HU207315B - Process for producing triazol derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új tiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.

Részletesebben, a találmány tárgya eljárás új tiazolszármazékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, melyek allergiaellenes hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek allergiás megbetegedések, például allergiás asztma, allergiás rhinitis, allergiás conjunctivitis, krónikus urticaria és hasonlók kezelésére alkalmazhatók.

Különböző allergiáéi lenes hatású indolil-piperidinszármazékokat ismertet a 2093 455 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás.

A találmány szerint előállított tiazol-származékok újak, és az (I) általános képletnek felelnek meg.

Az (I) általános képletben

R¹ amino-, 1-6 szénatomos alkanoilamino-, 1-6 szén atomos alkilamino-, 3-6 szénatomos alkenoilamino-, mono-, di- vagy trihalogén-( 1-6 szénatomos)alkanoilamino-, 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilamino-, hidroxí-(l— 6 szénatomosj-alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkoxi-(l—6 szénatomosj-alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-( 1-6 szénatomos)alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-ureido-, karboxi-(l-6 szénatomos) alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-, benzoil-amino-, fenil-(2—6 szénatomos)-alkanoilamino-, morfoIino-(l-6 szénatomos)alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonilamino- vagy N-(l—6 szénatomos)-alkanoil-N-(l-6 szénatomos)-alkilaminocsoport,

R² hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,

R³ hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkanoilamínocsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxicsoport,

A 1-6 szénatomos alkiléncsoport,

Q hidrogén- vagy halogénatom, és a vastag vonal egyeskötést vagy kettős kötést jelent. Abban az esetben, ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület amino-tiazol-gyűrűje 2-helyzetben adott esetben monoszubsztituált amino-tiazol-. ez 2-helyzetben adott esetben szubsztituált imino-tiazolként is állhat, mely az amino-tiazol tautomerje. A tautomerje a (II) és (III) általános képletű csoportokon figyelhető meg, mely képletekben

R¹ amino-, 1-6 szénatomos alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkilamino-, 3-6 szénatomos alkenoilamino-, mono-, di- vagy trihalogén-( 1-6 szénatomos)alkanoilamino-, 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilamino-, hidroxi-(l- 6 szénatomos)-alkanoilamino-. 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)-alkanoiiamino-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-( 1-6 szénalomos)alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkil-ureido-, karboxi-(l-6 szénatomos) alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkanoilainino-, benzoilaminö-, fenil-(2—6 szénatomos)-alkanoiiamino-, morfolino-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonilamino- vagy

N-(l-6 szénatomos)-alkanoiI-N-(l-ó szénatomos)alkilaminocsoport,

Q jelentése a fent megadott.

Megjegyezzük, hogy mind a két tautomer izomer az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek körébe tartozik; azonban az egyszerűség kedvéért azokat amino-tiazolként ábrázoljuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat az A-G reakcióvázlatok szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatokban szereplő képletekben

Rl 1-6 szénatomos alkanoilamino-csoport,

Ri, 1-6 szénatomos alkanoilamino-, 3-6 szénatomos alkenoilamino-, mono- vagy di- vagy trihalogén(1-6 szénatomosj-alkanoilamino-, 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonilamino-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonilamino-, hidroxi-(l—6 szénatomos)alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomosj-alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkil-ureido-, karboxi-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-, benzoilamino-, fenil(2-6 szénatomos)-alkanoilamino-, morfolino-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonilamino- vagy N-(l—6 szénátomos)-alkanoil-M-( 1-6 szénatomosj-alkilaminocsoport,

R_b amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, R_b aminocsoport,

R], 1-6 szénatomos alkanoi!oxi-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-csoport,

Rj hidroxi-( 1-6 szénatomosj-alkanoilamino-csoport, R³ 1-6 szénatomos alkanoilamino-csoport,

R-¹ 2-5 szénatomos alkenilcsoport,

X lehasadó csoport,

Y 2-5 szénatomos alkiléncsoport,

R morfol inocsoport, és

R¹, R², R³, A, Q és a vastag vonal jelentése a fentiekben megadott.

Az előzőekben megadott csoportok, illetve a további leírásban szereplő csoportok néhány példáját az alábbiakban adjuk meg.

Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” és az 1-6 szénatomos alkanoilaminocsoportban szereplő 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú egyaránt lehet, és jelentése például metil-, etil-, propil-, izobutil-, butil-, izopropil-, terc-butil-, pentil-, hexilcsoport és hasonló lehet, előnyösek azonban az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, és különösen előnyös a metil- vagy etilcsoport.

„A 2-5 szénatomos alkenilcsoport” például a vinil-, allil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, pentenil- és hasonló csoportok, melyek közül előnyösek a 2-4 szénatomos alkenilcsoportok, és különösen előnyös a vinilvagy allilcsoport.

Az „1-6 szénatomos alkoxicsoport” egyenes vagy elágazó láncú lehet, és jelentése például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentiloxi-, hexiloxi-csoport és hasonlók, melyek közül előnyösek az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, és különösen előnyös a metoxi-vagy etoxicsoport.

HU 207 315 Β

Az „1-6 szénatomos alkiléncsoport” és „2-5 szénatomos alkiléncsoport” például egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metilén-, etilén-, trimetilén-, metil-etilén-, tetrametilén-, etil-etilén-, propilén-, pentametilén-, hexametilén-csoport, vagy hasonló lehet.

„Halogénatom” a fluor-, klór-, bróm- és jódatom.

1-6 szénatomos alkanoilcsoport például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, 3,3-dimetil-butiril-csoport, és hasonlók.

3-6 szénatomos alkenoilcsoport például az akriloil-, krotonoil-, izokrotonoil-, 3-butenoil-, metakriloil- stb. csoport és hasonlók.

Mono- vagy di- vagy trihalogén-(rövidszénláncú)alkanoil-csoport például a klór-acetil-, trifluor-acetilcsoport stb. és hasonlók.

Megfelelő 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport például a ciklopropil₇karbonil-, ciklobutil-karbonil-, ciklopentil-karbonil-, ciklohexil-karbonil-csoport, és hasonlók.

1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentiloxi-karbonil-, hexiloxi-karbonil-csoport vagy hasonlók.

Hidroxi-(l-6 szénatomosj-alkanoil-csoport például a glikoloil-, laktoil-, 3-hidroxi-propionil-, gliceroilcsoport és hasonlók.

1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomosj-alkanoilcsoport például a metoxi-acetil-, etoxi-acetil-, metoxipropionil-, etoxi-propionil-, propoxi-propionil-, metoxi-butiril-csoport és hasonlók.

1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkanoil-csoport például az acetiloxi-acetil-, acetiloxipropionil-, propioniloxi-acetil-csoport és hasonlók.

1-6 szénatomos alkil-karbamoil-csoport például a metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, izopropil-karbamoil-, butil-karbamoil-, izobutil-karbamoil-, terc-butil-karbamoil-csoport vagy hasonlók.

1-6 szénatomos alkilureidocsoport például a metilureido-, etilureido-, propilureido-, izopropilureido-, butilureido, izobutilureido-, terc-butilureidocsoport vagy hasonlók.

Karboxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport például az oxalo-, karboxi-acetil-, 3karboxi-propionil-, 3-karboxi-butiril-, 4-karboxi-butiril-, 4-karboxi-valeril-csoport és hasonlók.

1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)alkanoil-csoport például a metoxi-karbonil-acetil-, etοχί-karbonil-acetil-, metoxi-karbonil-propionil-, etoxikarbonil-propionil-csoport és hasonlók.

Fenil-(2-6 szénatomos)-alkanoilcsoport például a fenil-acetil-, 2-fenil-propionil-, 3-fenil-propionil-, 4-fenil-butirilcsoport és hasonlók.

Morfolino-(l-6 szénatomosj-alkanoil-csoport például a morfolino-acetil-, morfolino-propionil-csoport vagy hasonlók.

1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport például a mezil-, etil-, szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropilszulfonil-, terc-butil-szulfonil-csoport, penil-szulfonilcsoport és hasonlók.

N-(l-6 szénatomos)-alkanoil-N-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport például az N-acetil-N-metil-amino-, N-propinil-N-metil-amino-, N-propionil-N-etilamino-csoport vagy hasonlók.

Megfelelő kilépő csoportok például a savgyökök, például egy halogénatom, például klór-, bróm-, fluorvagy jódatom, szulfoniloxicsoport, például meziloxi-, toziloxi-, fenil-szulfonil-oxicsoport és hasonlók.

Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő, gyógyászatilag elfogadható sói az ismert, nem-toxikus sók, melyek közé tartoznak a fémsók, például alkáli-fémsók, például nátrium-, kálium-sók stb., és az alkáli-földfémsók, például kalcium-magnéziumsók stb. Az ammóniumsók, valamely szerves bázissal alkotott sók, például a trimetil-aminsó, trietil-aminsó, piridinsó, pikolinsó, diciklohexilaminsó, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminsó stb., egy szerves savval alkotott savaddíciós só, például formát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát stb., egy szervetlen savval alkotott savaddíciós só, például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát stb., egy aminosavval alkotott só, például argininsó, aszparaginsav-só, glutaminsav-só stb., valamint a belső sók és hasonlók.

Megjegyezzük, hogy az a)-g) reakcióvázlatokon szereplő (la)—(Ik) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületek sóinak körébe tartoznak.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük:

a) eljárás

Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.

A (IV) és (V) általános képletű vegyületek sóiként ugyanazok a sók jöhetnek számításba, melyeket az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknél ismertettünk.

A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban stb., dioxánban, tetrahidro-furánban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, metilén-kloridban, kloroformban, tetraklór-metánban vagy bármely olyan, más oldószerben hajtjuk végre, mely a reakciót lényegesen nem befolyásolja. Ugyancsak alkalmazhatók a fenti oldószerek elegyei is.

A reakciót szobahőmérsékleten, melegítés vagy forralás közben végezzük, bár a reakció hőmérséklete nem kritikus. Ugyancsak végezhetjük a reakciót egy szervetlen bázis, például alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy valamely szerves bázis, például egy tercier amin, például trietil-amin, piridin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében.

Ugyancsak végezhető a reakció valamely alkálifém-halogén id, például nátrium-jodid vagy kálium-jodid jelenlétében is.

HU 207 315 Β

b) eljárás

Az (lb ) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy egy (la ) általános képletű vegyületet vagy sóját szolvolizálunk.

A szolvolízist a hagyományos hidrolízis- vagy aminolízis-ejárásokhoz hasonlóan végezhetjük.

így az aminolízist például hidrazin vagy ammónia alkalmazásával, megfelelő oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban stb., kloroformban, metilén-kloridban vagy hasonlókban végezhetjük.

A hidrolízt valamely sav, például sósav, kénsav, ecetsav, trifluor-ecetsav vagy p-toluol-szulfonsav, vagy egy bázis, például nátrium-hidroxid vagy nátrium-etoxid jelenlétében, valamely fentiekben említett alkoholban, benzolban, vízben vagy bármely más, olyan oldószerben végezhetjük, mely lényegesen nem befolyásolja a reakciót.

A reakció hőmérséklete nem kritikus, és az hűtés közben, szobahőmérsékleten és melegítés közben egyaránt végezhető.

c) eljárás

Az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy valamely (lb) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatunk.

Megfelelő acilezőszerek a megfelelő karbonsavvagy szulfonsav-vegyületek, melyek az R⁶-OH általános képletnek felelnek meg, ahol

R⁶ 1-6 szénatomos alkanoil-, 3-6 szénatomos alkenoΪ1-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l-6 szénatomos)-alkanoil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil)-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, hidroxi-( 1—6 szénatomos)-alkanoil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, hidroxi-(I—6 szénatomos)-alkanoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-( 1-6 szénatomos)-alkanoil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkanoil-, 1-6 szénatomos alkilkarbamoil-, karboxi(1-6 szénatomos)-alkanoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkanoil-, benzoil-, feniI-(2—6 szénatomos)-alkanoil-, morfolino-(l-6 szénatomos)-alkanoil- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoport.

Ugyancsak alkalmazhatók e vegyületek reaktív származékai, valamint a megfelelő izocianát-vegyületek is.

A fentiekben említett reaktív származékok közül megemlíthetők a savhalogenidek, savanhidridek, aktív amidok és aktív észterek. Ilyen származékok például a savhalogenidek, például a savkloridok és savbromidok, különböző savakkal, például szubsztituált foszforsavval, például dialkil-foszforsavval, kénsavval, alifás karbonsavval, aromás karbonsavval stb. alkotott vegyes savanhidridek, szimmetrikus savanhidridek, különböző imidazolokkal alkotott aktív amidok és aktív észterek, például ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, p-nitrofenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, fenil-azofenil-észter, karboximetiltioészter és az N-hidroxi-szukcinimid-észter. Az ilyen, reakcióképes származékok megválasztása a molekulába beviendő acilcsoport természetétől függ.

A reakciót általában megfelelő oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, piridinben, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidro-furánban, acetonban, acetonitrilben, etil-acetátban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezhetjük, mely lényegesen nem befolyásolja a reakciót. Abban az esetben, ha az acilezőszer folyékony, az egyben oldószerként is alkalmazható. Ha acilezőszerként karbonsavat vagy szulfonsav-vegyületet alkalmazunk, mely szabad savként vagy sóalakban egyaránt állhat, a reakciót előnyösen valamely önmagában ismert kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vagy hasonlók jelenlétében végezzük.

A reakció hőmérséklete nem kritikus, és azt hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben egyaránt végezhetjük.

A reakciót előnyösen valamely szervetlen bázis, például egy alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy egy szerves bázis, például egy tercier amin, például trietil-amin, piridin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében végezzük.

Bizonyos reakciókörülmények esetén, amennyiben a kiindulási anyag (lb”) általános képletű vegyület, ahol R², R³, A, Q és a vastag vonal jelentése a fent megadott, (la) általános képletű 2-acil-imino-3-acil-tiazolin-vegyület keletkezhet melléktermékként, mely utóbbi képletben

R²,R³, R⁶, A, Q és a vastag vonal jelentése a fent megadott.

Ilyen esetben az (la) általános képletű vegyületet könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy az (la ) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. Ez utóbbi eljárás ugyancsak a találmány oltalmi köréhez tartozik.

d) eljárás

Az (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (Ic) általános képletű vegyület vagy sója redukciójával. A redukciót hagyományos módszerekkel végezhetjük, azaz kémiai redukcióval vagy katalitikus redukcióval.

A kémiai redukcióra alkalmas redukálószerek például a következők: valamely fém, például ón, cink, vas stb. és ammónium-klorid, vagy egy bázis, például ammónia. nátrium-hidroxid stb. kombinációja, valamely fenti fém vagy fém-vegyület, például króm-klorid, króm-acetát stb. és egy szerves vagy szervetlen sav, például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid stb., alkálifém-bórhidrid, például lítium-bórhidrid, nátriumbórhidrid, kálium-bórhidrid stb., alkálifém-ciano-bórhidrid, például nátrium-ciano-bórhidrid stb., vagy egy alkálifém-alumínium-hidrid, például lítium-alumínium-hidrid stb. kombinációja, vagy ezekhez hasonlók.

A katalitikus redukcióban alkalmazott katalizátorok például a következők lehetnek: platina katalizátor, például platinalemez, platinaszivacs, palládium-szén, kol-_:

HU 207 315 Β loidális platina, platinaoxid, platinahuzal stb., palládium katalizátor, például palládiumszivacs, palládiumszén-, palládium-oxid, fekete palládium, kolloidális palládium, bárium-szulfátra felvitt palládium, báriumkarbonátra felvitt palládium stb., nikkel katalizátor, például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel stb., kobalt katalizátor, például redukált kobalt, Raney-kobalt stb., vas katalizátor, például redukált vas, Raneyvas stb., réz katalizátor, például redukált réz, Raneyréz, Ullman-réz stb., vagy ezekhez hasonlók.

A fenti reakciókat általában valamely oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban stb., ecetsavban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidro-furánban vagy ezek elegyében stb. végezzük.

A reakciót általában hűtés közben, szobahőmérsékleten, enyhe melegítés vagy forralás közben végezzük.

e) eljárás

Az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (Id) általános képletű vegyületnek vagy sójának acilezőszerrel végzett reakciójával.

A reakciót lényegében ugyanolyan módon végezzük, mint azt a c) eljárásnál leírtuk.

f) eljárás

Az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (If) általános képletű vegyületről vagy sójáról az 1-6 szénatomos alkanoiloxi csoporton levő alkanoil csoportot lehasítjuk.

Ezt a reakciót lényegében ugyanolyan módon végezzük, mint azt a b) eljárás szerinti hidrolízisnél megadtuk.

g) eljárás

Az (Ik) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ij) általános képletű vegyületet vagy sóját (XVI) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatjuk.

A (XVI) általános képletű vegyületek megfelelő sói az (I) általános képletű vegyületek definíciójánál megemlített savaddíciós sók.

A reakciót általában ismert oldószerekben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban stb., dioxánban, tetrahidro-furánban, Ν,Ν-dimetilformamidban, metilén-kloridban, kloroformban, tetraklór-metánban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezhetjük, mely a reakciót lényegesen nem befolyásolja. Amennyiben a (XVI) általános képletű vegyület folyékony, azt egyben oldószerként is alkalmazhatjuk.

A reakció hőmérséklete nem kritikus, és azt általában melegítés és forralás közötti hőmérsékleten végezzük.

Az a) eljárásban szereplő (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok közül néhány új, és ezeket a vegyületeket az 1-5. reakcióvázlatok szerint állíthatjuk elő. Ezekben a reakcióvázlatokban R⁴ hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, R² fenilcsoport, R⁴ és Rb egyaránt amino-védőcsoport, R⁴ és Rq hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, és R², R³, Ra, Rj,, A, Q és X az előzőekben megadott.

Megfelelő amino-védőcsoport valamely olyan csoport lehet, mely könnyen bevihető, illetve lehasítható. Ilyen csoportok például a következők: acilcsoport, például szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövidszénláncú alkanoilcsoport, például formil, acetil, propionil, trifluor-acetil stb. csoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, például terc-butoxi-karbonil-csoport stb., szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkiloxi-karbonil-csoport, például benziloxi-karbonil-, pnitrobenziloxi-karbonil-csoport stb., vagy ezekhez hasonlók, aralkilcsoportok, például tritil-, benzilcsoport stb., vagy ezekhez hasonlók.

A kiindulási anyagok előállítására alkalmazott eljárásokat az alábbiakban részletesebben ismertetjük:

1. eljárás

Az (Vb) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy valamely (Va) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatjuk.

Az (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek sóiként ugyanolyan sók említhetők meg, melyeket az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknél ismertettünk.

A reakciót lényegében ugyanolyan körülmények között végezhetjük, mint a c) eljárás esetében.

Bizonyos reakciókörülmények között, amennyiben kiindulási anyagként (Va) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol

A, Q és X a fent megadott, melléktermékként olyan (Vb ) általános képletű 2-acilimino-3-acil-tiazolin-vegyület keletkezhet, melyben A, Q, X és R⁶ a fent megadott.

Ilyen esetben az (Vb) általános képletű vegyületet könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy az (Vb) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon hidrolizáljuk. Ez a hidrolízis-reakció ugyancsak a jelen eljárás körébe tartozik.

2. eljárás

A (VIb) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Via) általános képletű vegyületet vagy sóját (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A (Via) és (VIb) általános képletű vegyületek sóiként ugyanolyan jellegű sók jöhetnek számításba, melyeket a korábbiakban az (I) általános képletű vegyületek sóiként leírtunk.

A reakciót előnyösen bázis, például egy szervetlen bázis, például alkálifém-hídroxid, például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid stb., vagy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb., vagy egy szerves bázis, például valamely tercier amin, például trietil-amin, piridin, Ν,Ν-dimetil-anilin stb. jelenlétében végezzük.

A reakciót általában valamely katalizátor, például rézpor, rézhalogenid, például réz(I)-klorid, réz(I)-bromid, réz(I)-jodid stb., rézoxid, például réz(II)-oxid stb., vas-halogenid, például vas(II)-klorid stb., vagy ezekhez hasonlók jelenlétében végezzük.

A reakciót előnyösen valamely ismert oldószerben,

HU 207 315 B például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban stb., dioxánban, tetrahidro-furánban, Ν,Ν-dimetiI-formamidban, metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, mely lényegesen nem befolyásolja a reakciót.

A reakció hőmérséklete nem kritikus, és azt általában szobahőmérsékleten, melegítés vagy forralás közben végezzük.

3. eljárás

A (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját a (VIII) általános képletű vegyületnek vagy sójának hidrogénezésével állítjuk elő.

A (VI) és (VIII) általános képletű vegyületek sóiként ugyanazon sók említhetők meg, melyeket a korábbiakban az (I) általános képletű vegyületeknél már leírtunk.

A reakciót önmagában ismert módon, azaz kémiai redukcióval vagy katalitikus redukcióval végezhetjük. A kémiai redukcióhoz alkalmazott redukálószerek például a következők lehetnek: fémhidrid-vegyületek. például alumínium-hidridek, például lítium-alumíniumhidrid, nátrium-alumínium-hidrid, alumínium-hidrid, lítium-trimetoxi-alumínium-h idrid, lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidrid stb., bór-hidrid-vegyületek, például nátrium-bórhidrid, lítium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, tetrametil-ammónium-bórhidrid stb., borán, diborán vagy hasonlók.

A katalitikus redukció során az alkalmazható katalizátorok például a következő, ismert katalizátorok lehetnek: platina katalizátor, például platínalemez, platinaszivacs, feketeplatina, kollodiális platina, plaíinaoxid (ún. Adams-katalizátor), platinahuzal stb., palládium katalizátor, például platinaszivacs, palládium-szén, paliádium-oxid, feketepalládium, kolloidális palládium, bárium-szulfátra felvitt palládium, báriumkarbonátra felvitt palládium stb., nikkel katalizátor, például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel stb., kobalt katalizátor, pédául redukált vas, Raney-vas stb., réz katalizátor, például redukált kobalt, Raney-kobalt stb., vaskatalizátor, például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb., vagy ezekhez hasonlók.

A reakciót általában megfelelő oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban stb., ecetsavban, dietil-éterben. dioxánban, tetrahidro-furánban stb., vagy ezek elegyében végezzük.

A reakciót hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy egészen a forrásig történő melegítéssel egyaránt végezhetjük.

4. eljárás

1. lépés:

A (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját a (VIc) általános képletű vegyület vagy sója hidrogénezésével állíthatjuk elő.

A (VIc) és (IX) általános képletű vegyületek sóiként ugyanazok említhetők, melyeket az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóiként a korábbiakban már megadtunk.

A reakciót lényegében ugyanolyan körülmények között végezzük, mint amelyet a 3. eljárásban leírtunk.

2. lépés:

A (X) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletű vegyületbe vagy sójába amino védőcsoportot vezetünk be.

A (X) általános képletű vegyületek sóiként ugyanazok említhetők, melyeket az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóiként már leírtunk.

A reakciót ismert módon végezhetjük, és a reakció jellege és a reakciókörülmények, például a reagensek, például acilezőszer, alkilezőszer, bázis stb., oldószer vagy reakció-hőmérséklet mindenkor az alkalmazandó reakció természetétől, illetve az amino-védőcsoporttól függ.

3. lépés:

A (XI) általános képletű vegyületet vagy sóját a (X) általános képletű vegyület vagy sójának nitrálásával állíthatjuk elő.

A (XI) általános képletű vegyületek sóiként ugyanazok említhetők, melyeket az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóiként már megadtunk.

A jelen reakcióban alkalmazható nitrálószerek például a következők lehetnek: nitrát- vagy nitrit-vegyületek, például salétromsav, tömény salétromsav, füstölgő salétromsav, salétromsav-anhidrid, nátrium-nitrát, kálium-nitrát stb., és egy sav, például kénsav, ecetsav, propionsav stb., kombinációja, valamely nitril-vegyület, például nitril-piroszulfát, nitril-tetrafluoro-borát stb., vagy hasonlók.

A reakciót oldószer jelenléte nélkül, vagy valamely oldószerben, például tetrametil-szulfonban, tetraklór-metánban, metilén-kloridban, ecetsavban, propionsavban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezhetjük, mely lényegesen nem befolyásolja a reakciót.

Abban az esetben, ha a fenti nitrálószer folyékony, az önmaga is alkalmazható oldószerként.

A reakció hőmérséklete nem kritikus; azt bármely hőmérsékleten, így hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezhetjük.

A jelen reakció során az amino-védőcsoport is lehasítható, és ez a reakció ugyancsak a jelen eljárás körébe tartozik.

4. lépés:

A (VId) általános képletű vegyületet vagy sóját a (XI) általános képletű vegyületnek vagy sójának oxidálásával állíthatjuk elő.

A (VId) általános képletű vegyületek sóiként ugyanazok említhetők, melyeket az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóiként már leírtunk.

Az oxidációs reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük, elsősorban olyanokkal, melyeket az irodalomban már alkalmaztak az indolin-gyűrűnek indol-gyűrűvé történő átalakításánál. így például oxidálószerként mangán-dioxidot, nikkel-peroxidot, kénport, 2,3-diklór-5,6-diciano-l ,4-benzokinont, kálium-permanganátot, palládium-szén katalizátort vagy hasonlókat alkalmazunk.

A reakciót általában oldószerben, például kloroformban, piridinben, etil-acetátban, acetonban, benzol1

HU 207 315 Β bán, toluolban, nitrobenzolban vagy bármely más, olyan oldószerben végezzük, mely lényegesen nem befolyásolja a reakciót.

A reakció hőmérséklete nem kritikus, és azt előnyösen szobahőmérsékleten, vagy melegítés vagy forralás közben végezzük.

5. eljárás

A (IVa) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy is előállíthatjuk, hogy a (VIe) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az amino-védőcsoportot.

A (IVa) és (VIe) általános képletű vegyületek sói közül lényegében ugyanazok említhetők, melyeket az (I) általános képletű vegyületek sóiként megadtunk.

A lehasítási reakciót bármely szokásos módszerrel végezhetjük, és a reakció fajtája, például hidrolízis, redukció stb., és a.reakciókörülmények, például sav, bázis, katalizátor, oldószer, reakció-hőmérséklet stb., minden esetben az amino-védőcsoport természetétől függő eliminációs reakciónak felel meg.

Az (V) általános képletű vegyületeket, melyekben A trimetiléncsoport, a 6. reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. A 6. reakcióvázlat képleteiben X_a halogénatom, és R_a és Q az előzőekben megadott.

1. lépés:

A (XIII) képletű vegyületet vagy sóját a (XII) általános képletű vegyület vagy sója oxidációjával állíthatjuk elő.

A reakciót a hidroximetilcsoportnak formilcsoporttá történő oxidálásánál ismert módszerekkel végezzük, például oxidálószer, például nátrium-metaperjodát, mangán-dioxid, ólom-tetraacetát, káliumpermanganát, króm-trioxid és hasonló oxidálószerek alkalmazásával. A reakciót általában oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, tetrahidro-furánban, etil-acetátban, kloroformban vagy bármely más, olyan oldószerben végezhetjük, mely a reakciót lényegesen nem befolyásolja. Használhatjuk ezen oldószerek elegyeit is.

A reakció hőmérséklete nem kritikus, és azt előnyösen hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezhetjük.

2. lépés:

A (XIV) általános képletű vegyületet vagy sóit a (XIII) általános képletű vegyület vagy sója Wittigreakciójával állítjuk elő.

A Wittig-reakcióban alkalmazott reagens például formil-metilidén-, trifenil-foszforán lehet.

A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezzük, és lényegében a hagyományos Wittig-reakció körülményeit alkalmazzuk.

3. lépés:

A (XV) általános képletű vegyületet vagy sóját a (XIV) képletű vegyületnek vagy sójának redukciójával állítjuk elő.

A reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint azt a 3. eljárásnál leírtuk.

Bizonyos esetekben közbenső termékként a (XVa) és (XVb) általános képletű vegyületek keletkezhetnek, melyekben

R_a az előzőekben megadott.

Ilyen esetekben a (XV) általános képletű vegyületek ezen intermedierekből további redukcióval állíthatók elő, ugyanolyan körülmények között, melyeket az előzőekben már leírtunk.

4. lépés:

Az (Ve) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a (XV) általános képletű vegyületeknek vagy sóinak halogénezőszerrel végzett reakciójával állíthatjuk elő.

Az eljárás során alkalmazható halogénezőszerek például a következők lehetnek: foszforoxi-halogenidek, például foszforoxi-bromid, foszforoxi-klorid stb., foszfor-pentahalogenidek, például foszforpenta-bromid, foszforpenta-klorid, foszforpenta-fluorid stb., foszfor-trihalogenidek, például foszfor-tribromid, foszfor-triklorid, foszfor-trifluorid stb., tionil-halogenidek, például tionil-klorid, tionil-bromid stb., trifenil-foszfin-dihalogenidek, például trifenil-foszfin-diklorid, trifenil-foszfin-dibromid stb., vagy hasonlók.

A reakciót általában valamely ismert oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, benzolban, tetrahidro-furánban, dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezhetjük, mely a reakciót lényegesen nem befolyásolja.

Amennyiben a halogénezőszer folyékony, az egyben oldószerként is alkalmazható.

A reakció hőmérséklete nem kritikus, és azt hűtés közben, szobahőmérsékleten és melegítéssel egyaránt végezhetjük.

Ebben az eljárásban a (XII)-(XV) és (Ve) általános képletű vegyületek sói közül példaképpen azok a sók említhetők, melyeket az (I) általános képletű vegyületeknél már megadtunk.

Az a)—h) eljárások, illetve 1-6. eljárások során nyert vegyületeket hagyományos módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például porítással, átkristályosítással, oszlop-kromatográfiával, ismételt kicsapással vagy hasonlókkal.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a kiindulási anyagok egy vagy több sztereoizomerből egyaránt állhatnak, az aszimmetrikus szénatomok számától függően, és az ilyen vegyületek körébe mind az egyes izomerek, mind azok elegyei beletartoznak.

Az (I) általános képletű új tiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik allergia-ellenes hatást, mutatnak, és allergiás megbetegedések, például allergiás asztma, allergiás rhinitis, allergiás conjunctivitis vagy krónikus urticaria kezelésére vagy megelőzésére szolgálhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hagyományos szilárd, félszilárd és folyékony gyógyászati készítményekként alkalmazhatók, melyekben azok hagyományos szerves vagy szervetlen hordozó-anyagokkal vagy töltőanyagokkal alkotott keverékben fordulnak elő. Ezek a készítmények orális, parenterális vagy extemális adagolásra alkalmasak.

HU 207 315 B

A hatóanyagok hagyományos, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal például tabletta, pellet, kapszula, pirula, kúp, oldat, emulzió vagy szuszpenzió alakra vagy bármely más, adagolásra alkalmas alakra dolgozhatók fel. Alkalmas hordozóanyagok például a következők: víz, glükóz, laktóz, gumiarábikum, zselatin, mannitol, keményítőpaszta, magnézium-triszilikát, talkum, keményítő, keratin, kolloidális szilícium-dioxid, burgonya-keményítő és karbamid, valamint bármely más, szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmény előállítására alkalmas hordozóanyag.

Adagolhatok ezenkívül a gyógyászati készítményekhez egyéb segédanyagok, stabilizálószerek, sűrítőanyagok és színezőanyagok, valamint aromaanyagok is.

Az (I) általános képletű vegyületek dózisa vagy gyógyászatilag hatékony mennyisége a kezelendő személy korától és fertőzésétől függően változhat. Általában fertőzések kezelésére a hatóanyagot 0,1100 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg napi dózisban adagoljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságának szemléltetésére néhány (I) általános képletű vegyülettel farmakológiai kísérleteket végeztünk. Ezek eredményeit az alábbiakban adjuk meg:

Vizsgált vegyiiletek

A-vegyület: 2-acetilamino-4-[4-(3-indoIil)-piperidinometilj-tiazol

B-vegyület: 4-[4-(3-indolil)-piperidinometil]-2-mezilamino-triazol

C-vegyület: 4-[2-[4-(3-indolil)-piperidino]-etil]-2-mezilamino-tiazol

D-vegyület: 4-[4-(3-indolil)-píperídinometil]-2-propionilamino-triazol

E-vegyillet: 4-[4-(3-indolil)-piperidinometil]-2-izobutiril-amino-t iazol

F-vegyiilet: 4-{3-[4-(3-indolil)-piperidino]-propil}-2amino-tiazol

G-vegyület: 4-{3-[4-(3-indolil)-piperidino]-propil}-2mezil-amino-tiazol

Η-vegyület 4-[4-(3-indolil)-piperidíno-metil]-2-butirilamino-tiazol

I-vegyület: 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-ciklopropíl-karbonil-amino-tiazol

J-vegyület: 4-[4-(5-nitro-3-indolil)-píperidino-metil]2-propionil-amino-tiazol

K-vegyület: 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-etoxikarbonil-amino-tiazol.

/. kísérlet

Anafilaxiás asztma elleni antagonista hatás tengerimalacokon

A kísérletben 305-400 g súlyú hím Hartley tengerimalacokat használtunk. Az állatokat egyenként 0,5 ml intravénás nyúl tojásfehérje-abumin-antiszérum (PCA antitest títer 4000) intravénás injekcióval indukáltuk. 24 óra elteltével az állatokat egyenként 5,3 1-es műanyag kamrákban helyeztük el. Egyszerű szóróberendezést használva minden kamrába 0,16 ml/perc menynyiségben, 2 percen át 5%-os tojásfehérje-albumin-oldatot permeteztünk aeroszol formában. 30 perccel a íojásfehérje-albumin-oldat permetezése előtt az állatoknak a vizsgálandó vegyület különböző koncentrációját adagoltuk orálisan. Minden csoportba öt állat tartozott. A megelőző hatást ED₅₀-értékben fejeztük ki, melyet azon tengerimalacok számából határoztunk meg, melyek legalább 2 órán át éltek az antigén bepermetezését követően.

A kísérleti értékeket az alábbi táblázat szemlélteti:

Kísérleti eredmények

Vizsgált vegyület	Megelőző hatás ED50 (mg/kg)
A	0,95
B	0,086
C	0,02
D	0.92
F	0,3
G	0.03

2. kísérlet

Az anti-SRS-A aktivitás

Peritoneális exudátum sejteket gyűjtöttünk glükogénnel injektált SD-patkányoktól, és Tyrode-oldattal azok koncentrációját lxlO⁷ sejt/ml-re állítottuk be. A sejtszuszpenzió 1 ml-ét 10 gg/ml indometacinnal és a vizsgált vegyület változó koncentrációjával 10 percen át, majd további 10 percen át Ca^-ionoforral (A23 187,1 gg/ml) inkubáltuk. A felülúszót centrifugálással elválasztottuk, és az SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis) aktivitását meghatároztuk izolált tengerimalac ileum összehúzódó-képességének alapján, meripamin, atropin és metiszergid jelenlétében.

Az eredményeket az SRS-A szintézis, vagy felszabadítás 50%-os gátló koncentrációjával jellemeztük.

Kísérleti eredmények

Vizsgált vegyület	Gátló koncentráció IC50 (gg/ml)
D	0,89
E	0,75
H	0,18
I	0,077
J	0,36
K	0,22

A találmányt az alábbi példákban részletesen is ismertetjük.

IP. példa g 2-amino-4-klór-metil-tiazol-hidroklorid és 5 ml pivalinsav-anhidrid elegyét 2 órán át 115 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és az oldhatatlan anyagot dietil-éterrel mossuk. A szűrletet és mosófolyadékókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk,

HU 207 315 B és szárítás után 0,47 g 2-pivaloil-amino-4-klór-metil-tiazolt kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3270, 1658, 1535, 1152, 990,

932.720 cm¹.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 1,33 (9H, s), 4,57 (2H, s), 6,90 (IH, s), 9,00 (IH, széles s).

2P. példa g 2-amino-4-klór-metil-tiazol-hidroklorid és 10 g benzoesav-anhidrid elegyét 3,40 órán át 116 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml normál hexánnal hígítjuk, majd 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk, végül lehűtjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és n-hexánnal mosva nyers terméket kapunk. A nyers terméket szilikagélen végzett oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként kloroformot alkalmazva, és így 1,28 g 2-benzoil-amino-4klór-metil-tiazolt kapunk tiszta formában.

Op.: 129-131 °C.

IR-spektrum (nujol): 3370, 1673,1293,710 cm^-1. NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 4,45 (2H, s), 6,95 (IH,

s), 7,3-8,3 (6H, m).

3P. példa g 2-amino-4-klór-metil-tiazol-hidroklorid, 3,2 g vízmentes piridin és 10 ml vízmentes N,N-dimetilformamid elegyéhez lassan 1,7 g ecetsav-hangyasavanhidridet adunk 0-5 °C hőmérsékleten történő keverés közben. 1 órás keverés után a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 1 normál sósavval és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a maradékot elválasztjuk, majd szárítás után 0,94 g 2-formilamido-4-klór-metil-tiazolt kapunk.

Op.: 173-174 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3165, 3120, 1690, 1565, 1288,

850.720 cm¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 4,74 (2H, s), 7,30 (IH, s), 8,48 (IH, s), 12,30 (IH, széles s).

4P. példa g 2-amino-4-klór-metil-pirazol-hidroklorid, 5 ml vízmentes piridin és 25 ml vízmentes N,N-dimetilformamid elegyéhez lassan 4,4 g 3,3-dimetil-butirilkloridot adunk 0-3 °C hőmérsékleten történő keverés közben. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 6,62 g

2-(3,3-dimetil-butiril-amino)-4-klór-metil-tiazolt kapunk.

Op.: 165-168 °C.

IR-spektrum (nujol): 3170, 1650, 1275, 1130, 960,

740 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,02 (9H, s), 2,32 (2H, s), 4,71 (2H, s), 7,20 (IH, s), 12,12 (IH, s).

5P. példa g 2-amino-4-klór-metiI-tiazol-hidroklorid, 250 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid és 50 ml vízmentes piridin elegyéhez 30 g propionil-kloridot csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét keverés közben 3 °C alatt tartjuk, majd az elegyet ugyenezen a hőmérsékleten további 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet 1500 ml jeges vízre öntjük és keverjük. A kristályos anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk. Ily módon 28,15 g 2-propionil-amino-4-klór-metil-tiazoit kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3300, 1698, 1553, 1270,

710 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,23 (3H, t,

J=7,2 Hz), 2,53 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,55 (2H, s),

6,94 (IH, s), 10,19 (IH, széles s).

A 4P. és 5R példákban leírtak szerint eljárva, a következő 6P-16P. példákban leírt vegyületeket állítjuk elő:

6P. példa

2-Valeril-amíno-4-klór-metil-tiazol

Op.: 111-116 °C.

IR-spektrum (nujol): 3260, 1694, 1550, 1165, 710,

663 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 0,8-2,7 (9H, m),

4,70 (2H, s), 7,16 (IH, s), 12,23 (IH, s).

7P. példa

2-Fenil-acetil-amino-4-klór-metil-tiazol

Op.: 100-103 °C.

IR-spektrum (nujol): 3180, 3060, 1655, 1335, 1310,

1140, 785,730,690 cm-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,79 (2H, s), 4,73 (2H, s), 7,26 (IH, s), 7,36 (5H, s), 12,50 (IH, s). Tömegspektrum (m/e): 266 (M⁺), 268 (M⁺+2).

8P. példa

2-Butiril-amino-4-klór-metil-tiazol

Op.: 115-117 °C.

IR-spektrum (nujol): 3260, 1690, 1550, 1265, 710,

660 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 0,90 (3H, t,

J=7 Hz), 1,63 (2H, s, J = 7 Hz), 2,40 (2H, t,

J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 7,16 (IH, s), 12,20 (IH, s). Tömegspektrum (m/e): 218 (M⁺), 220 (M⁺+2).

9P. példa

2-Ciklopropil-karbonil-amino-4-klór-metil-tiazol

Op.: 177-178 °C.

IR-spektrum (nujol): 3190, 3090, 1657, 1553, 1197,

710 cm¹.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 0,8-1,8 (5H, m), 4,57 (2H, s), 6,90 (IH, s), 9,80 (IH, széles s).

10P, példa

2-Etoxi-karbonil-amino-4-klór-metil-tiazol IR-spektrum (nujol): 3175, 1716, 1573, 1290, 1245,

706 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,27 (3H, t,

J = 6,6 Hz), 4,23 (2H, q, J = 6,6 Hz), 4,69 (2H, s),

7,23 (lH,s).

Tömegspektrum (m/e): 220 (M⁺).

HU 207 315 B

IIP. példa

2-[(2R)-2-Acetoxi-propionil-amino)-4-klór-metiltiazol

IR-spektrum (nujol): 1744,1705,1547,1230 cm^-1. NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 1,55 (3H, d,

J=7,2 Hz), 2,16 (3H, s), 4,54 (2H, s), 5,38 (1H, q, J-7,2 Hz), 6,90 (1H, s), 9,5 (1H, széles s);

[α]^4= 36°(c=0,l, dimetil-formamidban).

12P. példa

2-[(2S)-2-Acetoxi-propionil-amino]-4-klór-metiltiazol.

IR-spektrum (nujol): 1744, 1705,1547, 1230 cm^-1. 13P. példa

2-(3-Metoxi-propionil-amino)-4-klór-metil-tiazol Op.: 110-113 °C (etil-acetátból átkrístályosítva).

IR-spektrum (nujol): 3190, 3075, 1658, 1565, 1113, 774 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,76 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,46 (3H, s), 3,76 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,60 (2H, s), 6,95 (1H, s), 9,87 (1H, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 234 (M⁺).

14P. példa

2-(3-Acetoxi-propionil-amino)-4-klór-metil-tiazol Op.: 118-119 °C (kloroform-tetraklór-metán elegyéből átkrístályosítva).

IR-spektrum (nujol): 3200, 3090, 1740, 1660, 1565 cm’.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,98 (3H, s), 2,77 (2H, t, J-6,0 Hz), 4,28 (2H, t, J-6,0 Hz), 4,70 (2H, s), 7,23 (1H, s), 9,27 (1H, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 262 (M⁺).

15P. példa

2-(3-Metoxi-karbonil-propionil-amino)-4-klór-metil-tiazol

Op.: 135-138 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3275, 3225, 1735, 1695, 1560 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,69 (4H, s), 3,62 (3H, s), 4,72 (2H, s), 7,22 (1H, s), 12,25 (1H, széles)

Tömegspektrum (m/e): 262 (M⁺).

16P. példa

2-(N-Metil-N-propionil-amino)-4-klór-metil-tiazol

IR-spektrum (nujol): 3100, 1672,1123,790, 713 cm-’. NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 1,27, (3H, t,

J-8,0 Hz), 2,68 (2H, q, J-8,0 Hz), 3,72 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,97 (1H, s).

17P. példa

0,5 g 2-amino-4-klór-metil-tiazol-hidroklorid 5 ml

Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához 0,24 ml piridin jelenlétében 0,17 g metil-izocianátot adunk. 4 óra elteltével további 0,1 g metil-izocianátot adunk az elegyhez.

óra múlva ismetelten 0,1 g metil-izocianátot adunk az elegyhez, majd 50 °C hőmérsékleten 3,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután 20 ml vízbe öntjük, és kétszer 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanol és n-hexán elegyéből átkristályosítva 230 mg 2-(3-metil-ureido)-4-klór-metil-tiazolt kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3400, 3250, 3100, 1705, 1650 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,67 (3H, d, J-5,0 Hz), 4,63 (2H, s), 6,4 (1H, széles s), 7,03 (1H, s), 10,58 (1H, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 205 (M⁺).

18P. példa

10,0 g 3-(l-acetil-4-piperidil)-indol, 6,48 g brómbenzol, 5,70 g kálium-karbonát és 0,26 g réz(II)-oxid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyét 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és kloroformmal hígítjuk, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 400 g alumínium-oxidon oszlop-kromatográfiának vetjük alá, eluensként toluol-etil-acetát (20:1, tf/tf) elegyet alkalmazva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 10,19 g 3-(l-acetil-4-piperidil)-l-fenil-indolt kapunk.

IR-spektrum (film): 1640, 1600, 1500, 1220, 745,

700 cm¹.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 1,4-3,5 (7H, m), (3H, s), 3,93 (1H, széles d, J- 13,5 Hz), 4,77 (1H, széles d, J- 13,5 Hz), 7,08 (1H, s), 7,45 (5H, s), 7,0-7,8 (4H, m).

Tömegspektrum (m/e): 318 (M⁺).

19P. példa

5,0 g 3-(l-acetil-4-piperidil)-l-fenil-indol és 30 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldat 30 ml etanollal készített elegyét 7,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez további 30 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt ledesztilláljuk, és az olajos maradékot kloroform és metanol 30:1 (tf/tf) arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az elúciót kloroform és metanol 100:1 és 5:1 (tf/tf) közötti arány elegyével végezve.

A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,0 g l-fenil-3-(4-piperidil)-indolt kapunk. Az alábbiakban megadott fizikai állandók a hidrokloridra vonatkoznak:

Op.: 279-282 °C.

IR-spektrum (nujol): 2800-2300, 1595, 1500, 1230,

780,750,700 cm¹.

HU 207 315 B

NMR-spektrum (CF₃COOD, delta): 1,8-4,0 (9H, m),

7,0-8,0 (5H, m), 7,45 (5H, s).

Tömegspektrum (m/e): 276 (M+-HC1).

20P. példa

3,0 g 3-(l-acetil-l,4-dihidro-4-piridil)-5-metoxi-indolt 150 ml forró etanolban oldunk, és a hidrogénezést 0,25 g Adams-katalizátorral végezzük. Az elegyet ezután szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 3-(l-acetil-4-piperidil)-5-metoxi-indolt tartalmazó maradékot kapunk. Ezt a maradékot 22 ml 2 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatban és 30 ml etanolban oldjuk, majd 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt ezután ledesztilláljuk, és a maradékot lehűtjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 1,92 g 5-metoxi-3-(4-piperidil)-indolt kapunk.

Op.: 173-175 °C.

IR-spektrum (nujol): 3310, 1215,1030,795 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-2,1 (4H, m),

2,27 (IH, s), 2,4-3,3 (5H, m), 3,72 (3H, s), 6,64 (IH, dd, J=3 Hz és 9 Hz), 6,95 (2H, d, J= 1,5 Hz),

7,16 (IH, d, J=9 Hz), 10,48 (IH, s). Tömegspektrum (m/e): 230 (M⁺).

2IP. példa

48,2 g 3-(l-acetil-4-piperidil)-indol 1 1 ecetsavval készített oldatához 15-20 °C hőmérsékleten lassan, 1,5 órán át 95 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk, és közben az elegyet keverjük. Ezután a keverést szobahőmérsékleten további 3 órán át folytatjuk, majd további 10 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 1,5 1 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és háromszor 1-11 etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 200 ml tetrahidro-furán és 300 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidoldat elegyében oldjuk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 600 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 50:1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 41,1 g 3-(l-acetil-4-piperidil)-indolint kapunk.

IR-spektrum (film): 3340, 3000, 1640-1605 (széles) cm^-1.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 2,04 (3H, s), 1,0-4,8 (13H,m), 6,4-7,2 (4H, m).

22P. példa

41,1 g 3-(l-acetil-4-piperidiI)-indolin és 300 ml ecetsavanhidrid elegyét 3 órán át visszafolyatás közben fonalunk. Ezután az ecetsav-anhidrid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (100 ml), 100 ml vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 40:1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 32 g 3-(l-acetil-4-piperidil)-l-acetil-indolint kapunk.

Op.: 123-124 °C (etanol-diizopropil-éter-elegyből átkristályosítva).

IR-spektrum (nujol): 1655, 1640, 1485, 1410,760 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,93 (3H, s), 2,15 (3H, s), 0,9-4,6 (12H, m), 6,8-7,3 (3H, m), 7,94 (IH, d, J=7,4Hz).

Tömegspektrum (m/e): 286 (M⁺).

23P. példa

0,3 g 3-(l-acetil-4-piperidil)-l-acetil-indolin 5 ml tömény kénsavval készített oldatához kis részletekben 0,12 g kálium-nitrátot adunk 10 °C alatti hőmérsékleten, keverés közben. Az elegyet ezután ugyenezen a hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk. A vizes oldatot 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform-metanol elegyet alkalmazva. Ily módon 0,12 g 3-( 1 -acetil-4-piperidil)-5-nitro-indolintkapunk.

Op.: 174-177 °C (etanol-víz elegyből átkristályosítva).

IR-spektrum (nujol): 3240, 1620, 1610, 1310, 1280,

1260 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,95 (3H, s), 0,94,7 (12H, m), 6,37 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,16 (IH, s),

7,73 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (IH, dd, J = 9,0 Hz és

2,0 Hz).

Tömegspektrum (m/e): 289 (M⁺).

24P. példa

10,0 g 3-(l-acetil-4-piperidil)-5-nitro-indolin, 17 g mangán-dioxid és 100 ml nitro-benzol elegyét 1 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítjük, miközben a reakcióelegybe nitrogén-gázt vezetünk. A reakcióelegyet lehűtjük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A maradékot kloroform és metanol 10:1 (tf/tf) arányú elegyével mossuk, majd a mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítjük és bepároljuk. A maradékot kloroform és metanol 1:1 (tf/tf) arányú elegyében (400 ml) oldjuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepárolva 4,67 g 3-( 1 -acetil-4-piperidil)-5-nitro-indolt kapunk.

Op.: 238-241 °C (metanolból átkristályosítva). IR-spektrum (nujol): 3250, 1625, 1615, 1515, 1330,

1110, 1000, 740 cm-'.

HU 207 315 Β

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,02 (3H, s), 1.24,7 (9H, m), 7,3-8,5 (4H, m), 11,49 (IH, széles s). Tömegspektrum (m/e): 287 (M⁺).

25P. példa g 3-(l-acetil-4-piperidil)-5-nitro-indol, 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml etanol elegyét 2 órán át visszafolyatás közben fomaljuk, A reakcióelegyet lehűtjük és a kapott csapadékot kiszűrjük. A szilárd anyagot etanol-víz elegyből átkristályosítjuk, és így 2,64 g 3-(4-piperidil)-5-nitro-indolt kapunk.

Op.: 233-239 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3350, 3140, 1520, 1340, 1330,

1315,1260, 1100 cm’¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-3,6 (10H, m),

7,28 (IH, s), 7,42 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (IH, dd, ,1=2,0 Hz és 9,0 Hz), 8,44 (IH, d, J = 2,0 Hz). Tömegspektrum (m/e): 245 (M⁺).

26P. példa (1) 69 g 2-amino-4-klór-metil-tiazol-hidroklorid és

500 ml víz elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradék pH-értékét 37 g kálium-hidroxid 300 ml metanollal készített oldatával jéghűtés és keverés közben 7,5-re állítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva 2-amino-4-hidroxi-metil-tiazolt tartalmazó maradékot kapunk. A maradékhoz 20 ml piridint adunk és az elegyet lehűtjük majd 81 ml ecetsav-anhidridet csepegtetünk hozzá 40 perc alatt, 7-8 °C hőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk, és a maradékot 400 ml kloroformban oldjuk. A szerves fázist 150 ml 1 n sósavval, 150 ml vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepároljuk, és így 72,04 g 2-acetil-amino-4acetoxi-metil-tiazolt kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3190, 3075, 1741, 1722, 1650,

1580, 1260, 736 cm-'.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 2,08 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (IH, s), 10,30 (IH, széles)

Tömegspektrum (m/e): 214 (M⁺).

(2) 72 g 2-acetil-amino-4-acetoxi-metil-tiazol,

23,2 g kálium-karbonát, 1,11 metanol és 0,1 1 víz elegyét 3 óra 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 2 n sósavval semlegesítjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 ml kloroform-metanol (1:1, tf/tfj arányú elegyet adunk, és a keveréket melegítjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 10:1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 41,11 g 2-acetil-amino4-hidroxi-metil-tiazolt kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3370, 3180, 1658, 1563. 1290,

730 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,14 (3H, s), 4,48 (2H, s), 5,12 (IH, széles s), 6,88 (IH, s), 12,0 (IH, széless).

Tömegspektrum (m/e): 172 (M⁺).

(3) 41 g 2-acetil-amino-4-hidroxi-metil-tiazol

2870 ml kloroform és 164 ml metanol elegyével készített oldatához erős keverés közben, 1 óra 20 perc alatt 410 g mangán-dioxidot adunk. A reakcióelegyet szűrjük, és a maradékot kloroform és etanol 10: 1 (tf/tf) arányú elegyéhez (410 ml) adjuk. Az elegyet keverés közben melegítjük, majd szűrjük. A maradékhoz kloroform és etanol 10:1 (tf/tf) arányú elegyének hozzáadásával (160 ml) mossuk. A szűrleteket és mosófolyadékokat egyesítjük, és bepároljuk. Ily módon 35,04 g 2-acetil-amino-4-formil-tiazolt kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3180, 3100, 1690, 1670, 1275,

740 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,15 (3H, s), 8,23 (IH, s), 9,77 (IH, s), 12,37 (IH, széles s).

(4) 6,05 g 2-acetil-amino-4-formil-tiazol, 10,82 g formil-metilidén-trifenil-foszforán és 360 ml kloroform elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk és kloroformmal mossuk. Ily módon 4,52 g 2-acetii-amino-4-(2-formilvinil)-tiazolt kapunk.

A szűrletet és mosófolyadékokat egyesítjük, bepároljuk és állás után további 0,57 g fenti vegyületet kapunk.

Op.: 262,5-263 °C (etanolból átkristályosítva). IR-spektrum (nujol): 3180, 3080, 1666. 1640, 1623,

1120, 756 cm¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,20 (3H, s), 6,67 (IH, dd), J=15,0 és 8,0 Hz), 7,70 (IH, d,

J= 15,0 Hz), 7,80 (IH, s), 9,72 (IH, d, J = 8,0 Hz),

12,30 (IH, széles s).

(5) 2,24 g 2-acetil-amino-4-(2-formiI-vinil)-tiazol Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához 11,2 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, és az eiegybe 4,5 órán át hidrogén-gázt vezetünk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 10: 1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 2,06 g 2-acetíl-amino-4-(2-formiletil)-tiazolt kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3170, 3060, 1724, 1644, 1379,

718 cm^-1.

NMR-spektrum (CDCI₃, delta): 2,23 (3H, s), 2,6-3,3 (4H, m), 6,57 (1H, s), 9,80 (1H, d, J = 1,0 Hz). Tömegspektrum (m/e): 198 (M⁺)· (6) 2,49 g 2-acetil-amino-4-(2-formil-etil)-tiazol 170 ml diizopropil-éterrel készített oldatához 120 mg nátrium-bórhidridet adunk jéggel történő hűtés közben, és az elegyet 1 órán át ugyezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 20: 1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,70 g 2-acetiI-amino-4-(3-hidroxipropil)-tiazolt kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3400, 3200, 3080, 1660,

1560 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,6-2,2 (2H, m),

2,5-3,0 (2H, m), 2,12 (3H, s), 3,31 (IH, s), 3,2-3,7 (2H, m), 6,72 (lH,s), 11,77 (lH,s). Tömegspektrum (m/e): 200 (M⁺).

HU 207 315 Β (7) 1,5 g 2-acetil-amino-4-(3-hidroxi-propil)-tiazol 2 ml kloroformmal készített szuszpenziójához

1,1 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 60 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakció befejezése után az elegyet jeges vízre öntjük, és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 1,50 g 2-acetil-amino-4-(3-klór-propil)-tiazolt kapunk.

Op.: 113-115 °C (toluol-n-hexán elegyből átkristályosítva).

IR-spektrum (nujol): 3200, 3060,1645, 1550 cm^-1. NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 2,10 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,54 (2H, t,

J=8,0 Hz), 6,55 (IH, s), 9,7 (IH, széles). Tömegspektrum (m/e): 218 (M⁺), 176,114.

/. példa

480 mg 2-acetil-amino-4-klór-metil-tiazol, 500 mg

3-(4-piperidil)-indol és 310 mg nátrium-hidrogén-karbonát elegyét 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 7 ml tetrahidro-furán elegyében 1 óra 40 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 50 ml víz hozzáadása után a maradékot kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 30:1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. Az eluátumokból 270 mg 2-acetil-amino-4-[4-(3-indolil)-piperidinometil]-tiazolt kapunk.

Op.: 204-207 °C (etanolból átkristályosítva). IR-spektrum (nujol): 3400, 3165, 1686, 1263, 1004,

758, 747 cm-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,32 (3H, s), 1,4—

3,2 (9H, m), 3,52 (2H, s), 6,8-7,65 (6H, m), 10,70 (IH, s), 12,08 (lH,s).

Tömegspektrum (m/e): 354 (M⁺).

Elemanalízis a C|9H₂₂N₄OS képlet alapján: számított: C: 64,38, H: 6,26, N: 15,81%;

talált: C: 64,40, H: 6,06, N: 15,67%.

2. példa g 2-acetil-amino-4-(2-klór-etil)-tiazol, 0,98 g 3-(4piperidil)-indol, 620 mg nátrium-hidrogén-karbonát és 810 mg kálium-jodid elegyét 14 ml tetrahidro-furán és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében 4 óra 10 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután háromszor 0,5 g 2-acetil-amino-4-(2-klór-etiI)-triazolt adunk hozzá, majd az elegyet további 2 óra 20 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroform és metanol 10:1 (tf/tf) arányú elegyével (100 ml) extraháljuk, és az extraktumot egymás után vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 10:1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. Az eluátumból 500 mg 2-acetil-amino-4-{(2-[4-(3-indolil)-piperidino]-etil }-tiazolt nyerünk.

Op.: 203-204 °C (etanolból átkristályosítva). Tömegspektrum: 368 (M⁺).

IR-spektrum (nujol): 3275, 1663, 1560, 1305, 1106,

740 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,13 (3H, s), 1,43,4 (13H, m), 6,80 (IH, s), 6,8-7,7 (5H, m), 10,79 (IH, s), 12,03 (IH, széles s).

Elemanalízis a C20H24N4OS képlet alapján: számított C: 65,19, H: 6,56, N: 15,20%;

talált: C: 65,30, H: 6,77, N: 15,21%.

3. példa

0,42 2-pivaloil-amino-4-klór-metil-tiazol, 0,34 g 3(4-piperidil)-indol, 0,23 g nátrium-hidrogén-karbonát,

4,2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és nyomnyi minnyiségű nátrium-jodid elegyét 2 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet kloroform és metanol 11:1 (tf/tf) arányú elegyével mossuk. A mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 280 mg 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-pivaloil-amino-tiazolt kapunk.

Op.: 93-96 °C.

IR-spektrum (nujol): 3235, 1684, 1165, 1148, 1045,

750 cm^-1.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 1,33 (9H, s), 1,5-3,4 (9H, m), 3,56 (2H, s), 6,73 (IH, s), 6,9-7,8 (5H, m),

8,10 (IH, széles s), 9,00 (IH, széles s);

Elemanalízis a C₂₂H₂₈N₄OSxC₂H₅OH képlet alapján:

számított: C: 65,12, H: 7,74, N: 12,65%;

talált: C: 65,11, H: 7,77, N: 12,60%.

4. példa

0,8 g 2-ciklopropil-karbonil-amino-4-klór-metil-tiazol, 0,74 g 3-(4-piperidil)-indol, 0,34 g nátrium-hidrogén-karbonát és 3,7 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 45 percen át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a 3. példa szerint eljárva, 0,41 g 4-[4-(3-indoIil)-piperidino-metil]-2-ciklopropil-karbonil-amino-tiazolt kapunk.

Op.: 120-132 °C (acetonitrilből átkristályosítva) IR-spektrum (nujol): 3560, 3420, 1673, 1550, 1270,

1190, 1000 cm-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 0,6-1,3 (4H, m),

1,5-3,7 (10H, m), 3,57 (2H, s), 6,8-7,8 (6H, m),

10,90 (IH, s), 12,27 (lH,s).

Tömegspektrum (m/e): 380 (M⁺)·

Elemanalízis a C2iH₂₄N₄OSxH₂O képlet alapján: számított: C: 63,29, H: 6,58, N: 14,06%;

talált: C: 63,44, H: 6,86, N: 14,00%.

5. példa

Nitrogén-gázáramban 1,0 g 2-(3-metil-ureido)-4klór-metil-tiazol, 0,98 g 3-(4-piperidil)-indol, 0,45 g

HU 207 315 Β nátrium-hidrogén-karbonát és 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 80-90 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a maradékot szilikagél lel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként kloroform és metanol 10: 1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánból kicsapjuk, és így 540 mg 4-[4-(3indolil)-piperidino-metil]-2-(3-metil-ureido)-tiazolt kapunk.

Op.: 222-224 °C [(bomlás közben), víz-etanol elegyből történő átkristályosítás után],

IR-spektrum (nujol): 3350, 1715, 1680, 1550 cm*¹. NMR-spektrum (DMSO^J_f„ delta): 1,5-3,2 (12H, m),

3,50 (2H, széles s), 6,50 (IH, m), 6,8-7,2 (2H, m),

7,05 (IH, d, ,1 = 2,0 Hz), 7,08 (IH, s), 7,38 (IH, dd,

J = 2,0 Hz és 7,0 Hz), 7,55 (IH, dd, J = 2,0 Hz és

7,0 Hz), 10,7 (1H, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 369 (M⁺).

Elemanalízis a C_!9H₂₃NjOS képlet alapján: számított: C: 61,76,' H: 6,27, N: 18,95%;

talált: C: 62,14, H: 6,16, N: 18,61%.

ó. példa

5.11 g 2-propionil-amino-4-klór-metil-tiazol, 5 g (4-piperidil)-indol, 2,31 g nátrium-hidrogén-karbonát és 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 102-103 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, miközben nitrogéngázt vezetünk az elegybe. Azt azután szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és az oszlopot kloroform és metanol 11:1 (tf/tf) arányú elegyével eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd etanolt adunk hozzá. Az oldatot ismét bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel trituráljuk. Ily módon 6,50 g 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-propionil-amino-tiazolt kapunk.

Op.: 191,5-195 °C.

IR-spektrum (nujol): 3380, 1673, 1540, 1180, 738 cm*¹. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,07 (3H, t,

J=7,2Hz), 1,2-3,8 (IH, m), 6,8-7,7 (6H, m), 10,66 (IH, széles s), 12,05 (IH, széles s).

Az előző, 1-6. példákban leírtak szerint eljárva, az alábbi, 7-51. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő:

7. példa

2-Acetil-amino-4-{3-[4-(3-indolil)-piperidino]-propil }-tiazol

Op.: 168,5-170 °C (etanolból átkristályosítva). IR-spektrum (nujol): 3300, 3100, 1670, 1570, 1300,

985,750 cm-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₍„ delta): 1,4-3,3 (15H, m),

2.12 (3H, s), 6,70 (IH, s), 6,8-7,7 (5H, m), 10,70 (IH, széles s), 12.00 (IH, széles s).

8. példa

2-Acetil-amino-4-[4-(3-indolil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-l-il-metilj-tiazol

Op.: 217-219 °C.

IR-spektrum (nujol): 3150, 1653, 1310,1125, 7500111-¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,14 (3H, s), 2,43,5 (6H, m), 3,64 (2H, s), 6,10 (IH, széles s), 6,97 (IH, s),6,9-8,1 (5H,m), 11,05 (IH, széless), 12,00 (IH, széles s).

Elemanalízis a C|₉H₂oN₄OSxl/3 CHC1₃ képlet alapján:

számított: C: 59,20 H: 5,22, N: 14,28%;

talált: C: 58,80, H: 5,34, N: 14,02%.

9. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-benzoil-aminotiazol

Op.: 104-106 °C (etanolból átkristályosítva). IR-spektrum (nujol): 3150, 1670, 1300, 1097, 995,

745,705 cnr¹.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 1,4-3,3 (9H, m), 3,37 (2H, s), 6,78 (2H, s), 6,9-8,4 (12H, m).

Elemanalízis a O24H₂4N₄OSxC₂H₅OH képlet alapján:

számított: C:67,51, H: 6,54, N: 12,11%;

talált: C:67,70, H: 6,42, N: 12,13%.

10. példa

4-[4-(3-Indoli l)-piperídino-metil]-2-(3,3-dimetilbutiril-amino)-tiazol

Op.: 224,5-226 °C.

IR-spektrum (nujol): 3390, 3248, 1650, 1548, 1327,

740 cm-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,03 (9H, s), 2,33 (2H, s), 1,3-3,3 (9H, m), 3,53 (2H, s), 6,95 (IH, s),

7,0-7,8 (5H, m), 10,75 (IH, s), 12,03 (IH, s).

Elemanalízis a C₂₃H₃₀N₄OS képlet alapján: számított: C: 67,28, H: 7,36, N: 13,65%;

talált: 0:67,58, H: 6,95, N: 13,54%.

//. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-valeril-aminotiazol

Op.: 142-144 °C.

IR-spektrum (nujol): 3240, 1693, 1553, 1105,745 cm-'. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 0,8-3,7 (18H, m),

3,55 (2H, s), 6,92 (IH, s), 6,9-7,7 (5H, m), 10,73 (lH,s), 12,05 (IH, széles s).

Elemanalízis a C₂₂H₂8N₄OSxC₂H₅OH képlet alapján:

számított: C:65,13, H: 7,74, N: 12,66%;

talált: C: 64,60, H: 7,56, N: 12,63%.

12. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperídino-metil]-2-formil-aminotiazol

Op.: 217-221 °C.

IR-spektrum (nujol): 3460, 1690, 1562, 1280, 852,

755 cm-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,8 (9H, m),

3,51 (2H, s), 6,8-7,7 (6H, m), 8,45 (IH, s), 10,70 (IH, széles s), 12,13 (1H, széles s).

Elemanalízis a C|₈H₂₀N₄OS képlet alapján: számított: 0:63,51, H: 5,92, N: 16,46%;

talált; C: 63,54, ; H: 5,78, N: 16,31%..

HU 207 315 Β

73. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-butiril-aminotiazol

Op.: 163-165 °C (etanolból átkristályosítva).

IR-spektrum (nujol): 3200 (széles), 1690, 1555, 745 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 0,90 (3H, t, J-7,5 Hz), 1,07 (3H, t, J=7,5 Hz), 3,53 (2H, s),

4,33 (IH, széles s), 6,92 (IH, s), 6,9-7,7 (5H, m), 10,70 (IH, s), 12,02 (IH, s).

Tömegspektrum (m/e): 382 (M⁺-C₂H₅OH).

Elemanalízis a C₂|H₂₆N₄OSxC₂H₅OH képlet alapján:

számított: C: 64,45, H: 7,52, N: 13,07%;

talált: C: 64,19, H: 7,54, N: 13,07%.

14. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-fenil-acetiIamino-tiazol

Op.: 190-191 °C (etanolból átkristályosítva).

IR-spektrum (nujol): 3250,1660,1555,1545,735 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,52 (2H, s), 3,74 (2H, s), 6,92 (IH, s), 7,31 (5H, s), 6,9-7,7 (5H, m), 10,70 (IH, s), 12,33 (IH, s).

Tömegspektrum (m/e): 430 (M⁺).

Elemanalízis a C₂₅H₂₆N₄OS képlet alapján:

számított: C: 69,74, H: 6,09, N: 13,01%;

talált: C: 69,48, H: 5,93, N: 13,16%.

75. példa

4-[4-(5-Metoxi-3-indolil)-piperidino-metil]-2-acetil-amino-tiazol

Op.: 123-133 °C.

IR-spektrum (nujol): 3420, 1690, 1570, 1290, 1220, 810 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-2,4 (4H, m), 2,11 (3H, s), 2,5-3,2 (5H, m), 3,34 (2H, s), 3,52 (2H, s), 3,74 (3H, s), 6,70 (IH, dd, J=3 Hz és 9 Hz), 6,90 (IH, s), 6,98 (IH, d, J = 3 Hz), 7,03 (IH, d, J=3 Hz), 7,23 (IH, d, J = 9 Hz), 10,55 (IH, s), 12,05 (IH, s).

Tömegspektrum (m/e): 384 (M⁺-H₂0).

Elemanalízis a C₂₀H₂₄N₄O₂SxH₂O képlet alapján:

számított: C: 59,68, H:6,51, N: 13,92%;

talált: C: 59,70, H: 6,61, N: 13,70%.

16. példa

4-[4-(l-Fenil-3-indolil)-piperidino-metil]-2-acetilamino-tiazol

Op.: 185-187 °C.

IR-spektrum (nujol): 3400-3200 (széles), 1690, 1500, 1265,745 cm-¹.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 1,6-3,3 (9H, m), 2,23 (3H, s), 3,59 (2H, s), 6,77 (IH, s), 7,09 (IH, s), 7,45 (5H, s), 7,0-7,8 (4H, m), 10,0 (IH, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 430 (M⁺).

Elemanalízis a C₂₅H₂₆N₄OS képlet alapján:

számított: C:69,74, H: 6,09, N: 13,01%;

talált: C: 69,78, H: 5,92, N: 12,72%.

77. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-metil-aminotiazol

Op.: 145-147 °C (acetonitrilből átkristályosítva). IR-spektrum (nujol): 3370, 3230,1580, 990,732 cm¹. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,2 (9H, m),

2,86 (3H, s), 2,78 (IH, s), 3,39 (2H, s), 6,39 (IH, s),

6,7-7,8 (5H, s), 10,76 (IH, s).

Tömegspektrum (m/e): 326 (M⁺).

Elemanalízis a C|₈H₂₂N₄S képlet alapján: számított: C: 66,23, H: 6,79, N: 17,16%;

talált: C: 66,53 H: 6,78, N: 17,28%.

18. példa

4-[4-(3-IndoliI)-piperidino-metil]-2-etil-amino-tiazol

Op.: 159-160 °C (acetonitrilből átkristályosítva). IR-spektrum (nujol): 3380, 3210, 1548, 1525, 740,

700 cm¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,29 (3H, t,

J=7,0 Hz), 1,5-3,5 (12H, m), 3,40 (2H, s), 6,36 (IH, s), 6,8-7,8 (5H, m), 10,77 (IH, s). Tömegspektrum (m/e): 340 (M⁺).

Elemanalízis a C_I9H₂₄N₄S képlet alapján: számított: C: 67,02, H: 7,10, N: 16,45%;

talált: C: 67,28, H: 7,25, N: 16,75%.

79. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-etoxi-karbonilamino-tiazol

Op.: 85 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3440,1725,1563,1075,740 cm¹. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,27 (3H, t,

J = 6,4 Hz), 1,5-3,5 (9H, m), 3,52 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 6,4 Hz) 6,94 (IH, s), 7,0-7,8 (5H, m), 10,75 (IH, s), 11,60 (IH, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 384 (M⁺).

Elemanalízis a C₂₀H₂₄N₄O₂Sxl/l OCHC1₃ képlet alapján:

számított: C: 60,60, H: 6,13, N: 14,13%;

talált: C: 61,02, H: 6,10, N: 13,75%.

20. példa

4-[4-(l-Metil-3-indolil)-piperidino-metil]-2-acetilamino-tiazol

Op.: 176-177 °C (etanolból átkristályosítva). IR-spektrum (nujol): 3150,1690,1550,1279,743 cm¹. NMR-spektrum (DMSO-d_ó> delta): 1,5-3,7 (9H, m), 2,16 (3H, s), 3,55 (2H, s), 3,74 (3H, s), 6,8-7,8 (6H, m). Tömegspektrum (m/e): 368 (M⁺).

Elemanalízis a C₂₀H₂₄N₄OS képlet alapján: számított: C:65,19, H: 6,56, N: 15,20%;

talált: C: 65,24, H: 6,22, N: 15,08%.

27. példa

4-[4-(5-Nitro-3-indolil)-piperidino-metil]-2-propionil-amino-tiazol

Op.: 222-224 °C.

IR-spektrum (nujol): 3290, 1670, 1575, 1520, 1330,

1250, 1100,735 cm¹.

HU 207 315 Β

NMR-spektrum (DMSO-d_ó, delta): 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,4-3,5 (9H, m), 3,50 (2H, s), 6,85 (IH, s), 7,3-8,5 (4H, m), 11,48 (IH, széles s), 11,91 (1H, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 413 (M⁺).

Elemanalízis a C₂oH₂₃N₅0₃Sxl/5 C₂H₅OH képlet alapján:

számított: C: 57,97, H: 5,73, N: 16,57%;

talált: C: 57,78, H: 5,49, N: 16,38%.

22. példa

4-[4-(3-Indolil-piperidino-metil]-2-[(2R)-2-acetoxipropionil-aminoj-tiazol

IR-spektrum (nujol): 3430, 1744, 1692, 1550,

1463 cm^-1.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 1,55 (3H, d,

J = 6,9 Hz), 1,6-3,3 (9H, m), 2,17 (3H, s), 3,55 (2H, s), 5,38 (IH, 1, J = 6,9 Hz), 6,8-8,1 (8H, m).

[0/)0^= 12,0 ° (c = 0,1, dimetil-formamidban). Tömegspektrum (m/e): 426 (M⁺).

23. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metilp2-[(2S)-2-acetoxi-propionil-amino]-tiazol

IR-spektmm (nujol): 3430, 1744, 1692, 1550,

1463 cm^-1.

24. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3-metoxi-propionil-amino)-tiazol

Op.: 157-158 °C (metanolból átkristályosítva.

IR-spektrum (nujol): 3200, 1696, 1554, 1106, 740 cm’¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,5 (9H, m), 2,65, (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,23 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,63 (2h, t, J = 6,0 Hz), 6,8-7,6 (6H, m), 10,7 (IH, s), 12,06 (IH, s).

Tömegspektrum (m/e): 398 (M⁺).

Elemanalízis a C₂₁H_2f,N₄O₂S képlet alapján:

számított: C: 63,29, ^_H:6,58, N: 14,06%;

talált: 0:63,78, H: 6,64, N: 14,17%.

25. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-nietil]-2-(3-acetoxi-propionil-amino)-tiazol

Op.: 73-75 °C.

IR-spektrum (nujol): 3610, 3430, 1714, 1680,

1565 cm’¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-2,4 (6H, m), 2,0 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,6-3,25 (3H, m), 3,54 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,95 (IH, s), 7,06 (IH, d, J = 2,0 Hz), 6,8-7,15 (2H, m), 7,33 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 7,0 Hz), 7,51 (IH, dd, J = 2,0Hzés 7,0 Hz), 10,71 (IH, széles), 12,17 (IH, széles).

Elemanalízis a C₂₂H_2öN₄O₃Sx2 H₂O képlet alapján:

számított: 0:57,12, . H: 6,54,. N: 12,11%;

talált: 0:57,38, H: 6,57, N: 12,07%.

26. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3-metoxi-karbonil-propionil-amino)-tiazol

Op.: 101-107 °C (víz-etanol elegybó'l átkristályosítva).

IR-spektrum (nujol): 3410, 1735, 1695, 1585 cm^-i. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,4-2,4 (7H, m),

2,8-3,15 (2H, m), 2,69 (4H, s), 3,54 (2H, s), 3,62 (3H, s), 6,93 (IH, s), 6,8-7,2 (2H, m), 7,07 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (IH, dd, J = 2.0 Hz és 7,0 Hz), 7,53 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 7,0 Hz), 10,71 (IH, széles),

12,1 (IH, széles).

Tömegspektrum (m/e): 426 (M⁺), 394.

Elamanalízis a C₂₂H₂₆N₄O₃SxH₂O képlet alapján:

számított: C; 59,44, H: 6,35, N: 12,60%;

talált: C: 59,84, H: 6,43, N: 12,62%.

27. példa

4-[4-(3-IndoliI)-piperidino-metiI]-2-(N-metil-Npropionil-amino)-tiazol Op.: 167-167,5 °C.

IR-spektrum (nujol): 3150, 1670, 1490, 1123,735 cm’¹. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,10 (3H, t,

J = 7,5 Hz), 1,4-3,4 (9H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,56 (2H, s), 3,63 (3H, s), 6,8-7,7 (6H, m), 10,70 (IH, s).

Tömegspektrum (m/e): 382 (M⁺).

Elamanalízis a C₂iH₂₆N₄OS képlet alapján:

számított: C: 65,94, H: 6,85, Ν: 14,65%;

talált: C: 66,44, H: 6,92, Ν: 14,74%.

28. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-acetil-amino5-klór-tiazol

Op.: 145 °C (bomlás közben); etanolból átkristályosítva.

IR-spektrum (nujol): 3440, 1685, 1574, 1300, 740 cm’¹. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-3,6 (9H, m),

2,13 (3H, s), 3,55 (2H, s), 6,8-7,7 (5H, m), 10,77 OH, s).

Tömegspektrum (m/e): 390 (M⁺+2), 388 (M⁺⁾.

Elamanalízis a C₁₉H₂₁ClN₄OSxH₂Oxl/2 C₂H₅OH képlet alapján:

számított: C: 56,07, H: 5,78, N: 13,62%;

talált: C: 56,43, H: 5,60, N: 13,96%.

29. példa

2-Amino-4-[4-(3-IndoliI)-piperidino-metil]-tiazol

Op.: 195-198 °C.

IR-spektrum (nujol): 3300, 1380, 1330, 1092, 980,

735 cm¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,4-3,4 (IH, m),

6,30 (IH, s), 6,77 (2H, s), 6,8-7,7 (5H, s), 10,7 (IH, s).

30. példa

2-Amino-4-{2-[4-(3-Indolil)-piperidino-etil}-tiazol Op.: 173,5-176,0 °C. '

IR-spektrum (nujol): 3425, 3250, 1615, 1505, 1340, 1120,750 cnr¹.

HU 207 315 Β

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-3,3 (13H, m), 6,15 (IH, s), 6,74 (2H, s), 6,8-7,7 (5H, m), 10,70 (IH, széles s).

31. példa

4-{3-[4-(3-Indolil)-piperidino-propÍl }-2-amino-tiazol

Op.: 108-109 °C.

IR-spektrum (nujol): 3450, 3100,1635,1530 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,0 (15H, m),

6,03 (IH, s), 6,68 (2H, s), 6,9-7,5 (5H, m).

32. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metiI]-2-metil-amino-tiazol

Op.: 215-217 °C.

IR-spektrum (nujol): 3310, 1380, 1260, 1116, 967, 743 cm¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,3 (9H, m),

2,80 (3H, s), 3,50 (2H, s), 6,68 (IH, s), 6,8-7,7 (5H, m), 10,72 (IH, s).

33. példa

4-{2-[4-(3-Indolil)-piperidino]-etil }-2-mezil-amino-tiazol

Op.: 141-144 °C.

IR-spektrum (nujol): 1120,1100,968, 740 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,4 (13H, m),

2,80 (3H, s), 6,41 (IH, s), 6,8-7,8 (5H, m), 10,70 (IH, széles s).

34. példa

4-{4-(3-Indolil)-piperidino-metiI }-2-izobutiril-amino-tiazol

Op.: 183-187 °C.

IR-spektrum (nujol): 3280, 3100, 1533, 1100, 758 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,14 (6H, d), 1,2— 3,7 (12H, m), 6,8-7,7 (6H, m), 10,70 (IH, széles s), 12,05 (IH, széles s).

35. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metÍI]-2-etil-szulfonilamino-tiazol

Op.: 181-186 °C (etanolból átkristályosítva).

IR-spektrum (nujol): 3270,1465,1110,1017,738 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,22 (3H, t,

J = 7,6 Hz), 1,5-3,7 (11H, m), 3,47 (2H, s), 6,57 (IH, s), 6,9-7,8 (5H, m), 9,46 (IH, széles s), 10,78 (IH, s).

36. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-izopropil-szulfonil-amino-tiazol-hidroklorid

Op.: 230-238 °C.

IR-spektrum (nujol): 3365, 1540, 1460, 1118, 883,

740 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,24 (6H, d,

J=4,2 Hz), 1,8-3,7 (12H, m), 4,27 (2H, s), 6,8-7,0 (6H, m).

37. példa

4-{2-[4-(3-Indolil)-piperidino-etil}-2-etil-szulfonilamino-tiazol-hidroklorid

Op.: 222-228 °C.

IR-spektrum (nujol): 3250, 2650, 1544, 1293, 1117, 890, 743 cm-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,22 (3H, t, J=7,8 Hz), 1,8-4,0 (17H, m), 6,40 (IH, s), 6,7-7,8 (5H, m), 10,75 (IH, széles s).

38. példa

4-{3-[4-(3-Indolil)-piperidino-propil)-2-mezil-amino-tiazol

Op.: 210-214 °C.

IR-spektrum (nujol): 3350, 1535 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-dg, delta): 1,5-3,3 (15H, m),

2,72 (3H, s), 5,80 (IH, széles s), 6,25 (IH, s),

6,9-7,5 (5H, m), 10,7 (IH, széles s).

39. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(2-acetoxi-acetil-amino)-tiazol

Op.: 140-144 °C.

IR-spektrum (nujol): 3410, 1750,1705, 1585 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-2,4 (5H, m),

2,13 (3H, s), 2,6-3,9 (4H, m), 3,54 (2H, széles s), 4,75 (2H, széles s), 6,8-7,2 (2H, m), 7,0 (IH, s), 7,08 (IH, d, J=2,0 Hz), 7,35 (IH, dd, J=2,0és 7,0 Hz), 7,55 (1Ή, dd, J = 2,0 és 7,0 Hz).

40. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(2-metoxi-acetil-amino)-tiazol-hidroklorid

Op.: 190-205 °C.

IR-spektrum (nujol): 3400, 2650, 2550, 1695, 1550 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,08 (3H, s),

4,20 (2H, s), 4,33 (2H, széles s), 1,9-3,8 (9H, m),

6,8-7,8 (6H, m), 10,88 (IH, széles s), 12,15 (IH, széles s).

41. példa

4-[4-(5-Amino-3-indolil)-piperidino-metil]-2-propionil-amino-tiazol

Op.: 115-118 °C (bomlás közben.

IR-spektrum (nujol): 3400, 3300, 3200, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200 cm'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,41 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,3-3,6 (9H, m), 3,50 (2H, s), 4,30 (2H, széles s), 6,3-7,0 (5H, m), 10,10 (IH, széles s), 11,88 (IH, széles s).

42. példa

4-[4-(5-Acetil-amino-3-indolil)-piperidino-metil]2-propionil-amino-tizazol Op.: 263-267 °C.

IR-spektrum (nujol): 3370, 1680, 1650, 1590,

1560 cm¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,08 (3H, d,

J = 9,0 Hz), 2,0 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=9,0 Hz),

HU 207 315 B

1,4-3,2 (9H, m), 3,48 (2H, s), 6,8-9,56 (5H, m),

10,55 (IH, széles s), 11,93 (IH, széles s).

43. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(D-laktoiI-amino)-tiazol

Op.: 213-216,5 °C.

IR-spektrum (nujol): 3360, 3190, 1663, 1570,

1138 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,4-3,6 (9H, m), 3,52 (2H, s), 4,30 (IH, q, J = 6,6 Hz), 5,6 (IH. széles s), 6,8-7,7 (6H, m), 10,68 (IH, s), 11,50 (IH. széless).

[α]ο⁵=5 °C (c = 0,12, dimetil-formamidban).

44. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(L-laktoil-amino)-tiazol

Op.: 212-216 °C.

[α]ο-⁵=-5 °C (c = 0.1, dimetil-formamidban).

45. példa

4-[4-(3-IndoIil)-piperidino-metil]-2-glikolil-aminotiazol

Op.: 185-188 °C.

IR-spektrum (nujol): 3250, 1680. 1530 cm'¹. NMR-spektrum (DMSO-d₍„ delta): 1,4-3,4 (9H, m),

3,51 (2H, s), 4,10 (2H, s), 6,8-7,2 (2H, m), 6,96 (IH, s), 7,07 (IH, d, .1 = 2,0 Hz), 7,35 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 7,0 Hz), 7,58 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 7,0 Hz), 10,65 (IH, széless).

46. példa

4-[4-(3-IndoIiI)-pipcridino-metil]-2-trifluor-acetilamino-tiazol

Op.: 244-247 °C.

IR-spektrum (nujol): 3340, 1594, 1238, 890 cm-'. NMR-spektrum (DMSO-d_ft, delta): 1.60-3,8 (10H, m),

4,20 (2H,s), 6,8-7,9 (6H, m), 10,83 (IH, s)

47. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-akriloil-aminotiazol

IR-spektrum (nujol): 3300 (széles), 1670, 1630, 1555 cm¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-2,4 (4H, m),

2,8-3,1 (2H, m), 3,2-3,4 (3H, m), 3,57 (2H, s), 5,87 (IH, dd, J = 8,0 Hz és 4.0 Hz), 6,45 (IH, d, J = 4,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,8-7,15 (2H, m), 7,0 (IH, s). 7,08 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,0 Hz és 2,0 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,0 Hz és 2,0Hz), 10,7 (IH. széles s), 12,3 (IH, széles).

48. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-krotonoil-amino-tiazol

Op.: 115-118 °C.

IR-spektrum (nujol): 3250, 1690, 1650, 1550 cnT¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,4-2,35 (7H, m),

1,87 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,8-3, l (2H, m), 3,52 (2H, s), 6,16 (IH, dd, J= 1,0 Hz és 15,0 Hz), 6,8-7,2 (5H, m), 7,31 (IH, dd, J = 8,0 Hz és 2,0 Hz), 7,51 (IH, dd, J = 8,0 Hz és 2,0 Hz), 10,69 (IH, széles s), 12,10 (IH, széless).

49. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3-karboxipropionil-amino)-tiazol

Op.: 165-175 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3150 (széles), 2550 (széles), 1680, 1550 cm-¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-2,4 (7H, m), 2,60 (4H, m), 2,8-3,2 (2H, m), 3,55 (2H, s), 6,93 (IH, s), 6,85-7,20 (2H, m), 7,07 (IH, d, J = 2,0 Hz),

7,33 (IH, dd, J = 3,0 Hz és 7,0 Hz), 7,53 (IH, dd, J = 3,0 Hz és 7,0 Hz), 10,73 (IH, széles), 12,2 (IH, széles).

50. példa

4-[4-(3-lndolil)-piperidino-metil]-2-(3-hidroxi-propionil-amino)-tiazol

Op.: 212-218 °C (bomlás közben).

IR-spektatm (nujol): 3200, 1650, 1550 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-2,3 (6H, m),

2,55 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,6-3,1 (3H, m), 3,51 (2H, s), 3,70 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,6 (IH, széles), 6,90 (IH, s), 7,05 (IH, d, J = 2,0 Hz), 6,8-7,1 (2H, m),

7.30 (IH, dd, J = 7,0 Hz és 2,0 Hz), 7,49 (IH, dd, .1 = 7,0 Hz és 2,0 Hz), 10,67 (IH, széles), 11,9 (IH, széles).

51. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3-morfolinopropionil-amino)-tiazol-dihidroklorid

Op.: 190-196 °C.

IR-spektrum (nujol): 3450, 3150, 2650, 1690, 1545 cnr¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, deka): 3,92 (4H, m), 4,32 (2H, széles), 6,86-7,16 (2H, m), 7,08 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 8,0 Hz), 7,59 (IH, s), 7,66 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 8,0 Hz), 10,9 (IH, széles), 10,15 (IH, széles), 10,6 (IH, széles), 12,54 (IH. széles).

52. példa

1,2 g 2-Acetil-amino-4-[4-(3-indolil)-piperidinometil]-tiazol 3 ml etanol és 9 ml 10%-os sósavval alkotott elegyét 80 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 12 ml 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, jéggel történő hűtés közben. A kapott kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítva 410 mg 2-amino-4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-tiazoit nyerünk.

Op.: 195-198 °C,

IR-spektrum (nujol): 3300, 1380, 1330, 1092, 980, 735 cnr¹.

HU 207 315 B

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,4-3,4 (11H, m),

6,30 (IH, s), 6,77 (2H, s), 6,8-7,7 (5H, m), 10,7 (IH, s).

Elamanalízis a C|₇H₂oN₄S képlet alapján: számított: C: 65,35, H: 6,45, N: 17,93%;

talált: C: 65,46, H: 6,42, N: 17,55%.

Az 52. példában leírtak szerint állítjuk elő az 53. és 54. példában megadott vegyületeket is:

53. példa

2-Amino-4-{2-[4-(3-indolil)-piperidino-etil}-tiazol

Op.: 173,5-176,0 °C (etanolból történő átkristályosítás után).

IR-spektrum (nujol): 3425, 3250, 1615, 1505, 1340,

1120,750 cm-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-3,3 (13H, m),

6,15 (IH, s), 6,74 (2H, s), 6,8-7,7 (5H, m), 10,70 (IH, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 326 (M⁺).

Elamanalízis a C₁₈H₂₂N₄S képlet alapján: számított: C: 66,23, H: 6,79, N: 17,16%;

talált: C: 66,03, H: 6,67, N: 16,79%.

54. példa

4-{3-[4-(3-Indolil)-piperidino-propil}-2-amino-tiazol

Op.: 108-109 °C (60% etanolból átkristályosítva). IR-spektrum (nujol): 3450, 3100,1635,1530 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,0 (15H, m),

6,03 (IH, s), 6,68 (2H, s), 6,9-7,5 (5H, m). Tömegspektrum (m/e): 340 (M⁺),

Elamanalízis a C_!9H₂₄N₄SxC₂H₅OH képlet alapján: számított: C: 65,25, H: 7,82, N: 14,49%;

talált: C: 64,90, H: 7,56, N: 14,40%.

55. példa

1,73 g 2-amino-4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]tiazol, 3,1 ml trietil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez 0,86 ml mezil-klorid 1 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük 5-7 °C hőmérsékleten, keverés közben. Az elegyet ezután további 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0,34 ml mezil-klorid 0,5 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 1,5 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, a reakcióelegyet kétszer 60-60 ml kloroform-metanol 10:1 (tf/tf) eleggyel extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmetes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd részletekben összesen 20 ml 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd pH-értékét híg sósavval 7,0 értékre állítjuk, és kloroform és metanol 10: 1 (tf/tf) arányú elegyével (100 ml) extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 10: 1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. Az eluátumból 480 mg 4-[4-(3indolil)-piperidino-metil]-2-mezil-amÍno-tiazolt nyerünk.

Op.: 215-217 °C [kloroform-metanol 20:1 (tf/tf) arányú elegyéből átkristályosítva].

IR-spektrum (nujol): 3310, 1380, 1260, 1116, 967,

743 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,3 (9H, m),

2,80 (3H, s), 3,50 (2H, s), 6,68 (IH, s), 6,8-7,7 (5H, m), 10,72 (IH, s).

Tömegspektrum (m/e): 390 (M⁺).

Elamanalízis a Cj₈H₂₂N₄O₂S₂ képlet alapján: számítót: C: 55,36, H: 5,68, Ν: 14,35%;

talált: C:55,13, H: 5,48, N: 14,03%.

56. példa

1,5 g 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-amÍno-tiazol, 2,68 ml trietil-amin és 15 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez 0,63 ml propionil-klorid 1,2 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük 10 perc alatt, jéggel történő hűtés közben, miközben az elegyet

4.5 órán át keverjük. A reakcióelegyet kloroformban és metanol 11:1 (tf/tf) arányú elegyében (100 ml) oldjuk, és az oldatot háromszor 50 ml vízzel, majd tömény nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 30:1-15:1 (tf/tf) arányú elegyével eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepárolva maradékot kapunk, melyet etanolból átkristályosítva 0,72 g 4-[4(3-indolil)-piperidino-metil]-2-propionil-amino-tiazolt kapunk.

Op.: 191,5-195 °C.

IR-spektrum (nujol): 3380, 1673, 1540, 1180,

738 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,07 (3H, t,

J = 7,2 Hz), 1,2-3,8 (13H, m), 6,8-7,7 (6H, m),

10,66 (IH, széles s), 12,05 (IH, széles s). Tömegspektrum (m/e): 368 (M⁺).

Elamanalízis a C₂₀H₂₄N₄OSxl/2 C₂H₂OH képlet alapján:

számított: C: 64,42, H: 6,95, N: 14,31%;

talált: C: 64,62, H: 6,66, N: 14,63%.

57. példa

3,0 g 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-amino-tiazol, 5,4 ml trietil-amin és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez 2,18 ml ciklopropil-karbonil-klorid

2.5 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk, 30 perc alatt, 0 °C hőmérsékleten, miközben az elegyen keverés közben nitrogéngázt vezetünk keresztül. A reakció befejeződése után az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 10:1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva, és így 2,9 g 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2ciklopropil-karbonil-amino-tiazolt kapunk.

HU 207 315 Β

Op.: 120-132 °C. [Etanol-víz 1:1 (tf/tf) arányú elegyéből átkristályosítva.]

IR-spektrum (nujol): 3560, 3420, 1673, 1550, 1270,

1190, 1000 cm-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 0,6-1,3 (4H, m),

1,5-3,7 (10H, m), 3,57 (2H, s), 6,8-7,8 (6H, ni),

10,90 (lH,s), 12,27 (lH,s).

58. példa

1,24 g 2-amino-4-{2-[4-(3-indolil)-piperidinoetil}-tiazol és 2,1 ml trietil-amin 10 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített elegyéhez lassan 0,6 ml mezilklorid 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk 0-5 °C hőmérsékleten, miközben az elegyet 1,5 órán át keverjük. Ezután további 0,3 ml mezil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet további 2 órán át keverjük.

A fentiek után az 55. példában leírtakat követve, 0,13 g 4-{2-[4-(3-indolil)-piperidino-etil}-2-mezilamino-tiazolt kapunk.

Op.: 141-144 °C.

IR-spektrum (nujol): 1120, 1100.968, 740 cm'¹. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,4 (13H, m),

2,80 (3H, s), 6,41 (IH, s), 6,8-7^ (5H, m), 10,70 (IH, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 404 (M⁺).

Elamanalízis a C₁₉H₂₄N₄O₂S₂xl/4 CHC1₃ képlet alapján:

számított: C: 53,23, H: 5,57, N: 12,89%;

talált: C:52,95, H: 5,65, N: 12,69%.

59. példa g 4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-amino-tiazol, 0,98 ml trietil-amin és 20 ml Ν,Ν-dimetíl-formamid elegyéhez 25 percen át 1-3 °C hőmérsékleten 0,99 ml trifluor-acetil-anhidridet adunk, és az elegyet 30 percen át keverjük. Ezután 0,18 ml trietil-amint és 0,27 ml trifluor-ecetsav-anhidridet adunk hozzá, és a keverést további 35 percen át folytatjuk. Végül az elegyhez ismét 0,27 ml trietil-amint és 0,27 ml trifluorecetsav-anhidridet adunk, és további 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlop-kromatográfíával tisztítjuk, eluensként kloroform cs metanol 11:1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,46 g 4-[4-(3-indolil)piperidino-metil]-2-trifluor-acetil-amino-tiazolt kapunk.

Op.: 244-247 °C (Ν,Ν-dimetil-formamidból történő átkristályosítás után).

IR-spektrum (nujol): 3340, 1594, 1238, 890 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,60-3,8 (10H, m),

4,20 (2H, s), 6,8-7,9 (6H, m), 10,83 (IH, s). Tömegspektrum (m/e); 408 (M⁺).

Elamanalízis a C,₉H_I9F₃N₄OS képlet alapján: számított: C: 55,87, H: 4,69, N: 13,72%;

talált: C: 56,10, H: 4,69, N: 13,95%.

60. példa g 4-[4-(3-IndoIil)-piperidino-metil]-2-amino-tiazol, 1,3 g trietil-amin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez 0,87 g 2-acetoxi-acetil-klorid 1 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük, miközben az elegyet jéggel hűtjük, és 20 percen át történő keverés közben nitrogén-gázáramot vezetünk át rajta. 3 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrőpapíron visszamaradt maradékot 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 20:1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. A kíván terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot víz és etanol elegyéből átkristályosítva 0,23 g 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-(2-acetoxi-acetil-amino)-tiazolt kapunk.

Op.: 140-144 °C.

IR-spektrum (nujol): 3410, 1750, 1705, 1585 cnr¹. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-2,4 (5H, m),

2,13 (3H, s), 2,6-3,9 (4H, m), 3,54 (2H, széles s),

4,75 (2H, széles s), 6,8-7,2 (2H, m), 7,0 (IH, s),

7,08 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (IH, dd, J = 2,0 Hz és

7,0 Hz), 7,55 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 7,0 Hz). Tömegspektrum (m/e): 412 (M⁺)·

Elamanalízis a C₂₂H₂₄N₄O₃SxH₂O képlet alapján: számított: C: 58,58, H: 6,09, N: 13,01%;

talált: C: 58,71, H: 6,21, N: 12,90%.

61. példa

1,5 g 4-[4-(3-indoliI)-piperidino-metil]-2-amino-tiazolt 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, és 2,69 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután az elegyhez 0 °C hőmérsékleten, keverés közben annyi metilénkloridos 3-metoxi-karbonil-propionii-klorid-oldatot adunk, míg a kiindulási anyag teljesen eltűnik. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 10:1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,35 g 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-(3metoxi-karbonil-propionil-imino)-3-(3-metoxi-karbonil-propionil)-tiazolint kapunk.

Op.: 171-173 °C (etanol-víz elegyből történő átkristályosítás után).

IR-spektrum (nujol): 3150, 1745, 1680 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-2,4 (6H, m),

2,50 (4H, s), 2,67 (4H, s), 2,7-3,1 (3H, m), 3,54 (2H, s), 3,60 (6H, s), 6,93 (IH, s), 7,08 (IH, d,

J = 2,0 Hz), 6,9-7,15 (2H, m), 7,33 (IH, dd,

J = 2,0 Hz és 7,0 Hz), 7,55 (IH, dd, J = 2,0 Hz és

Hz), 10,7 (IH, széles).

Elamanalízis a C₂7H₃₂N₄O₆SxH₂O képlet alapján: számított: C: 58,05, H: 6,13, N: 10,03%;

talált: C: 58,16, H: 6,02, N: 10,15%.

700 mg 4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3-metoxi-karbonil-propionil-imino)-3-(3-metoxi-karboniIpropionil)-tiazolinhoz 25 ml etanolt és 3,2 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet 6,5 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyhez 3,2 ml 1 normál sósavat adunk, és az oldószert bepároljuk. A maradékot etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, a kristályos anyagot kiszűrjük

HU 207 315 B és vízzel mossuk. Ily módon 280 mg 4-[4-(3-Indolil)piperidino-metil]-2-(3-karboxi-propionil-amino)-tiazolt nyerünk.

Op.: 165-175 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3150 (széles), 2550 (széles),

1680,1550 cm-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-2,4 (7H, m),

2,60 (4H, m), 2,8-3,2 (2H, m), 3,55 (2H, s), 6,93 (IH, s), 6,85-7,20 (2H, m), 7,07 (IH, d, J = 2,0 Hz),

7,33 (IH, dd, J=3,0 Hz és 7,0 Hz), 7,53 (IH, dd,

J-3,0 Hz és 7,0 Hz), 10,73 (IH, széles), 12,2 (IH, széles).

Tömegspektrum (m/e): 394 (M⁺-18), 312.

Elamanalízis a C₂iH₂₄N₄O₃SxH₂O képlet alapján: számított: C: 58,58, H: 5,62, N: 13,01%;

talált: C: 58,32, H: 5,87, N: 12,91%.

Az 55., 56., 57., 58., 59., 60. vagy 61. példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő a következő, 62-100. példákban szereplő vegyületeket:

62. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-izobutiril-amino-tiazol *

Op.: 183-187 °C.

IR-spektrum (nujol): 3280, 3100, 1533, 1100,

758 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,14 (6H, d), 1,23,7 (12H, m), 6,8-7,7 (6H, m), 10,70 (IH, széles s),

12,05 (IH, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 382 (M⁺).

Elamanalízis a C₂|H₂₆N₄OSxl/2 C₂H₅OH képlet alapján:

számított: C: 65,16, H: 7,21, N: 13,81%;

talált: C:65,31, H: 7,15, N: 13,75%.

63. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-etil-szulfonilamino-tiazol

Op.: 185-186 °C (etanolból történő átkristályosítás után).

IR-spektrum (nujol): 3270, 1110, 1017, 738 cm^-1, NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,22 (3H, t,

J=7,6 Hz), 1,5-3,7 (UH, m), 3,47 (2H, s), 6,57 (IH, s), 6,9-7,8 (5H, m), 9,46 (IH, széles s), 10,78 (IH, s). Elamanalízis a Ci₉H₂₄N₄O₂S₂ képlet alapján:

számított: C:56,41, H: 5,98, N: 13,85%;

talált: 0:56,13, H: 5,93, N: 13,52%.

64. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metiI]-2-izopropiI-szulfonil-amino-tiazol és hidrokloridja

A következő fizikai állandók a hidrokloridra vonatkoznak:

Op.: 230-238 °C (etanolból történő átkristályosítás után).

IR-spektrum (nujol): 3365, 1540, 1460, 1118, 883,

740 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,24 (6H, d,

J=4,2 Hz), 1,8-3,7 (12H, m), 4,27 (2H, s), 6,8-7,0 (6H, m).

Elamanalízis a C₂₀H₂₆N₄O₂S₂xHClx7/10 EtOH képlet alapján:

számított: C:52,75, H: 6,45, N: 11,50%;

talált: 0:52,52, H: 6,17, N: 11,81%.

65. példa

4-{2-[4-(3-Indolil)-piperidino]-etil}-2-etil-szulfonil-amino-tiazol és hidrokloridja

Az alábbi fizikai állandók a hidrokloridra vonatkoznak:

Op.: 222-228 °C (70%-os etanolból átkristályosítva).

IR-spektrum (nujol): 3250, 2650, 1544, 1117, 890,

743 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,22 (3H, t,

J=7,8 Hz), 1,8-4,0 (17H, m), 6,40 (IH, s), 6,7-7,8 (5H, m), 10,75 (IH, széles s).

Elamanalízis a C₂₀H₂₆N₄O₂S₂xHCl képlet alapján: számított: 0:52,79, H: 5,98, N: 12,31%;

talált: C: 52,66, H: 5,70, N: 12,25%.

66. példa

4-{3-[4-(3-Indolil)-piperidino-propil}-2-mezil-amino-tiazol

Op.: 210-214 °C (etanol-víz elegyből történő átkristályosítás után).

IR-spektrum (nujol): 3350, 1535 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,3 (15H, m),

2,72 (3H, s), 5,80 (IH, széles s), 6,25 (IH, s),

6,9-7,5 (5H, m), 10,7 (IH, széles s). Tömegspektrum (m/e): 418 (M⁺) 339.

Elamanalízis a C₂₀H₂₆N₄O₂S₂ képlet alapján: számított: C: 57,39, H: 6,26, N: 13,39%;

talált: C: 56,99, H: 6,21, N: 12,23%.

67. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(2-metoxi-acetil-amino)-tiazol és hidrokloridja

Az alábbi fizikai állandók a hidrokloridra vonatkoznak:

Op.: 190-205 °C.

IR-spektrum (nujol): 3400, 2650, 2550, 1695,

1550 cm-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,08 (3H, s),

4,20 (2Η, s), 4,33 (2H, széles s), 1,9-3,8 (9H, m),

6.8- 7,8 (6H, m), 10,88 (IH, széles s), 12,15 (IH, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 384 (M⁺), 266,199.

Elamanalízis a C₂₀H₂₄N₄O₂SxHClxl/3 CH3COCH3 képlet alapján; számított: C: 57,28, H: 6,18, N: 12,72%;

talált: C: 56,75, H: 5,96, N: 12,45%.

68. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-akriloil-aminotiazol

IR-spektrum (nujol): 3300 (széles), 1670, 1630,

1555 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-2,4 (4H, m),

2.8- 3,1 (2H, m), 3,2-3,4 (3H, m), 3,57 (2H, s), 5,87

HU 207 315 B (1H, dd, J = 8,0 Hz és 4,0 Hz), 6,45 (1H, d, J-4,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,8-7,15 (2H, m), 7,0 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J=7,0 Hz és 2,0 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,0 Hz és 2,0 Hz), 10,7 (1H, széles s), 12,3 (1H, széles).

Tömegspektrum (m/e): 366 (M⁺) 199, 167,

69. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-krotonoil-amino-tiazol

Op.: 115-118’C.

IR-spektrum (nujol): 3250, 1690, 1650, 1550 cm-¹. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,4-2,35 (7H, m), 1,87 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,8-3,1 (2H, m), 3,52 (2H, s), 6,16 (1H, dd, J= 1,0 Hz és 15,0 Hz), 6,8-7,2 (5H, m), 7,31 (1H, dd, J=8,0 Hz és 2,0 Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,0 Hz és 2,0 Hz), 10,69 (1H, széless), 12,10 (1H, széless).

Tömegspektrum (m/e): 380 (M⁺), 262, 199.

Elamanalízis a C_2]H₂₄N₄OSxEtOH képlet alapján:

számított: C:64,76, H: 7,08, N: 13,13%;

talált: C: 64,99, H: 6,89, N: 13,27%.

70. példa

2-Acetil-amino-4-[4-(3-IndoIil)-piperidino-metil]tiazol

Op.: 204-207 °C.

IR-spektrum (nujol): 3400, 3165, 1686, 1263, 1004, 758,747 cm-¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,32 (3H,s), 1,4— 3,2 (9H, m), 3,52 (2H, s), 6,8-7,65 (6H, m), 10,70 (lH,s), 12,08 (1H, s).

71. példa

2-Acetil-amino-4-{2-[4-(3-Indolil)-piperidino-etil}tiazol

Op.: 203-204 ’C.

IR-spektrum (nujol): 3275, 1663, 1560, 1305, 1106, 740 cm-¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,13 (3H, s), 1,43,4 (13H, m), 6,80 (1H, s), 6,8-7,7 (5H, m), 10,79 (1H, s), 12,03 (1H, széles s).

72. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-pivaloil-amino-tiazol

Op.; 93-96 ’C.

NMR-spektrum (CDCI₃, delta): 1,33 (9H, s), 1,5-3,4 (9H, m), 3,56 (2H,s), 6,73 (1H, s), 6,9-7,8 (5H, m), 8,10 (1H, széles s), 9,00 (1H, széles s).

73. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3-metil-ureido)tiazol

Op.: 222-224 ’C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3550, 1715, 1680, 1550 cnr¹. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,2 (12H, m),

3,50 (2H, széles s), 6,50 (1H, m), 6,8-7,2 (2H. m),

7,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,08 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J=2,0 Hz és 7,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,0 Hz és 7,0 Hz), 10,7 (1H, széles s).

74. példa

2-Acetil-amino-4-{3-[4-(3-Indolil)-piperidino-propil}-tiazol

Op.: 168,5-170 ’C.

IR-spektrum (nujol): 3300, 3100, 1670, 1570, 1300, 985, 750 cm-¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,4-3,3 (15H, m), 2,12 (3H, s), 6,70 (1H, s), 6,8-7,7 (5H, m), 10,70 (1H, széles s), 12,00 (1H, széles s).

75. példa

2-Acetil-amino-4-[4-(3-indolil)-1,2,5,6-tetrahidropridin- l-il-metil]-tiazol

Op.: 217-219 ’C.

IR-spektrum (nujol): 3150, 1653, 1310, 1125, 750 cm-¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,14, (3H, s), 2,43,5 (6H, m), 3,64 (2H, s), 6,10 (1H, széles s), 6,97 (lH,s), 6,9-8,1 (5H, m), 11,05 (1H, széles s), 12,00 (1H, széles s).

76. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-benzoil-aminotiazol

Op.: 104-106 ’C.

IR-spektrum (nujol): 3150, 1670, 1300, 1097, 995, 745,705 cm-'.

NMR-spektrum (CDCI₃, delta): 1,4-3,3 (9H, m), 3,37 (2H, s), 6,78 (2H, s), 6,9-8,4 (12H, m),

77. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3,3-dimetilbutiril-amino)-tiazol Op.: 224.5-226 ’C.

IR-spektrum (nujol): 3390, 3248, 1650, 1548, 1327, 740 cnr¹.

NMR-spektrum (DMSO-d_fi, delta): 1,03 (9H, s), 2,33 (2H, s), 1,3-3,3 (9H, m), 3,53 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,0-7,8 (5H, m), 10,75 (1H, s), 12,03 (1H, s).

78. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-valeril-aminotiazol

Op.: 142-144’C.

IR-spektrum (nujol): 3240, 1693, 1553, 1105,

745 cm’¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 0,8-3,7 (18H, m),

3,55 (2H, s), 6,92 (1H, s), 6,9-7,7 (5H, m), 10,73 (lH,s), 12,05 (1H, széles s).

79. példa

4-[4-(3-IndoIiI)-piperidino-metil]-2-formiI-aminotiazol

Op.: 217-221 ’C.

IR-spektrum (nujol): 3460, 1690, 1562, 1280, 852,

755 cnr¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆,. delta): 1,5-3,8 (9H, m),

3,51 (2H, s), 6,8-7,7 (ÓH, mj, 8,45 (1H, s), 10,70 (1H, széles s), 12,13 (1H, széles s).

HU 207 315 Β

80. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-butiril-aminotiazol

Op.: 163-165 °C.

IR-spektrum (nujol): 3200 (széles), 1690, 1555, 745 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 0,90 (3H, t, J-7,5 Hz), 1,07 (3H, t, J=7,5 Hz), 3,53 (2H, s),

4,33 (IH, széles s), 6,92 (IH, s), 6,9-7,7 (5H, m), 10,71 (IH, s), 12,02 (IH, s).

81. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-fenil-acetilamino-tiazol

Op.: 190-191 °C.

IR-spektrum (nujol): 3250, 1660, 1555, 1545, 735 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,52 (2H, s), 3,74 (2H, s), 6,92 (IH, s), 7,31 (5H, s), 6,9-7,7 (5H, m), 10,71 (lH,s), 12,33 (IH, s).

82. példa

4-[4-(5-Metoxi-3-indolil)-piperidino-metil]-2-acetil-amino-tíazol

Op.: 123-133 ’C.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-2,4 (4H, m), 2,11 (3H, s), 2,5-3,2 (5H, m), 3,34 (2H, s), 3,52 (2H, s),

3,74 (3H, s), 6,70 (IH, dd, J=3 Hz és 9 Hz), 6,90 (IH, s), 6,98 (IH, d, J=3 Hz, 7,03 (IH, d, J=3 Hz), 7,23 (IH, d, J=9 Hz), 10,55 (IH, s), 12,05 (IH, s).

83. példa

4-[4-(l-Fenil-3-indolil)-piperidino-metil]-2-acetilamino-tiazol

Op.: 185-187 °C.

IR-spektrum (nujol): 3400-3200 (széles), 1690, 1500, 1265,745 cm-'.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 1,6-3,3 (9H, m), 2,23 (3H, s), 3,59 (2H, s)‘ 6,77 (IH, s), 7,09 (IH, s), 7,45 (5H, s), 7,0-7,8 (4H, m), 10,0 (IH, széles s).

84. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-etoxi-karbonilamino-tiazol

Op.: 85 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3400,1725,1563,1075,740 cm¹. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,27 (3H, t,

J = 6,4 Hz), 1,5-3,5 (9H, m), 3,52 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=6,4 Hz), 6,94 (IH, s9,7,0-7,8 (5H, m), 10,75 (IH, s), 11,60 (IH, széles s).

85. példa

4-[4-(l-MetiI-3-indolil)-piperidino-metil]-2-acetilamino-tiazol

Op.: 176-177 °C.

IR-spektrum (nujol): 3150, 1690, 1550, 1279,

743 cm¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,7 (9H, m),

2,16 (3H, s), 3,55 (2H, s), 3,74 (3H, s), 6,8-7,8 (6H, m).

86. példa

4-[4-(5-Nitro-3-indolil)-piperidino-metil]-2-propionil-amino-tiazol

Op.: 222-224 °C.

IR-spektrum (nujol): 3290, 1670, 1575, 1520, 1330, 1250,1100, 735 cm¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,40 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,4-3,5 (9H, m), 3,50 (2H, s), 6,85 (IH, s), 7,3-8,5 (4H, m), 11,48 (IH, széles s), 11,91 (IH, széles s).

87. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-[(2R)-2-acetoxi-propionil-amino]-tiazol

IR-spektrum (nujol): 3430, 1744, 1692, 1550, 1463 cm¹.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 1,55 (3H, d,

J=6,9 Hz), 1,6-3,3 (9H, m), 2,17 (3H, s), 3,55 (2H, s), 5,38 (IH, q, J = 6,9 Hz), 6,8-8,1 (8H, m).

[αίο’⁵12,0°(c = 0,l, dimetil-formamidban).

88. példa

4-(4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-[(2S)-2-acetoxi-propionil-amino]-tiazol

IR-spektrum (nujol): 3430, 1744, 1692, 1550, 1463 cm¹.

89. példa

4-[4-(5-Amino-3-indolil)-piperidino-metil]-2-propionil-amino-tiazol

Op.: 115-118 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3400, 3300, 3200, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200 cm'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,41 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,3-3,6 (9H, m), 3,50 (2H, s), 4,30 (2H, széles s), 6,3-7,0 (5H, m), 10,10 (IH, széles s), 11,88 (IH, széles s).

90. példa

4-[4-(5-Acetil-amino-3-indolil)-piperidino-metil]2-propioni 1-amino-tiazol Op.: 263-267 °C.

IR-spektrum (nujol): 3370, 1680, 1650, 1590,

1560 cm”¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,08 (3H, d, J = 9,0 Hz), 2,0 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 9,0Hz), 1,4-3,2 (9H, m), 3,48 (2H, s), 6,8-9,56 (5H, m),

10,55 (IH, széles s), 11,93 (IH, széles s).

97. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(D-laktoil-amino)-tiazol

Op.: 213-216,5 °C.

IR-spektrum (nujol): 3360, 3190, 1663, 1570, 1138 cm¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,4-3,6 (9H, m), 3,52 (2H, s), 4,30 (IH, q, J = 6,6 Hz), 5,6 (IH, széles s), 6,8-7,7 (6H, m), 10,68 (IH, s), 11,50 (IH, széles s).

[^1^=5° (c =0,1, dimetil-formamidban).

HU 207 315 Β

92. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(L-laktoil-aini no)-tiazol

Op.: 212-216 °C.

[a]o⁵=-5° (c=0,l, dimetil-formamidban).

93. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-glikoloiI-amino-tiazol

Op.: 185-188 °C.

IR-spektrum (nujol): 3250, 1680, 1530 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,4-3,4 (9H, m),

3,51 (2H, s), 4,10 (2H, s), 6,8-7,2 (2H, m), 6,96 (IH, s), 7,07 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (IH, dd, J=2,0 Hz és 7,0 Hz), 7,58 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 7,0 Hz), 10,65 (IH, széles s).

94. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3-metoxi-propionií-amino)-tiazol

Op.: 157-158 ’C.

IR-spektrum (nujol): 3200, 1696, 1554, 1106, 740 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-3,5 (9H, m), 2,65 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3,23 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,8-7,6 (6H, m), 10,7 (IH, s), 12,06 (IH, s).

95. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3-acetoxi-propionil-amino)-tiazol Op.: 73-75 ’C.

IR-spektrum (nujol): 3610, 3430, 1714, 1680,

1565 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,5-2,4 (6H, m), 2,0 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,6-3,25 (3H, m),

3,54 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,95 (1H, s), 7,06 (IH, d, J=2,0 Hz), 6,8-7,15 (2H, m), 7,33 (IH, dd, J=2,0 Hz és 7,0 Hz), 7,51 (IH, dd, .1=2,0 Hz és 7,0 Hz), 10,71 (IH, széles), 12,17 (IH, széles).

96. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3-metoxi-karbonil-propionil-aminoj-tiazol

Op.: 101-107 ’C.

IR-spektrum (nujol): 3410, 1735, 1695, 1585 cm'¹. NMR-spektrum (DMSO-d_fi, delta): 1,4-2,4 (7H, m),

2,8-3,15 (2H, m), 2,69 (4H, s), 3,54 (2H, s), 3,62 (3H, s), 6,93 (IH, s), 6,8-7,2 (2H, m), 7,07 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (IH, dd, J = 2.0 Hz és 7,0 Hz), 7,53 (IH, dd, J=2,0 Hz és 7,0 Hz), 10,71 (IH, széles), 12,1 (IH, széles).

97. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metíl]-2-(N-metil-N-propionil-amino)-tiazol

Op.: 167-167,5 ’C.

IR-spektrum (nujol): 3150, 1670, 1490, 1123,

735 cm '¹.

NMR-spektrum (DMSQ-d₆, delta): 1,10 (3H, t,

J = 7,5 Hz), 1,4-3,4 (9H, m), 2,69 (2H, q,

J = 7,5 Hz), 3,56 (2H, s), 3,63 (3H, s), 6,8-7,7 (6H, m), 10,70 (IH, s).

98. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metiI]-2-acetiI-amino5-klór-tiazol

Op.: 145 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3440, 1685, 1574, 1300,

740 cnr'.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-3,6 (9H, m),

2,13 (3H, s), 3,55 (2H, s), 6,8-7,7 (5H, m), 10,77 (IH, s).

99. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3-hidroxi-propionil-amino)-tiazol

Op.: 212-218 ’C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3200, 1650, 1550 cnr'. NMR-spektrum (DMSO-d_ft, delta): 1,3-2,3 (6H, m),

2,55 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,6-3,1 (3H, m), 3,51 (2H, s), 3,70 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,6 (IH, széles), 6,90 (IH, s), 7,05 (IH, d, J = 2,0 Hz), 6,8-7,1 (2H, m), 7,30 (IH, dd, J = 7,0 Hz és 2,0 Hz), 7,49 (IH, dd, 1 = 7,0 Hz és 2,0 Hz), 10,67 (IH, széles), 11,9 (IH, széles).

100. példa

4-[4-(3-Indolil)-piperidino-metil]-2-(3-morfoIinopropionil-amíno)-tiazol-dihidroklorid

Op.: 190-196 ’C.

IR-spektrum (nujol): 3450, 3150, 2650, 1690,

1545 cnr¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,92 (4H, m), 4,32 (2H, széles), 6,86-7,16 (2H, m), 7,08 (IH, d,

J = 2,0 Hz), 7,35 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 8,0 Hz), 7,59 (IH, s), 7.66 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 8.0 Hz), 10,9 (IH, széles), 10,15 (IH, széles), 10,6 (IH, széles),

12,54 (IH, széles).

101. példa

1,39 g 4-[4-(5-nitro-3-indolil)-piperidino-metil]-2propionil-amino-tiazol és 60 ml etanol elegyéhez 1,08 g ammónium-klorid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten keverjük. 1,13 g vasat adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szűrjük, A maradékot forró etanollal mossuk, és a szűrletet és mosófolyadékokat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal lakmuszpapír alkalmazásával meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol elegyét alkalmazva, és így 0,92 g 4-[4-(5-amino-3-indolil)-piperidino-metil]-2pröpionil-amino-tiazolt nyerünk.

Op.: 115-118 °C (bomlás közben). (Etanolból történő átkristáiyosítás után).

HU 207 315 Β

IR-spektrum (nujol): 3400, 3300, 3200, 1685, 1555,

1350,1330,1275,1200 cm-*.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,05 (3H, t),

J-7,0 Hz), 2,41 (2H, q, J=7,0 Hz), 1,3-3,6 (9H, m), 3,50 (2H, s), 4,30 (2H, széles s), 6,3-7,0 (5H, m), 10,10 (IH, széles s), 11,88 (IH, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 383 (M⁺).

Elamanalízis a C₂₀H₂₅N₅OSxC₂H₅OH képlet alapján:

számított: C: 61,51, H: 7,27, N: 16,30%;

talált: C: 61,63, H: 6,86, N: 15,98%.

102. példa

0,5 g 4-[4-(5-amino-3-indolil)-piperidino-metil]-2propionil-amino-tiazol 5 ml piridinnel készített oldatához részletekben 0,16 ml ecetsav-anhidridet adunk, keverés és jéggel történő hűtés közben. 2,5 órás keverés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és kloroform és metanol 10:1 (tf/tf) arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon “kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol elegyet alkalmazva, és így 0,27 g 4-[4-(5-acetili-amino-3-indolil)-piperidino]2-propionil-amino-tiazolt nyerünk.

Op.: 263-267 °C (etanol-víz elegyből történő átkristályosítás után).

IR-spektrum (nujol): 3370, 1680, 1650, 1590,

1560 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,08 (3H, d,

J-9,0 Hz), 2,0 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=9,0Hz),

1,4-3,2 (9H, m), 3,48 (2H, s), 6,8-9,56 (5H, m),

10,55 (IH, széles s), 11,93 (IH, széles s). Tömegspektrum (m/e): 425 (M⁺).

Elamanalízis a C₂₂H₂₇N₅O₂S képlet alapján: számított: C: 62,09 H: 6,39, N: 16,46%;

talált: C: 61,98, H: 6,23, N: 16,16%.

103. példa ml etanolból 1 g 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]2-[(2R)-2-acetoxi-propionil-amino]-tiazolt oldunk, és jéggel történő hűtés közben 2,34 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át ugyenezen a hőmérsékleten, majd további 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez még további 0,7 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 1 normál sósavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroform és metanol 10:1 (tf/tf) arányú elegyével extraháljuk, és az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 10:1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva, és így 0,39 g 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-(D-laktoil-amino)-tiazolt nyerünk.

Op.: 213-216,5 °C (etil-acetátból történő átkristályosítás után).

IR-spektrum (nujol): 3360, 3190, 1663, 1570,

1138 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,27 (3H, d,

J = 6,6 Hz), 1,4-3,6 (9H, m), 3,52 (2H, s), 4,30 (IH, q, J=6,6 Hz), 5,6 (IH, széles s), 6,8-7,7 (6H, m), 10,68 (IH, s), 11,50 (IH, széles s).

[ct] 0^=5° (c = 0,l, dimetil-formamidban). Tömegspektrum (m/e): 384 (M⁺).

Elamanalízis a C₂₀H₂4N₄O₂S képlet alapján: számított: C: 62,48, H: 6,29, N: 14,57%;

talált: C: 62,80, H: 6,22, N: 14,48%.

104. példa

A103. példában leírtak szerint eljárva 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-(L-laktoil-amino)-tiazolt állítunk elő.

Op.: 212-216 °C (etil-acetátból történő átkristályosítás után).

[α]ο⁵=-5° (c=0,1, dimetil-formamidban).

105. példa

0,9 g 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-(2-acetoxi-acetil-amino)-tiazol 20 ml etanollal készített szuszpenziójához 3 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. 1 órás keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd víz és etanol elegyéből átkristályosítva 0,28 g 4-[4-(3-indolil)-piperidÍno-metil]-2-glikoloil-amino-tiazolt kapunk.

Op.: 185-188 °C.

IR-spektrum (nujol): 3250, 1680,1530 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,4-3,4 (9H, m),

3,51 (2H, s), 4,10 (2H, s), 6,8-7,2 (2H, m), 6,96 (IH, s), 7,07 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (IH, dd,

J=2,0 Hz és 7,0 Hz), 7,58 (IH, dd, J = 2,0 Hz és

7,0 Hz), 10,65 (IH, széles s).

Tömegspektrum (m/e): 370 (M⁺).

Elamanalízis a C₁₉H₂₂N₄O₂S képlet alapján: számított: C: 60,86, H: 6,05, N: 14,94%;

talált: C: 60,56, H: 5,90, N: 14,59%.

106. példa

1,1 g 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-(3-acetoxi-propionil-amino)-tiazolhoz 20 ml etanolt és 2,6 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Az elegyhez 2,6 ml 1 normál sósavat adunk, majd az etanolt lepároljuk. A maradékot kloroform és metanol 11:1 (tf/tf) arányú elegyével extraháljuk, és az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 10: 1 (tf/tf) arányú elegyével eluálva. Ily módon 290 mg 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-(3-hidroxi-propionil-amino)-tiazolt nyerünk.

Op.: 212-218 °C (bomlás közben), (etanol-víz elegyből történő átkristályosítás után).

IR-spektrum (nujol): 3200, 1650, 1550 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,3-2,3 (6H, m),

2,55 (2H,t),J=6,0 Hz), 2,6-3,1 (3H, m),3,51 (2H,

HU 207 315 Β

s), 3,70 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4,6 (IH, széles), 6,90 (IH, s), 7,05 (IH, d, J = 2,0 Hz), 6,8-7,1 (2H, m),

7,30 (IH, dd, J = 7,0 Hz és 2,0 Hz), 7,49 (IH, dd,

J = 7,0 Hz és 2,0 Hz), 10.67 (1H, széles), 11,9 (IH, széles).

Tömegspektrum (m/e): 384 (M⁺), 366, 266, 199.

Elamanaiízis a C₂₀H₂₄N₄O₂S képlet alapján: számított: C: 62,48, H: 6,29, N: 14,57%;

talált: C: 62,79, H: 6,33, N: 14,68%.

107. példa

360 g 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-akriloilamino-tiazol és 870 mg morfolin elegyét 105 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakció befejeződése után a morfol in-felesleget ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 20: 1 (tf/tf) arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 4-[4-(3-indolil)-piperidino-metil]-2-(3-morfolino-propionil-amino)-tiazolt nyerünk, melyet etanolos sósav-oldattal kezelve dihidrokloridjává alakítunk.

Op.: 190-196 °C (aceton-etanol elegyből történő átkrístályosítás után).

IR-spektrum (nujol): 3450, 3150, 2650, 1690,

1545 cm'¹.

NMR-spektrum (DMSO-d_ft, delta): 3,92 (4H, m), 4,32 (2H, széles), 6,86-7,16 (2H, m), 7,08 (IH, d,

J = 2.0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,0 Hz és 8,0 Hz), 7,59 (IH, s), 7,66 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 8,0 Hz), 10,9 (IH, széles), 10,15 (IH, széles), 10,6 (IH, széles),

12,54 (IH, széles).

Tömegspektrum (m/e): 453 (M⁺), 366, 199, 56.

108. példa ml forró etanolban 0.5 g 4-{2-[4-(3-indolil)-piperidino-etil}-2-mezil-amino-tiazolt oldunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 3 ml 15%-os etanolos sósav-oldatot adunk hozzá, és hőmérsékletét 5 °C-ra hűtjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és etanollal mossuk. A csapadékot 50 ml vízből átkristályosítva 0,42 g 4-{2-[4-(3-indoliI)-piperidino]-etÍl}-2-mezil-amino-tiazol-hidrokIoridot kapunk.

Op.: 200-230 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (nujol): 3450, 1525, 1280, 1130, 970,

900, 760 cnr¹.

Elamanaiízis a C19H24N4O2SXHCI képlet alapján: számított: C:51,75, ~H:5,7I, N: 12,70%;

talált; C: 51,76, H: 5,43, N: 12,67%.

Claims (1)

1. Eljárás (I) általános képletű tiazol-származékok vagy sóik előállítására, amely képletben R¹ amino-, 1-6 szénatomos alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkilamino-, 3-6 szénatomos alkenoilamino-, mono-, di- vagy trihalogén-('l-6 szénatomos)alkanoilamino-, 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-krabonilamino-, hidroxi-(l-6 szénatomos) alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-ureido-, karboxi(1-6 szénatomos) alkanoilamido-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomosj-alkanoilamino-, benzoil-amino-, fenil-(2—6 szénatomosj-alkanoilamino-, moffolino-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonilamino- vagy N-(l-6 szénatomos)-alkanoil-N-( 1-6 szénatomos)-alkilam inocsoport,

   R³ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport,

   R³ hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkanoilamínocsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

   A 1-6 szénatomos alkiléncsoport,

   Q hidrogén- vagy halogénatom, és a vastag vonal jelentése egyeskötés vagy kettős kötés, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R², R³ és a vastag vonal jelentése a fenti, vagy sóját (V) általános képletű vegyülettei vagy sójával reagáltatunk, ahol X könnyen lehasadó csoport, és R¹, A és Q a fent megadott, vagy

   b) az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R_b aminocsoport, és

   R², R³, A, Q és a vastag vonal jelentése a fent megadott, valamely (la) általános képletű vegyületet, ahol

   Rj, jelentése 1-6 szénatomos alkanoilamino-csoport és R², R³, A, Q és a vastag vonal jelentése a fent megadott, vagy sóját szolvolizáljuk, vagy

   c) az (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   RÍ, 1-6 szénatomos alkanolamino-, 3-6 szénatomos alkenolamino-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l—6 szénatomosj-alkanoilamino-, 3-6 szénatomos cikloalkil-karbonilamino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, hidroxi- (1-6 szénatomos)-alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-ureido-, karboxi-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-, benzoilamino-, fenil-(2—6 szénatomos)-alkanoilamino-, morfolino-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonilamino- vagy N-(l-6 szénatomos)-alkanoil-N-( 1-6 szénatomosj-alkilamiiiocsoport,

   R², R³, A, Q és a vastag vonal jelentése a fent megadott, valamely (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol

   RI, amino- vagy 1-6 szénatomos alkilaminocsoport és R², R³,A,Qés a vastag vonal jelentése a fent megadott, valamely acilezőszerrel reagáltatunk, vagy

   d) az Id) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R¹, R², A, Q és a vastag vonal jelentése a fenti, vala1

   HU 207 315 Β mely (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol

   R¹, R², A, Q és a vastag vonal jelentése a fenti, redukálunk, vagy

   e) az (le) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R³ 1-6 szénatomos alkanoilamino-csoport és R*,R²,A,Q és a vastag vonal jelentése a fenti, valamely (Id) általános képletű vegyületet, ahol R',R², A,Qés a vastag vonal jelentése a fent megadott, vagy sóját acilezőszerrel reagáltatunk vagy

   f) az (lg) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R{j hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkanoilamino-csoport, és

   R²,R³,A,Q és a vastag vonal jelentése a fent megadott, valamely (If) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol

   Rj. 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkanoil-amino-csoport, és

   R², R³, A, Q és a vastag vonal jelentése a fent megadott, lehasítjuk az 1-6 szénatomos alkanoiloxicsoport 1-6 szénatomos alkanoilcsoportját, vagy

   g) az (Ik) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R morfolinocsoport,

   Y 2-5 szénatomos alkiléncsoport, és

   R², R³, A és Q, valamint a vastag vonal jelentése a fent megadott, valamely (lj) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol

   R⁵ jelentése 2-5 szénatomos alkenilcsoport, és R², R³,A,Qés a vastag vonal jelentése a fent megadott, morfolinnal vagy sójával reagáltatunk, ahol

   Z, m és n a fentiekben megadott, és kívánt esetben egy keletkezett vegyületet sójává alakítunk.