SU1753948A3 - Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами - Google Patents

Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU1753948A3
SU1753948A3 SU884356048A SU4356048A SU1753948A3 SU 1753948 A3 SU1753948 A3 SU 1753948A3 SU 884356048 A SU884356048 A SU 884356048A SU 4356048 A SU4356048 A SU 4356048A SU 1753948 A3 SU1753948 A3 SU 1753948A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
singlet
multiplet
amino
indolyl
Prior art date
Application number
SU884356048A
Other languages
English (en)
Inventor
Уеда Икуо
Мацуо Масааки
Манабе Такаси
Мацуда Хироси
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма) filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1753948A3 publication Critical patent/SU1753948A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных тиазола ф-лы I где RI - низшие алканоиламиногруппа, ал- кеноиламиногруппа,циклоалкилкарбонила- миногруппа.алкоксикарбониламиногруппа, гидроксиалканоиламиногруппа, алкоксиал- каноиламиногруппа, алканолоксиалканоила- миногруппа, алкилуреидогруппа или низша  алкилсульфониламиногруппа; R2 - Н или низший ал кил; РЗ Н.нитро-, амино-или низша  алканоиламиногруппа: А - низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью. Цель - разработка способа получени  более активных соединений. Получение ведут реакцией соединени  ф-аы I, где R2, RS и А указаны выше, a RI - NHa, с ацилирующим агентом, или восстановлением исходного соединени , или реакцией элиминировани  с получением соответствующих целевых продуктов. 3 табл. СЛ С

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых биологически активных химических соединений, конкретно производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью, которые могут быть использованы в медицине,
Цель изобретени  - способ получени  новых индолпиперидиновых производных тиазола, об- лалающихулучшенной противоаллергической активностью в р ду индолиперидинов.
П р и м е р 1. К смеси 2-амино-4- 4-(3-ин- долил) пипиридинометил (1,73 г), триэтила- мина (3,1 мл) и 15 мл N.N-диметилформамида по капл м добавл ют раствор 0,86 мл мезил- хлорида в метиленхлориде (1 мл) при температуре при перемешивании. Эту смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 2 ч, после чего добавл ют раствор мезилхлорида (0,34 мл) в метиленхлориде (0,5 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч. После добавлени  воды (ВО мл) реакционную смесь дважды экстрагируют смесью хлороформа и метанола (60 мл, 10:1 по объему). Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 40 мл тетрагидрофурана и затем к раствору постепенно добавл ют 10%-ный
VS
сл
(л 45 4 00
Сл)
водный раствор гидроксида натри  (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь подкисл ют до рН 7,0 разбавленной сол ной . кислотой и экстрагируют смесью хлороформа и метанола (100 мл, 10:1 по объему). Органический слой отдел ют, промывают и сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, после чего элюируют колонку смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему). Из элюата получают 480 мл 4-{4-(3-индолил)пиперидино- метил -2-мезила минотиазола. Т.пл. 215-217°С (перекристаллйзован из смеси хлороформ-метанол 20:1 по объему).
ИК-спектр (нуджол), 3310; 1380; 1260; 1116; 967; 743.
Масс-спектр: 390 (М4).
ЯМР-спектр (дойтеродиметилсульфок- сид): 1,5-3,3 (9Н, мультиплет); 2,80(ЗН, син- глет); 3,50 (2Н, синглет); 6,68 (1Н, синглет); 6,8-7,7 (5Н, мультиплет); 10,72 (1Н, синглет).
Вычислено, %: С 55,36; Н 5,68; N 14,35.
Найдено, %: С 55,13; Н 5,48; N 14,03.
C18H22N402S2
Пример 2. К смеси (3-индолил)пи- перидинометил -2- аминотиазола (1,5 г), триэтиламина (2,68 мл) и N.N-диметилфор- мамида (15 мл) по капл м добавл ют раствор пропионилхлорида (0,63 мл) в 1,2 мл метилен- хлорида в течение 10 мин при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 4,5 ч. Реакционную смесь раствор ют в смеси хлороформа и метанола (100 мл, 10:1 по объему), раствор промывают водой (3 раза по 50 мл) и рассолом (50 мл) в указанной последовательности , сушат над сульфатом магни . Растворитель выпаривают и остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем. Колонку элюируют смесью хлороформа и метанола (от 30:1 до 15:1 по объему). Фракции, содержащие целевой продукт, объедин ют и концентрируют, получа  остаток, который при перекристаллизации из этанола дает 0,72 г (3-индолил)пиперидинометил}-2-пропио ниламинотиазола. Т.пл. 191,5-195°С.
ИК-спектр (нуджол), 3380: 1673: 1540; 1180; 738.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) 5: 1,07 (ЗН, триплет-J 7,2 Гц); 1,2-3,8 (13Н, мультиплет); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 10,66 (1Н, шир, синглет); 12,05 (1Н, шир. синглет).
Масс-спектр: 368 (М4).
Вычислено, %: С 64,42; Н 6,95; N 14,31.
Найдено, %: С 64,62; Н 6,66; N 14,63.
C20H24N40S 1/2 С2НаОН
Пример 3. К смеси 3,0 f 4-{4-{3-индо- лил)пиперидинометил}- 2-аминотиазола, 5,4 мл триэтиламина и 30 мл / Ш-диметилформамида
по капл м добавл ют раствор 2,18 мл цик- лопропилкарбонилхлорида в метиленхлори- де (2,5 мл) в течение 30 мин при 0°С в токе газообразного азота при перемешивании. После
окончани  реакции реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, которую элюируют смесью хлороформа и метанола (20:1 по объему), получа  2,9 г 4{4{3-индолил)пиперидинометил}-2- циклопропилкарбониламинотиазола. Т.пл. 120-132°С (перекристаллизован из смеси эта- нол-вода 1:1 по объему).
ИК-спектр (нуджол), 3560; 3420; 1673; 1550; 1270; 1190; 1000.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) б : 0,6-1,3 (4Н, мультиплет); 10,90 (1Н, синглет); 12,27(1Н, синглет).
Пример 4. К смеси 2-амино-4-{2- 4-{3- индолил)пиперидино этил}тиазола (1,24 г) и триэтиламина (2,1 мл)в 10млN.N-диметилформами- да медленно добавл ют раствор мезилхлорида (0,6 мл) в метиленхлориде (2 мл) при температуре 0-6°С и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. К смеси добавл ют еще 0,3 мл мезилхлорида и
перемешивают в течение 2 ч. Получают 0,13 г 4-{2-{4-{3-индолил)пиперидино эТил}-2-мезила минотиазола. Т.пл. 141-144°С.
ИК-спектр (нуджол), 1120; 1100; 968; 740.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сил) d : 1,5-3,4 (13Н, мультиплет); 2,80 (ЗН, сиглет); 6,41 (1 Н, синглет); 6,8-7,8 (5Н, мультиплет ); 10,70 (1Н, шир. синглет). Масс-спектр: 404 (М4).
Вычислено, %: С 53,23; Н 5,57; N 12,89.
Найдено, %: С 52,95; Н 5,65; N 12,69.
C19H24N402S2 1/4CHCI3
Пример 5. К смеси (3-индолил)пиперидинометил -2-аминотиазола (1 г), триэтиламина (1,3 г) и М,1-диметилформамида (10 мл) по капл м добавл ют раствор 2-ацетокси- ацетилхлорида(0,87г)вметиленхлориде(1 мл) в токе газообразного азота при охлаждени 
льдом и перемешивают в течение 20 мин. Через 3 ч реакционную смесь фильтруют и остаток на фильтровальной бумаге промывают 10 мл N.N-диметилформамида, Фильтрат и промывные жидкости объедин ют и концентрируют при пониженном давлении дл  того, чтобы удалить растворитель. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем и профод т элюирование смесью хлороформа и метанола (20:1 по объему). Фракции,
содержащие целевой продукт собирают и концентрируют при пониженном давлении, а остаток подвергают перекристаллизации из смеси воды и этанола, получа  0,23 г (3- индолил) пиперидинометил -2-(2 (2-ацетоксиацетиламино)тиазола. Т.пл. 140-144°С.
ИК-спектр (нуджол), 3410; 1750; 1705:1585.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) б; 1,5-2,4 (5Н, мультиплет); 2,13 (ЗН, синглет); 2,6-3,9 (4Н, мультиплет); 3,54 (2Н, шир. синглет); 4,75 (2Н, шир. синглет); 6,8- 7,2 (2Н, мультиплет); 7,0 (1Н, синглет); 7,08 (1Н, дублет, J 2,0 Гц); 7,35 (1Н, дв. дублет, J - 2,0 Гц и 7,0 Гц).
Масс-спектр (т/е): 412 (М4).
Вычислено, %: С 58; Н 6,09; N 13,01.
Найдено, %: Ј. 58,71: Н 6,21; N 12,90.
C22H24N403S Н20
По методике примеров 1-5 были получены следующие соединени  (примеры 6-35).
П р и м е р 6. (3-Индолил)пипериди- нометил -2- изобутириламинотиазол. Т.пл. 183-187°С.
ИК-спектр (нуджол), 3280; 3100; 1533; 1100; 758.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид),(5 : 1,14(6Н, дублет); 1,2-3,7(12Н, мультиплет ); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир. синглет); 12,05(1Н, шир. синглет).
Масс-спектр: 382 (М+).
Вычислено, %: С 65,16; Н 7,21; N 13,81.
Найдено, %: С 65,31; Н 7,15; N 13,75.
C2tH26N40S 1/2 С2Н5ОН
П р и м е р 7. (3-Индолил)пппериди- нометил -2- этилсульфониламинотиазол, Т.пл. 181-182°С (перекристаллизован из этанола).
ИК-спектр (нуджол), 3270; 1465; 1110; 1017:738.
ЛМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сил)5 : 1,22 (ЗН, триплет 7.6 Гц); 1,5-3,7 (11Н, мультиплет); 3,47 (2Н, синглет); 6,57 (1Н, синглет); 6,9-7,8 (5Н, мультиплет); 9,46 (1Н, шир. синглет); 10,73 (1Н, синглет).
Масс-спектр (т/е): 404 (.
Вычислено, %: С 56,41; Н 5,98; N 13,85.
Найдено, %: С 56,13; Н 5,93; N 13,52.
Ci9H24N402S2
Примерб. (3-Индолил)пипериди- нометил -2- изопропилсульфониламинотиа- зол и его гидрохлорид.
Следующие физические данные были получены дл  гидрохлорида: т.пл. 230- 238°С (перекристаллизован из этанола).
ИК-спектр (нуджол), 3365: 1540; 1460;1118;883;740.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид)5 : 1,24 (6Н, дублет, J 4,2 Гц): 1,8-3,7 (12Н, мультиплет); 4,27 (2Н, синглет); 6,8-7,0 (6Н, мультиплет).
Вычислено, %: С 52,75; Н 6,45: N 11,50.
Найдено, %: С 52,52; Н 6,17, N 11,81.
C20H26N402S2 HCI 7/10 С2Н5ОН П р и м е р 9. 4-{2- 4-(3-Индолил)пипери- дино этил}-2- этилсульфониламинотиазол и его гидрохлорид.
5Следующие физические данные были
получены дл  гидрохлорида: т.пл. 222- 228°С (перекристаллизован из 70%-ного этанола).
ИК-спектр (нуджол), 3250; 2650; 0 1544; 1298; 1117; 890; 743.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид)д : 1,22 (ЗН, триплет J 7,8 Гц); 1,8-4,0 (17Н, мультиплет); 6,40(1Н, синглет); 6,7-7,8 (5Н, мультиплет); 10,75 (1Н, шир. синглет). 5Вычислено, %: С 52,78; Н 5,98; N 12,31.
Найдено, %: С 52,66; Н 5,70; N 12,25. C2oH26N402S HCI
Пример 10. 4-{3- 4-(3-Индолил)пипе- ридино пропил}-2- мезиламинотиазол. Т.пл. 0 210-214°С (перекристаллизован из смеси этанола и воды).
ИК-спектр (нуджол), 3350; 1535. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,5-3,3 (15Н, мультиплет); 2,72 (ЗН, 5 синглет); 5,80 (1Н, шир. синглет); 6,25 (1Н, синглет); 6,9-7,5 (5Н, мультиплет); 10,7 (1Н. шир. синглет).
Масс-спектр (т/е): 418 (М+), 339. Вычислено, %: С 57,39; Н 6,26; N 13.39. 0Найдено, %: С 56,99; Н 6,21; N 12,23.
Сзо
П р и м е р 11. (3-Индолил)пипери- динометил -2-(2-метоксиацетиламино)тиаз ол и его гидрохлорид.
5 Ниже приведены физические данные дл  гидрохлорида: Т.пл. 190-205°С,
ИК-спектр (нуджол), 3400; 2650; 2550; 1695; 1550.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- 0 сид) д : 2,08 (ЗН, синглет); 4,20 (2Н, синглет); 4,33 (2Н, шир. синглет); 1,9-3,8 (9Н, мультиплет ); 6,8-7,8 (6Н, мультиплет); 10,88 (1Н, шир. синглет). 12,15 (Ш. синглет).
Масс-спектр (т/е): 384 (М+), 266, 199. 5Вычислено, %: С 57,28; Н 6,18; N 12,72.
Найдено, %: С 56,75; Н 5,96; N 12,45. C2oH24N402S HCI 1 /3 СНзСО- СНз П р и м е р 12. (3-Индолил)пипери- динометил -2- акрилоиламинотиазол. 0 ИК-спектр (нуджол), 3300 (шир. полоса ); 1670; 1630; 1555.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) д: 1,3-2,4(4Н, мультиплет); 2,8-3,1 (2Н,
мультиплет); 3,2-3,4 (ЗН мультиплет); 3,57
5 (2Н, синглет); 5,87 (1Н, дв. дублет, J 8,0 и
4,0 Гц); 6,45 (1 Н, дублет, J 4,0 Гц); 6,47 (1 Н,
дублет, J 8,0 Гц); 6,8-7,15 (2Н, мультиплет);
7,0 (1 Н, синглет); 7,08 (1 Н, дублет, J 2,0 Гц);
7,35(Ж, дв. дублет. J 7,0 и 2,0 Гц); 7,53 (1 Н,
дв. дублет, J 7,0 и 2,0 Гц); 10.7 (1Н, шир. синглет); 12,3 (1Н, шир.сигнал).
Масс-спектр (т/е): 366, (М), 199, 167.
П р и м е р 13. (3-Индолил)пипери- динометил -2- кротоноиламинотиазол. Т.пл. 115-118°С.
ИК-спектр (нуджол), см 1: 3250; 1690; 1650; 1550.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид)(5 : 1,4-2,35 (7Н, мультиплет); 1,87 (ЗН, дублет, J 6,0 Гц); 2,8-3,1 (2Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 6,16 (1Н, дв. дублет, J 1,0 Гц и 15,0 Гц); 6,8-7,2 (5Н, мультиплет); 7,31 (1Н,дв. дублет, ,0n 2,0 Гц); 7,51 (1Н, дв. дублет, J 8,0 Гц и 2,0 Гц); 10,69 (1Н, шир. синглет); 12,Ю(1Н, шир. синглет).
Масс-спектр (т/е): 380 (М4); 262; 199.
Вычислено, %: С 64,76; Н 7,08; N 13,13.
Найдено, %: С 64,99; Н 6,89; N 13.27.
C21H24N40S С2Н5ОН
П р и м е р 14. 2-Ацетиламино-4- 4-(3-ин- долил) пиперидинометил -тиазол. Т.пл. 204- 207°С.
ИК-спектр (нуджол), 3400: 3165; 1686; 1263; 1004; 758; 747.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 2,32 (ЗН, синглет); 1,4-3,2 (9Н, мультиплет ); 3,52 (2Н, синглет); 6,8-7,65 (6Н, мультиплет); 10,70 (1Н, синглет); 12,08 (1Н, синглет).
Пример15. 2-Ацетиламино-4{2- 4-(3- индолил)пиперидино этил}тиазол. Т.пл. 203-204 °С.
ИК-спектр (нуджол), 3275; 1663; 1560; 1305; 1106; 740.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид)5 :2,13(ЗН, синглет); 1,4-3,4(13Н, мультиплет ); 6,80 (1Н, синглет); 6,8-7,7 (5Н, мультиплет); 10,79 (1Н, синглет); 12,03 (1Н, шир. синглет).
П р и м е р 16. (3-Индолил)пипери- динометил -2- пивалоиламинотиазол. Т.пл. 93-96°С,
ИК-спектр (нуджол), 3235; 1684; 1165; 1148; 1045; 750.
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ)5:1,33 (9Н, синглет); 1,5-3,4 (9Н, мультиплет); 3,56 (2Н, синглет); 6,73 (1 Н, синглет); 6,9-7,8 (5Н, мультиплет); 8,10 (1Н, шир. синглет); 9,00 (1 Н, мультиплет); 8,10(1Н, синглет); 9,00 (1Н, шир., синглет).
П р и м е р 17.(3-индолил)пипериди- нометил -2-(3- метилуреидо)тиазол. Т.пл. 222-224°С (разлагаетс ).
ИК-спектр (нуджол), 3550; 1750; 1680; 1550.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,5-3.2 (12Н, мультиплет); 3,50 (2Н, шир. синглет); 6,50 (1Н, мультиплет); 6,8-7,2
(2Н, мультиплет); 7,05(1 Н, дублет, J 2,0 Гц);
7,08 (1Н, синглет); 7,38 (1Н, дв. дублет, J
2,0 и 7,0 Гц); 7,55 (1 Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0
Гц); 10,7 (1Н, шир. синглет), Пример 8. 2-Ацетиламино-4{3- 4 (индолил)пиперидино пропил}тиазол. Т.пл.
168,5-170°С.
ИК-спектр (нуджол), 3300; 3100;
1670; 1570; 1300; 985; 750. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) д : 1,4-3,3 (15Н, мультиплет); 2,12 (ЗН,
синглет); 6,70 (1Н, синглет); 6,8-7,7 (5Н,
мультиплет); 10,70(1Н, шир. синглет), 12,00
(1Н, шир. синглет), Пример 9. (3-Индолил)пиперидинометил -2- (3,3- диметилбутириламино )тиазол. Т.пл. 224,5-226°С.
ИК-спектр (нуджол), 3390; 3248;
1650; 1548; 1327; 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) д: 1,03 (9Н, синглет); 2,33(2Н, синглет);
1,3-3,3 (9Н, мультиплет); 3,53 (2Н, синглет);
6,95 (1Н, синглет); 7,0-7,8 (5Н, мультиплет);
10,75 (1Н, синглет); 12,03 (1Н, синглет). П р и м е р 20. 4- 4- 3-Индолил)пиперидинометил -2- валериламинотиазол. Т.пл.
142-144°С.
ИК-спектр (пуджол), 3240; 1693;
1553; 1105:745. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) д : 0,8-3,7 (18Н, мультиплет), 3,55 (2Н,
синглет); 6,92 (1Н, синглет); 6,9-7.7 (5Н,
мультиплет); 10,73 (1Н, синглет); 12,05 (1Н,
шир. синглет). П р и м е р 21. (3-Индолил)пиперидинометил -2- формиламинотиазол. Т.пл,
217-221сС.
ИК-спектр (нуджол), 3460, 1690;
1562; 1280; 852; 755. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид )5 : 1,5-3,8 (9Н, мультиплет); 3,51 (2Н,
синглет); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 8,45 (1Н,
синглет ; 10,70(1 Н, шир. синглет); 12,13(1 Н,
шир. синглет). П р и м е р 22. (3-Индолил)пиперидинометил -2- бутириламинотиазол. Т.пл.
163-165°С.
ИК-спектр (нуджол), 3200 (шир. полоса ); 1690; 1555:745.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) д : 0,90 (ЗН, триплет, J 7.5 Гц); 1,07
(ЗН, триплет, J 7,5 Гц); 3,53 (2Н, синглет);
4,33 (1 Н, синглет); 6,92 (1 Н, синглет); 6,9-7,7 (5Н, мультиплет); 10,71 (Ж, синглет); 12,02
(1Н, синглет).
П р и м е р 23. (3-Индолилпиперинометил -2- этоксикарбониламинотиазол.
Т.пл. 85°С (разлагаетс ).
ИК-спектр (нуджол), 3400; 1725; 1563; 1075:740.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) 5: 1,27 (ЗН, триплет, J 6,4 Гц); 1,5-3,5 (9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 4,23 (2Н, квартет, J 6,4 Гц); 6,94 (1Н. синглет); 7,0- 7,8 (5Н, мультиплет); 10,75 (1Н, синглет); 11,60 (1Н, шир. синглет).
П р и м е р 24. (1-Метил-3-индо- лил)пиперидинометил -2- ацетиламинотиа зол. Т.пл. 17б-177°С.
ИК-спектр (нуджол), 3150; 1690; 1550; 1279:743.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д ; 1,5-3,7 (9Н, мультиплет); 2,16 (ЗН, синглет); 3,55 (2Н, синглет); 6,8-7,8 (6Н. мультиплет).
П р и м е р 25. (5-Нитро-3-индо- лил)пиперидинометил -2- пропиониламино- тиазол, Т.пл. 222-224°С.
ИК-спектр (нуджол), 3290; 1670; 1575; 1520; 1330; 1250; 1100; 735.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,10 (ЗН. триплет, J 7,5 Гц); 2,40 (2Н, квартет, J 7,5 Гц); 1,4-3,5 (9Н, мультиплет ); 3,50 (2Н, синглет); 6,85 (1Н, синглет); 7,3-8,5 (4Н, мультиплет); 11,48 (1Н, шир. синглет); 11,91 (1Н, шир. синглет),
П р и м е р 26. (3-Индолил)пипери- динометил -2-(2Р)-2- ацетоксипропионила- мино тиазол.
ИК-спектр (нуджол), 3430; 1744; 1692;1550; 1463.
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) д: 1,55 (ЗН, дублет, J 6,9 Гц); 1,6-3,3 (9Н, мультиплет); 2,17 (ЗН, -синглет); 3,55 (2Н, синглет); 5,38(1Е, квартет, J .6,9 Гц); 6.8-8,1 (8Н, мультиплет). 12,0° (концентраци  0,1 моль/л, диметилформамид).
П р и м е р 27. (3-Индолил)пипери- динометил -2-(2Р)-ацетоксипропионилами- но тиазол.
ИК-спектр (нуждол), 3430; 1744; 1692; 1550; 1463.
П р и м е р 28. (5-Амино-3-индо- лил)пиперидинометил -2- пропиониламино- тиазол. Т.пл. 115-118°С (разлагаетс ).
ИК-спектр (нуджол), 3400; 3300; 3200;1685;1555; 1350;1330;1275; 1200.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,05 (ЗН, триплет, J 7,0 Гц); 2,41 (2Н, квартет, J 7,0 Гц); 1,3-3,6 (9Н, мультиплет ); 3,50 (2Н, синглет); 4,30 (2Н, шир. синглет ); 6,3-7,0 (5Н, мультиплет), 10,10 (1Н, шир, синглет); 11,88(1Н, шир. синглет).
П р и м е р 29.(5-Ацетиламино-3-ин- долил)пиперидинометил -2- пропионидами- нотиазол. Т.пл. 263-267°С.
ИК-спектр нуджол), 3370; 1680: 1650; 1590; 1560.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,08 (ЗН, дублет. J 9,0 Гц); 2,0 (ЗН, синглет); 2,35 (2Н, квартет, J 9,0 Гц); 1,4- 3,2 (9Н, мультиплет); 3,48 (2Н, синглет); 6,8- 9,56 (5Н, мультиплет); 10,55 (1Н, шир синглет); 11,93 (2Н, шир. синглет).
П р и м е р 30. (3-Индолил)пипери- динометил -2-(0- лактоиламино)тиазол Т.пл. 213-216,5°С.
ИК-спектр (нуджол), 3360; 3190, 1663; 1570; 1138.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) д : 1.27 (ЗН, дублет, J 6,6 Гц); 1,4-3,6
(9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 4,30(1 Н,
квартет, J 6,6 Гц); 5,6 (1Н, шир. синглет);
6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 10,68 (1 Н, синглет);
11.50(1Н. шир. синглет). 5° (концентраци  0.1 моль/л, диметилформамид).
П р и м е р 31, (3-Индолил)пипери- динометил 2-( лактоиламино)тиазол. Т.пл. 212-216°С.« Ь24 5 -5° (концентраци  0,1 М, диметилформамид).
П р и м е р 32. (3-Индолил)пипери- динометил -2- гликолоиламинотиазол. Т.пл, 185-188°С.
ИК-спектр (нуджол), 3250; 1680, 1530.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д: 1,4-3,4 (9Н, мультиплет); 3,51 (2Н, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 6,8-7,2 (2Н, мультиплет); 6,96 (1 Н, синглет); 7,07(1 Н. дублет , J 2,0 Гц); 7,35 (1Н, дв. дублет; J - 2,0 Гц и 7,0 Гц); 7,58 (1 Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 10,65(1Н, шир. синглет).
П р и м е р 33. (3-Индолил)пипери- динометил -2-(3- метоксипропионилами- но)тиазол. Т.пл. 157-158°С. ИК-спектр (нуджол), 3200; 1696; 1554; 1108:740.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,5-3,5 (9Н, мультиплет). 2,65 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 3.23 (ЗН, синглет); 3,52 (2Н, синглет); 3,63 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 6,8-7,6 (6Н, мультиплет); 10,7 (1Н, синглет); 12,06 (1Н, синглет).
П р и м е р 34. (3-Индолил)пипери- диномстил 2-(3-ацетоксипропиониламино) тиазол. Т.пл. 73-75°С.
ИК-спектр (нуджол), 3610; 3430; 1714; 1680; 1565.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,5-2,4 (6Н, мультиплет); 2,0 (ЗН, синглет); 2,76 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 2.6- 3,25 (ЗН, мультиплет); 3,54(2Н, синглет);4,28 (2Н, триплет, J 7 Гц); 6,95(1 Н. синглет); 7,06 (1 Н, дублет, J 2,0 Гц); 6,8-7,15 (2Н, мультиплет ); 7,33 (1Н. дв. дублет, J 2,0 и 7,00 Гц);
7,51 (1Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 10,71 (1Н, шир. сигнал); 12,17(1Н, шир. сигнал).
П р и м е р 35. (3-Индолил)пипери- динометил 2-(3- гидроксипропионилами- но)тиазол, Т.пл. 212-218°С (разлагаетс ).
ИК-спектр (нуджол), см : 3200; 1650; 1550.
Я М Р-спектр (дейтеродиметилсул ьфок- сид) д : 1,3-2,3 (6Н, мультиплет); 2,55 (2Н. триплет, J 6,0 Гц); 2,6-3,1 (ЗН, мультиплет); 3,51 (2Н, синглет); 3,70 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 4,60 (1Н, шир. сигнал); 6,90 (1 Н, синглет); 7,05 (Ж, дублет, J 2,0 Гц); 6,8-7,1 (2Н, мультиплет); 7,30 (1Н, дв. дублет, J 7,0 Гц и 2,0 Гц); 10,67 (1Н, шир. сигнал); 11,9 (1Н, шир. сигнал).
П р и м е р 36. Смесь (5-нитро-3-ин- долил)пиперидинометил-2- пропионилами- нотиазола (1,39 г) и 60 мл этанола добавл ют к раствору хлорида аммони  (1,08 г) в воде (20 мл), после чего перемешивают при 80°С. К смеси добавл ют 1,13 г железа и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего ее фильтруют. Остаток промывают гор чим этанолом, фильтрат и промывные жидкости объедин ют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подщелачивают (по лакмусовой бумажке) 2н. раствором гидроксида натри  в воде и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем и провод т элюирование смесью хлороформа и метанола, получа  0,92 г (5-змино- 3-индолил)пиперидинометил -2- пропиониламинотиазола. Т.пл. 115-118°С (разлагаетс ). Перекристаллизован из этанола . ИК-спектр (нуджол), см-1: 3400; 3300; 3200; 1685; 1555; 1350; 1330; 1275; 1200.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсул ьфок- сид) д : 1,05 (ЗН, триплет, J 7,0 Гц); 2,41 (2Н, квартет, J 7,0 Гц); 1,3-3,6 (9Н, мультиплет ), 3,50 (2Н, синглет); 4,30 (2Н, шир. синглет ); 6,3-7,0 (5Н, мультиплет); 10,10 (1Н, шир. синглет); 11,88(1Н, шир. синглет).
Масс-спектр (т/е): 383 (М4).
Вычислено, %: С 61,51; Н 7,27; N 16,30.
Найдено, %: С 6i,63; Н 86; N 15,98.
C2oH25N5OS C2H5OH
П р и м е р 37. К раствору (5-амино-3- индолил)ниперидинометил -2-пропионила минотиэзола (0,5 г) в 5 мл пиридина постепенно добавл ют 0,16 мл ангидрида уксусной кислоты при перемешивании и охлаждении льдом. После перемешивани  в течение 2,5 ч реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему). Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, причем элюирование провод т смесью хлороформа и метанола. Получают 0,27 г4-{4-(5-ацетиламино- 3- индолил)пиперидино -2-пропиониламино- тиазола. Т.пл. 263-267°С(перекристаллизован из водного этанола).
ИК-спектр (нуджол), 3370; 16380; 1650; 1590; 1560.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсул ьфок- сид) д: 1,08 (ЗН, дублет. J 9,0 Гц); 2,0 (ЗН, синглет); 2,35 (2Н, квартет, J 9,0 Гц); 1,4- 3,2 (9Н, мультиплет); 3,48 (2Н, синглет); 6,8- 9,56 (5Н, мультиплет); 10,55 (1Н, шир. синглет); 11,93(1Н, шир. синглет). Масс-спектр (т/е): 425 ().
Вычислено. %: С 62,09; Н 6,39; N 16,46.
Найдено, %: С 61,98; Н 6,23; N 16,16.
C22H27N502S
П р и м е р 38. Раствор ют 1 г 4- 4-{3-индолил )пиперидинометил}- 2-(2Р)2-ацетоксип- ропиониламино тиазола в 5 мл этанола и при охлаждении льдом добавл ют 1 н. раствор гидроксида натри  в воде (2,3,4 мл). Смесь перемешивают 1 ч при той же температуре и
затем в течение 1,5 ч при комнатной температуре . После этого дополнительно ввод т 0,7 мл 1 н. раствора гидроксида натри  в воде1 и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Затем реакционную
смесь нейтрализуют 1 н. хлористоводородной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему) и экстракт промывают насыщенным водным
раствором хлорида натри , сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем , причем элюирование провод т смесью
хлороформа и метанола (10:1 по объему). Получают 0,39 г (3- индолил)пипериди- нометил -2-(О-лактоиламино)тиазола. Т.пл. 213-216,5°С (перекристаллизован из этила- цетата).
ИК-спектр (нуджол), 3360; 3190; 1663;1570; 1138.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) б : 1.27 (ЗН, дублет, J 6,6 Гц); 1.4-3,6 (9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 4,30 (1Н,
квартет, J 6,6 Гц); 5,6 (1Н, шир. синглет); 6,8-7,7(6Н, мультиплет); 10,68(1Н, синглет); 11,50 (1Н, шир. синглет). ajj -S 5° (концентраци  0,1 моль/л, диметилформамид). Масс-спектр (т/е): 384 (М.
Вычислено, %: С 62,48; Н 6,29; N 14,57, Найдено, %: С 62.80; Н 6,22; N 14.48.
C20H24N402S
П р и м е р 39. Аналогично примеру 38 получен 4-{4-(3- индолил)пиперидинометил 2- (Ьлактоиламино)тиазол. Т.пл. 212-216°С (пе- рекристаллизован из этилчцетата). а о2 |5 -5 (концентраци  0,1 моль/л, диметилформа- мид).
П р и м е р 40. К суспензии (3-индо- лил)пиперидинометил -2- (2-ацетоксиацети- ламино)тиазола (0,9 г) в 20 мл этанола добавл ют 1 н. водный раствор гидроксида натри  (3 мл). Через 1 ч перемешивани  реакционную смесь концентрируют, образовавшийс  осадок собирают посредством фильтрации и перекристаллизовывают его из смеси воды и этанола, получа  0,28 г (3- индолил)пиперидинометил -2-глико- лоиламинотиазола. Т.пл. 185-188°С.
ИК-спектр (нуджол), 3250: 1680; 1530.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,4-3,4 (9Н. мультиплет); 3.51 (2Н, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 6.8-7,2 (2Н, мультиплет); 6,96 (1 Н, синглет), 7,0 (1Н, дублет , J 2,0 Гц); 7,35 (1 Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 7,58 (1 Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 10,65(1Н, шир. синглет).
Масс-спектр (т/е): 370 (М4).
Вычислено, %: С 60,86; Н 6,05: N 14,94.
CigH22№02S
Найдено, %: С 60,56; Н 5,90; N 14,59.
Пример 41. К (3-индолил)пипери- динометил -2-(3- ацетоксипропионилами- но)тиазолу (1,1 г) добавл ют 20 мл этанола и 1 н. водный раствор гидроксида натри  (2,6 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К смеси добавл ют 2,6 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и этанол выпаривают. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему), экстракт сушат над сульфатом магни  и концентрируют. Остаток очищают на хроматогрэфической колонке с силикагелем, которую элюпруют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему). Получают 290 мг (3-индолил)пипериди- нометил -2- (3-гидроксипропионилами- но)тиазола. Т.пл. 212-218°С (разлагаетс ), перекристаллизован из водного этанола.
Масс-спектр (т/е): 384 (М4); 366; 266: 199.
Вычислено, %: С 62,48; Н 6,29; N 14,57.
Найдено, %: С 62,79; Н 6,33; N 14,68.
С20Н24 N402S
П р и м е р 42. В гор чем этаноле (80 мл) раствор ют 0,5 г 4-{2- 4-(3-индолил)пипери- дино этил}-2-мезиламиног.1азола. После охлаждени  раствора до комнатной температуры добавл ют 3 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в этаноле, после чего охлаждают до 5°С. Образовавшийс  осадок 5 собирают посредством фильтрации и промывают его этанолом. Этот осадок подвергают перекристаллизации из воды (50 мл), получа  0,42 г4-{2- 4(3-индолил)-пипериди- но этил}-2-мезиламинотиазол гидрохлорид 0 а. Т.пл 200-203°С (разлагаетс ).
ИК-спектр (нуджол), 3450; 1525; 1280; 1130; 970; 900; 760.
Вычислено, %: С 51.75: Н 5,71; N 12,70.
Найдено, %: С 51,76; Н 5,43; N 12,67. 5 Ci8H24NM02S27HCI
Результаты фармакологических испытаний некоторых представителей соединений формулы (I):
А: 2-ацетиламино-4 4-(3-индолил)пипе- 0 ридинометил тиазол;
В: (3-индолил)пиперидинометил -2- мезиламинотиазсл;
С: 4-{2- 4-(3-индолил)пиперидино этил}- 2-мезиламинотиазол;
5D: (3-индолил)пиперидинометил -2пропиониламинотиазол;
Е: (3-индолил)пиперидинометил -2- изобутириламинотиазол;
F. 4-{3- 4-(3-индолил)пиперидино про- 0 пил}-2-аминотиазол;
G: 4-3-4 (3- индолил) пиперидине про- пил-2-мезиламинотиазол;
Н: (3-индолил)пиперидинометил -2- бутираламинотиазол;
5I: (3-индолил)пиперидинометил -2циклопропилкарбониламинотиазол;
J: (5-нитро-3-индолил)пиперидино- метил -2- этоксикарбониламинотиазол;
К: (5-нитро-3-индолил)пиперидино- 0 метил -2- пропиониламинотиазол.
Тест 1. Антагонистическое действие на анафилактическую астму у морских свинок.
В эксперименте использовали самцов морских свинок линии Хартлей весом 305- 5 400 г. Эти животные были сенсибилизирова- ны внутривенной инъекций 0,5 мл/животное антисыворотки кролика на альбумине  ичного белка (RCA титр антител 4000). Через 24 ч животных поместили в 0 отдельные камеры из пластика объемом 5,3 л. Использу  выпускаемый промышленностью распылитель, в каждую камеру в течение 2 мин распыл ли 5%-ный раствор альбумина  ичного белка со скоростью 0,16 5 мл/мин. За 30 мин до распылени  раствора альбумина  ичного белка животным через рот вводили испытуемое соединение в различных концентраци х. Кажда  группа насчитывала 5 зверьков. Профилактическое действие на анафилаксию было выражено в
значени х 50%-ной эффективной дозы ЭДво, определенной на основании количества морских свинок, выживших не менее 2 ч после распылени  антигена дл  каждой введенной концентрации испытуемого сое- динени .
Полученные значени  представлены в табл,1.
Тест 2. Активность против медленно реагирующего вещества анафилаксии (SRS- А).
Клетки перитонеального эксудата собирали у иньекцированных гликогеном стандартных крыс, и доводили до концентрации 1 107 клеток/мл раствором Тирода. 1 мл суспензии клеток выращивали с индомета- цином (10 МКГ/мл) и с каждой различной концентраций испытуемого соединени  в течение 10 мин, а затем далее выращивали с Са4 - ионофором (А23187, 1 мкг/мл) в течение 10 мин. Отсто вшийс  верхний слой собирали центрифугированием и активность против медленно реагирующего вещества анафилаксии определ ли в значени х способности сокращатьс  изолированной подвздошной кишки морских свинок в присутствии мепирамина и метизергида
Результаты представлены в значени х ингибирующей концентрации l/lKso, подавл ющей на 50% синтез медленно реагирующего вещества анафилаксии или секрецию из клеток перитонеального зксудита.
Результаты исследований даны в табл.2.
Биологические данные испытаний.
Антагонистическое действие на анафилактическую астму у морских свинок. Это испытание осуществл лось по методике ис- пытани  1, описанного выше. Испытуемое соединение - 4-{2- 4-(3-иидолил)пипериди- но этил}-2-зтилсульфониламинотиазол гид- рохлорид(а). Результаты испытаний : EDso 0,02 мл/кг.
Анти-SRS-A активность. Это испытание осуществл ли по методике испытани  2, описанного выше. Испытуемые соединени :
b)(3-индолил)пиперидинометил -2- (З-метилуречдо)-тиазол;
c)(3-индолил)пиперидинометил -2- кротоноиламинотиазол;
d)(3-индолил)пиперидинометил -2- (0-лактоиламино)-тиазол;
e)(3-индолил)пиперидинрметил -2- (1 -лактоиламино)-тиазол;
f)(3-индолил)пиперидинометил -2- (3- метоксипропиониламино)тиазол;
д) (1-метил-3-индолил)пиперидино- метил -2-а цетилами нотиазол;
п) (5-амино-3-индо ил)пиперидино- метил -2- пропиониламинотиазол;
I) (5-ацетиламино-3-индолил)пипе- ридинометил -2- пропиониламинотиазол;
J) М-{2- 4-(3-индолил)пипериди- но этил}бензимидазол - известное соединение (табл.3).
Как видно из приведенных данных соединени  по изобретению имеют более высокую антиаллергическую активность, чем известное производное индолопипериди- на. Соединени  по изобретению в испытуемых дозах не про вили признаков токсичности и их можно отнести к категории малотоксичных соединений.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных тиазола общей формулы
    R
    N
    ,
    формулы II
    где RI - низша  алканоиламиногруппа, низша  алкеноиламиногруппаг цикло(ни- зший)алкилкарбониламиногруппа, низша  ал ко к си карбон ил аминогруппа, гидро- кси(низша )алканоиламиногруппа, низша  алкокси(низша )алканоиламиногруппа, низша  алканоилокси(низша )алканоилами- ногруппа, низша  алкилуреидогруппа или низша  алкилсульфониламиногруппа;
    R2 - водород или низший алкил;
    RS - водород, нитро-, амино- или низша  алканоиламиногруппа;
    А - низший алкилен,
    или их аддитивных солей с кислотами, отличающийс  тем. что соединение общей
    N R.
    1
    формулы II
    -
    где Rz, Ra и А имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с ацилирую- щим агентом и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде его аддитивной соли или соединение формулы I в случае, когда Ra нитрогруппа, восстанавливают дл  получени  соединени  формулы I, где Ra аминогруппа, или соединение формулы I, гдк RS - аминогруппа, подвергают взаимодействию с ацилирующим реагентом дл  получени  соединени  , где RS - низша  алканоиламиногруппа, или соединение формулы I, где RI - низший алканоилок- си(низший)алканоиламиногруппа, подвергают реакции элиминировани  дл  получени  соединени  формулы I со значением RI гидрокси(низший)алканоилами- ногруппа.
    Приоритет по признакам:
    05.12.85при RI - низший алканоилами- но или низший алкилсульфониламино; R2 - атом водорода, Ra - атом водорода или нит- рогруппа; А - низший алкилен.
    03.10.86при тип (A) RI - цикло(низша )ал- килкарбониламиногруппа, низша  алкокси- карбониламиногруппа, гидрокси(низша )алканоиламиногруппа, низша  алкокси(низша )алканоиламиногруппа, низша  алканоилокси(низша ) алканоноила- миногруппа, или низша  алкилуреидогруппа;
    R2 - водород или низший алкил; Ra - водород, иитро- амино- или низша  алканоиламиногруппа;
    0
    5
    А - низший алкилен:
    тип (В) RI - низша  алканоиламиногруппа или низша  алкилсульфониламиногруп- па;
    R2 - водород;
    R3 - амино или низша  алканоиламиногруппа;
    А - низший алкилен;
    тип (С) RI - низша  алканоиламиногруппа или низша  алкилсульфонилэминогруп- па;
    R2 - низший алкил;
    Ra - водород, нитро-, амино или низша  алканоиламиногруппа;
    А - низший алкилен.
    Т а б л и ц а 1
    Таблица2
    ТаблицаЗ
SU884356048A 1985-12-05 1988-07-12 Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами SU1753948A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27446585 1985-12-05
JP23687986 1986-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1753948A3 true SU1753948A3 (ru) 1992-08-07

Family

ID=26532916

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864028638A SU1597102A3 (ru) 1985-12-05 1986-12-04 Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами
SU884356048A SU1753948A3 (ru) 1985-12-05 1988-07-12 Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864028638A SU1597102A3 (ru) 1985-12-05 1986-12-04 Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4742057A (ru)
EP (1) EP0224919B1 (ru)
JP (1) JPS63225374A (ru)
KR (1) KR890003356B1 (ru)
CN (1) CN1017707B (ru)
AR (1) AR242574A1 (ru)
AT (1) ATE66224T1 (ru)
AU (1) AU601911B2 (ru)
CA (1) CA1311754C (ru)
DE (1) DE3680877D1 (ru)
DK (1) DK575386A (ru)
ES (1) ES2040206T3 (ru)
FI (1) FI87212C (ru)
GR (1) GR3002606T3 (ru)
HU (1) HU207315B (ru)
IE (1) IE59624B1 (ru)
IL (1) IL80729A0 (ru)
NO (1) NO165397C (ru)
PH (1) PH23004A (ru)
SU (2) SU1597102A3 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8726763D0 (en) * 1987-11-16 1987-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole compounds
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5238945A (en) * 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2600644B2 (ja) * 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
US5457099A (en) * 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
CZ288897A3 (cs) * 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ168896A3 (en) * 1995-06-27 1997-01-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxaindene derivatives and process for preparing thereof
ES2165274B1 (es) * 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
GB0328909D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
AU2006306497A1 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-piperidin-4-yl-indole ORL-1 receptor modulators
CU24398B1 (es) * 2013-08-02 2019-04-04 Pfizer 3-(piperidin,pirrol o azetidin)-indoles sustituidos útiles como inhibidores rorc2
US20150315179A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Compounds and methods of treating neurological disorders
CA2975157C (en) 2015-01-30 2019-09-17 Pfizer Inc. Sulfonamide-substituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof
US10336748B2 (en) 2015-01-30 2019-07-02 Pfizer Inc. Methyoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361759A (en) * 1963-10-07 1968-01-02 Upjohn Co 3-(2-pyrrolidinyl)-indoles and method of preparation
FR2193584B1 (ru) * 1972-07-28 1975-08-08 Roussel Uclaf
US3873559A (en) * 1973-03-30 1975-03-25 Squibb & Sons Inc Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
IL48508A (en) * 1974-12-09 1979-10-31 Roussel Uclaf Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives
FR2349331A1 (fr) * 1976-04-30 1977-11-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3 dihydro a/4-(3-indolyl) 1-piperidinyl/methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2426465B1 (ru) * 1978-01-16 1983-04-29 Roussel Uclaf
FR2421899A1 (fr) * 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
FR2460947A1 (fr) * 1979-07-13 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB №2093455. кл. С070401/14.опублик. 1982. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI87212C (fi) 1992-12-10
PH23004A (en) 1989-02-24
IL80729A0 (en) 1987-02-27
US4742057A (en) 1988-05-03
IE863103L (en) 1987-06-05
HU207315B (en) 1993-03-29
DE3680877D1 (de) 1991-09-19
NO864879D0 (no) 1986-12-04
DK575386A (da) 1987-06-06
JPS63225374A (ja) 1988-09-20
AR242574A1 (es) 1993-04-30
KR890003356B1 (ko) 1989-09-19
NO165397C (no) 1991-02-06
EP0224919A2 (en) 1987-06-10
GR3002606T3 (en) 1993-01-25
CN86108205A (zh) 1987-06-17
HUT46320A (en) 1988-10-28
AU6581086A (en) 1987-06-11
ES2040206T3 (es) 1993-10-16
DK575386D0 (da) 1986-11-28
CN1017707B (zh) 1992-08-05
IE59624B1 (en) 1994-03-09
CA1311754C (en) 1992-12-22
NO165397B (no) 1990-10-29
KR870006039A (ko) 1987-07-08
EP0224919A3 (en) 1988-03-30
FI864879A (fi) 1987-06-06
NO864879L (no) 1987-06-09
AU601911B2 (en) 1990-09-20
FI864879A0 (fi) 1986-12-01
EP0224919B1 (en) 1991-08-14
FI87212B (fi) 1992-08-31
ATE66224T1 (de) 1991-08-15
SU1597102A3 (ru) 1990-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1753948A3 (ru) Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами
CA1263386A (en) 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof
US7329651B2 (en) Cannabimimetic ligands
US4100346A (en) Certain 7(o-amino-methyl- or methylaminomethylphenyl- or cyclohexadienyl- or thienylacetamide)-3[1-carboxymethyl-(or ethyl- or propyl-)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
US4704387A (en) N-benzyl, phenethyl, methoxyethyl or allyl substituted benzylphthalazinones having antiallergic and antihistamine action
US4788188A (en) Quinolylglycinamide derivatives, the process for preparation thereof and their therapeutic application as psychotropic drugs
US3705175A (en) Indazole-3-carboxylic amides
AT371460B (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate und ihrer salze
EP0010398B1 (en) Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
RU2328496C2 (ru) Пиразолхинолины с иммуномодулирующей активностью
RU2058982C1 (ru) 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты
JP2000509066A (ja) キノリン誘導体、それらの製造方法、および医薬としてのそれらの用途
JPH0573753B2 (ru)
US4539400A (en) Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives
PL147413B1 (en) Method of obtaining novel substituted phenylalkyl-/-piperazinyl or homopiyperazinyl/-propylureas or -thioureas
US5965745A (en) Indole carbamates as leukotriene antagonists
KR960016123B1 (ko) 디-t-부틸페닐 알킬 및 벤질 에테르류
SU858570A3 (ru) Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей
DD295373A5 (de) Verfahren zur herstellung von alpha-cyan-beta-oxopropionamiden
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
SU1342410A3 (ru) Способ получени диазинсодержащих производных оксаминовой кислоты или их солей с первичными или вторичными аминами,или щелочными металлами,или кислотно-аддитивных солей с минеральными кислотами
Wielgosz-Collin et al. 8-Amino-5-nitro-6-phenoxyquinolines: potential non-peptidic neuropeptide Y receptor ligands
US4198412A (en) Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions
US4239896A (en) 5-(Optionally substituted 2-aminophenyl)-1H-pyrazole-3-methanol
EP0005141A1 (de) Benzothiopyranderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate