CN114746104A - 治疗由化疗或放疗引起的中性粒细胞减少症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供通过向患者施用有效量的Eflapegrastim来治疗有需要的患者中的由化疗引起的中性粒细胞减少症的方法。本文还提供通过向患者施用有效量的Eflapegrastim来治疗有需要的患者中的由辐射引起的中性粒细胞减少症的方法。

Description

治疗由化疗或放疗引起的中性粒细胞减少症的方法
技术领域
本发明涉及包含蛋白质复合物的药物组合物，及其用于治疗或预防以白细胞生产受损为特征的病症例如中性粒细胞减少症的医学用途。可以通过非肽基聚合物将免疫球蛋白Fc区与生理活性多肽连接来形成蛋白质复合物，其中非肽基聚合物与免疫球蛋白Fc区连接。
背景技术
人粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor；G-CSF)是一种由基质细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和单核细胞产生的造血糖蛋白。G-CSF以高亲和力与骨髓中的中性粒细胞前体细胞上表达的G-CSF受体结合，并诱导它们增殖并分化为抗感染的中性粒细胞，而对其他血细胞谱系没有显着的造血作用。重组G-CSF制备的使用是一种行之有效的治疗方法，以加速骨髓恢复，预防严重骨髓抑制及其相关并发症的发生，以及减少在放疗或化疗下具有非髓系恶性肿瘤的患者的发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia；FN)。
非格司亭(Pegfilgrastim)(
Figure BDA0003676393070000011
安进公司(Amgen Inc.))是重组人G-CSF的最流行的聚乙二醇化形式。Eflapegrastim是一种长效G-CSF，其被开发用于降低与使用骨髓抑制性抗癌药物相关的严重中性粒细胞减少症的严重程度和持续时间，以及中性粒细胞减少症的并发症。目前，Eflapegrastim(
Figure BDA0003676393070000012
HM10460A)和非格司亭两者的推荐给药方案是在细胞毒化疗后次日施用，这需要患者在接受化疗后通常处于虚弱和不适状态再次前往医院。
因此，需要开发一种长效G-CSF的同一天给药方案以减轻患者负担，同时在中性粒细胞减少症的治疗中提供相当或优越的疗效的需求尚未得到满足。
公开内容
技术方案
发明内容
在一方面，本文提供用于在有需要的患者中增加绝对中性粒细胞计数、适合骨髓移植的受试者中的粒细胞数量、干细胞生产、造血、造血祖细胞数量或供体中的干细胞生产的方法，其包括在给予患者化疗剂后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在另一方面，本文提供在有需要的患者中治疗或预防以白细胞生产受损为特征的病症的方法，其包括在给予患者化疗剂后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在另一方面，本文提供用于在有需要的患者中增加绝对中性粒细胞计数、适合骨髓移植的受试者中的粒细胞数量、干细胞生产、造血、造血祖细胞数量或供体中的干细胞生产的方法，其包括在患者接受放疗后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在另一方面，本文提供在有需要的患者中治疗或预防以白细胞生产受损为特征的病症的方法，其包括患者接受放疗后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在一些实施例中，所述以白细胞生产受损为特征的病症选自由以下项组成的组：由化疗引起的中性粒细胞减少症、由放疗引起的中性粒细胞减少症、造血功能降低、免疫功能降低、中性粒细胞计数减少、中性粒细胞流通动员降低、外周血祖细胞的动员、败血症、骨髓移植、感染性疾病、白细胞减少症、血小板减少症、贫血、移植期间促进骨髓植入、增强在由放射、化学或化学治疗引起的骨髓再生障碍或骨髓抑制、由放疗引起的骨髓再生障碍或骨髓抑制的治疗中的骨髓恢复、以及获得性免疫缺陷综合征。
在一些实施例中，所述以白细胞生产受损为特征的病症为由化疗引起的中性粒细胞减少症或由放疗引起的中性粒细胞减少症。
在一些实施例中，所述方法在有需要的患者中减少由化疗引起的中性粒细胞减少症或由放疗引起的中性粒细胞减少症的持续时间。
在一些实施例中，所述方法包括在给予患者化疗剂或放疗的同一天施用有效量的Eflapegrastim。
在一些实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约6小时、约12小时或24小时。
在一些实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim防止患者中的绝对中性粒细胞计数达到小于约0.5×109/L。
在一些实施例中，在施用有效量的Eflapegrastim后，患者的绝对中性粒细胞计数在小于约4天、约7天或约10天内从首次出现的小于约0.5×109/L增加到大于或等于约1.5×109/L。
附图说明
图1示出通过用木瓜蛋白酶裂解免疫球蛋白而获得的免疫球蛋白Fc片段的色谱结果。
图2示出纯化的免疫球蛋白Fc片段的SDS-PAGE结果(M：分子大小标记，泳道1：IgG，泳道2：Fc)。
图3示出HM10460A和非格司亭对在正常大鼠中的由急性TC诱导的中性粒细胞减少症后绝对中性粒细胞计数(absolute neutrophil count；ANC)的效果。化疗后0小时(A)、+2小时(B)、+5小时(C)以及+24小时(D)。
最佳模式
具体实施方式
如本文一般所述，本公开提供用于增加绝对中性粒细胞计数、适合骨髓移植的受试者中的粒细胞数量、干细胞生产、造血、造血祖细胞数量或供体中干细胞生产，或用于治疗或预防有需要的患者中的以白细胞生产受损为特征的病症的方法，其包括在给予患者化疗剂或接受放疗后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
定义
为了便于理解本发明，下面定义了许多术语和短语。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。本文所述的化学结构和化学式是根据化学领域已知的化学价的标准规则构建的。
在整个描述中，在组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或者在过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，此外，这是考虑到存在本发明的组合物和试剂盒主要包括或包含所述组分，并且存在根据本发明的工艺和方法主要包括或包含所述步骤。
在本申请中，当元素或组分被称为包括在和/或选自所列举的元素或组分的列表中，应当理解，所述元素或组分可以是所述元素或组分的任何一种，或者元素或组分可以选自由所述元素或组分中的两种或更多种组成的组。
此外，应当理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，本文所述的组合物或方法的元素和/或特征可以以多种方式组合，无论是明示还是暗示。例如，当提及特定化合物时，该化合物可用于本发明组合物的各种实施例和/或本发明方法中，除非从上下文中另有理解。换言之，在本申请中，实施例已经以使得能够书写和绘制清晰和简明的申请的方式被描述和描绘，但是，在不脱离本教导和发明的情况下，旨在并且将理解的是，实施例可以以各种方式组合或分离。例如，应当理解，这里描述和描绘的所有特征都可以适用于这里描述和描绘的本发明的所有方面。
在本公开中使用的冠词“a”和“an”来指代冠词的语法对象中的一个或多个(即，至少一个)，除非上下文不合适。例如，“和”或“或”表示一种元素或多于一种元素。
除非另有说明，否则本公开中使用的术语“和/或”表示“和”或“或”。
应当理解，除非从上下文和使用中另外理解，否则表述“至少一个”包括在表述之后的每个列举对象以及两个或更多个列举对象的各种组合。除非从上下文中另外理解，否则与三个或更多所列举的对象有关的表述“和/或”应被理解为具有相同的含义。
术语“包括”、“具有”、“包含”的使用包括其语法同等物，一般应理解为开放式和非限制性的，例如，不排除额外的未列举的元素或步骤，除非另有具体说明或从上下文中理解。
在使用术语“约”在定量值之前的情况下，本发明还包括具体的定量值本身，除非另有明确说明。如本文所用，除非另有说明或从上下文中推断，否则术语“约”是指与标称值相差±0％的变化。
在本说明书的各个地方，变量或参数以组或范围的形式公开。该描述特别旨在包括这些组和范围的成员的每一个单独的子组合。例如，0至40的范围内的整数具体用于分别公开0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，并且1至20范围内的整数具体旨在分别公开1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。
在此使用任何和所有示例或示例性语言，例如，“例如”或“包括”仅旨在更好地说明本发明并且不构成对本发明范围的限制，除非要求保护。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何未要求保护的元素对于本发明的实践是必不可少的。
作为一般事项，除非另有说明，否则指定百分比的组合物均按重量计。此外，如果一个变量没有附带一个定义，则控制变量的先前定义。
如本文所用，术语“重度中性粒细胞减少症”被定义为具有小于0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的中性粒细胞减少症。术语“严重中性粒细胞减少症”和“4级中性粒细胞减少症”可以互换使用。
如本文所用，“药物组合物”或“药物制剂”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，使得该组合物特别适用于体内或体外诊断或治疗用途。
“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构或美国以外国家的相应机构批准或可批准，或在美国上市。药典或其他公认的用于动物的药典，尤其是用于人类的药典。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指有助于向受试者施用活性剂和/或被受试者吸收并且可以包括在本发明的组合物中而不会对患者造成显着的不利毒理学作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液，例如磷酸盐缓冲盐溶液、乳剂(例如，诸如油/水或水/油乳剂)、乳酸林格氏液、正蔗糖、正葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和色素等。此类制剂可以灭菌，如果需要，可以与助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或与本发明的化合物不发生有害反应的芳香物质等。有关赋形剂的示例，请参见Martin，雷明登氏药学全书(Remington's PharmaceuticalSciences)，第15板，Mack Publ.Co.，Easton，PA(1975)。
预期给予的“受试者”包括但不限于人类(例如，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年))，和/或非人类动物，例如诸如灵长类动物的哺乳动物(例如食蟹猴、猕猴)、牛、猪、马、羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施例中，受试者是人。在某些实施例中，受试者是非人类动物。
如本文所用，“施用”意指口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内施用、肠胃外施用、腹膜内施用、肌肉内施用、病灶内施用、鞘内施用、颅内施用、鼻内施用或皮下施用，或向受试者植入缓释装置，例如微型渗透泵。通过任何途径施用，包括肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、和透皮贴剂等。“共同施用”是指本文所述的组合物在施用一种或多种附加疗法(例如，抗癌剂、化疗、放疗法或用于神经退行性疾病的治疗)的同时、之前或之后施用。Eflapegrastim为单独施用或可与患者共同施用。共同施用指包括单独或组合(多于一种化合物或药剂)的化合物的同时或顺序施用。因此，当需要时，这些制剂也可以与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。
术语“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换使用。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗”涵盖当受试者患有特定疾病、障碍或病症时所发生以降低疾病、障碍或病症或延缓或减缓疾病、障碍或病症的进展的行为(例如，“治疗性处理”)。
一般而言，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物反应的量，例如，治疗上尿路尿路上皮癌或非肌肉浸润性膀胱癌。如本领域普通技术人员将理解的，本公开的化合物的有效量可以根据诸如期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、施用模式、以及受试者的年龄、体重、健康和状况等因素而变化。
如本文所用，术语“蛋白结合物”或“结合物”是指包含一种或多种生理活性多肽、一种或多种在两端具有反应性基团的非肽聚合物和一种或多种免疫球蛋白Fc片段的化合物，其中这三种组分共价连接。此外，为了区别于“结合物”，仅包含选自生理活性多肽、非肽聚合物和免疫球蛋白Fc片段的两种不同分子的构建体，其中这两种分子共价连接在一起，被指定为“复合物”。
如本文所用，术语“免疫球蛋白Fc片段”是指含有免疫球蛋白的重链恒定区2(CH2)和重链恒定区3(CH3)，而不是重链和轻链的可变区、免疫球蛋白的重链恒定区1(CH1)和轻链恒定区1(CLI)。它还可以在重链恒定区包括铰链区。此外，本发明的免疫球蛋白Fc片段可以包含重链恒定区1(CH1)和/或轻链恒定区1(CL1)的部分或全部，除了重链和轻链的可变区。此外，只要它具有与天然蛋白质基本相似或更好的生理功能，IgG Fc片段就是在CH2和/或CH3的氨基酸序列的相对长部分中具有缺失的片段。即，本发明的免疫球蛋白Fc片段可以包括1)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域，2)CH1结构域和CH2结构域，3)CH1结构域和CH3结构域，4)CH2结构域和CH3结构域，5)一个或多个结构域和免疫球蛋白铰链区(或铰链区的一部分)的组合，以及6)重链恒定区和轻链恒定区的各结构域的二聚体。
如本文所用，术语“去糖基化”是指从Fc片段酶促去除糖部分，并且术语“去糖基化”是指由原核生物，优选为大肠杆菌，以未糖基化形式生产Fc片段。
如本文所用，术语“组合”是指编码相同来源的单链免疫球蛋白Fc区的多肽与不同来源的单链多肽连接以形成二聚体或多聚体。即，二聚体或多聚体由选自由IgG1 Fc、IgG2Fc、IgG3 Fc和IgG4 Fc片段组成的组中的两个或更多个片段形成。
如本文所用，术语“杂合体”是指编码不同来源的两个或更多个免疫球蛋白Fc片段的序列存在于单链免疫球蛋白Fc片段中。
如本文所用，术语“非肽聚合物”是指包括通过不包括肽键的共价键彼此连接的两个或更多个重复单元的生物相容性聚合物。
如本文所用，术语“生理活性多肽”、“生理活性蛋白质”、“活性多肽”、“多肽药物”或“蛋白质药物”在其含义上是可互换的，并且其特征在于它们处于生理活性形式，表现出各种体内生理功能。
Eflapegrastim
Eflapegrastim，也称为
Figure BDA0003676393070000051
SPI-2012、HM10460A和17,65S-G-CSF，是一种长效粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor；G-CSF)，其已被开发用于降低与使用骨髓抑制性抗癌药物或放疗相关的严重中性粒细胞减少症的严重程度和持续时间，以及中性粒细胞减少症的并发症。Eflapegrastim由重组人G-CSF类似物(ef-G-CSF)和人免疫球蛋白G4(IgG4)Fc区的重组片段组成，其通过双功能聚乙二醇接头连接。在某些实施例中，重组人G-CSF类似物(ef-G-CSF)在位置17和65处与人G-CSF(SED ID NO：1)不同，其被丝氨酸(SED ID NO：2)取代。不希望受理论束缚，认为人IgG4的Fc区增加ef-G-CSF的血清半衰期。
ef-G-CSF由转化的大肠杆菌在周质空间中以可溶形式产生。另外，Fc片段在转化的大肠杆菌中作为包涵体产生。ef-G-CSF和Fc片段通过连续的纯化步骤独立分离和纯化。纯化的ef-G-CSF(SEQ ID NO：2)和Fc片段(SEQ ID NO：3和4)然后通过设计在两端具有反应性基团的3.4kDa PEG分子连接。Eflapegrastim本身是由PEG接头分别结合在ef-G-CSF和Fc片段的N端而产生的分子。G-CSF类似物通过还原胺化在其N端Thr残基的氮原子处与在两端具有丙醛端基的3.4kDa聚乙二醇类似物结合，(OHCCH2CH2(OCH2CH2)nOCH2CH2CHO)，而形成共价键。然后将得到的G-CSF-PEG复合物通过还原胺化与在大肠杆菌中产生的重组Fc片段变体的氮处的N端Pro连接，从而产生最终的Eflapegrastim结合物。
Figure BDA0003676393070000061
在一方面，本文提供Eflapegrastim，其被使用于在有需要的患者中用于增加绝对中性粒细胞计数、适合骨髓移植的受试者中的粒细胞数量、干细胞生产、造血、造血祖细胞数量或供体中干细胞生产的方法，所述方法包括在给予患者化疗剂后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在另一方面，本文提供Eflapegrastim，其被使用于在有需要的患者中用于治疗或预防以白细胞生产受损为特征的病症的方法，所述方法包括在给予患者化疗剂后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在另一方面，本文提供Eflapegrastim，其被使用于在有需要的患者中用于增加绝对中性粒细胞计数、适合骨髓移植的受试者中的粒细胞数量、干细胞生产、造血、造血祖细胞数量或供体中干细胞生产的方法，所述方法包括在患者接受放疗后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在另一方面，本文提供Eflapegrastim，其被使用于在有需要的患者中用于治疗或预防以白细胞生产受损为特征的病症的方法，所述方法包括在患者接受放疗后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
下文在由化疗引起的中性粒细胞减少症的治疗和由放疗引起的中性粒细胞减少症的治疗的部分中描述的细节可能适用于这里的Eflapegrastim。
药物组合物
在一方面，本文提供一种药物组合物，其包括Eflapegrastim以及药学上可接受的载体，所述药物组合物被使用于在有需要的患者中用于增加绝对中性粒细胞计数、适合骨髓移植的受试者中的粒细胞数量、干细胞生产、造血、造血祖细胞数量或供体中干细胞生产的方法，所述方法包括在给予患者化疗剂后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在另一方面，本文提供一种药物组合物，其包括Eflapegrastim以及药学上可接受的载体，所述药物组合物被使用于在有需要的患者中用于治疗或预防以白细胞生产受损为特征的病症的方法，所述方法包括在给予患者化疗剂后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在一方面，本文提供一种药物组合物，其包括Eflapegrastim以及药学上可接受的载体，所述药物组合物被使用于在有需要的患者中用于增加绝对中性粒细胞计数、适合骨髓移植的受试者中的粒细胞数量、干细胞生产、造血、造血祖细胞数量或供体中干细胞生产的方法，所述方法包括包括在患者接受放疗后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在另一方面，本文提供一种药物组合物，其包括Eflapegrastim以及药学上可接受的载体，所述药物组合物被使用于在有需要的患者中用于治疗或预防以白细胞生产受损为特征的病症的方法，所述方法在患者接受放疗后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在某些实施例中，药学上可接受的载体是磷酸盐缓冲生理盐水。在一些实施例中，磷酸盐缓冲生理盐水是杜尔贝科(Dulbecco)的磷酸盐缓冲生理盐水。在某些实施例中，药学上可接受的载体是柠檬酸盐缓冲液。
本文提供的药物组合物可以通过多种途径施用，包括但不限于口服(肠内)施用，肠胃外(注射)施用、直肠施用、透皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(subcutaneous；SC)施用、静脉内(intravenous；IV)施用、肌内(intramuscular；IM)施用、以及鼻内施用。在一些实施例中，本文公开的药物组合物是肠胃外施用的。在一些实施例中，本文公开的药物组合物通过皮下施用来施用的。
本文提供的药物组合物以单位剂型呈现以促进准确给药。术语“单位剂型”是指物理上离散的单位，其适合作为人受试者和其他哺乳动物的单位剂量，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药用赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预定量的安瓿或注射器，或在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。
在某些实施例中，本文提供的药物组合物作为皮下注射溶液施用于患者。
在某些实施例中，本文提供的化合物可以作为唯一的活性剂来施用，或者可以与其他活性剂组合施用。
尽管本文所提供的药物组合物的描述主要针对适合施用于人的药物组合物，但本领域技术人员将理解此类组合物通常适合施用于各种动物。对适合施用于人的药物组合物的进行修改以使该组合物适合施用于各种动物是众所周知的，并且普通的兽医药理学家可以通过普通的实验设计和/或进行这种修改。可以在例如雷明顿：药学科学与实践第21版.，利平科特威廉斯&威尔金斯，2005(Remington：The Science and Practice of Pharmacy21st ed.，Lippincott Williams&Wilkins，200)中找到药物组合物的配制和/或制造中的一般考虑。
下文在由化疗引起的中性粒细胞减少症的治疗和由放疗引起的中性粒细胞减少症的治疗的部分中描述的细节可能适用于这里的药物组合物。
使用和治疗方法
由化疗引起的中性粒细胞减少症的治疗
在一方面，本文提供用于增加绝对中性粒细胞计数、适合骨髓移植的受试者中的粒细胞数量、干细胞生产、造血、造血祖细胞数量或供体中的干细胞生产的方法，其包括在给予患者化疗剂后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在另一方面，本文提供在有需要的患者中治疗或预防以白细胞生产受损为特征的病症的方法，其包括在给予患者化疗剂后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在一些实施例中，所述以白细胞生产受损为特征的病症选自由以下项组成的组：由化疗引起的中性粒细胞减少症、由放疗引起的中性粒细胞减少症、造血功能降低、免疫功能降低、中性粒细胞计数减少、中性粒细胞流通动员降低、外周血祖细胞的动员降低、败血症、骨髓移植、感染性疾病、白细胞减少症、血小板减少症、贫血、移植期间促进骨髓植入、增强在由放射、化学或化学治疗引起的骨髓再生障碍或骨髓抑制的治疗中的骨髓恢复、以及获得性免疫缺陷综合征。
在一实施例中，所述病症为由化疗引起的中性粒细胞减少症。在一实施例中，所述方法可以在有需要的患者中减少由化疗引起的中性粒细胞减少症的持续时间。
在一实施例中，所述方法包括在给予患者化疗剂的同一天施用有效量的Eflapegrastim。
在一些实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim可将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约24小时。具体地，所述施用有效量的Eflapegrastim可将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约24小时、约12小时或约8小时。更具体地，所述施用有效量的Eflapegrastim可将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、或约24小时。在一实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约24小时。在一实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约12小时。在一实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约8小时。
在一些实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim防止患者中的绝对中性粒细胞计数达到小于约0.5×109/L。
在一些实施例中，由化疗引起的中性粒细胞减少症是绝对中性粒细胞计数低于0.5×109/L的严重中性粒细胞减少症，并且在施用有效量的Eflapegrastim后，患者的绝对中性粒细胞计数在小于约4天、约7天或约10天内从首次出现的小于约0.5×109/L增加到大于或等于约1.5×109/L。具体地，患者中的绝对中性粒细胞计数从首次出现小于约0.5×109/L恢复到绝对中性粒细胞计数大于或等于约1.5×109/L的时间为小于约10天、约7天或约4天。在某些实施例中，由化疗引起的中性粒细胞减少症是绝对中性粒细胞计数低于0.5×109/L的严重中性粒细胞减少症，并且从患者中的绝对中性粒细胞计数小于约0.5×109/L恢复到患者中的绝对中性粒细胞计数大于或等于约1.5×109/L的时间为小于约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天或约10天。
在一些实施例中，所述方法用于增加有需要的患者的绝对中性粒细胞计数，并且从患者中的绝对中性粒细胞计数小于约0.5×109/L恢复到患者中的绝对中性粒细胞计数大于或等于约1.5×109/L的时间为小于约10天。具体地，从患者中的绝对中性粒细胞计数小于约0.5×109/L恢复到患者中的绝对中性粒细胞计数大于或等于约1.5×109/L的时间为小于约10天、约7天或约4天。在某些实施例，从患者中的绝对中性粒细胞计数小于约0.5×109/L恢复到患者中的绝对中性粒细胞计数大于或等于约1.5×109/L的时间为小于约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、或约10天。
在一实施例中，有效量的Eflapegrastim与化疗剂同时施用。
在某些实施例中，有效量的Eflapegrastim在施用化疗剂后约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、或约24小时内施用。
在某些实施例中，有效量的Eflapegrastim在施用化疗剂后约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、或约12小时内施用。
在某些实施例中，有效量的Eflapegrastim在施用化疗剂后约0.5小时、约3小时、或约5小时内施用。
在一实施例中，化疗剂是骨髓抑制化疗剂。
在某些实施例中，所述骨髓抑制化疗剂选自由多西他赛、环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、顺铂、紫杉醇、拓扑特肯、长春新碱、甲泼尼龙、阿糖胞苷及其组合组成的组。
在某些实施例中，患者正在接受化疗剂以治疗癌症，其选自由乳癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、肉瘤、尿路上皮细胞癌、生殖细胞肿瘤和非霍奇金淋巴瘤组成的组。
在一些实施例中，施用有效量的Eflapegrastim包括向患者肠胃外施用剂量为约2mg至18mg的Eflapegrastim。在一实施例中，剂量可能是每天约13.2mg的Eflapegrastim。
在某些实施例中，施用有效量的Eflapegrastim包括肠胃外施用剂量为约2.0mg至约5.0mg、约5.0mg至约15.0mg、约7.0mg至约15.0mg、约9.0mg至约15.0mg、约11.0mg至约15.0mg、约13.0mg至约15.0mg、约5.0mg至约13.0mg、约5.0mg至约11.0mg、约5.0mg至约9.0mg、约5.0mg至约7.0mg、约7.0mg至约13.0mg、约7.0mg至约11.0mg、约7.0mg至约9.0mg、约9.0mg至约13.0mg、约9.0mg至约11.0mg、约11.0mg至约13.0mg、或约15.0mg至约18.0mg的Eflapegrastim。
在某些实施例中，施用有效量的Eflapegrastim包括肠胃外施用剂量为约12.0mg、约12.2mg、约12.4mg、约12.6mg、约12.8mg、约13.0mg、约13.2mg、约13.4mg、约13.6mg、约13.8mg、或约14.0mg的Eflapegrastim。在某些实施例中，施用有效量的Eflapegrastim包括肠胃外施用剂量为约13.2mg的Eflapegrastim。
具体地，Eflapegrastim的剂量可以作为单剂量施用或者可以在施用化疗剂后24小时内分成1至5次施用，选择地在向患者施用化疗剂的同一天施用。
由放疗引起的中性粒细胞减少症的治疗
在一方面，本文提供用于增加绝对中性粒细胞计数、适合骨髓移植的受试者中的粒细胞数量、干细胞生产、造血、造血祖细胞数量或供体中的干细胞生产的方法，其包括在患者接受放疗后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在另一方面，本文提供在有需要的患者中治疗或预防以白细胞生产受损为特征的病症的方法，其包括患者接受放疗后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
在一些实施例中，所述以白细胞生产受损为特征的病症选自由以下项组成的组：由放疗引起的中性粒细胞减少症、造血功能降低、免疫功能降低、中性粒细胞计数减少、中性粒细胞流通动员降低、外周血祖细胞的动员、败血症、骨髓移植、白细胞减少症、血小板减少症、贫血、移植期间促进骨髓植入、增强在由放射、放疗引起的骨髓再生障碍或骨髓抑制的治疗中的骨髓恢复、以及获得性免疫缺陷综合征。
在一实施例中，所述病症为由放疗引起的中性粒细胞减少症。在一实施例中，所述方法可以在有需要的患者中减少由化疗引起的中性粒细胞减少症的持续时间。
在一实施例中，所述方法包括在患者接受放疗的同一天施用有效量的Eflapegrastim。
在某些实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim可将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约24小时。具体地，所述施用有效量的Eflapegrastim可将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约24小时、约12小时或约8小时。更具体地，所述施用有效量的Eflapegrastim可将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、或约24小时。在一实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约24小时。在一实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约12小时。在一实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约8小时。
在一些实施例中，所述施用有效量的Eflapegrastim防止患者中的绝对中性粒细胞计数达到小于约0.5×109/L。
在一些实施例中，由放疗引起的中性粒细胞减少症是绝对中性粒细胞计数低于0.5×109/L的严重中性粒细胞减少症，并且在施用有效量的Eflapegrastim后，患者的绝对中性粒细胞计数在小于约4天、约7天或约10天内从首次出现的小于约0.5×109/L增加到大于或等于约1.5×109/L。具体地，患者中的绝对中性粒细胞计数从首次出现小于约0.5×109/L恢复到绝对中性粒细胞计数大于或等于约1.5×109/L的时间为小于约10天、约7天或约4天。在某些实施例中，由放疗引起的中性粒细胞减少症是绝对中性粒细胞计数低于0.5×109/L的严重中性粒细胞减少症，并且从患者中的绝对中性粒细胞计数小于约0.5×109/L恢复到患者中的绝对中性粒细胞计数大于或等于约1.5×109/L的时间为小于约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天或约10天。
在一些实施例中，所述方法用于增加有需要的患者的绝对中性粒细胞计数，并且从患者中的绝对中性粒细胞计数小于约0.5×109/L恢复到患者中的绝对中性粒细胞计数大于或等于约1.5×109/L的时间为小于约10天。具体地，从患者中的绝对中性粒细胞计数小于约0.5×109/L恢复到患者中的绝对中性粒细胞计数大于或等于约1.5×109/L的时间为小于约10天、约7天或约4天。
在某些实施例，从患者中的绝对中性粒细胞计数小于约0.5×109/L恢复到患者中的绝对中性粒细胞计数大于或等于约1.5×109/L的时间为小于约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、或约10天。
在一实施例中，有效量的Eflapegrastim与接受放疗同时施用。
在某些实施例中，有效量的Eflapegrastim在接受放疗剂后约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、或约24小时内施用。
在某些实施例中，有效量的Eflapegrastim在接受放疗剂后约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、或约12小时内施用。
在某些实施例中，有效量的Eflapegrastim在接受放疗后约0.5小时、约3小时、或约5小时内施用。
在某些实施例中，患者正在接受放疗剂治疗癌症，其选自由乳癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、肉瘤、尿路上皮细胞癌、生殖细胞肿瘤和非霍奇金淋巴瘤组成的组。
在一些实施例中，施用有效量的Eflapegrastim包括向患者肠胃外施用剂量为约2mg至18mg的Eflapegrastim。在一实施例中，剂量可能是每天约13.2mg的Eflapegrastim。
在某些实施例中，施用有效量的Eflapegrastim包括肠胃外施用剂量为约2.0mg至约5.0mg、约5.0mg至约15.0mg、约7.0mg至约15.0mg、约9.0mg至约15.0mg、约11.0mg至约15.0mg、约13.0mg至约15.0mg、约5.0mg至约13.0mg、约5.0mg至约11.0mg、约5.0mg至约9.0mg、约5.0mg至约7.0mg、约7.0mg至约13.0mg、约7.0mg至约11.0mg、约7.0mg至约9.0mg、约9.0mg至约13.0mg、约9.0mg至约11.0mg、约11.0mg至约13.0mg、或约15.0mg至约18.0mg的Eflapegrastim。
在某些实施例中，施用有效量的Eflapegrastim包括肠胃外施用剂量为约12.0mg、约12.2mg、约12.4mg、约12.6mg、约12.8mg、约13.0mg、约13.2mg、约13.4mg、约13.6mg、约13.8mg、或约14.0mg的Eflapegrastim。在某些实施例中，施用有效量的Eflapegrastim包括肠胃外施用剂量为约13.2mg的Eflapegrastim。
具体地，Eflapegrastim的剂量可以作为单剂量施用或者可以在接受放疗后24小时内分成1至5次施用，选择地在患者接受放疗的同一天施用。
实施例
为了更充分地理解本文所述的公开内容，提出以下实施例。本申请中描述的合成和生物学实施例用于说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，不应以任何方式解释为限制它们的范围。
实施例1：Eflapegrastim的制备(17,65S-G-CSF-PEG-Fc)
步骤1：使用免疫球蛋白制备免疫球蛋白Fc片段
免疫球蛋白Fc片段的制备如下制备。
用2mg的蛋白水解酶和木瓜蛋白酶(Sigma)在37℃下轻轻搅拌的情况下处理溶解在10mM的磷酸盐缓冲液的200mg的150-kDa免疫球蛋白G(IgG)(绿十字(Green Cross)，韩国)2小时。
酶反应后，将由此再生的免疫球蛋白Fc片段通过依次使用Superdex柱、蛋白A柱和阳离子交换柱进行色谱纯化。详细地，将反应溶液加载到用10mM磷酸钠缓冲液(PBS，pH7.3)平衡的Superdex 200柱(Pharmacia)上，并用相同的缓冲液以1ml/min的流速洗脱柱。与免疫球蛋白Fc片段相比具有相对较高的分子量的未反应的免疫球蛋白分子(IgG)和F(ab')2通过使用其比Ig Fc片段更早洗脱的特性来被去除。具有与Ig Fc片段相似分子量的Fab片段通过蛋白A柱色谱法去除(图1)。含有从Superdex 200柱洗脱的Ig Fc片段的所得分馏物以5ml/min的流速加载到用20mM磷酸盐缓冲液(pH 7.0)平衡的蛋白A柱(Pharmacia)上，并用相同的缓冲液洗涤柱以去除未与柱结合的蛋白质。然后，用100mM柠檬酸钠缓冲液(pH3.0)洗脱蛋白A柱，从而获得高纯度的免疫球蛋白Fc片段。最后使用阳离子交换柱(polyCAT，PolyLC公司)纯化从蛋白A柱收集的Fc分馏物，其中，这个加载有Fc分馏物的柱通过用在10mM醋酸盐缓冲液(pH 4.5)中的0.15至0.4M的NaCl的线性梯度来被洗脱，从而提供高纯度的Fc分馏物。通过12％的SDS-PAGE分析高纯度Fc分馏物(图2中的泳道2)。
步骤2：17,65S-G-CSF-PEG复合物的制备
将在两端具有醛反应基团的3.4-kDa聚乙二醇，ALD-PEG-ALD(Shearwater)，与溶解在100mM磷酸盐缓冲液中的人粒细胞集落刺激因子(17,65S-G-CSF，MW:18.6kDa)以5mg/ml的量在17,65S-G-CSF：PEG摩尔比为1:5混合。向该混合物中添加最终浓度为20mM的还原剂，氰基硼氢化钠(NaCNBH3，Sigma),并且在4℃下在轻轻搅拌的情况下反应3小时，使PEG连接到17,65S-G-CSF的氨基末端。为了获得PEG和17,65S-G-CSF的1：1复合物，使用SuperdexR柱(Pharmacia)对反应混合物进行尺寸排阻色谱法。使用10mM的磷酸钾缓冲液(pH 6.0)作为洗脱缓冲液从柱中洗脱17,65S-G-CSF-PEG复合物，并且未连接到PEG的17,65S-G-CSF、未反应的PEG、以及其中PEG连接到17,65S-G-CSF分子的二聚体副产物被去除。将纯化的17,65S-G-CSF-PEG复合物浓缩至5mg/ml。通过该试验，发现17,65S-G-CSF与PEG的最佳反应摩尔比为1：5，可提供最高的反应性并产生最少的二聚体等副产物。
步骤3：17,65S-G-CSF-PEG-Fc结合物的制备
为了将在上述步骤2中纯化的17,65S-G-CSF-PEG复合物连接到免疫球蛋白Fc片段的N端，将在步骤1中制备的免疫球蛋白Fc片段(约53kDa)溶解在10mM磷酸盐缓冲液中，并以17,65S-G-CSF-PEG复合物：Fc摩尔比1：1、1：2、1：4以及1：8与17,65S-G-CSF-PEG复合物混合。将反应溶液的磷酸盐缓冲液浓度调整至100mM，将最终浓度为20mM的还原剂NaCNBH3添加到反应溶液中，并在4℃下且轻轻搅拌的情况下反应20小时。通过该试验，发现17,65S-G-CSF-PEG复合物与Fc的最佳反应摩尔比为1：2，可提供最高的反应性并产生最少的二聚体等副产物。
步骤4：G-CSF-PEG-Fc结合物的分离和纯化
上述步骤3反应后，将反应混合物进行Superdex尺寸排阻层析，以去除未反应的物质和副产物，并纯化所产生的17,65S-G-CSF-PEG-Fc蛋白结合物。将反应混合物浓缩并加载到Superdex柱上后，10mM磷酸盐缓冲液(pH 7.3)以2.5ml/min的流速通过柱以去除未结合的Fc和未反应的物质，然后进行柱洗脱以收集17,65S-G-CSF-PEG-Fc蛋白结合物的分馏物。由于收集的17,65S-G-CSF-PEG-Fc蛋白结合物的分馏物含有少量杂质、未反应的Fc和干扰素α二聚体，因此进行阳离子交换层析以去除杂质。将17,65S-G-CSF-PEG-Fc蛋白结合物的分馏物加载到用10mM乙酸钠(pH 4.5)平衡的PolyCAT LP柱(PolyLC)上，并且该柱通过用1M NaCl在10mM乙酸钠缓冲液(pH 4.5)中以0至0.5M NaCl的线性梯度洗脱。最后，使用阴离子交换柱纯化17,65S-G-CSF-PEG-Fc蛋白结合物。将17,65S-G-CSF-PEG-Fc蛋白结合物的分馏物加载到用10mM Tris-HCl(pH 7.5)平衡的PolyWAX LP柱(PolyLC)上，并且该柱通过使用1M NaCl在10mM Tris-HCl(pH 7.5)以0至0.3MNaCl的线性梯度洗脱，从而分离出高纯度形式的17,65S-G-CSF-PEG-Fc蛋白结合物。
实施例2：Eflapegrastim的不同给药方案对具有由多西他赛/环磷酰胺引起的中性粒细胞减少症大鼠的疗效研究
在具有由化疗引起的中性粒细胞减少症的大鼠模型中，通过不同给药方案比较了作为一种长效G-CSF类似物的Eflapegrastim(HM10460A)与非格司亭的疗效。
在下面的研究中，Eflapegrastim基本上按照实施例1中描述而制成。
(ⅰ)研究材料
【表1】
供试品
Figure BDA0003676393070000131
【表2】
载体
名称 组成 保存状况 供应商
杜尔贝科的磷酸盐缓冲生理盐水() - 2℃至8℃ Sigma-Aldrich
【表3】
中性粒细胞减少症诱导剂
Figure BDA0003676393070000132
为皮下施用制备HM10460A方案
用于皮下施用的61.8μg/kg的HM10460A溶液的制备：用DPBS 17907.3μL稀释HM10460A(6.0mg/mL)92.7μL的储备溶液。
用于皮下施用的372.0μg/kg的HM10460A溶液的制备：用DPBS 17442.0μL稀释HM10460A(6.0mg/mL)558.0μL的储备溶液。
用于皮下施用的496.0μg/kg的HM10460A溶液的制备：用DPBS 17256.0μL稀释HM10460A(6.0mg/mL)744.0μL的储备溶液。
供试品是根据药品标签(HM10460A)的G-CSF蛋白剂量制备的。
然后用DPBS将用于皮下施用的HM10460A溶液稀释至2mL/kg的最终剂量浓度。
为皮下施用制备非格司亭方案
用于皮下施用的103.3μg/kg的非格司亭溶液的制备：用DPBS 17907.0μL稀释非格司亭(10.0mg/mL)93.0μL的储备溶液。
用于皮下施用的620.0μg/kg的非格司亭溶液的制备：用DPBS 17442.0μL稀释非格司亭(10.0mg/mL)558.0μL的储备溶液。
然后用DPBS将用于皮下施用的非格司亭溶液稀释至2mL/kg的最终剂量浓度。
制备中性粒细胞减少症诱导剂的溶液
为了在大鼠中诱导中性粒细胞减少症，使用1/3的人体等效剂量施用多西他赛/环磷酰胺(多西他赛4mg/kg以及CPA 32mg/kg(“TC”)。
用于皮下施用的32mg/kg的环磷酰胺溶液的制备：用蒸馏水(DW，Daihan，韩国)80000.0μL稀释环磷酰胺粉末(CPA，Sigma，美国)。
用于皮下施用的4mg/kg多西他赛溶液的制备：用商业配方缓冲液(FB，蒸馏水中的乙醇127.4mg/mL)30930.0μL稀释Docel inj(韩美药品，韩国)29070.0μL。
然后用FB将用于皮下施用的多西他赛和环磷酰胺溶液稀释至1mL/kg的最终剂量浓度。用DPBS稀释HM10460A和非格司亭至最终剂量浓度为2mL/kg。
(ⅱ)方法
测试系统
【表4】
Figure BDA0003676393070000141
动物护理和识别
【表5】
Figure BDA0003676393070000142
畜牧业
【表6】
Figure BDA0003676393070000143
剂量施用
【表7】
Figure BDA0003676393070000151
组设计和剂量水平
【表8】
Figure BDA0003676393070000152
Figure BDA0003676393070000161
*根据4种不同的方案，注射多西他赛和CPA以在大鼠中诱导中性粒细胞减少症：供试品施用前的同时(G2-G7)、2小时(G8-G13)、5小时(G14-G19)以及24小时(G20-G25)。
*相应的人体剂量.Reagan-Shaw，Nihal M.，Almad N.，重新审视从动物到人类的剂量转换研究(Dose Translation from animal to human studies revisited)，FASEBJ.2008 3月；22(3)：659-61
(ⅲ)观察和测量
体重
在第-1天和第0天测量体重两次，然后在TC和供试品给药之前计算适当的体积施用。
ANC曲线
在化疗前第-1天从颈静脉收集所有动物血液并分析中性粒细胞计数(NEUT#)。该中性粒细胞计数用作给药前第0天的NEUT，并且分组基于第0天的NEUT。此外，在第0天的6小时采集血液，并且供试品施用后用26G 1mL注射器每天采集一次，持续8天。采集全血0.2mL，放入全自动血细胞分析仪Sysmex，XN1000-V(Sysmex corp.，日本)中检查ANC。虽然ANC通常由总WBC×(％Segs+％Bands)计算，但可以使用Sysmex系统计算ANC，因为使用Sysmex系统测量的中性粒细胞数量已经在数据中包含中性粒细胞带类型。
中性粒细胞减少症的曲线的持续时间
该研究的主要终点是根据中性粒细胞减少(“DN”)的持续时间确定的，该持续时间是基于从正常载体计算的中性粒细胞水平的截止值(总中性粒细胞水平的平均值)确定的。
(ⅳ)结果
ANC曲线
中性粒细胞计数的时间过程如图3所示。1/6临床剂量(非格司亭103.3μg/kg和HM10460A61.8μg/kg)的中性粒细胞计数分别在开始施用非格司亭和HM10460A后第8天以及第5至6天达到峰值，而给药方案之间没有任何差异。此外，临床剂量(非格司亭620μg/kg和HM10460A 372μg/kg)下的中性粒细胞计数分别在开始施用非格司亭和HM10460A后第5至8天以及第6天达到峰值。此外，在没有改变给药方案的所有时间方案中，HM10460A高剂量(496μg/kg)的中性粒细胞计数峰值在第6天和第7天之间。
DN曲线
在1/6临床剂量(HM10460A 61.8μg/kg和非格司亭103.3μg/kg)下，化疗后24小时施用的HM10460A和非格司亭的DN值分别确定为0.2天以及1.8天(表9)。随着化疗和施用供试品之间的间隔变短(5小时、2小时和同时)，非格司亭的DN增加到2.4天。相比之下，HM10460A仅略微增加至0.6天。
当施用临床剂量(HM10460A 372μg/kg和非格司亭620μg/kg)时，观察到在化疗后24小时施用的HM10460A和非格司亭的DN分别为0天和0.2天(表10)。随着化疗和施用供试品之间的间隔变短(5小时、2小时和同时)，非格司亭的DN增加到1.4天。另一方面，作为HM10460A的施用结果，DN仅略微增加至0.6天，如在1/6临床剂量中所观察到的。
高剂量的HM10460A(496μg/kg)显示出相似的曲线(0.2天)，而与施用时间无关，除了D0+2小时方案(表11)。
【表9】
DN值比较(1/6临床剂量)
Figure BDA0003676393070000171
*'+'代表从施用化疗到施用供试品的间隔。
【表10】
DN值比较(临床剂量)
Figure BDA0003676393070000172
*'+'代表从施用化疗到施用供试品的间隔。
【表11】
DN值比较(临床剂量)
Figure BDA0003676393070000181
*'+'代表从施用化疗到施用供试品的时间间隔。实施例3：在0.5小时后施用Eflapegrastim于具有由多西他赛/环磷酰胺引起的中性粒细胞减少症的人
根据机构护理标准(“SOC”)，在对早期乳癌患者施用多西他赛75mg/m2 IV和环磷酰胺600mg/m2 IV的注入时间结束后，以皮下施用Eflapegrastim 13.2mg/0.6mL(3.6mg G-CSF)固定剂量。
实施例4：在3小时后施用Eflapegrastim于具有由多西他赛/环磷酰胺引起的中性粒细胞减少症的人
Eflapegrastim 13.2mg/0.6mL(3.6mg G-CSF)固定剂量在(每个机构的SOC的输液时间)的多西他赛75mg/m2 IV和环磷酰胺600mg/m2 IV施用后3小时皮下施用于早期乳癌患者。
实施例5：在5小时后施用Eflapegrastim于具有由多西他赛/环磷酰胺引起的中性粒细胞减少症的人
Eflapegrastim 13.2mg/0.6mL(3.6mg G-CSF)固定剂量在(每个机构的SOC的输液时间)的多西他赛75mg/m2 IV和环磷酰胺600mg/m2 IV施用后5小时皮下施用于早期乳癌患者。
实施例6：在接收多西他赛和环磷酰胺的乳癌患者同一天、不同给药时间表后严重中性粒细胞减少症的持续时间的研究
在治疗周期1后评估4级中性粒细胞减少症(绝对中性粒细胞计数(ANC)<0.5×109/L)的持续时间。
此外，还评估了以下内容：
●治疗周期1中的4级中性粒细胞减少症(ANC<0.5×109/L)的患者比例
●在治疗周期1中从严重中性粒细胞减少症恢复到ANC≥0.5×109/L的时间
●治疗周期1中的3级发热性中性粒细胞减少症的发生率(ANC<1.0×109/L，并且1)单一温度>38.3℃(101.0°F)或2)续温度≥38.0℃(100.4°F)超过1小时
●Eflapegrastim在治疗周期1的药代动力学(PK)
●治疗周期1期间的患者中性粒细胞减少并发症的发生率，包括抗感染药物使用和因中性粒细胞减少症而住院
●Eflapegrastim治疗方案的安全性
●外周血CD34+计数
在使用13.2mg/0.6mL(3.6mg G-CSF)的固定剂量施用Eflapegrastim的同一天，在施用多西他赛和环磷酰胺(TC)后，以不同的给药时间方案皮下(SC)施用于早期乳癌患者。
治疗周期1
在第1周期的第1天，TC施用后，在TC施用结束前的以下时间点之一施用固定剂量的Eflapegrastim：0.5小时(±5分钟)、3小时(±5分钟)、以及5小时(±5分钟)。
在TC施用之前，患者可能会根据机构护理标准(SOC)接受化疗预防的术前用药。在每个治疗周期的第1天静脉内(IV)施用TC如下：+
●多西他赛75mg/m2 IV，每个机构SOC的输液时间；
●环磷酰胺600mg/m2 IV，每个机构SOC的输液时间；
●不允许在第1周期内调整多西他赛和环磷酰胺的剂量。
多达45名患者参加了研究，并在研究中以1:1:1的比例随机分配到上面列出的三种Eflapegrastim施用时间表中的一种。
用于全血细胞计数(CBC)和药代动力学(PK)分析的血液在第1天TC剂量之前和Eflapegrastim剂量后1小时(±5分钟)、3小时(±5分钟)、6小时(±5分钟)、8小时(±5分钟)、24小时(±2小时)、48小时(±2小时)、72小时(±2小时)、144小时(第7天±1天)和192小时(第9天±1天)，在第2周期的第1天(第22天)在TC剂量之前抽取。CBC分析由临床实验室进行。
额外的CBC样品
仅在治疗周期1中，从第4天到第10天每天抽取抽取CBC样品。如果在第10天的ANC≤1.0×109/mL，则每天抽取CBC样品，直到ANC≥1.5×109/mL。
周期1的外周血CD34+
从第2天到第10天抽取外周血CD34+计数样品。
周期1的安全访问
在治疗周期2的第一天(第22天)，所有必需的评估/评价均在治疗周期2的TC施用之前进行。
中期安全评估
一旦每个Eflapegrastim给药时间表中的前3名患者完成研究的治疗周期1(共9名患者)，就进行安全性评估。安全性评估包括不良事件(AE)、ANC和白细胞(WBC)计数、严重中性粒细胞减少症(DSN)的持续时间和中性粒细胞减少症并发症(中性粒细胞减少症住院、发热性中性粒细胞减少症、使用抗感染药物)。
在完成每个Eflapegrastim给药时间表中的前3名患者的安全性评估后，如果在三个Eflapegrastim给药时间表中的任何一个中没有安全性发现，则将患者随机纳入不同的Eflapegrastim给药时间表。如果从安全审查确定需要停止一个或多个Eflapegrastim给药时间表所有新加入的患者被重新随机分配到继续的Eflapegrastim给药时间表。
停止规则
在治疗周期1期间，在每个Eflapegrastim给药时间表的前3名患者中评估安全性。当满足以下标准之一时，停止Eflapegrastim给药时间表的进一步加入。
1)3名患者中有2名报告在治疗周期1出现发热性中性粒细胞减少症和/或任何与Eflapegrastim相关的4级不良事件
2)3名患者中有2名报告4级中性粒细胞减少症且DSN>2天
安全受到持续监控。在中期安全监测之后，如果总共有3名或更多患者(在一群中累积)经历了发热性中性粒细胞减少症(FN)则停止一群的加入。
周期2至4
Eflapegrastim 13.2mg/0.6mL(3.6mg G-CSF)在所有Eflapegrastim给药时间表中在TC施用结束后24小时内施用。患者必须有ANC≥1.5×109/L，和血小板计数≥100×109/L才能开始下一个化疗周期。为安全起见对患者进行跟踪。每个周期为21天。
在化疗前的每个治疗周期的第1天抽取治疗周期2至4中的CBC的血样，并遵循每个周期的SOC。在最后一剂研究治疗(TC或Eflapegrastim)后35(±5)天的研究结束访问时抽取CBC。
研究期间
筛选期：最长30天。
治疗期：最多4个治疗周期(每个治疗周期21天)。
治疗周期1的安全性随访访问：在治疗周期2的第一天(第22天)在TC施用前
研究访问结束：最后一剂研究治疗(TC或Eflapegrastim)后35(±5)天
纳入标准
患者必须愿意并能够给予书面知情同意，并且必须能够遵守Eflapegrastim给药时间施用、抽血时间表，并满足所有其他研究要求。
患者必须有组织学证实的早期乳癌(early-stage breast cancer；ESBC)的新诊断，定义为可手术的I期IIIA期的乳癌。
患者必须是接受辅助或新辅助TC化疗的候选人。
患者(男性或女性)必须至少18岁。
患者必须具有足够的血液、肾和肝功能，如以下定义：
●ANC≥1.5x109/L
●血小板计数≥00109/L
●血红蛋白≥10g/dL
●计算的肌酸酐清除率>50mL/min
●总胆红素≤1.5mg/dL
●天冬氨酸氨基转移酶(AST)/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(SGOT)以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)/血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(SGPT)≤2.5×ULN，并且碱性磷酸酶≤2.0×ULN
患者必须具有东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态≤2。
Eflapegrastim以无菌、一次性、预装注射器供应，并以皮下是joy排名高3.2mg/0.6mL的Eflapegrastim(3.6mg G-CSF)。不允许调整Eflapegrastim剂量。
评估
评估治疗周期1中的4级中性粒细胞减少症(ANC<0.5×09/L)。
评估治疗周期1中的4级中性粒细胞减少症(ANC<0.5×09/L)的患者比例。
评估在治疗周期1中从严重中性粒细胞减少症恢复到ANC≥1.5×109/L的时间。
评估治疗周期1中的3级发热性中性粒细胞减少症的发生率(ANC<1.0×109/L，并且1)单一温度>38.3℃(101.0°F)或2)持续温度≥38.0℃(100.4°F)超过1小时。
评估Eflapegrastim在治疗周期1的药代动力学(PK)。
评估治疗周期1期间的患者中性粒细胞减少并发症的发生率，包括抗感染药物使用和因中性粒细胞减少症而住院。
评估外周血CD34+计数。
药代动力学评估
每位患者在第1天开始化疗，然后是基于每个Eflapegrastim给药时间表的固定剂量的Eflapegrastim施用时间。用于药代动力学测量和CBC的血样采集于：
周期1第1天
给药前(TC施用前)。
Eflapegrastim给药时间后1、3、6和8小时(±15分钟)。
从第1天的Eflapegrastim给药时间开始的24、48和72(±2小时)。
从第1天的Eflapegrastim给药时间开始的144小时(第7天±1天)和192小时(第9天±1天)。
周期2第1天
在TC施用之前。
额外的CBC样品
仅在周期1中，CBC也从第4天到第10天每天抽取。如果在第10天的ANC≤1.0×109/L，则每天抽取CBC，直到ANC≥1.5×109/L。
周期1的外周血CD34+计数
从第2天到第10天每天抽取外周血CD34+计数。
安全性评估
在整个研究过程中，通过报告/引发的AE、实验室评估和身体检查来评估安全性。
参引合并
本申请涉及各种已发布的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些都通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以说明书为准。此外，属于现有技术的本公开的任何特定实施例被明确排除在任何一项或多项权利要求之外。因为这样的实施例被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在本文中没有明确阐述排除，它们也被排除在外。出于任何原因，无论是否与现有技术的存在相关，本公开的任何特定实施例都可以从任何权利要求中排除。
同等物
在不背离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以以其他具体形式体现。因此，前述实施例在所有方面都被认为是说明性的，而不是限制在此描述的本发明。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是由前面的描述来指示，并且所有落入权利要求的等同意义和范围内的变化都旨在包含在其中。
【序列表文本】
SEQ ID NO：1
TPLGP ASSLP QSFLL KCLEQ VRKIQ GDGAA LQEKL A TYKLC HPEEL VLLGH SLGIPWAPLS SCPSQ ALQLA GCLSQ LHSGL FLYQG LLQAL EGISP ELGPT LDTLQ LDVAD FATTI WQQMEELGMA PALQP TQGAM PAFAS AFQRR AGGVL VASHL QSFLE VSYRV LRHLA QP
SEQ ID NO：2
TPLGP ASSLP QSFLL KSLEQ VRKIQ GDGAA LQEKL CATYK LCHPE ELVLL GHSLGIPWAP LSSCSQALQ LAGCL SQLHS GLFLY QGLLQ ALEGI SPELG PTLDT LQLDV ADFAT TIWQQMEELG MAPAL QPTQG AMPAF ASAFQ RRAGG VLVAS HLQSF LEVSY RVLRH LAQP
SEQ ID NO：3
PSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO：4
PSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys
1 5 10 15
Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln
20 25 30
Glu Lys Leu Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu
35 40 45
Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro
50 55 60
Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser Gly
65 70 75 80
Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro
85 90 95
Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp Phe
100 105 110
Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala
115 120 125
Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gln
130 135 140
Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe Leu
145 150 155 160
Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro
165 170
<210> 2
<211> 173
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 重组人G-CSF类似物
<400> 2
Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys
1 5 10 15
Ser Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln
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Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys
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Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe Leu
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Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro
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<210> 3
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 人免疫球蛋白Fc片段
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Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
115 120 125
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
130 135 140
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
145 150 155 160
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
165 170 175
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
195 200 205
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215 220
<210> 4
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 人免疫球蛋白Fc片段
<400> 4
Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
1 5 10 15
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
20 25 30
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
35 40 45
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
50 55 60
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
65 70 75 80
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
85 90 95
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
100 105 110
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
115 120 125
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
130 135 140
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
145 150 155 160
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
165 170 175
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
195 200 205
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215 220

Claims (16)

1.一种用于增加绝对中性粒细胞计数、粒细胞数量、干细胞生产、造血、造血祖细胞数量或干细胞生产，或用于治疗或预防有需要的患者中的以白细胞生产受损为特征的病症的方法，
所述方法包括在给予患者化疗剂或接受放疗后少于24小时的期间内施用有效量的Eflapegrastim。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述以白细胞生产受损为特征的病症选自由以下项组成的组：
由化疗引起的中性粒细胞减少症、由放疗引起的中性粒细胞减少症、造血功能降低、免疫功能降低、中性粒细胞计数减少、中性粒细胞流通动员降低、外周血祖细胞的动员、败血症、骨髓移植、感染性疾病、白细胞减少症、血小板减少症、贫血、移植期间促进骨髓植入、增强在由放射、化学或化学治疗引起的骨髓再生障碍或骨髓抑制、由放疗引起的骨髓再生障碍或骨髓抑制的治疗中的骨髓恢复、以及获得性免疫缺陷综合征。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述病症是由化疗引起的中性粒细胞减少症或由放疗引起的中性粒细胞减少症。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述方法在有需要的患者中减少由化疗引起的中性粒细胞减少症或由放疗引起的中性粒细胞减少症的持续时间。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法包括在给予患者化疗剂或接受放疗的同一天施用有效量的Eflapegrastim。
6.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中，所述施用有效量的Eflapegrastim将患者中的小于约0.5×109/L的绝对中性粒细胞计数的持续时间减少至小于约6小时、约12小时或24小时。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述施用有效量的Eflapegrastim防止患者中的绝对中性粒细胞计数达到小于约0.5×109/L。
8.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中，在施用有效量的Eflapegrastim后，患者的绝对中性粒细胞计数在小于约4天、约7天或约10天内从首次出现的小于约0.5×109/L增加到大于或等于约1.5×109/L。
9.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中，所述有效量的Eflapegrastim与化疗剂或放疗同时施用。
10.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中，所述有效量的Eflapegrastim在给予化疗剂或接受放疗后约0.5小时、约3小时或约5小时内施用。
11.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中，所述有效量的Eflapegrastim在给予化疗剂或接受放疗后约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、或约12小时内施用。
12.根据权利要求5至11任一项所述的方法，其中，所述化疗剂是骨髓抑制化疗剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述骨髓抑制化疗剂选自由多西他赛、环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、顺铂、紫杉醇、拓扑特肯、长春新碱、甲泼尼龙、阿糖胞苷及其组合组成的组。
14.根据权利要求1至13任一项所述的方法，其中，所述患者正在接受化疗剂或放疗以治疗癌症，其选自由以下项组成的组：乳癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、肉瘤、尿路上皮细胞癌、生殖细胞肿瘤和非霍奇金淋巴瘤。
15.根据权利要求1至14任一项所述的方法，其中，所述施用有效量的Eflapegrastim包括肠胃外施用约2mg至18mg的Eflapegrastim。
16.根据权利要求15任一项所述的方法，其中，所述施用有效量的Eflapegrastim包括肠胃外施用约13.2mg的Eflapegrastim。
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