BRPI0610431A2

BRPI0610431A2 - composição farmacêutica, processo para preparar uma composição, cápsula, e, kit farmacêutico

Info

Publication number: BRPI0610431A2
Application number: BRPI0610431-2A
Authority: BR
Inventors: Shamim Hasan; Rolland W Carson; Mohamed Ghorab; Arwinder Nagi; Ramarao Chatlapalli
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-26
Publication date: 2012-10-23
Also published as: DE602006013114D1; AU2006239284A1; ES2340518T3; US20110091539A1; ATE461701T1; JP2014205684A; JP5149160B2; EP1877059B1; AU2006239284C1; US20060246128A1; JP2012255000A; CY1110017T1; US8513240B2; DK1877059T3; PL1877059T3; EP1877059B8; SI1877059T1; PT1877059E; EP1877059A2; US20130337058A1

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIçãO, CáPSULA, E, KIT FARMACêUTICO. A presente invenção provê composições, de modo desejável composições farmacêuticas, contendo tanaproget micronizado. As composições podem também conter celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose anidra e estearato de magnésio; ou podem conter celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lauril sulfato de sódio, povidona, e estearato de magnésio. As composições são úteis em contracepção e terapia de reposição hormonal e no tratmento e/ou prevenção de fibróides miometriais uterinos, hipertrofia prostática benigna, doença neoplástica benigna e maligna, sangramento disfuncional, leiomiomata uterino, endometriose, síndrome ovariana policística, e carcinomas e adenocarcinomas da pituitária, endométrio,rins, ovário, mama, cólone próstata e outros tumores dependentes de hormónio, e na prepração de medicamnetos úteis para os mesmos. Usos adicionais incluem o estímulo de ingestão de alimentos.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO, CÁPSULA, E5 KIT FARMACÊUTICO"

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Os receptores intracelulares (IR) formam uma classe de

reguladores de gene estruturalmente relacionados, conhecidos como "fatores de transcrição dependentes de ligante". A família do receptor de esteróide é um subconjunto da família IR, que inclui o receptor de progesterona (PR), receptor de estrogênio (ER), receptor de andrógeno (AR), receptor glicocorticóide (GR) e receptor mineralcorticóide (MR). O hormônio natural, ou ligante, para o PR é o esteróide

progesterona, mas foram produzidos

Compostos sintéticos, tais que acetato de medroxiprogesterona

ou levonorgestrel, que também servem como ligantes. Uma vez que um

ligante esteja presente no fluido que circunda uma célula, ele passa através da

membrana celular através de difusão passiva, e é ligado ao IR de modo a criar

um complexo de receptor/ligante. Este complexo é ligado a promotores de

gene específicos, presentes no DNA das células. Uma vez ligado ao DNA, o

complexo modula a produção de mRNA e da proteína codificada por aquele

gene.

Um composto que se liga a um IR e simula a ação do

hormônio natural é denominado um agonista, enquanto que um composto que

inibe o efeito do hormônio é um antagonista.

Agonistas de PR (naturais e sintéticos) são conhecidos como

capazes de desempenhar uma função importante na saúde de mulheres.

Agonistas de PR são usados em composições para o controle da natalidade, de

modo típico na presença de um agonista de ER, e de modo alternativo eles

podem ser usados em conjunção com um antagonista de PR. Os agonistas de

ER são usados para tratar os sintomas da menopausa, mas foram associados

com um efeito proliferativo no útero, o que pode conduzir a um risco aumentado de cânceres uterinos. A co-administração de um agonista de PR reduz/elimina aquele risco.

Tanaproget, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-diidro-2H-3,1 - benzoxazin-6-il)-1 H-pirrol-2-carbonitrila, é um modulador do receptor de progesterona, e é efetivo na contracepção, na terapia de reposição hormonal, e no tratamento de carcinomas e adenocarcinomas, sangramento disfuncional, leiomiomatauterino, endometriose, e síndrome ovariana policística.

O que é necessário na arte são composições contendo tanaproget para a administração a um paciente mamífero.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção provê composições contendo tanaproget micronizado e composições contendo o mesmo.

Em um aspecto adicional, a presente invenção provê uma composição contendo tanaproget micronizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose anidra e estearato de magnésio.

Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê processos para preparar as composições contendo tanaproget micronizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lauril sulfato de sódio, povidona e estearato de magnésio.

Em um outro aspecto, a presente invenção provê um processo para preparar composições contendo tanaproget micronizado.

Em um outro aspecto, a presente invenção provê kits contendo cpomposiçÕes contendo tanaproget micronizado.

Outros aspectos e vantagens da presente invenção são adicionalmente descritos na descrição detalhada que se segue de modalidades preferidas do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção provê composições farmacêuticas efetivas contendo tanaproget micronizado. O tanaproget micronizado pode ser prontamente formulado em uma unidade de dosagem oral, e é, de modo particular, bastante adequado para uma unidade diretamente compressível. Os inventores verificaram que comprimidos ou pequenos comprimidos, preparados através de compressão direta de ou cápsulas contendo as composições de tanaproget micronizado da invenção exibiram a liberação da droga rápida e completa, se comparados ao tanaproget não-micronizado.

Deste modo, as composições da invenção proporcionam uma liberação da droga rápida.

De modo resumido, o tanaproget é micronizado sob nitrogênio e técnicas de micronização convencionais, por exemplo com um moinho a jato ou Trost, aplicado ao tanaproget não-micronizado. Um método de preparação de tanaproget não-micronizado é descrito na Patente US N0 6. 436. 929, e de modo geral na Publicação de Pedido de Patente US N0 2005 /027202, publicada em 8 de dezembro de 2005. No entanto, a invenção não está limitada ao método pelo qual o tanaproget não-micronizado é produzido.

Em outra modalidade, o tanaproget não-micronizado é purificado através de recristalização. Em uma modalidade, o tanaproget é recristalizado a partir de acetona e água. Em uma modalidade adicional, o tanaproget é dissolvido em acetona, a solução de acetona é aquecida, água é adicionada à solução de acetona aquecida, a solução de acetona/água resfriada de modo a prover tanaproget purificado. Esta purificação inclui, de modo específico, a dissolução de tanaproget bruto em acetona e o aquecimento da solução a de cerca de 45 a 51°C. Após a circulação da solução aquecida através de um filtro de carbono durante pelo menos cerca de 4 horas, a solução filtrada foi concentrada usando procedimentos bem conhecidos daqueles versados na arte. Após a adição de água à solução concentrada, em uma modalidade em uma taxa que não resfrie a solução de acetona em refluxo, a solução de acetona/água foi resfriada a uma taxa inferior a cerca de 0,5 °C/minuto. Após a manutenção da batelada em temperatura reduzida durante pelo menos cerca de 3 horas, o tanaproget purificado precipitado é coletado através do uso de filtração. O sólido coletado é lavado com uma mistura de água/acetona, em uma modalidade lavada duas vezes com uma mistura de água/acetona a 1: 1. O tanaproget purificado lavado é então secado a menos do que 35 0C durante cerca de 4 horas. A secagem adicional a menos do que 5 O0C foi executada de modo a remover a acetona/água residual,

conforme medido através de métodos espectroscópicos.

Em uma modalidade, o tanaproget micronizado, preparado de

acordo com a presente invenção, possui um tamanho de partícula de menos do

que cerca de 20 μm, menos do que cerca de 15 μm, ou menos do que cerca de

10 μm. Em uma modalidade adicional, 90% das partículas são inferiores a ou

iguais a cerca de 20 μm e 50% são inferiores a, ou iguais a cerca de 15 μm,

conforme determinado através do método de Malvern, o que é prontamente

entendido por aquele de habilidade na arte.

O tanaproget micronizado abrange formas tautoméricas de

tanaproget e sais derivados a partir de ácidos farmaceuticamente ou

fisiologicamente aceitáveis, bases, metais alcalinos e metais alcalino terrosos.

A presente invenção também inclui derivados de tanaproget, incluindo, mas

não limitados a, ésteres, carbamatos, sulfatos, éteres, oximas, carbonates e os

similares.

Ácidos fisiologicamente aceitáveis incluem aqueles derivados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Uma quantidade de ácidos inorgânicos são conhecidos na arte e incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfurico, nítrico, e fosfórico, dentre outros. De modo similar,

Uma variedade de ácidos orgânicos são conhecidos na arte, e incluem, sem limitação, ácidos láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propiônico, oxálico, succínico, glicólico, glucurônico, maleico, foróico, glutâmico, benzóico, antranílico, salicílico, tartárico, malônico, málico, fenilacético, mandélico, embônico, metanossulfônico, etanossulfônico, pantenóico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, esteárico, sulfanílico, algínico, e galacturônico, dentre outros.

Bases fisiologicamente aceitáveis incluem aquelas derivadas a partir de bases orgânicas e inorgânicas. Uma quantidade de bases inorgânicas são conhecidas na arte, e incluem alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, e sulfato de zinco ou compostos de fosfato, dentre outros. Um número de bases orgânicas são conhecidas na arte e incluem, sem limitação, NjN- dibenziletilenodiamina,, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, e procaína, dentre outras.

Sais de metal alcalino e sais de metais alcalino terrosos fisiologicamente aceitáveis podem incluir, sem limitação, sais de sódio, potássio, cálcio e magnésio sob a forma de ésteres e carbamatos.

Estes sais, assim como o tanaproget não-micronizado e micronizado podem estar sob a forma de ésteres, carbamatos e outras formas de "pró-droga" convencionais, que, quando administradas em uma tal forma, convertem a porção ativa, in vivo. Em uma modalidade, as pró-drogas são ésteres. Vide, por exemplo, B. Testa e J. Caldwell, " Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16 (3): 233-241, ed. John Wiley & Sons (1996).

O tanaproget micronizado aqui discutido também abrange "metabólitos", que são produtos únicos formados através do processamento do tanaproget pela célula ou paciente. Em uma modalidade, os metabólitos são formados in vivo.

Em uma modalidade, as composições da invenção são preparadas através da mistura a seco do tanaproget micronizado, com base no peso total da dose unitária, com os outros componentes da composição.

Como aqui abaixo referido, o termo "p/p" refere-se ao peso de um componente, com base no peso total da composição. Em uma modalidade, esta razão não inclui o peso da cápsula, o peso de qualquer carga utilizada na cápsula, e o revestimento por vedação, se assim utilizado.

A. Composição I da Invenção

As composições da presente invenção são formuladas de modo a prover a liberação rápida de tanaproget, ao mesmo tempo em que são simultaneamente estáveis sob condições de armazenamento. Em uma modalidade, a composição contém tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celulose microcristalina (MCC)9 croscarmelose sódica, lactose anidra e estearato de magnésio.

Em uma modalidade, o tanaproget micronizado está presente na composição da invenção em uma quantidade de 0, 08% p/p a cerca de 0, .4% p/p da composição. Esta quantidade pode ser variada, dependendo da quantidade de tanaproget micronizado a ser fornecido ao paciente.

Em uma outra modalidade, um excesso de tanaproget é utilizado, por exemplo, um excesso de 5%.

O regime terapêutico desejado pode ser levado em consideração quando da formulação da composição da invenção. Por exemplo, o tanaproget micronizado está presente na formulação em cerca de .0, 0875% p/p, com base no peso total da dose unitária. Em um outro exemplo, o tanaproget micronizado está presente na composição em cerca de 0,35% p/p, com base no peso total da dose unitária.

A composição I também inclui celulose microcristalina em cerca de 56% p/p da composição; croscarmelose sódica em cerca de 6% p/p da composição; estearato de magnésio em cerca de 0, 25% p/p da composição; e lactose anidra em cerca de 37% p/p da composição.

Em uma modalidade, a Composição I da presente invenção provê cerca de 0,09% de tanaproget micronizado, cerca de 56, 3% p/p, de celulose microcristalina, cerca de 37, 3% p/p de lactose anidra, cerca de 6% p/p de croscarmelose sódica, e cerca de 0, 25% p/p de estearato de magnésio.

Em uma outra modalidade, a Composição I da presente invenção provê 0, 35% de tanaproget micronizado, cerca de 56, 2% p/p de celulose microcristalina, e cerca de 37, 1% P/p de lactose anidra, cerca de 6% p/p de croscarmelose sódica, e cerca de 0, 25% p/p de estearato de magnésio.

Sem limitação quanto ao método de preparação de uma composição da invenção, um exemplo de uma composição de tanaproget micronizada adequada é provido na Tabela 1.

Tabela 1

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Ainda um outro exemplo de uma composição de tanaproget micronizada adequada é provido na Tabela 2.

Tabela 2_

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A composição I é preparada, de modo típico, através da combinação de tanaproget micronizado, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celulose microcristalina (MCC), croscarmelose sódica, lactose anidra, e estearato de magnésio e mistura ou granulação da mistura. Em uma modalidade, a Composição I é preparada através da mistura a seco ou granulação dos componentes na mesma, usando técnicas, tais que compactação com rolo, formação de lingotes, ou combinação dos mesmos.

O termo "compactação com rolo", como aqui usado, refere-se a um processo pelo qual dois ou mais materiais sólidos são compactados entre dois rolos rotativos, de modo desejável, rolos contra-rotativos, de modo a formar fitas sólidas. Estas fitas sólidas são então submetidas a estágios adicionais, que incluem a moagem, de modo a formar uma composição da invenção. O termo "formação de lingotes", como aqui usado, refere-se a um processo, pelo qual dois ou mais materiais sólidos são comprimidos em uma prensa, de modo típico usando prensas que são maiores do que aquelas prensas utilizadas para preparar comprimidos grandes. Aqueles comprimidos são então submetidos a estágios adicionais, incluindo a moagem, de modo a

formar uma composição da invenção.

Os componentes podem também estar em formas granulares

ou intragranulares, conforme determinado por aquele na arte e conforme determinado pelos requerimentos do processo. Em uma modalidade, a croscarmelose sódica está em forma intragranular. Em outra modalidade, a croscarmelose sódica está em forma extragranular. Em ainda uma outra modalidade, o estearato de magnésio está em forma intragranular.

Em adição, uma variedade de aparelhos pode ser utilizada de

modo a executar o processo da invenção e inclui sacos de tamanhos pequeno, médio e grande, peneiras de tamanhos variáveis,e misturadores, dentre outros.

O processo pode também incluir a compactação ou a moagem da Composição I, de modo típico usando compactadores e moinhos selecionados por aquele versado na arte. O estágio de moagem é executado, de modo típico, em partículas de tamanhos variáveis, por exemplo, partículas grandes, pós, e pós finos, de modo a obter um tamanho de partícula preferencial e mais uniforme. A moagem pode incluir vários estágios de separação, reciclo e peneiração, de modo a obter os tamanhos de partícula

desejados.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção contêm partículas de um tamanho ótimo de modo a permitir a dissolução da composição, e em uma modalidade adicional, as partículas são inferiores a ou iguais a cerca de 125 μηι. Os tamanhos das partículas da composição são medidos, de modo típico, através da passagem da composição sólida através de peneiras de tamanhos variáveis. Em uma modalidade, cerca de 7% das partículas são maiores do que ou iguais a cerca de 350 μπι. Em uma outra modalidade, cerca de 26% das partículas são maiores do que ou iguais a cerca de 180 μπι. Em uma modalidade adicional, cerca de 31% das partículas são maiores do que ou iguais a cerca de 150 μπι. Em ainda uma outra modalidade, cerca de 36% das partículas são maiores do que cerca de 125 μπι. Em contudo uma outra modalidade, cerca de 46% das partículas são maiores do que cerca de 89 μπι. Em uma modalidade adicional, cerca de 52% das partículas são maiores do que cerca de 75 μπι. Em ainda uma outra modalidade, cerca de 67% das partículas são maiores do que cerca de 45 μηι.

Se as partículas da composição forem maiores do que o tamanho ótimo e se as mesmas não tiverem sido encapsuladas em uma cápsula, as mesmas podem ser submetidas a estágios de moagem e de peneiração adicionais, dentre outros, de modo a reduzir o tamanho da partícula.

O processo inclui, de modo típico, a compressão da composição em uma forma adequada para administração oral, e é, de modo típico, um comprimido ou uma pequena cápsula. Quando prensado sob a forma de um comprimido ou pequena cápsula, aquele de habilidade na arte seria prontamente capaz de selecionar uma prensa de comprimido adequada para o uso na presente invenção. No entanto, um exemplo de uma tal prensa inclui a Prensa de Comprimido Stokes ® B@, dentre outras.

Em uma modalidade, o comprimido preparado de acordo com a presente invenção é encapsulado em uma cápsula. Em uma modalidade adicional, a cápsula é hidroxipropil metil celulose (hipromelose). A cápsula pode ser vedada, de modo opcional, com o comprimido na mesma, ou uma carga pode ser adicionada à cápsula contendo o comprimido. Em uma outra modalidade, a carga inclui MCC, croscarmelose sódica, e estearato de magnésio. Em outra modalidade, o comprimido é colocado na cápsula antes de sua adição à carga. De modo opcional, os comprimidos são revestidos com filme. Revestimentos com filme adequados são conhecidos daqueles versados na arte. Por exemplo, o revestimento de filme pode ser selecionado dentre polímeros adequados, tais que hidroxipropil metil celulose, etil celulose, álcool polivinílico, e combinações dos mesmos. Outros revestimentos de filme adequados podem ser prontamente selecionados por aquele de habilidade na arte. Em uma modalidade, o comprimido é revestido com um revestimento de vedação Opadry® B2. Quando aplicado, o percentual em peso do revestimento de filme, está, de modo geral, na faixa de 2% p/p a 6%

p/p do comprimido.

Quando preparados de acordo com a presente invenção, os

comprimidos, cápsulas ou comprimidos -em cápsulas contendo a

Composição I liberam cerca de 86 a cerca de 99% do tanaproget após cerca de 90 minutos. Em uma outra modalidade, a composição libera cerca de 85% do

tanaproget após cerca de 20 minutos.

B. Composição II da Invenção

Em uma outra modalidade, uma composição da presente

invenção contém tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lauril sulfato de sódio (SLS), povidona (PVP), e estearato de magnésio.

Em uma modalidade, o tanaproget micronizado está presente na Composição II da invenção em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p, ou 0,01% p/p, da composição. Esta quantidade

pode ser variada, dependendo da quantidade de tanaproget micronizado para ser fornecida ao paciente. O regime terapêutico desejado pode ser levado em consideração quando da formulação de uma composição da invenção. Em uma outra modalidade, um excesso de tanaproget é utilizado,

por exemplo, um excesso de 5%.

A composição II contém cerca de 90% p/p de celulose microcrístalina; cerca de 6% p/p de croscarmelose sódica; cerca de 2% p/p de lauril sulfato de sódio; cerca de 1,5% de povidona; e cerca de 0, 25% p/p de

estearato de magnésio.

Em uma modalidade, a Composição II da presente invenção contém, de modo típico, cerca de 0, 10% a cerca de 0,1% de tanaproget micronizado, cerca de 90% p/p de celulose microcrístalina, cerca de 6% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 2% p/p de lauril sulfato de sódio, cerca de 1, 5% de povidona, e cerca de 0, 25% p/p de estearato de magnésio.

Sem limitação quanto ao método de preparação da Composição II da invenção, um exemplo de uma composição de tanaproget micronizada adequada é provido na Tabela 3.

Tabela 3

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A composição II é preparada pela combinação de tanaproget micronizado, celulose microcrístalina, croscarmelose sódica, povidona, lauril sulfato de sódio, e estearato de magnésio; e granulação. Em uma modalidade, a Composição II é preparada através da mistura dos componentes na mesma. Os componentes da composição podem também estar em formas extragranulares ou intragranulares conforme determinado por aquele versado na arte e conforme determinado pelos requerimentos do processo. Uma variedade de aparelhos pode ser utilizada para executar o processo da invenção e inclui sacos de tamanhos grande, médio e grande, peneiras de vários tamanhos, e misturadores, dentre outros.

O processo pode também incluir a compactação ou a moagem da Composição II, de modo típico usando compactadores e moinhos selecionados por aquele versado na arte. O estágio de moagem é executado, de modo típico, em partículas de tamanhos variáveis, isto é, partículas grandes, pós, e pós finos, de modo a obter um tamanho de partícula mais uniforme.A moagem pode incluir vários estágios de separação, reciclo e peneiração, de modo a obter os tamanhos de partícula desejados. Se as partículas das composições forem maiores do que o

tamanho ótimo e se as mesmas não tiverem sido encapsuladas em uma cápsula, as mesmas podem ser submetidas a estágios de moagem e peneiração adicionais, dentre outros, de modo a reduzir o tamanho da partícula.

Em uma modalidade adicional, as composições da presente invenção podem ser preparadas através da diluição das outras composições com excipientes. Excipientes úteis para a diluição incluem aqueles abaixo expostos e podem incluir MCC, croscarmelose sódica, e estearato de magnésio.

Por exemplo, composições contendo quantidades menores de tanaproget são preparadas de acordo com a presente invenção através da diluição das composições contendo quantidades maiores de tanaproget. Em uma modalidade, uma composição contendo 0,05 mg de tanaproget é preparada através da diluição de uma composição contendo 0, 075, 0,15, 0,2 ou 0,3 mg de tanaproget, ou através da diluição de uma composição contendo 0,075 ou 0,1 mg. Em uma modalidade adicional, uma composição contendo 0,075 mg de tanaproget é preparada através da diluição de uma composição contendo 0,1, 0, 15, 0,2 ou 0,3 mg de tanaproget. Em uma outra modalidade, uma composição contendo 0,1 mg de tanaproget é preparada através da diluição de uma composição contendo 0, 15, 0,2 ou 0,3 mg de tanaproget. Em ainda uma outra modalidade, uma composição contendo 0,15 mg de tanaproget é preparada através da diluição de uma composição contendo 0,2 ou 0,3 mg de tanaproget. Em ainda outra modalidade, uma composição contendo 0,2 mg de tanaproget é preparada através da diluição de uma composição contendo 0,3 mg de tanaproget. Em outra modalidade, as composições da invenção, preparadas pela diluição de composições contendo quantidades mais altas de tanaproget são diluídas com MCC, croscarmelose

sódica, e estearato de magnésio.

O processo inclui, de modo típico, a adição da Composição II a uma cápsula, por exemplo uma cápsula de gelatina de invólucro duro. De modo típico, a cápsula é uma cápsula de hidroxipropil metilcelulose ou de hipromelose.

No entanto, a composição II pode ser prensada em forma de um comprimido ou uma pequena cápsula, que pode ser opcionalmente encapsulado em uma cápsula. Em uma modalidade, a cápsula é uma cápsula de hidroxipropil metil celulose (hipromelose). Quando comprimido em um comprimido ou pequena cápsula, aquele versado na arte seria prontamente capaz de selecionar uma prensa de comprimido adequada para o uso na presente invenção. No entanto, um exemplo de uma tal prensa inclui a Prensa de Comprimido Stokes® B2, dentre outras. A cápsula pode ser opcionalmente selecionado com o comprimido na mesma, ou uma carga pode ser adicionada à cápsula contendo o comprimido. Em uma modalidade, a carga inclui ainda MCC, croscarmelose sódica, e estearato de magnésio. Em uma outra modalidade, o comprimido é colocado na cápsula antes da adição da carga.

Se a composição for prensada sob a forma de um comprimido ou pequena cápsula, os comprimidos ou pequenas cápsulas podem ser opcionalmente revestidos com filme. Revestimentos de filme adequados são conhecidos daqueles versados na arte. Por exemplo, o revestimento com filme pode ser selecionado dentre os polímeros adequados, tais que hidroxipropil metil celulose, etil celulose, álcool polivinílico, e combinações dos mesmos. Outros revestimentos com filme adequados podem ser selecionados por aquele versado na arte. Em uma modalidade, o comprimido ou pequena cápsula é revestido com um revestimento de vedação Opadry®. Quando aplicado, o percentual em peso do filme revestido está, de modo geral, na faixa de 2% p/p a 6% p/p do comprimido ou pequena cápsula.

Quando preparado de acordo com a presente invenção, as cápsulas contendo a Composição II liberam cerca de 86 a cerca de 99% de tanaproget após cerca de 90 minutos. Em uma outra modalidade, as cápsulas liberam cerca de 85% do tanaproget após cerca de 20 minutos.

C. Estabilidade das Composições da Invenção

As composições da presente invenção, incluindo as composições I e II, são estáveis durante um período de cerca de 1 mês para amostras armazenadas em temperaturas e umidades variáveis. O termo estável, como aqui usado, refere-se a composições da invenção que se degradam menos do que cerca de 4%. De modo típico, é o tanaproget que é degradado na composição. As composições I e II são estáveis a cerca de 20°C/50% de umidade relativa a cerca de 45°C/75% de umidade relativa. Em uma modalidade, as Composições I e II se degradam menos do que cerca de 4% durante um período de mais do que 1 mês, em temperaturas de, ou superiores a cerca de 25°C e em uma umidade relativa de, ou superior a 60%. As amostras estavam também estáveis durante um período de cerca de 2 meses, em temperaturas de cerca de 2 a cerca de 8°C, de modo opcional na ausência de luz e umidade.

Em uma modalidade, as Composições I e II da invenção são armazenadas em temperaturas reduzidas, em uma modalidade adicional em temperaturas de cerca de 5°C. É desejável que as composições sejam armazenadas na ausência de água, ar e umidade.

D. Componentes Adicionais das Composições da Invenção

Outros componentes adequados podem ser adicionados às composições I e II da presente invenção, contanto que os mesmos não estejam já presentes, e isto será prontamente evidente para aquele de habilidade na arte. De modo típico, os componentes adicionais são inertes e não interferem com a função dos componentes requeridos das composições. As composições da presente invenção podem, deste modo, incluir outros adjuvantes, xaropes, elixires, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, tensoativos, agentes de granulação, agentes de desintegração, emolientes, agentes de quelação metálicos, agentes de ajuste do pH, tensoativos, cargas, agentes de desintegração, e combinações dos mesmos, dentre outros.

Os adjuvantes podem incluir, sem limitação, agentes de aromatização, agentes de coloração, conservantes, e antioxidantes suplementares, que podem incluir ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA).

Os aglutinantes podem incluir, sem limitação, celulose, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, celulose não-cristalina, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona (povidona, PVP), gelatina, goma arábica e acácia, polietileno glicóois, amido, açúcares, tais que sacarose, caulim dextrose, e lactose, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), álcool cetoestearílico, álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, dextratos, dextrina, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, álcool polivinílico, e gelatina, dentre outros. Em uma modalidade, o aglutinante é povidona.

Os lubrificantes podem incluir ácido silícico anidro leve, talco, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, e estearil fumarato de sódio, dentre outros. Em uma modalidade, o aglutinante é estearato de magnésio.

Os agentes de granulação podem incluir, sem limitação, dióxido de silício, amido, carbonato de cálcio, pectina, crospovidona, e poliplasdona, dentre outras.

Os agentes de desintegração ou desintegradores podem incluir amido, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose substituída, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, glicolato de amido de sódio, anidro pregelatinizado ou crospovidona, dentre outros.

Os emolientes podem incluir, sem limitação, álcool estearílico, óleo de marta, álcool cetílico, álcool oleílico, laurato de isopropila, polietileno glicol, óleo de oliva, vaselina de petróleo, ácido palmítico, ácido oléico, e

miristato de miristila.

Tensoativos podem incluir polisorbatos, ésteres de sorbitano, poloxâmero, ou lauril sulfato de sódio. Em uma modalidade, o tensoativo é lauril sulfato de sódio.

Agentes de quelação metálicos podem incluir agentes de quelação fisiologicamente aceitável, que incluem o ácido edético, ácido málico, ou ácido fumárico. Em uma modalidade, o agente de quelação metálico é o ácido edético.

Os agentes de ajuste de pH podem ser utilizados para ajustar o pH de uma solução contendo tanaproget para cerca de 4 a cerca de 6. Em uma modalidade, o pH de uma solução contendo tanaproget é ajustado a um pH de cerca de 4,6. Os agentes de ajuste de pH incluem agentes fisiologicamente aceitáveis incluindo o ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ou ácido málico, e sais dos mesmos. Em uma modalidade, o agente de ajuste de pH é o ácido cítrico.

Cargas adicionais, que podem ser usadas na composição da presente invenção, incluem manitol, fosfato de cálcio, amido pregelatinizado, ou sacarose.

E. Métodos de Uso das Composições

A invenção provê ainda um método para fornecer tanaproget a um paciente, em que o método inclui administrar uma unidade de dosagem de tanaproget micronizado de acordo com a invenção.

Os requerimentos de dosagem de tanaproget podem variar com base na severidade dos sintomas apresentados e do paciente particular sendo tratado. O tratamento pode ser iniciado com pequenas doses inferiores à dose ótima de tanaproget. Depois disso, a dosagem é aumentada até que o efeito ótimo sob as circunstâncias seja alcançado. Dosagens precisas serão determinadas pelo médico assistente, com base na experiência com o paciente individual tratado. De modo geral, as composições desta invenção são administradas, de modo mais desejável, em uma concentração que irá fornecer, de modo geral, resultados eficazes, sem causar efeitos colaterais danosos ou deletérios inaceitáveis. Por exemplo, uma quantidade efetiva de tanaproget micronizada é, de modo geral, por exemplo, de cerca de 1 mg, cerca de 0, 15 mg, cerca de 0, 2 mg, ou cerca de 0,3 mg.

Estas composições contendo tanaproget micronizado são, portanto, úteis na contracepção e na terapia de reposição hormonal. As composições são também úteis na contracepção e no tratamento e/ou prevenção de fibróides miometriais uterinos, hipertrofia prostática benigna, doenças neoplástica benigna e maligna, sangramento disfuncional, leiomiomata uterino, endometriose, síndrome ovariana policística, e carcinomas e adenocarcinomas da pituitária, endométrio, rins, ovário, mama, cólon, e próstata e outros tumores dependentes de hormônio, e na preparação de medicamentos úteis para os mesmos. Usos adicionais das composições incluem o estímulo da ingestão alimentar.

As composições da invenção são formadas como uma unidade de dosagem adequada para a distribuição a um paciente. Unidades de dosagem adequadas incluem unidades de dosagem oral, tais que comprimidos diretamente compressíveis, pequenas cápsulas, cápsulas, pós, suspensões, microcápsulas, pós dispersáveis, grânulos, suspensões, xaropes, elixires e aerossóis. Em uma modalidade, as composições da presente invenção são prensadas sob a forma de um comprimido ou pequena cápsula, que é opcionalmente adicionado a uma cápsula, ou as composições são adicionadas diretamente a uma cápsula. As composições da invenção podem também ser formuladas para a distribuição através de outras vias adequadas. Estas unidades de dosagem são prontamente preparadas através do uso de métodos aqui descritos e daqueles conhecidos na arte.

Formas sólidas, que incluem comprimidos, pequenas cápsulas e cápsulas contendo o tanaproget micronizado podem ser formadas através da mistura a seco de tanaproget com os componentes acima descritos. Em uma modalidade, as cápsulas utilizadas na presente invenção incluem uma cápsula de hidroxipropil metilcelulose (hipromelose), ou uma cápsula de gelatina de invólucro duro. Em uma outra modalidade, os comprimidos ou pequenas cápsulas da presente invenção, que contêm tanaproget, são revestidos com filme. Revestimentos com filme adequados são conhecidos daqueles versados na arte. Por exemplo, o revestimento com filme pode ser selecionado dentre polímeros, tais que hidroxipropilmetil celulose, etil celulose, álcool polivinílico, e combinações dos mesmos.

Uma quantidade farmaceuticamente efetiva de tanaproget pode variar dependendo dos componentes da composição, do modo de distribuição, da severidade da condição sendo tratada, da idade e do peso do paciente, e de quaisquer outros ingredientes ativos usados na composição. O regime de dosagem pode ser também ajustado de modo a prover a resposta terapêutica ótima. Várias doses divididas podem ser fornecidas diariamente, por exemplo, em doses divididas 2 a 4 vezes ao dias, ou uma dose única pode ser fornecida. A dose pode, no entanto ser proporcionalmente reduzida ou aumentada, tal como indicado pelas exigências da situação terapêutica. Em uma modalidade, a distribuição é efetuada em uma base diária, semanal ou mensal. Em uma oura modalidade, a distribuição é uma distribuição à base diária. As dosagens diárias podem ser também reduzidas ou aumentadas, com base na distribuição periódica.

É contemplado que, quando as composições desta invenção são usadas para a contracepção ou na terapia de reposição hormonal, elas podem ser administradas em conjunção com um ou mais outros agonistas de receptor de progesterona, agonistas de receptor de estrogênio, antagonistas de receptor de progesterona, e moduladores de receptor de estrogênio seletivos, dentre outros.

Quando utilizadas para o tratamento de doenças neoplásticas, carcinomas, e adenocarcinomas, elas podem ser administradas em conjunção com um ou mais agentes quimioterapêuticos, que podem ser prontamente selecionados por aquele de habilidade na arte. F. Kits da Invenção

A presente invenção também provê kits ou embalagens contendo tanaproget micronizado. Os kits da presente invenção podem incluir tanaproget e um veículo adequado para a administração a um paciente mamífero, tal como acima discutido. Em uma modalidade, os comprimidos, pequenas cápsulas ou cápsulas são embalados em embalagens de bolha, e em uma modalidade adicional, em embalagens de bolha Ultrx™ 2000.

Os kits ou embalagens contendo as composições da presente invenção são projetados para o uso nos regimes neste descritos. Em uma modalidade, estes kits são projetados para a distribuição oral diária durante ciclos de 21 dias, 28 dias, 30 dias, ou 31 dias, dentre outros, ou para uma distribuição oral por dia. Quando as composições devem ser distribuídas de um modo contínuo, a embalagem ou kit pode incluir a composição em cada comprimido ou pequena cápsula. Quando as composições da presente invenção devem ser fornecidas com a descontinuação periódica, uma embalagem ou kit pode incluir placebos naqueles dias em que a composição não é distribuída.

Os componentes adicionais podem ser administrados de modo conjunto com a composição I ou II da invenção e incluem agentes progestacionais, estrógenos, e moduladores de receptor de estrogênio seletivos.

Em uma modalidade, os kits são organizados de modo a indicar uma formulação oral única ou combinação de formulações orais a serem ingeridas em cada dia do ciclo, em uma modalidade adicional incluindo comprimidos orais ou pequenas cápsulas a serem ingeridos em cada um dos dias especificados, e ainda em uma outra modalidade um comprimido ou pequena cápsula oral deverá conter cada uma das dosagens diárias indicadas.

Em uma modalidade, um kit pode incluir uma fase única de uma dosagem diária da composição da invenção durante um ciclo de 21 dias, .28 dias, 30 dias ou 31 dias. De modo alternativo, um kit pode incluir uma fase única de uma dosagem diária da composição da invenção durante os primeiros 21 dias de um ciclo de 28 dias, 30 dias, ou 31 dias. Um kit pode também incluir uma fase única de uma dosagem diária da composição da invenção durante os primeiros 28 dias de um ciclo de 30 dias ou de 31 dias.

Em uma outra modalidade, um kit pode incluir uma fase combinada única de uma dosagem diária da composição da invenção e um agente progestacional durante um ciclo de 21 dias, 28 dias, 30 dias ou 31 dias. De modo alternativo, um kit pode incluir uma fase combinada única de uma dosagem diária da composição da invenção e um agente progestacional durante os primeiros 21 dias de um ciclo de 28 dias, 30 dias, ou 31 dias. Um kit pode também incluir uma fase combinada de uma dosagem diária da composição da invenção e um agente progestacional durante os primeiros 28 dias de um ciclo de 30 dias ou de 31 dias.

Em uma outra modalidade, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de a partir de 14 a 28 unidades de dosagem diária da composição da invenção; uma segunda fase de 1 a 11 unidades de dosagem diária de um agente progestacional; e, de modo opcional, uma terceira fase de um placebo farmaceuticamente aceitável para os dias remanescentes do ciclo.

Em contudo uma outra modalidade, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de a partir de 14 a 21 unidades de dosagem diária da composição da invenção; uma segunda fase de a partir de 1 a 11 unidades de dosagem diária de um agente progestacional; e, de modo opcional, uma terceira fase de um placebo oralmente e farmaceuticamente aceitável para os dias remanescentes do ciclo.

Em ainda uma outra modalidade, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de a partir de 18 a 21 unidades de dosagem diária da composição da invenção; uma segunda fase de a partir de 1 a 7 unidades de dose diária de um agente progestacional; e, de modo opcional, um placebo oralmente e farmaceuticamente aceitável para cada um dos 0 a 9 dias remanescentes no ciclo de 28 dias.

Em ainda uma outra modalidade, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de 21 unidades de dosagem diária da composição da invenção; uma segunda fase de 3 unidades de dosagem diária para os dias 22 a 24 do agente progestacional; e de modo opcional, uma terceira fase de 4 unidades diárias de um placebo oralmente e farmaceuticamente aceitável para cada um dos dias 25 a 28.

Em outra modalidade, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de a partir de 14 a 21 unidades de dosagem diária de um agente progestacional, igual em atividade progestacional a cerca de 235 a 150 μg de levonorgestrel, uma segunda fase de a partir de 1 a 11 unidades de dosagem diária da composição da invenção; e, de modo opcional, uma terceira fase de um placebo oralmente e farmaceuticamente aceitável para os dias remanescentes do ciclo, nos quais não são administrados antiprogestina, progestina ou estrogênio.

Em uma modalidade adicional, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de a partir de 14 a 21 unidades de dosagem diária de um agente progestacional, igual em atividade progestacional a cerca de 35 a cerca de 100 μg de levonorgestrel; uma segunda fase de a partir de 1 a 11 unidades de dosagem diária da composição da invenção; e, de modo opcional, uma terceira fase de um placebo oralmente e farmaceuticamente aceitável para os dias remanescentes do ciclo, nos quais não são administrados antiprogestina, progestina ou estrogênio.

Em uma modalidade, a dosagem diária de tanaproget permanece fixa em cada fase particular, na qual ele é fornecido. Em uma modalidade adicional, as unidades de dose diária descritas devem ser fornecidas na ordem descrita, com a primeira fase seguida, em ordem, pela segunda e terceira fases. De modo a facilitar a aquiescência a cada regime, em uma outra modalidade os kits contêm o placebo descrito para os dias finais do ciclo.

Um número de embalagens ou kits são conhecidos na arte para o uso na distribuição de agentes farmacêuticos para o uso oral. Em uma modalidade, a embalagem possui indicadores para cada dia do ciclo de 28 dias, e em uma modalidade adicional é uma embalagem de bolha, uma embalagem distribuidora ou uma garrafa.

O kit pode conter instruções adicionais para a administração das composições de tanaproget da presente invenção.

Os exemplos que se seguem são providos de modo a ilustrar a invenção e não para limitar o escopo da mesma. Aquele versado na arte irá apreciar que, embora reagentes e condições específicas sejam indicados nos exemplos que se seguem, podem ser introduzidas modificações, que têm a intenção de ser abrangidas pelo espírito e pelo escopo da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1-Preparação de Tanaproget Micronizado

Tanaproget foi preparado de acordo com a Publicação de Pedido de Patente US N0 2005/0272702, publicada em 8 de dezembro de 2005, e foi moído usando um moinho Comil U-IO e, deste modo, micronizado usando um MC50 Jetpharma Micronizer com uma Alimentadora AZFH-1,4. O tamanho de partícula foi testado periodicamente para um tamanho de partícula de menos do que cerca de 15μηι, e de modo desejável de menos do que cerca de 10 μιη, sendo distribuído em todos os 50% da amostra. O tanaproget micronizado foi embalado em tambores de fibra com vários sacos triplos. Um dessecante foi inserido entre os sacos mais externos e a atmosfera nos sacos foi substituída por gás de nitrogênio.

Exemplo 2-Preparação das Composições e Comprimidos Contendo Tanaproget Micronizado

Este exemplo provê a preparação de comprimidos contendo tanaporget micronizado usando os componentes da Tabela 4.

Tabela 4

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Lactose anidra e MCC foram passados através de uma peneira de malha e transferidos a um misturador PK de 1 pé cúbico (0,0284 m3) A lactose anidra misturada e o MCC foram passados através de uma peneira de malha ao interior de um saco múltiplo. O tanaproget micronizado foi transferido a um saco plástico adequado. O tanaproget foi então previamente misturado com uma porção da mistura de lactose anidra/MCC. A pré-mistura contendo tanaproget/lactose anidra/MCC foi transferida ao misturador contendo a porção remanescente de lactose anidra e MCC misturados. Uma porção intragranular de croscarmelose sódica foi passada através de uma peneira de malha e então previamente misturada com uma porção de lactose anidra e MCC. Uma porção intragranular de croscarmelose sódica foi passada através de uma peneira de malha e previamente misturada com uma porção de lactose anidra e MCC. A pré-mistura contendo croscarmelose sódica intragranular/lactose anidra/MCC foi adicionada ao misturador contendo o tanaproget e misturada. Uma porção intragranular de estearato de magnésio foi passada através de uma peneira d e malha e previamente misturada com uma porção de lactose anidra e MCC. A pré-mistura contendo o estearato de magnésio intragranular/lactose anidra/MCC foi transferida ao misturador contendo o tanaproget e misturada de modo a formar uma composição intermediária.

A composição intermediária foi prensada usando um compactador de rolo e então moída usando um modelo Fitzmill D 6. O material moído foi passado através da peneira de malha, as partículas grandes separadas, e as partículas grandes moídas para formar um pó. Todo o pó moído foi, deste modo, combinado em um misturador. Uma porção extragranular de croscarmelose sódica foi passada através de uma peneira de malha e previamente misturada com uma porção do pó moído combinado. A pré-mistura contendo a croscarmelose extragranular sódica e o pó moído foi então misturada com a porção remanescente do pó moído combinado. Uma porção intragranular de estearato de magnésio foi passada através de uma peneira e previamente misturada com uma porção da pré-mistura contendo a croscarmelose sódica extragranular e o pó moído. A pré-mistura contendo o estearato de magnésio extragranular foi adicionada ao misturador e misturada com a segunda porção de pré-mistura contendo a croscarmelose sódica extragranular e moída sob a forma de um pó para formar a composição final.

A composição final foi então prensada sob a forma de um comprimido usando Uma Prensa de Mesa Stokes®, ajustando a prensa conforme necessário. Em espaços igualmente alternados, foram obtidas amostras de comprimido e armazenadas em recipientes multiplamente revestidos duplos, dessecantes foram colocados entre os dois sacos, e os sacos foram armazenados em temperaturas reduzidas, de 2°C a 8 0C, na ausência de luz e umidade. Qualquer um dos comprimidos armazenados ou recém preparados foram então encapsulados. Vide a Tabela 5 quanto às quantidades dos componentes utilizados nas quatro concentrações de comprimido diferentes.

Tabela 5

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Estas composições incluem um excesso de 5% de tanaproget de modo a compensar a perda de manufatura quando da misturação e compactação.

Para a encapsulação do comprimido dos comprimidos de .0,075, 0,1, 0,15, 0,2 e 0,3 mg, MCC e croscarmelose sódica foram passados através de uma peneira, adicionados a um misturador de 1-2-pés cúbicos (0,0 .284 m3 a 0, 568 m3) sem uma barra intensificado instalada, e misturados. O estearato de magnésio foi passado através de uma peneira e misturado com a mistura contendo MCC e croscarmelose sódica de modo a formar a carga. Usando uma carga de cápsula, cada tamanho de invólucro de cápsula # 1 foi enchido através da colocação e um comprimido em um corpo de invólucro de cápsula e enchimento da cápsula com a carga. A cápsula enchida foi então fechada.

Vide a Tabela 6 quanto às quantidades dos componentes adicionados à carga inerte.

Tabela 6

<table>table see original document page 26</column></row><table> Estas composições incluem um excesso de 5% de tanaproget de modo a compensar a perda de manufatura durante a misturação e compactação.

Exemplo 3-Composições de Cápsula Preparadas Através do

Emprego de Tanaproget Micronizado

As composições de cápsula para este exemplo são manufaturadas usando o protocolo que se segue e usando os componentes expostos na Tabela 7.

Tabela 7

<table>table see original document page 27</column></row><table>

O tanaproget micronizado foi adicionado a um primeiro saco plástico. Uma primeira porção de MCC foi combinada com o tanaproget e misturada. Uma segunda porção de MCC foi combinada com a mistura de tanaproget e MCC e misturada. A mistura contendo ambas as porções de MCC e tanaproget foi passada através de uma peneira manual # 20 ao interior de um saco maior. O primeiro saco plástico foi enxaguado com uma terceira e quarta porções de MCC, os produtos enxaguados passados a través da peneira manual # 20 ao interior do saco maior, e misturados. Uma quinta porção de MCC foi passada através de uma peneira manual # 20 ao interior do saco plástico maior e misturada. Um sexta porção de MCC foi passada através de uma peneira manual # 20 ao interior do saco plástico maior e misturada. Uma sexta porção de MCC foi passada através de uma peneira manual # 20 ao interior de um saco plástico maior, e misturada. Uma sétima porção de MCC foi passada através de uma peneira manual # 20 ao interior de um misturador PK de tamanho adequado. A mistura no saco maior foi passada através de uma peneira manual # 20 ao interior do misturador PK. As oitava e nona porções de MCC separadas foram utilizadas para a obtenção de qualquer resíduo remanescente de MCC/tanaproget a partir do saco maior, cujo resíduo foi passado através de uma peneira manual # 20 ao interior do misturador PK. Croscarmelose sódica foi passada através de uma peneira manual # 20 ao interior do misturador PK. Povidona foi passada através de uma peneira manual # 20 ao interior do misturador PK. Todos os materiais no misturador foram misturados sem a ativação da barra intensificadora.

Uma última porção de MCC foi passada através de uma peneira manual # 20 ao interior do misturador PK e misturada sem a ativação da barra intensificadora. Estearato de magnésio foi passado através de uma peneira de malha #30 e previamente misturado com a mistura contendo a última porção de MCQ transferido ao misturado de PK, e misturado sem a ativação da barra intensificadora, de modo a formar a mistura final.

As cápsulas foram enchidas com cerca de 100 mg da mistura final. As cápsulas foram armazenadas em um tambor com revestimento múltiplo, em temperaturas reduzidas, e na ausência de luz e umidade.

Tabela8

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Todos os documentos relacionados neste relatório são incorporados a este a título referencial. Embora a invenção tenha sido descrita com referência a uma modalidade particularmente preferida, será apreciado que podem ser introduzidas modificações na mesma, sem que haja afastamento do espírito da invenção. Tais modificações têm a intenção de ser abrangidas dentro do escopo das reivindicações apensas.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose anidra, e estearato de magnésio.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido tanaproget compreende de cerca de 0,08% a cerca de 0,4% p/p da referida composição.

3. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o referido tanaproget compreende cerca de 0,35% p/p da referida composição.

4. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o referido tanaproget compreende cerca de 0,0875% p/p da referida composição.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a referida celulose microcristalina compreende cerca de 56% p/p da referida composição.

6. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a referida lactose anidra compreende cerca de 37% p/p da referida composição.

7. Composição de acordo com qualquer das reivindicações Ι- ό, caracterizada pelo fato de que a referida croscarmelose sódica compreende cerca de 6% p/p da referida composição.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o referido estearato de magnésio compreende cerca de 0, 25% p/p da referida composição.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lauril sulfato de sódio, povidona e estearato de magnésio.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a referida celulose microcristalina compreende cerca de 90% p/p da referida composição.

11. Composição de acordo com as reivindicações 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que a referida croscarmelose sódica compreende cerca de 6% p/p da referida composição.

12. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que o referido lauril sulfato de sódio compreende cerca de 2% p/p da referida composição.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizada pelo fato de que a referida povidona compreende cerca de 1, 5% p/p da referida composição.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizada pelo fato de que o referido estearato de magnésio compreende cerca de 0, 25 p/p da referida composição.

15. Composição de acordo com qualquer da reivindicações 9- -14, caracterizada pelo fato de que o referido tanaproget compreende cerca de -0, 10% p/p da referida composição.

16. Composição farmacêutica para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,0875% p/p de tanaproget micronizado, cerca de 56, 31% de celulose microcristalina, cerca de 6% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 37, 35% p/p de lactose anidra, e cerca de 0, 25% de estearato de magnésio.

17. Composição farmacêutica para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0, 35% p/p de tanaproget micronizado, cerca de 56, 23% p/p de celulose microcristalina, cerca de 6% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 37, 17% p/p de lactose anidra, e cerca de 0, 2% p/p de estearato de magnésio.

18. Composição farmacêutica para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,10% p/p de tanaproget micronizado, cerca de 90, 15% de celulose microcristalina, cerca de 6% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 2% p/p de lauril sulfato de sódio, cerca de .1, 5% p/p de povidona, e cerca de 0, 25% p/p de estearato de magnésio.

19. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que é degradada em menos do que cerca de .4% durante um período superior a 1 mês, em temperaturas de ou superiores a cerca de 25°C e em uma umidade relativa de, ou superior a cerca de 60%.

20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que as partículas do referido tanaproget micronizado são inferiores a cerca de 10 μπι.

21. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que as partículas da referida composição são inferiores a cerca de 125 μηι.

22. Processo para preparar uma composição, que compreende tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende os estágios de: (a) combinar o referido tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose anidra, e estearato de magnésio; e (b) granular a mistura do estágio (a).

23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a referida croscarmelose sódica é intragranular.

24. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a referida croscarmelose sódica é extragranular.

25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações .22 a 24, caracterizado pelo fato de que o referido estearato de magnésio é intragranular.

26. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 22 a -25, caracterizado pelo fato de que a referida composição é compactada e prensada sob a forma de um comprimido, adequado para administração oral.

27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o referido comprimido é encapsulado em uma cápsula.

28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que compreende ainda compactar a referida composição, moer a referida composição, ou uma combinação dos mesmos.

29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -22 a 28, caracterizado pelo fato de que cerca de 86% a cera de 99% do referido tanaproget são liberados a partir da referida composição após cerca de 90 minutos.

30. Processo para preparar uma composição, compreendendo tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) combinar o referido tanaproget, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, lauril sulfato de sódio, e estearato de magnésio; e (b) granular o produto do estágio (a).

31. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que compreende ainda adicionar a referida composição e uma cápsula.

32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a referida cápsula é uma cápsula de gelatina de invólucro duro.

33. Cápsula, caracterizada pelo fato de que compreende a composição como definida em qualquer das reivindicações 1 a 21.

34. Kit farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende uma unidade de dosagem diária da referida cápsula como definida na reivindicação 33.