7) manutenção da contagem de neutrófilos dentro da faixa normal e prevenção da contagem de neutrófilos de exceder a faixa normal superior. Quando comparado com o tratamento com G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim), o tratamento com plinabulina exibiu menor incidência de uso de antibióticos, menor incidência de atraso de doses, redução de dose e/ou descontinuação de dose de docetaxel, menor incidência, ocorrência e gravidade de eventos adversos (AEs)/eventos adversos graves (SAEs), menor incidência, ocorrência e gravidade de dor nos ossos, melhor tolerância sistêmica (exame físico e avaliações de segurança no laboratório).
[0046] Em algumas modalidades, o tratamento de neutropenia inclui a redução da probabilidade ou da incidência de neutropenia, a redução da duração da neutropenia e/ou a manutenção da contagem média de neutrófilos do indivíduo para ficar dentro de uma faixa aceitável para tratamento quimioterapêutico.
[0047] Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser utilizada para reduzir a incidência de desenvolvimento de dor nos ossos. Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser utilizada para encurtar a duração de dor nos ossos. Em algumas modalidades, a dor nos ossos é induzida por um fármaco de G-CSF.
[0048] Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser utilizada para aliviar o efeito de supressão imunológica do G-CSF. Em algumas modalidades, o efeito de supressão imunológica é causado por um fármaco de G-CSF. Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser utilizada para aliviar o efeito de supressão imunológica induzido por um fármaco de G- CSF durante uma quimioterapia ou uma terapia de radiação.
[0049] Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser utilizada para reduzir o valor de NLR (relação entre a contagem absoluta de neutrófilos e a contagem absoluta de linfócitos) em um paciente que recebe uma quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser utilizada para reduzir o valor de NLR em um paciente que recebe um fármaco de G- CSF durante uma quimioterapia. Em algumas modalidades, o valor de NLR em um paciente é menor que 5. Em algumas modalidades, o método descrito aqui pode reduzir a incidência do paciente ter um valor de NLR maior que
5. NLR maior que 5 é um prognosticador negativo de baixa sobrevivência. Em algumas modalidades, o método descrito aqui pode reduzir a incidência do paciente ter um valor de NLR maior que 5 e a incidência é reduzida em pelo menos 10%. Em algumas modalidades, o método descrito aqui pode reduzir a incidência do paciente ter um valor de NLR maior que Sea incidência é reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40% ou 50%.
[0050] Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser utilizada para reduzir o valor de LMR (relação entre a contagem absoluta de linfócitos e a contagem absoluta de monócitos) em um paciente que recebe uma quimioterapia. Em algumas modalidades, o paciente também recebe a administração de um fármaco de G-CSF. O valor de LMR menor que 3,6 é um prognosticador negativo de baixa sobrevivência.
[0051] Em algumas modalidades, o método descrito aqui inclui a identificação de um paciente que está desenvolvendo ou em risco de desenvolver uma dor nos ossos após receber tratamento com G-CSF.
[0052] Em algumas modalidades, a quimioterapia pode incluir independentemente um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste de metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatina, MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina), docetaxel, trastuzumab, ciclofosfamida, paclitaxel, AC em dose densa seguido por T (isto é, doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel), TAC (docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida), — fluorouracil, bleomicina, etoposídeo, —vincristina, procarbazina, prednisona, BEACOPP (bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina,y procarbazina, prednisona), gencitabina, ifosfamida, carboplatina, ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposídeo), rituximab, RICE (rituximab, ifosfamida, carboplatina, etoposídeo), CHOP-14 (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), mesna, novantrona, MINE (mesna, ifosfamida, novantrona, etoposídeo), dexametasona, citarabina DHAP (dexametasona, cisplatina, citarabina), metilprednisolona, ESHAP (etoposídeo, metilprednisolona, cisplatina, citarabina), HyperCVAD e rituximab (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, rituximab), dacarbazina, vinblastina, combinação à base de dacarbazina (dacarbazina, cisplatina, vinblastina), combinação à base de dacarbazina com IL-2 e interferon alfa (dacarbazina, cisplatina, vinblastina, IL-2, interferon alfa), topotecano, MAID (mesna, doxorrubicina, ifosfamina, dacarbazina), VelP (vinblastina, ifosfamida, cisplatina), VIP (etoposídeo, ifosfamida, cisplatina), TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatina), gencitabinay CMF clássico (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracill, AC (doxorrubicina, ciclofosfamida), FEC (fluorouracil, epirrubicina, ciclofosfamida), TC (docetaxel, ciclofosfamida), cisplatina/topotecano, —paclitaxel/cisplatina,y irincotecano, FOLFOX (fluorouracil, leucovorina, oxaliplatina), irincotecano/cisplatina, epirrubicina/cisplatina/S-fluorouracil,
epirrubicina/cisplatina/capecitabina, DT-PACE (dexametasona/talidomida/cisplatina/doxorrubicina/ciclofosfamida/etopo sídeo), ET-PACE e bortezomib, EPOCH (etoposídeo, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, — doxorrubicina),) GDP (gencitabinay dexametasona, cisplatina), GDP e rituximab, FMR (fludarabina, mitoxantrona, rituximab, CHOP e rituximab (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, rituximab), cisplatina/paclitaxel, cisplatina/vinorelbina, cisplatina/docetaxel, ciaplatina/etoposídeo, carboplatina/paclitaxel, carboplatina/docetaxel, FOLFIRINOX (5-FU/leucovorina, irinotecano e oxaliplatina), cabazitaxel, etoposídeo/carboplatina, etoposídeo/cisplatina.
Em algumas modalidades, a quimioterapia pode incluir independentemente um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste de metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatina, docetaxel, trastuzumab, ciclofosfamida, paclitaxel, fluorouracil, bleomicina, etoposídeo, vincristina, procarbazina, prednisona, gencitabina, ifosfamida, carboplatina, mesna, novantrona, citarabina metilprednisolona, rituximab dacarbazina, vinblastina, topotecano, gencitabina, irincotecano, epirrubicina, 5- fluorouracil, capecitabina, bortezomib e cabazitaxel.
Em algumas modalidades, a quimioterapia não compreende taxano.
Em algumas modalidades, a quimioterapia não compreende docetaxel sozinho.
Em algumas modalidades, quando a quimioterapia inclui a administração de mais de um agente quimioterapêutico, pelo menos um dos agentes quimioterapêuticos não é taxano.
Em algumas modalidades, quando a quimioterapia inclui a administração de mais de um agente quimioterapêutico, pelo menos um dos agentes quimioterapêuticos não é docetaxel.
Em algumas modalidades, quando a quimioterapia envolve apenas um agente quimioterapêutico, a quimioterapia não é taxano.
Em algumas modalidades, quando a quimioterapia envolve apenas um agente quimioterapêutico, a quimioterapia não é docetaxel.
Em algumas modalidades, a quimioterapia compreende a administração de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC); docetaxel e ciclofosfamida (TC);
doxorrubicina e ciclofosfamida (AC); docetaxel e doxorrubicina (TA); docetaxel; doxorrubicina; ou ciclofosfamida. Em algumas modalidades, a quimioterapia compreende a administração de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC).
[0053] Em algumas modalidades, a quimioterapia pode incluir um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste de metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatina, MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina), trastuzumab, ciclofosfamida, AC de dose densa seguido por T (isto é, doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel), fluorouracil, bleomicina, etoposídeo, vincristina, procarbazina, prednisona, BEACOPP (bleomicina, — etoposídeo, “doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), gencitabina, ifosfamida, carboplatina, ICE lifosfamida, carboplatina, etoposídeo), rituximab, RICE (rituximab, ifosfamida, carboplatina, etoposídeo), CHOP-14 (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), mesna, novantrona, MINE (mesna, ifosfamida, novantrona, etoposídeo), dexametasona, citarabina DHAP (dexametasona, cisplatina, citarabina), metilprednisolonay ESHAP (etoposídeo, metilprednisolona, cisplatina, citarabina),, HyperCVAD e rituximab (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicinay dexametasona, rituximab), dacarbazina, vinblastina, combinação à base de dacarbazina (dacarbazina, cisplatina, vinblastina), combinação à base de dacarbazina com IL-2 e interferon alfa (dacarbazina, cisplatina, vinblastina, IL-2, interferon alfa), topotecano, MAID (mesna, doxorrubicina, ifosfamina, dacarbazina), VelP (vinblastina, ifosfamida, cisplatina), VIP (etoposídeo, ifosfamida, cisplatina), TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatina). Em algumas modalidades, a gencitabina, CMF clássico (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracil), AC (doxorrubicina, ciclofosfamida), FEC (fluorouracil, epirrubicina, ciclofosfamida), cisplatina/topotecano, paclitaxel/cisplatina, irincotecano, FOLFOX (fluorouracil, leucovorina, oxaliplatina),
irincotecano/cisplatina, epirrubicina/cisplatina/S-fluorouracil, epirrubicina/cisplatina/capecitabina, DT-PACE (dexametasona/talidomida/cisplatina/doxorrubicina/ciclofosfamida/etopo sídeo), ET-PACE e bortezomib, EPOCH (etoposídeo, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, — doxorrubicina),) GDP (gencitabinay dexametasona, cisplatina), GDP e rituximab, FMR (fludarabina, mitoxantrona, rituximab, CHOP e rituximab (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, rituximab), —cisplatina/paclitaxel, cisplatina/vinorelbina, ciaplatina/ etoposídeo, carboplatina/paclitaxel, FOLFIRINOX (5-FU/ leucovorina, irinotecano e oxaliplatina), cabazitaxel, etoposídeo/ carboplatina, etoposídeo/cisplatina. Em algumas modalidades, a quimioterapia pode incluir um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste de metotrexato, vinblastinay doxorrubicina, cisplatinay trastuzumab, ciclofosfamida, fluorouracil, bleomicina, — etoposídeo, Vvincristina, procarbazina, prednisona, gencitabina, ifosfamida, carboplatina, mesna, novantrona, citarabina metilprednisolona, rituximab dacarbazina, vinblastina, topotecano, gencitabina, irincotecano, epirrubicina, 5- fluorouracil, capecitabina e bortezomib.
[0054] Algumas modalidades referem-se a um método de redução ou de prevenção de neutropenia induzida por quimioterapia, o método compreendendo a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF ao paciente submetido ao tratamento de quimioterapia. Algumas modalidades referem-se a um método de redução ou de prevenção de neutropenia induzida por docetaxell, o método compreendendo a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF ao paciente submetido ao tratamento com docetaxel.
[0055] A quimioterapia tal como Taxotere, Adriamicina e Ciclofosfamida (TAC) e Taxotere e Ciclofosfamida (TC) também pode causar neutropenia grave. TAC tem um risco alto (>20%) de causar FN. Em algumas modalidades, durante a quimioterapia com TAC, o componente doxorrubicina é omitido e a quimioterapia com TA é administrada. Por exemplo, durante o tratamento com TAC, nos ciclos 2 a 4, o componente doxorrubicina pode ser omitido a critério do pesquisador, isto é, TC pode ser administrada no lugar de TAC. Algumas modalidades referem-se a um método de redução ou de prevenção de neutropenia induzida por TAC ou TC, o método compreendendo a administração de plinabulina ao paciente submetido um tratamento com docetaxel. Em algumas modalidades, a quimioterapia inclui apenas TAC e nenhum outro agente quimioterapêutico adicional. Em algumas modalidades, a quimioterapia inclui apenas TC e nenhum outro agente quimioterapêutico adicional Em algumas modalidades, a programação de administração de TAC inclui dia 1: Doxorrubicina 50mg/m2 IV, seguida pela ciclofosfamida 500mg/m2 IV, seguida pela docetaxel 75mg/m2 IV após um intervalo de 1 h. Em algumas modalidades, a programação de administração de TC inclui: dia 1: Docetaxel T75mg/m2 IV seguido pela ciclofosfamida 600mg/m2 IV.
[0056] A plinabulina é útil na prevenção, no tratamento ou na melhora da redução de neutrófilos que ocorre no tratamento de quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC).
[0057] Algumas modalidades referem-se a um método de tratamento de um paciente que receberá a administração de docetaxel em uma quantidade suficiente para causar neutropenia, o método compreendendo: a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF para aliviar ou prevenir a redução de neutrófilos no paciente.
[0058] Algumas modalidades referem-se a um método de tratamento de um paciente que receberá a administração de quimioterapia em uma quantidade suficiente para causar neutropenia, o método compreendendo: a coadministração de plinabulina e G-CSF para aliviar ou prevenir a redução de neutrófilos no paciente.
[0059] Algumas “modalidades referem-se à coadministração de plinabulina e G-CSF para aliviar o grau de neutropenia e para encurtar a duração da neutropenia grave.
[0060] Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer de mama avançado ou metastásico, câncer de mama no estágio inicial, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer de próstata metastásico refratário. Em algumas modalidades, o paciente tem câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de mama, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer cervical, melanoma, glioblastoma, leucemia mieloide, mieloma, linfoma ou leucemia. Em algumas modalidades, o paciente tem carcinoma de célula renal, melanoma maligno, câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC), câncer de ovário, linfoma de Hodgkin ou carcinoma de células escamosas. Em algumas modalidades, o paciente tem câncer de mama, câncer de cólon, câncer renal, câncer de pulmão, câncer de próstata, melanoma, leucemia, câncer de ovário, câncer gástrico, carcinoma de célula renal, câncer de figado, câncer pancreático, linfomas e mieloma. Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido ou câncer hematológico. Em algumas modalidades, o paciente tem Leucemia Linfocítica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Câncer Adrenal, Câncer de Pele de Células Basais e Escamosas, Câncer de Duto Biliar, Câncer de Bexiga, Câncer Ósseo, Tumores Cerebrais e de Medula Espinhal, Câncer de Mama, Câncer Cervical, Leucemia Linfocítica Crônica (CLL), Leucemia Mieloide Crônica (CML), Leucemia Mielomonociítica Crônica (CMML), Câncer Colorretal, Câncer Endometrial, Câncer de Esôfago, Câncer de Olho (Melanoma e Linfoma Oculares), Câncer de Vesícula Biliar, Tumores Carcinoides Gastrointestinais, Tumor Estromais Gastrointestinais (GIST), Doença Trofoblástica Gestacional, Linfoma de Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, Câncer Renal, Câncer de Laringe e Hipofaringe, Leucemia, Câncer de Fígado, Câncer de Pulmão, Tumor Carcinoide Pulmonar, Linfoma, Mesotelioma Maligno, Câncer de Pele Melanoma, Câncer de Pele de Célula de Merkel, Mieloma Múltiplo, Sindromes Mielodisplásicas, Câncer de Cavidade Nasal e Seios Paranasais, Câncer de Nasofaringe, Neuroblastoma, Linfoma Não Hodgkin, Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas, Câncer de Cavidade Oral e Orofaringe, Osteossarcoma, Câncer de Ovário, Câncer Pancreático, Câncer de Próstata, Retinoblastoma, Rabdomiossarcoma, Câncer de Glândula Salivar, Câncer de Pele, Câncer Pulmonar de Células Pequenas, Câncer de Intestino Delgado, Sarcoma de Tecido Mole, Câncer de Estômago, Câncer de Testículo, Câncer do Timo, Câncer de Tireoide, Sarcoma Uterina, Câncer Vaginal, Câncer Vulvar, Macroglobulinemia de Waldenstrom ou Tumor de Wilms.
[0061] Algumas modalidades referem-se ao tratamento de uma neutropenia induzida por quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) em um indivíduo que tem câncer de mama que avançou para metastásico, que compreende a identificação de um paciente que tem câncer de mama avançado ou metastásico; e a coadministração de uma quantidade farmaceuticamente eficiente de plinabulihna e uma quantidade farmaceuticamente eficiente de composto de G-CSF.
[0062] Algumas modalidades referem-se a um método de tratamento de neutropenia induzida por quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) em um indivíduo que tem câncer pulmonar de células não pequenas, que compreende: a identificação de um paciente que tem câncer pulmonar de células não pequenas; e a coadministração de uma quantidade farmaceuticamente eficiente de plinabulina e uma quantidade farmaceuticamente eficiente de composto de G-CSF.
[0063] Algumas modalidades referem-se a um método de tratamento de neutropenia induzida por quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) em um indivíduo que tem câncer de próstata metastásico refratário a hormônio, que compreende: a identificação de um paciente que tem câncer de próstata metastásico refratário a hormônio; e a coadministração de uma quantidade farmaceuticamente eficiente de plinabulina e uma quantidade farmaceuticamente eficiente de composto de G-CSF.
[0064] Em algumas modalidades, a neutropenia é uma neutropenia febril. Em algumas modalidades, a neutropenia é uma neutropenia induzida por fármaco. Em algumas modalidades, a neutropenia é uma neutropenia induzida por taxano.
[0065] Algumas modalidades referem-se a um método de estimulação de sobrevivência de neutrófilos, que compreende a coadministração de plinabulina e G-CSF, em que a plinabulina é administrada em uma dose na faixa de aproximadamente 1 mg/m? a aproximadamente 50 mg/m?. Algumas modalidades referem-se a um método de estimulação de sobrevivência de neutrófilos, que compreende a coadministração de plinabulina e um ou mais compostos de G-CSF.
[0066] Em algumas modalidades, o fármaco de G-CSF é administrado utilizando um injetor “on-body” (por exemplo, Onpro* on-body Injector). Em algumas modalidades, o fármaco de G-CSF é administrado de forma subcutânea.
[0067] Em algumas modalidades, o método descrito aqui compreende ainda o monitoramento da contagem absoluta de neutrófilos do paciente.
Em algumas modalidades, o método descrito aqui compreende ainda o monitoramento da contagem absoluta de neutrófilos do paciente e a administração do fármaco de G-CSF quando o paciente tem uma contagem absoluta de neutrófilos que é menor que aproximadamente 1,5 x 10º/L, aproximadamente 1,0 x 10º/L ou aproximadamente 0,5 x 10º/L.
[0068] Em alumas modalidades, quando a plinabulina é coadministrada com G-CSF para tratar neutropenia, o paciente tem uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) menor que 500 neutrófilos /mcl ou uma ANC menor que 1000 neutrófilos /mcl e um declínio previsto menor ou igual a 500 neutrófilos/mcl ao longo das 48 horas seguintes. Em algumas modalidades, a plinabulina é coadministrada com G-CSF para tratar neutropenia em um paciente que tem ANC menor que 100 neutrófilos /mcl. Em algumas modalidades, a plinabulina é coadministrada com G-CSF para tratar neutropenia em um paciente que tem ANC menor que 500 neutrófilos/mcl. Em algumas modalidades, a plinabulina é coadministrada com G-CSF para tratar neutropenia em um paciente que tem ANC menor que 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100 ou 50 neutrófilos/mcl. Em algumas modalidades, a plinabulina é coadministrada com G-CSF para tratar neutropenia em um paciente que tem ANC na faixa de aproximadamente 1000-100, 900-100, 800-100, 700-100, 600-100, 500- 100, 400-100, 300-100, 200-100, 1000-200, 900-200, 800-200, 700-200, 600-200, 500-200, 400-200, 300-200, 1000-300, 900-300, 800-300, 700- 300, 600-300, 500-300, 400-300, 1000-400, 900-400, 800-400, 700-400, 600-400, 500-400, 1000-500, 900-500, 800-500, 700-500 ou 600-500 neutrófilos /mcl.
[0069] Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose na faixa de aproximadamente 1-50 mg/m? da área de superfície corporal. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose menor que aproximadamente 20 mg/m? da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose na faixa de aproximadamente 10-30 ou aproximadamente 15-25 mg/m? da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose na faixa de aproximadamente 1-2, 1-3, 1-4, 1- 5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1- 17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3- 20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5- 6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4- 6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4- 18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5- 12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6- 16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-138,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7-25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8- 13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5- 15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20, t 2,5-22,5 ou 9,5-21,5 mg/m?, da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose de aproximadamente 0,5, 1, 1,5,
2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m? da área de superfície corporal. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose menor que aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m? da área de superfície corporal. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose maior que aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/m? da área de superfície corporal.
[0070] Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose única por ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em duas ou mais doses por ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, o ciclo de tratamento é um ciclo de tratamento de 21 dias.
[0071] Em algumas modalidades, a dosagem total de plinabulina administrada em um ciclo de 21 dias está na faixa de aproximadamente 1- 50 mg/m? da área de superfície corporal. Em algumas modalidades, a dosagem total de plinabulina administrada em um ciclo de 21 dias é menor que aproximadamente 20 mg/m? da área de superfície corporal. Em algumas modalidades, a dosagem total de plinabulina administrada em um ciclo de 21 dias está na faixa de aproximadamente 10-30 ou aproximadamente 15-25 mg/m? da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, a dosagem total de plinabulina administrada em um ciclo de 21 dias está na faixa de aproximadamente 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1- 20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5- 8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-138, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5- 13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5- 22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3- 11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5- 6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4- 20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5- 13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7- 13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7-25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9- 27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10- 18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5-15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20, t 2,5-22,5 ou 9,5-21,5 mg/m?, da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, a dosagem total de plinabulina administrada em um ciclo de 21 dias é de aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5,
11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m? da área de superfície corporal. Em algumas modalidades, a dosagem total de plinabulina administrada em um ciclo de 21 dias é menor que aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/mº? da área de superfície corporal. Em algumas modalidades, a dosagem total de plinabulina administrada em um ciclo de 21 dias é maior que aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/m? da área de superfície corporal.
[0072] Em algumas modalidades, quando uma dose única de plinabulina é administrada uma vez por ciclo de tratamento de quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) (por exemplo, 21 dia), a quantidade total de plinabulina administrada por ciclo de tratamento da quimioterapia está na faixa de aproximadamente 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1- 7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5- 7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-
10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3- 22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5- 6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4- 7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5- 27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7- 12, 7-13, 7-13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7-25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8- 13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5- 15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20, 2,5-22,5 ou 9,5-21,5 mg/m?, da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, a quantidade total de plinabulina administrada por quimioterapia ciclo de tratamento é de aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m? da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, a quantidade total de plinabulina administrada por quimioterapia ciclo de tratamento é menor que aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m? da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, a quantidade total de plinabulina administrada por quimioterapia ciclo de tratamento é maior que aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22,22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/m? da área de superfície corporal. Em algumas modalidades, a quantidade total de plinabulina administrada por quimioterapia ciclo de tratamento é de aproximadamente 20 mg/m? da área de superfície corporal.
[0073] Em algumas modalidades, a dose de plinabulina é de aproximadamente 5 mg - 300 mg, 5 mg -200 mg, 7,5 mg - 200 mg, 10 mg - 100 mg, 15 mg - 100 mg, 20 mg - 100 mg, 30 mg - 100 mg, 40 mg - 100 mg, 10 mg - 80 mg, 15 mg - 80 mg, 20 mg - 80 mg, 30 mg - 80 mg, 40 mg - 80 mg, 10 mg - 60 mg, 15 mg - 60 mg, 20 mg - 60 mg, 30 mg - 60 mg, aproximadamente 40 mg - 60 mg, lmg - 40mg, 1 mg-35 mg, 1 mg - 30 mg, 10 mg-40 mg, 10 mg-35 mg ou 20 mg - 35 mg. Em algumas modalidades, a plinabulina administrada é de aproximadamente 20 mg - 60 mg, 27 mg- 60 mg, 20 mg - 45 mg ou 27 mg - 45 mg. Em algumas modalidades, a plinabulina administrada é de aproximadamente 5 mg-7,5 mg, 5 mg-9 mg, mg-10 mg, 5 mg-12mg, Smg-l14mg, Smg-15 mg, 5 mg-16 mg, 5 mg-18 mg, 5 mg-20 mg, 5 mg-22 mg, 5 mg-24 mg, 5 mg-26 mg, 5 mg-28mg, 5mg-30mg, 5mg-32mg, S5mg-34mg, 5mg-36mg, 5mg-38mg, Smg-40mg, S5mg-42mg, 5mg-44mg, 5mg-46mg, 5mg-48mg, 5mg-50mg, Smg-52mg, 5mg-54mg, 5mg-56mg, 5mg-58mg, 5mg-60mg, 7 mg-7,7 mg, 7 mg-9 mg, 7 mg-10 mg, 7 mg-12mg, 7mg-l14mg, 7mg-15 mg, 7 mg-16 mg, 7 mg-18 mg, 7 mg-20 mg, 7 mg-22 mg, 7 mg-24 mg, 7 mg-26 mg, 7 mg-28mg, 7mg-30mg, 7mg-32mg, Tmg-34mg, 7mg-36mg, 7mg-38mg, 7mg-40mg, 7mg-142mg, T7mg-414meg, Tmg-416mg, 7mg-418mg, 7mg-50mg, 7mg-52mg, 7mg-54mg, 7mg-56mg, Tmg-58mg, 7mg-60mg, 9 mg-10 mg, 9 mg-12mg, 9mg-14mg, 9mg-15 mg, 9 mg-16 mg, 9 mg-18 mg, 9 mg-20 mg, 9 mg-22 mg, 9 mg-24 mg, 9 mg-26 mg, 9 mg-28mg, 9mg-30mg, 9mg-32mg, 9mg-34mg, 9mg-36mg, 9mg-38mg, 9mg-40mg, 9mg-42mg, 9mg-44mg, 9mg-46mg, 9mg-48mg, 9mg-50mg, 9mg-52mg, 9mg-54mg, 9mg-56mg, 9mg-58mg, 9mg-60mg, 10 mg-l12mg, 10mg-l14mg, 10mg-15 mg, 10 mg-16 mg, 10 mg-18 mg, 10 mg-20 mg, 10 mg-22 mg, 10 mg-24 mg, 10 mg-26 mg, 10 mg 28mg, 10mg-30mg, 10mg- 32mg, 10mg-34mg, 10mg-36mg, 10mg-38mg, 10mg-40mg, 10mg-42mg, 10mg-44mg, 10mg-46mg, 10mg-48mg, 10mg-50mg, 10mg-52mg, 10mg- 54mg, 10mg-56mg, 10mg-58mg, 10mg-60mg, 12mg-14mg, 12mg-15 mg, 12 mg-16 mg, 12 mg-18 mg, 12 mg-20 mg, 12 mg-22 mg, 12 mg-24 mg, 12 mg- 26 mg, 12 mg-28mg, 12mg-30mg, 12mg-32mg, 12mg-34mg, 12mg-36mg, 12mg-38mg, 12mg-40mg, 12mg-42mg, 12mg-44mg, 12mg-46mg, 12mg- 48mg, 12mg-50mg, 12mg-52mg, 12mg-54mg, 12mg-56mg, 12mg-58mg, 12mg-60mg, 15 mg-16 mg, 15 mg-18 mg, 15 mg-20 mg, 15 mg-22 mg, 15 mg-24 mg, 15 mg-26 mg, 15 mg-28mg, 15mg-30mg, 15mg-32mg, 15mg- 34mg, 15mg-36mg, 15mg-38mg, 15mg-40mg, 15mg-42mg, 15mg-44mg, 15mg-46mg, 15mg-48mg, 15mg-50mg, 15mg-52mg, 15mg-54mg, 15mg- 56mg, 15mg-58mg, 15mg-60mg, 17 mg-18 mg, 17 mg-20 mg, 17 mg-22 mg, 17 mg-24 mg, 17 mg-26 mg, 17 mg-28mg, 17mg-30mg, 17mg-32mg, 17mg- 34mg, 17mg-36mg, 17mg-38mg, 17mg-140mg, 17mg-42mg, 17mg-44mg, 17mg-46mg, 17mg-48mg, 17mg-50mg, 17mg-52mg, 17mg-54mg, 17mg- 56mg, 17mg-58mg, 17mg-60mg, 20 mg-22 mg, 20 mg-24 mg, 20 mg-26 mg, mg-28mg, 20mg-30mg, 20mg-32mg, 20mg-34mg, 20mg-36mg, 20mg- 38mg, 20mg-40mg, 20mg-42mg, 20mg-44mg, 20mg-46mg, 20mg-48mg, 20mg-50mg, 20mg-52mg, 20mg-54mg, 20mg-56mg, 20mg-58mg, 20mg- 60mg, 22 mg-24 mg, 22 mg-26 mg, 22 mg-28mg, 22mg-30mg, 22mg-32mg, 22mg-34mg, 22mg-36mg, 22mg-38mg, 22mg-40mg, 22mg-42mg, 22mg- 44mg, 22mg-46mg, 22mg-48mg, 22mg-50mg, 22mg-52mg, 22mg-54mg, 22mg-56mg, 22mg-58mg, 22mg-60mg, 25 mg-26 mg, 25 mg-28mg, 25mg-
30mg, 25mg-32mg, 25mg-34mg, 25mg-36mg, 25mg-38mg, 25mg-40mg, 25mg-42mg, 25mg-44mg, 25mg-46mg, 25mg-48mg, 25mg-50mg, 25mg- 52mg, 25mg-54mg, 25mg-56mg, 25mg-58mg, 25mg-60mg, 27 mg-28mg, 27mg-30mg, 27mg-32mg, 27mg-34mg, 27mg-36mg, 27mg-38mg, 27mg- 40mg, 27mg-42mg, 27mg-414mg, 27mg-46mg, 27mg-148mg, 27mg-50mg, 27mg-52mg, 27mg-54mg, 27mg-56mg, 27mg-58mg, 27mg-60mg, 30mg- 32mg, 30mg-34mg, 30mg-36mg, 30mg-38mg, 30mg-40mg, 30mg-42mg, 30mg-414mg, 30mg-46mg, 30mg-18mg, 30mg-50mg, 30mg-52mg, 30mg- 54mg, 30mg-56mg, 30mg-58mg, 30mg-60mg, 33mg-34mg, 33mg-36mg, 33mg-38mg, 33mg-40mg, 33mg-42mg, 33mg-414mg, 33mg-416mg, 33mg- 48mg, 33mg-50mg, 33mg-52mg, 33mg-54mg, 33mg-56mg, 33mg-58mg, 33mg-60mg, 36mg-38mg, 36mg-40mg, 36mg-142mg, 36mg-414mg, 36mg- 46mg, 36mg-48mg, 36mg-50mg, 36mg-52mg, 36mg-54mg, 36mg-56mg, 36mg-58mg, 36mg-60mg, 40mg-42mg, 40mg-44mg, 40mg-46mg, 40mg- 48mg, 40mg-50mg, 40mg-52mg, 40mg-54mg, 40mg-56mg, 40mg-58mg, 40mg-60mg, 43mg-46mg, 43mg-48mg, 43mg-50mg, 43mg-52mg, 43mg- 54mg, 43mg-56mg, 43mg-58mg, 42mg-60mg, 45mg-48mg, 45mg-50mg, 45mg-52mg, 45mg-54mg, 45mg-56mg, 45mg-58mg, 45mg-60mg, 48mg- 50mg, 48mg-52mg, 48mg-54mg, 48mg-56mg, 48mg-58mg, 48mg-60mg, 50mg-52mg, 5Omg-S4mg, SOmg-56mg, 50mg-58mg, 50mg-60mg, 52mg- 54mg, 52mg-56mg, 52mg-58mg ou 52mg-60mg.
Em algumas modalidades, a dose de plinabulina é maior que aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 17,5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente
125 mg, aproximadamente 150mg ou aproximadamente 200 mg. Em algumas modalidades, a dose de plinabulina é de aproximadamente menor que aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 17,5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150mg ou aproximadamente 200 mg.
[0074] Em algumas modalidades, a neutropenia é induzida por uma quimioterapia. O período de administração pode ser um ciclo de tratamento de várias semanas contanto que o tumor permaneça sob controle e o regime seja clinicamente tolerado. Em algumas modalidades, a quimioterapia e a plinabulina podem ser administradas uma vez a cada três semanas. Em algumas modalidades, a quimioterapia e a plinabulina podem ser administradas uma vez a cada semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas ou uma vez a cada seis semanas. Em algumas modalidades, a quimioterapia e a plinabulina podem ser administradas uma vez por semana e preferencialmente uma vez a cada dia 1 e dia 8 de um ciclo de tratamento de três semanas (21 dias). Em algumas modalidades, a quimioterapia e a plinabulina podem ser administradas uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana ou diariamente durante um ciclo de tratamento de uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou cinco semanas. A administração pode ocorrer no mesmo dia ou um diferente de cada semana no ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada antes da administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada concorrentemente com a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada após a administração da quimioterapia.
[0075] O fármaco de G-CSF descrito aqui inclui fármacos de G-CSF de ação curta ou de ação longa. Em algumas modalidades, o G-CSF de ação longa pode incluir fármacos que têm ligante peguilado ou outros ligantes para atingir o efeito de liberação prolongada. Em algumas modalidades, o fármaco de G-CSF é um fármaco de ação curta que requer a administração diária durante até duas semanas ou até a ANC ser atingido um nível aceitável para um paciente submetido à quimioterapia. Em algumas modalidades, o fármaco de G-CSF é um fármaco de ação longa que não requer administração diária. Em algumas modalidades, o fármaco de G-CSF é um fármaco de ação longa que requer uma dose por ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, o fármaco de G-CSF de ação longa pode ser pegfilgrastim, eflapegrastim, macafilgrastim. Em algumas modalidades, o G- CSF de ação curta pode ser filgrastim. Em algumas modalidades, o fármaco de G-CSF pode ser selecionado de Neupogenº (Amgen), Tevagrastimº (Teva), Biograstimº (CT Arzneimittel), Ratiograstimº (Ratiopharm GmbH)), Zarxio? (Sandoz GmbH), Filgrastim Hexalº (Hexal AG), Neulastaº (Amgen), Granocyte*” e Neutroginº (Chugai) e Neu-upº (Kyowa Hakko), Rolontisº (Spectrum, eflapegrastim), Aiduo (mecapegfilgrastim, Hengrui) e Fulphila"y (pegfilgrastim-jmdb, Milan).
[0076] Em algumas modalidades, durante o ciclo de tratamento de quimioterapia, o(s) agente(s) quimioterapêutico(s) é(são) somente administrado(s) uma vez no início do ciclo de tratamento, seguido(s) pela coadministração de plinabulina e G-CSF uma vez, duas vezes, três vezes,
quatro vezes, cinco vezes ou seis vezes durante o ciclo de tratamento.
Em algumas modalidades, durante o ciclo de tratamento de quimioterapia, o(s) agente(s) quimioterapêutico(s) é(são) somente administrado(s) uma vez no início do ciclo de tratamento, seguido(s) pela coadministração de plinabulina e G-CSF uma vez a cada semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas ou uma vez a cada seis semanas.
Em algumas modalidades, durante o ciclo de tratamento de quimioterapia, o(s) agente(s) quimioterapêutico(s) é(são) somente administrado(s) uma vez no início do ciclo de tratamento, seguido(s) pela coadministração de plinabulina e G-CSF uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana ou diariamente durante um ciclo de tratamento de uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou cinco semanas.
Em algumas modalidades, durante o ciclo de tratamento de quimioterapia, o(s) agente(s) quimioterapêutico(s) é(são) somente administrado(s) uma vez no início do ciclo de tratamento, seguido(s) pela administração de plinabulina uma vez por ciclo de tratamento e então seguida pela administração de G-CSF, em que o fármaco de G-CSF pode ser administrado uma vez por ciclo de tratamento quando um G-CSF de ação longa é utilizado ou várias vezes por ciclo de tratamento quando um G-CSF de ação curta é utilizado.
À administração do fármaco de G-CSF é realizada > 24 horas após a administração da quimioterapia.
Em algumas modalidades, durante o ciclo de tratamento de quimioterapia, o(s) agente(s) quimioterapêutico(s) é(são) administrado(s) no dia 1 do ciclo de tratamento, seguido(s) pela administração de plinabulina uma vez no dia 1 por ciclo de tratamento e então seguida pela administração de G-CSF no dia 2 por ciclo de tratamento.
Em algumas modalidades, quando um tratamento de quimioterapia envolve mais de um agente quimioterapêutico, os agentes quimioterapêuticos são administrados nos dias 1 e 2 do ciclo de tratamento, a plinabulina é administrada no dia 1 após o primeiro agente quimioterapêutico ser administrado e então seguida pela administração de G-CSF no dia 3 por ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, quando um tratamento de quimioterapia envolve mais de um agente quimioterapêutico, os agentes quimioterapêuticos são administrados nos dias 1, 2 e 3 do ciclo de tratamento, a plinabulina é administrada no dia 1 após o primeiro agente quimioterapêutico ser administrado e então seguida pela administração de G-CSF no dia 4 por ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, o fármaco de G-CSF pode ser administrado uma vez por ciclo de tratamento quando um G-CSF de ação longa é utilizado ou várias vezes por ciclo de tratamento quando um G-CSF de ação curta é utilizado. A administração do fármaco de G-CSF é realizada > 24 horas após a administração da quimioterapia.
[0077] Em algumas modalidades, a neutropenia é induzida por um docetaxel. O período de administração pode ser um ciclo de tratamento de várias semanas contanto que o tumor permaneça sob controle e o regime seja clinicamente tolerado. Em algumas modalidades, o docetaxel e a plinabulina podem ser administrados uma vez a cada três semanas. Em algumas modalidades, o docetaxel e a plinabulina podem ser administrados uma vez a cada semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas ou uma vez a cada seis semanas. Em algumas modalidades, o docetaxel e a plinabulina podem ser administrados uma vez por semana e preferencialmente uma vez a cada dia 1 e dia 8 de um ciclo de tratamento de três semanas (21 dias). Em algumas modalidades, o docetaxel e a plinabulina podem ser administrados uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana ou diariamente durante um ciclo de tratamento de uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou cinco semanas. A administração pode ocorrer no mesmo dia ou um diferente de cada semana no ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada antes da administração de docetaxel. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada concorrentemente com a administração de docetaxel. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada após a administração de docetaxel.
[0078] Em algumas modalidades, a plinabulina e o G-CSF são coadministrados após a administração da quimioterapia. Quando a plinabulina e/ou o G-CSF é administrado após a administração de uma quimioterapia, isto se refere à administração de plinabulina e/ou G-CSF após o(s) último(s) agente(s) quimioterapêutico(s) da quimioterapia ter(em) sido completamente administrado(s) aos pacientes. Por exemplo, a administração de plinabulina aproximadamente 30 min após a administração de uma quimioterapia com TAC refere-se ao início da administração de plinabulina aproximadamente 30 min após a administração do último agente quimioterapêutico (por exemplo, docetaxel) ter sido concluída. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, lh, 75min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h ou 12h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em menos de aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, lh, 7S5min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, Sh, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h ou 24h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em mais de aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, lh, 75min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h,
23h ou 24h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em aproximadamente lmin- Smin, Imin-10 min, lmin-15min, 1min-20 min, 1 min-25min, 1 min-30 min, l1min — 45 min, 1min- lh, 1 min-75min, 1min- 90 min, 1min-120 min, 0,25h-0,5h, 0,25-0,75h, 15min — 45 min, 15 min-75min, 15min- 90 min, 15min-120 min, 0,25-1h, 30 min — 45 min, 30 min-75min, 30 min- 90 min, 0,5h-1h, 0,5h-2h, 0,5h-2,5h, 1h-2h, 1h-3h, 1h-5h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada 30 min após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em menos de 1 hora após a administração da quimioterapia.
[0079] Em algumas modalidades, a plinabulina e o G-CSF podem ser administrados após a administração da quimioterapia. Quando a plinabulina e/ou o G-CSF é administrado após a administração de uma quimioterapia, isto se refere à administração de plinabulina e/ou G-CSF após o(s) último(s) agente(s) quimioterapêutico(s) da quimioterapia ter(em) sido completamente administrado(s) aos pacientes. Por exemplo, a administração de plinabulina aproximadamente 30 min após a administração de uma quimioterapia com TAC refere-se ao início da administração de plinabulina aproximadamente 30 min após a administração do último agente quimioterapêutico (por exemplo, docetaxel) ter sido concluída. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, 1h, 75min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h ou 12h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em menos de aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, lh, 75min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, Sh, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h ou 24h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em mais de aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, 1h, 75min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h ou 24h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em aproximadamente lmin- Smin, Imin-10 min, lImin-15min, 1min-20 min, 1 min-25min, 1 min-30 min, lmin- 45 min, lImin-lh, 1 min-75min, 1min-90 min, lmin-120 min, 0,25h-0,5h, 0,25-0,75h, 15min-45 min, 10 min-20 min, 10-30 min, 10-40 min, 10-50 min, 15 min-75min, 15min- 90 min, 15min-120 min, 20 min-30 min, 20 min-40 min, 20 min-50 min, 25min-35min, 28min-32min, 0,25-1h, min-45 min, 30 min-75min, 30 min-90 min, 0,5h-l1h, 0,5h-2h, O0,5h- 2,5h, 1h-2h, 1h-3h, 1h-5h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada aproximadamente 30 min após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em menos de 1 hora após a administração da quimioterapia.
[0080] Em algumas modalidades, o G-CSF é administrado após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF (se o G-CSF de ação curta for utilizado, então a primeira dose de G-CSF) é administrado aproximadamente 5h, 10h, 12h, 15h, 20h, 24h, 30h, 36h, 41h, 48h ou 54h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF (se o G-CSF de ação curta for utilizado, então a primeira dose de G-CSF) é administrado em menos de aproximadamente 24h, 30h, 36h, 42h, 48h, 54h ou 60h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF (se o G-CSF de ação curta for utilizado, então a primeira dose de G-CSF) é administrado em mais de aproximadamente 10h, 12h, 15h, 20h, 24h, 30h, 36h, 41h, 48h ou 54h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF
(se o G-CSF de ação curta for utilizado, então a primeira dose de G-CSF) é administrado em aproximadamente 10h-36h, 10h-48h, 10h-54h, 24h-36h, 24h-48h, 24h-54h ou 24h-60h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF (se o G-CSF de ação curta for utilizado, então a primeira dose de G-CSF) é administrado pelo menos 24h após a administração da quimioterapia.
[0081] Em algumas modalidades, a plinabulina e o G-CSF são administrados após a administração de docetaxel. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada aproximadamente 1 min, Smin, min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, lh, 75min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h ou 12h após a administração de docetaxel. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em menos de aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, min, 45 min, 50 min, 1h, 75min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, Sh, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h ou 24h após a administração de docetaxel. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em mais de aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, lh, 75min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h ou 24h após a administração de docetaxel. Em alumas modalidades, a plinabulina é administrada em aproximadamente l1min-Smin, 1min-10 min, 1min-15min, 1min-20 min, 1 min-25min, 1 min-30 min, lmin - 45 min, lmin- 1h, 1 min-75min, lmin- 90 min, 1min-120 min, 0,25h-0,5h, 0,25-0,75h, 15min — 45 min, 15 min- 75min, 15min- 90 min, 15min-120 min, 0,25-1h, 30 min — 45 min, 30 min- 7Smin, 30 min- 90 min, 0,5h-1h, 0,5h-2h, 0,5h-2,5h, 1h-2h, 1h-3h, 1h-5h após a administração de docetaxel. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada 30 min após a administração de docetaxel. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em menos de 1 hora após a administração de docetaxel.
[0082] Em algumas modalidades, quando a plinabulina e o G-CSF são coadministrados antes da administração da quimioterapia, a plinabulina é administrada aproximadamente lmin-Smin, Imin-10 min, lImin-15min, l1min-20 min, 1 min-25min, 1 min-30 min, 0,25h-0,5h, 0,25-0,75h, 0,25- 1h,0,5h-1h, 0,5h-2h, 0,5h-2,5h, 1h-2h, 1h-3h, 1h-5h antes da administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, lh, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h ou 12h antes da administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em menos de aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1h, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h ou 24h antes da administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em mais de aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, lh, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h ou 24h antes da administração da quimioterapia.
[0083] Em algumas modalidades, quando a plinabulina e o G-CSF são coadministrados antes da administração de docetaxel, a plinabulina é administrada aproximadamente Imin-Smin, lImin-10 min, lImin-l15min, 1min-20 min, 1 min-25min, 1 min-30 min, 0,25h-0,5h, 0,25-0,75h, 0,25- 1h,0,5h-1h, 0,5h-2h, 0,5h-2,5h, 1h-2h, 1h3h, 1h-5h antes da administração de docetaxel. Em algumas modalidades, a plinabulina ou o G-CSF é administrado aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, lh, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h ou 12h antes da administração de docetaxel. Em algumas modalidades, a plinabulina ou o G-CSF é administrado em menos de aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, lh, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h ou 24h antes da administração de docetaxel. Em algumas modalidades, a plinabulina ou o G-CSF é administrado em mais de aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, lh, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h ou 24h antes da administração de docetaxel.
[0084] Em algumas modalidades, o tempo de infusão para plinabulina é de aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, 1h, 75min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h ou 12h. Em algumas modalidades, o tempo de infusão para plinabulina é menor que aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, lh, 75min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, Sh, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h ou 24h depois. Em algumas modalidades, o tempo de infusão para plinabulina é maior que aproximadamente 1 min, Smin, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, lh, 75min, 1,5h, 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h ou 24h. Em algumas modalidades, o tempo de infusão para plinabulina é de aproximadamente Imin-Smin, 1min-10 min, lImin-15min, 1min-20 min, 1 min-25min, 1 min-30 min, lmin — 45 min, lImin- 1h, 1 min-75min, 1min- 90 min, 1min-120 min, 0,25h-0,5h, 0,25- 0,75h, 15min — 45 min, 15 min-75min, 15min- 90 min, 15min-120 min, 0,25-1h, 30 min — 45 min, 30 min-75min, 30 min- 90 min, 0,5h-1lh, 0,5h- 2h, 0,5h-2,5h, 1h-2h, 1h-3h, 1h-5h. Em algumas modalidades, o tempo de infusão para plinabulina é de 30 min para uma dose única (por exemplo, 5, 10, 20 ou menor que 30mg/m2?,). Em algumas modalidades, o tempo de infusão para plinabulina é de aproximadamente 1 hora (por exemplo, 20, 30 ou maior que 30 mg/m?2).
[0085] Em alumas modalidades, quando a plinabulina é coadministrada com G-CSF, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia seguida pela administração de plinabulina uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia seguida pela administração de plinabulina aproximadamente 30 min após a administração da quimioterapia e a plinabulina é administrada uma vez a cada 3 semanas em um ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia seguida pela administração de plinabulina uma vez a cada semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia seguida pela administração de plinabulina duas vezes a cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia seguida pela administração de plinabulina uma vez a cada semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia seguida pela administração de plinabulina duas vezes a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia seguida pela administração de plinabulina no dia 1, no dia 8 e no dia 15 de um ciclo de tratamento de 21 dias. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração de plinabulina após cada dose da administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração de plinabulina após a dose/ciclo inicial da administração da quimioterapia e então a administração de plinabulina após cada duas doses, três doses, quatro doses, cinco doses ou seis doses da administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração de plinabulina após doses alternadas da administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada após cada duas doses, cada três doses, cada quatro doses, cada cinco doses ou cada seis doses da administração da quimioterapia.
[0086] Em algumas modalidades, a primeira dose de plinabulina ou G- CSF é administrada assim que se suspeitar ou se confirmar o desenvolvimento de neutropenia.
[0087] Em alumas modalidades, quando a plinabulina é coadministrada com G-CSF, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela administração de plinabulina uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela administração de plinabulina aproximadamente 30 min após a administração da quimioterapia e a plinabulina é administrada uma vez a cada 3 semanas em um ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela administração de plinabulina uma vez a cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela administração de plinabulina duas vezes a cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas,
6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela administração de plinabulina uma vez a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela administração de plinabulina duas vezes a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela administração de plinabulina no dia 1, dia 8 e dia 15 de um ciclo de tratamento de 21 dias. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a coadministração de plinabulina e G-CSF após cada dose da administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC). Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a coadministração de plinabulina e G-CSF após a dose inicial da administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) e então a coadministração de plinabulina e G-CSF após cada duas doses, três doses, quatro doses, cinco doses ou seis doses da administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a coadministração de plinabulina e G-CSF após doses alternadas da administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC). Em algumas modalidades, a plinabulina e/ou o G-CSF é administrado após cada duas doses, cada três doses, cada quatro doses, cada cinco doses ou cada seis doses da administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC).
[0088] Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC)
seguida pela coadministração de plinabulina e G-CSF uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela coadministração de plinabulina e G-CSF e a plinabulina é administrada uma vez a cada 3 semanas em um ciclo de tratamento.
Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela coadministração de plinabulina e G-CSF uma vez a cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas.
Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela administração da coadministração de plinabulina e G-CSF duas vezes a cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas.
Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela coadministração de plinabulina e G-CSF uma vez a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas.
Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela coadministração de plinabulina e G-CSF duas vezes a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas.
Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) seguida pela coadministração de plinabulina e G-CSF no dia 1, no dia 8 e no dia 15 de um ciclo de tratamento de 21 dias.
Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a coadministração de plinabulina e G- CSF após cada dose da administração da quimioterapia (por exemplo,
docetaxel, TAC ou TC). Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a coadministração de plinabulina e G-CSF após a dose inicial da administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) e então a administração de plinabulina após cada duas doses, três doses, quatro doses, cinco doses ou seis doses da administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a coadministração de plinabulina e G-CSF após doses alternadas da administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC). Em algumas modalidades, a plinabulina e o G-CSF são administrados após cada duas doses, a cada três doses, a cada quatro doses, a cada cinco doses ou a cada seis doses da administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC).
[0089] Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF inclui a administração de apenas uma dose de G-CSF após a dose inicial de plinabulina ser administrada e nenhuma administração de G-CSF após a segunda dose de plinabulina por ciclo de tratamento de quimioterapia. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF inclui a administração de uma dose G-CSF após cada dose plinabulina ser administrada. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF inclui a administração de plinabulina uma vez e então a administração de G-CSF diariamente durante até uma semana, duas semanas ou três semanas ou até a ANC do paciente retornar para um nível aceitável para a quimioterapia.
[0090] Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a coadministração de plinabulina e G-CSF após cada ciclo da administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC). Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração de plinabulina após o ciclo inicial da administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC) e então a administração de plinabulina após cada dois ciclos, três ciclos, quatro ciclos, cinco ciclos ou seis ciclos da administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, a programação do tratamento inclui a administração de plinabulina após ciclos alternados da administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC). Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada após cada dois ciclos, a cada três ciclos, a cada quatro ciclos, a cada cinco ciclos ou a cada seis ciclos da administração da quimioterapia (por exemplo, docetaxel, TAC ou TC).
[0091] O ciclo de tratamento pode ser repetido contanto que o regime seja clinicamente tolerado. Em algumas modalidades, o ciclo de tratamento para docetaxel ou outra quimioterapia é repetido por n vezes, em que n é um número inteiro na faixa de 2 a 30. Em algumas modalidades, n é 2,3, 4,5,6,7,8,9 ou 10. Em algumas modalidades, um novo ciclo de tratamento pode ocorrer imediatamente após a conclusão do ciclo de tratamento anterior. Em algumas modalidades, um novo ciclo de tratamento pode ocorrer um período de tempo após a conclusão do ciclo de tratamento anterior.
[0092] Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode reduzir a incidência de Grau 3 e/ou 4 neutropenia em pelo menos aproximadamente 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% ou 100%. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode reduzir a incidência de Grau 3 e/ou 4 neutropenia em pelo menos aproximadamente 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%,
65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 715%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% ou 100%. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G- CSF pode reduzir a incidência de Grau 3 e/ou 4 neutropenia em menos que aproximadamente 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% ou 100%. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode reduzir a incidência de Grau 3 e/ou 4 neutropenia na faixa de aproximadamente 1% - 5%, 1%-10%, 1%- 15%, 1% - 20%, 1% - 30%, 1% - 40%, 1%-50%, 2,5%-10%, 2,5%-15%, 2,5% - 20%, 2,5% - 30%, 5%-10%, 5%-15%, 5% - 20%, 5% - 30%,5% - 40%, 10%- 40%, 12,5%-40%, 5% - 50%, 10%-50%, 12,5%-50%, 15%-50%, 17,5%-50%, 20%-50%, 25%-50%, 27,5%-50%, 30%-50%, 5% - 60%, 10%-60%, 12,5%- 60%, 15%-60%, 17,5%-60%, 20%-60%, 25%-60%, 27,5%-60%, 30%-60%, 35%-60%, 37,5%-60%, 40%-60%, 45%-70% ou 50%-80%.
[0093] Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode ser aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% ou 500% mais eficiente que o uso de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim) na redução da incidência da neutropenia de Grau 3 e/ou 4. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode ser maior que aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% ou 500% mais eficiente que o uso de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim) na redução da incidência da neutropenia de Grau 3 e/ou 4. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode ser menor que aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%,
110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% ou 500% mais eficiente que o uso de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim) na redução da incidência da neutropenia de Grau 3 e/ou 4. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode ser maior que aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% ou 500% mais eficiente que o uso de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim) na redução da incidência da neutropenia de Grau 3 e/ou 4.
[0094] Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode reduzir a duração da neutropenia grave em aproximadamente 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 15%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 290%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode reduzir a duração da neutropenia grave em mais que aproximadamente 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, T0%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode reduzir a duração da neutropenia grave em menos que aproximadamente 5%, 10%,
12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode reduzir a duração da neutropenia grave na faixa de aproximadamente 5%- 10%, 5%-20%, 5% - 30%, 5% - 40%, 5% - 50%,5% - 60%, 5% - 70%, 5% - 80%, 5% - 100%, 5% - 2 vezes, 5% - 5 vezes, 5% -15 vezes, 20% - 10 vezes ou 50%-500%.
[0095] Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode ser aproximadamente 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes mais eficiente que G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim) na redução da duração da neutropenia grave. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode ser mais que aproximadamente 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 715%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes mais eficiente que G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim) na redução da duração da neutropenia grave. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode ser menos que aproximadamente 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 715%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes mais eficiente que G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim) na redução da duração da neutropenia grave. Em algumas modalidades, a coadministração de plinabulina e G-CSF pode estar na faixa de aproximadamente 5% -15 vezes, 20% - 10 vezes ou 50%-500% mais eficiente que G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim) na redução da duração da neutropenia grave.
[0096] A plinabulina e o G-CSF podem ser coadministrados após a quimioterapia para tratar ou melhorar a neutropenia. Em algumas modalidades, uma dose única de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) pode estar na faixa de 0,1 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 6mg, aproximadamente O,lmg a aproximadamente 6mg, 0,1 mg a aproximadamente 7mg, 0,5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3 mg, ll mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg ou de aproximadamente 5 mg a aproximadamente
8 mg.
Em algumas modalidades, uma dose única de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) pode ter uma quantidade equivalente à de fillgrastim na faixa de 0,5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3 mg, 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg ou de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 8 mg.
Em algumas modalidades, uma dose única de G- CSF (por exemplo, pegfilgrastim, eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) pode ser de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg ou de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 8 mg ou equivalente a uma quantidade de filgrastim nas faixas descritas aqui Em algumas modalidades, uma dose única de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim, eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) pode ser maior que aproximadamente O,1 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,3 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg ou aproximadamente 10 mg.
Em algumas modalidades, uma dose única de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim, eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) pode ser menor que aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg,
aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7mg, aproximadamente 8mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg ou aproximadamente 15 mg. Em algumas modalidades, uma dose única de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim, eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) pode ser de aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg ou aproximadamente 10 mg. Em algumas modalidades, uma dose única de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim, eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) pode ser de aproximadamente 6 mg.
[0097] Em algumas modalidades, a dosagem total de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) administrada em um ciclo de tratamento de 21 dias pode estar na faixa de 0,1 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 0,38 mg a aproximadamente 6mg, aproximadamente O, 1mg a aproximadamente 6mg, 0,1 mg a aproximadamente 7mg, 0,5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3 mg, l1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg ou de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 8 mg.
Em algumas modalidades, a dosagem total de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) por ciclo de 21 dias pode ter uma quantidade equivalente à de filgrastim na faixa de 0,5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3 mg, l mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 6 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg ou de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 8 mg.
Em algumas modalidades, a dosagem total de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim, eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) por ciclo de 21 dias pode ser de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg ou de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 8 mg ou equivalente a uma quantidade de filgrastim nas faixas descritas aqui Em algumas modalidades, a dosagem total de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim, eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) em um ciclo de 21 dias pode ser maior que aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,3 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg ou aproximadamente 10 mg.
Em algumas modalidades, uma dosagem total de G-CSF (por exemplo,
pegfilgrastim, eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) em um ciclo de 21 dias pode ser menor que aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7mg, aproximadamente 8mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg ou aproximadamente 15 mg. Em algumas modalidades, uma dosagem total de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim, eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) em um ciclo de 21 dias pode ser de aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg ou aproximadamente 10 mg. Em algumas modalidades, uma dosagem total de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim, eflapegrastim ou outro G-CSF de ação longa) em um ciclo de 21 dias pode ser de aproximadamente 6 mg.
[0098] Em algumas modalidades, o G-CSF (por exemplo, filgrastim ou outro G-CSF de ação curta) pode ser administrado em uma quantidade de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ug/kg/dia. Em algumas modalidades, o G-CSF (por exemplo, filgrastim ou outro G-CSF de ação curta) pode ser administrado em uma quantidade maior que aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ug/kg/dia. Em algumas modalidades, o G- CSF (por exemplo, filgrastim ou outro G-CSF de ação curta) pode ser administrado em uma quantidade menor que aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40 ou 50 ug/kg/dia. Em algumas modalidades, o G-CSF (por exemplo, filgrastim ou outro G-CSF de ação curta) pode ser administrado em uma quantidade de aproximadamente 1-5, 1-10, 1-15, 1-20, 1-30, 2,5-5, 2,5-7,5, 2,5-10, 2,5-15, 2,5-20, 5-10, 5- 15, 5-20, 5-25 ou 5-30 ug/kg/dia. Em algumas modalidades, o G-CSF é administrado em uma quantidade de aproximadamente 0.05, 0,75, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,48, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,5, 1,75 ou 2 mg por dose. Em algumas modalidades, o G-CSF é administrado na faixa de aproximadamente 0,05-0,5 mg, 0,05-1,0 mg, 0,1-1,0 mg ou 0,05-2,0 mg por dose.
[0099] A administração de plinabulina e G-CSF pode ajudar a prevenir ou tratar a neutropenia grave induzida pelo tratamento de quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) é administrado uma vez por quimioterapia ciclo. Em algumas modalidades, o G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) não é administrado entre 14 horas e 24 horas após a administração de quimioterapia citotóxica. Em algumas modalidades, o G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) não é administrado antes de 24 horas após a administração daquimioterapia citotóxica. Em algumas modalidades, duas doses de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) são administradas com uma semana de diferença. Em algumas modalidades, o G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) é administrado uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes, sete vezes por semana durante uma semana ou duas semanas. Em algumas modalidades, o G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) é administrado uma vez por semana, a cada duas semanas, a cada três semanas, a cada quatro semanas, a cada cinco semanas ou a cada seis semanas. Em algumas modalidades, a primeira dose de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) é administrada assim que se suspeitar ou confirmar a exposição à quimioterapia mielossupressora ou a dose mielossupressora de radiação. Em algumas modalidades, o G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) é administrado de forma subcutânea.
[0100] Em algumas modalidades, durante o ciclo de tratamento de quimioterapia, o(s) agente(s) quimioterapêutico(s) é(são) somente administrado(s) uma vez no início do ciclo de tratamento, seguido(s) pela coadministração de plinabulina e G-CSF uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes, cinco vezes ou seis vezes durante o ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, durante o ciclo de tratamento de quimioterapia, o(s) agente(s) quimioterapêutico(s) é(são) somente administrado(s) uma vez no início do ciclo de tratamento, seguido(s) pela coadministração de plinabulina e G-CSF uma vez a cada semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas ou uma vez a cada seis semanas. Em algumas modalidades, durante o ciclo de tratamento de quimioterapia, o(s) agente(s) quimioterapêutico(s) é(são) somente administrado(s) uma vez no início do ciclo de tratamento, seguido(s) pela coadministração de plinabulina e G-CSF uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana ou diariamente durante um ciclo de tratamento de uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou cinco semanas.
[0101] Em algumas modalidades, o G-CSF e a plinabulina podem ser coadministrados ou administrados separadamente uma vez a cada três semanas. Em algumas modalidades, o G-CSF e a plinabulina podem ser coadministrados ou administrados separadamente uma vez a cada semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas ou uma vez a cada seis semanas. Em algumas modalidades, o G-CSF e a plinabulina podem ser coadministrados ou administrados separadamente uma vez por semana. Em algumas modalidades, o G-CSF e a plinabulina podem ser coadministrados ou administrados separadamente uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana ou diariamente durante um ciclo de tratamento de uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou cinco semanas. A administração pode ocorrer no mesmo dia ou um diferente de cada semana no ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada antes da administração de G- CSF. Em alumas modalidades, a plinabulina é administrada concorrentemente com a administração de G-CSF. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada após a administração de G-CSF.
[0102] Em algumas modalidades, o G-CSF é administrado antes da administração de plinabulina. Em algumas modalidades, o G-CSF é administrado concorrentemente com a administração de plinabulina. Em algumas modalidades, o G-CSF é administrado após a administração de plinabulina. Em algumas modalidades adicionais, o G-CSF é administrado aproximadamente 10 horas a aproximadamente 72 horas, aproximadamente — 20 horas a aproximadamente 72 horas, aproximadamente — 20 horas a aproximadamente 70 horas, aproximadamente — 20 horas a aproximadamente 60 horas, aproximadamente — 20 horas a aproximadamente 50 horas, aproximadamente 20 a aproximadamente 48 horas, aproximadamente 20 horas a aproximadamente 40 horas, aproximadamente 20 horas a aproximadamente — 36 horas, aproximadamente 20 horas a aproximadamente 30 horas ou aproximadamente 20 horas a aproximadamente 24 horas após a administração de plinabulina. Ainda em algumas modalidades adicionais, o G-CSF é administrado dentro de 48 horas, dentro de 24 horas ou dentro de 12 horas após a administração da plinabulina.
[0103] Em algumas modalidades, o G-CSF (se for utilizado um G-CSF de ação curta, então a primeira dose de G-CSF) é administrada após aproximadamente 6h, 12h, 18h, 24h, 36g, 48h ou 72h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF (se for utilizado um G-CSF de ação curta, então a primeira dose de G-CSF) é administrado em menos de aproximadamente 12h, 18h, 24h, 36h, 48h, 60h, 72h, 84h, 96h, dias, 6 dias ou 7 dias após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF (se for utilizado um G-CSF de ação curta, então a primeira dose de G-CSF) é administrado em aproximadamente 1h-24 h, 12h-36h, 10h-40h, 24 horas a 36 horas, 1 dia -2 dias, l1dia — 5 dias, 1 dia- l semana após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF (se for utilizado um G-CSF de ação curta, então a primeira dose de G-CSF) é administrado pelo menos aproximadamente 24h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF (se for utilizado um G-CSF de ação curta, então a primeira dose de G-CSF) é administrado pelo menos aproximadamente 48h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF (se for utilizado um G- CSF de ação curta, então a primeira dose de G-CSF) é administrado aproximadamente 24h após a administração da quimioterapia. Em algumas modalidades, o G-CSF (se for utilizado um G-CSF de ação curta, então a primeira dose de G-CSF) é administrado aproximadamente 48h após a administração da quimioterapia.
[0104] Algumas modalidades incluem a administração de um, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais ciclos do regime de quimioterapia, cada ciclo do regime de quimioterapia compreendendo independentemente a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos no dia 1, no dia 2, no dia 3, no dia 4, no dia 5 ou uma combinação dos mesmos, a administração de plinabulina no dia 1, no dia 2, no dia 3, no dia 4, no dia 5, no dia 6, no dia 7 ou uma combinação dos mesmos e a administração de um ou mais fármacos de G-CSF no dia 2, no dia 3, no dia 4, no dia 5, no dia 6, no dia 7, no dia 8, no dia 9, no dia 10, no dia 11, no dia 12, no dia 13, no dia 14 ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um ou mais agentes quimioterapêuticos podem ser administrados, independentemente em cada ciclo da quimioterapia, de acordo com a descrição anterior ou qualquer descrição em outro local aqui. Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser administrada, independentemente em cada ciclo da quimioterapia, de acordo com a descrição anterior ou qualquer descrição em outro local aqui. Em algumas modalidades, um ou mais fármacos de G-CSF podem ser administrados, independentemente em cada ciclo da quimioterapia, de acordo com a descrição anterior ou qualquer descrição em outro local aqui. Em algumas modalidades, cada ciclo do regime de quimioterapia dura até 30 dias, dura até 21 dias, dura até 14 dias ou dura até 7 dias. Em algumas modalidades, cada ciclo do regime de quimioterapia dura 30 dias, dura 21 dias, dura 14 dias ou dura 7 dias.
[0105] A administração das composições farmacêuticas descritas aqui pode ocorrer através de qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que têm utilidades similares incluindo, mas não limitados a, oral, sublingual, bucal, subcutâneo, intravenoso, intranasal, tópico, transdérmico, intradérmico, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal ou intraocular. Administrações orais e parentais são costumeiras no tratamento das indicações que são o assunto das modalidades preferidas. Composição Farmacêutica
[0106] Algumas — modalidades referemse a uma composição farmacêutica que inclui plinabulina. Algumas modalidades referem-se a uma composição farmacêutica que compreende aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de plinabulina.
[0107] Em algumas modalidades, as composições descritas aqui podem ser administradas ou utilizadas em combinação com o tratamento com docetaxel.
[0108] Outras modalidades incluem a coadministração de Plinabulina, G-CSF e docetaxel em composições separadas ou na mesma composição. Assim, algumas modalidades incluem uma primeira composição farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade segura e terapeuticamente eficiente de docetaxel ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e (b) um carreador, um diluente, um excipiente farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação dos mesmos; uma segunda composição farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade segura e terapeuticamente eficiente de plinabulina e (bj) um carreador, um diluente, um excipiente farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação dos mesmos e uma terceira composição farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade segura e terapeuticamente eficiente de G-CSF e (bj) um carreador, um diluente, um excipiente farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação dos mesmos. Algumas modalidades incluem uma composição farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade segura e terapeuticamente eficiente de docetaxel ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; (bj uma quantidade segura e terapeuticamente eficiente de plinabulina; (cj) uma quantidade segura e terapeuticamente eficiente de G-CSF e (d) um carreador, um diluente, um excipiente farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação dos mesmos.
[0109] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica descrita aqui pode incluir ainda um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o diluente farmaceuticamente aceitável pode incluir Kolliphor*º (Polietileno glicol (15)-hidroxiestearato). Em algumas modalidades, o diluente farmaceuticamente aceitável pode incluir propileno glicol. Em algumas modalidades, os diluentes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir kolliphor (Kolliphor HS 15) e propileno glicol. Em algumas modalidades, os diluentes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir Kkolliphor e propileno glicol, em que o kKolliphor é aproximadamente 40% em peso e propileno glicol é aproximadamente 60% em peso com base no peso total dos diluentes. Em algumas modalidades, a composição pode incluir ainda um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0110] Técnicas de formulação farmacêutica padronizadas podem ser utilizada para produzir as composições farmacêuticas descritas aqui, tais como aquelas divulgadas em Remington'is The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), incorporado aqui como referência em sua totalidade. Desta maneira, algumas modalidades incluem composições farmacêuticas que compreendem: (a) uma quantidade segura e terapeuticamente eficiente de plinabulina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e (bj) um carreador, um diluente, um excipiente farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação dos mesmos.
[0111] O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo da absorção e similares. O uso destes meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto no caso em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso é considerado nas composições terapêuticas. Em adição, vários adjuvantes tais como os comumente utilizados na técnica podem ser incluídos. As considerações para a inclusão de vários componentes nas composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, que é incorporado aqui como referência em sua totalidade.
[0112] Alguns exemplos de substâncias, que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis ou componentes dos mesmos, são açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como sódio carboximetil celulose, etil celulose e metil celulose; goma adragante em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, tais como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de cacau; polióis tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ácido algínico; emulsificantes, tais como os TWEENS; agentes umectantes, tal como lauril sulfato de sódio; agentes corantes; agentes aromatizantes; agentes para formação de comprimidos, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; água livre de agentes pirogênicos; solução salina isotônica; e soluções de tampão fosfato.
[0113] As composições descritas aqui são preferencialmente fornecidas na forma de dosagem unitária. Como utilizado aqui, uma “forma de dosagem unitária” é uma composição que contém uma quantidade de um composto ou uma composição que é adequada para administração a um animal, preferencialmente um mamífero, em uma dose única, de acordo com a boa prática médica. A preparação de uma forma única ou de dosagem unitária, entretanto, não implica no fato de que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia ou uma vez por curso de terapia. Considera-se que estas formas de dosagem são administradas uma vez, duas vezes, três vezes ou mais ao dia e podem ser administradas na forma de infusão ao longo de um período de tempo (por exemplo, de aproximadamente de 30 minutos a aproximadamente 2-6 horas) ou administradas na forma de uma infusão contínua e podem ser fornecidas mais de uma vez durante um curso de terapia, embora uma única administração não seja especificamente excluída. O perito na técnica reconhecerá que a formulação não considera especificamente o curso de terapia inteiro e estas decisões são deixadas para os peritos na técnica de tratamento ao invés daqueles de formulação.
[0114] As composições úteis que são descritas anteriormente podem estar em qualquer uma de uma variedade de formas adequadas para uma variedade de rotas para administração, por exemplo, para rotas de administração oral, sublingual, bucal, nasal, retal, tópica (incluindo transdérmica e intradérmica), ocular, intracerebral, intracraniana, intratecal, intra-arterial, intravenosa, intramuscular ou outras parenterais. O perito na técnica considerará que as composições orais e nasais incluem composições que são administradas por inalação e produzidas utilizando metodologias disponíveis. Dependendo da rota de administração particular desejada, pode ser utilizada uma varielade de carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, recheios sólidos ou líquidos, diluentes, hidrótopos, agentes tensoativos e substâncias de encapsulamento. Podem ser incluídos materiais farmaceuticamente ativos opcionais, que não interferem substancialmente na atividade do composto ou da composição. A quantidade de carreador empregada em associação com o composto ou a composição é suficiente para fornecer uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto. A técnicas e as composições para a produção de formas de dosagem úteis nos métodos descritos aqui são descritas nas referências a seguir, todas incorporadas aqui como referência: Modern Pharmaceutics, 4th Ed. Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al.,
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); e Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
[0115] Podem ser utilizadas várias formas de dosagem orais, incluindo formas sólidas tais como comprimidos, cápsulas (por exemplo, cápsula de gel líquido e cápsula de gel sólido), grânulos e pós em volume. Os comprimidos podem ser comprimidos, triturados de comprimidos, com revestimento entérico, revestidos com açúcar, revestidos com filme ou multiplamente comprimidos, contendo agentes aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes de desintegração, agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes indutores de escoamento e agentes de fusão adequados. As formas de dosagem orais líquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas de grânulos —efervescentes, contendo solventes, conservantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, diluentes, adoçantes, agentes de fusão, agentes corantes e agentes aromatizantes adequados.
[0116] Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de formas de dosagem unitária para administração peroral são bem conhecidos na técnica. Os comprimidos compreendem tipicamente adjuvantes farmaceuticamente compatíveis convencionais como diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose; agentes aglutinantes tais como amido, gelatina e sacarose; agentes de desintegração tais como amido, ácido algínico e croscarmelose; lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Os agentes de deslizamento tal como dióxido de silício podem ser utilizados para melhorar as características de escoamento da mistura em pó. Agentes corantes, tais como os corantes FD&C, podem ser adicionados para a aparência. Adoçantes e agentes aromatizantes, tais como aspartame,
sacarina, mentol, hortelã-pimenta, sacarose e aromas de frutas, são adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis. As cápsulas compreendem tipicamente um ou mais diluentes sólidos divulgados anteriormente. A seleção de componentes carreadores depende das considerações secundárias como sabor, custo e prazo de validade, que não são críticas e podem ser facilmente realizadas por um perito na técnica.
[0117] As composições perorais também incluem soluções líquidas, emulsões, suspensões e similares. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação destas composições são bem conhecidos na técnica. Os componentes típicos de carreadores para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Para uma suspensão, os agentes de suspensão típicos incluem metil celulose, sódio carboximetil celulose, AVICEL RC-591, goma adragante e alginato de sódio; os agentes umectantes típicos incluem lecitina e polissorbato 80; e os conservantes típicos incluem metil parabeno e benzoato de sódio. As composições líquidas perorais também podem conter um ou mais componentes tais como adoçantes, agentes aromatizantes e agentes corantes divulgados anteriormente.
[0118] Estas composições também podem ser revestidas através de métodos convencionais, tipicamente com revestimentos dependentes do pH ou do tempo, de forma que a composição de objetivo seja liberada no trato gastrointestinal nas proximidades da aplicação tópica desejada ou várias vezes para prolongar a ação desejada. Estas formas de dosagem tipicamente incluem, mas não são limitadas a um ou mais de acetato ftalato de celulose, polivinilacetato ftalato, ftalato de hidroxipropil metil celulose, etil celulose, revestimentos Eudragit, ceras e shellac.
[0119] As composições descritas aqui podem opcionalmente incluir outros agentes ativos de fármacos.
[0120] Outras composições úteis para conseguir o fornecimento sistêmico dos compostos de objetivo incluem formas de dosagem sublingual, bucal e nasal. Estas composições compreendem tipicamente uma ou mais das substâncias de recheio solúveis tais como sacarose, sorbitol e manitol; e agentes aglutinantes tal como goma acácia celulose microcristalina, carboximetil celulose e hidroxipropil metil celulose. Também podem ser incluídos agentes de deslizamento, lubrificantes, adoçantes, corantes, antioxidantes e agentes aromatizantes divulgados anteriormente.
[0121] Uma composição líquida, que é formulada para uso oftalmológico tópico, é formulada de forma que possa ser administrada topicamente nos olhos. O conforto pode ser maximizado o máximo possível, embora algumas vezes as considerações de formulação (por exemplo, estabilidade do fármaco) podem necessitar de um conforto menor que o ótimo. No caso em que o conforto não pode ser maximizado, o líquido pode ser formulado de forma que o líquido seja tolerável pelo paciente para uso oftalmológico tópico. Adicionalmente, um líquido oftalmologicamente aceitável pode ser embalado para uso único ou pode conter um conservante para prevenir contaminação durante vários usos.
[0122] Para a aplicação oftalmológica, as soluções ou os medicamentos são frequentemente preparados utilizando uma solução salina fisiológica como o veículo principal. As soluções oftalmológicas podem ser preferencialmente mantidas em um pH confortável com um sistema de tamponamento apropriado. As formulações também podem conter conservantes, estabilizantes e tensoativos farmaceuticamente aceitáveis convencionais.
[0123] Os conservantes que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas divulgadas aqui incluem, mas não são limitados a cloreto de benzalcônio, PHMB, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, o Tween 80. Similarmente, vários veículos úteis podem ser utilizados nas preparações oftalmológicas divulgadas aqui. Estes veículos incluem, mas não são limitados a álcool polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.
[0124] Agentes de ajuste de tonicidade podem ser adicionados quando necessário ou conveniente. Estes incluem, mas não são limitados a sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina ou qualquer outro agente de ajuste de tonicidade oftalmologicamente aceitável adequado.
[0125] Vários tampões e meios para ajuste de pH podem ser utilizados contanto que a preparação resultante seja oftalmologicamente aceitável. Para muitas composições, o pH estará entre 4 e 9. Consequentemente, os tampões incluem tampões acetato, tampões citrato, tampões fosfato e tampões borato. Ácidos ou bases podem ser utilizadas para ajustar o pH destas formulações quando necessário.
[0126] Os antioxidantes oftalmologicamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
[0127] Outros componentes excipientes, que podem ser incluídos nas preparações oftalmológicas, são agentes quelantes. Um agente quelante útil é o edetato dissódico (EDTA), embora outros agentes quelantes também possam ser utilizados no lugar ou em associação ao mesmo.
[0128] Para uso tópico, são empregados cremes, unguentos, géis, soluções ou suspensões etc., que contém a composição divulgada aqui. A formulações tópicas podem geralmente ser compreendidas de um carreador, um cossolvente, um emulsificante, um melhorador de penetração, um sistema conservante e um emoliente farmacêuticos.
[0129] Para a administração intravenosa, as composições descritas aqui podem ser dissolvidas ou dispersas em um diluente farmaceuticamente aceitável, tal como uma solução salina ou uma solução de dextrose. Podem ser incluídos excipientes adequados para atingir o pH desejado, que incluem, mas não são limitados a NaOH, carbonato de sódio, acetato de sódio, HCl e ácido cítrico. Em várias modalidades, o pH da composição final varia de 2 a 8 ou preferencialmente de 4 a 7. Os excipientes antioxidantes podem incluir bissulfito de sódio, bissulfito de sódio acetona, formaldeído de sódio, sulfoxilato, tioureia e EDTA. Outros exemplos não limitantes de excipientes adequados encontrados na composição intravenosa final podem incluir fosfatos de sódio ou potássio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina e carboidratos tais como dextrose, manitol e dextrana. Os excipientes aceitáveis adicionais são descritos em Powell, et al, Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 e Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci e Tech 2011, 65287-332, dos quais ambos são incorporados aqui como referência em sua totalidade. Também podem ser incluídos agentes antimicrobianos para produzir uma solução bacteriostática ou fungistática, que incluem, mas não limitados a nitrato fenilmercúrico, timerosal, cloreto de benzetônio, cloreto de benzalcônio, fenol, cresol e clorobutanol.
[0130] As composições para administração intravenosa podem ser fornecidas pelos agentes de saúde na forma de um ou mais sólidos que são reconstituídos com um diluente adequado tal como água esterilizada, solução salina ou dextrose em água longo antes da administração. Em outras modalidades, as composições são fornecidas em solução pronta para administrar de forma parenteral. Ainda em outras modalidades, as composições são fornecidas em uma solução que adicionalmente diluída antes da administração. Em modalidades que incluem a administração de uma combinação de um composto descrito aqui e outro agente, a combinação pode ser fornecida para os agentes de saúde na forma de uma mistura ou os agentes de saúde podem misturar os dois agentes antes da administração ou os dois agentes podem ser administrados separadamente.
[0131] A dose real de plinabulina descrita aqui depende do agente quimioterapêutico utilizado; e da condição que será tratada; a seleção da dose apropriada está bem dentro do conhecimento do perito na técnica. Em algumas modalidades, uma dose única de plinabulina pode ser de aproximadamente 5 mg/m? a aproximadamente 150 mg/m? da área de superfície corporal, de aproximadamente 5 mg/m? a aproximadamente 100 mg/m? da área de superfície corporal, de aproximadamente 10 mg/m? a aproximadamente 100 mg/m?º da área de superfície corporal, de aproximadamente 10 mg/m? a aproximadamente 80 mg/mº? da área de superfície corporal, de aproximadamente 10 mg/m? a aproximadamente 50 mg/m? da área de superfície corporal, de aproximadamente 10 mg/m? a aproximadamente 40 mg/m?º da área de superfície corporal, de aproximadamente 10 mg/m? a aproximadamente 30 mg/m? da área de superfície corporal, de aproximadamente 13,5 mg/m? a aproximadamente 100 mg/m? da área de superfície corporal, de aproximadamente 13,5 mg/m? a aproximadamente 80 mg/m? da área de superfície corporal, de aproximadamente 13,5 mg/m? a aproximadamente 50 mg/m? da área de superfície corporal, de aproximadamente 13,5 mg/m? a aproximadamente 40 mg/m? da área de superfície corporal, de aproximadamente 13,5 mg/m?
a aproximadamente 30 mg/m? da área de superfície corporal, de aproximadamente 15 mg/m? a aproximadamente 80 mg/m? da área de superfície corporal, de aproximadamente 15 mg/m? a aproximadamente 50 mg/m? da área de superfície corporal ou de aproximadamente 15 mg/m? a aproximadamente 30 mg/m? da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, uma dose única de plinabulina pode ser de aproximadamente 13,5 mg/m? a aproximadamente 30 mg/m? da área de superficie corporal.
Em algumas modalidades, uma dose única de plinabulina pode ser maior que aproximadamente 5 mg/m?º, aproximadamente 10 mg/m?, aproximadamente —12,5 mg/m?º, aproximadamente 13,5 mg/m?, aproximadamente — 15 mg/m?º, aproximadamente 17,5 mg/m?, aproximadamente — 20 mg/m?º, aproximadamente 22,5 mg/m?, aproximadamente — 25 mg/m?º, aproximadamente 27,5 mg/m?, aproximadamente 30 mg/m?, aproximadamente 40 mg/m?, aproximadamente 50 mg/m?, aproximadamente 60 mg/m?, aproximadamente 70 mg/m?, aproximadamente 80 mg/m?, aproximadamente 90 mg/m? ou aproximadamente 100 mg/m?, da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, uma dose única de plinabulina pode ser menor que aproximadamente 5 mg/m?, aproximadamente 10 mg/m2, aproximadamente 12,5 mg/m?, aproximadamente 13,5 mg/m2º, aproximadamente 15 mg/m?, aproximadamente — 17,5 mg/m?º, aproximadamente 20 mg/m?, aproximadamente — 22,5 mg/m?º, aproximadamente 25 mg/m?, aproximadamente — 27,5 mg/m?º, aproximadamente 30 mg/m?, aproximadamente 40 mg/mº?, aproximadamente 50 mg/m?, aproximadamente 60 mg/mº?, aproximadamente 70 mg/m2?, aproximadamente 80 mg/m?º, aproximadamente 90 mg/m? ou aproximadamente 100 mg/m?, da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, uma dose única de plinabulina pode ser de aproximadamente mg/m?, aproximadamente 10 mg/m?, aproximadamente 12,5 mg/mº, aproximadamente 13,55 mg/m?º, aproximadamente 15 mg/m?, aproximadamente 17,5 mg/m?º, aproximadamente 20 mg/m?, aproximadamente — 22,5 mg/m?º, aproximadamente 25 mg/m?, aproximadamente — 27,5 mg/m?º, aproximadamente 30 mg/m?, aproximadamente 40 mg/m?, aproximadamente 50 mg/m?, aproximadamente 60 mg/m?, aproximadamente 7O mg/m?, aproximadamente 80 mg/m?º, aproximadamente 90 mg/m?º ou aproximadamente 100 mg/m?, da área de superfície corporal.
[0132] Algumas modalidades referem-se a uma composição que compreende aproximadamente 1 mg a 100 mg de plinabulina. Em algumas modalidades, a composição inclui aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg ou de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg de plinabulina. Em algumas modalidades, uma dose única de plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 27 mg a aproximadamente
60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 45 mg ou de aproximadamente 27 mg a aproximadamente 45 mg. Em algumas modalidades, uma dose única de plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser maior que aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente mg, aproximadamente 17,5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150mg ou aproximadamente 200 mg. Em algumas modalidades, uma dose única de plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser menor que aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13,55 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 17,5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 927 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150mg ou aproximadamente 200 mg.
[0133] Algumas — modalidades referem-se a uma composição farmacêutica que inclui plinabulina e um ou mais fármacos de G-CSF.
[0134] Algumas modalidades referem-se a um recipiente esterilizado que compreende a composição farmacêutica de plinabulina descrita aqui. Algumas modalidades referem-se a um KkKit que inclui um agente quimioterapêutico, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 80 mg de plinabulina e aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg de G- CSF, em que a quimioterapia, o G-CSF e a plinabulina são fornecidos em recipientes esterilizados separados.
[0135] Em algumas modalidades, a quantidade de plinabulina no kit é menor que 50 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de plinabulina no recipiente esterilizado é de aproximadamente 10 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de plinabulina no recipiente esterilizado é de aproximadamente 20 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de plinabulina no recipiente esterilizado é de aproximadamente 30 mg. Em algumas “modalidades, a quantidade de plinabulina no recipiente esterilizado é de aproximadamente 40 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de G-CSF no recipiente esterilizado é menor que 10 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de G-CSF no recipiente esterilizado é de aproximadamente 6 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de G- CSF no recipiente esterilizado é de aproximadamente 3 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de G-CSF no recipiente esterilizado é de aproximadamente 1,5 mg.
[0136] Algumas modalidades incluem um kit que compreende uma plinabulina, G-CSF e docetaxel. Em uma modalidade, a plinabulina, o G- CSF e o docetaxel são fornecidos em recipientes esterilizados separados. No caso de sólidos para reconstituição, os agentes podem ser adicionados ao recipiente simultaneamente ou podem ser preenchidos com pós secos dentro do recipiente em etapas separadas. Em algumas modalidades, os sólidos são produtos cristalinos esterilizados. Em outra modalidade, os sólidos são liófilos.
EXEMPLO Exemplo 1
[0137] Foi realizado um estudo duplo cego randomizado para avaliar a duração da neutropenia grave com plinabulina versus pegfilgrastim em pacientes “com tumores sólidos que receberam quimioterapia mielossupressora com docetaxel. Os pacientes foram atribuídos aleatoriamente aos seguintes braços (em relação aos tamanhos das amostras): Braço 1: Docetaxel (75 mg/m?) + Pegfilgrastim (6 mg) (n=14); Braço 2: Docetaxel (75 mg/m?) + Plinabulina (20 mg/m?) (n=14); Braço 3: Docetaxel (75 mg/m?) + Plinabulina (10 mg/m2?) (n=14); e Braço 4: Docetaxel (75 mg/m?) + Plinabulina (5 mg/m?) (n=13). Os resultados dos testes são mostrados na figura 1.
[0138] Como mostrado na figura 1, a contagem de neutrófilos no grupo de pegfilgrastim começou a cair após 10 dias, enquanto que a contagem de neutrófilos nos grupos de plinabulina começou a aumentar novamente no dia 10. Os resultados mostraram que a plinabulina era eficiente no tratamento de neutropenia induzida por agente quimioterapêutico. A Plinabulina e o Pegfilgrastim tinham perfil diferente de redução da neutropenia e o ponto de tempo de nadir era diferente para plinabulina versus pegfilgrastim, sugerindo que os dois fármacos podem ser utilizados em combinação para manter o nível de contagem de neutrófilos continuamente. A plinabulina preveniu exceder a ANC durante a recuperação. Os resultados também sugeriram que a quantidade de fármaco de G-CSF ou plinabulina necessária para o tratamento de neutropenia pode ser reduzida devido ao efeito suplementar da combinação.
Exemplo 2
[0139] Foi realizado um estudo randomizado multicêntrico, envolvendo G-CSF e plinabulina. A parte da Fase 2 era randomizada e aberta. A decisão de completar a parte da Fase 2 do estudo como aberta foi feita para reduzir as complexidades da condução do estudo e para permitir a avaliação, via QoL, da dosagem de plinabulina no mesmo dia (isto é, no dia da dosagem da quimioterapia) versus a dosagem no dia seguinte com G-CSF. Os pacientes com câncer de mama de primeira linha foram registrados neste estudo.
[0140] Os pacientes receberam até 4 ciclos de um regime de quimioterapia à base de docetaxel/doxorrubicina /ciclofosfamida, a cada 3 semanas (21 dias). No dia 1 do ciclo 1, todos os pacientes receberam docetaxel (75 mg/m2?), doxorrubicina (50 mg/m?) e ciclofosfamida (500 mg/m?) -Taxotere, Adriamicina e Ciclofosfamida (TAC).
[0141] Durante os Ciclos 2 a 4, o componente de doxorrubicina pode ser omitido a critério do pesquisador, isto é, o TC pode ser administrado no lugar do TAC.
[0142] A elegibilidade de todos os pacientes foi determinada durante um período de seleção de 28 dias.
[0143] Uma vez que a plinabulina demonstrou eficácia contra a neutropenia induzida por docetaxel em humanos e uma vez que os efeitos benéficos da plinabulina também foram demonstrados nos estudos não clínicos com os dois outros componentes do regime de TAC, a plinabulina ajudou a melhorar a neutropenia induzida por TAC.
[0144] Fase 2 (Aberta): Na Fase 2, os pacientes foram atribuídos aleatoriamente a um dos braços de tratamento, com a denominação do braço e a intervenção planejada que são mostradas na Tabela 2. Tabela 2: Tratamentos Administrados para a Fase 2
Ciclos 1 a 4, Ciclos 1 a 4, dia 1 dia 2 Ciclo de 21 Dias | Ciclode21 Ciclos 1 a 4, dia 1 Ciclo de 21 Dias + ; Dias (TAC) 30 (X2) minutos do término da > 24 horas infusão de depois do Docetaxel Dia 1 Pré-medicação (até 30 minutos) o 2 Doxorrubicina (50 mg/m") = Tratamento IV de aproximadamente 15 minutos Pegfilgrastim . . 2 Nenhum fármaco (6,0 mg) Braço 1 Ciclofosfamida (500 mg/m') = administrado 1 Tratamento IV de Dose única aproximadamente 30 minutos sc
2. Docetaxel (75 mg/m' ) = Tratamento IV de aproximadamente 60 minutos Pré-medicação (até 30 minutos) Infusão IV de 30 Doxorrubicina (50 mg/m?) = minutos de pegfilgrastim Braço 2 Plinabulina (20 Tratamento IV de (6,0 mg) aproximadamente 15 minutos mg/mo)
; : 2. Ciclofosfamida (500 mg/m") = Tratamento IV de aproximadamente 30 minutos 22 Docetaxel (75 mg/m ) = Tratamento IV de aproximadamente 60 minutos Pré-medicação (até 30 minutos) o 2 Doxorrubicina (50 mg/m") = Tratamento IV de aproximadamente 15 minutos Infusão IV de 30 | pegfilgrastim minutos ; ; 2. (3,0 mg) Braço 3 Ciclofosfamida (500 mg/m”) Plinabulina (20 Tratamento IV de 2 aproximadamente 30 minutos mg/m) 2 Docetaxel (75 mg/m") = Tratamento IV de aproximadamente 60 minutos Pré-medicação (até 30 minutos) 2 Infusão IV de 30 esfilerastim Doxorrubicina (50 mg/m") = : pegar minutos de (1,5 mg) Braço 4 Tratamento IV de Plinabulina (20 aproximadamente 15 minutos 2 mg/m ) Ciclofosfamida (500 mg/m?) =
Tratamento IV de aproximadamente 30 minutos
2. Docetaxel (75 mg/m' ) = Tratamento IV de aproximadamente 60 minutos Abreviações: IV = intravenosa; SC = subcutânea Nota: Durante os Ciclos 2 a 4, o componente de doxorrubicina pode ser omitido a critério do pesquisador, isto é, TC serão administrados no lugar de TAC.
[0145] Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receberem TAC (ou TC durante os Ciclos 2 a 4) + pegfilgrastim ou uma combinação de plinabulina e pegfilgrastim em cada um dos Braços 1, 2,3 e4.
[0146] Na Fase 2 (Aberta), os Ciclos 1 a 4 consistiram de TAC (ou TC durante os Ciclos 2 a 4) administrados IV no dia 1, a cada 21 dias. Os pacientes nos Braços 2 e 3 receberam uma dose única de plinabulina ao longo de 30 minutos (+5 minutos), 30 minutos após o término da infusão de TAC (ou TC durante os Ciclos 2 a 4) no dia 1. No dia 2 de cada ciclo (=224 horas após a conclusão da quimioterapia) os pacientes in Braço 1 receberam uma dose única de pegfilgrastim (6,0 mg) (injeção subcutânea) em um tratamento aberto.
[0147] Docetaxel: O docetaxel foi administrado em uma dose de 75 mg/m2. A administração foi realizada com uma infusão IV durante 1 hora por protocolo institucional na dose prescrita por este protocolo do estudo clínico (75 mg/m2). A dexametasona (16 mg por dia administrada na forma de 8 mg duas vezes diariamente ou como no padrão da instituição) foi fornecida no dia anterior, o dia de (Dia 1) e no dia seguinte à infusão de docetaxel (Dia 2).
[0148] Doxorrubicina: A doxorrubicina foi administrada em uma dose de 50 mg/m2. A doxorrubicina é potencialmente cardiotóxica. O risco de cardiotoxicidade da doxorrubicina aumenta com a dose cumulativa da vida toda de doxorrubicina. Na dose de doxorrubicina e na programação neste estudo, os pacientes receberam uma dose cumulativa de doxorrubicina 240 mg/m2 da área de superfície corporal, abaixo do limite para disfunção cardíaca sintomática. Os pacientes foram monitorados, pelo padrão institucional, em relação à cardiotoxicidade da doxorrubicina.
[0149] Durante os Ciclos 2 a 4, o componente de doxorrubicina pode ser omitido a critério do pesquisador, isto é, o TC pode ser administrado no lugar do TAC.
[0150] Ciclofosfamida: A ciclofosfamida foi administrada em uma dose de 500 mg/m?.
[0151] Regime de TAC: Todos os pacientes receberam ciclos de quimioterapia com TAC de 3 semanas. Em cada ciclo, a doxorrubicina (50 mg/m2) fornecida na forma de uma infusão IV durante 15 minutos foi administrada primeiro, seguida imediatamente pela ciclofosfamida (500 mg/m2) fornecida na forma de uma infusão IV durante 30 minutos e então pelo docetaxel (75 mg/m2) administrado na forma de uma infusão IV durante 1 hora (os tempos de infusão citados são aproximações). Os pacientes que receberam quimioterapia com TAC como um tratamento adjuvante para seu câncer de mama inicial, receberam 4 ciclos de quimioterapia com TAC e a critério do pesquisador até 6 ciclos de quimioterapia com TAC (isto é, após a conclusão dos 4 ciclos no protocolo, estes pacientes continuaram a receber quimioterapia com TAC, mas com pegfilgrastim abertamente para prevenir a neutropenia).
[0152] O TAC tem um alto risco (>20%) de causar FN. As normas de procedimento de NCCN recomendaram profilaxia primária rotineira com suporte do fator de crescimento mieloide no tratamento de pacientes com regimes de alto risco tal como TAC. Durante os Ciclos 2 a 4, o componente de doxorrubicina pode ser omitido a critério do pesquisador, isto é, o TC pode ser administrado no lugar do TAC.
[0153] A combinação de plinabulina e G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim) foi surpreendentemente eficiente na redução da neutropenia. A Figura 2 mostra a mediana da ANC no grupo do pegfilgrastim e no grupo de plinabulina (20 mg/m)2) e pegfilgrastim (6 mg). Na Figura 2, a combinação de plinabulina (2O mg/m2) e pegfilgrastim (6 mg) manteve a ANC nadir dentro da faixa normal, enquanto que o grupo do pegfilgrastim exibiu a ANC nadir que estava dentro da faixa de neutropenia de grau 3/4.
[0154] Os resultados do estudo também mostraram que a combinação de plinabulina e pegfilgrastim reduziu significativamente incidência da neutropenia grave. Na Figura 3, o grupo do pegfilgrastim (6 mg) exibiu 81% de incidência de desenvolvimento de neutropenia de grau 3/4 no ciclo 1 após o tratamento com TAC para câncer de mama, enquanto que o grupo com plinabulina (20 mg/m?2) e pegfilgrastim (6 mg) exibiu 50% de incidência de desenvolvimento de neutropenia de grau 3/4 e o grupo com plinabulina (20 mg/m?) e pegfilgrastim (3 mg) exibiu 57% de incidência de desenvolvimento de neutropenia de grau 3/4 no ciclo 1 após o tratamento com TAC para câncer de mama.
[0155] Em adição, a combinação de plinabulina e pegfilgrastim reduziu significativamente a incidência de desenvolvimento de dor nos ossos e também reduziu a duração da dor nos ossos. Na Figura 4, o grupo do pegfilgrastim (6 mg) exibiu 95% de incidência de dor nos ossos no ciclo 1 após o tratamento com TAC para câncer de mama, enquanto o grupo com plinabulina (20 mg/m?) e pegfilgrastim (6 mg) exibiu 6% de incidência de dor nos ossos, o grupo com plinabulina (20 mg/m?) e pegfilgrastim (3 mg) exibiu 33% de incidência de dor nos ossos e o grupo com plinabulina (20 mg/m?) e pegfilgrastim (1,5 mg) exibiu 36% de incidência de dor nos ossos no ciclo 1 após o tratamento com TAC para câncer de mama. Na Figura 5, o grupo do pegfilgrastim (6 mg) mostrou que mais de 90% dos pacientes tiveram pelo menos um dia de dor nos ossos e que mais de 80% dos pacientes tiveram pelo menos dois dias de dor nos ossos, próximos aos 40% pacientes que tiveram pelo menos três dias de dor nos ossos no ciclo 1 após o tratamento com TAC para câncer de mama. Em comparação, o grupo com plinabulina (20 mg/m?) e pegfilgrastim (6 mg) mostrou que menos de 10% dos pacientes tiveram pelo menos um dia de dor nos ossos e nenhum paciente relatou ter pelo menos três dias de dor nos ossos. O grupo com plinabulina (20 mg/m?) e pegfilgrastim (3 mg) mostrou que menos de 40% dos pacientes tiveram pelo menos um dia de dor nos ossos e o grupo com plinabulina (20 mg/m?) e pegfilgrastim (1,5 mg) também mostrou que menos de 40% dos pacientes tiveram dor nos ossos no ciclo 1 após o tratamento com TAC para câncer de mama.
[0156] Os resultados do estudo também mostraram que a plinabulina era eficiente para aliviar o efeito de supressão imunológica de pegfilgrastim quando medido utilizando a relação de neutrófilos e linfócitos (NLR) e LMR (relação de linfócitos e monócitos). A Figura 6 mostra a porcentagem de pacientes que têm um valor de NLR maior que 5 nos vários grupos de tratamento. Um valor de NLR elevado é frequentemente associado à supressão imunológica e um prognóstico ruim no tratamento de câncer. Na Figura 6, o grupo do pegfilgrastim (6 mg) mostrou 76% dos pacientes com NRL maior que 5 no ciclo 1 após o tratamento com TAC para câncer de mama, enquanto que o grupo com plinabulina (20 mg/m?) e pegfilgrastim (6 mg) mostrou 50% dos pacientes com NRL maior que 5, o grupo com plinabulina (20 mg/m?) e pegfilgrastim (3 mg) mostrou 35% dos pacientes com NRL maior que 5 e o grupo com plinabulina (20 mg/m?) e pegfilgrastim (1,5 mg) mostrou 7% do pacientes com NRL maior que 5 no ciclo 1 após o tratamento com TAC para câncer de mama.
[0157] A Figura 7A mostra a porcentagem dos pacientes com NLR maior que 5 na plinabulina (20 mg/m2) sozinha, na plinabulina (20 mg/m2) + neulasta 6 mg e Neulasta (6 mg). A Figura 7B mostra a porcentagem de pacientes com LMR menor que 3,2 na plinabulina (20 mg/m2) sozinha, na plinabulina (20 mg/m2) + neulasta 6 mg e Neulasta (6 mg). A Tabela 3 resume os resultados do estudo no ciclo 1 após o tratamento com TAC para câncer de mama Plinabulina |Plinabulina |Plinabulina pegfilgrastim | 20mg/m” +|20mg/m” +/20mg/m” + omg pegfilgrastim | pegfilgrastim | pegfilgrastim omg 3mg 1,5mg (n=21) (n=16) (n=21) (n=14) 0,9 t1,1 DSN (grau 3/4) | 1,4X1,0 (36% de 1,6 1,6 2,6 t 1,6 redução) o % de 38% ; o o o neutropenia 57% (33% de 52% 57% (grau 4) redução)
% de 50% neutropenia 81% 57% 86% (grau 3/4) % de dor nos 6% ossos (pelo 95% 33% 36% menos um dia) Tabela 4. Comparação da combinação de plinabulina e pegfilgrastim (6 mg) e o padrão de cuidado com pegfilgrastim . Plinabulina 20mg/ mº + pegfilgrastim 6mg pegfilgrastim 6mg DSN (grau 3/4) Bem durante o 1 dia Menor que no 1 dia % de neutropenia (grau Alta (> 80%) Baixa (50%) 3/4) 1,00 (>50% de Mediana de ANC Nadir 0,47 (>50% de prevenção de (1059 células/L) neutropenia de Grau 4) | neutropenia de grau 3/14) % de dor nos ossos Quase todos Limitada
[0158] A Tabela 4 mostra o perfil superior da combinação de plinabulina e pegfilgrastim versus o tratamento com pegfilgrastim.
Exemplo 3
[0159] Foi realizado um estudo randomizado multicêntrico, com Fase
3. A parte da fase 3 é duplo cega. Um total estimado de 180 pacientes com câncer de mama pôde ser registrado na parte da Fase 3 deste estudo. Os pacientes são separados por região (China e Japão vs resto do mundo).
[0160] Os pacientes receberam até 4 ciclos de um regime de quimioterapia à base de docetaxel/doxorrubicina /ciclofosfamida, a cada 3 semanas (21 dias). No dia 1 do ciclo 1, todos os pacientes receberam docetaxel (75 mg/m?), doxorrubicina (50 mg/m?) e ciclofosfamida (500 mg/m?) -Taxotere, Adriamicina e Ciclofosfamida (TAC).
[0161] Na Fase 3 (tratamento duplo cego), os Ciclos 1 a 4 consistiram de TAC (ou TC durante os Ciclos 2 a 4) administrado IV no dia 1, a cada 21 dias. Os pacientes receberam uma dose única de plinabulina ou placebo IV ao longo de 30 minutos (t5 minutos) de uma maneira duplo cega, 30 minutos após o término da infusão de TAC (ou TC durante os Ciclos 2 a 4). No dia 2 de cada ciclo (=24 horas após a conclusão da quimioterapia) os pacientes receberam uma dose única de pegfilgrastim (6,0 mg) ou placebo (injeção subcutânea) de uma maneira duplo cega. A plinabulina e o placebo correspondente foram administrados em um volume igual. O pegfilgrastim foi administrado em uma dose de 6 mg na forma de uma seringa de dose única. O placebo correspondente foi administrado em um volume igual.
Exemplo 4
[0162] A combinação de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) e plinabulina foi testada em relação ao seu efeito na redução da neutropenia induzida por quimioterapia ou terapia de radiação. Os pacientes que tinham câncer recebendo quimioterapia mielossupressora ou terapia de radiação são distribuídos nos grupos a seguir: Braço (1) administração de uma combinação de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) na faixa de aproximadamente 1mg-25mg (por exemplo, 0,1mg- 6mg, l1mg-5,5mg, 2mg-5,5 mg, 2mg-4mg, 3mg-6mg, 3mg-5,5mg, 4mg- 5,5mg ou menor que 6mg) e plinabulina na faixa de aproximadamente 1 mg/m?-50 mg/m? (por exemplo, 1-20, 1-30, 5-10, 5-30, 5, 10, 20, 30 mg/m2?); Braço (2) administração de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) sozinho; Braço (3) administração de plinabulina sozinha; e Braço (4) administração de placebo.
[0163] Plinabulina ou Placebo Correspondente: A plinabulina foi administrada em uma dose selecionada (por exemplo, 1-20, 1-30, 5-10, 5- 30, 5, 10, 20, 30 mg/m?2. Em um grupo de controle, o placebo correspondente foi administrado em um volume igual. Pegfilgrastim ou Placebo Correspondente: O pegfilgrastim foi administrado de forma subcutânea na dose selecionada (por exemplo, 0,1mg-6mg, 1mg-5,5mg, 2mg-5,5 mg, 2mg-4mg, 3mg-6mg, 3mg-5,9mg, 4mg-5,5mg ou menor que 6mg) na forma de uma seringa de dose única. Em outro grupo de controle, o placebo correspondente foi administrado em um volume igual.
[0164] A abordagem de farmacocinética da população pode ser utilizada para caracterizar a farmacocinética da plinabulina e do pegfilgrastim após a administração de uma quimioterapia ou uma radioterapia. As avaliações farmacocinéticas incluem pressão sanguínea e DSN em vários ciclos do estudo.
[0165] É esperado que a combinação de G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) e plinabulina seja eficiente na redução da incidência de neutropenia, particularmente neutropenia grave de grau 3/4 e que a combinação possa manter a contagem de neutrófilos do paciente para permitir o tratamento continuado da quimioterapia.

Claims (69)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia, caracterizado por que compreende a coadministração de plinabulina e um ou mais fármacos de G-CSF.
2. Método de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, caracterizado por que compreende a coadministração de plinabulina e um ou mais fármacos de G-CSF.
3. Método, de acordo com Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por que o fármaco de G-CSF é pegfilgrastim.
4. Método, de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por que o fármaco de G-CSF é selecionado de Neupogen*”, Tevagrastimº, Biograstimº, Ratiograstimº, Zarxioº, Filgrastim Hexalº, Neulastaº, Granocyte”, Neutroginº, Neu-upº, Rolontis”, Aiduo (mecapegfilgrastim, Hengrui) e Fulphila*º.
5. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4, caracterizado por que a dosagem total do fármaco de G-CSF utilizada em um ciclo de 21 dias está na faixa de 0,1 mg a 20 mg.
6. Método, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por que a dosagem total do fármaco de G-CSF utilizada em um ciclo de 21 dias é menor que 6 mg.
7. Método, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por que a dosagem total do fármaco de G-CSF utilizada em um ciclo de 21 dias é de 1,5 mg.
8. Método, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por que a dosagem total do fármaco de G-CSF em um ciclo de 21 dias é de 3mg.
9. Método, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por que a dosagem total do fármaco de G-CSF em um ciclo de 21 dias é de 6 mg.
10. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9, caracterizado por que o fármaco de G-CSF é administrado em uma dose única em um ciclo de 21 dias.
11. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9, caracterizado por que o fármaco de G-CSF é administrado em duas ou mais doses em um ciclo de 21 dias.
12. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 11, caracterizado por que o fármaco de G-CSF é administrado utilizando um injetor “on-body”.
13. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 12, caracterizado por que o fármaco de G-CSF é administrado de forma subcutânea.
14. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 13, caracterizado por que compreende a administração do fármaco de G-CSF pelo menos 24 horas após a administração da quimioterapia.
15. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 13, caracterizado por que compreende a administração do fármaco de G-CSF dentro de 24 horas após a administração da quimioterapia.
16. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 13, caracterizado por que compreende a administração do fármaco de G-CSF quando o paciente tem uma contagem absoluta de neutrófilos que é menor que 1,5 x 10º/L.
17. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 13, caracterizado por que compreende a administração de duas ou mais doses do fármaco de G-CSF em que uma primeira dose do fármaco de G-CSF é administrada entre 24 horas e 48 horas após a administração da quimioterapia.
18. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 17, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina dentro de 24 horas após a administração da quimioterapia.
19. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 18, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina dentro de 2 horas após a administração da quimioterapia.
20. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 19, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina dentro de 1 hora após a administração da quimioterapia.
21. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 20, caracterizado por que compreende a administração de uma dose única de plinabulina em um ciclo de tratamento de 21 dias.
22. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 21, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina em uma dosagem total na faixa de 1 mg/m? a 50 mg/m? em um ciclo de 21 dias.
23. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 22, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina em uma dosagem total menor ou igual a 40 mg/m? em um ciclo de 21 dias.
24. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 23, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina em uma dosagem total de 10 mg/m? em um ciclo de 21 dias.
25. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 23, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina em uma dosagem total de 20 mg/m? em um ciclo de 21 dias.
26. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 23, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina em uma dosagem total de 30 mg/m? em um ciclo de 21 dias.
27. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 23, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina em uma quantidade total na faixa de 10 mg a 60 mg em um ciclo de 21 dias.
28. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 23, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina em uma quantidade total de 40 mg em um ciclo de 21 dias.
29. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 27, caracterizado por que a quimioterapia compreende a administração de docetaxel e nenhum outro agente quimioterapêutico.
30. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 27, caracterizado por que a quimioterapia compreende a administração de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC); docetaxel e ciclofosfamida (TC); doxorrubicina e ciclofosfamida (AC); docetaxel e doxorrubicina (TA); docetaxel; doxorrubicina; ou ciclofosfamida.
31. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 27, caracterizado por que a quimioterapia deixa de compreender docetaxel.
32. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31, caracterizado por que o paciente tem um câncer de mama avançado ou metastásico, câncer de mama inicial, câncer pulmonar de células médias e grandes, câncer de próstata metastásico refratário.
33. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 31, caracterizado por que o paciente tem câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de mama, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer cervical, melanoma, glioblastoma, leucemia mieloide, mieloma, linfoma ou leucemia.
34. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 33, caracterizado por que a plinabulina é administrada menos de 1 hora após a administração da quimioterapia.
35. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a34, caracterizado por que a plinabulina é administrada 30 min após a administração da quimioterapia.
36. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 35, caracterizado por que a neutropenia é uma neutropenia de grau 3 ou 4.
37. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 36, caracterizado por que a neutropenia é uma neutropenia de Grau 4.
38. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 37, caracterizado por que compreende redução da incidência de neutropenia de grau 3 ou 4 em pelo menos 5%.
39. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 38, caracterizado por que compreende a redução da duração da neutropenia de grau 3 ou 4 em pelo menos 2 vezes.
40. Kit, que compreende um agente quimioterapêutico, 1 mg a 80 mg de plinabulina e 0,1 mg a 20 mg de G-CSF, caracterizado por que a quimioterapia, o G-CSF e a plinabulina são fornecidos em recipientes esterilizados separados.
41. Kit, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por que a quantidade de plinabulina é menor que 50 mg.
42. Kit, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por que a quantidade de plinabulina é de 10 mg.
43. Kit, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por que a quantidade de plinabulina é de 20 mg.
44. Kit, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por que a quantidade de plinabulina é de 30 mg.
45. Kit, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por que a quantidade de plinabulina é de 40 mg.
46. Recipiente de Kit, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 40 a 45, caracterizado por que a quantidade de G-CSF é menor que 10 mg.
47. Kit, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 40 a 46, caracterizado por que a quantidade de G-CSF é de 6 mg.
48. Kit, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 40 a 46, caracterizado por que a quantidade de G-CSF é de 3 mg.
49. Kit, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 40-46,
caracterizado por que a quantidade de G-CSF é de 1,5 mg.
50. Método de Redução de Dor em Ossos Induzida por Fármaco de G- CSF, caracterizado por que compreende a administração de uma quantidade eficiente de plinabulina.
51. Método de Alívio de Efeito de Supressão Imunológica Induzido por Fármaco de G-CSF, caracterizado por que compreende a administração de uma quantidade eficiente de plinabulina.
52. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, compreende um ou mais ciclos do regime de quimioterapia, caracterizado por que cada ciclo do regime de quimioterapia compreende independentemente: a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos no dia 1, a administração de plinabulina no dia 1 e a administração de um ou mais fármacos de G-CSF no dia 2, em que a plinabulina é administrada dentro de 12 horas, dentro de 4 horas, dentro de 2 horas ou dentro de 1 hora após a administração dum ou mais agentes quimioterapêuticos.
53. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que um ou mais fármacos de G-CSF são administrados dentro de 24 horas após a administração da plinabulina.
54. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que compreende dois a quatro ciclos do regime de quimioterapia.
55. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que cada ciclo do regime de quimioterapia independentemente dura até 30 dias.
56. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 55, caracterizado por que cada ciclo do regime de quimioterapia dura 21 dias.
57. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que um ou mais agentes quimioterapêuticos são selecionados, independentemente em cada ciclo do regime de quimioterapia, do grupo que consiste de: docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida.
58. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 56, caracterizado por que a plinabulina é administrada, independentemente em cada ciclo do regime de quimioterapia, em uma única ou em várias doses de até 40 mg/m? 10 a 50 minutos ou 20 a 40 minutos após a administração dum ou mais agentes quimioterapêuticos.
59. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 56, caracterizado por que a plinabulina é administrada,
independentemente em cada ciclo do regime de quimioterapia, em uma dose única de 5 mg/m?, 10 mg/m? ou 20 mg/m? 25 a 35 minutos ou 28 a 32 minutos ou 30 minutos após a administração dum ou mais agentes quimioterapêuticos.
60. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que um ou mais fármacos de G-CSF são selecionados, independentemente em cada ciclo do regime de quimioterapia, do grupo que consiste de: Neupogenº, Tevagrastimº, Biograstimº, Ratiograstimº, Zarxioº”, Filgrastim Hexal”, Neulasta”, Granocyte”, Neutroginº, Neu-upº, Rolontis”, Aiduo (mecapegfilgrastim, Hengrui) e Fulphilaº.
61. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que um ou mais fármacos de G-CSF são pegfilgrastim.
62. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que um ou mais fármacos de G-CSF são administrados, independentemente em cada ciclo do regime de quimioterapia, em uma única ou em várias doses de até 6 mg pelo menos 24 horas após a administração dum ou mais agentes quimioterapêuticos.
63. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que um ou mais fármacos de G-CSF são administrados, independentemente em cada ciclo do regime de quimioterapia, em uma única ou em várias doses de até 6 mg 20 a 50 horas após a administração de plinabulina.
64. Método de Tratamento de Neutropenia Induzida por Quimioterapia ou de Estimulação de Sobrevivência de Neutrófilos, de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por que um ou mais fármacos de G-CSF são administrados, independentemente em cada ciclo do regime de quimioterapia, em uma dose única de 1,5 mg, 3,0 mg ou 6 mg 20 a 30 horas após a administração de plinabulina.
65. Plinabulina, caracterizada por que é para uso em combinação com um ou mais fármacos de G-CSF para o tratamento de neutropenia induzida por uma quimioterapia.
66. Plinabulina, caracterizada por que é para uso em combinação com um ou mais fármacos de G-CSF para estimulação da sobrevivência de neutrófilos.
67. Plinabulina, caracterizada por que é para uso na redução de dor nos ossos induzida por um fármaco de G-CSF.
68. Plinabulina, caracterizada por que é para uso no alívio de um efeito de supressão imunológica induzido por um fármaco de G-CSF.
69. Plinabulina, caracterizada por que é para uso em combinação com um ou mais fármacos de G-CSF para o tratamento de neutropenia induzida por uma quimioterapia ou a estimulação da sobrevivência de neutrófilos em um ou mais ciclos do regime de quimioterapia, cada ciclo do regime de quimioterapia compreendendo independentemente: a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos no dia 1,
a administração de plinabulina no dia 1 e a administração de um ou mais fármacos de G-CSF no dia 2,
em que a plinabulina é administrada dentro de 12 horas, dentro de 4 horas, dentro de 2 horas ou dentro de 1 hora após a administração dum ou mais agentes quimioterapêuticos. 7O.
Uso de Plinabulina e Um ou Mais Fármacos de G-CSF, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar a neutropenia induzida por quimioterapia ou promover a estimulação de sobrevivência de neutrófilos ou a redução da dor em ossos induzida por fármaco de G-CSF ou no alívio de um efeito de supressão imunológica induzido por um fármaco de G-CSF.
BR112020015758-9A 2018-02-01 2019-01-30 Composição e método para reduzir neutropenia induzida por quimioterapia através da administração de plinabulina e agente de g-csf BR112020015758A2 (pt)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862625290P 2018-02-01 2018-02-01
US62/625,290 2018-02-01
US201862713486P 2018-08-01 2018-08-01
US62/713,486 2018-08-01
US201862749060P 2018-10-22 2018-10-22
US62/749,060 2018-10-22
US201862757648P 2018-11-08 2018-11-08
US62/757,648 2018-11-08
PCT/US2019/015867 WO2019152530A1 (en) 2018-02-01 2019-01-30 Composition and method for reducing chemotherapy-induced neutropenia via the administration of plinabulin and a g-csf agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020015758A2 true BR112020015758A2 (pt) 2020-12-08

Family

ID=67479904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020015758-9A BR112020015758A2 (pt) 2018-02-01 2019-01-30 Composição e método para reduzir neutropenia induzida por quimioterapia através da administração de plinabulina e agente de g-csf

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20210030843A1 (pt)
EP (1) EP3746076A4 (pt)
JP (2) JP2021512121A (pt)
KR (1) KR20200116477A (pt)
CN (1) CN112105363A (pt)
AU (1) AU2019216305A1 (pt)
BR (1) BR112020015758A2 (pt)
CA (1) CA3089391A1 (pt)
IL (1) IL276197A (pt)
NZ (1) NZ766454A (pt)
SG (1) SG11202006990TA (pt)
WO (1) WO2019152530A1 (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10238650B2 (en) 2015-03-06 2019-03-26 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of treating cancer associated with a RAS mutation
WO2017011399A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc Plinabulin compositions
IL260933B2 (en) 2016-02-08 2023-04-01 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Preparations containing tocorsol or its analogues
EP3463337A4 (en) 2016-06-06 2020-02-12 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING NEUTROPENIA
CN110431135A (zh) 2017-01-06 2019-11-08 大连万春布林医药有限公司 微管蛋白结合化合物及其治疗用途
CA3052190A1 (en) 2017-02-01 2018-08-09 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing neutropenia
BR112020014960A2 (pt) 2018-01-24 2020-12-22 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composição e método para redução de trombocitopenia
US11684655B2 (en) 2019-05-31 2023-06-27 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating neutorpenia using G-CSF protein complex
CN113613654B (zh) * 2019-10-15 2024-01-26 大连万春布林医药有限公司 普那布林在制备增加非转移性乳腺癌患者触珠蛋白的药物中的用途
KR20220110747A (ko) * 2019-12-05 2022-08-09 한미약품 주식회사 화학 요법 또는 방사선 요법으로 유도된 호중구감소증을 치료하는 방법
CA3186416A1 (en) * 2020-07-17 2022-01-20 John A. Barrett Methods of treating chemotherapy induced neutropenia using fixed doses of g-csf protein complex
WO2022133492A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for generating anti-tumor immune response
KR102375269B1 (ko) * 2021-01-27 2022-03-17 한미약품 주식회사 단백질 액상 제제 및 이의 제조방법
CN113456643B (zh) * 2021-08-11 2022-04-01 遵义医科大学 一种含普那布林的药物组合及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ594055A (en) * 2009-01-16 2013-03-28 Teva Pharma New stable formulations of recombinant human albumin-human granulocyte colony stimulating factor fusion protein
CN105705148B (zh) * 2013-10-11 2021-03-23 大连万春布林医药有限公司 使用普那布林和紫杉烷的组合的癌症疗法
EP3463337A4 (en) * 2016-06-06 2020-02-12 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING NEUTROPENIA
CA3052190A1 (en) * 2017-02-01 2018-08-09 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing neutropenia

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202006990TA (en) 2020-08-28
KR20200116477A (ko) 2020-10-12
IL276197A (en) 2020-09-30
EP3746076A4 (en) 2021-12-22
RU2020126600A (ru) 2022-03-01
CN112105363A (zh) 2020-12-18
US20210030843A1 (en) 2021-02-04
JP2021512121A (ja) 2021-05-13
NZ766454A (en) 2024-02-23
WO2019152530A1 (en) 2019-08-08
AU2019216305A1 (en) 2020-08-27
JP2024015120A (ja) 2024-02-01
EP3746076A1 (en) 2020-12-09
CA3089391A1 (en) 2019-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020015758A2 (pt) Composição e método para reduzir neutropenia induzida por quimioterapia através da administração de plinabulina e agente de g-csf
US20220378784A1 (en) Method of reducing neutropenia
JP7405881B2 (ja) 好中球減少症を低減させるための組成物および方法
ES2304509T3 (es) Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y gestion de los sindromes mieloplasicos.
KR20180105685A (ko) 투카레솔 또는 이의 유사체를 함유하는 조성물
BR112020014960A2 (pt) Composição e método para redução de trombocitopenia
CN115315260A (zh) 治疗癌症的疗法
RU2790989C2 (ru) Способ уменьшения нейтропении
RU2790989C9 (ru) Способ уменьшения нейтропении
US20230218618A1 (en) Administration of sumo-activating enzyme inhibitor and anti-cd38 antibodies
NZ755858B2 (en) Method of reducing neutropenia
KR20240110997A (ko) 호중구감소증의 감소 방법
BRPI0615446A2 (pt) uso do composto ácido(+) 1,4-dihidro-7-[(3s,4s)-3-metóxi-4-(metilamino)-1-pirrolid inil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxìlico enantiomericamente puro, e, composto ácido(+) 1,4-dihidro-7-[3s,4s)-3-metóxi-4-(metilamino)-1-pirrolidi nil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina -3-carboxìlico enantiomericamente puro

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]