CN112778155B - 妥卡雷琐衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开了妥卡雷琐衍生化合物和包含所述妥卡雷琐衍生化合物的组合物。本文还公开了通过施用所述妥卡雷琐衍生化合物或通过共同施用所述妥卡雷琐衍生化合物和一种或多种另外的试剂来增强个体的免疫反应的方法。本文还公开了所述妥卡雷琐衍生化合物和包含所述妥卡雷琐衍生化合物的组合物在制备用于治疗个体的癌症或增强个体的免疫反应的药物中的用途。

Description

妥卡雷琐衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及化学和医学领域。更具体地，本发明涉及妥卡雷琐衍生化合物以及制备和使用所述妥卡雷琐衍生化合物的方法。
背景技术
人类癌症具有许多遗传和表观遗传变化，产生潜在可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等，2006)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有对多种肿瘤抗原作出反应的广泛的能力和精确的特异性。
对于开发增强针对疾病(例如，但不限于，感染性疾病或癌症)的细胞应答的免疫模型存在持续需求。因此，已经开始努力开发免疫调节剂和特异性免疫检查点抑制剂，以提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，如开发抗体伊匹单抗(ipilimumab)，其结合并抑制细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)，用于治疗患有晚期黑素瘤的患者。此外，为抗-PD-1抗体的纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)已被批准用于治疗黑素瘤、NSCLC和肾癌，但是患者对这些疗法仅具有有限的反应。对于开发可以提高对癌症患者中的癌细胞的免疫反应的有效治疗剂存在特别的需求。
发明内容
一些实施方案涉及具有式(I)的结构的化合物：
其中：
R1为-COOH、-COOR1a、-COO(CH2)mC(O)NR1aR2a、-CONHR1b、-COR4或-CONH(CH2)mCOOR2b；
R2为-CH(O)或-CH(＝NOR1a)；
R3为H、-C(O)R1a、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-6元单糖环、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；
R4为通过N-末端胺连接的氨基酸残基；
R1a、R2a、R1b和R2b各自独立地选自-H、卤素、-OH、-COOH、-COO(C1-4烷基)、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-6元单糖环、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；以及
m为0至3的整数。
一些实施方案涉及包含本文所述的化合物和至少一种药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物。一些实施方案涉及包含治疗有效量的本文所述的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
一些实施方案涉及增强个体的免疫反应的方法，包括施用本文所述的化合物或组合物。
一些实施方案涉及治疗癌症的方法，包括将本文所述的化合物或组合物施用于有需要的个体。
一些实施方案涉及增强癌症患者中的免疫反应的方法，包括施用本文所述的化合物或组合物。
一些实施方案涉及使用本文所述的化合物或组合物刺激免疫反应、增强免疫原的免疫原性的方法，以及使用本文所述的化合物或组合物治疗感染、自身免疫疾病、过敏症的方法。
一些实施方案涉及通过将式(I)的化合物与一种或多种免疫检查点抑制剂共同施用来提供针对癌症的T细胞活化的共刺激的方法。一些实施方案涉及通过将式(I)的化合物与一种或多种免疫检查点抑制剂共同施用来提供针对癌症的自然杀伤细胞的共刺激的方法。
一些实施方案涉及本文所述的化合物或组合物在制备用于治疗个体的癌症的药物中的用途。
一些实施方案涉及本文所述的化合物或组合物在制备用于增强个体的免疫反应的药物中的用途。
一些实施方案涉及本文所述的化合物或组合物在制备用于增强癌症患者的免疫反应的药物中的用途。
附图说明
图1A至图1D是分别示出IV(3mg/kg)或PO(10mg/kg)给药妥卡雷琐、化合物C01、化合物C02-1和化合物C02之后的血浆妥卡雷琐水平的图。
图2A和图2B是显示在鼠肝癌模型中的妥卡雷琐和化合物C02功效研究的结果的图：图2A示出第1组至第5组(每日给药一次，持续5天)的治疗结果，并且图2B示出第6组至第10组(每隔一天给药，11个剂量)的结果。
图3A和图3B是示出在MC38鼠结肠直肠癌模型中不同剂量的妥卡雷琐、抗-PD1和抗-CTLA4组的抑制活性的图。
图4A和图4B是分别示出在MC38鼠结肠直肠癌模型中不同剂量的化合物C02和抗-PD1组合的肿瘤生长和存活率的图。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。将所有专利、申请、公开申请和其他出版物通过引用整体并入。如果对本文中的术语有多个定义，则除非另有说明，否则以本部分中的定义为准。
“溶剂化物”是指通过溶剂与本文所述的化合物或其盐的相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药物可接受的溶剂化物，包括水合物。
术语“药物可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和性质的盐，并且其在生物学上或其他方面不是不适合用于药物中。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本文公开的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成药物可接受的酸加成盐。可以自其衍生出盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以自其衍生出盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。还可以使用无机碱和有机碱形成药物可接受的盐。可以自其衍生出盐的无机碱包括，例如，含有钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的碱；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。在一些实施方案中，用无机碱处理本文公开的化合物导致从化合物中损失不稳定的氢，以得到包括无机阳离子(例如Li+、Na+、K+、Mg2+和Ca2+等)的盐形式。可以自其衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这类盐是本领域已知的，如在1987年9月11日公开的Johnston等人的WO 87/05297中所描述的，所述文献通过引用整体并入本文。
如本文所用，其中“a”和“b”是整数的“Ca至Cb”或“Ca-b”是指特定基团中的碳原子数。换言之，该基团可含有从“a”至“b”并包括“a”和“b”的碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基团是指具有1个至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-、(CH3)2CHCH2-和(CH3)3C-。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指元素周期表的第7列中的任何一种放射性稳定原子，例如，氟、氯、溴或碘，其中氟和氯是优选的。
如本文所用，“烷基”是指完全饱和的直链或支链烃链(即，不含双键或叁键)。烷基可具有1至20个碳原子(无论何时在本文中出现，数值范围如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”表示烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包括20个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基也可以是具有1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可以被指定为“C1-4烷基”或类似的名称。仅举例来说，“C1-4烷基”表示烷基链中存在1个至4个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R是如上定义的烷基，例如“C1-9烷氧基”，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
如本文所用，“烷硫基”是指式-SR，其中R是如上定义的烷基，例如“C1-9烷硫基”等，包括但不限于甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。
如本文所用，“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基可具有2至20个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“烯基”的出现。烯基也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的烯基。烯基也可以是具有2至4个碳原子的低级烯基。烯基可以被指定为“C2-4烯基”或类似的名称。仅举例来说，“C2-4烯基”表示烯基链中存在2至4个碳原子，即，烯基链选自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括但决不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文所用，“炔基”是指含有一个或多个叁键的直链或支链烃链。炔基可具有2至20个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“炔基”的出现。炔基也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的炔基。炔基也可以是具有2至4个碳原子的低级炔基。炔基可以被指定为“C2-4炔基”或类似的名称。仅举例来说，“C2-4炔基”表示炔基链中存在2至4个碳原子，即，炔基链选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括但绝不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
如本文所用，“杂烷基”是指链骨架中含有一个或多个杂原子的直链或支链烃链，所述杂原子是除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂烷基可具有1至20个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“杂烷基”的出现。杂烷基也可以是具有1至9个碳原子的中等大小的杂烷基。杂烷基也可以是具有1至4个碳原子的低级杂烷基。杂烷基可以被指定为“C1-4杂烷基”或类似的名称。杂烷基可含有一个或多个杂原子，例如，1、2、3、4或5个杂原子。杂烷基可以含有1-2、1-3或1-4个杂原子。仅举例来说，“C1-4杂烷基”表示在杂烷基链中存在1至4个碳原子并且在链的骨架中另外存在一个或多个杂原子。
如本文所用，“亚烷基”意指仅含有碳和氢的支链或直链的完全饱和的二价化学基团，其通过两个连接点与分子的其余部分连接(即，烷二基)。亚烷基可具有1至20个碳原子，但本定义也涵盖未指定数值范围的术语亚烷基的出现。亚烷基也可以是具有1至9个碳原子的中等大小的亚烷基。亚烷基也可以是具有1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可以指定为“C1-4亚烷基”或类似的名称。仅举例来说，“C1-4亚烷基”表示亚烷基链中存在1至4个碳原子，即，亚烷基链选自亚甲基、亚乙基、乙-1,1-二基、亚丙基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、1-甲基-亚乙基、亚丁基、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、1-甲基-亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、1,2-二甲基-亚乙基和1-乙基-亚乙基。
如本文所用，“亚烯基”意指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链的二价化学基团，其通过两个连接点与分子的其余部分连接。亚烯基可具有2至20个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语亚烯基的出现。亚烯基也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的亚烯基。亚烯基也可以是具有2至4个碳原子的低级亚烯基。亚烯基可以指定为“C2-4亚烯基”或类似的名称。仅举例来说，“C2-4亚烯基”表示亚烯基链中存在2至4个碳原子，即，亚烯基链选自亚乙烯基、乙烯-1,1-二基、亚丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-亚乙烯基、亚丁-1-烯基、亚丁-2-烯基、亚丁-1,3-二烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亚乙烯基、1,2-二甲基-亚乙烯基、1-甲基-亚丙烯基、2-甲基-亚丙烯基、3-甲基-亚丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。
术语“芳香族的”是指具有共轭的π电子系统的环或环系统，包括碳环芳香族基团(例如苯基)和杂环芳香族基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻原子对的环)基团，条件是整个环系统是芳香族的。
如本文所用，“芳基”是指在环骨架中仅含有碳的芳香族的环或环系统(即，共享两个相邻碳原子的两个或更多个稠环)。当芳基是环系统时，系统中的每个环都是芳香族的。芳基可具有6至18个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“芳基”的出现。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子。芳基可以被指定为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或类似的名称。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、甘菊环基和蒽基。
如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R是如上定义的芳基，例如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等，包括但不限于苯氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是通过亚烷基连接的作为取代基的芳基，例如“C7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基(即C1-4亚烷基)。
如本文所用，“杂芳基”是指在环骨架中含有一个或多个杂原子的芳香族环或环系统(即，共享两个相邻原子的两个或更多个稠合环)，所述杂原子是除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。当杂芳基是环系统时，系统中的每个环都是芳香族的。杂芳基可具有5-18个环成员(即，构成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“杂芳基”的出现。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个环成员或5至7个环成员。杂芳基可以被指定为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或类似的名称。杂芳基可含有一个或多个杂原子，例如，1、2、3、4或5个杂原子。杂芳基可以含有1-2、1-3或1-4个杂原子。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是通过亚烷基连接的作为取代基的杂芳基。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基(即C1-4亚烷基)。
如本文所用，“碳环基”意指在环系统骨架中仅含有碳原子的非芳香族环状的环或环系统。当碳环基是环系统时，两个或更多个环可以以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起。碳环基可具有任何饱和度，前提是环系统中的至少一个环不是芳香族的。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可具有3至20个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“碳环基”的出现。碳环基还可以是具有3至10个碳原子的中等大小的碳环基。碳环基也可以是具有3至6个碳原子的碳环基。碳环基可以被指定为“C3-6碳环基”或类似的名称。碳环基环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基和螺[4.4]壬基。
“(碳环基)烷基”是通过亚烷基连接的作为取代基的碳环基，例如“C4-10(碳环基)烷基”等，包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基。
如本文所用，“环烷基”意指完全饱和的碳环基环或环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，“环烯基”意指具有至少一个双键的碳环基环或环系统，其中环系统中没有环是芳香族的。一个实例是环己烯基。
如本文所用，“杂环基”意指在环骨架中含有至少一个杂原子的非芳香族环状的环或环系统。杂环基可以以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起。杂环基可具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环不是芳香族的。杂原子可以存在于环系统中的非芳香族环或芳香族环中。杂环基可具有3至20个环成员(即，构成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“杂环基”的出现。杂环基可含有一个或多个杂原子，例如，1、2、3、4或5个杂原子。杂环基可以含有1-2、1-3或1-4个杂原子。杂环基还可以是具有3至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基也可以是具有3至6个环成员的杂环基。杂环基可以被指定为“3-6元杂环基”或类似的名称。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自一个至至多三个的O、N或S，并且在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基环的实例包括但不限于，氮杂环庚三烯基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁英基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁英基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己二烯基、1,4-氧硫杂环己烷基、2H-1,2-噁嗪基、三氧杂环己烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊烯基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊烯基、1,3-二硫戊环基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。“任选取代的5-6元杂环基”可以含有一个氧杂原子，任选地被至多四个取代基取代，所述四个取代基各自独立地选自-OH、-OC(O)CH3、-CH2OH、-CH2OC(O)CH3、-(C2-3亚烷基)-OH和-(C2-3亚烷基)-OC(O)CH3。
“(杂环基)烷基”是通过亚烷基连接的作为取代基的杂环基。实例包括但不限于咪唑啉基甲基和吲哚啉基乙基。
“单糖”或“单糖环”是指单个糖残基。单糖可以具有五元或六元碳骨架。“5-6元单糖环”的非限制性实例包括：葡萄糖(例如，D-葡萄糖)、脱氧葡萄糖(例如，2-脱氧-D-葡萄糖)、半乳糖、果糖、核糖(例如，D-核糖)和脱氧核糖(例如，2-脱氧-D-核糖)。“氨基单糖”是指其中糖骨架是单糖的氨基糖。
如本文所用，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。
“O-羧基”基团是指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“C-羧基”基团是指“-C(＝O)OR”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括羧基(即-C(＝O)OH)。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
“氰酸根”基团是指“-OCN”基团。
“异氰酸根”基团是指“-NCO”基团。
“硫氰酸根”基团是指“-SCN”基团。
“异硫氰酸根”基团是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“磺酰基”基团是指“-SO2R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“S-磺酰氨基”基团是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-磺酰氨基”基团是指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-氨基甲酰基”基团是指“-N(RA)C(＝O)ORB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“-N(RA)C(＝S)ORB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“C-酰氨基”基团是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-酰氨基”基团是指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“氨基”基团是指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括游离的氨基(例如，-NH2)。
“氨基烷基”基团是指通过亚烷基连接的氨基。
“烷氧基烷基”基团是指通过亚烷基连接的烷氧基，例如“C2-8烷氧基烷基”等。
如本文所用，取代的基团衍生自未取代的母体基团，其中已经存在一个或多个氢原子与另一个原子或基团的交换。除非另有说明，否则当一个基团被认为是“取代的”时，意指该基团被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基(被-OH或O-羧基任选取代)、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环基-C1-C6-烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(C1-C6)烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即醚)、芳基氧基、氢硫基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如–CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如–OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酸根、异氰酸根、硫氰酸根、异硫氰酸根、亚磺酰基、磺酰基和氧代(＝O)。除非另外指明，否则无论何处基团被描述为“任选取代的”，该基团可以被上述取代基取代。
应理解，取决于上下文，某些基团命名惯例可包括单-基团或二-基团。例如，当取代基需要两个与分子的其余部分连接的点时，应理解取代基是二价基团。例如，被鉴定为需要两个连接点的烷基的取代基包括二价基团，例如–CH2–、–CH2CH2–、–CH2CH(CH3)CH2–等。其他基团命名惯例清楚地表明该基团是二价基团，例如“亚烷基”或“亚烯基”。
当提到两个R基团“与它们所连接的原子一起”形成环(例如碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环)时，这意味着该原子和两个R基团的共同单元是所述环。当单独采用时，该环在其他方面不受每个R基团的定义的限制。例如，当存在以下结构时：
并且R1和R2被定义为选自氢和烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成杂芳基，这意味着R1和R2可以选自氢或烷基，或者替代地，子结构具有以下结构：
其中环A为含有所述氮的杂芳基环。
类似地，当提到两个“相邻的”R基团“与它们所连接的原子一起”形成环时，这意味着原子、介于中间的键和两个R基团的共同单元是所述环。例如，当存在以下结构时：
并且R1和R2被定义为选自氢和烷基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳基或碳环基，这意味着R1和R2可以选自氢或烷基，或者替代地，子结构具有以下结构：
其中A为含有所述双键的芳基环或碳环基。
无论在何处将取代基描述为二价基团(即，具有两个与分子其余部分的连接点)，应理解，除非另外指明，否则该取代基可以任何方向构型连接。因此，例如描述为-AE-或的取代基包括定向取代基，以使A在分子的最左侧连接点连接，以及A在分子的最右侧连接点连接的情况。
还预期当化学取代基添加至羧酸电子等排体时，化合物保留羧酸电子等排体的性质。预期当羧酸电子等排体被选自如上定义的R中的一个或多个部分任选取代时，则选择取代和取代位置，使得其不消除化合物的羧酸电子等排体性质。类似地，还预期，如果此类取代基将破坏化合物的羧酸电子等排体性质，则一个或多个R取代基在碳环或杂环羧酸电子等排体上的放置不是在一个或多个原子处的取代，所述一个或多个原子处的取代维持化合物的羧酸电子等排体性质或对化合物的羧酸电子等排体性质是必不可少的。
如本文所用，“个体”是指人类或非人类哺乳动物，例如，狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或鸟，例如鸡，以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。
术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此，它具体包括但不限于灵长类动物，包括类人猿(黑猩猩、猿猴、猴子)和人类、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠豚鼠等。
本文所用的“有效量”或“治疗有效量”是指在一定程度上有效缓解或降低疾病或病况的一种或多种症状发作的可能性并包括治愈疾病或病况的治疗剂的量。“治愈”意味着消除疾病或病况的症状；然而，即使在获得治愈后，也可能存在某些长期或永久的影响(例如广泛的组织损伤)。
如本文所用，“治疗(treat)”，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指为了预防和/或治疗目的向个体施用化合物或药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未表现出疾病或病况的症状但对特定疾病或病况易感或处于特定疾病或病况的风险中的个体，由此所述治疗降低了患者会发展该疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病况的个体进行治疗。
化合物
一些实施方案涉及具有式(I)的结构的化合物：
其中：
R1为-COOH、-COOR1a、-COO(CH2)mC(O)NR1aR2a、-CONHR1b、-COR4、或-CONH(CH2)mCOOR2b；
R2为-CH(O)或-CH(＝NOR1a)；
R3为H、-C(O)R1a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-6元单糖环、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；
R4为通过N-末端胺连接的氨基酸残基；
R1a、R2a、R1b和R2b各自独立地选自-H、卤素、-OH、-COOH、-COO(C1-4烷基)、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-6元单糖环、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；以及
m为0至3的整数。
在一些实施方案中，R1a、R2a、R1b和R2b中的任一个或多个(若存在)独立地为被至多四个取代基取代且含有一个氧杂原子的5-6元杂环基，所述四个取代基各自独立地选自-OH、-OC(O)CH3、-CH2OH、-CH2OC(O)CH3、-(C2-3亚烷基)-OH和-(C2-3亚烷基)-OC(O)CH3。在一些实施方案中，R1a、R2a、R1b和R2b中的任一个或多个(若存在)独立地为任选取代的5-6元单糖环。在一些实施方案中，R1a、R2a、R1b和R2b中的任一个或多个(若存在)独立地选自葡萄糖、半乳糖、脱氧葡萄糖、果糖、核糖和脱氧核糖。在一些实施方案中，R1a、R2a、R1b和R2b中的任一个或多个(若存在)为脱氧葡萄糖。在一些实施方案中，R1a、R2a、R1b和R2b中的任一个或多个(若存在)独立地为 在一些实施方案中，R1a、R2a、R1b和R2b中的任一个或多个(若存在)为在一些实施方案中，R1a、R2a、R1b和R2b中的任一个或多个(若存在)独立地为5-6元单糖环，其选自D-葡萄糖、2-脱氧-D-葡萄糖、D-核糖和2-脱氧-D-核糖。
在一些实施方案中，-(CH2)m-中的一个、两个或三个H原子各自独立地被卤素、-OH、-COOH、-COO(C1-4烷基)、任选取代的C1-30烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-6元单糖环、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基替代。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(II)的结构
或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(III)的结构
或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，R1为-CONHR1b，并且R1b为任选取代的3-8元杂环基或任选取代的5-6元单糖环。在一些实施方案中，R1为-CONHR1b，并且R1b为任选取代的3-8元杂环基。在一些实施方案中，R1b为被至多四个取代基取代且含有一个氧杂原子的5-6元杂环基，所述取代基各自独立地选自-OH、-OC(O)CH3、-CH2OH、-CH2OC(O)CH3、-(C2-3亚烷基)-OH和-(C2-3亚烷基)-OC(O)CH3。在一些实施方案中，R1b为任选取代的5-6元单糖环。在一些实施方案中，R1b为5-6元单糖环，其选自D-葡萄糖、2-脱氧-D-葡萄糖、D-核糖和2-脱氧-D-核糖。在一些实施方案中，R1b选自葡萄糖、半乳糖、脱氧葡萄糖、果糖、核糖和脱氧核糖。在一些实施方案中，R1b为脱氧葡萄糖。在一些实施方案中，R1b为在一些实施方案中，R1b为
在一些实施方案中，R2为-CH(＝NOR1a)。在一些实施方案中，R2为-CH(＝NOH)。
在一些实施方案中，R1a为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1a为乙基、丁基、鲸蜡基、癸基或十二烷基。
在一些实施方案中，R1为-COO(CH2)mC(O)NR1aR2a；并且R1a和R2a中的一个为被至多四个取代基取代且含有一个氧杂原子的5-6元杂环基，所述取代基各自独立地选自-OH、-OC(O)CH3、-CH2OH、-CH2OC(O)CH3、-(C2-3亚烷基)-OH和-(C2-3亚烷基)-OC(O)CH3。在一些实施方案中，R1为-COO(CH2)mC(O)NR1aR2a；并且R1a和R2a中的一个为任选取代的5-6元单糖环。在一些实施方案中，5-6元单糖环选自D-葡萄糖、2-脱氧-D-葡萄糖、D-核糖和2-脱氧-D-核糖。在一些实施方案中，R1为-COO(CH2)mC(O)NR1aR2a；并且R1a和R2a中的一个选自葡萄糖、半乳糖、脱氧葡萄糖、果糖、核糖和脱氧核糖。在一些实施方案中，R1为-COO(CH2)mC(O)NR1aR2a；并且R1a和R2a中的一个为脱氧葡萄糖。在一些实施方案中，R1为-COO(CH2)mC(O)NR1aR2a；并且R1a和R2a中的一个为在一些实施方案中，R1为-COO(CH2)mC(O)NR1aR2a；并且R1a和R2a中的一个为在一些实施方案中，R1a和R2a中的另一个为H。在一些实施方案中，m为0、1或2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，R1为-COR4。在一些实施方案中，R1为-CONHCH(COOH)(CH2)nR5,n为0至5的整数，并且R5选自-H、-OH、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-NHC(＝NH)NH2、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-6元单糖环、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5为任选取代的3-8元杂环基或任选取代的5-6元单糖环。在一些实施方案中，R5为任选取代的3-8元杂环基。在一些实施方案中，R5为被至多四个取代基取代且含有一个氧杂原子的5-6元杂环基，所述取代基各自独立地选自-OH、-OC(O)CH3、-CH2OH、-CH2OC(O)CH3、-(C2-3亚烷基)-OH和-(C2-3亚烷基)-OC(O)CH3。在一些实施方案中，R5为任选取代的5-6元单糖环。在一些实施方案中，R5为5-6元单糖环，其选自D-葡萄糖、2-脱氧-D-葡萄糖、D-核糖和2-脱氧-D-核糖。在一些实施方案中，R5选自葡萄糖、半乳糖、脱氧葡萄糖、果糖、核糖和脱氧核糖。在一些实施方案中，R5为脱氧葡萄糖。在一些实施方案中，R5为 在一些实施方案中，R5为在一些实施方案中，-(CH2)n-中的一个、两个或三个H原子各自独立地被卤素、-OH、-COOH、-COO(C1-4烷基)、任选取代的C1-30烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-6元单糖环、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基替代。
在一些实施方案中，n为0至3的整数。在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，R4为L-氨基酸残基。在一些实施方案中，R4为L-Lys或L-Glu残基。在一些实施方案中，R4为选自Gly、Ala、Phe、Tyr、Glu、Leu、Ser、Arg、Gln、Val、Lys、Thr、Asn、Met、Cys、Trp、Asp、His、Pro或Ile中的氨基酸残基。
在一些实施方案中，R5为H、甲基、苯基、-COOH、-CH(CH3)2、-OH、-OCH3、-NHC(＝NH)NH2、-CONH2、-CH(CH3)2、-NH2、-SH、-S-CH3、-CH(CH3)(CH2OH)、吲哚基、-CH(CH3)(CH2CH3)、咪唑基或吡咯烷基。在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为甲基。在一些实施方案中，R5为苯基。在一些实施方案中，R5为在一些实施方案中，R5为-COOH。在一些实施方案中，R5为-CH(CH3)2。在一些实施方案中，R5为-OH。在一些实施方案中，R5为-NHC(＝NH)NH2。在一些实施方案中，R5为-CONH2。在一些实施方案中，R5为-CH(CH3)2。在一些实施方案中，R5为-NH2。在一些实施方案中，R5为SH。在一些实施方案中，R5为S-CH3。在一些实施方案中，R5为-CH(CH3)(CH2OH)。在一些实施方案中，R5为吲哚基。在一些实施方案中，R5为CH(CH3)(CH2CH3)。在一些实施方案中，R5为咪唑基。在一些实施方案中，R5为吡咯烷基。
在一些实施方案中，R3为酰基、D-葡萄糖、2-脱氧-D-葡萄糖、D-核糖或2-脱氧-D-核糖。在一些实施方案中，R3为 在一些实施方案中，R3为 R3为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，本文所述的化合物选自
或其药物可接受的盐。
在本文公开的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可以存在作为单独的对映异构体和非对映异构体或作为此类异构体的混合物，包括外消旋物。通过应用本领域技术人员熟知的各种方法来实现单独异构体的分离或单独异构体的选择性合成。除非另外指明，所有此类异构体及其混合物包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以以一种或多种晶体或无定形形式存在。除非另外指明，所有此类形式均包括在本文公开的化合物的范围内，包括任何多晶型形式。此外，本文公开的一些化合物可以与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物。除非另外指明，否则此类溶剂化物包括在本文公开的化合物的范围内。
本领域技术人员将认识到，本文所述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，即使在动力学上也可以由其他化学结构合理地表示；本领域技术人员认识到，此类结构可以仅代表此类化合物的样品的非常小的一部分。此类化合物被认为在所述结构的范围内，尽管在本文中没有表现出此类共振形式或互变异构体。
同位素可以存在于所述化合物中。如化合物结构中表示的每个化学元素均可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可以被明确地公开或理解为存在于化合物中。在可以存在氢原子的化合物的任何位置处，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文对化合物的引用涵盖所有可能的同位素形式，除非上下文另外清楚地规定。
施用和药物组合物
一些实施方案涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本文所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本文所述的组合物还包含一种或多种另外的试剂。
在一些实施方案中，本文所述的组合物还包含一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂中的每一种独立地为PD-1、PD-Ll、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或′I′IΜ3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的组合物还包含普那布林(plinabulin)。
在一些实施方案中，本文所述的组合物还包含一种或多种另外的化学治疗剂。
在一些实施方案中，本文所述的组合物还包含一种或多种药物可接受的赋形剂。
本文公开的化合物或其药物可接受的盐的施用可以通过任何可接受的用于具有类似功效的药剂的施用方式，包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、透皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内施用。口服和肠胃外施用通常用于治疗作为优选实施方案的主题的适应症。
如上所述的有用的化合物可以被配制成用于治疗这些病况的药物组合物。使用标准药物制剂技术，例如在Remington的The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所公开的那些技术，其通过引用整体并入本文。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的本文所述的化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物和溶剂化物)，或其药物可接受的盐；以及(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂对于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，否则所述介质或试剂在治疗组合物中的用途是可预期的。此外，可以包括各种辅料，例如本领域中常用的辅料。在药物组合物中包含各种组分的注意事项在例如，Gilman等人(编著)(1990)；Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版,PergamonPress中描述，其通过引用整体并入本文。
可用作药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如吐温；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液。
与主题化合物联合使用的药物可接受的载体的选择可以通过化合物的施用方式决定。
优选以单位剂型提供本文所述的组合物。如本文所用，“单位剂型”是含有一定量的化合物的组合物，该化合物根据良好的医学实践适于以单剂量向动物(优选哺乳动物个体)施用。然而，单一剂型或单位剂型的制剂并非意味着所述剂型以每天一次或每个疗程一次进行施用。预期该剂型每天施用一次、两次、三次或更多次，以及可以输注一段时间(例如，约30分钟至约2-6小时)进行施用，或以连续输注进行施用，并且可以在疗程期间施用多于一次，尽管没有特别排除单次施用。本领域技术人员将认识到，该制剂没有特别考虑整个疗程，并且此类决定应留给治疗领域的技术人员，而不是制剂领域的技术人员。
如上所述的有用的组合物可以以各种合适的形式中的任何形式用于各种施用途径，例如，用于口服、鼻腔、直肠、局部(包括透皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他肠胃外施用途径。本领域技术人员将会理解，口服组合物和鼻用组合物包括通过吸入施用并使用可用的方法学制备的组合物。根据所期望的特定施用途径，可以使用本领域所熟知的各种药物可接受的载体。药物可接受的载体包括，例如，固体填充剂或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包封物质。可以包括可选的药物活性材料，其基本上不会干扰化合物的抑制活性。与化合物一起结合使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物的用于施用的实际数量的材料。在以下参考文献中描述了用于制备适用于本文所述方法中的剂型的技术和组合物，其均通过引用并入本文：Modern Pharmaceutics,第4版，第9章和第10章(Banker和Rhodes，编著，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；以及Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第8版(2004)。
可以使用各种口服剂型，包括例如固体形式，例如片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉末。片剂可以是压片、模印片、肠溶衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多重压片，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、流动诱导剂和助融剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重组的溶液和/或悬浮液和由泡腾颗粒重组的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、助融剂、着色剂和矫味剂。
适用于制备用于经口施用的单位剂型的药物可接受的载体是本领域所熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的辅料作为惰性稀释剂，例如：碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用诸如二氧化硅的助流剂来改善粉末混合物的流动特性。对于外观，可以加入着色剂，例如FD&C染料。对于咀嚼片剂，甜味剂和矫味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是有用的辅料。胶囊通常含有一种或多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要考虑因素，如味道、成本和储存稳定性，这不是关键因素，并且可以由本领域技术人员容易地实现。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药物可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮液的典型的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；并且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以含有一种或多种组分，例如上文公开的甜味剂、矫味剂和着色剂。
此类组合物还可以通过常规方法进行包衣，通常用pH依赖性或时间依赖性包衣，使得主题化合物在胃肠道中在所需的局部应用附近进行释放，或者在不同的时间进行释放以延长所需的作用。此类剂型通常包括但不限于，醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。
本文所述的组合物可以任选地包含其他药物活性物。
用于实现主题化合物的全身递送的其他组合物包括舌下、颊用和鼻用剂型。此类组合物通常包含以下中的一种或多种：可溶性填充物质，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括上文公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。
配制液体组合物(其被配制用于局部眼用)，使得其可以局部施用于眼睛。可以尽可能地使舒适度最大化，尽管有时制剂考虑(例如药物稳定性)可能需要低于最佳舒适度。在不能使舒适度最大化的情况下，可以配制液体使得该液体对于患者的局部眼用是可容忍的。此外，眼科可接受的液体可以被包装成用于一次性使用，或含有防腐剂以防止在多次使用中的污染。
对于眼部应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药物。眼用溶液可以优选用适当的缓冲系统保持在舒适的pH。制剂还可以含有常规的药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可以用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性剂为例如吐温80。同样地，各种有用的载体可以用于本文公开的眼用制剂中。这些载体包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
可以根据需要或便利来加入张力调节剂。它们包括但不限于盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油，或者任何其他合适的眼科可接受的张力调节剂。
可以使用各种的用于调节pH的缓冲液和方式，只要所得的制剂是眼科可接受的。对于许多组合物，pH将为4至9。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。
可以包括在眼用制剂中的其他赋形剂组分为螯合剂。有用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠，但是也可以使用其他螯合剂代替它或与其结合使用。
对于局部应用，使用含有本文公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等。局部制剂通常可以包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂体系和软化剂。
对于静脉内施用，可以将本文所述的化合物和组合物溶解或分散于药物可接受的稀释剂中，例如生理盐水或右旋糖溶液。可以包含合适的赋形剂以实现期望的pH，所述赋形剂包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选为4至7。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中存在的合适的赋形剂的其他非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物(例如右旋糖、甘露醇和葡聚糖)。另外可接受的赋形剂描述于Powell等人，Compendium of Excipients forParenteral Formulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema等人，Excipients and Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage andFuture Directions,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332，两者通过引用整体并入本文。还可以包括抗微生物剂以获得抑菌溶液或抑制真菌溶液，所述抗微生物剂包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
可以将用于静脉内施用的组合物以一种或多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在施用之前立刻用合适的稀释剂(例如无菌水、生理盐水或右旋糖水溶液)进行重组。在其他实施方案中，以准备肠胃外施用的溶液形式提供组合物。在其他实施方案中，以在施用之前进一步被稀释的溶液形式提供组合物。在包括施用本文所述的化合物与另外的药剂的组合的实施方案中，所述组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在施用之前混合这两种药剂，或者这两种药剂可以分开施用。
本文所述活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病况；选择适当的剂量完全在技术人员的知识范围内。在一些实施方案中，日剂量可以为约0.25mg/kg体重至约120mg/kg体重或更多、约0.5mg/kg体重或更少至约70mg/kg体重、约1.0mg/kg体重至约50mg/kg体重、或约1.5mg/kg体重至约10mg/kg体重。因此，对于施用于70kg的人，剂量范围将为约17mg/天至约8000mg/天、约35mg/天或更少至约7000mg/天或更多、约70mg/天至约6000mg/天、约100mg/天至约5000mg/天、或约200mg/天至约3000mg/天。
治疗方法
一些实施方案涉及增强个体的免疫反应的方法，包括施用本文所述的化合物或组合物。
一些实施方案涉及治疗癌症的方法，包括将本文所述的化合物或组合物施用于有需要的个体。
一些实施方案涉及增强癌症患者中的免疫反应的方法，包括施用本文所述的化合物或组合物。
一些实施方案涉及使用本文所述的化合物或组合物刺激免疫反应、增强免疫原的免疫原性的方法，以及使用本文所述的化合物或组合物治疗感染、自身免疫疾病、过敏症的方法。
一些实施方案涉及通过共同施用式(I)的化合物、一种或多种免疫检查点抑制剂来提供针对癌症的T细胞活化的共刺激的方法。一些实施方案涉及通过共同施用式(I)的化合物、一种或多种免疫检查点抑制剂来提供针对癌症的自然杀伤细胞的共刺激的方法。
在一些实施方案中，向患者施用疫苗或免疫。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用一种或多种另外的试剂。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用一种或多种检查点抑制剂。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为PD-1、PD-Ll、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或′I′IΜ3的抑制剂。在一些实施方案中，癌症包括表达PD-1的结合配体的癌症细胞。在一些实施方案中，PD-1的结合配体为PD-L1。在一些实施方案中，PD-1的结合配体为PD-L2。
在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法还包括鉴定表达PD-1的结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法还包括鉴定表达PD-L1的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法还包括鉴定表达PD-L2的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法还包括鉴定表达PD-L3或PD-L4的癌细胞。
在一些实施方案中，鉴定表达PD-1的结合配体的癌细胞包括利用分析来检测结合配体的存在。适用的分析的实例包括但不限于可获自Dako的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒和PD-L1 IHC 28-8 pharmDx。
在一些实施方案中，癌症包含表达CTLA-4的结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，CTLA-4的结合配体是B7.1或B7.2。
在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法还包括鉴定表达CTLA-4的结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法还包括鉴定表达B7.1或B7.2的癌细胞。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、伊匹单抗、达卡巴嗪、BMS 936559、阿特珠单抗、durvalimumab或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，癌症是头颈癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。在一些实施方案中，癌症是肾细胞癌、恶性黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢肿瘤、霍奇金淋巴瘤、或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、前列腺癌、黑素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、肾细胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤、以及骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是实体瘤或血液系统癌症。
在一些实施方案中，癌症不含表达可检测水平的PD-1、PD-L1或PD-L2的任何细胞。
在一些实施方案中，式(I)的化合物和PD-1抑制剂(或PD-L1抑制剂/PD-L2抑制剂)的组合比CTLA-4和PD-1抑制剂(或PD-L1抑制剂/PD-L2抑制剂)的组合表现出更好的安全性特征和更低的毒性。在一些实施方案中，式(I)的化合物和PD-1抑制剂(或PD-L1抑制剂/PD-L2抑制剂)的组合的治疗指数大于CTLA-4和PD-1抑制剂(或PD-L1抑制剂/PD-L2抑制剂)的组合的治疗指数。
在一些实施方案中，癌症是选自下述的癌症：黑素瘤、胰腺癌、结肠直肠腺癌、脑肿瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、激素难治性转移性前列腺癌、转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、前列腺癌、结肠癌、甲状腺未分化癌。
一些实施方案包括共同施用本文所述的组合物和/或药物组合物和其他药物。例如，如以上所述，一些实施方案包括共同施用本文所述的式(I)的化合物与一种或多种免疫检查点抑制剂，一些实施方案包括共同施用本文所述式(I)的化合物与一种或多种免疫检查点抑制剂以及普那布林，并且一些实施方案包括共同施用本文所述的式(I)的化合物和普那布林。通过“共同施用”，其意为两种或更多种药剂以这样的方式施用：无论何时施用它们或者实际如何施用它们，一种或多种药剂的施用影响一种或多种其他药剂的功效和/或安全性。在一个实施方案中，同时施用药剂。在一个此类实施方案中，通过在单一剂型中组合药剂来完成组合施用。在另一实施方案中，依次施用药剂。在一个实施方案中，通过相同途径施用药剂，如口服或静脉内施用。在另一实施方案中，通过不同途径施用药剂，如一种口服施用而另一种静脉内施用。在一些实施方案中，施用一种或多种药剂与施用共同施用的一种或多种药剂之间的时间段可以为约5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时、3天、4天、5天、6天、7天、10天、14天、21天、28天或30天。在一些实施方案中，施用一种或多种药剂与施用共同施用的一种或多种药剂之间的时间段的范围为约1分钟至5分钟、1分钟至10分钟、1分钟至20分钟、1分钟至30分钟、1分钟至40分钟、1分钟至50分钟、1分钟至1小时、1分钟至2小时、1分钟至4小时、1分钟至6小时、1分钟至8小时、1分钟至10小时、1分钟至12小时、1分钟至24小时、1分钟至36小时、1分钟至48小时、1分钟至60小时、1分钟至72小时、5分钟至10分钟、5分钟至20分钟、5分钟至30分钟、5分钟至40分钟、5分钟至50分钟、5分钟至1小时、5分钟至2小时、5分钟至4小时、5分钟至6小时、5分钟至8小时、5分钟至10小时、5分钟至12小时、5分钟至24小时、5分钟至36小时、5分钟至48小时、5分钟至60小时、5分钟至72小时、10分钟至20分钟、10分钟至30分钟、10分钟至40分钟、10分钟至50分钟、10分钟至1小时、10分钟至2小时、10分钟至4小时、10分钟至6小时、10分钟至8小时、10分钟至10小时、10分钟至12小时、10分钟至24小时、10分钟至36小时、10分钟至48小时、10分钟至60小时、10分钟至72小时、30分钟至40分钟、30分钟至50分钟、30分钟至1小时、30分钟至2小时、30分钟至4小时、30分钟至6小时、30分钟至8小时、30分钟至10小时、30分钟至12小时、30分钟至24小时、30分钟至36小时、30分钟至48小时、30分钟至60小时、30分钟至72小时、1小时至2小时、1小时至4小时、1小时至6小时、1小时至8小时、1小时至10小时、1小时至12小时、1小时至24小时、1小时至36小时、1小时至48小时、1小时至60小时、1小时至72小时、6小时至8小时、6小时至10小时、6小时至12小时、6小时至24小时、6小时至36小时、6小时至48小时、6小时至60小时、6小时至72小时、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至48小时、12小时至60小时或12小时至72小时。
本文所述的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病况；合适的剂量的选择在技术人员的知识范围内。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以下述范围中的剂量施用式(I)的化合物：约0.01mg/kg至约250mg/kg体重，约0.1mg/kg至约200mg/kg体重，约0.25mg/kg至约120mg/kg体重，约0.5mg/kg至约70mg/kg体重，约1.0mg/kg至约50mg/kg体重，约1.0mg/kg至约15mg/kg体重，约2.0mg/kg至约15mg/kg体重，约3.0mg/kg至约12mg/kg体重或者约5.0mg/kg至约10mg/kg体重。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以下述范围中的剂量施用式(I)的化合物：0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、2.5-5、2.5-10、2.5-20、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、3-5、3-10、3-20、3-30、3-40、3-50、3-60、3-70、3-80、3-90、3-100、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50,5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350或100-400mg/kg体重。在一些实施方案中，可以以下述剂量施用式(I)的化合物：约0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22.5、25、27.5、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg体重。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以约3mg/kg的剂量施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文所述的方法包括每三周以约3mg/kg的剂量施用式(I)的化合物，总共四个剂量。
在一些实施方案中，以下述量施用式(I)的化合物：约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、3-10、5-10、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、2.5-10、2.5-20、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、70-500、70-750、70-1000、70-1500、70-2000、70-3000、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、80-500、80-750、80-1000、80-1500、80-2000、80-3000、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、90-500、90-750、90-1000、90-1500、90-2000、90-3000、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、100-400、100-500、100-600、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1500、100-2000、100-2500、100-3000、100-3500、100-4000、200-500、200-700、200-1000、200-1500、200-2000、200-2500、200-3000、200-3500、200-4000、500-1000、500-1500、500-2000、500-2500、500-3000、500-3500或500-4000mg/剂。在一些实施方案中，以下述量施用式(I)的化合物：约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、1000、1100、1200、1250、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900或5000mg/剂。在一些实施方案中，以约25mg/剂、50mg/剂或100mg/剂的量施用式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括以下述范围中的剂量施用一种或多种检查点抑制剂：约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、2-20、2-30、2-40、2-50、2-60、2-70、2-80、2-90、2-100、2.5-3、2.5-3.5、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-9、2.5-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350或100-400mg/kg体重。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以下述剂量施用一种或多种检查点抑制剂：约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90或100mg/kg体重。
在一些实施方案中，以下述量施用一种或多种检查点抑制剂：约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、1-150、1-200、1-250、1-300、1-500、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-20、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、2.5-200、2.5-250、2.5-300、2.5-500、3-10、3-20、3-30、3-40、3-50、3-60、3-70、3-80、3-90、3-100、3-200、3-250、3-300、3-500、5-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、70-500、70-750、70-1000、70-1500、70-2000、70-3000、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、80-500、80-750、80-1000、80-1500、80-2000、80-3000、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、90-500、90-750、90-1000、90-1500、90-2000、90-3000、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、100-400、100-500、100-600、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1500、100-2000、100-2500、100-3000、100-3500、100-4000、200-500、200-700、200-1000、200-1500、200-2000、200-2500、200-3000、200-3500、200-4000、500-1000、500-1500、500-2000、500-2500、500-3000、500-3500或500-4000mg/剂。在一些实施方案中，以下述量施用一种或多种检查点抑制剂：约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、25、27、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg/剂。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括以下述范围中的剂量施用PD-1抑制剂：约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、2-20、2-30、2-40、2-50、2-60、2-70、2-80、2-90、2-100、2.5-3、2.5-3.5、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-9、2.5-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350或100-400mg/kg体重。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以下述剂量施用PD-1抑制剂：约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90或100mg/kg体重。在一些实施方案中，以约3mg/kg的剂量施用PD-1抑制剂。在一些实施方案中，以约2mg/kg的剂量施用PD-1抑制剂。
在一些实施方案中，以下述量施用PD-1抑制剂：约1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、1-150、1-200、1-250、1-300、1-500、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-20、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、2.5-200、2.5-250、2.5-300、2.5-500、3-10、3-20、3-30、3-40、3-50、3-60、3-70、3-80、3-90、3-100、3-200、3-250、3-300、3-500、5-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、70-500、70-750、70-1000、70-1500、70-2000、70-3000、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、80-500、80-750、80-1000、80-1500、80-2000、80-3000、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、90-500、90-750、90-1000、90-1500、90-2000、90-3000、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、100-400、100-500、100-600、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1500、100-2000、100-2500、100-3000、100-3500、100-4000、200-500、200-700、200-1000、200-1500、200-2000、200-2500、200-3000、200-3500、200-4000、500-1000、500-1500、500-2000、500-2500、500-3000、500-3500或500-4000mg/剂。在一些实施方案中，以下述量施用PD-1抑制剂：约10-30、10-50、10-80、10-100、10-125、10-150、10-175、10-200、10-250、10-300、10-400、20-50、20-100、20-125、20-150、20-175、20-200、20-250、20-300、20-400、30-50、30-80、30-100、30-125、30-150、30-175、30-200、30-250、30-300、30-400、40-50、40-80、40-100、40-125、40-150、40-175、40-200、40-250、40-300、40-400、50-80、50-100、50-125、50-150、50-175、50-200、50-250、50-300或50-400mg/剂。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括以下述范围中的剂量施用PD-L1抑制剂：约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、2-20、2-30、2-40、2-50、2-60、2-70、2-80、2-90、2-100、2.5-3、2.5-3.5、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-9、2.5-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350或100-400mg/kg体重。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以下述剂量施用PD-L1抑制剂：约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90或100mg/kg体重。
在一些实施方案中，以下述量施用PD-L1抑制剂(例如阿特珠单抗)：约1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、1-150、1-200、1-250、1-300、1-500、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-20、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、2.5-200、2.5-250、2.5-300、2.5-500、3-10、3-20、3-30、3-40、3-50、3-60、3-70、3-80、3-90、3-100、3-200、3-250、3-300、3-500、5-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、70-500、70-750、70-1000、70-1500、70-2000、70-3000、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、80-500、80-750、80-1000、80-1500、80-2000、80-3000、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、90-500、90-750、90-1000、90-1500、90-2000、90-3000、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、100-400、100-500、100-600、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1500、100-2000、100-2500、100-3000、100-3500、100-4000、200-500、200-700、200-1000、200-1500、200-2000、200-2500、200-3000、200-3500、200-4000、500-1000、500-1500、500-2000、500-2500、500-3000、500-3500或500-4000mg/剂。在一些实施方案中，以下述量施用PD-L1抑制剂：约500-1500、600-1500、700-1500、800-1500、900-1500、1000-1500或1100-1300mg/剂。在一些实施方案中，以约1200mg/剂的量施用PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括以下述范围中的剂量施用CTLA-4抑制剂(例如伊匹单抗)：约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、2-20、2-30、2-40、2-50、2-60、2-70、2-80、2-90、2-100、2.5-3、2.5-3.5、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-9、2.5-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300mg/kg体重。在一些实施方案中，本文所述的方法包括以下述剂量施用CTLA-4抑制剂：约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、40、50、60、70、80、90或100mg/kg体重。在一些实施方案中，以约3mg/kg的剂量施用CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，以低于3mg/kg的剂量施用CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，以约0.5、1、1.5、2或2.5mg/kg的剂量施用CTLA-4的抑制剂。
在一些实施方案中，以下述量施用CTLA-4抑制剂：约1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-60、1-70、1-80、1-90、1-100、1-150、1-200、1-250、1-300、1-500、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-20、2.5-30、2.5-40、2.5-50、2.5-60、2.5-70、2.5-80、2.5-90、2.5-100、2.5-200、2.5-250、2.5-300、2.5-500、3-10、3-20、3-30、3-40、3-50、3-60、3-70、3-80、3-90、3-100、3-200、3-250、3-300、3-500、5-10、5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、5-60、5-70、5-80、5-90、5-100、7.5-10、7.5-20、7.5-30、7.5-40、7.5-50、7.5-60、7.5-70、7.5-80、7.5-90、7.5-100、10-10、10-20、10-30、10-40、10-50、10-60、10-70、10-80、10-90、10-100、10-150、10-200、20-30、20-40、20-50、20-60、20-70、20-80、20-90、20-100、20-150、20-200、30-40、30-50、30-60、30-70、30-80、30-90、30-100、30-150、30-200、40-50、40-60、40-70、40-80、40-90、40-100、40-150、40-200、40-300、50-60、50-70、50-80、50-90、50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、60-80、60-100、60-150、60-200、70-100、70-150、70-200、70-250、70-300、70-500、70-750、70-1000、70-1500、70-2000、70-3000、80-100、80-150、80-200、80-250、80-300、80-500、80-750、80-1000、80-1500、80-2000、80-3000、90-100、90-150、90-200、90-250、90-300、90-350、90-400、90-500、90-750、90-1000、90-1500、90-2000、90-3000、100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、100-400、100-500、100-600、100-700、100-800、100-900、100-1000、100-1500、100-2000、100-2500、100-3000、100-3500、100-4000、200-500、200-700、200-1000、200-1500、200-2000、200-2500、200-3000、200-3500、200-4000、500-1000、500-1500、500-2000、500-2500、500-3000、500-3500或500-4000mg/剂。在一些实施方案中，以下述量施用CTLA-4抑制剂：约10-30、10-50、10-80、10-100、10-125、10-150、10-175、10-200、10-250、10-300、10-400、20-50、20-100、20-125、20-150、20-175、20-200、20-250、20-300、20-400、30-50、30-80、30-100、30-125、30-150、30-175、30-200、30-250、30-300、30-400、40-50、40-80、40-100、40-125、40-150、40-175、40-200、40-250、40-300、40-400、50-80、50-100、50-125、50-150、50-175、50-200、50-250、50-300或50-400mg/剂。
在一些实施方案中，治疗方案包括每1周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次或每8周一次共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂(例如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂)。在一些实施方案中，治疗方案包括每2周一次或每3周一次共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周两次、每2周两次、每3周两次、每4周两次、每5周两次、每6周两次、每7周两次或每8周两次共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周一次共同施用化学治疗剂和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周两次共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周三次、每2周三次、每3周三次、每4周三次、每5周三次、每6周三次、每7周三次或每8周三次共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周四次、每2周四次、每3周四次、每4周四次、每5周四次、每6周四次、每7周四次或每8周四次共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周五次、每2周五次、每3周五次、每4周五次、每5周五次、每6周五次、每7周五次或每8周五次共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周六次、每2周六次、每3周六次、每4周六次、每5周六次、每6周六次、每7周六次或每8周六次共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每1周、每2周、每3周或每4周中每天共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂包括在施用一种或多种检查点抑制剂之前施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，治疗方案包括每天1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次或每6天一次共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂。
在一些实施方案中，共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂包括在施用一种或多种检查点抑制剂之后施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，共同施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂包括将式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂同时施用。当施用不止一种检查点抑制剂时，可以分别施用或同时施用两种检查点抑制剂。
在一些实施方案中，当在施用一种或多种检查点抑制剂之前施用式(I)的化合物时，可以在施用式(I)的化合物之后约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时施用一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物之后少于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时施用一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物之后多于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时施用一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物之后约1分钟至5分钟、1分钟至10分钟、1分钟至15分钟、1分钟至20分钟、1分钟至25分钟、1分钟至30分钟、0.25小时至0.5小时、0.25至0.75小时、0.25至1小时、0.5小时至1小时、0.5小时至2小时、0.5小时至2.5小时、1小时至2小时、1小时至3小时、1小时至5小时内施用一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物之后约1分钟至5分钟、1分钟至10分钟、1分钟至20分钟、1分钟至30分钟、1分钟至40分钟、1分钟至50分钟、1分钟至1小时、1分钟至2小时、1分钟至4小时、1分钟至6小时、1分钟至8小时、1分钟至10小时、1分钟至12小时、1分钟至24小时、1分钟至36小时、1分钟至48小时、1分钟至60小时、1分钟至72小时、5分钟至10分钟、5分钟至20分钟、5分钟至30分钟、5分钟至40分钟、5分钟至50分钟、5分钟至1小时、5分钟至2小时、5分钟至4小时、5分钟至6小时、5分钟至8小时、5分钟至10小时、5分钟至12小时、5分钟至24小时、5分钟至36小时、5分钟至48小时、5分钟至60小时、5分钟至72小时、10分钟至20分钟、10分钟至30分钟、10分钟至40分钟、10分钟至50分钟、10分钟至1小时、10分钟至2小时、10分钟至4小时、10分钟至6小时、10分钟至8小时、10分钟至10小时、10分钟至12小时、10分钟至24小时、10分钟至36小时、10分钟至48小时、10分钟至60小时、10分钟至72小时、30分钟至40分钟、30分钟至50分钟、30分钟至1小时、30分钟至2小时、30分钟至4小时、30分钟至6小时、30分钟至8小时、30分钟至10小时、30分钟至12小时、30分钟至24小时、30分钟至36小时、30分钟至48小时、30分钟至60小时、30分钟至72小时、1小时至2小时、1小时至4小时、1小时至6小时、1小时至8小时、1小时至10小时、1小时至12小时、1小时至24小时、1小时至36小时、1小时至48小时、1小时至60小时、1小时至72小时、6小时至8小时、6小时至10小时、6小时至12小时、6小时至24小时、6小时至36小时、6小时至48小时、6小时至60小时、6小时至72小时、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至48小时、12小时至60小时或12小时至72小时施用一种或多种检查点抑制剂。
在一些实施方案中，当在施用式(I)的化合物之前施用一种或多种检查点抑制剂时，在施用式(I)的化合物之前约1分钟至5分钟、1分钟至10分钟、1分钟至15分钟、1分钟至20分钟、1分钟至25分钟、1分钟至30分钟、0.25小时至0.5小时、0.25至0.75小时、0.25至1小时、0.5小时至1小时、0.5小时至2小时、0.5小时至2.5小时、1小时至2小时、1小时至3小时或1小时至5小时施用一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物之前约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时施用一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物之前少于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时施用一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物之前多于约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时施用一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物之前约1分钟至5分钟、1分钟至10分钟、1分钟至20分钟、1分钟至30分钟、1分钟至40分钟、1分钟至50分钟、1分钟至1小时、1分钟至2小时、1分钟至4小时、1分钟至6小时、1分钟至8小时、1分钟至10小时、1分钟至12小时、1分钟至24小时、1分钟至36小时、1分钟至48小时、1分钟至60小时、1分钟至72小时、5分钟至10分钟、5分钟至20分钟、5分钟至30分钟、5分钟至40分钟、5分钟至50分钟、5分钟至1小时、5分钟至2小时、5分钟至4小时、5分钟至6小时、5分钟至8小时、5分钟至10小时、5分钟至12小时、5分钟至24小时、5分钟至36小时、5分钟至48小时、5分钟至60小时、5分钟至72小时、10分钟至20分钟、10分钟至30分钟、10分钟至40分钟、10分钟至50分钟、10分钟至1小时、10分钟至2小时、10分钟至4小时、10分钟至6小时、10分钟至8小时、10分钟至10小时、10分钟至12小时、10分钟至24小时、10分钟至36小时、10分钟至48小时、10分钟至60小时、10分钟至72小时、30分钟至40分钟、30分钟至50分钟、30分钟至1小时、30分钟至2小时、30分钟至4小时、30分钟至6小时、30分钟至8小时、30分钟至10小时、30分钟至12小时、30分钟至24小时、30分钟至36小时、30分钟至48小时、30分钟至60小时、30分钟至72小时、1小时至2小时、1小时至4小时、1小时至6小时、1小时至8小时、1小时至10小时、1小时至12小时、1小时至24小时、1小时至36小时、1小时至48小时、1小时至60小时、1小时至72小时、6小时至8小时、6小时至10小时、6小时至12小时、6小时至24小时、6小时至36小时、6小时至48小时、6小时至60小时、6小时至72小时、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至48小时、12小时至60小时或12小时至72小时施用一种或多种检查点抑制剂。
只要方案是临床上可接受的，就可以重复治疗周期。在一些实施方案中，将式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂的治疗周期重复n次，其中n是2至30范围内的整数。在一些实施方案中，n是2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，在前一治疗周期完成之后可以立即进行新的治疗周期。在一些实施方案中，可以在开始新的治疗周期之前存在清除期。在一些实施方案中，清除期可以是1周、2周、3周或4周。在一些实施方案中，对于每个治疗周期，式(I)的化合物的剂量可以相同。在一些实施方案中，式(I)的化合物的剂量在每个治疗周期中可以不同(例如，第一治疗周期的剂量可以是20mg，第二治疗周期的剂量可以是50mg，第三治疗周期的剂量可以是100mg)。
在一些实施方案中，在一个治疗周期中施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂之后，下一个治疗周期可以包括仅施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，在一个治疗周期中施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂之后，下一个治疗周期可以包括施用式(I)的化合物和一种或多种检查点抑制剂二者。
在一些实施方案中，治疗周期为以每3周约3mg/kg的剂量施用式(I)的化合物，并且将该治疗周期重复四次。在一些实施方案中，可以在每个治疗周期中共同施用一种或多种检查点抑制剂(例如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂以及它们的任何组合中的任一种)和式(I)的化合物。在一些实施方案中，可以将一种或多种检查点抑制剂在一半的治疗周期(例如第一治疗周期和第三治疗周期)中与式(I)的化合物共同施用。
在一些实施方案中，本文所述的方法可以包括施用普那布林。
在一些实施方案中，本文所述的方法可以包括施用放射治疗。
在一些实施方案中，本文所述的方法可以包括一种或多种其他药物。其他药物的实例包括其他化学治疗剂。
在一些实施方案中，化学治疗剂可以选自：醋酸阿比特龙、甲氨蝶呤(Abitrexate)、紫杉醇(Abraxane)(紫杉醇白蛋白稳定型纳米颗粒配制剂)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、AC-T、本妥昔单抗(Adcetris/Brentuximab Vedotin)、ADE、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、阿霉素(盐酸多柔比星)、马来酸阿法替尼、飞尼妥(依维莫司)、奈妥吡坦(Akynzeo/Netupitant，以及盐酸帕洛诺司琼)、艾达乐(咪喹莫特)、阿地白介素、阿雷替尼(Alecensa/Alectinib)、阿雷替尼、阿伦单抗、爱宁达(培美曲塞二钠)、阿乐喜(盐酸帕洛诺司琼)、苯丁酸氮芥(Ambochlorin/Chlorambucil)、苯丁酸氮芥、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞匹坦、阿可达(帕米膦酸二钠)、瑞宁得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、奈拉滨(Arranon/Nelarabine))、三氧化二砷、奥法木单抗(Arzerra/Ofatumumab))、天冬酰胺酶欧文氏菌绿原酸、阿瓦斯丁(贝伐单抗)、阿西替尼、阿扎胞苷、BEACOPP、卡莫司汀(Becenum/Carmustine)、贝利司他(Beleodaq/Belinostat))、贝利司他、盐酸苯达莫司汀、BEP、贝伐单抗、蓓萨罗丁、百克沙(托西莫单抗和碘I 131托西莫单抗)、比卡鲁胺、卡莫司汀(BiCNU/Carmustine))、博来霉素、博纳吐单抗、Blincyto(博纳吐单抗)、硼替佐米、伯舒替尼(Bosulif/Bosutinib)、伯舒替尼、本妥昔单抗、白消安、卡巴他赛、苹果酸卡博替尼、CAF、阿伦单抗(Campath/Alemtuzumab)、伊立替康(伊立替康盐酸盐)、卡培他滨、CAPOX、Carac(氟尿嘧啶-局部)、卡铂、卡铂-紫杉醇、卡非佐米、卡莫司汀(Carmubris/Carmustine)、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、康士得(比卡鲁胺)、洛莫司汀(CeeNU/Lomustine)、色瑞替尼、盐酸柔红霉素)、希瑞适(重组HPV二价疫苗)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-强的松、CHOP、顺铂、克拉芬(环磷酰胺)、氯法拉滨、Clofarex(氯法拉滨)、科罗拉(氯法拉滨)、CMF、考比替尼、Cometriq(苹果酸卡博替尼)、COPDAC、COPP、COPP-ABV、更生霉素(放线菌素D)、Cotellic(考比替尼)、克唑替尼、CVP、环磷酰胺、Cyfos(异环磷酰胺)、雷莫芦单抗(Cyramza/Ramucirumab)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、赛德萨-U(阿糖胞苷)、Cytoxan(环磷酰胺)、达拉菲尼、达卡巴嗪、达克金(地西他滨)、放线菌素D、达雷木单抗(Daratumumab)、达拉他滨(达雷木单抗)、达沙替尼、盐酸柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素(DenileukinDiftitox)、地诺单抗、DepoCyt(阿糖胞苷脂质体)、地塞米松、盐酸右雷佐生、地努图希单抗、多西他赛、Doxil(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星、盐酸多柔比星脂质体、Dox-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-Dome(达卡巴嗪)、氟尿嘧啶(氟尿嘧啶-局部)、埃立特(拉布立酶)、表柔比星(盐酸表柔比星)、埃罗妥珠单抗、乐沙定(奥沙利铂)、艾曲波帕、Emend(阿瑞匹坦)、埃罗妥珠单抗(Empliciti/Elotuzumab)、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、EPOCH、爱必妥(西妥昔单抗)、甲磺酸艾日布林、维莫德吉(Erivedge/Vismodegib)、盐酸埃罗替尼、Erwinaze(菊欧文氏菌天冬酰胺)、凡毕复(磷酸依托泊苷)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、Evacet(盐酸多柔比星脂质体)、依维莫司、Evista(盐酸雷洛昔芬)、依西美坦、5-FU(氟尿嘧啶注射液)、5-FU(氟尿嘧啶-局部用)、法乐通(托瑞米芬)、帕比司他(Farydak/Panobinostat)、芙仕得(Faslodex,氟维司群)、FEC、氟隆(Femara,来曲唑)、非格司亭、福达华(Fludara,磷酸氟达拉滨)、磷酸氟达拉滨、Fluoroplex(氟尿嘧啶-局部)、氟尿嘧啶注射液、氟尿嘧啶-局部、氟他胺、Folex(甲氨蝶呤)、Folex PFS(甲氨蝶呤)、伊立替康、伊立替康-贝伐单抗、伊立替康-西妥昔单抗、FOLFIRINOX、FOLFOX、Folotyn(普拉曲沙)、FU-LV、氟维司群、加德西(Gardasil,重组HPV四价疫苗)、加德西9(重组HPV九价疫苗)、Gazyva(阿托珠单抗)、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥沙利铂、吉妥珠单抗奥佐米星、健择(Gemzar,盐酸吉西他滨)、Gilotrif(马来酸阿法替尼)、格列卫(Gleevec,甲磺酸伊马替尼)、Gliadel(卡莫司汀植入剂)、Gliadel wafer(卡莫司汀植入剂)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、醋酸戈舍瑞林、Halaven(甲磺酸艾日布林)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、HPV二价疫苗、重组HPV九价疫苗、重组HPV四价疫苗、重组美新(Hycamtin,盐酸拓扑替康)、Hyper-CVAD、帕博西尼(Ibrance/Palbociclib)、替伊莫单抗、依鲁替尼、ICE、帕纳替尼(盐酸帕纳替尼)、伊达比星(盐酸伊达比星)、艾代拉里斯、Ifex(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、IL-2(阿地白介素)、甲磺酸伊马替尼、依鲁替尼(Imbruvica/Ibrutinib)、咪喹莫特、Imlygic(Talimogene Laherparepvec)、英利达(Inlyta，阿西替尼)、干扰素α-2b、重组白介素-2(阿地白介素)、Intron A(重组干扰素α-2b)、碘I131托西莫单抗和托西莫单抗、伊匹单抗(Ipilimumab)、易瑞沙(Iressa,吉非替尼)、盐酸伊立替康、盐酸伊立替康脂质体、罗米地辛(Istodax/Romidepsin)、伊沙匹隆、柠檬酸艾莎佐米、伊沙匹隆(Ixempra/Ixabepilone)、鲁索替尼(磷酸鲁索替尼)、卡巴他赛(Jevtana/Cabazitaxel))、曲妥珠单抗(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)、Keoxifene(盐酸雷洛昔芬)、帕利夫明(Kepivance/Palifermin))、派姆单抗(Keytruda/Pembrolizumab)、卡非佐米(Kyprolis/Carfilzomib))、醋酸兰瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、甲磺酸乐伐替尼、乐伐替尼(甲磺酸乐伐替尼)、来曲唑、亚叶酸钙、瘤可宁(Leukeran,苯丁酸氮芥)、醋酸亮丙瑞林、Levulan(氨基乙酰丙酸)、Linfolizin(苯丁酸氮芥)、LipoDox(盐酸多柔比星脂质体)、洛莫司汀、Lonsurf(三氟尿苷和盐酸替吡嘧啶)、Lupron(醋酸亮丙瑞林)、醋酸亮丙瑞林(Lupron Depot/Leuprolide Acetate)、醋酸亮丙瑞林(Lupron Depot-Ped/Leuprolide Acetate)、醋酸亮丙瑞林(Lupron Depot-3Month/Leuprolide Acetate)、醋酸亮丙瑞林(Lupron Depot-4 Month/LeuprolideAcetate)、奥拉帕尼(Lynparza/Olaparib)、Marqibo(硫酸长春新碱脂质体)、甲基苄肼(盐酸丙卡巴肼)、盐酸氮芥、甲地孕酮(醋酸甲地孕酮)、醋酸甲地孕酮、曲美替尼(Mekinist/Trametinib)、巯嘌呤、美司钠(Mesna)、美司钠(Mesnex/Mesna)、Methazolastone(替莫唑胺)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、甲氨蝶呤(Mexate/Methotrexate)、甲氨蝶呤-AQ(甲氨蝶呤)、丝裂霉素C、盐酸米托蒽醌、Mitozytrex(丝裂霉素C)、MOPP、普乐沙福(Mozobil/Plerixafor)、盐酸氮芥(Mustargen/Mechlorethamine Hydrochloride)、丝裂霉素(丝裂霉素C)、马利兰(Myleran,白消安)、Mylosar(阿扎胞苷)、Mylotarg(吉妥珠单抗奥佐米星)、紫杉醇纳米颗粒(紫杉醇白蛋白稳定型纳米颗粒配制剂)、诺维本(Navelbine,酒石酸长春瑞滨)、耐昔妥珠单抗、奈拉滨、环磷酰胺(Neosar/Cyclophosphamide)、奈妥吡坦和盐酸帕洛诺司琼、非格司亭(Neupogen/Filgrastim)、Nexavar(甲苯磺酸索拉非尼)、尼罗替尼、Ninlaro(柠檬酸艾莎佐米)、纳武单抗、他莫昔芬(Nolvadex,柠檬酸他莫昔芬)、罗米司亭(Nplate/Romiplostim))、奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab)、Odomzo(索尼吉布)、OEPA、奥法木单抗、OFF、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱、培门冬酶(Oncaspar/Pegaspargase)、盐酸昂丹司琼(Ondansetron)、Onivyde(盐酸伊立替康脂质体)、Ontak(地尼白介素)、Opdivo(纳武单抗)、OPPA、奥斯替尼、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定型纳米颗粒配制剂、PAD、帕博西尼、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼和奈妥吡坦、帕米膦酸二钠、帕尼单抗、帕比司他、Paraplat(卡铂)、伯尔定(Paraplatin,卡铂)、盐酸帕唑帕尼、PCV、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2b、PEG-Intron(聚乙二醇干扰素α-2b)、派姆单抗、培美曲塞二钠帕妥珠单抗(Pemetrexed Disodium Perjeta,帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、普拉汀诺(Platinol,顺铂)、普拉汀诺-AQ(顺铂)、普乐沙福、泊马度胺、泊马度胺(Pomalyst/Pomalidomide)、盐酸帕纳替尼、耐昔妥珠单抗(Portrazza/Necitumumab)、普拉曲沙、强的松、盐酸丙卡巴肼、阿地白介素(Proleukin/Aldesleukin)、Prolia(地诺单抗)、艾曲波帕(Promacta/Eltrombopag Olamine)、普罗文奇(Provenge,Sipuleucel-T)、巯嘌呤(Purinethol/Mercaptopurine)、巯嘌呤(Purixan/Mercaptopurine)、镭223二氯、盐酸雷洛昔芬、雷莫芦单抗、拉布立酶、R-CHOP、R-CVP、重组人乳头瘤病毒(HPV)二价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)九价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)四价疫苗、重组干扰素α-2b、瑞戈非尼、R-EPOCH、雷利米得(来那度胺)、甲氨蝶呤(Rheumatrex/Methotrexate)、利妥昔单抗、盐酸罗拉吡坦、罗米地辛、罗米司亭、红比霉素(盐酸柔红霉素)、磷酸鲁索替尼、司兰索(Sclerosol)胸膜内气雾剂(滑石粉)、西妥昔单抗、Sipuleucel-T、Somatuline Depot(醋酸兰瑞肽)、索尼吉布、甲苯磺酸索拉非尼、施达赛(达沙替尼)、STANFORD V、无菌滑石粉末(滑石粉)、Steritalc(滑石粉)、瑞戈非尼(Stivarga/Regorafenib)、苹果酸舒尼替尼、索坦(苹果酸舒尼替尼)、Sylatron(聚乙二醇干扰素α-2b)、Sylvant(西妥昔单抗)、昔诺韦(沙利度胺)、Synribo(高三尖杉酯碱)、Tabloid(硫鸟嘌呤)、TAC、达拉菲尼(Tafinlar/Dabrafenib)、奥斯替尼(Tagrisso/Osimertinib)、滑石粉、Talimogene Laherparepvec、柠檬酸他莫昔芬、Tarabine PFS(阿糖胞苷)、特罗凯(Tarceva,盐酸厄洛替尼)、蓓萨罗丁(Targretin/Bexarotene)、泰息安(Tasigna,尼罗替尼)、紫杉醇(Taxol/Paclitaxel)、泰索帝(Taxotere,多西他赛)、替莫唑胺(Temodar/Temozolomide)、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、Tolak(氟尿嘧啶)-局部)、Toposar(依托泊苷)、盐酸拓扑替康、托瑞米芬、驮瑞赛尔(Torisel,替西罗莫司)、托西莫单抗和碘I 131托西莫单抗、Totect(盐酸右雷佐生)、TPF、曲贝替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、苯达莫司汀(盐酸苯达莫司汀)、三氟尿苷和盐酸替吡嘧啶、三氧化二砷(Trisenox/Arsenic Trioxide)、泰立莎(Tykerb,二甲苯磺酸拉帕替尼)、Unituxin(地努图希单抗)、尿苷三乙酸酯、VAC、凡德他尼、VAMP、Varubi(盐酸罗拉吡坦)、帕尼单抗(Vectibix/Panitumumab)、VeIP、Velban(硫酸长春花碱)、万珂(Velcade,硼替佐米)、Velsar(硫酸长春花碱)、维莫非尼、依托泊苷(VePesid/Etoposide)、亮丙瑞林(醋酸亮丙瑞林)、维达扎(Vidaza,阿扎胞苷)、硫酸长春花碱、Vincasar PFS(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、VIP、维莫德吉、Vistogard(尿苷三乙酸酯)、Voraxaze(谷卡匹酶)、伏立诺他、帕唑帕尼(盐酸帕唑帕尼)、亚叶酸(Wellcovorin,亚叶酸钙)、克唑替尼(Xalkori/Crizotinib)、希罗达(卡培他滨)、XELIRI、XELOX、Xgeva(地诺单抗)、Xofigo(镭223二氯)、恩杂鲁胺(Xtandi/Enzalutamide)、伊匹单抗(Yervoy/Ipilimumab)、曲贝替定(Yondelis/Trabectedin)、阿柏西普(Ziv-阿柏西普)、Zarxio(非格司亭)、维莫非尼(Zelboraf/Vemurafenib)、替伊莫单抗(Zevalin/Ibritumomab Tiuxetan)、Zinecard(盐酸右雷佐生)、Ziv-阿柏西普、枢复宁(盐酸昂丹司琼)、诺雷德(醋酸戈舍瑞林)、唑来膦酸、伏立诺他(Zolinza/Vorinostat)、择泰(Zometa,唑来膦酸)、Zydelig(艾代拉里斯)、色瑞替尼(Zykadia/Ceritinib)、以及阿比特龙(Zytiga,醋酸阿比特龙)。
制备方法
一些实施方案涉及式(II-A)的化合物的制备，包括
方案1：
使式(A-1)的化合物与式A-2的化合物反应。在一些实施方案中，式(A-1)的化合物为氨基酸。在一些实施方案中，式(II-A)的化合物为氨基酸残基，例如选自Gly、Ala、Phe、Tyr、Glu、Leu、Ser、Arg、Gln、Val、Lys、Thr、Asn、Met、Cys、Trp、Asp、His、Pro或Ile中的氨基酸残基。在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，式(A-1)的化合物选自氨基酸、氨基单糖、醇或羟基胺。在一些实施方案中，式(A-1)的化合物为D-葡糖胺、醇(例如甲醇)或羟基胺。在一些实施方案中，R为在R-H去质子化时形成的基团。
一些实施方案涉及式(II-B)的化合物的制备，包括：使妥卡雷琐与NH2-ORa反应。在一些实施方案中，Ra为H或C1-6烷基。
方案2：
一些实施方案涉及式(II-C)的化合物的制备，其包括保护妥卡雷琐上的羧酸基团以形成式(A-3)的化合物，将式(A-3)的化合物中的羟基转化为酯，并且然后进行水解以形成式(II-C)的化合物。在一些实施方案中，Rb为烷基。在一些实施方案中，Rb为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，Rb为甲基。在一些实施方案中，R’为被至多四个取代基取代且含有一个氧杂原子的5-6元杂环基，所述取代基各自独立地选自-OH、-OC(O)CH3、-CH2OH、-CH2OC(O)CH3、-(C2-3亚烷基)-OH和-(C2-3亚烷基)-OC(O)CH3。在一些实施方案中，R’为5-6元单糖环，其选自D-葡萄糖、2-脱氧-D-葡萄糖、D-核糖和2-脱氧-D-核糖。在一些实施方案中，R’为酰基、D-葡萄糖、2-脱氧-D-葡萄糖、D-核糖或2-脱氧-D-核糖。在一些实施方案中，R’为 在一些实施方案中，R’为
方案3：
可以通过以上所述的方法或通过修改这些方法来合成本文公开的化合物。修改方法的方式尤其包括本领域技术人员已知的温度、溶剂、试剂等。通常，在用于制备本文公开的化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护所关注的任何分子上的敏感或反应性基团。这可以通过常规保护基团来实现，例如在Protective Groups in OrganicChemistry(编辑，J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973)；以及P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley,New York(1999)中描述的那些，所述文献两者通过引用整体并入本文。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。用于合成可应用的化合物的合成化学转变在本领域是已知的，并且包括例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,1989,或L.Paquette，编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons,1995中描述的那些，所述文献两者通过引用整体并入本文。本文所示以及所述的路线仅仅是示例性的，并不旨在(也不应被解释为)以任何方式限制权利要求的范围。本领域的技术人员将能够基于本文的公开内容认识到所公开的合成的修改以及能够设计替代路线；所有的此类修改和替代路线都在权利要求的范围内。
为了进一步阐明本发明而包括了以下实施例。当然，这些实施例不应被解释为具体限制本发明。在权利要求范围内的这些实施例的变化在本领域技术人员的知识范围内，并且被认为落入本文所描述的和要求保护的本发明的范围内。读者将会认识到，掌握本公开内容的技术人员和本领域技术人员能够在没有穷举实施例的情况下制备和使用本发明。
实施例
实施例1
表1.妥卡雷琐前药的示例性合成
妥卡雷琐与每个相应的氨基酸反应以分别形成化合物A01至化合物A20。
妥卡雷琐分别与D-葡糖胺、甲醇和羟基胺反应，以形成化合物A21、化合物A22和化合物B01。
关于化合物C03和化合物C04，首先，通过将妥卡雷琐添加至甲醇中，将溶液冷却至0℃并且添加SOCl2，获得妥卡雷琐的甲酯。然后将甲酯添加至PPh3和THF的混合物并且与DIAD反应以分别获得化合物C03和化合物C04。
实施例2
化合物B02：
(E)-4-((3-羟基-2-((甲氧基亚氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
将妥卡雷琐(8.5g,31mmol,1.0当量)、K2CO3(13.8g,100mmol,3当量)和70ml DMF添加至250ml烧瓶。随后分批添加甲氧胺盐酸盐(4.8g,58mmol,1.7当量)。然后将混合物在25℃搅拌8h并且倾入200ml水中，通过HCl将其酸化至pH 1-2。将所得的固体过滤并且在50℃的烘箱中干燥。将粗产物(8.6g)在60ml乙酸乙酯中回流，冷却至室温并且过滤以获得7.1g白色固体(80％产率)。H NMR(在d6 DMSO中):7.863(1H,S),7.270-7.250(2H,d),6.755-6.736(2H,d),6.409-6.406(1H,t),5.728-5.736(2H,t),4.413(2H,S),3.16(3H,s)。TLCDCM:MeOH＝20:1,Rf＝0.6。
实施例3
化合物B02-1：
(E)-(4-((3-羟基-2-((甲氧基亚氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰基)甘氨酸乙酯
将化合物B02(1.7g,5mmol,1.0当量)、甘氨酸甲酯盐酸盐(0.81g,6mmol,1.2当量)、HOBT(0.81g,6mmol,1.2当量)和20ml THF添加至100ml三颈烧瓶中。在滴加TEA(2.5g,5.0当量)后，将溶液在25℃下搅拌2h。然后将反应混合物添加至100ml水中，将其用50mlDCM萃取。随后，将DCM溶液干燥(Na2SO4)并且在减压下蒸馏。将干燥的粗制混合物通过柱分离纯化。收集Rf＝0.5-0.6(PE/EA＝1/1)部分并且蒸馏以获得250mg的标题化合物(13％产率)。H NMR(在CDCl3中):10.36(1H,S)；8.7(1H,S)；7.85-7.87(2H,d),7.49-7.51(2H,m)；7.1(1H,m)；5.15(2H,S)；4.26-4.32(4H,m)；4.00(3H,S),1.33-1.37(3H,t)。
实施例4
化合物C01：
4-((3-乙酰氧基-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸
将妥卡雷琐(3.0g,11mmol,1.0当量)和30ml吡啶添加至预冷却至0℃的100ml烧瓶。在缓慢添加乙酸酐后，将溶液升温至25℃并且搅拌72h。然后将溶剂去除并且通过柱纯化法纯化。收集Rf＝0.4(PE/EA/Ac＝1/2/滴)的部分以获得0.64g标题化合物。H NMR(在d6DMSO中):12.93(1H,S),10.395(1H，S)；8.00(1H，d)；7.629-7.696(3H，m)；7.254(1H，d)；6.831(1H，d)；5.763(2H,s),2.282(3H,s)。
实施例5
化合物C02-1：
4-((2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
将妥卡雷琐(10.0g,36mmol,1.0当量)和100ml甲醇添加至250ml烧瓶。在将溶液冷却至0℃后，小心添加4ml的SOCl2。将反应溶液回流5h。随后，将溶液蒸馏至干燥，在PE/EA(10/1)中成为浆料并且过滤以获得9.4g的标题化合物(Rf＝0.55,EA/PE＝2/1)，其未经进一步纯化直接使用。
将获得的妥卡雷琐的甲酯(9.4g,32mmol,1.0当量)与(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(12g,36mmol,1.1当量)、PPh3(10g,40mmol,1.2当量)和150ml THF一起添加至250ml烧瓶。在将反应溶液冷却至0℃后，小心添加20ml的DIAD以保持温度低于5℃。一旦反应完成，添加300ml的水。添加200ml的EA以从水溶液中萃取所得的化合物。然后去除溶剂。并且将所得的化合物通过柱纯化。收集Rf＝0.7(EA:PE＝2:1)的部分，并且蒸馏以去除溶剂。获得3.0g的标题化合物。H NMR(CDCl3)10.473(1H,s),8.090(2H,d),7.577(2H,d),7.404(1H,t),6.750(2H,m),5.144-5.373(5H,m),4.297(1H,m),4.230(1H,m),3.941(3H,s),3.932(1H,m),2.045-2.180(12H,m)。
实施例6
化合物C02
将化合物C02-1(2.0g,33mmol,1.0当量)、20ml THF和20mol H2O添加至100ml烧瓶。在将溶液冷却至0℃后，添加LiOH.H2O(8g,200mmol)。将反应溶液在25℃下搅拌16小时，并且随后，冷却至0℃并且通过1M HCl酸化至pH＝2。将所得的固体过滤并且通过柱纯化。收集Rf＝0.1(DCM/甲醇/Ac＝10/1/数滴)的部分并且去除溶剂以获得0.7g标题化合物。HNMR:(DMSO)12.928(1H s),10.516(1H s),7.985(2H d),7.650(2H d),7.558(1H t),4.943-5.421(6H m),4.608(1H s),3.179-3.717(6H m)。
实施例7
妥卡雷琐以及化合物B02、化合物C01、化合物C02-1和化合物C02的静脉内和口服给药药代动力学筛选
将妥卡雷琐、化合物B02、化合物C01、化合物C02-1和化合物C02通过IV推注(3mg/kg在20％羟丙基-β-环糊精与1当量NaOH中)或PO(10mg/kg在1％羧甲基纤维素/0.1％吐温-80的水中)向非禁食雄性C57BL/6小鼠给药一次。在给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，对于K2-EDTA血浆0.083(仅对于IV)，将动物从跖背静脉(对于24小时的时间点，从心脏)取血。通过LC/MS/MS(MS的I-CMS-8060仪器)测量经给药的妥卡雷琐或化合物的血浆浓度。然后用WinNonlin6.1计算PK参数。对于化合物C01、化合物C02和化合物C02-1，还通过利用LC在22℃于1小时内评估在C57BL/6K2EDTA血浆中的稳定性。
表2.IV(3mg/kg)或PO(10mg/kg)给药妥卡雷琐、化合物B02、C01、化合物C02-1和化合物C02后妥卡雷琐或化合物的血浆PK参数
平均值(n＝3)
表3.在IV或PO给药妥卡雷琐后，妥卡雷琐的血浆PK测量
*末端消除T1/2中包括的数据
表4：在IV或PO给药化合物B02和妥卡雷琐后，化合物B02和妥卡雷琐的血浆PK参数
*末端消除T1/2中包括的数据
BLOQ＝低于2ng/ml的定量极限，NA＝未获得
表5.在IV或PO给药化合物C01和化合物B02后，化合物C01和化合物B02的血浆PK参数
BLOQ＝低于2ng/ml的定量极限，NA＝未获得
*末端消除T1/2中包括的数据
表6.在IV或PO给药化合物C02和妥卡雷琐后，化合物C02和妥卡雷琐的血浆PK参数
*末端消除T1/2中包括的数据
表7.在IV或PO给药化合物C02-1和妥卡雷琐后，化合物C02-1和妥卡雷琐的血浆PK参数
*末端消除T1/2中包括的数据
表8.化合物C01、化合物C02-1和化合物C02的血浆稳定性
表2提供了在IV(3mg/kg)或PO(10mg/kg)后，在给药妥卡雷琐、化合物B02、化合物C01、化合物C02-1和化合物C02后血液中的妥卡雷琐的PK参数。具体地，表2证实当口服给药时化合物C02产生与口服给药妥卡雷琐时类似的血浆妥卡雷琐水平。当口服给药时，化合物C01产生显著但低于化合物C02给药的妥卡雷琐暴露量。
表3至表7报道了在本研究中对PK样品进行的单独测量。
表8报道了化合物C01、化合物C02和化合物C02-1的小鼠血浆稳定性。化合物C01和化合物C02-1在22℃下是不稳定的。化合物C02显示出初始不稳定性但在开始至1小时下降约60％-70％。
将化合物C02和化合物C01口服给药于C57BL/6小鼠中产生在血浆中对妥卡雷琐的显著暴露，并且化合物C02获得了与口服给药妥卡雷琐时获得的水平类似的水平。PO和IV给药妥卡雷琐、化合物C01、化合物C02和化合物C02-01时妥卡雷琐的血浆浓度分别示于图1A、图1B、图1C和图1D中。表9显示出在健康个体中单次给药妥卡雷琐后妥卡雷琐的药代动力学。
表9：
实施例8
在治疗皮下Hepa 1-6小鼠肝癌模型中妥卡雷琐和化合物C02作为单一试剂的体内功效研究
该研究评估了妥卡雷琐和化合物C02作为单一试剂在治疗皮下Hepa 1-6小鼠肝癌模型中的临床前体内治疗功效。
细胞培养：在37℃和5％CO2的空气气氛中，在补充有10％胎牛血清的DMEM培养基中，将Hepa 1-6肿瘤细胞在体外维持为单层培养。收获指数生长期中的细胞并且对肿瘤接种进行计数。
肿瘤接种：对每只C57BL/6小鼠在右腹皮下接种在0.1ml PBS中的Hepa 1-6肿瘤细胞(5×106)用于肿瘤发展。将肿瘤细胞接种的日期表示为第0天。
随机化：当平均肿瘤尺寸在每个模型中达到约100-150mm3时，开始随机化。在研究中登记120只小鼠。将所有动物通过肿瘤体积随机分配为10个研究组，并且确保组之间的体重没有显著差异。基于随机化区组设计进行随机化。
在肿瘤细胞接种后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物的肿瘤生长和治疗对行为的任何作用，例如移动性、食物和水消耗、体重增加/损失(在随机化后每周测量两次体重)、眼睛/毛发无光泽和任何其他异常。详细记录每只动物的死亡率和观察到的临床症状。
使用卡尺在二维上每周测量两次肿瘤体积，并且使用下式以mm3表达体积：“V＝(L×W×W)/2，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长肿瘤尺寸)，并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长肿瘤尺寸)。在超净工作台(Laminar Flow Cabinet)中进行剂量以及肿瘤和体重测量。下表10显示了各测试组的施用方案。
表10.各测试组的施用方案
QD：每天一次；Q2D：每隔一天
肿瘤生长抑制(TGI)：TGI％是抗肿瘤活性的指示，并且表示为：TGI(％)＝100×(1-T/C)。T和C分别是治疗组和对照组在给定日的平均肿瘤体积(或重量)。使用在媒介物组的平均TV达到人道终点时这一天收集的数据进行组之间平均肿瘤体积的差异的统计分析，使得可以针对研究中登记的所有/大多数小鼠得到TGI。ΔAUC＝用线性混合效应回归模型进行统计分析。当媒介物治疗的对照组的平均肿瘤负荷达到2,000mm3或在最终剂量后1周，无论哪个首先到来，研究都将终止。
在鼠肝癌模型中的妥卡雷琐和化合物C02功效的结果示于图2A和图2B中。图2A显示第1组至第5组的治疗结果，并且图2B显示第6组至第10组的结果。结果表明，化合物C02和妥卡雷琐可以获得相似的功效，口服施用的C02获得更大的功效。每天施用化合物C02一次持续五天(QDx5)实现了大于每隔一天施用的功效。一旦实现功效，就没有检测到肿瘤的高水平免疫细胞浸润的变化。
实施例9
化合物C02作为单一试剂以及与抗-PD-1抗体组合在治疗皮下MC-38鼠结肠直肠癌模型中的体内功效研究
本研究在临床前评估了化合物C02作为单一试剂以及与抗-PD-1抗体组合在治疗C57BL/6小鼠中的皮下MC-38鼠结肠直肠癌模型中的体内治疗功效。下表11显示了各研究组的施用方案。
表11.治疗组的施用方案
BIW：一周两次；QD；每天一次
根据所阐述的规则和/或客户请求，治疗方案可以根据BW损失或其他副作用而改变。当在同一天给药时，在给药抗-PD1或对照IgG后约1-2小时施用C02的媒介物。
在37℃和5％CO2的空气气氛中，在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640中，将Hepa1-6肿瘤细胞在体外维持单层培养。收获指数生长期中的细胞并且对肿瘤接种进行计数。
肿瘤接种：对每只C57BL/6小鼠在右腹皮下接种在0.1ml PBS中的MC-38肿瘤细胞(1×106)用于肿瘤发展。将肿瘤细胞接种的日期表示为第0天。
随机化：当平均肿瘤尺寸在每个模型中达到约100-150mm3时，开始随机化。在研究中登记120只小鼠。将所有动物通过肿瘤体积随机分配为10个研究组，并且确保组之间的体重没有显著差异。基于随机化区组设计进行随机化。在随机化后立即开始关于对于C02的媒介物、抗-PD1和对照IgG的治疗。随机化和第一次治疗的日期表示为PG(分组后)-第0天。
在肿瘤细胞接种后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物的肿瘤生长和治疗对行为的任何作用，例如移动性、食物和水消耗、体重增加/损失(在随机化后每周测量两次体重)、眼睛/毛发无光泽和任何其他异常。详细记录每只动物的死亡率和观察到的临床症状。
使用卡尺在二维上每周测量两次肿瘤体积，并且使用下式以mm3表达体积：“V＝(L×W×W)/2，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长肿瘤尺寸)，并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长肿瘤尺寸)。在超净工作台(Laminar Flow Cabinet)中进行剂量以及肿瘤和体重测量。
在第一次给药之前的那天和最后一次口服剂量后的那天在没有麻醉的情况下记录直肠温度。
各测试组的施用方案示于下表11中。
图3A和图3B显示出在MC38鼠结肠直肠癌模型中不同剂量的妥卡雷琐、抗-PD1和抗-CTLA4组的抑制活性。图4A和图4B分别显示出在MC38鼠结肠直肠癌模型中不同剂量的化合物02和抗-PD1组合的肿瘤生长和存活率。化合物C02作为单一疗法或与抗-PD1组合施用每天一次持续五天(QDx5)所建立的益处在约15-20天的治疗后是特别明显的，表明免疫学MOA(例如，促进现有的免疫反应或新抗原产生)。QDx5给药化合物C02的功效表现出反向剂量反应关系，甚至低至10mg/kg QDx5。

Claims (23)

1.化合物，具有式(I)的结构：
其中：
R1为-COOH；
R2为-CH(O)；
R3为5-6元单糖环；
或其药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R3为D-葡萄糖、2-脱氧-D-葡萄糖、D-核糖或2-脱氧-D-核糖。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R3为
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
或其药物可接受的盐。
5.药物组合物，包含权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的载体或赋形剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，还包含一种或多种另外的试剂。
7.如权利要求5所述的药物组合物，还包含一种或多种免疫检查点抑制剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述一种或多种免疫检查点抑制剂中的每一种独立地为PD-1、PD-Ll、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或'I'IM3的抑制剂。
9.如权利要求5所述的药物组合物，还包含普那布林。
10.如权利要求5所述的药物组合物，还包含一种或多种另外的化学治疗剂。
11.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗个体的癌症的药物中的用途。
12.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于增强个体的免疫反应的药物中的用途。
13.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐或权利要求5至10中任一项所述的药物组合物在制备用于增强癌症个体中的免疫反应的药物中的用途。
14.如权利要求11至12中任一项所述的用途，其中所述个体被施用疫苗或免疫。
15.如权利要求11至12中任一项所述的用途，其中所述个体被施用一种或多种另外的试剂。
16.如权利要求11至12中任一项所述的用途，其中所述个体被施用一种或多种免疫检查点抑制剂。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂为PD-1、PD-Ll、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或'I'IM3的抑制剂。
18.如权利要求11至12中任一项所述的用途，其中所述个体被施用普那布林。
19.如权利要求11至12中任一项所述的用途，其中所述个体被施用一种或多种另外的化学治疗剂。
20.如权利要求11至12中任一项所述的用途，其中所述个体被施用放射治疗。
21.制备式(II-C)的化合物的方法，包括：
保护妥卡雷琐上的羧酸基团以形成式(A-3)的化合物，以及
将式(A-3)的化合物中的羟基转变为醚并且然后经历水解以形成式(II-C)的化合物，其中R’为D-葡萄糖、2-脱氧-D-葡萄糖、D-核糖或2-脱氧-D-核糖，并且Rb为C1-6烷基。
22.如权利要求21所述的方法，其中R’为
23.如权利要求21或22所述的方法，其中Rb为甲基。
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