KR20220110747A - 화학 요법 또는 방사선 요법으로 유도된 호중구감소증을 치료하는 방법 - Google Patents
화학 요법 또는 방사선 요법으로 유도된 호중구감소증을 치료하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본원은 유효량의 에플라페그라스팀을 환자에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에서 화학요법-유도 호중구감소증을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본원은 유효량의 에플라페그라스팀을 환자에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에서 방사선-유도 호중구감소증을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 단백질 복합체를 포함하는 약학적 조성물, 및 호중구감소증과 같은 손상된 백혈구 생성을 특징으로 하는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 이의 의약 용도에 관한 것이다. 상기 단백질 복합체는 면역글로불린 Fc 영역을, 그 면역글로불린 Fc 영역에 연결되는 비펩타이드 중합체를 통해 생리활성 폴리펩타이드에 연결함으로써 형성될 수 있다.
인간 과립구콜로니자극인자(G-CSF)는 기질세포, 대식세포, 내피세포, 섬유아세포 및 단핵구에 의해 생성되는 조혈 당단백질이다. G-CSF는 골수의 호중구 전구 세포에 발현된 G-CSF 수용체에 높은 친화력으로 결합하여, 혈액 세포의 다른 계통에 대한 유의적인 조혈 효과 없이 호중구 전구 세포의 증식 및 감염과 싸우는 호중구로 분화되도록 유도한다. 재조합 G-CSF 제제의 사용은, 방사선 또는 화학 요법을 받는 비골수성 악성 종양이 있는 환자에서의 심각한 골수 억제 및 이와 관련된 합병증의 발병을 예방하고, 열성 호중구감소증(FN)을 감소시키기 위해, 골수 회복을 가속화하기 위한 잘 확립된 치료법이다.
Pegfilgrastim(Neulasta®; Amgen Inc.)은 재조합 인간 G-CSF의 가장 유명한 PEG화 형태이다. 에플라페그라스팀(eflapegrastim)은 골수억제성 항암제의 사용과 관련된 호중구감소증의 합병증뿐만 아니라 중증 호중구감소증의 중증도와 지속기간을 줄이기 위해 개발된 지속형 G-CSF이다. 현재 에플라페그라스팀(Rolontis®, HM10460A)과 Pegfilgrastim 모두에 권장되는 투여 용법은 세포독성 화학요법 후 익일 투여이며, 이는 일반적으로 화학요법을 받은 후 약화되고 불편한 상태에 있는 환자가 다시 병원을 방문해야 한다.
따라서 호중구감소증의 치료에서 유사하거나 우수한 효능을 제공하면서 환자 부담을 완화하는 지속성 G-CSF에 대한 당일 투여 용법을 개발해야 하는 미충족 요구가 있다.
요약
일 양상에서, 해당 치료가 필요한 환자에서 절대 호중구 수, 골수 이식에 적격인 대상체에서의 과립구 수, 줄기세포 생산, 조혈, 조혈 전구세포 수, 또는 줄기세포 공여자에서 줄기세포 생산을 증가시키는 방법으로서, 환자가 화학요법제를 투여받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 일 양상에서, 해당 치료가 필요한 환자에서 약화된 백혈구 생성을 특징으로 하는 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 환자가 화학요법제를 투여받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 일 양상에서, 해당 치료가 필요한 환자에서 절대 호중구 수, 골수 이식에 적격인 대상체에서의 과립구 수, 줄기세포 생산, 조혈, 조혈 전구세포 수, 또는 줄기세포 공여자에서 줄기세포 생산을 증가시키는 방법으로서, 환자가 방사선 요법을 받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 일 양상에서, 해당 치료가 필요한 환자에서 약화된 백혈구 생성을 특징으로 하는 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 환자가 방사선 요법을 받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 약화된 백혈구 생성을 특징으로 하는 상태는 화학요법-유도 호중구감소증, 방사선요법-유도 호중구감소증, 감소된 조혈 기능, 감소된 면역 기능, 감소된 호중구 수, 감소된 호중구 동원, 말초의 혈액 전구세포의 동원, 패혈증, 골수 이식, 감염성 질환, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 이식 중 골수의 생착 증진, 방사선 치료에서 골수 회복 증진, 화합물 또는 화학요법제 유도 골수 무형성 또는 골수 억제, 방사선요법-유도 골수 무형성 또는 골수 억제, 및 후천성 면역 결핍 증후군으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 약화된 백혈구 생성이 특징인 상태는 화학요법-유도 호중구감소증 또는 방사선요법-유도 호중구감소증이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에서 화학요법-유도 호중구감소증 또는 방사선요법-유도 호중구감소증의 지속시간을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에게 화학요법제 또는 방사선요법이 투여되는 동일한 날에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속시간을 약 6시간, 약 12시간 또는 24시간 미만으로 감소시킨다.
일부 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 절대 호중구 수가 약 0.5 x 109/L 미만에 도달하는 것을 예방한다.
일부 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀 투여 시, 환자의 절대 호중구 수는 약 0.5 x 109/L 미만의 최초 발생에서 약 1.5 x 109/L 이상으로 약 4일, 약 7일, 또는 약 10일 미만 이내에 증가할 수 있다.
도 1은 면역글로불린을 파파인으로 절단하여 얻어진 면역글로불린 Fc 단편을 크로마토그래피한 결과를 나타낸다.
도 2는 정제된 면역글로불린 Fc 단편의 SDS-PAGE 결과를 나타낸다(M: 분자크기 마커, 레인 1: IgG, 레인 2: Fc).
도 3은 정상 SD 래트에서 급성 TC 유도 호중구감소증 후 절대 호중구 수(ANC)에 대한 HM10460A 및 Pegfilgrastim의 효과를 나타낸다. 화학 요법 후 0시간(A), +2시간(B), +5시간(C) 및 +24시간(D).
도 2는 정제된 면역글로불린 Fc 단편의 SDS-PAGE 결과를 나타낸다(M: 분자크기 마커, 레인 1: IgG, 레인 2: Fc).
도 3은 정상 SD 래트에서 급성 TC 유도 호중구감소증 후 절대 호중구 수(ANC)에 대한 HM10460A 및 Pegfilgrastim의 효과를 나타낸다. 화학 요법 후 0시간(A), +2시간(B), +5시간(C) 및 +24시간(D).
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시는 해당 치료가 필요한 환자에서 절대 호중구 수, 과립구 수, 줄기세포 생산, 조혈, 조혈 전구세포 수, 또는 줄기세포 생산을 증가시키거나, 약화된 백혈구 생산을 특징으로 하는 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 환자가 화학요법제를 투여받거나 방사선 요법을 받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 문구를 하기 정의한다.
달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 사용된 약어는 화학 및 생물 분야 내에서 통상적인 의미를 갖는다. 여기에 설명된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 알려진 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 해석된다.
설명 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정 성분을 갖거나 포함하거나(including) 포함하는(comprising) 것으로 기술되거나 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나 포함하거나(including) 포함하는(comprising) 것으로 기술되는 경우, 추가로 필수적으로 기재된 구성요소로 구성되거나 기재된 구성요소로 구성되는 본 발명의 조성물 및 키트가 존재하는 것으로, 그리고 추가로 필수적으로 기재된 공정 단계로 구성되거나 기재된 공정단계로 구성되는 본 발명에 따른 방법 및 방법이 존재하는 것으로 여겨진다.
출원에서, 요소 또는 구성성분이 기재된 요소 또는 구성성분의 목록 중에 포함되는 및/또는 그 목록으로부터 선택되는 경우, 그 요소 또는 구성성분은 인용된 요소 또는 구성성분 중 임의의 하나일 수 있거나, 요소 또는 구성성분은 기재된 요소 또는 구성성분 중 둘 이상으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있음을 이해해야 한다.
또한, 본 명세서에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특징은 본 명세서에 명시적이든 묵시적이든 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 방식으로 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 특정 화합물이 언급되는 경우, 그 화합물은 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 본 발명의 조성물의 다양일 구체예 및/또는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 즉, 본 출원 내에서, 명확하고 간결한 출원이 작성되고 그려질 수 있도록 구체예들이 기재되고 도시되었지만, 본 개시 및 본 발명을 벗어나지 않고 실시예들이 다양하게 결합되거나 분리되는 것임을 의도하고 이해하게 될 것이다.
예를 들어, 여기에 설명되고 묘사된 모든 특징은 여기에 설명되고 묘사된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
관사 "a" 및 "an"은 문맥이 부적절하지 않는 한 관사의 문법적 대상 중 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 나타내기 위해 본 개시에서 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 명시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 본 개시에서 사용된다.
표현 "~ 중 적어도 하나"는 문맥 및 사용에서 달리 이해되지 않는 한, 그 표현 뒤에 기재된 대상 각각 및 인용된 대상 각각, 그리고 그 대상의 둘 이상의 다양한 조합을 개별적으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 3개 이상의 기재된 대상과 관련하여 표현 "및/또는"은 문맥에서 달리 이해되지 않는 한 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "포함하다", "포함한다", "포함하는", "갖다", "갖는다", "가진", "함유하다", "함유한다" 또는 "함유하는" (그의 문법적 등가물 포함)의 사용은 일반적으로, 문맥에서 달리 구체적으로 언급되거나 이해되지 않는 한, 예를 들어 추가의 기재되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않고 개방형 및 비제한적인 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약"의 사용이 정량적 값 앞에 있는 경우, 본 발명은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 특정 정량적 값 자체도 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 문맥에서 달리 표시되거나 추론되지 않는 한 명시된 값으로부터 ±10% 변동을 말한다.
본 명세서의 여러 곳에서 변수 또는 매개변수는 그룹 또는 범위로 기재된다. 그 설명은 그러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 모든 개별 하위 조합을 포함하도록 특히 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 개시하고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20을 개별적으로 개시하기 위한 것이다.
예를 들어, "~와 같은" 또는 "포함하는"과 같은 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
일반적으로 백분율을 특정하는 조성물은 달리 지정되지 않는 한 중량 기준이다. 또한 변수가 정의를 수반하지 않으면 이전에 기재된 그 변수의 정의가 적용된다.
본원에 사용된 용어 "중증 호중구감소증"은 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수를 갖는 호중구감소증으로 정의된다. 용어 "중증 호중구감소증"과 "4등급 호중구감소증"은 상호 교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "약학적 조성물" 또는 "약학적 제형"은 활성제와 비활성 또는 활성의 담체와의 조합을 말하며, 이는 그 조성물을 생체내 또는 생체외에서 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 한다.
"약학적으로 허용 가능한"이란 미국의 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가의 해당 기관에 의해 승인된 또는 승인 가능한 것, 또는 미국약전이나 기타 일반적적으로 인정되는 약전에서 동물, 특히 인간에서 사용하기 위한 것으로 등재된 것을 의미한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 대상체에 대한 활성제의 투여 및/또는 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 지칭하며, 환자에게 유의한 유해한 독성 효과를 야기하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 말한다. 약학적으로 허용가능한 부형제의 비제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수 용액(예: 인산염 완충 식염수 용액), 에멀젼(예: 수중유 또는 유중수 에멀젼), 락테이트 링거, 일반 수크로스(normal sucrose), 일반 포도당, 결합제, 충전제, 붕해제, 활택제, 코팅제, 감미제, 향료, 염 용액(예: 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물(예: 유당, 아밀로스 또는 전분), 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘 및 색소 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원한다면 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 활택제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다. 부형제의 예는, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975) 를 참조한다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간(예를 들어, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체(예를 들어, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 비인간 동물, 예를 들어 영장류(예: 사이노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 대상체는 인간이다. 특정 구체예에서, 대상체는 비인간 동물이다.
본 명세서에 사용된 "투여하는"은 경구 투여, 좌약으로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내 투여, 비경구 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 병변내 투여, 척추강내 투여, 두개내 투여, 비강내 투여 또는 피하 투여, 또는 대상체에게 서방성 장치(예: 미니 삼투압 펌프)의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의한 것이다. 비경구 투여는 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 피부내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식에는 리포좀 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. "병용투여"는 본원에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가 요법(예를 들어, 항암제, 화학요법, 방사선 요법, 또는 신경퇴행성 질환에 대한 치료)의 투여와 동시에, 투여 직전에, 또는 투여 직후에 투여되는 것을 의미한다. 에플라페그라스팀은 환자에게 단독으로 투여되거나 병용 투여될 수 있다. 병용 투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합하여(하나 이상의 화합물 또는 약제) 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 원하는 경우 제제를 다른 활성 물질과 조합할 수 있다 (예: 대사 분해를 감소시키기 위해).
용어 "질병", "장애" 및 "상태"는 본 명세서에서 상호 교환가능하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 달리 명시되지 않는 한, 대상체가 특정 질병, 장애 또는 상태를 앓고 있는 동안 발생하는, 질병, 장애, 또는 상태의 중증도를 감소시키거나 질병, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키거나 느리게 하는 작용(예를 들어, "치료적 치료")을 고려한다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 이끌어내기에, 예를 들어 상부 요로상피암 또는 비-근육 침습성 방광암을 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본 개시의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종말점, 화합물의 약동학, 치료되는 질병, 투여 방식, 대상체의 나이, 체중, 건강 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 접합체" 또는 "접합체"는 하나 이상의 생리학적 활성 폴리펩티드, 양 말단에 반응성 기를 갖는 하나 이상의 비펩타이드 중합체, 및 하나 이상의 면역글로불린 Fc 단편을 포함하고, 그 세 가지 구성성분이 공유결합으로 연결된 화합물을 지칭한다. 또한, "접합체"와 구별하기 위해, 생리학적 활성 폴리펩타이드, 비펩타이드 중합체, 및 면역글로불린 Fc 단편 중에서 선택된 2개의 상이한 분자만을 포함하고, 그 2개의 분자가 공유 결합된 구성체는 "복합체"라고 지정된다.
본 명세서에서 용어 "면역글로불린 Fc 단편"은 면역글로불린의 중쇄 불변영역 2(CH2) 및 중쇄 불변영역 3(CH3)을 포함하지만, 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 가변영역, 중쇄 불변영역 1(CH1) 및 경쇄 불변영역 1(CLI)은 포함하지 않는 단백질을 지칭한다. 그것은 중쇄 불변영역에서의 힌지 영역을 더 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 면역글로불린 Fc 단편은 중쇄 및 경쇄의 가변영역을 제외하고, 중쇄 가변영역 1(CH1) 및/또는 경쇄 불변영역 1(CL1)의 일부 또는 전부를 함유할 수 있다. 또한, 천연 단백질과 실질적으로 유사하거나 더 나은 생리학적 기능을 갖는 한, IgG Fc 단편은 CH2 및/또는 CH3의 아미노산 서열 중 상대적으로 긴 부분에 결실을 갖는 단편이다. 즉, 본 발명의 면역글로불린 Fc 단편은 1) CH1 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인 및 CH4 도메인, 2) CH1 도메인 및 CH2 도메인, 3) CH1 도메인 및 CH3 도메인, 4) CH2 도메인 및 CH3 도메인, 5) 하나 이상의 도메인 및 면역글로불린 힌지 영역(또는 힌지 영역의 일부)의 조합, 및 6) 중쇄 불변영역의 및 경쇄 불변영역의 각 도메인의 이량체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "탈당화(deglycosylation)"는 Fc 단편으로부터 당 모이어티를 효소적으로 제거하는 것을 지칭하고, 용어 "비당화(aglycosylation)"는 Fc 단편이 원핵생물, 바람직하게는 대장균에 의해 당화되지 않은 형태로 생산되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조합"은 동일한 기원의 단일쇄 면역글로불린 Fc 영역을 코딩하는 폴리펩티드가 상이한 기원의 단일쇄 폴리펩타이드에 연결되어 이량체 또는 다량체를 형성하는 것을 의미한다. 즉, 이량체 또는 다량체는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG3 Fc 및 IgG4 Fc 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 단편으로 형성된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이브리드"는 단일쇄 면역글로불린 Fc 단편에 기원이 상이한 둘 이상의 면역글로불린 Fc 단편을 코딩하는 서열이 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "비펩타이드 중합체"는 2개 이상의 반복단위가 펩타이드 결합을 제외한 공유결합에 의해 서로 연결된 것을 포함하는 생체적합성 중합체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "생리활성 폴리펩타이드", "생리활성 단백질", "활성 폴리펩타이드", "폴리펩타이드 약물" 또는 "단백질 약물"은 그 의미에서 상호 교환가능하며, 다양한 생체 내 생리 기능을 나타내는 생리학적 활성 형태인 것을 특징으로 한다.
에플라페그라스팀
Rolontis®, SPI-2012, HM10460A 및 17,65S-G-CSF로 알려진 에플라페그라스팀은 중증의 호중구 감소증 및 골수 억제 항암제 또는 방사선 요법의 사용과 관련된 호중구 감소증의 합병증의 중증도 및 지속기간을 줄이기 위해 개발된 지속형 과립구콜로니자극인자(G-CSF)이다. 에플라페그라스팀은 이중 기능 폴리에틸렌 글리콜 링커로 연결된 재조합 인간 G-CSF 유사체(ef-G-CSF)와 인간 면역글로불린 G4(IgG4)의 Fc 영역의 재조합 단편으로 구성된다. 특정 구체예에서, 재조합 인간 G-CSF 유사체(ef-G-CSF)는 인간 G-CSF(SED ID NO: 1)와 위치 17 및 65에서 세린으로 치환된 점이 다르다(SED ID NO: 2). 이론에 얽매이지 않고, 인간 IgG4의 Fc 영역은 ef-G-CSF의 혈청 반감기를 증가시키는 것으로 여겨진다.
ef-G-CSF는 원형질막 주변 공간에서 용해성 형태로 형질전환된 E. coli에 의해 생산된다. 이와는 별도로, Fc 단편은 형질전환된 대장균에서 봉입체(inclusion body)로서 생산된다. ef-G-CSF 및 Fc 단편은 독립적으로 분리되고 연속적인 정제 단계를 통해 정제된다. 정제된 ef-G-CSF(서열번호: 2) 및 Fc 단편(서열번호: 3 및 4)은 양쪽 말단에 반응성 기를 갖도록 설계된 3.4kDa PEG 분자를 통해 연결된다. 에플라페그라스팀 자체는 ef-G-CSF 및 Fc 단편의 N-말단 각각에서 PEG 링커의 결합으로 인해 얻어진 분자이다. G-CSF 유사체는 N-말단 Thr 잔기의 질소 원자에서 양쪽 말단에 프로필 알데히드 말단기를 갖는 3.4kDa 폴리에틸렌 글리콜 유사체(OHCCH2CH2(OCH2CH2)nOCH2CH2CHO)에 환원성 아민화를 통해 접합되어, 공유 결합을 형성한다. 그 결과 생성된 G-CSF-PEG 복합체는 그런 다음 대장균에서 생산된 재조합 Fc 단편 변이체의 질소에서 N-말단 Pro에 환원성 아민화를 통해 연결되어, 최종 접합체인 에플라페그라스팀을 생성한다.
일 양상에서, 해당 치료가 필요한 환자에서 절대 호중구 수, 골수이식에 적합한 대상에서 과립구 수, 줄기세포 생산, 조혈, 조혈 전구세포 수, 또는 공여자에서의 줄기세포 생산을 증가시키는 방법으로서, 환자가 화학요법제를 투여받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 사용하기 위한, 에플라페그라스팀을 제공한다.
또 다른 일 양상에서, 환자가 화학요법제를 투여받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는, 해당 치료가 필요한 환자에서 약화된 백혈구 생산을 특징으로 하는 상태의 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 에플라페그라스팀을 제공한다.
또 다른 일 양상에서, 해당 치료가 필요한 환자에서 절대 호중구 수, 골수이식에 적합한 대상에서 과립구 수, 줄기세포 생산, 조혈, 조혈 전구세포 수, 또는 공여자에서의 줄기세포 생산을 증가시키는 방법으로서, 환자가 방사선 요법을 받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 사용하기 위한, 에플라페그라스팀을 제공한다.
또 다른 일 양상에서, 환자가 방사선 요법을 받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는, 해당 치료가 필요한 환자에서 약화된 백혈구 생산을 특징으로 하는 상태의 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 에플라페그라스팀을 제공한다.
하기 화학요법-유도 호중구 감소증 치료 및 방사선 요법-유도 호중구 감소증 치료 섹션에서의 상세한 설명은 본 섹션에 기재된 에플라페그라스팀에 적용될 수 있다.
약학적 조성물
일 양상에서, 해당 치료가 필요한 환자에서 절대 호중구 수, 골수이식에 적합한 대상에서 과립구 수, 줄기세포 생산, 조혈, 조혈 전구세포 수, 또는 공여자에서의 줄기세포 생산을 증가시키는 방법으로서, 환자가 화학요법제를 투여받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 사용하기 위한, 에플라페그라스팀 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일 양상에서, 환자가 화학요법제를 투여받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는, 해당 치료가 필요한 환자에서 약화된 백혈구 생산을 특징으로 하는 상태의 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 에플라페그라스팀 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 양상에서, 해당 치료가 필요한 환자에서 절대 호중구 수, 골수이식에 적합한 대상에서 과립구 수, 줄기세포 생산, 조혈, 조혈 전구세포 수, 또는 공여자에서의 줄기세포 생산을 증가시키는 방법으로서, 환자가 방사선 요법을 받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 사용하기 위한, 에플라페그라스팀 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일 양상에서, 환자가 방사선 요법을 받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는, 해당 치료가 필요한 환자에서 약화된 백혈구 생산을 특징으로 하는 상태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 에플라페그라스팀 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 포스페이트 완충 식염수이다. 일부 구체예에서, 포스페이트 완충 식염수는 Dulbecco's 포스페이트 완충 식염수이다. 특정 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 시트레이트 완충제이다.
본원이 제공하는 약학적 조성물은 경구(경장) 투여, 비경구(주사에 의한) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 경막내 투여, 피하(SC) 투여, 정맥내(IV) 투여, 근육내(IM) 투여, 및 비강내 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 비경구적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 피하 투여에 의해 투여된다.
본원이 제공하는 약학적 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 제형으로 제시된다. 용어 "단위 제형"은 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단일 투여량로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 적절한 약학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 기결정된 양을 함유한다. 전형적인 단위 제형은 액체 조성물의 기충전된, 기측정된 앰플 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 피하 주사 용액으로서 환자에게 투여된다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 단독 활성제로서 투여되거나, 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물의 설명은 주로 인간에게 투여하기에 적합한 약학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 투여하기에 적합하다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 다양한 동물에 대한 투여에 적합한 조성물을 제공하기 위해 인간에 대한 투여에 적합한 약학적 조성물의 변형은 잘 알려져 있으며, 통상의 수의 약리학자는 통상적인 실험으로 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다. 약학적 조성물의 제형화 및/또는 제조에 대한 일반적인 고려사항은 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005 에서 찾아볼 수 있다.
아래의 화학요법-유도 호중구 감소증 치료 및 방사선 요법-유도 호중구 감소증 치료 섹션에서의 상세한 설명은 본 섹션에 기재된 약학적 조성물에 적용될 수 있다.
사용 및 치료 방법
화학요법-유도 호중구 감소증의 치료
일 양상에서, 절대 호중구 수, 골수이식에 적합한 대상에서 과립구 수, 줄기세포 생산, 조혈, 조혈 전구세포 수, 또는 공여자에서의 줄기세포 생산을 증가시키는 방법으로서, 환자가 화학요법제를 투여받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 일 양상에서, 해당 치료가 필요한 환자에서 약화된 백혈구 생산을 특징으로 하는 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 환자가 화학요법제를 투여받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 상기 약화된 백혈구 생성을 특징으로 하는 상태는 화학요법-유도 호중구감소증, 방사선요법-유도 호중구감소증, 조혈기능저하, 면역기능저하, 호중구수 감소, 호중구 동원저하, 말초혈액전구세포 동원, 패혈증, 골수이식, 감염성 질환, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 이식 중 골수의 생착 증가, 방사선 치료에서 골수 회복의 증가, 화학물질 또는 화학요법제 유도 골수 무형성 또는 골수 억제, 방사선 요법-유도 골수 무형성 또는 골수 억제, 및 후천성 면역 결핍 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 상태는 화학요법-유도 호중구감소증이다. 일 구체예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에서 화학요법-유도 호중구감소증의 지속기간을 감소시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 방법은 환자에게 화학요법제를 투여하는 동일한 날에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속기간을 약 24시간 미만으로 감소시킬 수 있다. 구체적으로, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속시간을 약 24시간 미만, 약 12시간 또는 약 8시간 미만으로 감소시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속 시간을 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 또는 약 24시간으로 감소시킬 수 있다. 일 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속기간을 약 24시간 미만으로 감소시킨다. 일 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속 기간을 약 12시간 미만으로 감소시킨다. 일 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속기간을 약 8시간 미만으로 감소시킨다.
일부 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자의 절대 호중구 수가 약 0.5 x 109/L 미만에 도달하는 것을 방지한다.
일부 구체예에서, 화학요법-유도 호중구감소증은 절대 호중구 수가 0.5 x 109/L 미만인 중증 호중구감소증이고, 유효량의 에플라페그라스팀 투여 시 환자의 절대 호중구 수가 약 0.5 x 109/L 미만의 최초 발생으로부터 약 4일, 약 7일, 또는 약 10일 미만 내에 약 1.5 x 109/L 이상으로 증가한다. 구체적으로, 환자의 절대 호중구 수가 약 0.5 x 109/L 미만의 최초 발생으로부터 약 1.5 x 109/L 이상의 절대 호중구 수로 회복되는 시간은 약 10일, 약 7일 또는 약 4일 미만이다. 특정 구체예에서, 화학요법-유도 호중구감소증은 절대 호중구 수가 0.5 x 109/L 미만인 중증 호중구감소증이고, 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수에서 약 1.5 x 109/L 이상의 절대 호중구 수로 회복되는 시간은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일 또는 약 10일 미만이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자의 절대 호중구 수를 증가시키기 위한 것이고, 환자의 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수로부터 약 1.5 x 109/L 이상의 절대 호중구 수로의 회복 시간이 약 10일 미만이다. 구체적으로, 환자의 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수로부터 약 1.5 x 109/L 이상의 절대 호중구 수로의 회복 시간이 약 10일, 약 7일, 또는 약 4일 미만이다. 특정 구체예에서, 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수로부터 환자에서 약 1.5 x 109/L 이상의 절대 호중구 수로 회복되는 시간은 약 1 일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일 또는 약 10일 미만이다.
일 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 화학요법제와 동시에 투여한다.
특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 화학요법제의 투여 후 약 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 이내에 투여한다.
특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 화학요법제의 투여 후 약 0.5시간, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간 내에 투여한다.
특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 화학요법제의 투여 후 약 0.5시간, 약 3시간, 또는 약 5시간 이내에 투여한다.
일 구체예에서, 화학요법제는 골수억제 화학요법제이다.
특정 구체예에서, 골수억제 화학요법제는 도세탁셀, 시클로포스파미드, 독소루비신, 에토포시드, 시스플라틴, 파클리탁셀, 토포테칸, 빈크리스틴, 메틸프레드니솔론, 시타라빈, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 환자는 유방암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 육종, 요로상피암, 생식 세포 종양, 및 비-호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위해 화학요법제를 투여받고 있다.
일부 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 약 2 내지 18 mg의 에플라페그라스팀 투여량으로 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 투여량은 1일당 약 13.2 mg의 에플라페그라스팀일 수 있다.
특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 약 2.0 내지 약 5.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 15.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 15.0 mg, 약 9.0 mg 내지 약 15.0 mg, 약 11.0 mg 내지 약 15.0 mg, 약 13.0 mg 내지 약 15.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 13.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 11.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 9.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 7.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 13.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 11.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 9.0 mg, 약 9.0 mg 내지 약 13.0 mg, 약 9.0 mg 내지 약 11.0 mg, 약 11.0 mg 내지 약 13.0 mg, 또는 약 15.0 내지 약 18.0. 에플라페그라스팀 mg 의 투여량으로 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 약 12.0 mg, 약 12.2 mg, 약 12.4 mg, 약 12.6 mg, 약 12.8 mg, 약 13.0 mg, 약 13.2 mg, 약 13.4 mg, 약 13.6 mg, 약 13.6 m, 13.8 mg, 또는 약 14.0 mg의 에플라페그라스팀을 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 약 13.2 mg의 에플라페그라스팀을 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
구체적으로, 에플라페그라스팀의 투여량은 화학요법제 투여 후 24시간 이내에, 선택적으로 환자에게 화학요법제를 투여한 당일에, 단일 투여량으로 투여하거나 1 내지 5회 투여량으로 분할 투여할 수 있다.
방사선 요법-유도 호중구감소증의 치료
일 양상에서, 절대 호중구 수, 골수 이식에 적격인 대상체에서의 과립구 수, 줄기세포 생산, 조혈, 조혈 전구세포 수, 또는 줄기세포 공여자에서 줄기세포 생산을 증가시키는 방법으로서, 환자가 방사선 요법을 받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 일 양상에서, 해당 치료가 필요한 환자에서 약화된 백혈구 생성을 특징으로 하는 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 환자가 방사선 요법을 받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 약화된 백혈구 생성을 특징으로 하는 상태는 방사선요법-유도 호중구감소증, 감소된 조혈 기능, 감소된 면역 기능, 감소된 호중구 수, 감소된 호중구 동원, 말초의 혈액 전구세포의 동원, 패혈증, 골수 이식, 감염성 질환, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 이식 중 골수의 생착 증진, 방사선 치료에서 골수 회복 증진, 방사선요법 유도 골수 무형성 또는 골수 억제, 및 후천성 면역 결핍 증후군으로 구성된 군에서 선택된다.
일 구체예에서, 상기 상태는 방사선요법-유도 호중구감소증이다. 일 구체예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에서 방사선요법-유도 호중구감소증의 지속기간을 감소시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 방법은 환자가 방사선요법을 받는 동일한 날에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 에플라페그라스팀의 유효량을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속기간을 약 24시간 미만으로 감소시킬 수 있다. 구체적으로, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속기간을 약 24시간, 약 12시간, 또는 약 8시간 미만으로 감소시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속시간을 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 또는 약 24시간으로 감소시킬 수 있다. 일 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속기간을 약 24시간 미만으로 감소시킨다. 일 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속기간을 약 12시간 미만으로 감소시킨다. 일 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속 기간을 약 8시간 미만으로 감소시킨다.
일부 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자의 절대 호중구 수가 약 0.5 x 109/L 미만에 도달하는 것을 예방한다.
일부 구체예에서, 방사선요법-유도 호중구감소증은 절대 호중구 수가 0.5 x 109/L 미만인 중증 호중구감소증이고, 유효량의 에플라페그라스팀 투여 시, 환자의 절대 호중구 수가 약 0.5 x 109/L 미만의 최초 발생으로부터 약 1.5 x 109/L 이상의 절대 호중구 수로 약 4일, 약 7일, 또는 약 10일 미만 이내에 증가시킨다. 구체적으로, 환자의 절대 호중구 수가 약 0.5 x 109/L 미만의 최초 발생으로부터 약 1.5 x 109/L 이상의 절대 호중구 수로 회복되는 시간은 약 4일, 약 7일, 또는 약 10일 미만이다. 특정 구체예에서, 방사선요법-유도 호중구감소증은 절대 호중구 수가 0.5 x 109/L 미만이고, 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수에서 약 1.5 x 109/L 이상의 절대 호중구 수로 회복되는 시간은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일 또는 약 10일 미만이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자의 절대 호중구 수를 증가시키기 위한 것이고, 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수로부터 환자에서 약 1.5 x 109/L 이상의 절대 호중구 수로의 회복 시간은 약 10일 미만이다. 구체적으로, 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수로부터 약 1.5 x 109/L 이상의 절대 호중구 수로의 회복 시간은 약 10일, 약 7일, 또는 약 4일 미만이다.
특정 구체예에서, 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수로부터 환자에서 약 1.5 x 109/L 이상의 절대 호중구 수로의 회복 시간은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일 또는 약 10일 미만이다.
일 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀은 방사선 요법을 받는 것과 동시에 투여된다.
특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 방사선 치료를 받은 후 약 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 이내에 투여한다.
특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 방사선 요법을 받은 후 약 0.5시간, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간 또는 약 12시간 내에 투여한다.
특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 방사선 요법을 받은 후 약 0.5시간, 약 3시간, 또는 약 5시간 이내에 투여한다.
특정 구체예에서, 환자는 유방암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 육종, 요로상피암, 생식 세포 종양, 및 비호지킨성 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위해 방사선 요법을 받고 있다.
일부 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 약 2 내지 18 mg의 에플라페그라스팀 투여량으로 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 투여량은 1일당 약 13.2 mg의 에플라페그라스팀일 수 있다.
특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 약 2.0 내지 약 5.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 15.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 15.0 mg, 약 9.0 mg 내지 약 15.0 mg, 약 11.0 mg 내지 약 15.0 mg, 약 13.0 mg 내지 약 15.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 13.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 11.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 9.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 7.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 13.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 11.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 9.0 mg, 약 9.0 mg 내지 약 13.0 mg, 약 9.0 mg 내지 약 11.0 mg, 약 11.0 mg 내지 약 13.0 mg, 또는 약 15.0 내지 약 18.0 mg의 투여량의 에플라페그라스팀을 비경구로 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 약 12.0 mg, 약 12.2 mg, 약 12.4 mg, 약 12.6 mg, 약 12.8 mg, 약 13.0 mg, 약 13.2 mg, 약 13.4 mg, 약 13.6 mg, 약 13.6 mg, 13.8 mg, 또는 약 14.0 mg의 에플라페그라스팀을 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 약 13.2 mg의 에플라페그라스팀을 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
구체적으로, 에플라페그라스팀의 투여량은 방사선 치료를 받은 날부터 24시간 이내에, 선택적으로 환자가 방사선 치료를 받은 날에 1회 투여하거나 1~5회 분할 투여할 수 있다.
실시예
본 명세서에 기재된 개시 내용을 보다 완전하게 이해하기 위해, 하기 실시예를 제시한다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본 명세서에 제공된 화합물, 약학적 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 에플라페그라스팀(
17,65
S-G-CSF-PEG-Fc)의 제조
단계 1: 면역글로불린을 이용한 면역글로불린 Fc 단편의 제조
면역글로불린 Fc 단편의 제조는 다음과 같이 제조하였다.
10 mM 인산염 완충액에 용해된 분자량 150 kDa의 면역글로불린 G(IgG, 녹십자) 200 ㎎에 단백질 가수분해효소 파파인(Sigma사)을 2 ㎎ 처리하여 37
에서 2시간 동안 천천히 교반하면서 반응시켰다.
효소반응 후, 생성된 면역글로불린 Fc 단편을 정제하기 위하여 Superdex 컬럼, 단백질 A 컬럼 및 양이온 교환수지 컬럼 크로마토그래피를 순차적으로 수행하였다. 구체적으로, 반응액을 10 mM 인산나트륨 완충액(PBS, pH 7.3)으로 평형화시킨 Superdex 200 컬럼 (Superdex 200, Pharmacia사)에 로딩하였으며, 그 컬럼을 동일한 완충액을 이용하여 유속 1 ㎖/분으로 용출시켰다. 면역글로불린 Fc 단편 보다 분자량이 상대적으로 큰 미반응 면역글로불린 분자 (IgG)과 F(ab')2 을, 면역글로불린 Fc 단편 보다 먼저 용출되므로 먼저 제거하였다. 면역글로불린 Fc 단편과 분자량이 유사한 Fab단편은 단백질 A 컬럼 크로마토그래피(도 1)로 제거하였다. 20 mM 인산염 완충액(pH 7.0)으로 평형화시킨 단백질 A 컬럼 (Pharmacia사)에 Superdex 200 컬럼에서 용출된 면역글로불린 Fc 단편 함유 분획을 5 ㎖/분의 유속으로 로딩한 후 컬럼에 결합하지 않은 단백질을 제거하기 위해 동일 완충액으로 세척하였다. 그런 다음, 그 단백질 A 컬럼을 100 mM 시트르산 나트륨 완충액(Na citrate, pH 3.0)으로 용리하여 순도가 높은 면역글로불린 Fc 단편을 획득하였다. 그 정제된 Fc 분획을 최종적으로 양이온 교환수지 컬럼(polyCAT, PolyLC사)을 사용하여 최종 정제하였으며, 그 Fc 분획이 로딩된 컬럼에 10 mM 아세테이트 완충액(pH 4.5) 중의 염화나트륨 농도 0.15 M-0.4 M의 선형 농도구배로 용리하여, 고순도의 면역글로블린 Fc 분획을 얻었다. 그 고순도의 면역글로블린 Fc 분획을 10% SDS-PAGE로 분석하였다 (도 2의 레인 2).
단계 2:
17,65
S-G-CSF-PEG 복합체의 제조
양 말단에 알데히드 반응기를 갖는 3.4-kDa 폴리에틸렌글리콜, ALD-PEG-ALD(Shearwater)를 100mM 인산염 완충액에 5 mg/ml의 양으로 녹인 인간 과립구콜로니자극인자(17,65S-G-CSF, MW: 18.6kDa)와 17,65S-G-CSF:PEG 몰 비율 1:5 로 혼합하였다. 이 혼합물에 환원제인 소듐 시아노보로하이드라이드(NaCNBH3, Sigma)를 20mM의 최종 농도로 첨가하고, 부드럽게 교반하면서 4℃에서 3시간 동안 반응시켜 PEG가 17,65S-G-CSF의 아미노 말단에 연결되도록 하였다. PEG와 17,65S-G-CSF의 1:1 복합체를 얻기 위해, 상기 반응 혼합물을 SuperdexR 컬럼(Pharmacia)을 사용하여 크기 배제 크로마토그래피를 수행하였다. 17,65S-G-CSF-PEG 복합체는 용출 완충액으로서 10mM 인산칼륨 완충액(pH 6.0)을 사용하여 용리시키고, PEG에 연결되지 않은 17,65S-G-CSF, 미반응 PEG, 및 PEG가 17,65S-G-CSF 분자에 연결된 이량체 부산물을 제거하였다. 정제된 17,65S-G-CSF-PEG 복합체를 5 mg/ml로 농축하였다. 이 실험을 통해, 가장 높은 반응성을 제공하고 가장 적은 양의 이량체와 같은 부산물을 생성하는 17,65S-G-CSF 대 PEG의 최적 반응 몰비는 1:5인 것으로 밝혀졌다.
단계 3:
17,65
S-G-CSF
-PEG-Fc 접합체의 제조
상기 단계 2에서 정제된 17,65S-G-CSF-PEG 복합체를 면역글로불린 Fc 단편의 N-말단에 연결하기 위해 단계 1에서 제조된 면역글로불린 Fc 단편(약 53kDa)을 10mM 인산완충액에 녹이고, 1:1, 1:2, 1:4 및 1:8의 17,65S-G-CSF-PEG 복합체:Fc 몰비로 17,65S-G-CSF-PEG 복합체와 혼합하였다. 반응액의 인산염 완충액 농도를 100mM로 조절한 후, 반응액에 환원제인 NaCNBH3를 최종 농도 20mM로 첨가하고, 4℃에서 20시간 동안 부드럽게 교반하면서 반응시켰다. 이 실험을 통해, 최고 반응성을 제공하고 이량체와 같은 부산물을 가장 적게 생성하는 17,65S-G-CSF-PEG 복합체 대 Fc의 최적 반응 몰비는 1:2인 것으로 밝혀졌다.
단계 4: G-CSF-PEG-Fc 접합체의 분리 및 정제
상기 단계 3의 반응 후, 반응 혼합물을 Superdex 크기 배제 크로마토그래피를 수행하여 미반응 물질 및 부산물을 제거하고, 생성된 17,65S-G-CSF-PEG-Fc 단백질 접합체를 정제하였다. 반응 혼합물을 농축하여 Superdex 컬럼에 로딩한 후 10mM 인산염 완충액(pH 7.3)를 2.5ml/min의 유속으로 컬럼을 통해 통과시켜 비결합 Fc및 미반응물질을 제거한 후, 컬럼 용리에 의해 17,65S-G-CSF-PEG-Fc 단백질 접합체 분획을 수집하였다. 수집된 17,65S-G-CSF-PEG-Fc 단백질 접합체 분획물은 소량의 불순물, 미반응 Fc 및 인터페론 알파 이량체가 포함되어 있으므로, 양이온 교환 크로마토그래피를 수행하여 불순물을 제거하였다. 17,65S-G-CSF-PEG-Fc 단백질 접합체 분획을, 10mM 아세트산나트륨(pH 4.5)으로 평형화된 PolyCAT LP 컬럼(PolyLC)에 로딩하고, 그 컬럼을 1M NaCl을 사용하여 10 mM 아세트산나트륨 완충액(pH 4.5) 중의 0-0.5 M의 NaCl 선형 농도구배로 용리시켰다. 마지막으로, 음이온 교환 컬럼을 이용하여 17,65S-G-CSF-PEG-Fc 단백질 접합체를 정제하였다. 17,65S-G-CSF-PEG-Fc 단백질 접합체 분획을 10mM Tris-HCl(pH 7.5)로 평형화된 PolyWAX LP 컬럼(PolyLC)에 로딩한 다음, 그 컬럼을 1M NaCl을 사용하여 10mM Tris-HCl(pH 7.5) 중 0-0.3M NaCl 선형 농도구배로 용리시켜, 고순도 형태의 17,65S-G-CSF-PEG-Fc 단백질 접합체를 분리시켰다.
실시예 2: 도세탁셀/사이클로포스파미드 유도 호중구감소증을 갖는 래트에서 상이한 투여 용법에 의한 에플라페그라스팀의 효능 연구
장기간 작용하는 G-CSF 유사체인 에플라페그라스팀(HM10460A)의 효능을 화학요법-유도 호중구감소성 쥐 모델에서 다양한 투여 용법에 의해 Pegfilgrastim과 비교하였다.
다음 연구에서, 에플라페그라스팀은 기본적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
(i) 연구 물질
| 명칭 | 배치/로트 번호 | 보관 조건 | 순도(%) | 만료일 | 공급처 |
| HM10460A | 906617001 | 2~8 °C | RP-HPLC: 98.6% IE-HPLC: 97.4% SE-HPLC: 98.6% |
2019년 1월 31일 | - |
| Pegfilgrastim | 1070334 | 2~8 °C | - | - | Amgen |
| 이름 | 조성물 | 보관 조건 | 공급처 |
| 둘베코 인산 완충 식염수(DPBS) | - | 2~8 °C | Sigma-Aldrich |
| 이름 | 배치/로트 번호 | 보관 조건 | 순도(%) | 만료일 | 공급업체 |
| 시클로포스파미드 | C3250000 | 2~8 °C | - | - | Sigma-Aldrich |
| 도세탁셀 | 17006 | 실온(20-25°C) | - | 2020년 10월 31일 | 한미약품 |
피하 투여용 HM10460A 용액 제조
피하 투여를 위한 61.8 μg/kg HM10460A 용액의 제조: HM10460A(6.0mg/mL) 92.7μL의 스톡 용액을 DPBS 17907.3μL로 희석하였다.
피하 투여를 위한 372.0μg/kg HM10460A 용액의 제조: HM10460A(6.0mg/mL) 558.0μL의 스톡 용액을 DPBS 17442.0μL로 희석하였다.
피하 투여를 위한 496.0μg/kg HM10460A 용액의 제조: HM10460A(6.0mg/mL) 744.0μL의 스톡 용액을 DPBS 17256.0μL로 희석하였다.
시험물질은 의약품 라벨(HM10460A) 상의 G-CSF 단백질 투여량에 기초하여 제조하였다.
피하 투여용 HM10460A 용액은 DPBS로 희석하여 2mL/kg의 최종 투여 농도로 하였다.
피하 투여를 위한 Pegfilgrastim 용액의 제조
피하 투여를 위한 103.3㎍/kg 페그필그라스팀 용액의 제조: 페그필그라스팀(10mg/mL) 93.0μL의 스톡 용액을 DPBS 17907.0μL로 희석하였다.
피하 투여를 위한 620.0㎍/kg 페그필그라스팀 용액의 제조: 페그필그라스팀(10mg/mL) 558.0μL의 스톡 용액을 DPBS 17442.0μL로 희석하였다.
피하 투여를 위한 Pegfilgrastim 용액은 DPBS로 희석하여 2mL/kg의 최종 투여 농도로 하였다.
호중구감소증-유도 약물 용액의 제조
래트에서 호중구감소증을 유도하기 위해, 도세탁셀/시클로포스파미드는 1/3 인간 등가 용량(도세탁셀 4 mg/kg 및 CPA 32 mg/kg)("TC")을 사용하여 투여하였다.
피하 투여용 32 mg/kg 시클로포스파미드 용액 제조: 시클로포스파미드 분말 (CPA, Sigma, USA) 2560.0 g을 증류수 (DW, Daihan, 대한민국) 80000.0 μL로 희석하였다.
피하 투여용 4 mg/kg 도세탁셀 용액의 제조: Docel inj. (한미약품, 한국) (42.68 mg/mL) 29070.0 μL을 시판 제제 완충액 (FB, Etahnol 127.4mg/mL in DW) 30930.0 μL로 희석하였다.
피하 투여를 위한 도세탁셀 및 사이클로포스파미드 용액을 FB로 희석하여 최종 투여 농도 1mL/kg으로 하였다. HM10460A 및 Pegfilgrastim을 DPBS로 희석하여 2mL/kg의 최종 투여 농도로 하였다.
(ii) 방법
시험 시스템
| 종 및 계통 | 래트 Crl: CD 스프라그 돌리(SD) |
| 종의 정당화 | 다양한 전임상 연구, 특히 G-CSF 유사체1), 2)를 시험하기 위해 수행된 연구에서 수집된 광범위한 특성으로 인해, SD 래트가 선택되었다. |
| 공급업체 | (주)오리엔트바이오, 한국 한국, 경기도 성남시 중원구 상대원동 143-1 |
| 동물의 수 | 수컷 125마리(그룹 배정 시) |
| 연령 | 8주(그룹 배정 시) |
| 체중 범위 | 239.54 ~ 316.46g (투여 개시 시) |
| 화학 요법을 이용한 호중구 감소증 유도 | 정상 SD 래트에게 도세탁셀 4 mg/kg 및 CPA 32 mg/kg을 복강내 1회 투여하여 호중구감소증을 유도하였다. 도세탁셀과 CPA는 4가지 다른 용법에 따라 래트 모델에서 호중구감소증을 유도하기 위해 주사하였다: 동시(G2-G7), 시험물질의 투여 전에 2시간(G8-G13), 5시간(G14-G19) 및 24시간(G20-G25) |
동물 관리 및 식별
| 순응 | 치료 개시 7일 전 |
| 여분 동물 및 실험 동물의 처리 | 연구 시작 시 CO2 가스를 사용하여 여분의 동물을 희생시켰다. 또한 실험 동물은 최종 측정 시 CO2 가스를 사용하여 안락사시켰다. |
| 그룹 배정 | ANC 프로필에 따라 각 그룹에 5마리의 래트를 배정했다. |
| 식별 | 케이지 카드 및 테일 마크 |
동물의 사육
| 하우징 | 클린 배리어 |
| 케이지 | 폴리설폰 케이지 1291H(W425×D266×H185 mm, Tecniplast, Italy). |
| 동물의 수 | 케이지당 래트 3마리 |
| 환경 | 온도: 22 ± 2°C 상대 습도: 50 ± 20% 환기 빈도: 10-15회/시간 명/암 주기: 12시간(AM 6:00-PM 6:00) 광도: 150-300럭스 케이지 교체 주기: 최소 주 1회 |
| 식이 | 펠렛 먹이(PicoLab® Rodent Diet 20(5053, LabDiet, USA))를 자유롭게 제공(ad libitum). |
| 식수 | 수돗물을 정수 후 자유롭게 제공. |
| 주거 상황 모니터링 | 연구 전반에 걸쳐 동물실의 온도와 상대습도를 30분마다 자동으로 조절하고 기록하였다. 광도를 주기적으로 모니터링 했다. |
용량 투여
| 투여량 | HM10460A: 61.8μg/kg, 372.0μg/kg 및 496.0μg/kg 페그필그라스팀: 103.3μg/kg 및 620.0μg/kg |
| 치료 기간 | 1회 |
| 용법 | HM10460A 및 Pegfilgrastim은 임상 용량(각각 372.0 및 620.0 μg/kg) 또는 1/6 임상 용량(각각 61.8 및 103.3 μg/kg)으로 투여하였다(래트의 체표면적 고려). 더 높은 용량의 HM10460A, 496.0㎍/kg을 포함하는 시험물질을 사용하여 추가 시험을 수행했다. |
| 단식 | 동물은 단식하지 않았다. |
| 투여 경로 | 동물은 등 부위에 대한 피하 경로(s.c, 시험물질) 또는 복부 부위에 대한 복강내 경로(ip, 도세탁셀 및 사이클로포스파미드)를 통해 투여했다. |
| 투여부피 | 2mL/kg(시험물질) 및 1mL/kg(도세탁셀 및 사이클로포스파미드) |
그룹 디자인 및 용량 수준
| 그룹 | TC 투여 | 시험물질 | 용량 (G-CSF로서 μg/kg) |
인체 용량 (G-CSF로서 mg/머리)* |
경로 | 빈도 |
동물수 |
개체 번호 |
| G1 | - | 정상 | - | - | s.c. | 1회 | 5 | M01 - M05 |
| G2 | D0 +0시간 |
*TC, 비히클 | - | - | s.c. | 1회 | 5 | M06 - M10 |
| G3 | *TC, 페그필그라스팀 | 103.3 | 1.0 | s.c. | 1회 | 5 | M11 - M15 | |
| G4 | 620.0 | 6.0 | s.c. | 1회 | 5 | M16 - M20 | ||
| G5 | *TC, HM10460A | 61.8 | 0.6 | s.c. | 1회 | 5 | M21 - M25 | |
| G6 | 372.0 | 3.6 | s.c. | 1회 | 5 | M26 - M30 | ||
| G7 | 496.0 | 4.8 | s.c. | 1회 | 5 | M31 - M35 | ||
| G8 | D0 +2시간 |
*TC, 비히클 | - | - | s.c. | 1회 | 5 | M36 - M40 |
| G9 | *TC, 페그필그라스팀 | 103.3 | 1.0 | s.c. | 1회 | 5 | M41 - M45 | |
| G10 | 620.0 | 6.0 | s.c. | 1회 | 5 | M46 - M50 | ||
| G11 | *TC, HM10460A | 61.8 | 0.6 | s.c. | 1회 | 5 | M51 - M55 | |
| G12 | 372.0 | 3.6 | s.c. | 1회 | 5 | M56 - M60 | ||
| G13 | 496.0 | 4.8 | s.c. | 1회 | 5 | M61 - M65 | ||
| G14 | D0 +5시간 |
*TC, 비히클 | - | - | s.c. | 1회 | 5 | M66 - M70 |
| G15 | *TC, 페그필그라스팀 | 103.3 | 1.0 | s.c. | 1회 | 5 | M71 - M75 | |
| G16 | 620.0 | 6.0 | s.c. | 1회 | 5 | M76 - M80 | ||
| G17 | *TC, HM10460A | 61.8 | 0.6 | s.c. | 1회 | 5 | M81 - M85 | |
| G18 | 372.0 | 3.6 | s.c. | 1회 | 5 | M86 - M90 | ||
| G19 | 496.0 | 4.8 | s.c. | 1회 | 5 | M91 - M95 | ||
| G20 | D0 +24시간 |
*TC, 비히클 | - | - | s.c. | 1회 | 5 | M96 - M100 |
| G21 | *TC, 페그필그라스팀 | 103.3 | 1.0 | s.c. | 1회 | 5 | M101 - M105 | |
| G22 | 620.0 | 6.0 | s.c. | 1회 | 5 | M106 - M110 | ||
| G23 | *TC, HM10460A | 61.8 | 0.6 | s.c. | 1회 | 5 | M111 - M115 | |
| G24 | 372.0 | 3.6 | s.c. | 1회 | 5 | M116 - M120 | ||
| G25 | 496.0 | 4.8 | s.c. | 1회 | 5 | M121 - M125 |
*도세탁셀과 CPA는 4가지 다른 용법에 따라 쥐의 호중구감소증을 유도하기 위해 주사되었다: 동시(G2-G7), 2시간(G8-G13), 5시간(G14-G19) 및 24시간(G20-G25) 시험물질 투여 전.
*해당 인체 용량. Reagan-Shaw, Nihal M., Almad N., Dose Translation from animal to human studies revisited, FASEB J. 2008 Mar; 22(3): 659-61.
(iii) 관찰 및 측정
체중
적절한 부피 투여를 계산하기 위해 TC 및 시험물질 투여 전에 체중을 -1일 및 0일에 2회 측정하였다.
ANC 프로필
모든 동물의 혈액은 화학요법 전 -1일에 경정맥에서 수집하어 호중구 수(NEUT #)에 대해 분석하였다. 이 호중구 수는 투여 전 0일의 NEUT로서 사용하였으며, 그룹화는 0일의 NEUT를 기반으로 했다. 또한, 26G 1mL 주사기로 시험물질의 투여 후 0일째 6시간째 및 8일 동안 1일 1회 혈액을 수집하였다. 총 0.2mL의 혈액을 채취하여 ANC를 확인하기 위해 자동혈액구체분석기 Sysmex, XN1000-V(Sysmex corp., Japan)에 넣었다. ANC는 일반적으로 총 WBC x(%Segs + %Bands)로부터 계산되지만, ANC는 Sysmex 시스템으로 측정된 호중구의 양이 이미 데이터에 호중구 밴드 유형을 포함하기 때문에 Sysmex 시스템을 사용하여 계산될 수 있다.
호중구감소증 프로파일의 지속기간
이 연구에 대한 1차 종료점은 정상 비히클(전체 호중구 수준의 평균)에서 계산된 호중구 수준에 대한 컷오프 값을 기반으로 결정된 호중구감소증("DN")의 지속 기간으로부터 결정되었다.
(iv) 결과
ANC 프로필
호중구 수의 시간 경과를 도 3에 도시하였다. 임상 용량의 1/6(Pegfilgrastim 103.3μg/kg 및 HM10460A 61.8μg/kg)에서 호중구 수는 Pegfilgrastim 및 HM10460A의 약물 투여 시작 후 각각 8일 및 5-6일에 투여 요법 간에 차이 없이 최고에 도달했다. 또한, 임상 용량(Pegfilgrastim 620μg/kg 및 HM10460A 372μg/kg)에서의 호중구 수는 Pegfilgrastim 및 HM10460A에 대한 약물 투여 개시 후 5-8일 및 6일에 각각 피크에 도달하였다. 더욱이, 호중구 수의 피크는 투여 용법 변경 없이 모든 시간 용법에서 HM10460A 고용량(496㎍/kg)의 경우 6일과 7일 사이에 있었다.
DN 프로필
1/6 임상 용량(HM10460A 61.8μg/kg 및 Pegfilgrastim 103.3μg/kg)에서 화학요법 후 24시간에 투여된 HM10460A 및 Pegfilgrastim의 DN 값은 각각 0.2 및 1.8일로 결정되었다(표 9). 화학요법과 투여되는 시험물질 사이의 간격이 짧아짐에 따라(5시간, 2시간 및 동시), Pegfilgrastim의 DN이 2.4일로 증가하였다. 이에 비해 HM10460A의 경우 0.6일로 약간의 증가만 관찰되었다.
임상 용량(HM10460A 372μg/kg 및 Pegfilgrastim 620μg/kg) 투여 시 화학요법 후 24시간에 투여된 HM10460A 및 Pegfilgrastim의 DN은 각각 0일 및 0.2일인 것으로 관찰되었다(표 10). 화학요법과 투여되는 시험물질 사이의 간격이 짧아짐에 따라(5시간, 2시간, 및 동시), Pegfilgrastim의 DN은 1.4일로 증가하였다. 반면에 HM10460A 투여 결과 DN은 1/6 임상 용량에서 관찰된 바와 같이 0.6일로 약간만 증가했다.
고용량의 HM10460A(496㎍/kg)는 D0+2h 용법을 제외하고는 투여 시간에 관계없이 유사한 프로파일(0.2일)을 나타내었다(표 11).
| 1/6 임상 용량 - 페그필그라스팀: 103.3μg/kg - HM10460A: 61.8μg/kg |
동시 또는 하루 이내 | 순차 | |||||||
| + 0시간 | + 2시간 | + 5시간 | + 24시간 | ||||||
| 페그 필그라스팀 | HM10460A | 페그 필그라스팀 | HM10460A | 페그 필그라스팀 | HM10460A | 페그 필그라스팀 | HM10460A | ||
| DN(일) 비히클: 동시7.2 +2시간 7.0 +5시간 7.4 순차 7.0 |
0 | 0 | 2 | 1 | 4 | 1 | 0 | 1 | 4 |
| 1 | 1 | 3 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1 | 1 | |
| 2 | 2 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 | 1 | 0 | |
| 3 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | |
| 4 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 평균 DN(일) | 2.2 | 0.6 | 1.8 | 0.2 | 1.2 | 0.0 | 1.8 | 0.2 | |
*'+' 는 화학요법 투여로부터 시험물질 투여까지의 간격을 나타낸다.[표 10]
| 임상 용량 - 페그필그라스팀: 620 μg/kg - HM10460A: 372μg/kg |
동시 또는 하루 이내 | 순차 | |||||||
| + 0시간 | + 2시간 | + 5시간 | + 24시간 | ||||||
| 페그 필그라스팀 | HM10460A | 페그 필그라스팀 | HM10460A | 페그 필그라스팀 | HM10460A | 페그 필그라스팀 | HM10460A | ||
| DN(일) 비히클: 동시 7.2 +2시간 7.0 +5시간 7.4 순차 7.0 |
0 | 3 | 2 | 1 | 4 | 3 | 4 | 4 | 5 |
| 1 | 0 | 3 | 2 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | |
| 2 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
| 3 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 평균 DN(일) | 1.0 | 0.6 | 1.4 | 0.4 | 0.6 | 0.2 | 0.2 | 0 | |
*'+' 는 화학요법 투여로부터 시험물질의 투여까지의 간격을 나타낸다.
| 고용량 HM10460A - HM10460A: 496μg/kg |
동시 또는 하루 이내 | 순차 | |||
| + 0시간 | + 2시간 | + 5시간 | + 24시간 | ||
| HM10460A | HM10460A | HM10460A | HM10460A | ||
| DN(일) 비히클: 동시 7.2 + 2시간 7.0 + 5시간 7.4 순차 7.0 |
0 | 4 | 1 | 4 | 4 |
| 1 | 1 | 3 | 1 | 1 | |
| 2 | 0 | 1 | 0 | 0 | |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 평균 DN(일) | 0.2 | 1.0 | 0.2 | 0.2 | |
*'+' 는 화학요법 투여로부터 시험물질의 투여까지의 간격을 나타낸다.
실시예 3: 도세탁셀/사이클로포스파미드 유도된 호중구감소증를 갖는 인간에게 0.5시간 후 에플라페그라스팀의 투여
초기 유방암 환자에게 기관 표준 치료("SOC")에 따라 도세탁셀 75 mg/m2 IV, 사이클로포스파미드 600 mg/m2 IV 주입 시간의 투여 종료 후 0.5시간(±5분)에 에플라페그라스팀 13.2 mg/0.6 mL (3.6 mg G-CSF) 고정 용량을 피하 투여하였다.
실시예 4: 도세탁셀/사이클로포스파미드 유도된 호중구감소증을 갖는 인간에게 3시간 후 에플라페그라스팀 투여
초기 유방암 환자에게 도세탁셀 75 mg/m2 IV, 사이클로포스파미드 600 mg/m2 IV (기관 SOC 에 따른 주입 시간) 투여 종료 후 3시간(±15분)에 에플라페그라스팀 13.2 mg/0.6 mL (3.6 mg G-CSF) 고정 용량을 피하 투여하였다.
실시예 5: 도세탁셀/사이클로포스파미드 유도된 호중구감소증을 갖는 인간에게 5시간 후 에플라페그라스팀 투여
초기 유방암 환자에게 도세탁셀 75 mg/m2 IV, 사이클로포스파미드 600 mg/m2 IV (기관 SOC 에 따른 주입 시간) 투여 종료 후 5시간(±15분)에 에플라페그라스팀 13.2 mg/0.6 mL (3.6 mg G-CSF) 고정 용량을 피하 투여하였다.
실시예 6: 도세탁셀 및 시클로포스파미드를 투여받는 유방암 환자에서 에플라페그라스팀 투여와 같은 날, 다양한 투여 시간 일정 후 중증 호중구감소증의 지속기간에 대한 연구
4등급 호중구감소증(절대 호중구 수(ANC) < 0.5×109/L)의 지속 기간을 치료 주기 1 후에 평가하였다.
또한 다음을 평가하였다.
● 치료 주기 1에서 4등급 호중구감소증 환자 (ANC < 0.5×109/L) 의 비율
● 치료 주기 1에서 중증 호중구감소증에서 ANC ≥ 1.5×109/L 로 회복되는 시간
● 치료 주기 1에서 3등급 열성 호중구감소증 발병률(ANC < 1.0×109/L) 및
1) 단일 온도 > 38.3°C(101.0°F) 또는 2) 1시간 이상동안 지속 온도 ≥ 38.0°C(100.4°) 중 하나
● 치료 주기 1에서 에플라페그라스팀의 약동학(PK)
● 치료주기 1 동안 환자에서 호중구감소증으로 인한 항감염제 사용 및 입원을 포함한 호중구감소증 합병증의 발생률
● 안전성 에플라페그라스팀 치료 용법
● 말초 혈액 CD34+ 수
13.2 mg/0.6 mL(3.6 mg G-CSF)의 고정 용량을 사용하여 에플라페그라스팀의 동일자 투여는 초기 유방암 환자에게 도세탁셀 및 사이클로포스파미드(TC)를 투여한 후 다양한 투여 시간 일정으로 피하(SC) 투여하였다.
치료 주기 1
주기 1의 1일째에, TC 투여 후 TC 투여 종료 후 다음 시점 중 하나에 고정 용량의 에플라페그라스팀을 투여하였다. 0.5시간(±5분), 3시간(±15분) 및 5시간(± 5분).
TC 투여 전에, 환자는 기관 표준 치료(SOC)에 따라 화학 요법 예방을 위한 예비 약물을 받을 수 있다. 각 치료 주기의 1일째에 TC의 정맥내(IV) 투여는 다음과 같다:
● 도세탁셀 75 mg/m2 IV, 기관의 SOC에 따른 주입 시간;
● 사이클로포스파미드 600 mg/m2 IV, 기관의 SOC에 따른 주입 시간;
● 주기 1 동안 도세탁셀 및 시클로포스파미드 용량 변경은 허용되지 않았다.
최대 45명의 환자가 연구에 등록되었으며 연구에서 1:1:1 비율을 사용하여 위에 나열된 세 가지 에플라페그라스팀 투여 시간 일정 중 하나에 무작위 배정되었다.
CBC(전혈구 수) 및 약동학(PK) 분석을 위한 혈액은 TC 투여 전 1일 및 에플라페그라스팀 투여 후 1시간(±15분), 3시간(±15분), 6시간(±15분), 8시간(±15분), 24시간(±2시간), 48시간(±2시간), 72시간(±2시간), 144시간(7일 ±1일) 및 192시간(9일 ± 1일), 및 사이클 2, TC 투여 전 1일(22일)에 채혈하였다. CBC 분석은 임상 실험실에서 수행하였다.
추가 CBC 샘플
치료 주기 1에서만, CBC 샘플을 4일부터 10일까지 매일 채취하였다. 10일째에 ANC가 ≤ 1.0×109/mL이면 ANC가 ≥ 1.5×109/mL가 될 때까지 CBC 샘플을 매일 채취하였다.
주기 1의 말초 혈액 CD34
+
말초 혈액 CD34+ 카운트 샘플이 2일부터 10일까지 채취되었다.
주기 1의 안전 방문
치료 주기 2, 1일 (22일)에서 모든 필수 평가(assessments)/평가(evaluations)는 치료 주기 2에 대한 TC 투여 전에 수행한다.
중간 안전성 평가
각 에플라페그라스팀 투여 일정에서 처음 3명의 환자가 연구의 치료 주기 1을 완료하면 안전성 평가를 수행하였다(총 9명의 환자). 안전성 평가에는 부작용(AEs), ANC 및 백혈구(WBC) 수, 중증 호중구감소증(DSN) 지속기간 및 호중구감소증 합병증(호중구감소증으로 인한 입원, 열성 호중구감소증, 항감염제 사용)이 포함된다.
각 에플라페그라스팀 투여 일정에서 처음 3명의 환자에게 안전성 평가를 완료한 후, 세 가지 에플라페그라스팀 투여 일정 중 어느 것에서도 안전성 발견이 없는 경우 환자는 무작위로 다른 에플라페그라스팀 투여 일정에 등록되었다. 안전성 검토에서 하나 이상의 에플라페그라스팀 투약 일정을 중단해야 한다고 결정되면 새로 등록한 모든 환자는 계속되는 에플라페그라스팀 투약 일정에 다시 무작위로 배정되었다.
중단 규칙
안전성은 치료 주기 1 동안 각 에플라페그라스팀 투여 일정에서 처음 3명의 환자에서 평가하였다. 다음 기준 중 하나가 충족되면 에플라페그라스팀 투여 일정에 대한 추가 등록이 중단되었다.
1) 환자 3명 중 2명이 치료 주기 1에서 발열성 호중구감소증 및/또는 모든 에플라페그라스팀 관련 4등급 AE를 보고.
2) 환자 3명 중 2명이 4등급 호중구감소증을 보고하고, DSN이 > 2일.
안전성은 지속적으로 모니터링하였다. 중간 안전성 모니터링 이후, 총 3명 이상의 환자(코호트에서 누적)가 열성 호중구감소증(FN)을 경험한 경우, 코호트는 등록이 중단되었다.
주기 2~4
에플라페그라스팀 13.2 mg/0.6 mL(3.6 mg G-CSF)는 모든 에플라페그라스팀 투여 일정에서 TC 투여 종료 후 24시간 이내에 투여하였다. 환자는 각각의 다음 화학요법 주기를 시작하기 위해 ANC ≥ 1.5×109/L 및 혈소판 수 ≥ 100×109/L 을 가져야 한다. 안전성에 대해 환자를 추적하였다. 각 주기는 21일이다.
치료 주기 2-4에서 CBC에 대한 혈액 샘플은 화학요법 전 각 치료 주기의 1일째에 채취하고 주기당 SOC를 따랐다. CBC는 연구 치료(TC 또는 에플라페그라스팀)의 마지막 투여 후 35일(±5)일에 연구 종료 방문 시에 작성되었다.
연구 기간
스크리닝 기간: 최대 30일.
치료 기간: 최대 4회 치료 주기(치료 주기당 21일).
치료 주기 1을 위한 안전성 추적 방문: 치료 주기 2에서 TC 투여 전 1일(22일)
연구 방문 종료: 연구 치료제(TC 또는 에플라페그라스팀)의 마지막 투여 후 35(±5)일
포함 기준
환자는 서면 동의를 제공할 의지와 능력이 있어야 하며 에플라페그라스팀 투여 시간 투여, 채혈 일정을 준수하고 기타 모든 연구 요구 사항을 충족할 수 있어야 한다.
환자는 조직학적으로 확인된 초기 유방암(ESBC)에 대한 새로운 진단을 받아야 하며, 이는 수술 가능한 I기~IIIA기 유방암으로 한정된다.
환자는 아주반트 또는 네오아주반트 TC 화학요법을 받기 위한 후보여야 한다.
환자(남성 또는 여성)는 18세 이상이어야 한다.
환자는 다음과 같이 정의된 적절한 혈액학적, 신장 및 간 기능을 가져야 한다.
● ANC ≥ 1.5×109/L
● 혈소판 수 ≥ 100×109/L
● 헤모글로빈 ≥ 10g/dL
● 계산된 크레아티닌 청소율 > 50mL/min
● 총 빌리루빈 ≤ 1.5mg/dL
● 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)/혈청 글루타민-옥살로아세트산 트랜스아미나제(SGOT) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)/혈청 글루타민-피루브산 트랜스아미나제(SGPT) ≤ 2.5×ULN, 및 알칼리성 포스파타제 ≤ 2.0×ULN
환자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 ≤ 2 를 가져야 한다.
에플라페그라스팀은 에플라페그라스팀 13.2 mg/0.6 mL(3.6 mg G-CSF)로 미리 채워진 멸균된 일회용 주사기로 공급된다. 에플라페그라스팀의 용량 변경은 허용되지 않는다.
평가
치료 주기 1에서 4등급 호중구감소증(ANC < 0.5 x 109/L)의 지속 기간을 평가하였다.
치료 주기 1에서 4등급 호중구감소증(ANC < 0.5×109/L) 환자의 비율을 평가하였다.
치료 주기 1에서 중증 호중구감소증이 ANC ≥ 1.5×109/L 로 회복되는 시간을 평가하였다.
치료 주기 1에서 3등급 열성 호중구감소증(ANC < 1.0×109/L)의 발병률, 및
단일 온도 ≥ 38.3°C(101.0°F) 또는 지속 온도 ≥ 38.0°C(100.4°F)의 1시간 이상 중 하나를 평가하였다.
치료 주기 1에서 에플라페그라스팀의 약동학(PK)을 평가하였다.
치료 주기 1 동안 환자의 호중구감소증으로 인한 항감염제 사용 및 입원을 포함한 호중구감소증 합병증의 발생률을 평가하였다.
말초 혈액 CD34+ 수를 평가하였다.
약동학적 평가
각 환자는 1일째에 화학 요법을 시작한 다음 각 에플라페그라스팀 투여 일정에 따라 고정 용량의 에플라페그라스팀 투여를 하였다. 약동학 측정 및 CBC를 위한 혈액 샘플을 다음 일정에 따라 수집하였다.
주기 1
1일차
투여 전(TC 투여 전).
에플라페그라스팀 투여 시간으로부터 1, 3, 6 및 8시간(±15분).
1일째 에플라페그라스팀 투여 시간으로부터 24, 48 및 72(±2시간).
1일째 에플라페그라스팀 투여 시간부터 144시간(7일차 ±1일) 및 192시간(9일차 ±1일).
주기 2
1일차
TC 투여 전.
추가 CBC 샘플
주기 1에서만, CBC 또한 4일차부터 10일차까지 매일 채취하였다. 10일째에 ANC가 ≤ 1.0×109/L 이면, ANC가 ≥ 1.5×109/L 이 될 때까지 CBC를 매일 채취하였다.
주기 1에서 말초 혈액 CD34+ 수
말초 혈액 CD34+ 수를 2일부터 10일까지 매일 채취하였다.
안전성 평가
보고된/유발된 AE, 실험실 평가 및 신체 검사를 통해 연구 전반에 걸쳐 안전성을 평가하였다.
참조에 의한 통합
이 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 기사 및 기타 간행물을 참조하며, 이들 모두는 여기에 참조로 통합된다. 통합된 참조와 본 명세서 사이에 충돌이 있는 경우, 명세서가 우선한다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 개시 내용의 임의의 특정 구체예는 청구항 중 하나 이상에서 명시적으로 제외된다. 이러한 구체예는 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 것으로 간주되므로, 여기에 명시적으로 배제를 표시하지 않더라도 배제된다. 본 개시내용의 임의의 특정 구체예는 선행 기술의 존재와 관련이 있는지 여부에 관계 없이, 어떠한 이유로든 임의의 청구항에서 제외될 수 있다.
균등물
본 발명은 그 사상 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현된다. 따라서, 전술한 구체예는 본 명세서에 기재된 발명을 제한하기보다는 모든 면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구항에 의해 표시되고, 청구범위의 균등물의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변경은 여기에 포함되도록 의도된다.
서열의 목록 자유 텍스트
서열번호: 1
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서열번호: 2
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<110> Hanmi Pharmaceutical. Co. Ltd.
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NEUTROPENIA
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<151> 2019-12-05
<160> 4
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 173
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys
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Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln
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Glu Lys Leu Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu
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Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser Gly
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Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro
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Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe Leu
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<210> 2
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> recombinant human G-CSF analog
<400> 2
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Ser Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln
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Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser Gly
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<223> Human Immunoglobulin Fc fragment
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Claims (16)
- 해당 치료가 필요한 환자에서 절대 호중구 수, 과립구 수, 줄기세포 생산, 조혈, 조혈 전구세포 수, 또는 줄기세포 생산을 증가시키거나, 약화된 백혈구 생산을 특징으로 하는 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
환자가 화학요법제를 투여받거나 방사선 요법을 받은 후 24시간 미만의 기간 내에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 약화된 백혈구 생산을 특징으로 하는 상태가 화학요법-유도 호중구감소증, 방사선요법-유도 호중구감소증, 조혈기능저하, 면역기능저하, 호중구수 감소, 호중구 동원저하, 말초혈액전구세포 동원, 패혈증, 골수이식, 감염성 질환, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 이식 중 골수의 생착 증가, 방사선 치료에서 골수 회복의 증가, 화학물질 또는 화학요법제 유도 골수 무형성 또는 골수 억제, 방사선 요법-유도 골수 무형성 또는 골수 억제, 및 후천성 면역 결핍 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 상태가 치료가 필요한 환자에서의 화학요법-유도 호중구감소증 또는 방사선요법-유도 호중구감소증의 지속시간을 감소키는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 방법은 해당 치료가 필요한 환자에서 화학요법-유도 호중구감소증 또는 방사선 요법-유도 호중구감소증의 기간을 감소시키는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법은 환자가 화학요법제를 투여받거나 방사선 요법을 받는 당일에 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자에서 약 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 지속 기간을 약 6시간 미만, 약 12시간 미만, 또는 24 시간 미만으로 감소시키는 방법.
- 제6항에 있어서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 것은 환자의 절대 호중구 수가 약 0.5 x 109/L 미만에 도달하는 것을 예방하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 에플라페그라스팀 투여 시, 환자의 절대 호중구 수가 약 0.5 x 109/L 미만의 최초 발생에서 약 4일, 약 7일, 또는 약 10일 미만 이내에 약 1.5 x 109/L 이상으로 증가하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 에플라페그라스팀의 유효량이 화학요법제 또는 방사선요법과 동시에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 에플라페그라스팀의 유효량이 화학요법제의 투여 또는 방사선 요법을 받은 후 약 0.5시간, 약 3시간 또는 약 5시간 이내에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 에플라페그라스팀의 유효량이 화학요법제의 투여 또는 방사선 요법을 받은 후 약 0.5시간, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간 내에 투여되는 방법.
- 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제가 골수억제 화학요법제인 방법.
- 제12항에 있어서, 골수억제 화학요법제가 도세탁셀, 시클로포스파미드, 독소루비신, 에토포시드, 시스플라틴, 파클리탁셀, 토포테칸, 빈크리스틴, 메틸프레드니솔론, 시타라빈 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 유방암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 난소암, 육종, 요로상피암, 생식 세포 종양 및 비호지킨 림프종으로 구성된 군에서 선택된 암을 치료하기 위해 화학요법제 또는 방사선 요법을 받고 있는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계가 약 2 내지 18 mg의 에플라페그라스팀을 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 유효량의 에플라페그라스팀을 투여하는 단계가 약 13.2 mg의 에플라페그라스팀을 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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