CN1700923B - 多取代的选择性雄激素受体调节剂及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供雄激素受体靶向剂(ARTA)。该试剂定义新一亚类化合物，它们是选择性雄激素受体调节剂(SARM)。已发现几种SARM化合物对雄激素受体具有意外的非甾族配体的促雄性和合成代谢活性。已发现其它SARM化合物对雄激素受体具有意外的非甾族配体的抗雄激素活性。SARM化合物单独或作为组合物用于a)男性避孕；b)治疗多种与激素有关的症状，例如与年老男性雄激素减少(ADAM)有关的症状，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、良性前列腺增生、情绪和认知改变以及前列腺癌；c)治疗与女性雄激素减少(ADIF)有关的症状，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、情绪和认知改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位症、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症状；f)口服雄激素替代治疗；和/或g)降低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退。

Description

多取代的选择性雄激素受体调节剂及其使用方法

政府利益声明

本发明是根据国家癌症研究所、国家健康研究所授予的授权号R29 CA068096和根据国家儿童健康和人类发展研究所、国家健康研究所授予的授权号R15 HD35329，全部或部分地在政府支持下完成的。政府可以对本发明享有某些权利。

技术领域

本发明涉及雄激素受体靶向剂(ARTA)，它们显示出雄激素受体之非甾族配体的促雄性和合成代谢活性。该试剂定义新一亚类化合物，它们是选择性雄激素受体调节剂(SARM)，用于a)男性避孕；b)治疗多种与激素有关的症状，例如与年老男性雄激素减少(ADAM)有关的症状；c)治疗与女性雄激素减少(ADIF)有关的症状；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症状；f)口服雄激素替代治疗；和/或g)降低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退。

背景技术

雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过其内源雄激素活性介导男性性发育和功能的诱导。雄激素通常被称为男性激素。雄激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生，或者可以在实验室中合成的类固醇。雄激素类固醇在许多生理过程中起重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量、前列腺生长、精子发生以及男性毛发分布的发育和维持(Matsumoto，Endocnnol.Met.Clin.N Am.23：857-75(1994))。内源类固醇雄激素包括睾酮和二氢睾酮(“DHT”)。睾酮是由睾丸分泌的主要类固醇，并且是在男性血浆中发现的主要循环雄激素。在许多外周组织中，睾酮被酶5α-还原酶转化成DHT。因此认为，对于大多数雄激素作用而言，DHT起着胞内介质的作用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9：208-18(1995))。其它类固醇雄激素包括睾酮的酯，如环戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、环戊基丙酸酯、isocarporate、庚酸酯和癸酸酯，及其它合成雄激素，如7-甲基去甲睾酮(“MENT”)及其乙酸酯)(Sundaram等人，“7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)：The Optimal Androgen For Male Contraception，”Ann.Med，25：199-205(1993)(“Sundaram”))。由于在男性性发育与功能中涉及AR，所以AR很可能是实现男性避孕或其它形式的激素替代治疗的靶。

世界范围的人口增长和计划生育的社会意识已经激励人们在避孕方面开展大量研究。在任何情况下避孕都是个难题。它充满文化和社会烙印、宗教牵连，而最确定的是重大的健康影响。当主题集中在男性避孕时，这些情形只会更为加剧。尽管有适宜的避孕器具，但历史上，社会还是期望妇女担负起避孕决定和其后果的责任。虽然出于对性传播疾病的考虑使得男性更多地意识到需要养成安全和负责任的性习惯，但是妇女仍然常常承受避孕选择的压力。妇女有许多选择，从暂时机械器具如海绵和隔膜到暂时化学器具如杀精子剂。妇女还具有受她们支配的更持久的选择，如包括IUD和子宫帽在内的物理器具，以及诸如口服避孕药和皮下植入物的更持久的化学治疗。然而，迄今为止，男子仅有的选择包括使用避孕套和输精管切除术。可是，由于减少性敏感度、中断性自发性以及因破裂或误用而引起妊娠的明显可能性，所以许多男子不赞成使用避孕套。输精管切除术也未得到赞成。如果男子有更方便的避孕方法，特别是性行为前即刻无需预备活动的长效方法，此类方法可以显著地增加男子对避孕承担更多责任的可能性。

在此方面，给予男性类固醇(例如睾酮及其衍生物)已经显示出特别的希望，这是由于这些化合物具有抑制促性腺激素和替代雄激素的联合性质(Steinbefger等人，″Effect of Chronic Administration ofTestosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone，Follicle Stimulating Hormone，and Luteinizing Hormone Levels：APreliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive，Fertility andSterility 28：1320-28(1977))。长期给予高剂量睾酮完全消除精子产生(无精子)或使精子减少至极低水平(精子减少)。对于产生不育所需的精子发生抑制的程度并不确切知道。然而，世界卫生组织的新近报告表明，每周肌内注射睾酮庚酸酯在98％的接受治疗的男子中引起无精子或严重的精子减少(即每毫升小于三百万个精子)和不育(WorldHealth Organization Task Force on Methods and Regulation of MaleFertility，″Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermiaand Oligospermia in Normal Men，″Fertility and Sterility 65：821-29(1996))。

已经开发出肌内注射后更慢地被吸收，因此，导致更强的促雄性作用的各种睾酮酯。在这些酯中，睾酮庚酸酯应用最为广泛。虽然睾酮庚酸酯在建立用于男性避孕的激素药的可行性方面有价值，但其具有若干缺陷，包括需要每周注射和肌内注射后立即出现的睾酮的超生理峰水平的存在(Wu，″Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men：Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study，″Fertility和Sterility 65：626-36(1996))。

结合AR并充当雄激素的类固醇配体(例如睾酮庚酸酯)或充当抗雄激素的类固醇配体(例如醋酸环丙孕酮)已知多年，并在临床上使用(Wu 1988)。尽管非甾族抗雄激素在临床上用于激素依赖性前列腺癌，但是，尚没有非甾族雄激素的报道。因此，对男性避孕药的研究主要集中在甾族化合物上。

在美国人中，前列腺癌是最常发生的癌症之一，每年诊断出数十万新病例。不幸的是，新诊断的前列腺癌病例中有60％以上发现是病理上发展的，无法治愈且预后不佳。解决这一问题的一个途径是通过筛选程序早期发现前列腺癌，从而减少发展的前列腺癌患者的数目。然而，另一方法是开发药物来预防前列腺癌。50岁以上的男性中有1/3患有潜在形式的前列腺癌，其可能会被激活成威胁生命的临床前列腺癌形式。在50年代到90年代间，潜在前列腺肿瘤的发生频率每十年都显著增加，50年代为5.3-14％，而90年代为40-80％。患有潜在前列腺癌的人的数目在所有文化、人种群和种族间相同，然而临床攻击性癌症的发生频率显著不同。这表明环境因素在激活潜在前列腺癌中起作用。因此，前列腺癌的治疗和预防方法的开发可能对前列腺癌的防治具有最大的整体医学和经济意义。

骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，其特征在于低骨量和骨组织劣化，结果骨脆性增加并容易骨折。在美国，此症状影响大于2500万人，并导致每年大约130万例骨折，包括每年500000例脊柱骨折、250000髋骨折和240000例腕骨折。髋骨折是骨质疏松的最严重后果，有5-20％的患者在一年内死亡，超过50％的生存者无行为能力。年老者一般有最大的骨质疏松危险，因此，预计此问题随人口老龄化而显著增加。预计世界范围内的骨折发病率在随后60年内增加三倍，且一项研究估计2050年全世界将有大约450万例髋骨折。

女性骨质疏松的风险大于男性。女性在绝经后5年内骨损失明显加速。其它增大风险的因素包括吸烟、酒精滥用、久坐的生活方式和低钙摄入。但是，男性也经常发生骨质疏松。已明确确定男性骨矿密度随年龄增加而降低。骨矿含量和密度的减少量与骨强度降低有关，并易骨折。性激素在非生殖组织中多效性作用的分子机理刚刚开始被认识，但雄激素和雌激素的生理浓度在整个生命周期中对骨稳态的保持起重要作用。因此，当雄激素或雌激素丧失发生时，其结果是骨重塑速度增加，使吸收和形成的平衡倾斜为有利于吸收，这导致整体骨量损失。在男性中，成熟性激素的自然减少(雄激素的直接减少和衍生自雄激素的外周芳构化的较低雌激素水平)与骨脆弱有关。这种作用也在阉割男性中观察到。

年老男性雄激素减少(ADAM)指雄激素产生的渐进减少，常见于中年后的男性。该症状特征是身体和智力方面的改变，其与雄激素环境有关并可通过控制雄激素环境来纠正。ADAM的生物化学特征是不仅血清雄激素减少，而且其它激素如生长激素、褪黑激素和脱氢反雄甾酮也减少。临床表现包括疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、肥胖、老年性肌肉萎缩(sarcopenia)、骨质减少、良性前列腺增生、贫血、情绪和认知改变和前列腺癌。

女性雄激素缺乏(ADIF)指多种与激素有关的症状，包括中年后女性中常见的症状。该症状的特征是性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、贫血、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位症、乳癌、子宫癌和卵巢癌。

肌肉消瘦症指肌肉质量渐进损失和/或肌肉，包括控制运动的骨胳或随意肌、控制心脏的心肌(心肌病)，和平滑肌的渐进变弱和退化。慢性肌肉消瘦症是慢性症状(即持续一段长时间)，其特征是肌肉质量的渐进损失，肌肉的变弱和退化。在肌肉消瘦症期间发生的肌肉质量损失的特征是肌蛋白分解或降解。蛋白质降解发生的原因是异乎寻常地高的蛋白质降解速度、异乎寻常地低的蛋白质合成速度，或者二者的结合。蛋白质降解，不管是由高蛋白质降解度导致还是由低蛋白质合成度导致，都导致肌肉质量减少和肌肉消瘦症。肌肉消瘦症与慢性、神经性、生殖性或传染性病理、疾病、病痛或症状有关。这些包括肌肉营养不良，如杜兴氏病肌肉营养不良和肌强直性营养不良；肌萎缩症，如脊髓灰质炎后肌萎缩症(PPMA)；恶病质，如心脏恶病质、AIDS恶病质和癌症恶病质、营养不良、麻风、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾衰、肺气肿、软骨病、HIV感染、AIDS和心肌病。此外，其它环境和症状与肌肉消瘦症有关，并可以导致肌肉消瘦症。这些包括慢性下背疼痛、高龄、中枢神经系统(CNS)损伤、外周神经损伤、脊髓损伤、化学损伤、中枢神经系统(CNS)损伤、外周神经损伤、脊髓损伤、化学损伤、烧伤、在由于病痛或损伤导致四肢固定、长期住院时发生的停止使用去适应作用，以及酒精中毒。肌肉消瘦症如果不减弱的话，可能有可怕的后果。例如，在肌肉消瘦症期间发生的变化可能导致身体状况变弱，这对个体的健康有害，导致对感染的敏感性增加、行为状态不良和易损伤。

在基础科学和临床水平急切需要新的革新性方法来开发用于以下的化合物：a)男性避孕；b)治疗多种与激素有关的症状，例如与年老男性雄激素减少(ADAM)有关的症状，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、良性前列腺增生、情绪和认知改变以及前列腺癌；c)治疗与ADIF有关的症状，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、情绪和认知改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位症、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症状；f)口服雄激素替代治疗；和/或g)降低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供雄激素受体靶向剂(ARTA)。该试剂定义新一亚类化合物，它们是选择性雄激素受体调节剂(SARM)。已发现几种SARM化合物对雄激素受体具有意外的非甾族配体的促雄性和合成代谢活性。已发现其它SARM化合物对雄激素受体具有意外的非甾族配体的抗雄激素活性。SARM化合物单独或作为组合物用于a)男性避孕；b)治疗多种与激素有关的症状，例如与年老男性雄激素减少(ADAM)有关的症状，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、良性前列腺增生、情绪和认知改变以及前列腺癌；c)治疗与女性雄激素减少(ADIF)有关的症状，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、情绪和认知改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位症、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症状；f)口服雄激素替代治疗；和/或g)降低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退。

在一个实施方案中，本发明提供式I的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中X为键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

R₂为F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OH、CN、NO₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH₂、NHR、NR₂、SR；

R₃为F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、SnR₃，或者R₃与其连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统：

或

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

Q为H、烷基、卤素、CF₃、CN、CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OH、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C表示的稠环系统：

n为1-4的整数；且

m为1-3的整数。

在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、水合物或N-氧化物或它们的任意组合。

在一个实施方案中，化合物I中的X为O。在另一个实施方案中，化合物I中的G为O。在另一个实施方案中，化合物I中的Z为NO₂。在另一个实施方案中，化合物I中的Z为CN。在另一个实施方案中，化合物I中的Y为CF₃。在另一个实施方案中，化合物I中的Q为NHCOCH₃。在另一个实施方案中，化合物I中的Q为F。在另一个实施方案中，化合物I中的T为OH。在另一个实施方案中，化合物I中的R₁为CH₃。在另一个实施方案中，化合物I中的Q为F而R₂为CH₃。在另一个实施方案中，化合物I中的Q为F而R₂为Cl。

在另一个实施方案中，本发明提供式II的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中p为2-5的整数，其余取代基如以上化合物I定义。在一个实施方案中，p为5。

在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、水合物或N-氧化物或它们的任意组合。

在另一个实施方案中，本发明提供式V的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中R₂为F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OH、CN、NO₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH₂、NHR、NR₂、SR；

R₃为F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、SnR₃，或者R₃与其连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统：

或

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

Q为H、烷基、卤素、CF₃、CN、CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OH、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C表示的稠环系统：

n为1-4的整数；且

m为1-3的整数。

在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、水合物或N-氧化物或它们的任意组合。

在另一个实施方案中，化合物V中的Z为NO₂。在另一个实施方案中，化合物V中的Z为CN。在另一个实施方案中，化合物V中的Y为CF₃。在另一个实施方案中，化合物V中的Q为NHCOCH₃。在另一个实施方案中，化合物V中的Q为F。在另一个实施方案中，化合物V中的Q为F而R₂为CH₃。在另一个实施方案中，化合物V中的Q为F而R₂为Cl。

在另一个实施方案中，本发明提供式VI的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中p′为1-4的整数，其余取代基如以上化合物V定义。在一个实施方案中，p′为5。

在另一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、水合物或N-氧化物或它们的任意组合。

在另一个实施方案中，SARM由以下结构表示：

在另一个实施方案中，SARM由以下结构表示：

在另一个实施方案中，SARM由以下结构表示：

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物为雄激素受体激动剂。在另一个实施方案中，式I-VI之任一SARM化合物为雄激素受体拮抗剂。在另一个实施方案中，式I-VI之任一SARM化合物与雄激素受体不可逆地结合。在另一个实施方案中，式I-VI之任一SARM化合物与雄激素受体可逆地结合。

在一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合，以及适宜的载体或稀释剂。

在另一个实施方案中，本发明提供使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合的方法，所述方法包括使雄激素受体与有效地使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合接触的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供抑制受试者精子发生的方法，所述方法包括使受试者的雄激素受体与有效抑制精子产生的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合接触。

在另一个实施方案中，本发明提供使男性受试者避孕的方法，所述方法包括给予该受试者有效抑制该受试者精子产生，从而导致该受试者避孕的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供激素治疗方法，所述方法包括使受试者的雄激素受体与有效导致雄激素依赖性症状改变的量的本发明的任何选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合接触的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供激素替代治疗方法，所述方法包括使受试者的雄激素受体与有效导致雄激素依赖性症状改变的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合接触的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗患有与激素有关的症状的受试者的方法，所述方法包括给予该受试者有效导致雄激素依赖性症状改变的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌的受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者有效治疗该受试者前列腺癌的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供预防受试者前列腺癌的方法，所述方法包括给予该受试者有效预防该受试者前列腺癌的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供延缓患有前列腺癌的受试者前列腺癌发展的方法，所述方法包括给予所述受试者有效延缓该受试者前列腺癌发展的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供防止患有前列腺癌的受试者前列腺癌复发的方法，所述方法包括给予所述受试者有效防止该受试者前列腺癌复发的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌的受试者前列腺癌复发的方法，所述方法包括给予所述受试者有效治疗该受试者前列腺癌复发的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗患有干眼病的受试者干眼症状的方法，所述方法包括给予所述受试者有效治疗该受试者干眼病的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供预防受试者干眼症状的方法，所述方法包括给予所述受试者有效预防该受试者干眼病的量的本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供式I的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的制备方法：

其中X为O、NH、S、Se、PR或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

R₂为F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OH、CN、NO₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH₂、NHR、NR₂、SR；

R₃为F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、SnR₃，或者R₃与其连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统：

或

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

Q为H、烷基、卤素、CF₃、CN、CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OH、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C表示的稠环系统：

n为1-4的整数；且

m为1-3的整数；

所述方法包括使式VII的化合物与式VIII的化合物偶联的步骤：

其中Z、Y、G、R₁、T、R₃和m如以上定义，而L为离去基团，

其中Q、X、R₂和n如以上定义。

在一个实施方案中，偶联步骤在碱存在下进行。在另一个实施方案中，离去基团L为Br。在另一个实施方案中，式VII的化合物如下制备：

i)通过将式X的环状化合物开环而制备式IX的化合物

其中L、R₁、G和T如以上定义，而T₁为O或NH；和

ii)使式XI的胺与式IX的化合物在偶联剂存在下反应，产生式VII的化合物

其中Z、Y、R₃和m如以上定义，

在一个实施方案中，步骤(a)在HBr存在下进行。在另一个实施方案中，所述方法还包括将选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物转化成其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。

本发明的新的选择性雄激素受体调节剂化合物单独或作为药物组合物用于a)男性避孕；b)治疗多种与激素有关的症状，例如与ADAM有关的症状，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、肥胖、老年性肌肉萎缩、骨质减少、良性前列腺增生，以及情绪和认知改变；c)治疗与ADIF有关的症状，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、情绪和认知改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位症、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症状；f)口服雄激素替代治疗；和/或g)降低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退。

本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物提供相对于类固醇雄激素治疗而言的显著进步，因为已证明本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物在体内对雄激素受体具有非甾族配体的促雄性和合成代谢活性。因此，该选择性雄激素受体调节剂化合物对雄激素受体具有非甾族配体的促雄性和合成代谢活性，并将不伴随严重的副作用、不方便的给药方式或高成本，而仍具有口服生物利用度、不与其它甾族受体发生交叉反应和长生物半衰期的优点。

附图说明

通过以下详细说明并结合附图，将更加全面地理解和评价本发明，其中：

图1：化合物1和2在大鼠中的促雄性和合成代谢活性。大鼠未经治疗(完整对照)、经阉割(阉割对照)、用1.0mg/天化合物I治疗，或者用1.0mg/天化合物III治疗，测定体重和雄激素敏感组织(前列腺、精囊和肛提肌)的重量。

图2：化合物7在大鼠中的促雄性和合成代谢活性。在第0在将大鼠阉割，并且每天接受皮下剂量(0.05-3mg/天)的在DMSO/PEG载体中的化合物7。在最后一天将大鼠处死，并测定产雄(前列腺和精囊)和合成代谢(肛提肌)器官的湿重。

具体实施方案

在一个实施方案中，本发明提供雄激素受体靶向剂(ARTA)。该试剂定义新一亚类化合物，它们是选择性雄激素受体调节剂(SARM)。已发现几种SARM化合物对雄激素受体具有意外的非甾族配体的促雄性和合成代谢活性。已发现其它SARM化合物对雄激素受体具有意外的非甾族配体的抗雄激素活性。SARM化合物单独或作为组合物用于a)男性避孕；b)治疗多种与激素有关的症状，例如与年老男性雄激素减少(ADAM)有关的症状，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、良性前列腺增生、情绪和认知改变以及前列腺癌；c)治疗与女性雄激素减少(ADIF)有关的症状，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、情绪和认知改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位症、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症状；f)口服雄激素替代治疗；和/或g)降低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退。

在一个实施方案中，本发明提供式I的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中X为键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

R₂为F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OH、CN、NO₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH₂、NHR、NR₂、SR；

R₃为F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、SnR₃，或者R₃与其连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统：

或

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

Q为H、烷基、卤素、CF₃、CN、CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OH、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C表示的稠环系统：

n为1-4的整数；且

m为1-3的整数。

在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物的任意组合。

在一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X为O。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G为O。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Z为NO₂。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Z为CN。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Y为CF₃。在另一个实施方案中，Q为NHCOCH₃。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Q为F。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中T为OH。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R₁为CH₃。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Q为F而R₂为CH₃。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Q为F而R₂为Cl。

取代基Z、Y和R₃可以在携带这些取代基的环(下文“A环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一个实施方案中，取代基Y在A环的间位。在另一个实施方案中，取代基Z在A环的对位，而取代基Y在A环的间位。

取代基Q和R₂可以在携带这些取代基的环(下文“B环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q为NHCOCH₃并在B环的对位。

如本文所考虑，当整数m和n大于1时，取代基R₂和R₃不限于一种特定的取代基，而可以是以上列出的取代基的任意组合。

在另一个实施方案中，本发明提供式II的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中p为2-5的整数，其余取代基如以上化合物I定义。

在一个实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中p为2。在一个实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中p为3。在一个实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中p为4。在一个实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中p为5。

在一个实施方案中，本发明提供式II的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物的任意组合。

在另一个实施方案中，本发明提供式III的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中X为键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

R₂为F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OH、CN、NO₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH₂、NHR、NR₂、SR；

R₃为F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、SnR₃，或者R₃与其连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统：

或

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

Q为H、烷基、卤素、CF₃、CN、CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OH、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C表示的稠环系统：

n为1-4的整数；且

m为1-3的整数。

在一个实施方案中，本发明提供式III的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物的任意组合

在一个实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中X为O。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中G为O。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中Z为NO₂。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中Z为CN。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中Y为CF₃。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中Q为NHCOCH₃。在另一个实施方案中，Q为F。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中T为OH。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中R₁为CH₃。在另一个实施方案中，Q为F而R₂为CH₃。在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中Q为F而R₂为Cl。

在另一个实施方案中，本发明提供式IV的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中p′为1-4的整数，其余取代基如以上化合物III定义。

在一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物，其中p′为1。在一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物，其中p′为2。在一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物，其中p′为3。在一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物，其中p′为4。

在一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物的任意组合。

在另一个实施方案中，本发明提供式V的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中R₂为F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OH、CN、NO₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH₂、NHR、NR₂、SR；

R₃为F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、SnR₃，或者R₃与其连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统：

或

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

Q为H、烷基、卤素、CF₃、CN、CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OH、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C表示的稠环系统：

n为1-4的整数；且

m为1-3的整数。

在一个实施方案中，本发明提供式V的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物的任意组合。

在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中Z为NO₂。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中Z为CN。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中Y为CF₃。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中Q为NHCOCH₃。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中Q为F。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中Q为F而R₂为CH₃。在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中Q为F而R₂为Cl。

在另一个实施方案中，本发明提供式VI的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中p′为1-4的整数，其余取代基如以上化合物V定义。在一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物，其中p′为1。在一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物，其中p′为2。在一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物，其中p′为3。在一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物，其中p′为4。

在一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供式VI的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物的任意组合。

在一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为F。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为Cl。在一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为Br。在一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为I。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为CH₃。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为OH。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为CF₃。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为OH。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为CN。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为NO₂。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为NHCOCH₃。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为NHCOCF₃。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为NHCOR。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为烷基。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为芳基烷基。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为OR。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为NH₂。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为NHR。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为NR₂。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₂为SR。

在一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃为F。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃为Cl。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃为Br。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃为I。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃为CN。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃为NO₂。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃为COR。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃为COOH。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃为CONHR。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃为CF₃。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃为SnR₃。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中R₃与其连接的苯环一起形成以下结构表示的化合物：

或

在一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中m为1。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中m为2。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中m为3。在一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中n为1。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中n为2。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中n为3。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I-VI之任一的化合物，其中n为4。

在另一个实施方案中，SARM由以下结构表示：

在另一个实施方案中，SARM由以下结构表示：

在另一个实施方案中，SARM由以下结构表示：

取代基R定义为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或羟基(OH)。

“烷基”基团指饱和脂肪烃，包括直链烷基、支链烷基和环烷基。在一个实施方案中，烷基具有1-12个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-7个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-6个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-4个碳。烷基可以未被取代或者被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫代烷基。

“卤代烷基”指以上定义的烷基，它被一个或多个卤素原子，例如F、Cl、Br或I取代。

“芳基”指具有至少一个碳环芳香基团或杂环芳香基团的芳香基团，其可以未被取代或者被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代烷基、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代或硫代烷基。芳环的非限制性实例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。

“羟基”基团指OH基团。“链烯基”基团指具有至少一个碳-碳双键的基团。卤代基团指F、Cl、Br或I。

“芳基烷基”基团指与芳基连接的烷基，其中烷基和芳基如以上定义。芳基烷基的实例是苄基。

如本文考虑，本发明涉及SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的组合的应用。在一个实施方案中，本发明涉及SARM化合物的类似物的应用。在另一个实施方案中，本发明涉及SARM化合物的衍生物的应用。在另一个实施方案中，本发明涉及SARM化合物的异构体的应用。在另一个实施方案中，本发明涉及SARM化合物的代谢物的应用。在另一个实施方案中，本发明涉及SARM化合物的药学可接受的盐的应用。在另一个实施方案中，本发明涉及SARM化合物的药品的应用。在另一个实施方案中，本发明涉及SARM化合物的水合物的应用。在另一个实施方案中，本发明涉及SARM化合物的N-氧化物的应用。

如本文定义，术语“异构体”包括但不限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。

在一个实施方案中，本发明包括SARM化合物的不同光学异构体的应用。本领域技术人员将认识到，本发明的SARM含有至少一个手性中心。因此，用于本发明的方法的SARM可以光学活性或外消旋形式存在或分离。一些化合物还可以表现同质多晶。应该理解，本发明包括任何外消旋、光学活性、多晶型物或立体异构形式或它们的混合物，这些形式具有用于治疗本文所述的与雄激素有关的症状的性质。在一个实施方案中，SARM是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，SARM是纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，SARM是(R)和(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，SARM是包含等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。本领域中已知如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过由光学活性原料合成，通过手性合成，或者通过使用手性固定相进行色谱分离)。

本发明包括氨基取代化合物与有机和无机酸，例如柠檬酸和盐酸的药学可接受的盐。本发明还包括本文所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物。药学可接受的盐还可以通过用无机碱，例如氢氧化钠处理酚化合物而从其制备。而且，用脂肪和芳香羧酸，例如乙酸和苯甲酸酯可以制备酚化合物的酯。

本发明还包括SARM化合物的衍生物。术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本发明还包括SARM化合物的水合物。术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。

本发明还包括SARM化合物的代谢物。术语“代谢物”意指由另一种物质通过代谢或代谢过程产生的任何物质。

本发明还包括SARM化合物的药品。术语“药品”意指适于药用的组合物(药物组合物)，如本文定义。

在另一个实施方案中，本发明提供式I的结构表示的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的制备方法：

其中X为O、NH、S、Se、PR或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

R₂为F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OH、CN、NO₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH₂、NHR、NR₂、SR；

R₃为F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、SnR₃，或者R₃与其连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统：

或

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

Q为H、烷基、卤素、CF₃、CN、CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OH、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C表示的稠环系统：

n为1-4的整数；且

m为1-3的整数；

所述方法包括使式VII的化合物与式VIII的化合物偶联的步骤：

其中Z、Y、G、R₁、T、R₃和m如以上定义，而L为离去基团，

其中Q、X、R₂和n如以上定义。

在一个实施方案中，偶联步骤在碱存在下进行。在另一个实施方案中，离去基团L为Br。在另一个实施方案中，式VII的化合物如下制备：

i)通过将式X的环状化合物开环而制备式IX的化合物

其中L、R₁、G和T如以上定义，而T₁为O或NH；和

ii)使式XI的胺与式IX的化合物在偶联剂存在下反应，产生式VII的化合物

其中Z、Y、R₃和m如以上定义，

本领域技术人员应该理解，当T₁为O或NH时，化合物VIII中的T为O或NH₂。因此，当化合物I中的T为OR时，反应将包括进一步的通过与例如烷基卤化物R-X反应而将OH转化成OR的步骤。当化合物I中的T为NHCOR、NHCOCH₃时，反应将还包括进一步的通过与例如相应的酰卤ClCOR或ClCOCH₃反应而将NH₂转化成NHCOR或NHCOCH₃的步骤。

在一个实施方案中，步骤(a)在HBr存在下进行。在另一个实施方案中，该方法还包括将选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物转化成其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。

在一个实施方案中，上文定义的偶联步骤在碱存在下进行。可以使用任何使-XH部分(例如当X是O时为酚部分)的氢去质子化并允许偶联的适宜的碱。碱的非限制性实例是碳酸盐，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸钾(K₂CO₃)和碳酸铯(CS₂CO₃)；碳酸氢盐，如碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠(NaHCO₃)、碳酸氢钾(KHCO₃)，碱金属氢化物，如氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)和氢化锂(LiH)等。

离去基团L在本文中定义为任何通常考虑用于化学反应的可除去的基团，其对本领域技术人员来说是已知的。适宜的离去基团是卤素，例如F、Cl、Br和I；烷基磺酸酯(-OSO₂R)，其中R是烷基，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙磺酸酯、2，2，2-三氟乙磺酸酯、全氟丁磺酸酯；芳基磺酸酯(-OSO₂AR)，其中Ar是芳基，例如对甲苯磺酸酯、可以未被取代或者被甲基、氯、溴、硝基等取代的苯磺酸酯；NO₃，NO₂或硫酸酯，亚硫酸酯，磷酸酯，亚磷酸酯，羧酸酯，亚氨基酯，N₂或氨基甲酸酯。

反应方便地在适宜的惰性溶剂或稀释剂，例如四氢呋喃，乙醚，芳胺如吡啶；脂肪和芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAC)中进行。反应适宜地在-20～120℃的温度范围内，例如在室温或接近室温下进行。

本文以上定义的偶联试剂是能够将式X的羧酸/硫代羧酸转化成其活性衍生物，从而使其能够与相应的胺偶联形成酰胺/硫代酰胺键的试剂。例如，羧酸/硫代羧酸的适宜的活性衍生物是酰卤/硫代酰卤，例如酰氯/硫代酰氯，例如通过酸/硫代酸与无机酰氯，例如亚硫酰氯反应形成的酰氯/亚硫酰氯；混合酐，例如通过酰与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应形成的酐；活性酯/硫代酯，例如通过酸/硫代酸和酚、酯/硫代酯或醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑反应形成的酯/硫代酯；酰基/硫代酰基叠氮化物，例如通过酸/硫代酸和叠氮化物，如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基氰化物/硫代酰基氰化物，例如通过酸和氰化物，如二乙基磷酰基氰化物反应形成的氰化物；或者酸/硫代酸和碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺的反应产物。

在如上述的适宜的惰性溶剂或稀释剂中，适宜地在碱如三乙胺存在下，在上述的温度范围内方便地进行反应。

选择性雄激素调节剂化合物的生物活性

本文提供的化合物是选择性雄激素受体调节剂(SARM)，它们用于口服睾酮替代治疗，具有意外的对雄激素受体的体内非甾族配体的促雄性和合成代谢活性。而且，适宜取代的化合物有效地治疗前列腺癌，并用于前列腺癌成像。SARM化合物对雄激素受体表现出体内非甾族配体的促雄性和合成代谢活性。

本文考虑的适宜取代的本发明的SARM化合物用于a)男性避孕；b)治疗多种与激素有关的症状，例如与年老男性雄激素减少(ADAM)有关的症状，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、良性前列腺增生、情绪和认知改变以及前列腺癌；c)治疗与ADIF有关的症状，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、老年性肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、情绪和认知改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位症、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症状；f)口服雄激素替代治疗；和/或g)降低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退。

如本文所用，细胞外信号分子受体统称为“细胞信号受体”。许多细胞信号受体是细胞表面上的跨膜蛋白；当它们结合细胞外信号分子(即配体)时，它们激活以产生改变细胞行为的细胞内信号级联。相反，在某些情况下，受体在细胞内，且信号配体必须进入细胞来激活它们；因此这些信号分子必须足够小和疏水，以扩散穿过细胞的质膜。

类固醇激素是小疏水分子的一个实例，其直接扩散穿过靶细胞的质膜并与细胞内细胞信号受体结合。这些受体在结构上相关，并构成细胞内受体超家族(或类固醇激素受体超家族)。类固醇激素受体包括孕酮受体、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质素受体。本发明特别地涉及雄激素受体。

除了配体与受体结合之外，可以将受体阻断以阻止配体结合。当物质与受体结合时，物质的三维结构以球和槽的构型适合由受体三维结构形成的空间。球与槽适合得越好，其保持越紧密。这种现象称为亲合力。如果物质的亲合力大于原始的激素，它将与激素竞争并更频繁地与结合部位结合。一旦结合，信号可以通过受体送达细胞内，导致细胞以某种方式应答。这称为激活。一旦激活，则激活的受体直接调节特定基因的转录。但是该物质和受体可能具有某些除亲合力之外的属性，以激活细胞。物质的原子和受体的原子之间的化学键可能形成。在某些情况下，这导致受体构型改变，从而足以启动激活过程(称为信号转导)。

在一个实施方案中，本发明涉及作为激动剂化合物的选择性雄激素受体调节剂化合物。受体激动剂是与受体结合并将其激活的物质。因此，在一个实施方案中，本发明的SARM化合物用于与甾族激素受体结合并激活之。在一个实施方案中，本发明的激动剂化合物是与雄激素受体结合的激动剂。在另一个实施方案中，该化合物对雄激素受体具有高亲合力。在另一个实施方案中，该激动剂化合物还具有合成代谢活性。在另一个实施方案中，本发明提供对雄激素受体具有非甾族化合物的激动和合成代谢活性的选择性雄激素调节剂化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及作为拮抗剂化合物的选择性雄激素受体调节剂化合物。受体拮抗剂是与受体结合并使其失活的物质。因此，在一个实施方案中，本发明的SARM化合物用于与类固醇激素受体结合并使其失活。在一个实施方案中，本发明的拮抗剂化合物是与雄激素受体结合的拮抗剂。在另一个实施方案中，该化合物对雄激素受体具有高亲合力。

在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物可以被归类为部分AR激动剂/拮抗剂。SARM在某些组织中是AR激动剂，导致AR-反应性基因转录增加(例如肌肉合成代谢作用)。在其它组织中，这些化合物用作AR抑制剂，以阻止天然雄激素的激动作用。

确定本发明的化合物是AR激动剂还是拮抗剂的测定法对本领域技术人员来说是已知的。例如，AR激动活性可以通过采用重量测定而监测SARM化合物保持和/或刺激含有AR的组织如前列腺和精囊的生长的能力来确定。AR拮抗活性可以通过监测SARM化合物抑制含AR组织的生长的能力来确定。

本发明的化合物可逆或不可逆地与雄激素受体结合。在一个实施方案中，雄激素受体是哺乳动物的雄激素受体。在另一个实施方案中，雄激素受体是人的雄激素受体。在一个实施方案中，本发明的SARM化合物可逆地与哺乳动物，例如人的雄激素受体结合。化合物与受体可逆结合意指化合物在结合后可以从受体上分离。

在另一个实施方案中，SARM化合物与哺乳动物，例如人的雄激素受体不可逆地结合。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物可以含有允许将雄激素受体烷基化(即共价键形成)的官能团(例如亲合力标记物)。因此，在这种情况下，该化合物是与受体不可逆结合的烷化剂，因而不能被类固醇，如内源性配体DHT和睾酮取代。“烷化剂”在本文中定义为将细胞组分，如DNA、RNA或酶烷基化(形成共价键)的试剂。它是一种高活性的化学物质，其将烷基引入生物活性分子，从而阻止它们正确的功能。烷基化部分是与细胞组分中的亲核部分相互作用的亲电子基团。

根据本发明的一个实施方案，提供了通过使受体与SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合在有效地导致选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合的条件下接触而使本发明的SARM化合物与雄激素受体结合的方法。选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体的结合能使本发明的化合物用作男性避孕药和用于许多激素治疗。激动剂化合物与雄激素受体结合并将其激活。拮抗剂化合物与雄激素受体结合并使其失活。激动剂或拮抗剂化合物的结合是可逆或不可逆的。

根据本发明的另一个实施方案，提供了通过使受试者的雄激素受体与有效地使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合并抑制精子发生的量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合接触而抑制受试者精子发生的方法。

根据本发明的另一个实施方案，提供了使男性受试者避孕的方法，所述方法包括给予该受试者有效抑制该受试者精子产生，从而导致该受试者避孕的量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

根据本发明的另一个实施方案，提供了患者(即患有雄激素依赖性症状的患者)的激素治疗方法，所述方法包括使患者的雄激素受体与有效地使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合并改变雄激素依赖性症状的量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合接触。

根据本发明的另一个实施方案，提供了患者(即患有雄激素依赖性症状的患者)的激素替代治疗方法，所述方法包括使患者的雄激素受体与有效地使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合并改变雄激素依赖性症状的量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合接触。

根据本发明的另一个实施方案，提供了治疗患有与激素有关的症状的受试者的方法，所述方法包括给予该受试者有效地使SARM化合物与雄激素受体结合并改变雄激素依赖性症状的量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合。

可以根据本发明治疗的雄激素依赖性症状包括与衰老有关的症状，如性腺机能减退、老年性肌肉萎缩、红细胞生成、骨质疏松和任何其它后来确定的依赖于低雄激素(例如睾酮)水平的症状。

根据本发明的另一个实施方案，提供了治疗患有前列腺癌的受试者的方法，所述方法包括给予该受试者有效治疗该受试者前列腺癌的量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

根据本发明的另一个实施方案，提供了预防受试者前列腺癌的方法，所述方法包括给予该受试者有效预防该受试者前列腺癌的量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

根据本发明的另一个实施方案，提供了延缓患有前列腺癌的受试者前列腺癌发展的方法，所述方法包括给予该受试者有效延缓该受试者前列腺癌发展的量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

根据本发明的另一个实施方案，提供了防止患有前列腺癌的受试者前列腺癌复发的方法，所述方法包括给予该受试者有效防止该受试者前列腺癌复发的量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

根据本发明的另一个实施方案，提供了治疗患有前列腺癌的受试者前列腺癌复发的方法，所述方法包括给予该受试者有效治疗该受试者前列腺癌复发的量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

而且，雄激素受体的刺激促进泪液产生，因此本发明的SARM化合物可以用于治疗干眼症状。因此，根据本发明的另一个实施方案，提供了治疗患有干眼病的受试者干眼症状的方法，所述方法包括给予所述受试者有效治疗该受试者干眼病的量的本发明的式I-IV的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

根据本发明的另一个实施方案，提供了预防受试者干眼症状的方法，所述方法包括给予所述受试者有效预防该受试者干眼病的量的本发明的式I-IV的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或它们的任意组合的步骤。

如本文定义，“接触”意指在试管、烧瓶、组织培养物、芯片、阵列、平板、微板、毛细管等中将本发明的SARM化合物引入含有酶的样品中，并在足以允许SARM与酶结合的温度和时间下温育。用于使样品与SARM或其它特定的结合组分接触的方法对本领域技术人员来说是已知的，并可以根据要进行的测定方案的类型来选择。温育方法也是标准的，且对本领域技术人员来说是已知的。

在另一个实施方案中，术语“接触”意指将本发明的SARM化合物引入接受治疗的受试者中，并使该SARM化合物与雄激素受体在体内接触。

如本文所用，术语“治疗”包括预防性和疾病缓解性治疗。如本文中所用，术语“减少”和“抑制”共同含义理解为减轻或减少。如本文所用，术语“发展”意指范围或严重程度增加、前进、生长或变差。如本文所用，术语“复发”意指疾病在缓解后重现。

如本文所用，术语“给予”指使受试者与本发明的SARM化合物接触。如本文所用，给予可以在体外，即在试管中完成，或在体内，即在活生物体如人的细胞或组织中完成。在一个实施方案中，本发明包括给予受试者本发明的化合物。

如本文所用，术语“性欲”意指性欲望。

如本文所用，术语“勃起”意指能够勃起。勃起组织是能够大幅扩大并通过其所含的大量血管的膨胀而变硬的组织。

“性腺机能减退”是由异常的性腺功能活性降低导致或以其为特征的症状，生长和性发育延迟。“骨质减少”指骨钙化或密度降低。这是包括所有可见这种症状的骨骼系统的术语。

“骨质疏松”指由于钙和骨蛋白丧失而导致的骨变细和骨量减小。骨质疏松使人易于骨折，并且骨折经常治愈缓慢或者难以治愈。未加抑制的骨质疏松可能导致姿势改变、身体异常和灵活性降低。

“BPH(良性前列腺增生)”是前列腺的非恶性增大，并且是在任何内部器官中所见的最常见的非恶性增生性异常，并且是成年男性病态的主要原因。年龄超过50岁的男性的BPH发病率超过75％，到90年代发病率达到88％。BPH通常导致横穿前列腺的尿道部分(前列腺尿道)的缓慢挤压。这导致患者经常急切地排尿，因为膀胱排空不完全和急切排尿。尿流的阻塞还可能导致一般缺乏排尿控制，包括希望时开始排尿的困难和阻止尿流的困难，因为不能从膀胱中排空尿液，该症状称为溢出性尿失禁，它可能导致尿路梗阻和排尿失败。

“认知”指认识的过程，特别是知道、认知、思考、学习和判断的过程。认知与心理学、语言学、计算机科学、神经科学、数学、行为学和哲学有关。术语“情绪”指脾气或精神状态。本文考虑的改变意指认知和/或情绪的任何积极或消极变化。

术语“抑郁”指涉及身体、心情和思想的疾病，它影响人的吃饭、睡眠的方式以及自我感觉和对于物体思考的方式。抑郁的征候和症状包括丧失活动兴趣、丧失食欲或吃得过多、丧失表情、空虚、感觉绝望、悲观、罪恶或无助、社会退缩、疲劳、睡眠失调、注意力集中困难、记忆困难或决定困难、坐立不安、易怒、头痛、消化疾病或慢性疼痛。

术语“脱发”在医学上称为秃头症，指非常常见形式的男性模式的秃顶。秃顶一般开始于头皮上的片秃，有时发展成完全秃顶，甚至丧失体毛。脱发影响男性和女性。

“贫血”指红细胞数小于正常值或血液中血红蛋白数小于正常值的症状。因此血液的负氧能力降低。患贫血的人可能感觉容易劳累和疲劳，面目苍白，产生心悸和通常变得呼吸短促。贫血由四个基本因素导致：a)出血(流血)；b)溶血(红细胞的过多破坏)；c)红细胞产生不足；和d)无足够的正常血红蛋白。存在许多形式的贫血，包括发育不全贫血、苯中毒、范可尼综合征贫血、新生儿溶血性疾病、遗传性球形红细胞性贫血、铁缺乏性贫血、骨硬化症、恶性贫血、镰刀形红细胞病、地中海贫血、脊髓发育异常综合征和多种骨髓疾病。如本文考虑，本发明的SARM化合物用于预防和/或治疗任一种或多种上述贫血形式。

“肥胖”指大大超过正常体重的状态。通常，如果一个人比其理想体重高出20％，则认为他肥胖。国家健康研究所(NIH)已将肥胖准确定义为身体质量指数(BMI)为30或更大。肥胖经常是多因素的，基于遗传和行为因素。由肥胖导致的超重明显导致健康问题。它增加产生包括以下的多种疾病的风险：II型(成人发作)糖尿病；高血压；中风(脑血管意外或CVA)；心脏病发作(心肌梗塞或MI)；心衰(充血性心衰)；癌症(某些形式如前列腺癌和结肠与直肠癌)；胆石症和胆囊疾病(胆囊炎)；痛风和痛风性关节炎；膝、髋和下背的骨关节炎(变性关节炎)；睡眠呼吸暂停(在睡眠期间不能正常呼吸，血氧减少)；和匹克威克综合征(肥胖、面红、换气不足和睡意)。如本文考虑，术语“肥胖”包括任何一种上述与肥胖有关的症状和疾病。因此，本发明的SARM化合物用于预防和/或治疗肥胖和任一种或多种上述与肥胖有关的症状和疾病。

在美国，“前列腺癌”是最常发生于男性的癌症之一，每年诊断出数十万新病例。新诊断的前列腺癌病例中有60％以上发现是病理上发展的，无法治愈且预后不佳。50岁以上的男性中有1/3患有潜在形式的前列腺癌，其可能会被激活成威胁生命的临床前列腺癌形式。在50年代到90年代间，潜在前列腺肿瘤的发生频率每十年都显著增加，50年代为5.3-14％，而90年代为40-80％。患有潜在前列腺癌的人的数目在所有文化、人种群和种族间相同，然而临床攻击性癌症的发生频率显著不同。这表明环境因素在激活潜在前列腺癌中可能起作用。

在一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物作为唯一活性成分给药。但是，在本发明的范围内还考虑激素治疗方法，用于治疗前列腺癌，延缓前列腺癌发展，和防止和/或治疗前列腺癌复发，所述方法包括将SARM化合物与一种或多种治疗试剂联合给药。这些试剂包括但不限于：LHRH类似物、可逆的抗雄激素、抗雌激素、抗癌药、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕激素、通过其它核激素受体起作用的试剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、孕酮、雌激素、PDE5抑制剂、阿朴吗啡、双膦酸盐和一种或多种附加的SARM。

因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与LHRH类似物联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与可逆的抗雄激素联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与抗雌激素联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与抗癌药联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与5-α还原酶抑制剂联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与芳香酶抑制剂联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与孕激素联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与通过其它核激素受体起作用的试剂联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与选择性雌激素受体调节剂(SERM)联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与孕酮联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与雌激素联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与PDE5抑制剂联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与阿朴吗啡联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与双膦酸盐联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将选择性雄激素受体调节剂化合物与一种或多种附加的SARM联合给药。

在一个实施方案中，本发明提供一种组合物和药物组合物，其包含本发明的式I-VI的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合，以及适宜的载体或稀释剂。

如本文所用，“药物组合物”意指治疗有效量的SARM和适宜的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、助剂和/或载体。如本文所用，“治疗有效量”指对于确定的症状和给药方法而言提供治疗效果的量。这种组合物是液体或冻干或干燥的配方，包含各种缓冲内容物(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂，添加剂如用于防止表面吸附的白蛋白或明胶，洗涤剂(例如Tween 20、Tween80、Pluronic F68、胆酸盐)，增溶剂(例如甘油、聚乙烯甘油)，抗氧化剂(例如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠)，防腐剂(例如硫柳汞、苄醇、对羟基苯甲酸酯)，膨胀物质或张力改性剂(例如乳糖、甘露醇)，聚合物如聚乙二醇与蛋白共价结合，与金属离子配位，或者引入或引至聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的颗粒制剂中或其上，或者脂质、微乳剂、胶囊、单层或多层囊泡、红细胞宿主或球粒体)上。这些组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速度和体内清除速度。受控或持续释放组合物包括在亲脂性储具(例如脂肪酸、蜡、油)中的配方。

本发明还包括涂有聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)的颗粒组合物。本发明的组合物的其它实施方案掺入颗粒形成保护涂层，蛋白酶抑制剂或用于各种给药途径，包括非胃肠、肺、鼻和口的渗透增强剂。在一个实施方案中，该药物组合物非胃肠、癌旁侧(paracancerally)、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、阴道内、颅内和肿瘤内给药。

此外，如本文所用，“药学可接受的载体”是本领域技术人员所熟知的，包括但不限于0.01-0.1M，优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。另外，这种药学可接受的载体可以是含水溶液或非水溶液、悬浮液和乳液。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。

非胃肠赋形剂包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖(Ringer’sdextrose)、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏(lactated Ringer’s)和固定油。静脉内赋形剂包括液体和营养补充剂、电解质补充剂如基于林格氏葡萄糖的那些等。也可以存在防腐剂和其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、整理剂(collating agent)、惰性气体等。

控释或缓释组合物包括在亲脂性贮存单元(例如脂肪酸、蜡、油)中的配方。本发明还包括涂有聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)的颗粒组合物和偶联于针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体的化合物，或偶联于组织特异性受体的配体的化合物。

本发明的组合物的其它实施方案掺入颗粒形式、保护涂层、蛋白酶抑制剂或用于各种给药途径，包括非胃肠、肺、鼻和口的渗透增强剂。

已知通过水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共价连接而修饰的化合物静脉内注射后在血液中的半衰期显著高于相应的未经修饰的化合物(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；以及Katre等人，1987)。这样的修饰也可以增加化合物在水溶液中的溶解性，消除聚集，增强化合物的物理和化学稳定性，并大大降低化合物的免疫原性和反应性。结果，通过以比未经修饰的化合物低的剂量或比其低的给药频率给予这种聚合物-化合物加合物，可以实现期望的体内生物活性。

在另一个实施方案中，药物组合物可以通过控释系统递送。例如，可以通过静脉输注、可植入的渗透泵、经皮药贴、脂质体或其它给药方式给予药物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，上述)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用高分子材料。在另一个实施方案中，可以将控释系统置于治疗靶，即脑的附近，因此只需全身剂量的一部份(参见，例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，上述，vol.2，pp.115-138(1984))。其它控释系统在Langer的综述中得到讨论(Science 249：1527-1533(1990))。

该药物制剂可以只包含SARM试剂，或者可以进一步包含药学可接受的载体，它可以是固体或液体形式，如片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、乳剂、凝胶剂、乳膏或栓剂，包括直肠栓剂和尿道栓剂。药学可接受的载体包括树胶、淀粉、糖、纤维素物质以及它们的混合物。含有SARM试剂的药物制剂可以通过例如丸剂的皮下植入给予受试者；在一个实施方案中，丸剂提供SARM试剂一段时间内的控释。该制剂还可以通过液体制剂的静脉内、动脉内或肌内注射给予，通过液体或固体制剂的口服给予，或者通过局部施用给予。也可以通过直肠栓剂或尿道栓剂的使用实现给药。

本发明的药物制剂可以通过已知的溶解、混合、造粒或压片方法来制备。为了口服给药，将SARM试剂或它们的生理学可接受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与常规用于此目的的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化成适于给药的形式，如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。合适的惰性赋形剂的实例是常规的片剂基质，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉，与粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶结合，与崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸结合，或者与润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁结合。

合适的油赋形剂或溶剂的实例为植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。制剂可以以干或湿颗粒作用。为了非胃肠给药(皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)，将SARM试剂或它们的生理学可接受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等转化成溶液、悬浮液或乳液，如果需要，与常规用于和适于此目的的物质，例如增溶剂或其它辅剂一起转化。实例为加入或不加入表面活性剂和其它药学可接受的助剂的无菌液体如水和油。示例性的油是石油、动物源、植物源或合成的油，例如花生油、豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，尤其对于注射溶液而言。

含有活性成分的药物组合物的制备在本领域中已知。通常，将这种组合物制成给至鼻咽的多肽气雾剂，或者制成可注射的溶液或悬浮液。然而，也可以制备适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式。还可以将制剂乳化。活性治疗成分通常与药学可接受的并且与活性成分相容的赋形剂混合。合适的赋形剂为，例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等或它们的组合。

另外，组合物可以含有少量辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂，它们增强活性成分的有效性。

可以将活性成分配方成中性的药学可接受的盐形式的组合物。药学可接受的盐包括酸加成盐(由多肽或抗体分子的自由氨基形成)，它们由无机酸如盐酸或磷酸，或有机酸如醋酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸等形成。从自由羧基形成的盐也可以由无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等衍生而来。

为了局部给予身体表面，使用例如乳膏、凝胶、滴剂等，以含有或不含药物载体的在生理学可接受的稀释剂中的溶液、悬浮液或乳液制备并施用SARM试剂或它们的生理学可接受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等。

在另一个实施方案中，可以将活性化合物在赋形剂，尤其是脂质体中给药(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat等人，inLiposomes in the Therapyof Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同前，pp.317-327；参见同前)。

为作医用，SARM的盐可以是药学可接受的盐。但是，其它盐可用于制备本发明的化合物或它们的药学可接受的盐。本发明的化合物的适宜的药学可接受的盐包括酸加成盐，例如它们可以通过混合本发明的化合物的溶液与药学可接受的酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液而形成。

提供以下实施例以更充分地例示本发明的优选实施方案。但是，它们不应被理解为是对本发明宽保护范围的限制。

实验详述部分

实施例1-结合亲合力

如He等人，Eur.J.Med Chem.(2002)，619-634和Mukherjee等人，Xenobiotica(1996)，26，117-122所述测定结合亲合力。

实验方法

动物.未成熟的雄性Sprague-Dawley大鼠，重90-100g，购自Harlan Biosciences(Indianapolis，IN)。将动物保持在12小时明-暗周期中，随意获取食物和水。动物实验方案得到Industitutional LaboratoryAnimal Care and Use Committee的审阅和批准。

研究设计.将大鼠随机分配到治疗组。开始药物治疗前一天，将动物从笼中单个取出，称重，并用腹膜内氯胺酮/赛拉嗪(87/13mg/kg；约1mL/kg)麻醉。当适度麻醉时(即对于掐捏脚趾无反应)，在动物耳部做标记以便于识别。然后，将动物放在无菌垫上，用聚烯吡酮碘和70％乙醇洗净它们的腹部和阴囊。沿中线切开阴囊，除去睾丸，在手术除去各睾丸前，用无菌缝合线结扎睾丸上组织。用无菌不锈钢创缘夹闭合手术伤口部位，用聚烯吡酮碘清洁该部位。使动物在无菌台上苏醒(直至能够站立)，然后放回它们的笼中。

二十四小时后，用氯胺酮/赛拉嗪将动物再麻醉，将一个或多个Alzet渗透泵(2002型)皮下置人肩胛区。在这种情况下，肩胛区经剃毛和清洁(聚烯吡酮碘和乙醇)，使用无菌解剖刀产生小切口(1cm)。插入渗透泵，用无菌不锈钢创缘夹闭合伤口。使动物苏醒并回到它们的笼中。渗透泵含有溶解在聚乙二醇300(PEG300)中的适宜治疗剂。在植入前一天，用适宜的溶液充满渗透泵。每日监测动物对药物治疗的急性毒性征象(例如嗜睡、皮毛粗糙)。

药物治疗14天后，用氯胺酮/赛拉嗪麻醉大鼠。然后，在麻醉下通过放血处死动物。经腹主动脉穿刺采集血样，供全血细胞分析之用。将部分血置于单独的管中，在12000g下离心1分钟，取出血浆层并冷冻于-20℃。取出前列腺腹叶、精囊、肛提肌、肝、肾、脾、肺和心脏，剔除周围组织，称重，并放入含有10％中性缓冲福尔马林的小瓶中。将保存的组织送至GTx，Inc.进行组织病理学分析。

为了数据分析，将所有器官的重量归一化为体重，并通过单因素ANOVA分析任何统计学显著性差异。将前列腺和精囊的重量用作评价促雄性活性的指标，而将肛提肌重量用于评价合成代谢活性。

结果

化合物1和2

给药14天后，检测阉割大鼠模型中化合物1和2的促雄性和合成代谢活性。将完整对照(未阉割，未治疗)和阉割对照(阉割，未治疗)用作对照组。

如表1和图1所示，在阉割大鼠中，由于内源雄激素产生的消除，前列腺、精囊和肛提肌的重量显著降低。1mg/d化合物1和2治疗导致前列腺、精囊和肛提肌重量增加。化合物1和2在增加前列腺与精囊重量方面表现出较低的效力和固有活性，但在增加肛提肌重量方面表现出较高的效力和固有活性。具体来说，化合物1能够将阉割动物的肛提肌重量保持在与完整动物相同的水平。因此，化合物1是有效的非甾族合成代谢试剂。这相对于先前的化合物是显著的改进，因为这种化合物选择性地刺激肌肉生长和其它合成代谢作用，同时对前列腺和精囊的作用较小。这可能与关注前列腺癌的发展和进展的老年男性特别相关。

表1

	完整	阉割	化合物1(泵)	化合物1(每日注射)	化合物2(每日注射)
						前列腺	100±14.3	6.2±2.5	40.3±10.0	33.1±8.5	7.2±1.4
精囊	101±26.8	8.1±1.8	30.9±5.7	23.6±8.8	7.2±0.9
						肛提肌	102±8.1	40.9±9.4	122.5±10.4	112.8±9.4	55.83±2.84

^*通过渗透泵用化合物1，1mg/天治疗的对照组。

化合物7

给药14天后，检测了阉割大鼠模型中化合物7的促雄性和合成代谢活性。将完整对照(未阉割，未治疗)和阉割对照(阉割，未治疗)用作对照组。大鼠在第0天阉割并接受每日皮下剂量(0.05-3mg/天)的在DMSO/PEG赋形剂中的化合物7。在最后一天处死大鼠，并测定产雄(前列腺和精囊)和合成代谢(肛提肌)器官的重量。

如图2所示，用递增剂量的化合物7治疗导致前列腺、精囊和肛提肌重量以剂量依赖性方式增加。化合物7在增加前列腺和精囊重量方面表现出较低的效力和固有活性，但在增加肛提肌重量方面表现出较高的效力和固有活性。

本领域技术人员将认识到，本发明不受以上具体显示和描述的内容的限制。相反，本发明的范围由所附权利要求定义。

Claims (26)

1.选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式IV的结构表示：

其中X是O；

G是O；

T是OH；

R₁是CH₃；

R₃是CF₃；

Z是NO₂；

Q是H、F或Cl；

m是整数1；

p′是1-3的整数。

2.权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示

3.权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示

4.权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示

5.权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示

6.权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示

7.权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示

8.权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示：

9.权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示：

10.根据权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示：

11.选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示

12.选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示

13.选择性雄激素受体调节剂化合物，其由以下结构表示

14.一种组合物，其包含权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合，以及适宜的载体或稀释剂。

15.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合，以及药学可接受的载体、稀释剂或盐。

16.权利要求1、11、12和13的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合用于制备使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体体外结合的药物的用途。

17.权利要求1、11、12和13的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合用于制备抑制受试者精子发生的药物的用途。

18.权利要求1、11、12和13的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合用于制备使男性受试者避孕的药物的用途。

19.权利要求1、11、12和13的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合用于制备治疗患有与年老男性雄激素减少(ADAM)有关的症状的受试者的药物的用途。

20.权利要求1、11、12和13的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合用于制备治疗患有与女性雄激素减少(ADIF)有关的症状的受试者的药物的用途。

21.权利要求1、11、12和13的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合用于制备治疗患有前列腺癌的受试者的药物的用途。

22.权利要求1、11、12和13的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合用于制备延缓患有前列腺癌的受试者前列腺癌发展的药物的用途。

23.权利要求1、11、12和13的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合用于制备治疗患有前列腺癌的受试者前列腺癌复发的药物的用途。

24.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求8的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合，以及药学可接受的载体、稀释剂或盐。

25.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求9的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合，以及药学可接受的载体、稀释剂或盐。

26.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求10的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其旋光异构体、药学可接受的盐、药品、或它们的任意组合，以及药学可接受的载体、稀释剂或盐。

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