KR20090086070A - 치환 페닐아미노 저급 알킬기와 에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2-디히드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

치환 페닐아미노 저급 알킬기와 에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2-디히드로퀴놀린 유도체 Download PDF

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마사토 나가츠카
도시유키 모리
사치코 고바야시
마사토모 가토
미와 다카이
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 (1)로 표시되는 치환 페닐아미노 저급 알킬기와 에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2-디히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염을 제공한다. 이 화합물 (1) 또는 그의 염은 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 유용하다.
Figure 112009027145552-PCT00054
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를, R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기를, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를, R6은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 니트로기 또는 시아노기를, X는 -C(O)-, -C(O)NR8-, -S(O)2- 등을 나타내고, R7 및/또는 R8은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져 도 좋은 저급 알콕시기 등을, Y는 저급 알킬렌기를, p는 O, 1, 2 또는 3을 나타낸다.

Description

치환 페닐아미노 저급 알킬기와 에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2-디히드로퀴놀린 유도체{NOVEL 1,2-DIHYDROQUINOLINE DERIVATIVE HAVING SUBSTITUTED PHENYLAMINO LOWER ALKYL GROUP AND ESTER-INTRODUCED PHENYL GROUP AS SUBSTITUENTS}
본 발명은 의약으로서 유용한 치환 페닐아미노 저급 알킬기와 에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2-디히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 그 유도체는 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 결합 활성을 가지며, 비스테로이드 구조의 글루코코르티코이드 수용체 조절제(modulator)(글루코코르티코이드 수용체 작용제 및/또는 글루코코르티코이드 수용체 길항제)로서 유용하다.
글루코코르티코이드 수용체는 핵내 수용체 수퍼패밀리에 속하는 94 kDa의 리간드 활성화 세포내 전사 조절 인자이다. 이 수용체는 그 전사 조절 작용에 의해 탄수화물·단백질·지방 등의 대사 조절, 면역·염증 반응의 억제, 중추신경계의 활성화, 심혈관계 기능의 조절, 기초·스트레스 관련 항상성(homeostasis) 등에 영향을 미치는 것이 알려져 있다. 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 것으로 여겨지는 질환으로서는, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 장염, 만성 폐색성 폐질 환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장해 등의 중추신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등이 알려져 있다(비특허 문헌 1, 특허 문헌 1). 따라서, 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 결합 활성을 갖는 화합물은 이들 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
글루코코르티코이드 수용체에 대하여 결합 활성을 갖는 화합물로서는, 코르티솔, 코르티코스테론 등의 생체 내에서 만들어지는 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니실론 등의 합성 글루코코르티코이드 수용체 작용제, RU486 등의 비선택적 글루코코르티코이드 수용체 길항제 등이 알려져 있다(특허 문헌 1).
한편, 1,2-디히드로퀴놀린 구조를 갖는 화합물은, 스테로이드 수용체 조절제로서 특허 문헌 2, 특허 문헌 3, 특허 문헌 4 등에 개시되어 있다. 특허 문헌 2, 특허 문헌 3 및 특허 문헌 4에는 매우 광범위하고, 다양한 화학 구조의 화합물이 개시되어 있으며, 이들 중 하나로서 1,2-디히드로퀴놀린 구조의 화합물도 개시되어 있다. 그러나, 치환 페닐아미노 저급 알킬기와 에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2-디히드로퀴놀린 유도체의 구체적인 개시는 전혀 이루어져 있지 않다.
비특허 문헌 1: 종합임상, 54(7), 1951-2076(2005)
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2002-193955호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제04/018429호 팜플렛
특허 문헌 3: 일본 특허 공표 평성 제10-0510840호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제06/019716호 팜플렛
[발명의 개시]
[발명이 해결하고자 하는 과제]
치환 페닐아미노 저급 알킬기와 에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2-디히드로퀴놀린 유도체 또는 그 염의 합성 연구 및 그 유도체 또는 그 염의 약리 작용을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 새로운 화학 구조를 갖는 치환 페닐아미노 저급 알킬기와 에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2-디히드로퀴놀린 유도체 또는 그 염의 합성 연구를 행하여 수많은 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다.
이들 신규 화합물은 이하 1)∼3)에 나타내는 화학 구조적 특징을 갖는다.
1) 화학식 (1)의 A부에 에스테르 구조(X가 -C(O)-, -C(O)NR8-, -S(O)- 또는 -S(O)2-임)를 갖는다.
2) 화학식 (1)의 B부에 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 갖는다.
3) 화학식 (1)의 C부에 치환 페닐아미노 저급 알킬기(Y가 저급 알킬렌기임)를 갖는다.
Figure 112009027145552-PCT00001
또한, 이들 신규 화합물의 약리 작용에 대해서 연구한 결과, 본 발명자들은 이들 신규 화합물이 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 결합 활성을 가지며, 의약으로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 「본 발명의 화합물」이라 함) 및 본 발명 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 그 의약 용도에 있어서의 바람직한 발명은 글루코코르티코이드 수용체 조절제에 관한 것으로서, 그 대상 질환으로서는, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환, 즉, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 장염, 만성 폐색성 폐질환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장해 등의 중추신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등을 들 수 있으며, 이들 질환의 예방 또는 치료제에 관한 발명이 특히 바람직하다.
Figure 112009027145552-PCT00002
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
R6은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
X는 -C(O)-, -C(O)NR8-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며;
R7 및/또는 R8은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기를 나타내고;
Y는 저급 알킬렌기를 나타내며;
p는 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, p가 2 또는 3인 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다. 이하, 동일하다.
[발명의 효과]
본 발명은 의약으로서 유용한 치환 페닐아미노 저급 알킬기와 에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2-디히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명 화합물은 우수한 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 가지며, 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 유용하다. 특히 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환, 즉, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 장염, 만성 폐색성 폐질환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장해 등의 중추신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등의 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 명세서 내에서 사용되는 용어(원자, 기 등)의 정의에 대해서 이하에 상세히 설명한다. 또한, 이하 용어의 정의가 다른 용어의 정의에 준용되는 경우, 각 정의의 바람직한 범위 및 특히 바람직한 범위도 준용한다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개, 특히 바람직하게는 1∼4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개, 바람직하게는 2∼6개, 특히 바람직하게는 2∼4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-부테닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개, 바람직하게는 2∼6개, 특히 바람직하게는 2∼4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 이소부티닐, 이소펜티닐기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼10개, 바람직하게는 3∼8개, 특히 바람직하게는 3∼6개인 시클로알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기, 시클로노나닐기 또는 시클로데카닐기를 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소기 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소에서 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴기 등을 들 수 있다.
「복소환」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 혹은 불포화 단환식 복소환(바람직하게는, 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 탄소 원자수 3∼5개의 포화 혹은 불포화 단환식 복소 5원 또는 6원환) 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환(바람직하게는, 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 탄소 원자수 7∼13개의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환)을 나타낸다.
「포화 단환식 복소환」의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들 포화 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로벤조이미다졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 크로만, 이소크로만, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 티오크로만, 이소티오크로만, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조이소옥사졸, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로벤조티아진, 크산텐, 4a-카르바졸, 페리미딘 고리 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
「불포화 단환식 복소환」의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진 고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들 불포화 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 디히드로퀴놀린, 퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 페난트리딘, 디히드로신놀린, 신놀린, 디히드로프탈라진, 프탈라진, 디히드로퀴나졸린, 퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 이소크로멘, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 티오크로멘, 이소티오크로멘, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아진, 페녹산틴, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 고리 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
또한, 상기 「복소환」 중 포화 단환식 복소환과 불포화 단환식 복소환을 합한 것을 「단환식 복소환」이라 한다.
「복소환기」란, 상기 복소환에서 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알케닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 헵테닐옥시, 옥테닐옥시, 이소프로페닐옥시, 2-메틸-1-프로페닐옥시, 2-메틸-2-부테닐옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알키닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 헥시닐옥시, 헵티닐옥시, 옥티닐옥시, 이소부티닐옥시, 이소펜티닐옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시기, 시클로노나닐기 또는 시클로데카닐기를 들 수 있다.
「아릴옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시기 등을 들 수 있다.
「복소환 옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다.
「저급 알킬티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, n-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오, n-헵틸티오, n-옥틸티오, 이소프로필티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 이소펜틸티오기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 저급 알케닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐티오, 프로페닐티오, 부테닐티오, 펜테닐티오, 헥세닐티오, 헵테닐티오, 옥테닐티오, 이소프로페닐티오, 2-메틸-1-프로페닐티오, 2-메틸-2-부테닐티오기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 저급 알키닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐티오, 프로피닐티오, 부티닐티오, 펜티닐티오, 헥시닐티오, 헵티닐티오, 옥티닐티오, 이소부티닐티오, 이소펜티닐티오기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오, 시클로헵틸티오 또는 시클로옥틸티오기를 들 수 있다.
「아릴티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐티오, 나프틸티오, 안트릴티오, 페난트릴티오기 등을 들 수 있다.
「복소환 티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다.
「저급 알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, n-헵틸카르보닐, n-옥틸카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「아릴카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 안트릴카르보닐, 페난트릴카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알콕시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, n-헵틸옥시카르보닐, n-옥틸옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「아릴옥시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 아릴옥시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, 안트릴옥시카르보닐, 페난트릴옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬카르보닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬카르보닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시, n-헥실카르보닐옥시, n-헵틸카르보닐옥시, n-옥틸카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, sec-부틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, 이소펜틸카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「아릴카르보닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴카르보닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐카르보닐옥시, 나프틸카르보닐옥시, 안트릴카르보닐옥시, 페난트릴카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬렌기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개, 특히 바람직하게는 1∼4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌기 등을 들 수 있다.
「할로겐화 저급 알킬기」란, 저급 알킬기의 수소 원자가, 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리클로로프로필기 등을 들 수 있다.
「할로겐화 저급 알콕시기」란, 저급 알콕시기의 수소 원자가, 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로프로폭시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리클로로에톡시, 트리클로로프로폭시기 등을 들 수 있다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기」란, 하기, α1 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은, 바람직하게는 α2 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」, 「저급 알케닐기」, 「저급 알키닐기」, 「저급 알콕시기」, 「저급 알케닐옥시기」 및/또는 「저급 알키닐옥시기」를 나타낸다.
[α1 군]
할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐티오기, 저급 알키닐티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, -NRaRb, 니트로기 및 시아노기.
[α2 군]
할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기 및 -NRaRb.
「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기」란, 하기, β 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 시클로알킬기」, 「아릴기」, 「복소환기」, 「저급 시클로알킬옥시기」, 「아릴옥시기」 및/또는 「복소환 옥시기」를 나타낸다.
[β 군]
할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐화 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐티오기, 저급 알키닐티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, -NRaRb, 니트로기 및 시아노기.
상기 「-NRaRb」의 Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하며, 하기 γ1 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 바람직하게는 γ2 군으로부터 선택되는 치환기를 나타낸다.
[γ1 군]
수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기 및 아릴옥시카르보닐기.
[γ2 군]
수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기 및 아릴옥시카르보닐기.
본 발명에서 말하는 「복수개의 기」란, 각각의 기가 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 치환하는 부위에 있어서 2개 이상, 치환 가능한 수 이하의 개수의 기를 나타내고, 그 개수는 2개 또는 3개인 경우가 바람직하며, 2개인 경우가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 수소 원자나 할로겐 원자도 「기」의 개념에 포함된다.
본 발명에서 말하는 「글루코코르티코이드 수용체 조절제」란, 글루코코르티코이드 수용체와 결합함으로써, 의약적 작용을 발현시키는 것을 말한다. 예컨대, 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없다. 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄설폰산, 젖산, 마뇨산(馬尿酸), 1,2-에탄디설폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌설폰산, 설포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-솔비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 기하 이성체 및/또는 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 이들 호변 이성체(케토체, 에놀체)도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물에 수화물 및/또는 용매화물이 존재하는 경우에는, 이들 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명 화합물에 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 따라 결정형이 변화되는 경우의 각 단계에서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
(a) 본 발명 화합물에 있어서의 바람직한 예로서, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(a1) R1이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(a2) R2가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(a3) R3 및 R4가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(a4) R5가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(a5) R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고; 및/또는,
(a6) X가 -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며; 및/또는,
(a7) R7 및/또는 R8이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기를 나타내고;
R7 및/또는 R8이 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기 또는 저급 알키닐옥시기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알케닐기, 이 저급 알키닐기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알케닐옥시기 또는 이 저급 알키닐옥시기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기 및 -NRaRb로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
R7 및/또는 R8이 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬옥시기, 이 아릴옥시기 또는 이 복소환 옥시기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐화 저급 알킬기, 아릴기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐티오기, 저급 알키닐티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, -NRaRb, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬옥시카르보닐기 또는 아릴옥시카르보닐기를 나타내며; 및/또는,
(a8) Y가 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는,
(a9) p가 0, 1, 2 또는 3을 나타내며, p가 2 또는 3인 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 상기 (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8) 및 (a9)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b1) R1이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(b2) R2가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(b3) R3 및 R4가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(b4) R5가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(b5) R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고; 및/또는,
(b6) X가 -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며; 및/또는,
(b7) R7 및/또는 R8이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기를 나타내고;
R7 및/또는 R8이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자 및 -NRaRb로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
R7 및/또는 R8이 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬옥시기, 이 아릴옥시기 또는 이 복소환 옥시기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(b8) Y가 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는,
(b9) p가 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, p가 2 또는 3인 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 상기 (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8) 및 (b9)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(c) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(c1) R1이 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(c2) R2가 수소 원자를 나타내며; 및/또는,
(c3) R3 및 R4가 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(c4) R5가 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(c5) R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고; 및/또는,
(c6) X가 -CO-, -C(O)NR8- 또는 -S(O)2-를 나타내며; 및/또는,
(c7) R7이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기 또는 아릴옥시기를 나타내고;
R7이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자 및 -NRaRb로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
R7이 아릴기, 복소환기 또는 아릴옥시기인 경우, 이 아릴기, 이 복소환기 또는 아릴옥시기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(c8) R8이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(c9) Y가 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는,
(c10) p가 0, 1 또는 2를 나타내고, p가 2를 나타내는 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 상기 (c1), (c2), (c3), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c9) 및 (c10)으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(d) 본 발명 화합물에 있어서의 더욱 바람직한 예로서, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(d1) R1이 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(d2) R2가 수소 원자를 나타내며; 및/또는,
(d3) R3 및 R4가 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(d4) R5가 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(d5) R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고; 및/또는,
(d6) X가 -CO-, -C(O)NR8- 또는 -S(O)2-를 나타내며; 및/또는,
(d7) R7이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기 또는 아릴옥시기를 나타내고;
R7이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자 및 -NRaRb로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
R7이 아릴기인 경우, 이 아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
R7이 복소환기인 경우, 이 복소환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
R7이 아릴옥시기인 경우, 이 아릴옥시기는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자를 치환기로서 가져도 좋고;
Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(d8) R8이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(d9) Y가 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는,
(d10) p가 0, 1 또는 2를 나타내고, p가 2를 나타내는 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 상기 (d1), (d2), (d3), (d4), (d5), (d6), (d7), (d8), (d9) 및 (d10)으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(e) 바람직한 치환기에 의한 본 발명 화합물의 한정예로서, 화학식 (1)에 있어서, R1, R3, R4 및 R5가 메틸기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내며, Y가 메틸렌기를 나타내고, 상기 (a), (b), (c) 및/또는 (d)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(f) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서 하기의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다:
·6-[4-(푸란-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-[2-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-(4-벤조일옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-[2-메톡시-4-(2-메톡시벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-[4-(푸란-3-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
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·6-[4-(2-클로로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
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·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[4-(푸란-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-[2-메톡시-4-(3-메톡시카르보닐벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
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·6-[4-(3-클로로티오펜-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
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·6-[2-메톡시-4-(6-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-[2-메톡시-4-(2-메톡시피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
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·6-[4-(2-플루오로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[4-(2-메틸티오벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(2-메톡시피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(3-메틸푸란-2-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-(4-디메틸아미노카르보닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-(2-메톡시-4-프로필설포닐옥시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-(4-이소프로필설포닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-(2-메톡시-4-메틸설포닐옥시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-(2-메톡시-4-프로필설포닐옥시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-(4-시클로프로필설포닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-(4-시클로펜틸설포닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-(2-메톡시-4-메틸설포닐옥시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-[4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카르보닐옥시]-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일아미노카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
·6-[4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카르보닐옥시]-2-메톡시페닐]-5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린.
본 발명 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예의 『제조예』 항에서 상세히 설명한다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 하기의 합성 경로 내에서 표시되어 있는 hal은 할로겐 원자를 나타낸다. fmoc는 9-플루오레닐메톡시카르보닐을 나타낸다.
본 발명 화합물 (I)-(a)(화학식 (1)에 있어서 Y가 메틸렌기, R2가 H, R3, R4 및 R5가 메틸기, X가 CO인 화합물)는 합성 경로 1에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (II)를 디클로로메탄이나 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라 함) 등의 유기 용매 중에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(이하, DIEA라 함) 등의 염기 존재 하에 대응하는 할로겐화물(III)과, 0℃∼실온에서, 1시간∼2일간 반응시킴으로써 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (II)를 디클로로메탄, DMF 등의 유기 용매 중에서 트리에틸아민, DIEA 등의 염기, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 등의 축합제 존재 하에 대응하는 카르복실산(IV)과 0℃∼실온에서, 30분간∼3일간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
Figure 112009027145552-PCT00003
본 발명 화합물 (I)-(b)(화학식 (1)에 있어서 Y가 메틸렌기, R2가 H, R3, R4 및 R5가 메틸기, X가 SO2인 화합물)는 합성 경로 2에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (II)를 디클로로메탄이나 DMF 등의 유기 용매 중에서 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하에 대응하는 할로겐화물(V)과, 0℃∼실온에서, 1시간∼2일간 반응시킴으로써 화합물 (I)-(b)를 얻을 수 있다.
Figure 112009027145552-PCT00004
본 발명 화합물 (I)-(c)(화학식 (1)에 있어서 Y가 메틸렌기, R2가 H, R3, R4 및 R5가 메틸기, X가 C(O)NR8에서 R8이 수소 원자인 화합물)는 합성 경로 3에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (II)를 디클로로메탄, DMF 등의 유기 용매 중에서 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하에서 대응하는 이소시아네이트(VI)와 0℃∼실온에서, 30분간∼1일간 반응시킴으로써 화합물 (I)-(c)를 얻을 수 있다.
Figure 112009027145552-PCT00005
본 발명 화합물 (I)-(d)(화학식 (1)에 있어서 Y가 메틸렌기, R2가 H, R3, R4 및 R5가 메틸기, X가 C(O)NR8인 화합물)는 합성 경로 4에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (II)와 1,1'-카르보닐디이미다졸을 디클로로메탄, 테트라히드로푸란(이하, THF라 함) 등의 유기 용매 중 실온∼50℃에서 30분간∼12시간 반응시킨 후, 생성된 생성물을 대응하는 아민(VII)과 실온∼50℃에서 30분∼5시간 반응시킴으로써, 화합물 (I)-(d)를 얻을 수 있다.
Figure 112009027145552-PCT00006
상기 화합물 (I)-(a), (b) 및 (c)는 합성 경로 5에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (VIII)을 합성 경로 1, 2, 3 또는 4에 따라 할로겐화물(III), 카르복실산(IV), 할로겐화물(V), 이소시아네이트(VI) 혹은 아민(VII)과 반응시킨 후, DMF, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중에서 피페리딘 등의 염기 존재 하에 0℃∼50℃에서 5분간∼24시간 처리함으로써, 본 발명 화합물 (I)-(a), (I)-(b), (I)-(c) 및 (I)-(d)를 얻을 수 있다.
Figure 112009027145552-PCT00007
상기한 화합물 (II) 및 (VIII)은 합성 경로 6에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (IX)와 염화메탄설포닐을 디클로로메탄, DMF 등의 유기 용매 중에서 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하에 0℃∼실온에서 30분간∼3일간 반응시킴으로써 화합물 (X)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (X)과 대응하는 아민(XI)을 DMF, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중에서 탄산칼륨, DIEA, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하에 50℃∼100℃에서 1시간∼2일간 반응시킴으로써 화합물 (XII)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XII)를 디클로로메탄이나 1,4-디옥산 등의 유기 용매 중에서 염화수소나 트리플루오로아세트산 등의 산으로 처리함으로써 화합물 (II)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (II)와 염화 9-플루오레닐메톡시카르보닐을 1,4-디옥산, 물 등의 용매 중에서 탄산수소나트륨 등의 염기 존재 하에 0℃∼50℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써, 화합물 (VIII)을 얻을 수 있다.
Figure 112009027145552-PCT00008
화합물 (IX)는 합성 경로 7에 따라 합성할 수 있다. 즉 보론산(XIII)과 할로겐 화합물이나 트리플레이트 화합물 (XIV)를 DMF, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중에서 탄산세슘, 탄산나트륨이나 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하에 50℃∼120℃에서 12시간∼2일간 반응시킴으로써 화합물 (XV)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XV)를 디클로로메탄, THF 등의 용매 중에서 삼브롬화붕소나 염산 등의 산 존재 하에 -78℃∼실온에서 1시간∼1일간 처리함으로써 화합물 (XVI)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XVI)을 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, THF 등의 유기 용매 중에서 수소 분위기 하에 팔라듐탄소, 이산화백금 등의 촉매 존재 하에 실온에서 2시간∼2일간 처리함으로써 화합물 (XVII)을 얻을 수 있다. 얻어진 (XVII)을 아세톤 중에서 요오드 존재 하에 80℃∼130℃에서 24시간∼5일간 처리함으로써 화합물 (XVIII)을 얻을 수 있다. 얻어진 (XVIII)과 클로로디메틸에테르를 디클로로메탄, DMF 등의 유기 용매 중에서 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민 존재 하에 반응시킴으로써 화합물 (XIX)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XIX)를 디에틸에테르, THF 등의 유기 용매 중에서 수소화리튬알루미늄 등의 환원제의 존재 하에 0℃∼50℃에서 1시간∼1일간 처리함으로써, 화합물 (XX)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XX)과 대응하는 할로겐화 화합물 (XXI)을 DMF, 에탄올 등의 유기 용매 중에서 탄산칼륨, DIEA 등의 염기 존재 하에 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (VIII)을 얻을 수 있다.
Figure 112009027145552-PCT00009
또한, 이 상세한 내용에 대해서는 후술하는 실시예의 「약리 시험」 항에서 상세히 설명하지만, 본 발명 화합물의 의약으로서의 유용성을 발견하기 위해서 글루코코르티코이드 수용체 경합 분석 키트(인비트로겐사 제품, 카탈로그 번호 P2816)를 사용한, 편광 형광법에 의한 글루코코르티코이드 수용체 경합 분석을 실시하여 본 발명 화합물의 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 활성에 대해서 검토하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 우수한 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 나타내었다.
전술한 바와 같이 글루코코르티코이드 수용체는 여러 가지 질환의 발현에 관계하고 있고, 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 우수한 결합 활성을 갖는 본 발명 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 유용하다.
본 발명 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제, 좌제, 경피 흡수 제제, 연고제, 에어졸제(흡입제 포함함) 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미교취제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는 염화나트륨, 농글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 솔비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰 등의 완충화제, 폴리솔베이트 80, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 60 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤조토늄, 파라옥시안식향산에스테르, 안식향산나트륨, 클로로부탄올 등의 방부제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알코올 등의 무통화제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환, 예컨대, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 장염, 만성 폐색성 폐질환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장해 등의 중추신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등의 예방 또는 치료 방법도 제공한다.
본 발명 화합물의 투여량은 질환의 종류, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제로서는 통상 1일당 0.01∼1000 mg, 바람직하게는 1∼100 mg을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v) 농도의 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[제조예]
참고예 1
5-히드록시메틸-6-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 1)
2-(2,4-디메톡시페닐)-5-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(1))
2,4-디메톡시페닐보론산(25.0 g, 137 mmol), 2-브로모-5-니트로안식향산메틸(35.7 g, 137 mmol), 탄산세슘(89.4 g, 274 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(4.81 g, 6.85 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(450 ㎖)에 현탁시켜 아르곤 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(200 ㎖), 디에틸에테르(400 ㎖) 및 물(1000 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(150 ㎖)-디에틸에테르(150 ㎖)의 혼합 용매로 추출(2회)하였다. 유기층을 합하여 물(500 ㎖, 3회) 및 포화 식염수(500 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기 참고 화합물을 갈색 유상물로서 얻었다. (정량적)
[표 1]
Figure 112009027145552-PCT00010
3-히드록시-8-니트로벤조[c]크로멘-6-온(참고 화합물 1-(2))
2-(2,4-디메톡시페닐)-5-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(1), 43.5 g, 137 mmol)의 무수 염화메틸렌(250 ㎖) 용액을 -78℃로 냉각시켜 삼브롬화붕소(96.2 g, 384 mmol)를 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. -50℃로 냉각시켜 메탄 올(300 ㎖)을 첨가하였다. 석출물을 메탄올로 여과함으로써 표기 참고 화합물(18.0 g)을 황색 고체로서 얻었다. (수율 51%)
[표 2]
Figure 112009027145552-PCT00011
8-아미노-3-히드록시벤조[c]크로멘-6-온(참고 화합물 1-(3))
3-히드록시-8-니트로벤조[c]크로멘-6-온(참고 화합물 1-(2), 52.01 g, 202 mmol)을 메탄올(150 ㎖)-N,N-디메틸포름아미드(600 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소(5.00 g)를 첨가하여 가압(3 kgf/cm2) 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압 하에 메탄올을 증류 제거하였다. 잔류물에 물(2 ℓ)을 첨가하였다. 석출한 고체를 여과하고, 감압 하 90℃에서 건조시킴으로써 표기 참고 화합물(44.02 g)을 담황색 고체로서 얻었다. (수율 96%)
[표 3]
Figure 112009027145552-PCT00012
8-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로-6-옥사-1-아자크리센-5-온(참고 화합물 1-(4))
내압관 안에서 8-아미노-3-히드록시벤조[c]크로멘-6-온(참고 화합물 1-(3), 40.0 g, 176 mmol)을 아세톤(440 ㎖)-N-메틸피롤리돈(240 ㎖)에 용해하고, 요오드(17.9 g, 70.5 mmol)를 첨가하여 밀봉한 후, 110℃에서 3일간 교반하였다. 방냉시킨 후, 감압 하에 아세톤을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(700 ㎖), 헥산(150 ㎖) 및 1% 티오황산나트륨 수용액(700 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(250 ㎖)-헥산(50 ㎖)의 혼합 용매로 추출(3회)하였다. 유기층을 합하여 물(500 ㎖, 3회) 및 포화 식염수(500 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로포름(150 ㎖)을 첨가하여 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(26.0 g)을 황색 고체로서 얻었다. (수율 48%)
[표 4]
Figure 112009027145552-PCT00013
8-메톡시메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로-6-옥사-1-아자크리센-5-온(참고 화합물 1-(5))
8-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로-6-옥사-1-아자크리센-5-온(참고 화합물 1-(4), 1.00 g, 3.25 mmol), 클로로디메틸에테르(420 ㎕, 5.53 mmol) 및 탄산칼륨(1.35 g, 9.77 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)에 현탁시켜 50℃에서 밤새 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(100 ㎖) 및 디에틸에테 르(100 ㎖)를 첨가하였다. 물(150 ㎖, 100 ㎖) 및 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(747 mg)을 황색 고체로서 얻었다. (수율 66%)
[표 5]
Figure 112009027145552-PCT00014
6-(2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐)-5-히드록시메틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 1-(6))
수소화리튬알루미늄(167 mg, 4.40 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 현탁시켰다. 0℃에서 8-메톡시메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로-6-옥사-1-아자크리센-5-온(참고 화합물 1-(5), 744.1 mg, 2.12 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(2 ㎖) 및 물(1 ㎖)을 순차 적하한 후, 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가하였다. 1 규정 염산(6 ㎖)을 첨가한 후, 물(100 ㎖, 2회) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기 참고 화합물(750.6 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다. (정량적)
[표 6]
Figure 112009027145552-PCT00015
5-히드록시메틸-6-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 1)
6-(2-히드록시-4-메톡시메톡시페닐)-5-히드록시메틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 1-(6), 746.1 mg, 2.10 mmol), 요오드화메틸(131 ㎕, 2.10 mmol) 및 탄산칼륨(582 mg, 4.21 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 현탁시켜 50℃에서 1시간 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(50 ㎖) 및 디에틸에테르(50 ㎖)를 첨가하여 희석하였다. 물(100 ㎖, 2회) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(513.2 mg)을 무색 고체로서 얻었다. (수율 66%)
[표 7]
Figure 112009027145552-PCT00016
참고예 2
5-클로로메틸-6-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 2)
5-히드록시메틸-6-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 1, 1.02 g, 2.76 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.490 ㎖, 3.52 mmol) 및 염화메탄설포닐(231 ㎕, 2.98 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(515 mg)을 주황색 비정질로서 얻었다. (수율 49%)
[표 8]
Figure 112009027145552-PCT00017
참고예 3
6-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 3-1)
5-클로로메틸-6-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 2, 262 mg, 0.675 mmol), 2-메톡시아닐린(84 ㎕, 0.74 mmol) 및 탄산칼륨(151 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(20 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(196 mg)을 황색 비정질로서 얻었다. (수율 61%)
[표 9]
Figure 112009027145552-PCT00018
이하, 참고 화합물 2를 사용하여 참고 화합물 3-1의 제조 방법에 준하여 참고 화합물 3-2를 얻었다.
[표 10]
Figure 112009027145552-PCT00019
참고예 4
6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 4-1)
6-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 3-1, 181 mg, 0.381 mmol)을 1,4-디옥산(3 ㎖)에 용해하고, 4 규정 염화수소/1,4-디옥산(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교 반하였다. 아세트산에틸(30 ㎖)을 첨가하여 희석하고, 포화 중조수(30 ㎖), 물(30 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(101 mg)을 엷은 주황색 고체로서 얻었다. (수율 62%)
[표 11]
Figure 112009027145552-PCT00020
이하, 참고 화합물 3-2를 사용하여 참고 화합물 4-1의 제조 방법에 준하여 참고 화합물 4-2를 얻었다.
[표 12]
Figure 112009027145552-PCT00021
참고예 5
6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-[N-(2-메톡시페닐)-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노메틸]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 5)
6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 4-1, 37.7 mg, 0.0876 mmol) 및 탄산수소나트륨(9.5 mg, 0.113 mmol)을 1,4-디옥산(0.5 ㎖)-물(0.5 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에, 염화 9-플루오레닐메톡시카르보닐(25.6 mg, 0.0990 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후, 아세트산에틸(10 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 1 규정 염산(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(19.7 mg)을 무색 비정질로서 얻었다. (수율 34%)
[표 13]
Figure 112009027145552-PCT00022
실시예 1
6-[4-(푸란-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(화합물 1-1)
6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-[N-(2-메톡시페닐)-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노메틸]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 5, 17.4 mg, 0.0267 mmol)을 디클로로메탄(0.5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(10 ㎕, 0.072 mmol) 및 염화 2-푸로일(3.6 ㎕, 0.036 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 무색 비정질(15.6 mg)을 얻었다. 얻어진 무색 비정질(11.8 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(0.3 ㎖)에 용해하고, 피페리딘(15.6 ㎕, 0.158 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1분간 교반한 후, 아세트산에틸(10 ㎖)로 희석하였다. 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(6.0 mg)을 무색 고체로서 얻었다. (수율 76%)
[표 14]
Figure 112009027145552-PCT00023
6-[2-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미 노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(화합물 1-2)
6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 4-1, 25.0 mg, 0.0581 mmol), 2-메틸니코틴산(8.0 mg, 0.058 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(20.2 ㎕, 0.116 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(24.3 mg, 0.0639 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(70 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 물(70 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(20.7 mg)을 무색 고체로서 얻었다. (수율 65%)
[표 15]
Figure 112009027145552-PCT00024
6-(4-벤조일옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(화합물 1-3)
6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 4-1, 25.0 mg, 0.0581 mmol)을 디클로로메탄(0.5 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에, 트리에틸아민(16.2 ㎕, 0.116 mmol) 및 염화벤조일(8.7 ㎕, 0.075 mmol)을 순차 첨가하였다. 빙냉 하에 반응액을 30분간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(13.0 mg)을 무색 비정질로서 얻었다. (수율 65%)
[표 16]
Figure 112009027145552-PCT00025
이하, 참고 화합물 4-1, 4-2, 5로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 1-1, 1-2 혹은 1-3 중 어느 하나의 제조 방법에 준하여 화합물 1-4∼1-45를 얻었다.
[표 17-1]
Figure 112009027145552-PCT00026
[표 17-2]
Figure 112009027145552-PCT00027
[표 17-3]
Figure 112009027145552-PCT00028
[표 17-4]
Figure 112009027145552-PCT00029
[표 17-5]
Figure 112009027145552-PCT00030
[표 17-6]
Figure 112009027145552-PCT00031
[표 17-7]
Figure 112009027145552-PCT00032
[표 17-8]
Figure 112009027145552-PCT00033
[표 17-9]
Figure 112009027145552-PCT00034
[표 17-10]
Figure 112009027145552-PCT00035
[표 17-11]
[표 17-12]
Figure 112009027145552-PCT00037
[표 17-13]
Figure 112009027145552-PCT00038
[표 17-14]
Figure 112009027145552-PCT00039
[표 17-15]
Figure 112009027145552-PCT00040
실시예 2
5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-(2-메톡시-4-프로필설포닐옥시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(화합물 2-1)
6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 4-1, 25.0 mg, 0.0581 mmol)을 염화메틸렌(0.5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(16.2 ㎕, 0.116 mmol), 염화 1-프로판설포닐(6.5 ㎕, 0.058 mmol)을 첨가하여 빙냉 하에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(26.8 mg)을 무색 비정질로서 얻었다. (수율 86%)
[표 18]
Figure 112009027145552-PCT00041
이하, 참고 화합물 4-1 혹은 4-2를 사용하여 화합물 2-1의 제조 방법에 준하여 화합물 2-2∼11을 얻었다.
[표 19-1]
Figure 112009027145552-PCT00042
[표 19-2]
Figure 112009027145552-PCT00043
[표 19-3]
Figure 112009027145552-PCT00044
[표 19-4]
Figure 112009027145552-PCT00045
실시예 3
6-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐옥시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(화합물 3-1)
6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 4-1, 20.0 mg, 0.0465 mmol)을 무수 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에, 트리에틸아민(13 ㎕, 0.093 mmol), 클로로탄산메틸(3.6 ㎕, 0.047 mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(12.9 mg)을 무색 비정질로서 얻었다. (수율 57%)
[표 20]
Figure 112009027145552-PCT00046
이하, 참고 화합물 4-1을 사용하여 화합물 3-1의 제조 방법에 준하여 화합물 3-2, 3-3을 얻었다.
[표 21]
Figure 112009027145552-PCT00047
실시예 4
6-(4-클로로페닐아미노카르보닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(화합물 4-1)
6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 4-1, 20.0 mg, 0.0465 mmol)을 무수 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에, 트리에틸아민(13 ㎕, 0.093 mmol), 이소시안산 4-클로로페닐(6.0 ㎕, 0.047 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(26.3 mg)을 무색 비정질로서 얻었다. (수율 97%)
[표 22]
Figure 112009027145552-PCT00048
6-[4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카르보닐옥시]-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(화합물 4-2)
6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-[N-(2-메톡시페닐)-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노메틸]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린(참고 화합물 5, 25.0 mg, 0.0383 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(62.0 mg, 0.382 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(0.5 mg, 0.004 mmol)의 혼합물을 무수 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(39.2 mg, 0.383 mmol)을 첨가하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 무색 비정질을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해하고, 피페리딘(50 ㎕)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15분간 교반한 후, 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하였다. 물(15 ㎖) 및 포화 식염수(15 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(9.9 mg)을 무색 비정질로서 얻었다. (수율 47%)
[표 23]
Figure 112009027145552-PCT00049
이하, 참고 화합물 4-1 혹은 4-2를 사용하여 화합물 4-1 혹은 4-2의 제조 방법에 준하여 화합물 4-3∼4-5를 얻었다.
[표 24]
Figure 112009027145552-PCT00050
[제제예]
본 발명 화합물을 포함한 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제(150 mg 중)
본 발명 화합물 1 mg
젖당 100 mg
옥수수 전분 40 mg
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스 4 mg
스테아르산마그네슘 0.5 mg
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 통상 사용되는 코팅제) 3 mg을 이용하여 코팅을 행하여, 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물, 첨가물의 종류 및/또는 첨가물의 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
2) 캡슐제(150 mg 중)
본 발명 화합물 5 mg
젖당 135 mg
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스 4 mg
스테아르산마그네슘 1.5 mg
본 발명 화합물, 첨가제의 종류 및/또는 첨가제의 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제(100 ㎖ 중)
본 발명 화합물 100 mg
염화나트륨 900 mg
폴리솔베이트 80 500 mg
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명 화합물, 첨가물의 종류 및/또는 첨가제의 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
1. 글루코코르티코이드 수용체(이하, 「GR」이라 함) 결합 활성 평가 시험
GR에 대한 결합 활성을 평가하기 위해서, 편광 형광법에 의한 수용체 경합 분석을 실시하였다. 분석은, GR 경합 분석 키트(인비트로겐사 제품, 카탈로그 번호 P2816)를 사용하여 이 키트에 첨부된 프로토콜에 따라 행하였다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
GR 스크리닝 완충액: 10 mM 인산칼륨(pH 7.4), 20 mM 몰리브덴산나트륨(Na2MoO4), 0.1 mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA), 5 mM 디티오스레이톨(DTT), 0.1 mM 안정화 펩티드 및 2% 디메틸설폭시드를 함유한 완충액을 조제하였다.
4×GS1 용액: 형광 글루코코르티코이드 리간드인 FluormoneTM GS1을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여 4 nM의 용액을 조제하였다.
4×GR 용액: 재조합 인간 GR을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여 16 nM의 용액을 조제하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸설폭시드에 용해한 후, 이 용액을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여 20 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 384웰 플레이트에 피험 화합물 용액을 1웰당 10 ㎕씩 주입하고, 계속해서, 4×GS1 용액 및 4×GR 용액을 1웰당 각각 5 ㎕씩 첨가하였다.
2) 암소 및 실온에서 2∼4시간 인큐베이트하였다.
3) 멀티 모드 플레이트 리더 AnalystTM HT(L·J·L 바이오시스템스사 제품)를 사용하고, 블랭크로서, 피험 화합물 용액 및 4×GS1 용액 대신에 GR 스크리닝 완충액을 함유한 웰을 이용하여 각 웰의 형광 편광을 측정하였다.
4) 피험 화합물 용액 대신에 GR 스크리닝 완충액을 이용하고, 다른 것은 상기 1)∼3)과 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 음성 대조로 하였다.
5) 피험 화합물 용액 대신에 2 mM 덱사메타손을 이용하고, 다른 것은 상기 1)∼3)과 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 양성 대조로 하였다.
(GR 결합률의 계산식)
GR 결합률(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
GR 결합률(%)=100×{1-(피험 화합물 용액의 형광 편광-양성 대조 용액의 형광 편광)/(음성 대조 용액의 형광 편광-양성 대조 용액의 형광 편광)}
(시험 결과 및 고찰)
시험 결과의 예로서, 피험 화합물(화합물 1-1, 화합물 1-2, 화합물 1-3, 화합물 1-4, 화합물 1-5, 화합물 1-6, 화합물 1-7, 화합물 1-8, 화합물 1-9, 화합물 1-10, 화합물 1-12, 화합물 1-13, 화합물 1-14, 화합물 1-15, 화합물 1-16, 화합물 1-17, 화합물 1-18, 화합물 1-22, 화합물 1-23, 화합물 1-26, 화합물 1-27, 화합물 1-28, 화합물 1-29, 화합물 1-30, 화합물 1-31, 화합물 1-32, 화합물 1-33, 화합물 1-34, 화합물 1-35, 화합물 1-38, 화합물 1-39, 화합물 1-41, 화합물 1-42, 화합물 1-43, 화합물 1-44, 화합물 1-45, 화합물 2-1, 화합물 2-2, 화합물 2-5, 화합물 2-6, 화합물 2-7, 화합물 2-10, 화합물 2-11, 화합물 4-2, 화합물 4-3 또는 화합물 4-4)의 GR 결합률(%)을 표 I에 나타낸다.
[표 I]
Figure 112009027145552-PCT00051
또한, 표 I 중, 피험 화합물이 100% 이상의 GR 결합률을 나타낸 경우, 그 GR 결합률은 100%로 하였다.
표 I에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물은 우수한 GR 수용체 결합 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 GR 수용체 조절제로서 사용할 수 있고, 특히 GR이 관여하는 질환, 즉, 대사 이상 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 중추신경계 질환, 심혈관계 질환, 항상성 관련 질환, 녹내장 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112009027145552-PCT00052
    [상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R6은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
    X는 -C(O)-, -C(O)NR8-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며;
    R7 및/또는 R8은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋 은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기를 나타내고;
    Y는 저급 알킬렌기를 나타내며;
    p는 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, p가 2 또는 3인 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다].
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R2가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R3 및 R4가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R5가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
    X가 -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며;
    R7 및/또는 R8이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기를 나타내고;
    R7 및/또는 R8이 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기 또는 저급 알키닐옥시기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알케닐기, 이 저급 알키닐기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알케닐옥시기 또는 이 저급 알키닐옥시기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기 및 -NRaRb로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R7 및/또는 R8이 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬옥시기, 이 아릴옥시기 또는 이 복소환 옥시기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐화 저급 알킬기, 아릴기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로 겐화 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐티오기, 저급 알키닐티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, -NRaRb, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
    Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아릴옥시카르보닐기를 나타내며;
    Y가 저급 알킬렌기를 나타내고;
    p가 0, 1, 2 또는 3을 나타내며, p가 2 또는 3인 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R2가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R3 및 R4가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내 고;
    R5가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    X가 -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며;
    R7 및/또는 R8이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기를 나타내고;
    R7 및/또는 R8이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자 및 -NRaRb로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R7 및/또는 R8이 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬옥시기, 이 아릴옥시기 또는 이 복소환 옥시기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
    Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    Y가 저급 알킬렌기를 나타내고;
    p가 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, p가 2 또는 3인 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서,
    R1이 저급 알킬기를 나타내고;
    R2가 수소 원자를 나타내며;
    R3 및 R4가 저급 알킬기를 나타내고;
    R5가 저급 알킬기를 나타내며;
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    X가 -CO-, -C(O)NR8- 또는 -S(O)2-를 나타내며;
    R7이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기 또는 아릴옥시기를 나타내고;
    R7이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자 및 -NRaRb로부터 선 택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R7이 아릴기, 복소환기 또는 아릴옥시기인 경우, 이 아릴기, 이 복소환기 또는 아릴옥시기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
    Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R8이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    Y가 저급 알킬렌기를 나타내며;
    p가 0, 1 또는 2를 나타내고, p가 2를 나타내는 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서,
    R1이 저급 알킬기를 나타내고;
    R2가 수소 원자를 나타내며;
    R3 및 R4가 저급 알킬기를 나타내고;
    R5가 저급 알킬기를 나타내며;
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    X가 -CO-, -C(O)NR8- 또는 -S(O)2-를 나타내며;
    R7이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기 또는 아릴옥시기를 나타내고;
    R7이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자 및 -NRaRb로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R7이 아릴기인 경우, 이 아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
    R7이 복소환기인 경우, 이 복소환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R7이 아릴옥시기인 경우, 이 아릴옥시기는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자를 치환기로서 가져도 좋고;
    Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R8이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    Y가 저급 알킬렌기를 나타내며;
    p가 0, 1 또는 2를 나타내고, p가 2를 나타내는 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 것인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R1, R3, R4 및 R5가 메틸기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내며, Y가 메틸렌기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  7. ·6-[4-(푸란-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-벤조일옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(2-메톡시벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)- 2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(푸란-3-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(티오펜-3-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(2-클로로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(2-클로로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(2-플루오로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(피리딘-4-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-이소프로필카르보닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(티오펜-2-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일카르보 닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[4-(푸란-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(3-메톡시카르보닐벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(4-메톡시벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(4-플루오로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(2-메틸티오벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(3-아세틸벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(3-클로로티오펜-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(3-메틸푸란-2-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(티아졸-4-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(6-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아 미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(2-메톡시피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[4-(푸란-3-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(피리딘-4-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(2-플루오로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[4-(2-메틸티오벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(2-메톡시피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(3-메틸푸란-2-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-디메틸아미노카르보닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노 메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-(2-메톡시-4-프로필설포닐옥시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-이소프로필설포닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(2-메톡시-4-메틸설포닐옥시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-(2-메톡시-4-프로필설포닐옥시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-시클로프로필설포닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-시클로펜틸설포닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-(2-메톡시-4-메틸설포닐옥시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카르보닐옥시]-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일아미노카르보닐옥 시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린, 및
    ·6-[4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카르보닐옥시]-2-메톡시페닐]-5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 글루코코르티코이드 수용체 조절제.
  10. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료 방법:
    Figure 112009027145552-PCT00053
    [상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R6은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
    X는 -C(O)-, -C(O)NR8-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며;
    R7 및/또는 R8은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기를 나타내고;
    Y는 저급 알킬렌기를 나타내며;
    p는 0, 1, 2 또는 3을 나타내며, p가 2 또는 3인 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다].
  11. 제10항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R2가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R3 및 R4가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R5가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
    X가 -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며;
    R7 및/또는 R8이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기를 나타내고;
    R7 및/또는 R8이 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기 또는 저급 알키닐옥시기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알케닐기, 이 저급 알키닐기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알케닐옥시기 또는 이 저급 알키닐옥시기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기 및 -NRaRb로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R7 및/또는 R8이 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬옥시기, 이 아릴옥시기 또는 이 복소환 옥시기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐화 저급 알킬기, 아릴기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐티오기, 저급 알키닐티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, -NRaRb, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
    Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아릴옥시카르보닐기를 나타내며;
    Y가 저급 알킬렌기를 나타내고;
    p가 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, p가 2 또는 3인 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 것인 예방 또는 치료 방법.
  12. 제10항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R2가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R3 및 R4가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R5가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    X가 -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내며;
    R7 및/또는 R8이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기를 나타내고;
    R7 및/또는 R8이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자 및 -NRaRb로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R7 및/또는 R8이 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 또는 복소환 옥시기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬옥시기, 이 아릴옥시기 또는 이 복소환 옥시기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
    Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    Y가 저급 알킬렌기를 나타내고;
    p가 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, p가 2 또는 3인 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 것인 예방 또는 치료 방법.
  13. 제10항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서,
    R1이 저급 알킬기를 나타내고;
    R2가 수소 원자를 나타내며;
    R3 및 R4가 저급 알킬기를 나타내고;
    R5가 저급 알킬기를 나타내며;
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    X가 -CO-, -C(O)NR8- 또는 -S(O)2-를 나타내며;
    R7이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기 또는 아릴옥시기를 나타내고;
    R7이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자 및 -NRaRb로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R7이 아릴기, 복소환기 또는 아릴옥시기인 경우, 이 아릴기, 이 복소환기 또는 아릴옥시기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
    Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타 내며;
    R8이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    Y가 저급 알킬렌기를 나타내며;
    p가 0, 1 또는 2를 나타내고, p가 2를 나타내는 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 것인 예방 또는 치료 방법.
  14. 제10항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서,
    R1이 저급 알킬기를 나타내고;
    R2가 수소 원자를 나타내며;
    R3 및 R4가 저급 알킬기를 나타내고;
    R5가 저급 알킬기를 나타내며;
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    X가 -CO-, -C(O)NR8- 또는 -S(O)2-를 나타내며;
    R7이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기 또는 아릴옥시기를 나타내고;
    R7이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자 및 -NRaRb로부터 선 택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R7이 아릴기인 경우, 이 아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋고;
    R7이 복소환기인 경우, 이 복소환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋으며;
    R7이 아릴옥시기인 경우, 이 아릴옥시기는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자를 치환기로서 가져도 좋고;
    Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    R8이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    Y가 저급 알킬렌기를 나타내며;
    p가 0, 1 또는 2를 나타내고, p가 2를 나타내는 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 것인 예방 또는 치료 방법.
  15. 제10항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R1, R3, R4 및 R5가 메틸기를 나타내 고, R2가 수소 원자를 나타내며, Y가 메틸렌기를 나타내는 것인 예방 또는 치료 방법.
  16. 하기 화합물 또는 그의 염의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료 방법:
    ·6-[4-(푸란-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-벤조일옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(2-메톡시벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(푸란-3-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(티오펜-3-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(2-클로로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(2-클로로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(2-플루오로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(피리딘-4-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-이소프로필카르보닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(티오펜-2-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[4-(푸란-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(3-메톡시카르보닐벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(4-메톡시벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(4-플루오로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(2-메틸티오벤조일옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(3-아세틸벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(3-클로로티오펜-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(3-메틸푸란-2-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(티아졸-4-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(6-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(2-메톡시피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[4-(푸란-3-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(피리딘-4-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-(2-플루오로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[4-(2-메틸티오벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(2-메톡시피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(3-메틸푸란-2-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-디메틸아미노카르보닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐옥시)페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-(2-메톡시-4-프로필설포닐옥시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-이소프로필설포닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(2-메톡시-4-메틸설포닐옥시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-(2-메톡시-4-프로필설포닐옥시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-시클로프로필설포닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-(4-시클로펜틸설포닐옥시-2-메톡시페닐)-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-6-(2-메톡시-4-메틸설포닐옥시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·6-[4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카르보닐옥시]-2-메톡시페닐]-5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린,
    ·5-(2-메톡시페닐아미노메틸)-6-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일아미노카르보닐옥시)페닐]-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린, 및
    ·6-[4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카르보닐옥시]-2-메톡시페닐]-5-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  17. 제10항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환이 대사 이상 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 중추신경계 질환, 심혈관계 질환, 항상성 관련 질환, 녹내장인 예방 또는 치료 방법.
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