KR20180105685A - 투카레솔 또는 이의 유사체를 함유하는 조성물 - Google Patents

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KR20180105685A
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란 황
라몬 모한랄
조지 케네스 로이드
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비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드.
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Abstract

암을 치료하기 위해 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물이 본 명세서에 개시된다. 일부 구현예는 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 면역 관문 억제제를 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공-투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 식 (I)의 화합물 및 피나불린을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공-투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 식 (I)의 화합물, 하나 이상의 면역 관문 억제제를 공-투여함으로써 암에 대항하는 T-세포 활성화의 공동-자극을 제공하는 방법에 관한 것이다.

Description

투카레솔 또는 이의 유사체를 함유하는 조성물
임의의 우선권 출원에 대한 참고에 의한 편입
본원은 미국 가출원 번호 62/292,763(2016년 2월 8일 출원, 이의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)을 우선권으로 주장한다.
분야
본 발명은 화학 및 의약의 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 투카레솔 및 이의 유사체, 투카레솔 또는 이의 유사체를 함유하는 조성물, 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
인간 암은 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성하는 수많은 유전적 및 후생유전적 변이를 갖는다 (Sjoblom 등, 2006). T 및 B 림프구로 구성된 적응성 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 수용력과 최상의 특이성으로 강력한 항암 잠재력을 가진다.
최근의 암 면역요법 연구는 활성화된 효과기 세포의 입양-전달, 관련된 항원에 대한 면역화, 사이토카인과 같은 비-특이적 면역-자극 제제 제공, 또는 항암 효과기 세포에 대한 억제제 제거에 의한 항종양 면역력을 고양시키는 접근법에 대해 실질적 노력을 집중하여 왔다. 면역 조절제와 특정 면역 관문 억제제를 개발하려는 노력은 진전된 흑색종 환자의 치료를 위해 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)에 결합하고 이를 억제하는 항체인 이필리무맙의 개발과 같은 암을 치료하기 위한 신규한 면역치료적 접근법을 제공하기 시작했다 (Hodi 등, 2010). 또한, 항-PD-1 항체인 니볼루맙과 펨브라주맙은 흑색종, NSCLC 및 신장암을 치료하는데 승인되었으나, 환자는 단지 이들 요법에 대한 반응이 제한적이었다. 비록 암이 대다수의 환자에게 불치의 질환으로 남아 있지만, 암 면역요법에 사용될 수 있는 효과적인 치료제를 개발할 특별한 필요가 존재한다.
발명의 요약
일부 구현예는 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 면역 관문 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00001
.
일부 구현예는 식 (I)의 화합물 및 피나불린을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예는 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 면역 관문 억제제를 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공-투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예는 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 (I)의 화합물, 하나 이상의 면역 관문 억제제; 및 피나불린을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공-투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예는 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 (I)의 화합물 및 피나불린을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공-투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다.
도 1은 PD-1 항체, PD-1 항체/투카레솔, PD-1 및 CTLA-4 항체, 및 PD-1 항체/CTLA-4 항체/투카레솔을 포함하는 각각의 4개의 처리 그룹에서 종양 성장을 도시한다.
도 2는 각각의 4개의 처리 그룹 PD-1 항체, PD-1 항체/투카레솔, PD-1 및 CTLA-4 항체, 및 PD-1 항체/CTLA-4 항체/투카레솔의 항종양 효과를 도시한다.
도 3은 검시에서 MC38 종양 중량에 대한 PD-1 항체와 함께 투카레솔의 효과를 도시한다.
도 4는 PD-1/CTLA-4 항체 및 PD-1 항체/CTLA-4 항체/투카레솔을 포함하는 각각의 3개의 처리 그룹에서 MC 38 종양 성장을 도시한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 사용되는 화합물은 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다,
Figure pct00002
Y1은 하이드록실, C1-4 알킬아미노 및 아실아미노로부터 선택되되, 이는 그의 C1-4 알킬 모이어티를 가지며;
Y2, Y3 및 Y4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
Q1은
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이되, 식 중 Q2 및 Q3는 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 시아노, 카복실 또는 이의 유도체, 5-테트라졸릴 및 알킬설포닐카바밀로부터 선택되되, 이는 그의 C1-6 알킬 모이어티를 가지며; 그리고
n은 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
일부 구현예에서, Y1은 하이드록실이고, Y2, Y3 및 Y4 모두는 수소이고, Q1은
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
일 때, 이때 X는 알킬설포닐카바밀이다.
일부 구현예에서, Y2, Y3 및 Y4에 대한 할로겐은 요오드, 브롬, 염소 및 불소로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, Q2 및 Q3에 대한 알킬은 독립적으로 1 내지 2개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉 메틸 또는 에틸). 일부 구현예에서, Q2 및 Q3에 대한 알킬은 메틸일 수 있다.
일부 구현예에서, 카복실 유도체로서 X는 지방족 및 방향족 탄화수소 에스테르 예컨대 알킬 및 아르알킬 에스테르를 포함하는 에스테르를 포함하되, 여기서 예를 들어 알킬은 C1-12 알킬 및 바람직하게는 C1-4 알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸)이고, 아르알킬은 예를 들어 벤질; 및 비치환된 아미드, N-치환된 아미드 및 N,N-이치환된 아미드를 포함하는 아미드 (환형 및 복소환형 아미드 포함)이고, 치환체 기(들)은 예를 들어 지방족 탄화수소 예컨대 알킬, 특히 C1-6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸이다.
일부 구현예에서, 알킬아미노로서 Y1은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 그 예는 염산 및 아세트산이다.
일부 구현예에서, X는 시아노, 5-테트라졸릴, C1-6 알킬 모이어티를 갖는 알킬설포닐카바밀 및 기 --CO, Y (여기서 Y는 --OR1이되, R1은 수소, C1-6 알킬 또는 벤질이거나, 또는 Y는 --NR2R3이되, 여기서 R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬임)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, X는 카복실이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다.
투카레솔, 4-[(2-포르밀-3-하이드록시-페녹시)메틸]벤조산, 및 그것의 유사체는 면역 조절제이다. 이들 화합물은 U.S. 특허 No 4,535,183 (이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에서 상술한 방법 및 절차에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 화합물은 공통자극 신호전달 내지 CD4-양성 및 CD8-양성 T-세포를 향상시켜, 종양-세포-사멸로 이어질 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 화합물은 공동자극 신호를 CD4+ T-세포 및 CD8+ T-세포에 제공하여, Na+ 및 K+ 수송을 활성화시키고, MAP 키나제 ERK-2의 수준에서 T-세포 수용체 (TCR) 신호전달로 수렴하고, 및 프라이밍 for 증가된 강도 칼슘 신호전달을 프라이밍할 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 화합물은 악성 흑색종을 가지고 있는 환자에서 Th1 반응을 선호하는 면역강화제로서 생물학적으로 활성일 수 있다.
피나불린, (3Z,6Z)-3-벤질리덴-6-{[5-(2-메틸-2-프로파닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸렌}-2,5-피페라진디온은 천연 화합물 페닐라히스틴의 합성 유사체이다. 피나불린은 U.S. 특허 번호 7,064,201 및 7,919,497(이는 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에서 상술한 방법 및 절차에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 피나불린은, 종양 특이적 항원이 효과기 세포를 프라이밍하기 위해 수지상 세포에 의해 제공된 리프절로 수지상 세포의 항원 흡수 및 이동을 효율적으로 촉진할 수 있다. 수지상 세포의 피나불린에의 노출은 수지상 세포의 성숙을 유도할 수 있고 T 세포를 프라이밍하는 능력을 상당히 증가시킨다. 일부 구현예에서, 피나불린은 항종양 면역 향상 효과를 촉진하기 위해 종양 미세환경의 면역 조절을 통해 종양 크기 감소를 매개할 수 있다. 일부 구현예에서, 실질적인 치료 상승효과는 피나불린을 면역 관문 억제제와 배합시킬 때 달성될 수 있다.
일부 구현예는 하나 이상의 면역 관문 억제제, 예컨대 CTLA4 (세포독성 T 림프구 항원-4), PD1 (프로그래밍된 세포사 단백질 1), PD-L1 (프로그래밍된 세포사 리간드 1), PD-L2(프로그래밍된 세포사 리간드 2), PD-L3(프로그래밍된 세포사 리간드 3), PD-L4(프로그래밍된 세포사 리간드 4), LAG-3 (림프구 활성화 유전자-3), 및 TIM-3 (T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질-3)의 억제제와 병용한 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1의 결합 리간드이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4의 결합 리간드이다. 일부 구현예는 피나불린과 병용한 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예는 하나 이상의 면역 관문 억제제 및 피나불린과 병용한 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예는 피나불린과 병용한 투카레솔의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예는 하나 이상의 면역 관문 억제제 및 피나불린과 병용한 투카레솔의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제와 병용한 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예는 PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 및 CTLA-4의 억제제 와 병용한 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예는 PD-1의 억제제, PD-L1의 억제제, 및 CTLA-4의 억제제와 병용한 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제와 병용한 투카레솔의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 다른 추가의 관문 억제제는 투여되지 않는다. 치료에서 다른 추가의 관문 억제제를 갖지 않으면 감소된 또는 최소 독성을 갖는 효과적인 치료를 달성하는데 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, CTLA-4의 억제제는 투여되지 않는다.
일부 구현예는 PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 및 CTLA-4의 억제제 와 병용한 투카레솔의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, CTLA-4의 억제제는 3 mg/kg 미만의 용량으로 투여된다. CTLA-4 억제제의 용량이 암 또는 종양 성장을 치료하기 위해 사용된 종래의 용량 (예를 들어, 3 mg/kg) 미만일 때, 투카레솔, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 및 CTLA-4의 억제제의 조합물을 사용하는 치료는 감소된 독성과 함께 증가된 효능으로 이어질 수 있다.
일부 구현예는 PD-1 또는 PD-L1의 억제제 및 CTLA-4의 억제제 와 병용한 투카레솔의 용도에 관한 것이고, 여기서 상기 CTLA-4의 억제제는 약 3 mg/kg 이상의 용량으로 투여된다. CTLA-4 억제제의 용량이 암 또는 종양 성장을 치료하기 위해 사용된 종래의 용량 (예를 들어, 3 mg/kg)일 때, 이러한 조합물을 사용하는 치료는 증가된 독성 없이 증가된 효능으로 이어질 수 있다.
PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현된 주요 면역 관문 수용체이고 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1, 및 BTLA를 포함하는 수용체의 CD28 계열의 구성원이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "PD-1"는 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 동형체, 및 종 동족체, 및 hPD-1과 함께 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
PD-1에 대한 다양한 세포 표면 당단백질 리간드는 동정되었고, 상기 리간드는 항원-제시 세포 뿐만 아니라 많은 인간 암 상에서 발현된 PD-L1, PD-L2, PD-L3, 및 PD-L4를 포함하고 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 하향조절하는 것으로 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-Ll), hPD-Ll의 변이체, 동형체, 및 종 동족체, 및 hPD-Ll과 함게 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "PD-L2"는 인간 PD-L2 (hPD-L2), hPD-L2의 변이체, 동형체, 및 종 동족체, 및 hPD-L2 와 함께 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "PD-L3"는 인간 PD-L3 (hPD-L3), hPD-L3의 변이체, 동형체, 및 종 동족체, 및 hPD-L3 와 함께 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "PD-L4"는 인간 PD-L4 (hPD-L4), hPD-L4의 변이체, 동형체, 및 종 동족체, 및 hPD-L4 와 함께 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
CTLA-4 (세포독성 T-림프구-관련된 단백질 4)는 면역 관문으로서 기능하는 단백질 수용체로서, 하향조절한다 면역계를 하향조절한다. CTLA4는 T 세포의 표면 상에서 발견되고, 또한 면역글로불린 (Ig) 상과의 구성원이며; CTLA-4는 단일 세포외 Ig 도메인을 포함한다. CTLA-4 전사체는 세포독성 활성을 갖는 T 세포 모집단에서 발견되었고, 이는 CTLA-4가 세포용해 반응에서 기능할 수 있음을 시사한다.
본 명세서에 기재된 식 (I)의 화합물 (예를 들어, 투카레솔)은 선천적인 면역계 예컨대 천연 살해 세포, 비만 세포, 호산구, 호염기구를 활성화하기 위해 사용될 때 면역 관문 억제제 예컨대 PD-1/PD-L1 항체와의 상승작용 효과를 가질 수 있고; 그리고 식균 세포는 대식세포, 중성구, 및 수지상 세포를 포함한다. 선천적인 면역계의 활성화는 암을 치료하거나 종양 성장을 억제하는데 효과적일 수 있다.
본 명세서에서 기술된 식 (I)의 화합물 (예를 들어, 투카레솔)은 종양 성장을 억제하기 위해 사용될 때 PD-1/PD-L1 항체와 같은 면역 관문 억제제와 상승작용 효과를 가질 수 있다. 또한, 식 (I)의 화합물은 종양 성장을 억제하기 위해 사용될 때 면역 관문 억제제 PD-1 항체 및 CTLA-4 항체 둘 모두와 함께 상승작용 효과를 또한 가질 수 있다. 식 (I)의 화합물 (예를 들어, 투카레솔)은 일반적으로 하나 이상의 다른 면역 관문 억제제와 함께 사용될 때 CTLA-4 항체보다 우수한 항종양 특성을 가질 수 있으며 CTLA-4항체보다 더 나은 독성 및 안전성 프로파일을 갖는다. 따라서, 투카레솔은 화학요법에서 CTLA-4 항체의 우월한 대체물 또는 보충물로 사용될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 개시내용이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 공보는 그 전문이 참조로 편입된다. 본 명세서에서 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한 이 부문에서의 것이 우선한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 캐리어" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅물, 항균 및 항진균제, 등장액 및 흡수 지연제와 기타 동종의 것을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당해 분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립불가능한 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그것의 사용이 고려된다. 또한, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 아쥬반트가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물에 다양한 성분의 함입에 대한 고려사항들은 예를 들어 문헌 [Gilman 등 (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press]에 기술되어 있고, 이것은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 단당류 또는 단당류 유도체일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어 개, 고양이, 마우스, 랫트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 영장류 또는 조류, 예를 들어, 닭뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다.
용어 "포유동물"은 그것의 통상적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 이것은 구체적으로, 비제한적으로, 유인원 (침팬지, 꼬리 없는 원숭이, 원숭이) 및 인간을 포함한 영장류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 랫트, 마우스, 기니아 피그 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 질환이나 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 경감시키거나, 또는 그의 개시의 가능성을 감소시키는데 효과적이고, 그리고 질환 또는 병태를 치료하는 것을 포함할 수 있는 치료제의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료 목적을 위해 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 질환 또는 병태의 증상을 아직 나타내지는 않았으나 특정 질병이나 병태에 민감하거나, 또는 달리는 그 위험에 있는 대상체를 치료하여, 이로써 환자가 질환 또는 병태를 전개할 가능성을 상기 치료가 감소시키는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 처치"는 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 치료제를 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "화학치료제"는 전이 또는 신생물의 성장을 감소, 예방, 완화, 제한 및/또는 지연시키거나, 또는 신생물의 괴사 또는 세포자멸사 또는 임의의 다른 기전에 의해 직접적으로 신생물성 세포를 사멸시키거나, 또는 달리는 신생물성 질환이 있는 대상체에서 전이 또는 신생물의 성장을 감소, 예방, 완화, 제한 및/또는 지연시키기 위해 약제학적으로 유효량으로 사용될 수 있는 제제를 지칭한다. 화학치료제는 비제한적으로, 예를 들어, 플루오로피리미딘; 피리미딘 뉴클레오사이드; 퓨린 뉴클레오사이드; 항엽산제, 백금-기반 제제; 안트라사이클린/안트라센디온; 에피포도필로톡신; 캄프토테신; 호르몬; 호르몬 복합체; 항호르몬제; 효소, 단백질, 펩타이드 및 다클론성 및/또는 단클론성 항체; 빈카 알카로이드; 탁산; 에포틸론; 항미세소관 제제; 알킬화제; 항대사물질; 토포이소머라제 억제제; 항바이러스제; 및 다양한 다른 세포독성 및 세포증식억제제를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 제약상 사용하기에 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 사례에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기성 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성된다. 염이 유래된 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 염이 유래된 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성된다. 염이 유래된 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄, 및 기타 동종의 것을 포함하고; 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 염이 유래된 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환 아민, 환형 아민, 염기성 이온교환수지, 및 기타 동종의 것, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 많은 그와 같은 염은 하기에 기재된 바와 같이 당해 기술에 공지되어 있다: WO 87/05297 (Johnston 등, 1987년 9월 11일 공개, 이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b" (여기서 "a" 및 "b"는 정수임)은 지정된 기 중 탄소 원자의 수를 지칭한다. 즉, 기는 "a" 내지 "b" (포함)개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 원소 주기율표의 7족의 방사선-안정적인 원자, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 중 임의의 하나를 의미하고, 불소 및 염소가 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 완전 포화된 것(즉, 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않음)인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본 명세서에서 나타날 때는 언제나, 수치 범위 예컨대 "1 내지 20"은 주어진 범위에서 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는, 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등 (20개 이하의 탄소 원자 포함)으로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포함한다). 알킬기는 또한, 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬 기는 "C1-4 알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C1-4 알킬"는, 알킬 사슬 중 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 식 -OR를 지칭하되, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 예컨대 "C1-9 알콕시"인데, 이는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬티오"는 식 -SR을 지칭하되 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 예컨대 "C1-9 알킬티오" 및 기타 동종의 것이고, 이는 비제한적으로 메틸메르캅토, 에틸메르캅토, n-프로필메르캅토, 1-메틸에틸메르캅토 (이소프로필메르캅토), n-부틸메르캅토, 이소-부틸메르캅토, sec-부틸메르캅토, tert-부틸메르캅토, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 고리 골격 중 탄소만을 함유하는 방향족 고리 또는 고리계 (즉, 2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 융합 고리)를 지칭한다. 아릴이 고리계일 대, 이러한 계 중 모든 고리는 방향족이다. 아릴기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한, 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "아릴"의 경우를 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴기는 "C6-10 아릴," "C6 또는 C10 아릴," 또는 유사한 명칭로서 지정될 수 있다. 아릴기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 및 안트라세닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 골격 중 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계 (즉, 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 이상의 융합 고리)를 지칭한다. 헤테로아릴이 고리계일 때, 이러한 계 중 모든 고리는 방향족이다. 헤테로아릴기는 5-18개의 고리 멤버 (즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는, 고리 골격을 만드는 원자의 수)를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한, 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로아릴"의 경우를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 5-10개의 고리 멤버 또는 5-7개의 고리 멤버를 갖는다. 헤테로아릴기는 "5-7 원 헤테로아릴," "5-10 원 헤테로아릴," 또는 유사한 명칭으로서 지정될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는, 비제한적으로, 퓨릴, 티에닐, 프탈라지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 및 벤조티에닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아실"은 -C(=O)R를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴이다. 비-제한적인 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다.
"O-카복시" 기는 "-OC(=O)R" 기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴으로부터 선택된다.
"C-카복시" 기는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비-제한적인 예는 카복실 (즉, -C(=O)OH)를 포함한다.
"설포닐" 기는 "-SO2R" 기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"아미노" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. 비-제한적인 예는 유리 아미노 (즉, -NH2)를 포함한다.
"아미노알킬" 기는 알킬렌기를 통해 연결된 아미노기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치환된 기는 또 다른 원자 또는 기를 위해 하나 이상의 수소 원자가 교한된 비치환된 모체 기로부터 유래된다. 달리 나타내지 않는 한, 기가 "치환된"인 것으로 간주될 때, 상기 기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴 (이는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬 (이는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로사이클릴 (이는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬 (이는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴 (이는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬 (이는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴 (이는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(C1-C6)알킬 (이는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬 (즉, 에테르), 아릴옥시, 설프하이드릴 (메르캅토), 할로(C1-C6)알킬 (예를 들어, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시 (예를 들어, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 설피닐, 설포닐, 및 옥소 (=O)로부터 독립적으로 하나 이상의 치환체로 치환됨을 의미한다. 기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기재되는 경우는, 상기 기는 상기 치환체로 치환될 수 있다.
특정 라디칼 명명 규약은 문맥에 따라 모노-라디칼 또는 디-라디칼을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 치환체가 분자의 나머지 부분에 2개의 부착점을 필요로 하는 경우에, 상기 치환체는 디-라디칼인 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 부착점을 필요로 하는 알킬로 확인된 치환체는 디-라디칼 예컨대 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 다른 라디칼 명명 규약은 라디칼이 디-라디칼 예컨대 "알킬렌" 또는 "알케닐렌"인 것을 명확히 나타낸다.
치환체가 디-라디칼 (즉, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착점을 가짐)로 묘사되는 경우, 달리 나타내지 않는 한 치환체는 임의의 지향성 배치형태로 부착될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는
Figure pct00007
로 묘사된 치환체는 A가 분자의 맨왼쪽 부착점에 부착되도록 배향된 치환체뿐만 아니라 A가 분자의 맨오른쪽 부착점에 부착되는 경우를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 구현예가 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 비록 본 명세서에서 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 구현예의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 공보는 상기 공보가 인용된 것과 연관하여 방법 및/또는 물질을 개시하고 기술하기 위해 본 명세서에 참고로 편입된다.
투여 및 약제학적 조성물
일부 구현예는 본 명세서에 기재된 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 면역 관문 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 추가로, 피나불린을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 결합 리간드이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L2 억제제 또는 조합된 PD-L1/PD-L2 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 식 (I)의 화합물, 제1 면역 관문 억제제 및 제2 면역 관문 억제제를 포함하되, 상기 제1 면역 관문 억제제는 제2 면역 관문 억제제와 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 면역 관문 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 면역 관문 억제제는 PD-1 억제제이고, 그리고 상기 제2 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 일부 구현예에서, 제1 면역 관문 억제제는 PD-L1 억제제이고, 그리고 상기 제2 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 일부 구현예에서, 제1 면역 관문 억제제는 PD-L2 억제제이고, 그리고 상기 제2 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 식 (I)의 화합물 및 PD1의 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 식 (I)의 화합물 및 PD-L1의 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 식 (I)의 화합물, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 및 CTLA-4의 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 T 세포 조절 기능을 억제할 수 있는 작은 펩타이드 제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 T 세포 조절 기능을 억제할 수 있는 소분자 (예를 들어 500 달톤 미만)일 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 T-세포 활성화의 공동-자극을 제공하는 분자일 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 천연 살해 세포 활성화의 공동-자극를 제공하는 분자일 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L2 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L3 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L4 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR, 또는 TIM3의 항체이다.
항체는 α-CD3-APC, α-CD3-APC-H7, α-CD4-ECD, α-CD4-PB, α-CD8-PE-Cy7, α-CD-8-PerCP-Cy5.5, α-CD11c-APC, α-CD11b-PE-Cy7, α-CD11b-AF700, α-CD14-FITC, α-CD16-PB, α-CD19-AF780, α-CD19-AF700, α-CD20-PO, α-CD25-PE-Cy7, α-CD40-APC, α-CD45-바이오틴, 스트렙타비딘-BV605, α-CD62L-ECD, α-CD69-APC-Cy7, α-CD80-FITC, α-CD83-바이오틴, 스트렙타비딘-PE-Cy7, α-CD86-PE-Cy7, α-CD86-PE, α-CD123-PE, α-CD154-PE, α-CD161-PE, α-CTLA4-PE-Cy7, α-FoxP3-AF488 (클론 259D), IgG1-아이소타입-AF488, α-ICOS (CD278)-PE, α-HLA-A2-PE, α-HLA-DR-PB, α-HLA-DR-PerCPCy5.5, α-PD1-APC, VISTA, 공통자극 분자 OX40, 및 CD137로부터 선택될 수 있다.
다양한 항체 (Abs)은 PD-1, PD-Ll, PD-L2, PD-L3, 또는 PD-L4에 대한 고-친화도 결합을 갖는 항체를 포함하는 본 명세서에 기재된 조성물에서 사용될 수 있다. 고친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 (예를 들어, 인간 PD-1에 결합하고 다른 종, 예컨대 사이노몰구스 원숭이로부터의 PD-1와 가교결합할 수 있는) 인간 mAbs (HuMAbs)는 미국 특허 번호 8,008,449 (이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에 개시되었다. 고친화도로 PD-Ll에 특이적으로 결합하는 HuMAbs는 미국 특허 번호 7,943,743 (이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음) 에 개시되었다. 다른 항-PD-1 mAbs는 예를 들어, U.S. 특허 번호 6,808,710, 7,488,802 및 8,168,757, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493(이들 모두는 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있음) 에 기재되었다. 항-PD-Ll mAbs는 예를 들어, U.S. 특허 번호 7,635,757 및 8,217,149, U.S. 공개 번호 2009/0317368, 및 PCT 공개 번호 WO 2011/066389 및 WO 2012/14549(이들 모두는 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에 기재되었다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 HuMAb는 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 (또한 본 명세서에서 일명 니볼루맙), 4A1 1, 7D3 및 5F4로부터 선택될 수 있고, 이들 모두는 미국 특허 번호 8,008,449 에서 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 HuMAb는 3G10, 12A4 (또한 본 명세서에서 일명 BMS-936559), 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 1 1E6, 12B7, 및 13G4로부터 선택될 수 있고, 이들 모두는 미국 특허 번호 7,943,743 에서 기재되어 있다.
일부 구현예는 식 (I)의 화합물 및 피나불린을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 희석제는 콜리포르 HS15® (폴리옥실 (15)-하이드록시스테아레이트)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 희석제는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 희석제는 콜리포르 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 희석제는 콜리포르 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있고, 상기 콜리포르는 희석제의 총 중량을 기준으로 약 40중량 %이고, 프로필렌 글리콜은 약 60중량 %이다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제.
표준 약제학적 제형 기술은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물, 예컨대 하기에 개시된 것을 제조하기 위해 사용될 수 있다: Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)(이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음). 따라서, 일부 구현예는 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다: (a) 안전하고 치료적 유효량의 피나불린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; (b) 면역 관문 억제제 및 (c) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합.
다른 구현예는 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 면역 관문 억제제를 별개의 조성물에서 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다. 따라서, 일부 구현예는 하기를 포함하는 제1 약제학적 조성물: (a) 안전하고 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합; 및 하기를 포함하는 제2 약제학적 조성물: (a) 하나 이상의 면역 관문 억제제 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함한다.
다른 구현예는 식 (I)의 화합물 및 피나불린을 별개의 조성물에서 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다. 따라서, 일부 구현예는 하기를 포함하는 제1 약제학적 조성물: (a) 안전하고 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합; 및 하기를 포함하는 제2 약제학적 조성물: (a) 피나불린 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함한다.
다른 구현예는 식 (I)의 화합물, 하나 이상의 면역 관문 억제제, 및 피나불린을 별개의 조성물에서 공투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다. 따라서, 일부 구현예는 하기를 포함하는 제1 약제학적 조성물: (a) 안전하고 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합; 및 하기를 포함하는 제2 약제학적 조성물: (a) 하나 이상의 면역 관문 억제제 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합; 및 하기를 포함하는 제3 약제학적 조성물: (a) 피나불린 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 투여는 경구로, 설하로, 구강으로, 피하로, 정맥내로, 비강내로, 국소적으로, 경피로, 진피내로, 복강내로, 근육내로, 폐내로, 질로, 직장으로, 또는 안구내로를 비제한적으로 포함하는 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대해 허용된 투여 방식 중 임의의 것을 통해서일 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 구현예의 대상인 징후의 치료에 관례적이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅물, 항균 및 항진균제, 등장의 및 흡수 지연제 및 기타 동종의 것을 포?한다. 약제학적 활성 서브스턴스를 위한 그와 같은 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 공지되어 있다. 임의의 종래의 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립불가능한 것을 제외하고, 치료 조성물 중 그것의 사용이 고려된다. 또한, 다양한 아쥬반트 예컨대 당해 분야에서 통상적으로 사용될 것들이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물 중 다양한 성분의 봉입체에 대한 고려사항들은 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: Gilman 등 (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press (이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
약제학적으로-허용가능한 담체 또는 성분으로 쓰일 수 있는 서브스턴스의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말화된 트라가칸쓰; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산마그네슘; 황산칼슘; 식물성 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참께 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 테오브로마의 오일; 폴리올 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 TWEENS; 습윤제, 그와 같은 나트륨 라우릴 설페이트; 착색제; 풍미제; 정제화 제제, 안정화제; 산화방지제; 보존제; 무발열원 물; 등장의 염수; 및 포스페이트 완충 용액이다.
본 명세서에서 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투약 형태로 제공된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "단위 투약 형태"는 양호한 의료 실시에 따라 단일 용량으로, 동물, 바람직하게는 포유동물 대상체에 투여하기에 적합한 화합물 또는 조성물의 양을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 투약 형태의 제조는 투약 형태가 1일 1회 또는 요법의 과정마다 한번 투여됨을 의미하지 않는다. 이러한 투여 형태는 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여될 것으로 고려되며, 일정 기간 (예를 들어, 약 30분 내지 약 2 내지 6 시간)에 걸쳐 주입으로서 투여될 수 있거나, 또는 연속 주입으로서 투여될 수 있고, 그리고 단일 투여가 구체적으로 제외되지는 않지만, 요법의 과정 동안 한번 초과로 투여될 수 있다. 숙련가는 제형이 요법의 전체 과정을 구체적으로 고려하지 않고 그러한 결정은 제형보다는 치료의 당해 분야의 숙련가에게 남겨진다는 것을 인식할 것이다.
상기에 기재된 바와 같은 유용한 조성물은 다양한 투여 경로, 예를 들어, 경구, 설하, 구강, 비강, 직장, 국소 (경피 및 진피내를 포함함), 안구, 뇌내, 두개내, 척추강내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 또는 다른 비경구적 투여 경로에 대해 임의의 다양한 적합한 형태일 수 있다. 숙련가는 경구 및 비강 조성물이 흡입으로 투여되고 이용가능한 방법론을 사용하여 제조되는 조성물을 포함한다는 것을 인정할 것이다. 원하는 특정한 투여 경로에 따라, 당해 분야에서 공지된 다양한 약제학적으로-허용가능한 캐리어가 사용될 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 캐리어는, 예를 들어, 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 향수성 물질, 표면-활성제, 및 캡슐화 서브스턴스를 포함한다. 화합물 또는 조성물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는 선택적인 약제학적으로-활성 물질이 포함될 수 있다. 화합물 또는 조성물과 연계하여 이용된 캐리어의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 실제적인 물질의 양을 제공하기에 충분하다. 본 명세서에 기재된 방법에서 유용한 투약 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참조 문헌들에 기재되어 있고, 그 모두는 본 명세서에 참고로 편입된다: 문헌 [Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002)]; 문헌 [Lieberman 등, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989)]; 및 문헌 [Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)].
다양한 경구 투약 형태가 사용될 수 있고 정제, 캡슐 (예를 들어 고체 겔 캡슐 및 액체 겔 캡슐), 과립 및 벌크 분말과 같은 고형 형태를 포함한다. 정제는 압축, 습제 정제, 장용 코팅, 당-코팅, 필름-코팅, 또는 다중-압축될 수 있고, 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 유동-유도제, 및 용융화제를 함유한다. 액체 경구 투약 형태는 비-발포제 과립으로부터 재구성된 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액, 및 발포제 과립로부터 재구성된 발포 제제를 포함하며, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 용융화제, 착색제 및 풍미제를 함유한다.
경구 투여용 단위 투약 형태의 제조에 적합한 약제학적으로-허용가능한 담체는 당해 분야에서 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 불활성 희석제로서 종래의 약제학적으로-양립가능한 아쥬반트, 예컨대 탈산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 활택제 예컨대 이산화규소는 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료는, 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 풍미제, 예컨대 아스파르탐, 사카린, 멘톨, 박하, 및 과일 풍미제는, 씹을 수 있는 정제를 위한 유용한 아쥬반트이다. 캡슐은 전형적으로 상기에 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 중요하지 않은 2차 고려사항들 예컨대 맛, 비용, 및 저장 안정성에 좌우되고, 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
경구 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 그와 같은 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로-허용가능한 담체는 당해 기술에 공지되어 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액용 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액에 대해, 전형적인 현탁화제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸쓰 및 나트륨 알기네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며; 그리고 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한, contain 상기에 개시된 하나 이상의 성분 예컨대 감미제, 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
그와 같은 조성물은 또한, 상기 대상체 조성물이 원하는 국소 도포의 부근의 위장관에서, 또는 원하는 작용을 연장하기 위해 여러 번 방출되도록, 종래의 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅물로 코팅될 수 있다. 그와 같은 투약 형태는 전형적으로, 비제한적으로, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라짓 코팅물, 왁스 및 셸락 중 하나 이상을 포함한다.
본 명세서에서 기재된 조성물은 선택적으로 다른 약물 활성물질을 포함할 수 있다.
대상 화합물의 전신 전달을 달성하는데 유용한 다른 조성물은 설하, 볼 및 비강 투약 형태를 포함한다. 그와 같은 조성물은 전형적으로 가용성 충전제 서브스턴스 예컨대 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제 예컨대 아카시아, 미세결정성 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 중 하나 이상을 포함한다. 상기에 개시된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 산화방지제 및 풍미제가 또한, 포함될 수 있다.
국소 안과 사용을 위해 제형화된 액체 조성물은 이것이 눈에 국소적으로 투여될 수 있도록 제형화된다. 비록 때때로 제형 고려사항들 (예를 들어 약물 안정성)이 최적의 안락을 보다 적게 요할 수 있을지라도 안락은 가능한 한 극대화될 수 있다. 안락이 극대화될 수 없는 경우, 액체는 액체가 국소 안과 사용에 대해 환자에게 허용될 수 있도록 제형화될 수 있다. 추가로, 안과적으로 허용가능한 액체는 단일 사용으로 포장될 수 있거나 다중 사용에 대한 오염을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
안과 적용을 위해, 용액 또는 약제는 종종 주요 비히클로서 생리 식염수를 사용하여 제조된다. 안과 용액은 바람직하게는 적절한 완충계로 편안한 pH로 유지될 수 있다. 제형은 또한 통상적인, 약제학적으로 허용가능한 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 보전제는, 비제한적으로, 벤즈알코늄 염화물, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은, 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함한다. 유용한 계면활성제는, 예를 들어, Tween 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클은 본 명세서에서 개시된 안과용 약제 에서 사용될 수 있다. 이들 비히클은, 비제한적으로, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함한다.
긴장성 조정제는 첨가된 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 비제한적으로, 염, 특히 염화나트륨, 칼륨 염화물, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 긴장성 조정제를 포함한다.
pH를 조정하기 위한 다양한 완충액 및 수단이 사용될 수 있는데, 단, 수득한 제제가 안과적으로 허용가능해야 한다. 많은 조성물에 대해, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충액은 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 인산염 버퍼 및 보레이트 완충액. 산 또는 염기는, 필요에 따라 이들 제형의 pH를 조정하기 위해 사용될 수 있다.
안과적으로 허용가능한 산화방지제는, 비제한적으로, 나트륨 메타바이설파이트, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다.
안과용 약제 내에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 디나트륨이지만, 다른 킬레이트제가 또한, 원위치에 또는 함께 사용될 수 있다.
국소용에 대해, 본 명세서에 개시된 조성물을 포함하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액, 등이 이용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 보조-용매, 유화제, 침투 증강제, 보존제 시스템, 및 완화제를 포함할 수 있다.
정맥내 투여를 위해, 본 명세서에 기재된 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제, 예컨대 염수 또는 덱스트로스 용액에 용해 또는 분산될 수 있다. 적합한 부형제는 원하는 pH를 달성하기 위해 포함될 수 있는데, 상기 부형제는 비제한적으로 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, HCl, 및 시트르산을 포함한다. 다양한 구현예에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7의 범위이다. 산화방지제 부형제는 아황산수소나트륨, 아세톤 아황산수소나트륨, 나트륨 포름알데하이드, 설폭실레이트, 티오우레아, 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물 내에 발견된 적합한 부형제의 다른 비-제한적인 예는 나트륨 또는 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 탄수화물 예컨대 덱스트로스, 만니톨, 및 덱스트란을 포함할 수 있다. 추가의 허용가능한 부형제는 하기에 기재되어 있다: Powell, 등, Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 and Nema 등, Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332(이 둘 모두는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨). 항미생물제는 또한, 페닐수은 니트레이트, 티메로살, 벤즈에토늄 염화물, 벤즈알코늄 염화물, 페놀, 크레졸, 및 클로로부탄올을 비제한적을 포함하여 정균 또는 진균증식억제 용액을 달성하기 위해 포함될 수 있다.
정맥내 투여용 조성물은 투여 직전에 물 중 적합한 희석제 예컨대 멸균수, 염수 또는 덱스트로스와 함게 재구성된 1종 초과의 고체의 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 비경구로 투여할 준비가 되어 있는 용액 내에 제공된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 투여 전에 추가 희석된 용액 내에 제공된다. 본 명세서에서 기재된 화합물과 또 다른 제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 구현예에서, 조합물은 혼합물로서 간병인에게 제공될 수 있고, 간병인은 투여 전에 2 종의 제제를 혼합할 수 있거나, 또는 2 종의 제제는 별도로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 다른 치료제 와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 치료 예컨대 화학요법, 방사선, 및 생물학적 요법과 함께 투여되거나 사용될 수 있다.
치료 방법
일부 구현예는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 명세서 기재된 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 면역 관문 억제제를 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예는 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 (I)의 화합물, 하나 이상의 면역 관문 억제제, 및 피나불린을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예는 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 (I)의 화합물 및 피나불린을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 동물, 예를 들어, 포유동물, 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
일부 구현예는 하나 이상의 면역 관문 억제제인 식 (I)의 화합물을 공-투여함으로써 암에 대항하는 T-세포 활성화의 공동-자극을 제공하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 하나 이상의 면역 관문 억제제인 식 (I)의 화합물을 공-투여함으로써 암에 대항하는 천연 살해 세포의 공동-자극을 제공하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다.
일부 구현예에서, 암은 PD-1의 결합 리간드를 발현시키는 암 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1의 결합 리간드는 PD-L1이다. 일부 구현예에서, PD-1의 결합 리간드는 PD-L2이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 추가로, PD-1의 결합 리간드를 발현시키는 암 세포를 동정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 추가로, PD-L1을 발현시키는 암 세포를 동정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 추가로, PD-L2를 발현시키는 암 세포를 동정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 추가로, PD-L3 또는 PD-L4를 발현시키는 암 세포를 동정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, PD-1의 결합 리간드를 발현시키는 암 세포의 동정은 결합 리간드의 존재의 검출을 위해 검정을 사용하는 것을 포함한다. 적용가능 검정의 예는 비제한적으로 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트 및 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (Dako로부터 입수가능)를 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 CTLA-4의 결합 리간드를 발현시키는 암 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, CTLA-4의 결합 리간드는 B7.1 또는 B7.2이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 추가로, CTLA-4의 결합 리간드를 발현시키는 암 세포를 동정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 추가로, B7.1 또는 B7.2를 발현시키는 암세포를 동정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 이필리무맙, 다카바진, BMS 936559, 아테졸리주맙, 두발리무맙, 또는 이들의 임의의 조합물이다.
일부 구현예에서, 암은 두경부암, 폐암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 신장암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, 교모세포종, 골수종, 림프종, 또는 백혈병이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 신장 세포 암종, 악성 흑색종, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 호지킨 림프종 또는 편평상피 세포 암종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 유방암, 결장암, 직장암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 위암, 신장 세포 암종, 간암, 췌장암, 림프종 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 고형 종양 또는 혈액 암이다.
일부 구현예에서, 암은 검출가능한 수준으로 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2를 발현시키는 임의의 세포를 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및 PD-1 억제제 (또는 PD-L1 억제제/PD-L2 억제제)의 조합은 CTLA-4 및 PD-1 억제제 (또는 PD-L1 억제제/PD-L2 억제제)의 조합보다 더 나은 안전성 프로파일 및 더 낮은 독성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및 PD-1 억제제 (또는 PD-L1 억제제/PD-L2 억제제)의 조합에 대한 치료 지수는 CTLA-4 및 PD-1 억제제 (또는 PD-L1 억제제/PD-L2 억제제)의 조합의 치료 지수보다 더 크다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다.
일부 구현예는 대상체에서 암 관련된 종양 맥관구조를 파괴하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 식 (I)의 화합물 및 피나불린을 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 관련된 종양 맥관구조를 파괴하는 방법은 추가로, 하나 이상의 면역 관문 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다.
다양한 암은 종양 맥관구조의 형성과 관련된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 상기 암은 흑색종, 췌장암, 결장직장 선암종, 뇌종양, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호르몬 난치의 전이성 전립선암, 전이성 유방암, 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 두경부암, 전립선암, 결장암, 역형성 갑상선암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예는 본 명세서에 기재된 조성물, 및/또는 약제학적 조성물을, 추가의 약제와 공-투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같이, 일부 구현예는 본 명세서에 기재된 식 (I)의 화합물을 하나 이상의 면역 관문 억제제와 공-투여하는 것을 포함하고, 일부 구현예는 본 명세서에 기재된 식 (I)의 화합물을 하나 이상의 면역 관문 억제제 및 피나불린과 동-투여하는 것을 포함하고, 그리고 일부 구현예는 본 명세서에 기재된 식 (I)의 화합물을 피나불린과 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다."공-투여"란, 2종 이상의 제제가, 실제로 언제 또는 어떻게 투여되는 지와는 무관하게 하나 이상의 다른 제제의 효능 및/또는 안전성에 대한 효과를 가질 정도로 투여된다는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 제제는 동시에 투여된다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 병용 투여는 제제를 단일 투약 형태로 배합하여 달성된다. 또 다른 구현예에서, 제제는 투여된 순차적으로. 일 구현예에서 제제는 동일한 경로를 통해, 예컨대 경구로 또는 정맥내로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 제제는 상이한 경로를 통해 투여되는데, 예컨대 하나는 경구로 투여되고, 또 다른 것은 i.v로 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 제제의 투여와 공-투여된 하나 이상의 제제의 투여 사이의 기간은 약 5min, 10 min, 20 min, 30min, 40min, 50min, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 5 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 14 일, 21 일, 28 일, 또는 30 일일 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 제제의 투여와 공-투여된 하나 이상의 제제의 투여 사이의 기간은 약 1 min-5min, 1min-10min, 1min-20min, 1min-30min, 1min-40min, 1min-50min, 1min-1h, 1min-2h, 1min-4h, 1min-6h, 1min-8h, 1min-10h, 1min-12 h, 1min-24h, 1min-36h, 1min-48h, 1min-60h, 1min-72h, 5 min-10min, 5min-20min, 5min-30min, 5min-40min, 5 min-50min, 5min-1h, 5min-2h, 5min-4h, 5min-6h, 5min-8h, 5min-10h, 5min-12 h, 5min-24h, 5min-36h, 5min-48h, 5min-60h, 5min-72h, 10min-20min, 10min-30min, 10min-40min, 10min-50min, 10min-1h, 10min-2h, 10min-4h, 10min-6h, 10min-8h, 10min-10h, 10min-12 h, 10min-24h, 10min-36h, 10min-48h, 10min-60h, 10min-72h, 30 min-40min, 30min-50min, 30min-1h, 30min-2h, 30min-4h, 30min-6h, 30min-8h, 30min-10h, 30min-12 h, 30min-24h, 30min-36h, 30min-48h, 30min-60h, 30min-72h, 1h-2h, 1h-4h, 1h-6h, 1h-8h, 1h-10h, 1h-12 h, 1h-24h, 1h-36h, 1h-48h, 1h-60h, 1h-72h, 6h-8h, 6h-10h, 6h-12 h, 6h-24h, 6h-36h, 6h-48h, 6h-60h, 6h-72h, 12h-24h, 12h-36h, 12h-48h, 12h-60h, 또는 12h-72h의 범위일 수 있다.
본 명세서에서 기재된 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물, 및 치료될 병태에 좌우되고; 적절한 용량의 선택은 숙련가의 지식 내에 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 식 (I)의 화합물을 약 0.01 mg/kg 내지 약 250 mg/체중 kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 120 mg/체중 kg, 약 0.5 mg/kg to 약 70 mg/체중 kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 15 mg/체중 kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 15 mg/체중 kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 12 mg/체중 kg, 또는 약 5.0 mg/kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 식 (I)의 화합물을 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2.5-5, 2.5-10, 2.5-20, 2.5-30, 2.5-40, 2.5-50, 2.5-60, 2.5-70, 2.5-80, 2.5-90, 2.5-100, 3-5, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 또는 100-400 mg/체중 kg의 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 식 (I)의 화합물은 약 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 18,19, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/체중 kg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 식 (I)의 화합물을 약 3 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 식 (I)의 화합물을 총 4회 용량으로 3주 마다 약 3 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 투카레솔이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 (예를 들어, 투카레솔)은 약 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10,.2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10,3-10, 5-10, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2.5-10, 2.5-20, 2.5-30, 2.5-40, 2.5-50, 2.5-60, 2.5-70, 2.5-80, 2.5-90, 2.5-100, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500, 또는 500-4000 mg/용량의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350,400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900, 또는 5000 mg/용량의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 약 25 mg, 50 mg, 또는 100 mg/용량의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 하나 이상의 관문 억제제를 약 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-60, 2-70, 2-80, 2-90, 2-100, 2.5-3, 2.5-3.5, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-9, 2.5-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 또는 100-400 mg/체중 kg의 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 하나 이상의 관문 억제제를 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/체중 kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 약 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-150, 1-200, 1-250, 1-300, 1-500, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-20, 2.5-30, 2.5-40, 2.5-50, 2.5-60, 2.5-70, 2.5-80, 2.5-90, 2.5-100, 2.5-200, 2.5-250, 2.5-300, 2.5-500, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 3-200, 3-250, 3-300, 3-500, 5-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500, 또는 500-4000 mg/용량의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, 27, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 mg/용량의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 PD-1의 억제제를 약 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-60, 2-70, 2-80, 2-90, 2-100, 2.5-3, 2.5-3.5, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-9, 2.5-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 또는 100-400 mg/체중 kg의 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 PD-1의 억제제를 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/체중 kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1의 억제제는 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1의 억제제는 약 2 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 약 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-150, 1-200, 1-250, 1-300, 1-500, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-20, 2.5-30, 2.5-40, 2.5-50, 2.5-60, 2.5-70, 2.5-80, 2.5-90, 2.5-100, 2.5-200, 2.5-250, 2.5-300, 2.5-500, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 3-200, 3-250, 3-300, 3-500, 5-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500, 또는 500-4000 mg/용량의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 약 10-30, 10-50, 10-80, 10-100, 10-125, 10-150, 10-175, 10-200, 10-250, 10-300, 10-400, 20-50, 20-100, 20-125, 20-150, 20-175, 20-200, 20-250, 20-300, 20-400, 30-50, 30-80, 30-100, 30-125, 30-150, 30-175, 30-200, 30-250, 30-300, 30-400, 40-50, 40-80, 40-100, 40-125, 40-150, 40-175, 40-200, 40-250, 40-300, 40-400, 50-80, 50-100, 50-125, 50-150, 50-175, 50-200, 50-250, 50-300, 또는 50-400 mg/용량의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 PD-L1의 억제제를 약 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-60, 2-70, 2-80, 2-90, 2-100, 2.5-3, 2.5-3.5, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-9, 2.5-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 또는 100-400 mg/체중 kg의 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 PD-L1의 억제제를 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/체중 kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, PD-L1 억제제 (예를 들어, 아테졸리주맙)은 약 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-150, 1-200, 1-250, 1-300, 1-500, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-20, 2.5-30, 2.5-40, 2.5-50, 2.5-60, 2.5-70, 2.5-80, 2.5-90, 2.5-100, 2.5-200, 2.5-250, 2.5-300, 2.5-500, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 3-200, 3-250, 3-300, 3-500, 5-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500, 또는 500-4000 mg/용량의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 약 500-1500, 600-1500, 700-1500, 800-1500, 900-1500, 1000-1500, 또는 1100-1300 mg/용량의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 약 1200 mg/용량의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 CTLA-4의 억제제 (예를 들어, 이필리무맙)을 약 0.5-1, 0.5-2, 0.5-3, 0.5-4, 0.5-5, 0.5-6, 0.5-7, 0.5-8, 0.5-9, 0.5-10, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-60, 2-70, 2-80, 2-90, 2-100, 2.5-3, 2.5-3.5, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-9, 2.5-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300 mg/체중 kg의 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 CTLA-4의 억제제를 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/체중 kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, CTLA-4의 억제제는 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, CTLA-4의 억제제는 3 mg/kg 미만의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, CTLA-4의 억제제는 약 0.5, 1, 1.5, 2, 또는 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 약 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90, 1-100, 1-150, 1-200, 1-250, 1-300, 1-500, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-20, 2.5-30, 2.5-40, 2.5-50, 2.5-60, 2.5-70, 2.5-80, 2.5-90, 2.5-100, 2.5-200, 2.5-250, 2.5-300, 2.5-500, 3-10, 3-20, 3-30, 3-40, 3-50, 3-60, 3-70, 3-80, 3-90, 3-100, 3-200, 3-250, 3-300, 3-500, 5-10, 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50,5-60, 5-70, 5-80, 5-90, 5-100, 7.5-10, 7.5-20, 7.5-30, 7.5-40, 7.5-50, 7.5-60, 7.5-70, 7.5-80, 7.5-90, 7.5-100, 10-10, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-60, 10-70, 10-80, 10-90, 10-100, 10-150, 10-200, 20-30, 20-40, 20-50, 20-60, 20-70, 20-80, 20-90, 20-100, 20-150, 20-200, 30-40, 30-50, 30-60, 30-70, 30-80, 30-90, 30-100, 30-150, 30-200, 40-50, 40-60, 40-70, 40-80, 40-90, 40-100, 40-150, 40-200, 40-300, 50-60, 50-70, 50-80, 50-90, 50-100, 50-150, 50-200, 50-250, 50-300, 60-80, 60-100, 60-150, 60-200, 70-100, 70-150, 70-200, 70-250, 70-300, 70-500, 70-750, 70-1000, 70-1500, 70-2000, 70-3000, 80-100, 80-150, 80-200, 80-250, 80-300, 80-500, 80-750, 80-1000, 80-1500, 80-2000, 80-3000, 90-100, 90-150, 90-200, 90-250, 90-300, 90-350, 90-400, 90-500, 90-750, 90-1000, 90-1500, 90-2000, 90-3000, 100-150, 100-200, 100-250, 100-300, 100-350, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1500, 100-2000, 100-2500, 100-3000, 100-3500, 100-4000, 200-500, 200-700, 200-1000, 200-1500, 200-2000, 200-2500, 200-3000, 200-3500, 200-4000, 500-1000, 500-1500, 500-2000, 500-2500, 500-3000, 500-3500, 또는 500-4000 mg/용량의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 약 10-30, 10-50, 10-80, 10-100, 10-125, 10-150, 10-175, 10-200, 10-250, 10-300, 10-400, 20-50, 20-100, 20-125, 20-150, 20-175, 20-200, 20-250, 20-300, 20-400, 30-50, 30-80, 30-100, 30-125, 30-150, 30-175, 30-200, 30-250, 30-300, 30-400, 40-50, 40-80, 40-100, 40-125, 40-150, 40-175, 40-200, 40-250, 40-300, 40-400, 50-80, 50-100, 50-125, 50-150, 50-175, 50-200, 50-250, 50-300, 또는 50-400 mg/용량의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 치료 스케줄은 식 (I)의 화합물 (예를 들어, 투카레솔) 및 하나 이상의 관문 억제제 (예를 들어, PD-1/PD-L1 억제제 및 CTLA-4 억제제)의 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 1회의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 스케줄은 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 2 주 또는 3 주마다 1회의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 스케줄은 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 2회의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 스케줄은 화학치료제 및 피나불린의 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기로 1주마다 1회의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 스케줄은 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 치료 주기로 1주마다 2회의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 스케줄은 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 3회의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 스케줄은 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 4회의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 스케줄은 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 5회의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 스케줄은 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주마다 6회의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 스케줄은 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 함한다 1 주, 2 주, 3 주, 또는 4 주마다 매일의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 공-투여는 하나 이상의 관문 억제제의 투여 전에 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 스케줄은 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회/일의 공-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 스케줄은 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 2, 3, 4, 5, 또는 6 일마다 1회의 공-투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 공-투여는 하나 이상의 관문 억제제를 투여한 후에 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제의 공-투여는 식 (I)의 화합물을 하나 이상의 관문 억제제와 동시에 투여하는 것을 포함한다. 1 초과의 관문 억제제가 투여될 때, 2개의 관문 억제제는 별도로 또는 동시에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물이 하나 이상의 관문 억제제의 투여 전에 투여될 때, 하나 이상의 관문 억제제는 식 (I)의 화합물의 투여 약 1 min, 5min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1h, 1.5h, 2h, 2.5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 또는 12h 후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 식 (I)의 화합물의 투여 약 1 min, 5min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1h, 1.5h, 2h, 2.5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h, 또는 24h 미만으로 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 식 (I)의 화합물의 투여 후에 약 1 min, 5min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1h, 1.5h, 2h, 2.5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h, 또는 24h 초과로 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 식 (I)의 화합물의 투여 약 1min-5min, 1min-10min, 1min-15min, 1min-20min, 1 min-25min, 1 min-30min, 0.25h-0.5h, 0.25-0.75h, 0.25-1h,0.5h-1h, 0.5h-2h, 0.5h-2.5h, 1h-2h, 1h-3h, 1h-5h 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 식 (I)의 화합물의 투여 약 1 min-5min, 1min-10min, 1min-20min, 1min-30min, 1min-40min, 1min-50min, 1min-1h, 1min-2h, 1min-4h, 1min-6h, 1min-8h, 1min-10h, 1min-12 h, 1min-24h, 1min-36h, 1min-48h, 1min-60h, 1min-72h, 5 min-10min, 5min-20min, 5min-30min, 5min-40min, 5 min-50min, 5min-1h, 5min-2h, 5min-4h, 5min-6h, 5min-8h, 5min-10h, 5min-12 h, 5min-24h, 5min-36h, 5min-48h, 5min-60h, 5min-72h, 10min-20min, 10min-30min, 10min-40min, 10min-50min, 10min-1h, 10min-2h, 10min-4h, 10min-6h, 10min-8h, 10min-10h, 10min-12 h, 10min-24h, 10min-36h, 10min-48h, 10min-60h, 10min-72h, 30 min-40min, 30min-50min, 30min-1h, 30min-2h, 30min-4h, 30min-6h, 30min-8h, 30min-10h, 30min-12 h, 30min-24h, 30min-36h, 30min-48h, 30min-60h, 30min-72h, 1h-2h, 1h-4h, 1h-6h, 1h-8h, 1h-10h, 1h-12 h, 1h-24h, 1h-36h, 1h-48h, 1h-60h, 1h-72h, 6h-8h, 6h-10h, 6h-12 h, 6h-24h, 6h-36h, 6h-48h, 6h-60h, 6h-72h, 12h-24h, 12h-36h, 12h-48h, 12h-60h, 또는 12h-72h 후에 투여된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제가 식 (I)의 화합물의 투여 전에 투여될 때, 하나 이상의 관문 억제제는 식 (I)의 화합물의 투여 약 1min-5min, 1min-10min, 1min-15min, 1min-20min, 1 min-25min, 1 min-30min, 0.25h-0.5h, 0.25-0.75h, 0.25-1h,0.5h-1h, 0.5h-2h, 0.5h-2.5h, 1h-2h, 1h-3h, 또는 1h-5h 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 식 (I)의 화합물의 투여 약 1 min, 5min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1h, 1.5h, 2h, 2.5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 또는 12h 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 식 (I)의 화합물의 투여 약 1 min, 5min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1h, 1.5h, 2h, 2.5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h, 또는 24h 미만으로 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 식 (I)의 화합물의 투여 약 1 min, 5min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1h, 1.5h, 2h, 2.5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, 10h, 11h, 12h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h, 또는 24h 초과 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 식 (I)의 화합물의 투여 약 1 min-5min, 1min-10min, 1min-20min, 1min-30min, 1min-40min, 1min-50min, 1min-1h, 1min-2h, 1min-4h, 1min-6h, 1min-8h, 1min-10h, 1min-12 h, 1min-24h, 1min-36h, 1min-48h, 1min-60h, 1min-72h, 5 min-10min, 5min-20min, 5min-30min, 5min-40min, 5 min-50min, 5min-1h, 5min-2h, 5min-4h, 5min-6h, 5min-8h, 5min-10h, 5min-12 h, 5min-24h, 5min-36h, 5min-48h, 5min-60h, 5min-72h, 10min-20min, 10min-30min, 10min-40min, 10min-50min, 10min-1h, 10min-2h, 10min-4h, 10min-6h, 10min-8h, 10min-10h, 10min-12 h, 10min-24h, 10min-36h, 10min-48h, 10min-60h, 10min-72h, 30 min-40min, 30min-50min, 30min-1h, 30min-2h, 30min-4h, 30min-6h, 30min-8h, 30min-10h, 30min-12 h, 30min-24h, 30min-36h, 30min-48h, 30min-60h, 30min-72h, 1h-2h, 1h-4h, 1h-6h, 1h-8h, 1h-10h, 1h-12 h, 1h-24h, 1h-36h, 1h-48h, 1h-60h, 1h-72h, 6h-8h, 6h-10h, 6h-12 h, 6h-24h, 6h-36h, 6h-48h, 6h-60h, 6h-72h, 12h-24h, 12h-36h, 12h-48h, 12h-60h, 또는 12h-72h 전에 투여된다.
치료 주기는, 레지멘이 임상적으로 용인되는 한, 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제에 대한 치료 주기는 n회 동안 반복되는데, 여기서 n은 2 내지 30 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 신규한 치료 주기는 이전의 치료 주기의 완료 직후에 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 세정 기간은 신규한 치료 주기 개시 전에 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 세정 기간은 1 주, 2 주, 3 주, 또는 4 주일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 용량은 각각의 치료 주기 동안 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 용량은 각각의 치료 주기로 상이할 수 있다 (예를 들어, 용량은 제1 치료 주기에 동안 20 mg, 제2 치료 주기에 동안 50 mg, 제3 치료 주기에 동안 100 mg일 수 있다).
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제가 치료의 하나의 주기로 투여된 후, 다음 치료 주기는 식 (I)의 화합물 단독을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제는 치료의 하나의 주기로 투여된 후, 다음 치료 주기는 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제 둘 모두를 투여할 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 (예를 들어, 투카레솔)은 치료 주기로서 3주마다 약 3 mg/kg의 용량으로 투여되고 및 치료 주기는 4회 반복된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제 (예를 들어, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 및 이들의 임의의 조합물 중 임의의 하나)는 각각의 치료 주기로 식 (I)의 화합물과 공-투여될 수 있고, 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 치료 주기 (예를 들어 제1 및 제3 치료 주기)의 절반으로 식 (I)의 화합물과 공-투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 하나 이상의 추가의 약제를 포함할 수 있다. 추가의 약제의 예는 다른 화학치료제를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: 아비라테론 아세테이트, 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, AC-T, 아드세트리스 (브렌툭시맙 베도틴), ADE, 아도-트라스투주맙 엠탄신,아드리아마이신 (독소루비신 하이드로클로라이드), 아파티닙 디말레에이트, 아피니토 (에버롤리무스), 아킨제오 (네투피탄트 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드), 알다라 (이미퀴모드), 알데스류킨, 알레센자 (알렉티닙), 알렉티닙, 알렘투주맙, 알림타 (페메트렉세드 디나트륨), 알록시 (팔로노세트론 하이드로클로라이드), 암보클로린 (클로르암부실), 암보클로린 (클로르암부실), 아미노레벌린산, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 아레디아 (팔미드로네이트 디나트륨), 아리미덱스 (아나스트로졸), 아로마신 (엑세메스탄), 아라논 (넬라라빈), 삼산화 비소, 아제라 (오파투무맙), 아스파라기나제 어위니아 크리샌써미, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 아자시티딘, BEACOPP, 베세눔 (카무스틴), 벨레오닥 (벨리노스타트), 벨리노스타트, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BEP, 베바시주맙, 벡사로텐, 벡사르 (토시투모맙 및 요오드 I 131 토시투모맙), 바이칼루타마이드, BiCNU (카무스틴), 블레오마이신, 블리나투모맙, 블린사이토 (블리나투모맙), 보르테조밉, 보술리프 (보수티닙), 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부설판, 카바지탁셀, 카보잔티닙-S-말레이트, CAF, 캄파쓰 (알렘투주맙), 캄프토사르 (이리노테칸 하이드로클로라이드), 카페시타빈, 카폭스, 카락 (플루오로우라실--국소), 카보플라틴, 카보플라틴-탁솔, 카르필조밉, 카무브리스 (카무스틴), 카무스틴, 카무스틴 임플란트, 카소덱스 (바이칼루타마이드), CeeNU (로무스틴), 세리티닙, 세루비딘 (다우노루비신 하이드로클로라이드), 세바릭스 (재조합 HPV 2가 백신), 세툭시맙, 클로르암부실, 클로르암부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라펜 (사이클로포스파마이드), 클로파라빈, 클로파렉스 (클로파라빈), 클로라르 (클로파라빈), CMF, 코비메티닙, 코메트리크 (카보잔티닙-S-말레이트), COPDAC, COPP, COPP-ABV, 코스메겐 (닥티노마이신), 코텔릭 (코비메티닙), 크리조티닙, CVP, 사이클로포스파마이드, 사이포스 (이포스파마이드), 시람자 (라무시루맙), 사이타라빈, 사이타라빈 리포좀, 사이토사르-U (사이타라빈), 사이톡산 (사이클로포스파마이드), 다브라페닙, 다카바진, 다코겐 (데시타빈), 닥티노마이신, 다라투무맙, 다잘렉스 (다라투무맙), 다사티닙, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐류킨 디프티톡스, 데노수맙, DepoCyt (사이타라빈 리포좀), 덱사메타손, 덱스라족산 하이드로클로라이드, 디누툭시맙, 도세탁셀, Doxil (독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀), 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀, Dox-SL (독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀), DTIC-Dome (다카바진), 에퓨덱스 (플루오로우라실--국소), 엘리텍 (라스부리카제), 엘렌세 (에피루비신 하이드로클로라이드), 엘로투주맙, 엘록사틴 (옥살리플라틴), 엘트롬보팍 올라민, 에멘드 (아프레피탄트), 엠플리시티 (엘로투주맙), 엔잘루타마이드, 에피루비신 하이드로클로라이드, EPOCH, 어비툭스 (세툭시맙), 에리불린 메실레이트, 에리벳지 (비스모데깁), 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에르위나제 (아스파라기나제 어위니아 크리샌써미), 에토포포스 (에토포시드 포스페이트), 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에바세트 (독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀), 에버롤리무스, 에비스타 (랄록시펜 하이드로클로라이드), 엑세메스탄, 5-FU (플루오로우라실 주사), 5-FU (플루오로우라실--국소), 파레스톤 (토레미펜), 패디닥 (파노비노스타트), 파슬로덱스 (풀베스트란트), FEC, 페마라 (레트로졸), 필그라스팀, 플루다라 (플루다라빈 포스페이트), 플루다라빈 포스페이트, 플루오로플렉스 (플루오로우라실--국소), 플루오로우라실 주사, 플루오로우라실―국소, 플루타미드, 폴렉스 (메토트렉세이트), 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 폴피리, 폴피리-베바시주맙, 폴피리-세툭시맙, 폴피리녹스, FOLFOX, 폴로틴 (프랄라트렉세이트), FU-LV, 풀베스트란트, 가다실 (재조합 HPV 4가 백신), 가다실 9 (재조합 HPV 9가 백신), 가싸이바 (오비누투주맙), 게피티닙, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬시타빈-시스플라틴, 젬시타빈-옥살리플라틴,젬투주맙 오조가마이신, 젬자르 (젬시타빈 하이드로클로라이드), 길로트리프 (아파티닙 디말레에이트), 글리벡 (이마티닙 메실레이트), 글라이아델 (카무스틴 임플란트), 글라이아델 웨이퍼 (카무스틴 임플란트), 글루카르피다제, 고세렐린 아세테이트, 할라벤 (에리불린 메실레이트),헤르셉틴 (트라스투주맙), HPV 2가 백신, 재조합, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, 재조합, 하이캄틴 (토포테칸 하이드로클로라이드), Hyper-CVAD, 이브란스 (팔보시클립), 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 얼음, 이클루식 (포나티닙 하이드로클로라이드), 이다마이신 (이다루비신 하이드로클로라이드), 이델랄리십, 이펙스 (이포스파마이드), 이포스파마이드, IL-2 (알데스류킨), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카 (이브루티닙), 이미퀴모드, 임리직 (탈리모젠 라헤파레프벡), 인라이타 (악시티닙), 인터페론 알파-2b, 재조합, 인터류킨-2 (알데스류킨), 인트론 A (재조합 인터페론 알파-2b), 요오드 I 131 토시투모맙 및 토시투모맙, 이필리무맙, 이레싸 (게피티닙), 이리노테칸 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드 리포좀, 이스토닥스 (로미뎁신), 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 익셈프라 (익사베필론), 자카피 (룩솔리티닙 포스페이트), 제브타나 (카바지탁셀), 캐싸일라 (아도-트라스투주맙 엠탄신), 케녹시펜 (랄록시펜 하이드로클로라이드), 케피반스 (팔리페르민), 키트루다 (펨브롤리주맙), 카이프롤리스 (카르필조밉), 란레오타이드 아세테이트, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 렌바티닙 메실레이트, 렌비마 (렌바티닙 메실레이트), 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류케란 (클로르암부실), 류프롤라이드 아세테이트, 레불란 (아미노레벌린산), 린폴리진 (클로르암부실), LipoDox (독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀), 로무스틴, 론서프 (트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드), 루프론 (류프롤라이드 아세테이트),루프론 데포 (류프롤라이드 아세테이트), 루프론 Depot-Ped (류프롤라이드 아세테이트), 루프론 Depot-3 Month (류프롤라이드 아세테이트), 루프론 Depot-4 Month (류프롤라이드 아세테이트), 린파르자 (올라파립), 마퀴보 (빈크리스틴 설페이트 리포좀), 마툴란 (프로카바진 하이드로클로라이드), 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 메가세 (메게스트롤 아세테이트), 메게스트롤 아세테이트, 메키니스트 (트라메티닙), 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스 (메스나), 메타졸라스톤 (테모졸로마이드), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 미토마이신 C, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미토자이트렉스 (미토마이신 C), MOPP, 모조빌 (플레릭사포르), 무수타젠 (메클로르에타민 하이드로클로라이드),뮤타마이신 (미토마이신 C), 마이엘란 (부설판), 마일로사드 (아자시티딘), 마일로타그 (젬투주맙 오조가마이신), 나노입자 파클리탁셀 (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 나벨빈 (비노렐빈 타르트레이트), 네시투무맙, 넬라라빈, 네오사르 (사이클로포스파마이드), 네투피탄트 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 뉴포겐 (필그라스팀), 넥사바르 (소라페닙 토실레이트), 닐로티닙, 닌라로 (익사조밉 시트레이트), 니볼루맙, 놀바덱스 (타목시펜 시트레이트), Nplate (로미플로스팀), 오비누투주맙, 오돔조 (소니데깁), OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 오마세탁신 메페석시네이트, 온카스파르 (페가스파르가스), 온단세트론 하이드로클로라이드, 오니바이드 (이리노테칸 하이드로클로라이드 리포좀), 온탁 (데닐류킨 디프티톡스), 옵디보 (니볼루맙), OPPA, 오시머티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 패드, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 팔로노세트론 하이드로클로라이드 및 네투피탄트, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파라플라트 (카보플라틴), 파라플라틴 (카보플라틴), 파조파닙 하이드로클로라이드, PCV, 페가스파르가스, 페그인터페론알파-2b, PEG-인트론 (페그인터페론알파-2b), 펨브롤리주맙, 페메트렉세드 디나트륨 퍼제타 (페르투주맙), 페르투주맙, 플라티놀 (시스플라틴), 플라티놀-AQ (시스플라틴), 플레릭사포르, 포말리도마이드, 포말리스트 (포말리도마이드), 포나티닙 하이드로클로라이드, 포트라자 (네시투무맙), 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카바진 하이드로클로라이드, 프롤류킨 (알데스류킨), 프롤리아 (데노수맙), 프로막타 (엘트롬보팍 올라민), 프로벤지 (시푸류셀-T), 퓨린톨 (메르캅토퓨린), 퓨릭산 (메르캅토퓨린), 라듐 223 이염화물, 랄록시펜 하이드로클로라이드, 라무시루맙, 라스부리카제, R-CHOP, R-CVP, 재조합 인간 파필로마바이러스 (HPV) 2가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스 (HPV) 9가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스 (HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙, R-EPOCH, 레블리미드 (레날리도마이드), 류마트렉스 (메토트렉세이트), 리툭시맙, 롤라피탄트 하이드로클로라이드, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루비도마이신 (다우노루비신 하이드로클로라이드), 룩솔리티닙 포스페이트, 스클레로솔 늑막내 에어로졸 (탈크),실툭시맙, 시푸류셀-T, 소마툴린 데포 (란레오타이드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙 토실레이트, 스프라이셀 (다사티닙), STANFORD V, 멸균된 탈크 분말 (탈크), 스테리탈크 (탈크), 스티바가 (레고라페닙), 수니티닙 말레이트, 수텐트 (수니티닙 말레이트), 실라트론 (페그인터페론알파-2b), 실반트 (실툭시맙), 신노비르 (탈리도마이드), 신리보 (오마세탁신 메페석시네이트), 타블로이드 (티오구아닌), TAC, 타핀라르 (다브라페닙), 타그리쏘 (오시머티닙), 탈크, 탈리모젠 라헤파레프벡, 타목시펜 시트레이트, 타라빈 PFS (사이타라빈), 타르세바 (에를로티닙 하이드로클로라이드), 타르그레틴 (벡사로텐), 타지그나 (닐로티닙), 탁솔 (파클리탁셀), 탁소테르 (도세탁셀), 테모다르 (테모졸로마이드), 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 톨락 (플루오로우라실--국소), 토포사르(에토포시드), 토포테칸 하이드로클로라이드, 토레미펜, 토리셀 (템시롤리무스), 토시투모맙 및 요오드 I 131, 토시투모맙, 토텍트 (덱스라족산 하이드로클로라이드), TPF, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트린다 (벤다무스틴 하이드로클로라이드), 트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드, 트리세녹스 (삼산화 비소), 타이커브 (라파티닙 디토실레이트), 유니툭신 (디누툭시맙), 우리딘 트리아세테이트, VAC, 반데타닙, VAMP, 바루비 (롤라피탄트 하이드로클로라이드), 벡티빅스 (파니투무맙), VeIP, 벨반 (빈블라스틴 설페이트), 벨케이드 (보르테조밉), 벨사르 (빈블라스틴 설페이트), 베무라페닙, 베페시드 (에토포시드), 비아두르 (류프롤라이드 아세테이트), 비다자 (아자시티딘), 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 PFS (빈크리스틴 설페이트), 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 리포좀, 비노렐빈 타르트레이트, VIP, 비스모데깁, 비스토가드 (우리딘 트리아세테이트), 보락세이즈 (글루카르피다제), 보리노스타트, 보트리엔트 (파조파닙 하이드로클로라이드), 웰코보린 (류코보린 칼슘), 잘코리 (크리조티닙), 젤로다 (카페시타빈), 셀리리, 크셀록스, 엑스게바 (데노수맙), 조피고 (라듐 223 이염화물), 엑스탄디 (엔잘루타마이드), 예르보이 (이필리무맙), 욘델리스 (트라벡테딘), 잘트랩 (Ziv-아플리베르셉트), 작시오 (필그라스팀), 젤보라프 (베무라페닙), 제발린 (이브리투모맙 티욱세탄), 지네카드 (덱스라족산 하이드로클로라이드), Ziv-아플리베르셉트, 조프란 (온단세트론 하이드로클로라이드), 졸라덱스 (고세렐린 아세테이트), 졸레드론산, 졸린자 (보리노스타트), 조메타 (졸레드론산), 자이델리그 (이델랄리십), 자이카디아 (세리티닙), 및 자이티가 (아비라테론 아세테이트).
본 발명을 추가로 설명하기 위해, 하기의 실시예가 포함된다. 실시예는 물론 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 청구항의 범위 내에서 이들 실시예들의 변형은 당해 분야의 숙련가의 범위 내에 있으며 본 명세서에서 기술되고 청구된 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 본 개시내용으로 무장하고 당해 분야에서 숙련된 숙련가는 소모적인 실시예 없이 본 발명을 제조하고 사용할 수 있다는 것을 독자는 인식할 것이다.
실시예
실시예 1. 종양 및 비-종양 세포 생존력에 대한 효과
1) 투카레솔
투카레솔 (0 - 1200 μM)은 인간 액체, 혈액, 및 고형 종양 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 결장직장, 비-소세포 폐암 (편평상피 및 선암종), 간세포, 신장, 췌장 및 유방암 세포주, 및 인간 비-종양 예컨대 HUVEC, PBMC, 피부 섬유아세포주의 패널에 72시간 동안 노출된다. 투카레솔은 단독으로 또는 관리 기준 제제 (1-100 μM)와 함께 연구된다. 모든 세포주는 24 -144 시간의 노출 시간과 함께 표준 혈청-함유 배지에서 성장된다. 세포 생존력은 예를 들어, 세포 TiterGlo ® 생존력 검정.을 사용하여 측정된다 효력 (IC50) 및 효능 (% 세포 사멸)는 비히클 대조군의 퍼센트 세포 성장으로부터 결정된다.
2) 투카레솔 플러스 PD-1 항체
PD-1 항체의 존재에서의 투카레솔 (0 - 1200 μM)는 인간 액체, 혈액, 및 고형 종양 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 결장직장, 비-소세포 폐암 (편평상피 및 선암종), 간세포, 신장, 췌장 및 유방암 세포주, 및 인간 비-종양 예컨대 HUVEC, PBMC, 피부 섬유아세포주의 패널에 72시간 동안 노출되고, 및 세포주의 생존력은 상기에 기재된 바와 같이 측정된다. 투카레솔 플러스 PD-1 항체의 존재에서의 세포주의 생존력은 CTLA-4 항체 플러스 PD-1 항체 또는 PD-1 항체 단독의 존재에서의 세포주의 생존력과 비교된다.
3) CTLA-4 항체 플러스 PD-1 항체
PD-1 항체의 존재에스의 CTLA-4 항체는 인간 액체, 혈액, 및 고형 종양 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 결장직장, 비-소세포 폐암 (편평상피 및 선암종), 간세포, 신장, 췌장 및 유방암 세포주, 및 인간 비-종양 예컨대 HUVEC, PBMC, 피부 섬유아세포주의 패널에 72시간 동안 노출되고, 및 세포주의 생존력은 상기에 기재된 바와 같이 측정된다.
4) 투카레솔 플러스 피나불린
피나불린의 존재에서의 투카레솔 (0 - 1200 μM)은 인간 액체, 혈액, 및 고형 종양 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 결장직장, 비-소세포 폐암 (편평상피 및 선암종), 간세포, 신장, 췌장 및 유방암 세포주, 및 인간 비-종양 예컨대 HUVEC, PBMC, 피부 섬유아세포주의 패널에 72시간 동안 노출되고, 및 세포주의 생존력은 상기에 기재된 바와 같이 측정된다.
투카레솔, 투카레솔 플러스 PD-1 항체, CTLA-4 항체 플러스 PD-1 항체, 및 투카레솔 플러스 피나불린의 존재에서의 세포주의 생존력이 비교된다.
실시예 2. T 세포 증식 반응의 강화작용
투카레솔, 투카레솔 플러스 PD-1 또는 PD-L1 항체, 투카레솔 플러스 CTLA-4 항체, CTLA-4 항체 플러스 PD-1 또는 PD-L1 항체, 및 투카레솔 플러스 피나불린을 포함하는 4개의 그룹은 T 세포 증식 반응의 강화작용을 결정하기 위해 시험된다.
세포 성숙 (CD40, CD80, CD86, MHC II)에 대한 마커는 시험 화합물과 20시간 인큐베이션 후 SP37A3 미성숙한 마우스 수지상 세포 (DC) 세포주에서 FACS 분석에 의해 측정된다. 검정은 하기에 의해 기재된 바와 같이 수행된다: Martin 등, Cancer Immuno Immunothe (2014) 63(9):925-38. (2014) 및 Muller 등, Cancer Immunol Res (2014) 2(8), 741-55. 화합물은 DMSO 중 10mM 모액으로서 제조되고 후속적으로 세포주 연구에서 사용하기 위해 세포 배양 배지에서 최종 농도로 희석되고 1 nM 내지 10 μM의 농도 범위에 걸쳐 연속 희석을 사용하여 검사되었다.
실시예 3. CD4 및 CD8 T 세포에 의한 시험관내 사이토카인 생산의 유도
투카레솔, 투카레솔 플러스 PD-1 또는 PD-L1 항체, 투카레솔 플러스 CTLA-4 항체, CTLA-4 항체 플러스 PD-1 또는 PD-L1 항체, 및 투카레솔 플러스 피나불린을 포함하는 4개의 그룹은 CD4 및 CD8 T 세포 (예를 들어, IFN-감마 및 IL-2 세포)에 의한 시험관내 사이토카인 생산 에 대한 효과를 결정하기 위해 시험된다.
전-염증 사이토카인 (IL-1
Figure pct00008
, IL-6, IL 12p40)의 방출은 ELISA에 의해 정량화된다. 검정은 하기에 의해 기재된 바와 같이 수행된다: Martin 등, Cancer Immuno Immunothe (2014) 63(9):925-38. (2014) 및 Muller 등, Cancer Immunol Res (2014) 2(8), 741-55. 화합물은 DMSO 중 10mM 모액으로서 제조되고 후속적으로 세포주 연구에서 사용하기 위해 세포 배양 배지에서 최종 농도로 희석되고 1 nM 내지 10 μM의 농도 범위에 걸쳐 연속 희석을 사용하여 검사된다.
실시예 4. 투카레솔 및 면역 관문 억제제 (PD-1 항체/PD-L1 항체)의 상승효과
투카레솔 및 PD-1 또는 PD-L1 관문 억제제와의 병용 치료는 투카레솔 단독에 의한 치료 및 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체 단독에 의한 치료와 비교하여 시험된다. 시험은 MC-38 종양 세포가 피하로 주사된 7 내지 10-주령 면역 능숙한 마우스를 사용하여 수행된다. 7개의 시험 그룹이 제조되고, 각각의 그룹은 10 마리의 마우스를 포함한다.
그룹 1은 염수가 투여되고; 그룹 2는 (투카레솔의 부재에서) 투카레솔 희석제가 투여되고; 그룹 3은 5 mg/kg의 농도로 희석제에 용해된 투카레솔이 투여되고; 그룹 4는 10 mg/kg의 농도의 희석제에 용해된 투카레솔이 투여되고; 그룹 5는 PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체)가 투여되고; 그룹 6은 투카레솔 5 mg/kg/PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체) 병용 치료가 투여되고; 그리고 그룹 7은 투카레솔 10 mg/kg/PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체) 병용 치료가 투여된다. 투카레솔/PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체) 병용 치료 (그룹 6 및 7)에 대해, 마우스는 희석제에 용해된 투카레솔 (5 또는 10 mg/kg)가 9회 치료 동안 격일로 투여되고, 이어서 매주 1일째 및 3일째에 각각의 투카레솔 투여 1시간 후에 PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체)를 투여한다. 투카레솔 단독 치료 (그룹 3 및 4) 또는 항체 단독 치료 (그룹 5)에 대해, 마우스는 투카레솔 (5 또는 10 mg/kg 에 용해시키고 희석제)이 9회 치료 동안 격일로 투여되거나, 또는 항체 단독이 매주 2회 투여된다 (매주 1일째 및 3일째). 그룹 1 및 2에 대해, 마우스는 매주 2회 염수 또는 투카레솔 희석제 단독으로 투여된다.
각각의 치료는 10-500 mm3의 종양 크기로 시작하고 및 24 -56일째까지 계속된다. 각 치료의 효능을 결정하기 위해, 하기 데이터가 수집된다: 사망률; 처리전 매주 2회 평가된 마우스의 체중; 종양 크기 측정에 의해 결정된 종양 성장의 속도 (매주 2회); 종양 성장 지수; 전체 생존율; 검시시 종양 크기 및 종양 중량을 두 배로 늘리는데 필요한 시간.
실시예 5. 투카레솔 및 면역 관문 억제제 (PD-1 항체/PD-L1 항체 및 CTLA-4 항체)의 상승효과
투카레솔, PD-1 관문 억제제 (또는 PD-L1 항체), 및 CTLA-4 관문 억제제에 의한 병용 치료는CTLA-4 항체와 병용한 투카레솔 단독에 의한 치료, PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체) 단독에 의한 치료, 또는 PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체)에 의한 치료와 비교하여 시험된다. 시험은 MC-38 종양 세포가 피하로 주사된 7 내지 10-주령 면역 능숙한 마우스를 사용하여 수행된다. 6개의 시험 그룹이 제조되고, 각각의 그룹은 10 마리의 마우스를 포함한다.
그룹 1은 IgG2a 및 투카레솔 비히클이 투여되고; 그룹 2은 5 mg/kg의 농도로 희석제에 용해된 투카레솔이 투여되고; 그룹 3은 10 mg/kg의 농도로 희석제에 용해된 투카레솔이 투여되고; 그룹 4는 PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체)가 투여되고; 그룹 5는 투카레솔 (5 mg/kg)/PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체) 병용 치료가 투여되고; 그룹 6은 투카레솔 (10 mg/kg)/PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체) 병용 치료가 투여되고; 그룹 7은 조합된 PD-1 (또는 PD-L1)/CTLA-4 항체가 투여되고; 그리고 그룹 8에 투카레솔 (5 mg/kg)/PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체)/CTLA-4 항체 병용 치료가 투여되고; 그리고 그룹 9에 투카레솔 (10 mg/kg)/PD-1 항체(또는 PD-L1 항체)/CTLA-4 항체 병용 치료가 투여된다. 투카레솔/PD-1 항체 (또는 PD-L1 항체) 병용 치료 (그룹 5 및 6) 및 투카레솔/PD-1 항체(또는 PD-L1 항체)/CTLA-4 항체 치료 (그룹 8 및 9)에 대해, 마우스는 희석제에 용해된 투카레솔 (5 또는 10 mg/kg)이, 9회 치료 동안 격일로 투여되고, 이어서 항체(들)가 매주 1일째 및 3일째에 각각의 투카레솔 투여 1시간 후에 투여된다. 투카레솔 단독 치료 (그룹 2 및 3) 또는 항체(들) 단독 치료 (그룹 4 및 7)에 대해, 마우스는 투카레솔 (5 또는 10 mg/kg 에 용해시키고 희석제)기 9회 치료 동안 격일로 투여되거나, 또는 항체(들) 단독이 매주 1일째 및 3일째에 투여된다.
각각의 치료는, 동물이 부검될 때 40 -150 mm3의 종양 크기로 시작하고 및 24 -56일째까지 계속된다. 각 치료의 효능을 결정하기 위해, 하기 데이터가 수집된다: 사망률; 처리전 매주 2회 평가된 마우스의 체중; 종양 크기 측정에 의해 결정된 종양 성장의 속도 (매주 2회); 종양 성장 지수; 전체 생존율; 종양 중량 검시시; 및 종양 크기를 10배로 증가시키는데 필요한 시간. 검시시 조직은 칭량되고 FACS 분석을 거친다.
실시예 6. 투카레솔 및 피나불린의 상승효과
투카레솔 및 피나불린에 의한 병용 치료는 투카레솔 단독에 의한 치료 및 피나불린 단독과 비교하여 시험된다. 시험은 MC-38 종양 세포가 피하로 주사된 7 내지 10-주령 면역 능숙한 마우스를 사용하여 수행된다. 7개의 시험 그룹이 제조되고, 각각의 그룹은 10 마리의 마우스를 포함한다.
그룹 1은 염수가 투여되고; 그룹 2는 (투카레솔의 부재에서) 투카레솔 희석제가 투여되고; 그룹 3은 5 mg/kg의 농도로 희석제에 용해된 투카레솔이 투여되고; 그룹 4는 10 mg/kg의 농도의 희석제에 용해된 투카레솔이 투여되고; 그룹 5는 피나불린이 투여되고; 그룹 6은 투카레솔 5 mg/kg, 및 피나불린이 투여되고; 그리고 그룹 7에 투카레솔 10 mg/kg 및 피나불린이 투여된다.
각각의 치료는 40 - 150 mm3의 종양 크기로 시작하고 및 24 -56 일째까지 계속된다. 각 치료의 효능을 결정하기 위해, 하기 데이터가 수집된다: 사망률; 처리전 매주 2회 평가된 마우스의 체중; 종양 크기 측정에 의해 결정된 종양 성장의 속도 (매주 2회); 종양 성장 지수; 전체 생존율; 검시시 종양 크기 및 종양 중량을 두 배로 늘리는데 필요한 시간.
실시예 7. 동물 이종이식 모델에서의 효과
투카레솔, 투카레솔 플러스 PD-1 또는 PD-L1 항체, 투카레솔 플러스 CTLA-4 항체, CTLA-4 항체 플러스 PD-1 또는 PD-L1 항체, 및 투카레솔 플러스 피나불린을 포함하는 4개의 그룹은 동물 이종이식 모델에서 그것의 효과를 결정하기 위해 시험된다.
투카레솔 및 관문 억제제(들)에 의한 병용 치료는 투카레솔 단독에 의한 치료, 관문 억제제 단독에 의한 치료, 또는 관문 억제제의 조합과 비교하여 시험된다. 시험은 (고체 또는 액체 종양 기원, 예를 들어 유방, 폐, 결장, 뇌, 간, 백혈병, 골수종, 림프종, 육종, 췌장 또는 신장 기원의) 인간 종양 세포주가 피하로 주사된 7 내지 10-주령 무흉선 (nu/nu) 마우스를 사용하여 수행된다. 6개 내지 10개의 시험 그룹이 제조되고, 각각의 그룹은 10 마리의 마우스를 포함한다.
각각의 치료는, 동물이 부검될 때 40 -150 mm3의 종양 크기로 시작하고 및 24 -56일째까지 계속된다. 각 치료의 효능을 결정하기 위해, 하기 데이터가 수집된다: 사망률; 처리전 매주 2회 평가된 마우스의 체중; 종양 크기 측정에 의해 결정된 종양 성장의 속도 (매주 2회); 종양 성장 지수; 전체 생존율; 종양 중량 검시시; 및 종양 크기를 10배로 증가시키는데 필요한 시간.
실시예 8. 투카레솔 및 면역 관문 억제제의 상승효과
투카레솔 및 PD-1 관문 억제제의 조합 및 투카레솔, PD-1 항체, 및 CTLA-4 항체의 조합에 의한 치료는 PD-1 항체 단독을 사용하는 치료와 비교하여 시험되었다. 시험은 MC-38 종양 세포가 피하로 주사된 7 내지 10-주령 면역 능숙한 마우스를 사용하여 수행되었다.
4개의 시험 그룹을 제조했다. 그룹 1은 PD-1 항체 (3mg/kg) 단독이 투여되었고; 그룹 2는 투카레솔 (10 mg/kg)/PD-1 항체 (3mg/kg) 병용 치료가 투여되었고; 그룹 3은 PD-1 항체 (3mg/kg)/CTLA-4 항체 (3 mg/kg) 병용 치료가 투여되었고; 그룹 4는 투카레솔 (10 mg/kg)/PD-1 항체 (3mg/kg)/CTLA-4 항체 (3 mg/kg) 병용 치료가 투여되었다. 투카레솔/PD-1 항체 및 투카레솔 (10 mg/kg)/PD-1 항체 (3mg/kg)/CTLA-4 항체 (3 mg/kg) 병용 치료 (그룹 2 및 4)에 대해, 마우스는 희석제에 용해된 투카레솔을 9회 치료(10 mg/kg) 동안 격일로 투여했고, 이어서 PD-1 항체을, 매주 1일째 및 3일째에 각각의 투카레솔 투여 1시간 후에 투여했다. 항체 단독 치료 (그룹 1)에 대해, 마우스는 PD-1 항체 (희석제에 용해된 3 mg/kg)가 매주 2회 투여되었다 (매주 1일째 및 3일째).
각각의 치료는 40 - 150 mm3의 종양 크기로 개시되었고 일 24일째까지 계속되었다. 각 치료의 효능을 결정하기 위해, 하기 데이터가 수집되었다: 사망률; 처리전 매주 2회 평가된 마우스의 체중; 종양 크기 측정에 의해 결정된 종양 성장의 속도 (매주 2회); 종양 성장 지수; 전체 생존율; 검시시 종양 크기 및 종양 중량을 두 배로 늘리는데 필요한 시간.
도 1은 각각의 4개의 처리 그룹에서 MC 38 종양 성장을 도시한다. 도 2는 종양 성장 억제에 대한 4개의 처리 그룹의 효과를 도시한다. 도 3은 검시시ㅐ, MC38 종양 중량에 대한 PD-1 항체 와 병용한 투카레솔의 효과를 도시한다. 이들 도면에서 설명된 바와 같이, 투카레솔 및 PD-1 항체의 조합은 h PD-1 항체 및 CTLA-4 항체의 조합과 유사하거나 더 나은 항종양 효과를 가졌고, 조합 둘 모두는 PD-1 항체 단독보다 더 나은 종양 성장 억제를 도시했다.
실시예 9. 투카레솔 및 CTLA-4 항체의 비교
투카레솔, PD-1 항체, 및 CTLA-4 항체의 조합에 의한 치료는 그것의 종양 억제 효과에 대해 PD-1 항체 및 CTLA-4 항체의 조합과 비교되었다. 시험은 MC-38 종양 세포가 피하로 주사된 7 내지 10-주령 면역 능숙한 마우스를 사용하여 수행된다.
3개의 시험 그룹을 제조했다. 그룹 A는 PD-1 항체 (3mg/kg)/CTLA-4 항체 (3 mg/kg) 병용 치료가 투여되었고; 그룹 B는 투카레솔 (10 mg/kg)/PD-1 항체 (3mg/kg) CTLA-4 항체 (3 mg/kg) 병용 치료가 투여되고; 그리고 그룹 C는 PD-1 항체 (3mg/kg)/CTLA-4 항체 (10 mg/kg) 병용 치료가 투여되었다. 투카레솔 (10 mg/kg)/PD-1 항체 (3mg/kg)/CTLA-4 항체 (3 mg/kg) 병용 치료에 대해, 마우스는 희석제에 용해된 투카레솔 (10 mg/kg)가 9회 치료 동안 격일로 투여되었고 이어서 매주 1일째 및 3일째에 각각의 투카레솔 투여 1시간 후에 PD-1 항체가 투여되었다. PD-1 항체 및 CTLA-4 항체 그룹에 대해, 마우스는 항체가 매주 2회 투여되었다 (매주 1일째 및 3일째).
각각의 치료는 40 - 150 mm3의 종양 크기로 개시되었고, 일 24일째까지 계속되었다. 각 치료의 효능을 결정하기 위해, 하기 데이터가 수집되었다: 사망률; 처리전 매주 2회 평가된 마우스의 체중; 종양 크기 측정에 의해 결정된 종양 성장의 속도 (매주 2회); 종양 성장 지수; 전체 생존율; 검시시 종양 크기 및 종양 중량을 두 배로 늘리는데 필요한 시간.
도 4는 3개의 치료 군의 각각에서 MC 38 종양 성장을 도시한다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 투카레솔 (10mg/kg)이 PD-1 (3mg/kg)과 CTLA-4 항체의 조합에 첨가될 때, 이것은 조합의 항종양 효과를 PD-1 항체 및 CTLA-4 항체 조합에서 CTLA-4 항체 (3mg/kg 내지 10mg/kg)의 용량을 증가시키는 것보다 더 큰 정도로 증가시켰다. 그 결과는 투카레솔은 면역 관문 억제제 예컨대 PD-1 항체와 함께 사용될 때 CTLA-4 항체보다 종양 성장을 억제하는데 더 효과적이었다는 것을 나타냈다. 투카레솔은 CTLA-4 항체보다 더 나은 독성 및 안전성 프로파일을 가지기 때문에, 이것은 화학요법에서 CTLA-4 항체의 대체 또는 보충물로서 사용될 수 있다. 본 연구 결과는 PD-1 항체 및 CTLA-4 항체에 투카레솔을 첨가하는 것은 CTLA-4 항체의 용량을 증가시키는 것보다 MC38 종양의 성장에 대해 더 효과적일 수 있음을 나타냈다.

Claims (50)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00009

    Y1은 하이드록실, C1-4 알킬아미노 및 아실아미노로부터 선택되되, 이는 그의 C1-4 알킬 모이어티를 가지며;
    Y2, Y3 및 Y4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    Q1은
    Figure pct00010
    또는
    Figure pct00011
    이되, 식 중 Q2 및 Q3는 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 시아노, 카복실 또는 이의 유도체, 5-테트라졸릴 및 알킬설포닐카바밀로부터 선택되되, 이는 그의 C1-6 알킬 모이어티를 가지며; 그리고
    n은 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제인, 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-1 억제제인, 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-L1 억제제인, 조성물.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-L2 억제제인, 조성물.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제인, 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 제1 면역 관문 억제제 및 제2 면역 관문 억제제를 포함하되, 상기 제1 면역 관문 억제제는 상기 제2 면역 관문 억제제와 상이한 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 제1 및 제2 면역 관문 억제제는 독립적으로 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제인, 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 제1 면역 관문 억제제는 PD-1 억제제이고, 그리고 상기 제2 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제인, 조성물.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 제1 면역 관문 억제제는 PD-L1 억제제이고, 그리고 상기 제2 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제인, 조성물.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 제1 면역 관문 억제제는 PD-L2 억제제이고, 그리고 상기 제2 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제인, 조성물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 항체인, 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-1 항체인, 조성물.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-L1 항체인, 조성물.
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-L2 항체인, 조성물.
  16. 청구항 12에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 CTLA-4 항체인, 조성물.
  17. 청구항 12에 있어서, 상기 항체는 α-CD3-APC, α-CD3-APC-H7, α-CD4-ECD, α-CD4-PB, α-CD8-PE-Cy7, α-CD-8-PerCP-Cy5.5, α-CD11c-APC, α-CD11b-PE-Cy7, α-CD11b-AF700, α-CD14-FITC, α-CD16-PB, α-CD19-AF780, α-CD19-AF700, α-CD20-PO, α-CD25-PE-Cy7, α-CD40-APC, α-CD45-바이오틴, 스트렙타비딘-BV605, α-CD62L-ECD, α-CD69-APC-Cy7, α-CD80-FITC, α-CD83-바이오틴, 스트렙타비딘-PE-Cy7, α-CD86-PE-Cy7, α-CD86-PE, α-CD123-PE, α-CD154-PE, α-CD161-PE, α-CTLA4-PE-Cy7, α-FoxP3-AF488 (클론 259D), IgG1-아이소타입-AF488, α-ICOS (CD278)-PE, α-HLA-A2-PE, α-HLA-DR-PB, α-HLA-DR-PerCPCy5.5, α-PD1-APC, VISTA, 공통자극 분자 OX40, 및 CD137로부터 선택되는, 조성물.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 화학치료제를 추가로 포함하는, 조성물.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 피나불린을 추가로 포함하는, 조성물.
  21. 하기 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 피나불린을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00012

    Y1은 하이드록실, C1-4 알킬아미노 및 아실아미노로부터 선택되되, 이는 그의 C1-4 알킬 모이어티를 가지며;
    Y2, Y3 및 Y4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    Q1은
    Figure pct00013
    또는
    Figure pct00014
    이되, 식 중 Q2 및 Q3는 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 시아노, 카복실 또는 이의 유도체, 5-테트라졸릴 및 알킬설포닐카바밀로부터 선택되되, 이는 그의 C1-6 알킬 모이어티를 가지며; 그리고
    n은 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 투카레솔인, 조성물.
  23. 암을 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  24. 암을 치료하는 방법으로서, 하기 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 면역 관문 억제제를 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공-투여하는 것을 포함하는, 방법:
    Figure pct00015

    Y1은 하이드록실, C1-4 알킬아미노 및 아실아미노로부터 선택되되, 이는 그의 C1-4 알킬 모이어티를 가지며;
    Y2, Y3 및 Y4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    Q1은
    Figure pct00016
    또는
    Figure pct00017
    이되, 식 중 Q2 및 Q3는 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 시아노, 카복실 또는 이의 유도체, 5-테트라졸릴 및 알킬설포닐카바밀로부터 선택되되, 이는 그의 C1-6 알킬 모이어티를 가지며; 그리고
    n은 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
  25. 청구항 24에 있어서, 하나 이상의 추가의 화학치료제를 공-투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  26. 청구항 23 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 PD-1의 결합 리간드를 발현시키는 암 세포를 포함하는, 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 PD-1의 결합 리간드는 PD-L1 또는 PD-L2인, 방법.
  28. 청구항 23 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, PD-1의 결합 리간드를 발현시키는 암 세포를 동정하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  29. 청구항 23 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 또는 PD-L2를 발현시키는 암 세포를 동정하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  30. 청구항 26에 있어서, 상기 암은 두경부암, 폐암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 신장암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, 교모세포종, 골수종, 림프종, 또는 백혈병인, 방법.
  31. 청구항 26에 있어서, 상기 암은 신장 세포 암종, 악성 흑색종, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 호지킨 림프종 또는 편평상피 세포 암종인, 방법.
  32. 청구항 23 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 CTLA-4의 결합 리간드를 발현시키는 암 세포를 포함하는, 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 CTLA-4의 결합 리간드는 B7.1 또는 B7.2인, 방법.
  34. 청구항 23 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, CTLA-4의 결합 리간드를 발현시키는 암 세포를 동정하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  35. 청구항 23 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, B7.1 또는 B7.2를 발현시키는 암 세포를 동정하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  36. 청구항 23 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제인, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-1 억제제인, 방법.
  38. 청구항 36에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-L1 억제제인, 방법.
  39. 청구항 36에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-L2 억제제인, 방법.
  40. 청구항 36에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제인, 방법.
  41. 청구항 23 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 이필리무맙, 다카바진, BMS 936559, 아테졸리주맙, 두발리무맙, 또는 이들의 임의의 조합물인, 방법.
  42. 암을 치료하는 방법으로서, 하기 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 하나 이상의 면역 관문 억제제; 및 피나불린을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공-투여하는 것을 포함하는, 방법:
    Figure pct00018

    Y1은 하이드록실, C1-4 알킬아미노 및 아실아미노로부터 선택되되, 이는 그의 C1-4 알킬 모이어티를 가지며;
    Y2, Y3 및 Y4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    Q1은
    Figure pct00019
    또는
    Figure pct00020
    이되, 식 중 Q2 및 Q3는 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 시아노, 카복실 또는 이의 유도체, 5-테트라졸릴 및 알킬설포닐카바밀로부터 선택되되, 이는 그의 C1-6 알킬 모이어티를 가지며; 그리고
    n은 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
  43. 암을 치료하는 방법으로서, 하기 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 파나불린을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공-투여하는 것을 포함하는, 방법:
    Figure pct00021

    Y1은 하이드록실, C1-4 알킬아미노 및 아실아미노로부터 선택되되, 이는 그의 C1-4 알킬 모이어티를 가지며;
    Y2, Y3 및 Y4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    Q1은
    Figure pct00022
    또는
    Figure pct00023
    이되, 식 중 Q2 및 Q3는 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 시아노, 카복실 또는 이의 유도체, 5-테트라졸릴 및 알킬설포닐카바밀로부터 선택되되, 이는 그의 C1-6 알킬 모이어티를 가지며; 그리고
    n은 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
  44. 청구항 42 또는 43에 있어서, 상기 암은 유방암, 결장암, 직장암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 위암, 신장 세포 암종, 간암, 췌장암, 림프종 및 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  45. 청구항 42 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양 또는 혈액 암인, 방법.
  46. 청구항 42 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2를 발현시키는 임의의 세포를 갖지 않는, 방법.
  47. 대상체에서 암 관련된 종양 맥관구조를 파괴하는 방법으로서, 하기 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 피나불린을 공-투여하는 것을 포함하는, 방법:
    Figure pct00024

    Y1은 하이드록실, C1-4 알킬아미노 및 아실아미노로부터 선택되되, 이는 그의 C1-4 알킬 모이어티를 가지며;
    Y2, Y3 및 Y4는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    Q1은
    Figure pct00025
    또는
    Figure pct00026
    이되, 식 중 Q2 및 Q3는 수소 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 시아노, 카복실 또는 이의 유도체, 5-테트라졸릴 및 알킬설포닐카바밀로부터 선택되되, 이는 그의 C1-6 알킬 모이어티를 가지며; 그리고
    n은 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
  48. 청구항 47에 있어서, 하나 이상의 면역 관문 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  49. 청구항 47 또는 48에 있어서, 상기 암은 흑색종, 췌장암, 결장직장 선암종, 뇌종양, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호르몬 난치의 전이성 전립선암, 전이성 유방암, 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 두경부암, 전립선암, 결장암, 역형성 갑상선암으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  50. 청구항 23 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 투카레솔인, 방법.
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