KR101426966B1 - 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체 - Google Patents

글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 합성하고 그 유도체의 약리 작용을 발견하는 것을 목적으로 한다.
Figure 112008068806055-pct00187
상기 식에서, R1은 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 복소환기 등, p는 0∼5, R2는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시기 등, q는 0∼2, R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐기 등, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 복소환기 등, R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 복소환기 등, A는 알킬렌, R7은 OR8, NR8R9, SR8, S(O)R8, S(O)2R8, X는 O, S를 나타낸다.

Description

글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체{NOVEL 1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOXALINE DERIVATIVE HAVING GLUCOCORTICOID RECEPTOR BINDING ACTIVITY}
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 그 유도체는 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 활성을 가지며, 비스테로이드 구조의 글루코코르티코이드 수용체 조절제(modulator)(글루코코르티코이드 수용체 효현제 및/또는 글루코코르티코이드 수용체 길항제)로서 유용하다.
글루코코르티코이드 수용체는 핵내 수용체 수퍼패밀리에 속하는 94 kDa의 리간드 활성화 세포내 전사 조절 인자이다. 이 수용체는 탄수화물·단백질·지방 등의 대사조절, 면역·염증 반응의 억제, 중추신경계의 활성화, 심혈관계 기능의 조절, 기초·스트레스 관련 항상성(homeostasis) 등에 영향을 미치는 글루코코르티코이드 작용의 매개체(mediator)이다. 글루코코르티코이드 작용이 관여하는 질환으로서는, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 장염, 관절염, 만성 폐색성 폐질환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염·결막염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장해 등의 중추 신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등이 알려져 있다(비특허 문헌 1, 특허 문헌 1).
따라서, 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 결합 활성을 갖는 화합물은 이들 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다고 생각되고 있다.
글루코코르티코이드 수용체에 대하여 결합 활성을 갖는 화합물로서는, 코르티솔, 코르티코스테론 등의 생체 내에서 만들어지는 글루코코르티코이드 수용체 효현제, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니실론 등의 합성 글루코코르티코이드 수용체 효현제, RU486 등의 비선택적 글루코코르티코이드 수용체 길항제 등이 알려져 있다(특허 문헌 1).
한편, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 구조를 갖는 화합물은 특허 문헌 2, 특허 문헌 3 등에 개시되어 있다. 특허 문헌 2에 개시되어 있는 화합물은 카르복시기를 필수로 하는 단백질 티로신 포스파타제 저해제에 관한 것이다. 한편, 특허 문헌 3에는 매우 방대한 수의 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 구조를 갖는 화합물이 항바이러스제로서 개시되어 있다. 그러나, 어느 문헌에도 본 발명 화합물은 구체적으로 개시되어 있지 않다.
비특허 문헌 1: 종합임상, 54(7), 1951-2076(2005)
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2002-193955호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제04/099192호 팜플렛
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 평성 제5-148243호 공보
[발명의 개시]
[발명이 해결하고자 하는 과제]
신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체의 합성 연구 및 그 유도체의 약리 작용을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 새로운 화학 구조를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체의 합성 연구를 행하여 수많은 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다. 또한, 그 유도체의 약리 작용에 대해서 연구한 결과, 본 발명자들은 그 유도체가 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 결합 활성을 가지며, 의약으로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 「본 발명의 화합물」이라 함) 및 이들을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 그 의약 용도에 있어서의 바람직한 발명은 글루코코르티코이드 수용체 조절제에 관한 것으로서, 그 대상 질환으로서는, 글루코코르티코이드 작용이 관여하는 질환, 즉, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 관절염, 장염, 만성 폐색성 폐질환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염·결막염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장해 등의 중추신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 발명은 이들 질환의 예방 또는 치료제에 관한 발명이다.
Figure 112008068806055-pct00001
상기 식에서, R1은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기, 머캅토기, 머캅토기의 에스테르, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 아릴티오기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 티오기, 아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 아릴아미노기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노기의 아미드, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 치환기를 가져도 좋은 아릴아미노기의 아미드, 치환기를 가져도 좋은 복소환 아미노기의 아미드, 포르밀기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 술포닐기, 술폰산기, 술폰산기의 에스테르, 술폰산기의 아미드, 니트로기 또는 시아노기를 나타내며;
p는 0∼5의 정수를 나타내고;
p가 2∼5인 경우, 각 R1은 동일하거나 또는 상이하여도 좋으며;
R2는 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내고;
q는 0∼2의 정수를 나타내며;
q가 2인 경우, 각 R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋고;
R3은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐카르보닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기를 나타내며;
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고;
R4와 R5는 함께, 치환기를 가져도 좋은 3∼8원의 저급 시클로알칸 고리를 형성하여도 좋으며;
R6은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고;
A는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며;
R7은 OR8, NR8R9, SR8, S(O)R8 또는 S(O)2R8을 나타내고;
R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 포르밀기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 술포닐기, 아미노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐아미노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐아미노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴아미노카르보닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환 아미노카르보닐기를 나타내고;
R7이 NR8R9인 경우, R8과 R9가 함께, 치환기를 가져도 좋은 3∼8원의 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
또한, X는 O 또는 S를 나타낸다. 이하, 동일하다.
[발명의 효과]
본 발명은 의약으로서 유용한 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 우수한 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 가지며, 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 유용하다. 특히 글루코코르티코이드 작용이 관여하는 질환, 즉, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 관절염, 장염, 만성 폐색성 폐질환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염·결막염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장해 등의 중추신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등의 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것을 기대할 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최적의 실시형태]
본 명세서 내에서 사용되는 용어(원자, 기, 고리 등)의 정의에 대해서 이하에 상세히 설명한다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼8개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개인 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-부테닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개인 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 이소부티닐, 이소펜티닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼8개인 시클로알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 기를 들 수 있다.
「저급 시클로알칸 고리」란, 탄소 원자수가 3∼8개인 시클로알칸 고리를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 또는 시클로옥탄 고리를 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1 원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 또한, 탄소 원자수가 6∼14개인 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 탄화수소로부터 수소 1 원자를 제거한 잔기도 본 아릴기의 범위 내이다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴기, 플루오레닐 기 등을 들 수 있다.
「복소환기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 혹은 불포화 단환식 복소환 또는 2환식 또는 3환식 축합 다환식 복소환으로부터 수소 1 원자를 제거한 잔기를 나타낸다.
포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들 포화 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로벤조이미다졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 크로만, 이소크로만, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 티오크로만, 이소티오크로만, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조이소옥사졸, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로벤조티아진, 크산텐, 4a-카르바졸, 페리미딘 고리 등의 2환식 또는 3환식 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
불포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진 고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들 불포화 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 디히드로퀴놀린, 퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 페난트리딘, 디히드로신놀린, 신놀린, 디히드로프탈라진, 프탈라진, 디히드로퀴나졸린, 퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 이소크로멘, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 티오크로멘, 이소티오크로멘, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아진, 페녹산틴, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 고리 등의 2환식 또는 3환식 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시 기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알케닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 헵테닐옥시, 옥테닐옥시, 이소프로페닐옥시, 2-메틸-1-프로페닐옥시, 2-메틸-2-부테닐옥시 기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알키닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 헥시닐옥시, 헵티닐옥시, 옥티닐옥시, 이소부티닐옥시, 이소펜티닐옥시 기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 기 등을 들 수 있다.
「아릴옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시 기 등을 들 수 있다.
「복소환 옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다.
「저급 알킬티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, n-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오, n-헵틸티오, n-옥틸티오, 이소프로필티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 이소펜틸티오 기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오, 시클로헵틸티오 또는 시클로옥틸티오 기를 들 수 있다.
「아릴티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐티오, 나프틸티오, 안트릴티오, 페난트릴티오 기 등을 들 수 있다.
「복소환 티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다.
「저급 알킬아미노기」란, 아미노기의 한쪽 또는 양쪽의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸(메틸)아미노 기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬아미노기」란, 아미노기의 한쪽 또는 양쪽의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기 또는 아미노기의 한쪽 수소 원자가 저급 시클로알킬기로, 다른 쪽 수소 원자가 저급 알킬기, 저급 알케닐기 혹은 저급 알키닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노, 시클로옥틸아미노, 디시클로헥실아미노, 시클로헥실(메틸)아미노, 시클로헥실(비닐)아미노, 시클로헥실(에티닐)아미노 기 등을 들 수 있다.
「아릴아미노기」란, 아미노기의 한쪽 또는 양쪽의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기 또는 아미노기의 한쪽 수소 원자가 아릴기로, 다른 쪽 수소 원자가 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 혹은 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐아미노, 나프틸아미노, 안트릴아미노, 페난트릴아미노, 디페닐아미노, 메틸(페닐)아미노, 에틸(페닐)아미노, 페닐(비닐)아미노, 에티닐(페닐)아미노, 시클로헥실(페닐)아미노 기 등을 들 수 있다.
「복소환 아미노기」란, 아미노기의 한쪽 또는 양쪽의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기, 아미노기의 한쪽 수소 원자가 복소환기로, 다른 쪽 수소 원자가 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기 혹은 아릴기로 치환된 기를 나타낸다.
「저급 알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, n-헵틸카르보닐, n-옥틸카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알케닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐카르보닐, 프로페닐카르보닐, 부테닐카르보닐, 펜테닐카르보닐, 헥세닐카르보닐, 헵테닐카르보닐, 옥테닐카르보닐, 이소프로페닐카르보닐, 2-메틸-1-프로페닐카르보닐, 2-메틸-2-부테닐카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알키닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐카르보닐, 프로피닐카르보닐, 부티닐카르보닐, 펜티닐카르보닐, 헥시닐카르보닐, 헵티닐카르보닐, 옥티닐카르보닐, 이소부티닐카르보닐, 이소펜티닐카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 또는 시클로옥틸카르보닐 기를 들 수 있다.
「아릴카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 안트릴카르보닐, 페난트릴카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「복소환 카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다.
「저급 알콕시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알콕시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, n-헵틸옥시카르보닐, n-옥틸옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐옥시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알케닐옥시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐옥시카르보닐, 프로페닐옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, 펜테닐옥시카르보닐, 헥세닐옥시카르보닐, 헵테닐옥시카르보닐, 옥테닐옥시카르보닐, 이소프로페닐옥시카르보닐, 2-메틸-1-프로페닐옥시카르보닐, 2-메틸-2-부테닐옥시카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐옥시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알키닐옥시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐옥시카르보닐, 프로피닐옥시카르보닐, 부티닐옥시카르보닐, 펜티닐옥시카르보닐, 헥시닐옥시카르보닐, 헵티닐옥시카르보닐, 옥티닐옥시카르보닐, 이소부티닐옥시카르보닐, 이소펜티닐옥시카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬옥시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 시클로헵틸옥시카르보닐, 시클로옥틸옥시카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「아릴옥시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 아릴옥시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, 안트릴옥시카르보닐, 페난트릴옥시카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「복소환 옥시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 복소환 옥시기로 치환된 기를 나타낸다.
「저급 알킬아미노카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알킬아미노기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐아미노카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알케닐아미노기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐아미노카르보닐, 프로페닐아미노카르보닐, 부테닐아미노카르보닐, 펜테닐아미노카르보닐, 헥세닐아미노카르보닐, 헵테닐아미노카르보닐, 옥테닐아미노카르보닐, 이소프로페닐아미노카르보닐, 2-메틸-1-프로페닐아미노카르보닐, 2-메틸-2-부테닐아미노카르보닐, 디비닐아미노카르보닐, 메틸(비닐)아미노카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐아미노카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알키닐아미노기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐아미노카르보닐, 프로피닐아미노카르보닐, 부티닐아미노카르보닐, 펜티닐아미노카르보닐, 헥시닐아미노카르보닐, 헵티닐아미노카르보닐, 옥티닐아미노카르보닐, 이소부티닐아미노카르보닐, 이소펜티닐아미노카르보닐, 디에티닐아미노카르보닐, 에티닐(메틸)아미노카르보닐, 에티닐(비닐)아미노카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬아미노카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 시클로알킬아미노기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐, 시클로헵틸아미노카르보닐, 시클로옥틸아미노카르보닐, 디시클로헥실아미노카르보닐, 시클로헥실(메틸)아미노카르보닐, 시클로헥실(비닐)아미노카르보닐, 시클로헥실(에티닐)아미노카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「아릴아미노카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 아릴아미노기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐아미노카르보닐, 나프틸아미노카르보닐, 안트릴아미노카르보닐, 페난트릴아미노카르보닐, 디페닐아미노카르보닐, 메틸페닐아미노카르보닐, 에틸페닐아미노카르보닐, 페닐(비닐)아미노카르보닐, 에티닐(페닐)아미노카르보닐, 시클로헥실(페닐)아미노카르보닐 기 등을 들 수 있다.
「복소환 아미노카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 복소환 아미노기로 치환된 기를 나타낸다.
「저급 알킬술포닐기」란, 술폰산기의 히드록시기가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, n-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, n-헥실술포닐, n-헵틸술포닐, n-옥틸술포닐, 이소프로필술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 이소펜틸술포닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐술포닐기」란, 술폰산기의 히드록시기가 저급 알케닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐술포닐, 프로페닐술포닐, 부테닐술포닐, 펜테닐술포닐, 헥세닐술포닐, 헵테닐술포닐, 옥테닐술포닐, 이소프로페닐술포닐, 2-메틸-1-프로페닐술포닐, 2-메틸-2-부테닐술포닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐술포닐기」란, 술폰산기의 히드록시기가 저급 알키닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐술포닐, 프로피닐술포닐, 부티닐술포닐, 펜티닐술포닐, 헥시닐술포닐, 헵티닐술포닐, 옥티닐술포닐, 이소부티닐술포닐, 이소펜티닐술포닐 기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬술포닐기」란, 술폰산기의 히드록시기가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐, 시클로헥실술포닐, 시클로헵틸술포닐, 시클로옥틸술포닐 기 등을 들 수 있다.
「아릴술포닐기」란, 술폰산기의 히드록시기가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 안트릴술포닐, 페난트릴술포닐 기 등을 들 수 있다.
「복소환 술포닐기」란, 술폰산기의 히드록시기가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다.
「3∼8원의 질소 함유 복소환」이란, 고리 내에 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 포화 단환식 복소환을 나타낸다. 구체예로서, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모르폴린 고리 등을 들 수 있다.
「저급 알킬렌기」란, 탄소 원자수가 1∼8개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌 기 등을 들 수 있다.
「히드록시기의 에스테르」란, 히드록시기와 카르복실산류로 형성되는 에스테르 및/또는 -OCO-R로 표시되는 기를 나타낸다.
여기서, R은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기, 아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 아릴아미노기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환 아미노기를 나타낸다. 이하, R은 동일하다.
「머캅토기의 에스테르」란, 머캅토기와 카르복실산류로 형성되는 티오에스테르 및/또는 -SCO-R로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, R은 상기와 동일하다.
「아미노기의 아미드」란, 아미노기와 카르복실산류로 형성되는 아미드 및/또는 -NHCO-R로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, R은 상기와 동일하다.
「저급 알킬아미노기의 아미드」란 저급 알킬아미노기와 카르복실산류로 형성되는 아미드 및/또는 -NR'CO-R로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, R'는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내고, R은 상기와 동일하다.
「저급 시클로알킬아미노기의 아미드」란, 저급 시클로알킬아미노기와 카르복실산류로 형성되는 아미드 및/또는 -NR''CO-R로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, R''는 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기를 나타내고, R은 상기와 동일하다.
「아릴아미노기의 아미드」란, 아릴아미노기와 카르복실산류로 형성되는 아미드 및/또는 -NR'''CO-R로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, R'''는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내고, R은 상기와 동일하다.
「복소환 아미노기의 아미드」란, 복소환 아미노기와 카르복실산류로 형성되는 아미드 및/또는 -NR''''CO-R로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, R''''는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고, R은 상기와 동일하다.
「카르복실산류」란, RaCOOH(Ra는 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기 등을 나타냄)로 표시되는 포화 지방족 카르복실산, 불포화 지방족 카르복실산, 아릴카르복실산, 복소환 카르복실산 등을 나타낸다. 구체예로서, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 시클로프로판카르복실산, 시클로부탄카르복실산, 시클로펜탄카르복실산, 시클로헥산카르복실산 등의 포화 지방족 카르복실산; 아크릴산, 프로피올산, 크로톤산, 계피산, 시클로펜텐카르복실산, 시클로헥센카르복실산 등의 불포화 지방족 카르복실산; 안식향산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 나프토에산, 톨루일산 등의 아릴카르복실산; 푸란카르복실산, 티오펜카르복실산, 니코틴산, 이소니코틴산 등의 복소환 카르복실산 등을 들 수 있다.
「카르복시기의 에스테르」란, 카르복시기와 알코올류 또는 페놀류로 형성되는 에스테르를 나타낸다.
「술폰산기의 에스테르」란, 술폰산기와 알코올류 또는 페놀류로 형성되는 에스테르를 나타낸다.
「알코올류」란, RbOH(Rb는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기 등을 나타냄)로 표시되는 포화 지방족 히드록시 화합물, 불포화 지방족 히드록시 화합물, 복소환 히드록시 화합물 등을 나타낸다. 구체예로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올, 시클로프로판올, 시클로부탄올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올, 벤질알코올, 페네틸알코올 등의 포화 지방족 히드록시 화합물; 비닐알코올, 알릴알코올, 프로파르길알코올, 시클로펜테놀, 시클로헥세놀 등의 불포화 지방족 히드록시 화합물; 히드록시피페리딘, 히드록시테트라히드로피란 등의 복소환 히드록시 화합물 등을 들 수 있다.
「페놀류」란, RcOH(Rc는 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기 등을 나타냄)로 표시되는 아릴히드록시 화합물, 복소환 히드록시 화합물 등을 나타낸다. 구체예로서, 페놀, 나프톨, 안트롤, 페난트롤 등의 아릴히드록시 화합물; 히드록시피리딘, 히드록시푸란, 히드록시티오펜 등의 복소환 히드록시 화합물 등을 들 수 있다.
「카르복시기의 아미드」란, 카르복시기와 아민류로 형성되는 산 아미드를 나타낸다.
「술폰산기의 아미드」란, 술폰산기와 아민류로 형성되는 산 아미드를 나타낸다.
「아민류」란, HNRdRe[Rd와 Re는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 복소환기 등을 나타내고, 또한, Rd와 Re가 함께 포화 환상 아민을 형성하여도 좋음]로 표시되는 암모니아, 포화 지방족 아민 화합물, 불포화 지방족 아민 화합물, 아릴아민 화합물, 복소환 아민 화합물, 포화 환상 아민 화합물 등을 나타낸다. 구체예로서, 암모니아; 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 펜틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 에틸메틸아민, 시클로프로필아민, 시클로부틸아민, 시클로펜틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 페네틸아민 등의 포화 지방족계 아민 화합물; 알릴아민, 프로파르길아민 등의 불포화 지방족계 아민 화합물; 페닐아민, 나프틸아민, 안트릴아민, 페난트릴아민, 디페닐아민, 메틸페닐아민, 에틸페닐아민 등의 아릴아민 화합물; 푸릴아민, 티에닐아민, 피롤리딜아민, 피리딜아민, 퀴놀릴아민, 메틸피리딜아민 등의 복소환 아민 화합물; 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 4-메틸피페리딘 등의 포화 환상 아민 화합물 등을 들 수 있다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기」「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노기」,「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐아미노카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐아미노카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술포닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐술포닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐술포닐기」 또는 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노기의 아미드」란, 하기, α1 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」, 「저급 알케닐기」, 「저급 알키닐기」, 「저급 알콕시기」, 「저급 알킬티오기」, 「저급 알킬아미노기」, 「저급 알킬카르보닐기」, 「저급 알케닐카르보닐기」, 「저급 알키닐카르보닐기」, 「저급 알콕시카르보닐기」, 「저급 알케닐옥시카르보닐기」, 「저급 알키닐옥시카르보닐기」, 「저급 알킬아미노카르보닐기」, 「저급 알케닐아미노카르보닐기」, 「저급 알키닐아미노카르보닐기」, 「저급 알킬술포닐기」, 「저급 알케닐술포닐기」, 「저급 알키닐술포닐기」 또는 「저급 알킬아미노기의 아미드」를 나타낸다.
[α1 군]
할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 머캅토기, 머캅토기의 에스테르, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐티오기, 저급 알키닐티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 저급 알키닐카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 술핀산기, 술핀산기의 에스테르, 술핀산기의 아미드, 술폰산기, 술폰산기의 에스테르, 술폰산기의 아미드, 니트로기 및 시아노기.
「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬티오기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴티오기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 티오기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴아미노기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 아미노기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴옥시카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴아미노카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 아미노카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬술포닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴술포닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 술포닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노기의 아미드」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴아미노기의 아미드」 또는 「치환기를 가져도 좋은 복소환 아미노기의 아미드」란, 하기, β1 군으로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 시클로알킬기」, 「아릴기」, 「복소환기」, 「저급 시클로알킬옥시기」, 「아릴옥시기」, 「복소환 옥시기」, 「저급 시클로알킬티오기」, 「아릴티오기」, 「복소환 티오기」, 「저급 시클로알킬아미노기」, 「아릴아미노기」, 「복소환 아미노기」, 「저급 시클로알킬카르보닐기」, 「아릴카르보닐기」, 「복소환 카르보닐기」, 「저급 시클로알킬옥시카르보닐기」, 「아릴옥시카르보닐기」, 「복소환 옥시카르보닐기」, 「저급 시클로알킬아미노카르보닐기」, 「아릴아미노카르보닐기」, 「복소환 아미노카르보닐기」, 「저급 시클로알킬술포닐기」, 「아릴술포닐기」, 「복소환 술포닐기」, 「저급 시클로알킬아미노기의 아미드」, 「아릴아미노기의 아미드」 또는 「복소환 아미노기의 아미드」를 나타낸다.
[β1 군]
할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 머캅토기, 머캅토기의 에스테르, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐티오기, 저급 알키닐티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 저급 알키닐카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 술핀산기, 술핀산기의 에스테르, 술핀산기의 아미드, 술폰산기, 술폰산기의 에스테르, 술폰산기의 아미드, 니트로기, 시아노기, 저급 알킬아미노카르보닐옥시기 및 아릴아미노카르보닐옥시기.
본 발명에서 말하는 「복수개의 기」란, 각각의 기가 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 그 갯수는 2개인 경우가 바람직하다. 또한, 수소 원자나 할로겐 원자도 「기」의 개념에 포함된다.
본 발명에서 말하는 「글루코코르티코이드 수용체 조절제」란, 글루코코르티코이드 수용체와 결합함으로써, 의약적 작용을 발현시키는 것을 말한다. 예컨대, 글루코코르티코이드 수용체 효현제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산(馬尿酸), 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4차 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
본 발명의 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 이들 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물에 결정 다형이 존재하는 경우에는, 이들 결정 다형체도 본 발명에 포함된다.
(a) 본 발명의 화합물에 있어서의 바람직한 예로서, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)에 있어서,
(a1) R1이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 머캅토기, 머캅토기의 에스테르, 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술포닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 술폰산기, 술폰산기의 에스테르, 술폰산기의 아미드, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
R1이 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기 또는 저급 알킬술포닐기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알킬티오기, 이 저급 알킬아미노기, 이 저급 알킬아미노기의 아미드, 이 저급 알킬카르보닐기 또는 이 저급 알킬술포닐기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술포닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 술폰산기, 술폰산기의 에스테르, 술폰산기의 아미드, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
R1이 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 복소환 술포닐기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬옥시기, 이 아릴옥시기, 이 복소환 옥시기, 이 저급 시클로알킬티오기, 이 아릴티오기, 이 복소환 티오기, 이 저급 시클로알킬아미노기, 이 아릴아미노기, 이 복소환 아미노기, 이 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 이 아릴아미노기의 아미드, 이 복소환 아미노기의 아미드, 이 저급 시클로알킬카르보닐기, 이 아릴카르보닐기, 이 복소환 카르보닐기, 이 저급 시클로알킬술포닐기, 이 아릴술포닐기 또는 이 복소환 술포닐기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술포닐기, 술폰산기, 술폰산기의 에스테르, 술폰산기의 아미드, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고; 및/또는,
(a2) p가 0∼3의 정수를 나타내며;
p가 2 또는 3인 경우, 각 R1은 동일하거나 또는 상이하여도 좋고; 및/또는,
(a3) R2가 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내며; 및/또는,
(a4) q가 0∼2의 정수를 나타내고;
q가 2인 경우, 각 R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋으며; 및/또는,
(a5) R3이 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고;
R3이 저급 알킬기 또는 저급 알킬카르보닐기인 경우, 이 저급 알킬기 또는 이 저급 알킬카르보닐기는 할로겐 원자 및 아릴기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
R3이 아릴카르보닐기인 경우, 이 아릴카르보닐기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고; 및/또는,
(a6) R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴 또는 복소환 기를 나타내며;
R4 또는 R5가 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고;
R4 또는 R5가 저급 시클로알킬기, 아릴 또는 복소환 기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴 또는 이 복소환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술포닐기, 술폰산기, 술폰산기의 에스테르, 술폰산기의 아미드, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
R4와 R5가 함께 3∼8원의 저급 시클로알칸 고리를 형성하여도 좋고; 및/또는,
(a7) R6이 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 저급 시클로알킬기를 나타내며;
R6이 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 저급 시클로알킬기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알케닐기, 이 저급 알키닐기 또는 이 저급 시클로알킬기는 할로겐 원자 및 아릴기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고; 및/또는,
(a8) A가 히드록시기 또는 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는,
(a9) R7이 OR8, NR8R9 또는 SR8을 나타내고;
R8 및 R9가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 저급 알키닐카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알케닐옥시카르보닐기, 저급 알키닐옥시카르보닐기, 저급 시클로알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알케닐술포닐기, 저급 알키닐술포닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 아미노카르보닐기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 알케닐아미노카르보닐기, 저급 알키닐아미노카르보닐기, 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노카르보닐기 또는 복소환 아미노카르보닐기를 나타내며;
R8 또는 R9가 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 저급 알키닐카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알케닐옥시카르보닐기, 저급 알키닐옥시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알케닐술포닐기, 저급 알키닐술포닐기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 알케닐아미노카르보닐기 또는 저급 알키닐아미노카르보닐기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알케닐기, 이 저급 알키닐기, 이 저급 알킬카르보닐기, 이 저급 알케닐카르보닐기, 이 저급 알키닐카르보닐기, 이 저급 알콕시카르보닐기, 이 저급 알케닐옥시카르보닐기, 이 저급 알키닐옥시카르보닐기, 이 저급 알킬술포닐기, 이 저급 알케닐술포닐기, 이 저급 알키닐술포닐기, 이 저급 알킬아미노카르보닐기, 이 저급 알케닐아미노카르보닐기 또는 이 저급 알키닐아미노카르보닐기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술포닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 술폰산기, 술폰산기의 에스테르, 술폰산기의 아미드, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고;
R8 또는 R9가 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 저급 시클로알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노카르보닐기 또는 복소환 아미노카르보닐기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬카르보닐기, 이 아릴카르보닐기, 이 복소환 카르보닐기, 이 저급 시클로알킬옥시카르보닐기, 이 아릴옥시카르보닐기, 이 복소환 옥시카르보닐기, 이 저급 시클로알킬술포닐기, 이 아릴술포닐기, 이 복소환 술포닐기, 이 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 이 아릴아미노카르보닐기 또는 이 복소환 아미노카르보닐기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술포닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 술폰산기, 술폰산기의 에스테르, 술폰산기의 아미드, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
R7이 NR8R9인 경우, R8과 R9가 함께 5원 또는 6원의 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋고; 및/또는,
(a10) X가 O 또는 S를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
즉, 화학식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8), (a9) 및 (a10)으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(b) 본 발명의 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)에 있어서,
(b1) R1이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술포닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
R1이 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기 또는 저급 알킬술포닐기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알킬티오기, 이 저급 알킬아미노기, 이 저급 알킬아미노기의 아미드, 이 저급 알킬카르보닐기 또는 이 저급 알킬술포닐기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 복소환 티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술포닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 술폰산기, 술폰산기의 에스테르, 술폰산기의 아미드, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며; 및/또는,
(b2) p가 0∼3의 정수를 나타내고;
p가 2 또는 3인 경우, 각 R1은 동일하거나 상이하여도 좋으며; 및/또는,
(b3) q가 0을 나타내고; 및/또는,
(b4) R3이 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 나타내며;
R3이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 1개 또는 복수개의 아릴기를 치환기로서 가져도 좋고;
R3이 아릴카르보닐기인 경우, 이 아릴카르보닐기는 할로겐 원자 및 저급 알킬기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며; 및/또는,
(b5) R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴 또는 복소환 기를 나타내고;
R4 또는 R5가 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 니트로기 또는 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
R4 또는 R5가 저급 시클로알킬기, 아릴 또는 복소환 기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴 또는 이 복소환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술포닐기, 니트로기 또는 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고;
R4와 R5가 함께 3∼8원의 저급 시클로알칸 고리를 형성하여도 좋으며; 및/또는,
(b6) R6이 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 저급 시클로알킬기를 나타내고;
R6이 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 저급 시클로알킬기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알케닐기, 이 저급 알키닐기 또는 이 저급 시클로알킬기는 할로겐 원자 및 아릴기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며; 및/또는,
(b7) A가 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는,
(b8) R7이 OR8, NR8R9 또는 SR8을 나타내며;
R8 및 R9가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 저급 알키닐카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알케닐옥시카르보닐기, 저급 알키닐옥시카르보닐기, 저급 시클로알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알케닐술포닐기, 저급 알키닐술포닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 아미노카르보닐기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 알케닐아미노카르보닐기, 저급 알키닐아미노카르보닐기, 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노카르보닐기 또는 복소환 아미노카르보닐기를 나타내고;
R8 또는 R9가 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알케닐카르보닐기, 저급 알키닐카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알케닐옥시카르보닐기, 저급 알키닐옥시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알케닐술포닐기, 저급 알키닐술포닐기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 알케닐아미노카르보닐기 또는 저급 알키닐아미노카르보닐기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알케닐기, 이 저급 알키닐기, 이 저급 알킬카르보닐기, 이 저급 알케닐카르보닐기, 이 저급 알키닐카르보닐기, 이 저급 알콕시카르보닐기, 이 저급 알케닐옥시카르보닐기, 이 저급 알키닐옥시카르보닐기, 이 저급 알킬술포닐기, 이 저급 알케닐술포닐기, 이 저급 알키닐술포닐기, 이 저급 알킬아미노카르보닐기, 이 저급 알케닐아미노카르보닐기 또는 이 저급 알키닐아미노카르보닐기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술포닐기, 니트로기 또는 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
R8 또는 R9가 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 저급 시클로알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 저급 시클로알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소환 술포닐기, 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노카르보닐기 또는 복소환 아미노카르보닐기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬카르보닐기, 이 아릴카르보닐기, 이 복소환 카르보닐기, 이 저급 시클로알킬옥시카르보닐기, 이 아릴옥시카르보닐기, 이 복소환 옥시카르보닐기, 이 저급 시클로알킬술포닐기, 이 아릴술포닐기, 이 복소환 술포닐기, 이 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 이 아릴아미노카르보닐기 또는 이 복소환 아미노카르보닐기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 저급 알킬술포닐기, 니트로기 또는 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고;
R7이 NR8R9인 경우, R8과 R9가 함께 5원 또는 6원의 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는,
(b9) X가 O를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
즉, 화학식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8) 및 (b9)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(c) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)에 있어서,
(c1) R1이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
R1이 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기인 경우, 이 저급 알킬기 또는 이 저급 알콕시기는 할로겐 원자, 히드록시기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며; 및/또는,
(c2) p가 1, 2 또는 3을 나타내고;
p가 2 또는 3인 경우, 각 R1은 동일하거나 또는 상이하여도 좋으며; 및/또는,
(c3) q가 0을 나타내고; 및/또는,
(c4) R3이 수소 원자를 나타내며; 및/또는,
(c5) R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하며, 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(c6) R6이 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기를 나타내며; 및/또는,
(c7) A가 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는,
(c8) R7이 OR8 또는 NR8R9를 나타내며;
R8 및 R9가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 아릴기, 아릴카르보닐기 또는 복소환 카르보닐기를 나타내고;
R8 또는 R9가 아릴기, 아릴카르보닐기 또는 복소환 카르보닐기인 경우, 이 아릴기, 이 아릴카르보닐기 또는 이 복소환 카르보닐기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 아릴기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기의 에스테르, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며; 및/또는,
(c9) X가 O를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
즉, 화학식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (c1), (c2), (c3), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8) 및 (c9)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(d) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 예로서, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)에 있어서,
(d1) R1이 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 아미노기의 아미드 또는 저급 알킬아미노기의 아미드를 나타내고; 및/또는,
(d2) p가 2 또는 3을 나타내며, 이때, 각 R1은 동일하거나 또는 상이하여도 좋고; 및/또는,
(d3) q가 0을 나타내며; 및/또는,
(d4) R3이 수소 원자를 나타내고; 및/또는,
(d5) R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하며, 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는,
(d6) R6이 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는,
(d7) A가 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는,
(d8) R7이 OR8 또는 NR8R9를 나타내고;
R8이 아릴기, 아릴카르보닐기 또는 복소환 카르보닐기를 나타내며, 이때, 이 아릴기, 이 아릴카르보닐기 또는 이 복소환 카르보닐기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 아릴기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기의 에스테르, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고;
R9가 수소 원자를 나타내며; 및/또는,
(d9) X가 O를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
즉, 화학식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (d1), (d2), (d3), (d4), (d5), (d6), (d7), (d8) 및 (d9)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(e) 본 발명 화합물에 있어서의 R1의 바람직한 예로서, 하기의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)에 있어서, R1이 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 아미노기의 아미드 또는 저급 알킬아미노기의 아미드이고, 상기 (a), (b) 또는 (c) 중 어느 하나의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(f) 본 발명 화합물에 있어서의 R4, R5 및 R6의 바람직한 예로서, 하기의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)에 있어서, R4, R5 및 R6이 메틸기이며, 상기 (a), (b), (c) 또는 (d) 중 어느 하나의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(g) 본 발명 화합물에 있어서의 R8의 바람직한 예로서, 하기의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)에 있어서, R8이 아릴기, 아릴카르보닐기 또는 복소환 카르보닐기 이며, 또한, 이 아릴기가 페닐기, 이 아릴카르보닐기가 페닐카르보닐기 및/또는 이 복소환 카르보닐기가 티오펜카르보닐기이며, 상기 (a), (b), (c) 또는 (d) 중 어느 하나의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(h) 본 발명 화합물에 있어서의 A의 바람직한 예로서, 하기의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기이며, 상기 (a), (b), (c) 또는 (d) 중 어느 하나의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(i) 본 발명 화합물에 있어서의 R1이 히드록시기의 에스테르인 경우의 바람직한 예로서, 하기의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)의 R1에 있어서, 히드록시기의 에스테르가 -OCO-Ra1을 나타내고, 이 Ra1이 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기, 아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 아릴아미노기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환 아미노기이며,
보다 바람직하게는, 이 Ra1이 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 복소환 아미노기를 나타내고;
Ra1이 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기 또는 저급 알킬아미노기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알케닐기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알케닐옥시기 또는 이 저급 알킬아미노기는 할로겐 원자, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 카르복시기 및 카르복시기의 에스테르로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
Ra1이 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 복소환 아미노기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬옥시기, 이 아릴옥시기, 이 복소환 옥시기, 이 저급 시클로알킬아미노기, 이 아릴아미노기 또는 이 복소환 아미노기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 기이고,
특히 바람직하게는, 이 Ra1이 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 복소환 아미노기를 나타내며;
Ra1이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 아릴기 및 저급 알킬아미노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고;
Ra1이 아릴기인 경우, 이 아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기의 에스테르 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
Ra1이 복소환기인 경우, 이 복소환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고;
Ra1이 저급 알킬아미노기인 경우, 이 저급 알킬아미노기는 아릴기, 복소환기 및 카르복시기의 에스테르로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
Ra1이 아릴아미노기인 경우, 이 아릴아미노기는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 기이며, 상기 (a), (b), (c), (d) 또는 (e) 중 어느 하나의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(j) 본 발명 화합물에 있어서의 R1이 아미노기의 아미드인 경우의 보다 바람직한 예로서, 하기의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)의 R1에 있어서, 아미노기의 아미드가 -NHCO-Rb1을 나타내고, 이 Rb1이 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기, 아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 아릴아미노기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환 아미노기이며,
보다 바람직하게는, 이 Rb1이 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 복소환 아미노기를 나타내고,
Rb1이 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기 또는 저급 알킬아미노기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알케닐기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알케닐옥시기 또는 이 저급 알킬아미노기는 할로겐 원자, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 카르복시기 및 카르복시기의 에스테르로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며,
Rb1이 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 복소환 아미노기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬옥시기, 이 아릴옥시기, 이 복소환 옥시기, 이 저급 시클로알킬아미노기, 이 아릴아미노기 또는 이 복소환 아미노기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 기이고,
특히 바람직하게는, 이 Rb1이 저급 알킬기, 아릴기, 복소환기, 아릴옥시기, 저급 알킬아미노기 또는 아릴아미노기를 나타내며,
Rb1이 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 1개 또는 복수개의 아미노기를 치환기로서 가져도 좋고,
Rb1이 아릴기인 경우, 이 아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기의 에스테르 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며,
Rb1이 복소환기인 경우, 이 복소환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고,
Rb1이 저급 알킬아미노기인 경우, 이 저급 알킬아미노기는 1개 또는 복수개의 아릴기를 치환기로서 가져도 좋은 기이며, 상기 (a), (b), (c), (d) 또는 (e) 중 어느 하나의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(k) 본 발명 화합물에 있어서의 R1이 저급 알킬아미노기의 아미드인 경우의 바람직한 예로서, 하기의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)의 R1에 있어서, 저급 알킬아미노기의 아미드가 -NRc1CO-Rc2를 나타내고, 이 Rc1이 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내며, 또한, 이 Rc2가 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기, 아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 아릴아미노기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환 아미노기이고,
보다 바람직하게는 이 Rc1이 저급 알킬기를 나타내며, 또한, 이 Rc2가 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 복소환 아미노기를 나타내고,
Rc2가 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기 또는 저급 알킬아미노기인 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알케닐기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알케닐옥시기 또는 이 저급 알킬아미노기는 할로겐 원자, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 카르복시기 및 카르복시기의 에스테르로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며,
Rc2가 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 복소환 아미노기인 경우, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 시클로알킬옥시기, 이 아릴옥시기, 이 복소환 옥시기, 이 저급 시클로알킬아미노기, 이 아릴아미노기 또는 이 복소환 아미노기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 기이고,
특히 바람직하게는, 이 Rc1이 저급 알킬기를 나타내며, 또한, 이 Rc2가 저급 알킬기, 아릴기 또는 복소환기를 나타내며,
Rc2가 저급 알킬기인 경우, 이 저급 알킬기는 1개 또는 복수개의 아미노기를 치환기로서 가져도 좋고,
Rc2가 아릴기인 경우, 이 아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기의 에스테르 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며,
Rc2가 복소환기인 경우, 이 복소환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고,
Rc2가 저급 알킬아미노기인 경우, 이 저급 알킬아미노기는 1개 또는 복수개의 아릴기를 치환기로서 가져도 좋은 기이며, 상기 (a), (b), (c), (d) 또는 (e) 중 어느 하나의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염.
(1) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서 하기의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
·7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-8-(4-메톡시벤조일옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(4-메틸벤조일옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-브로모티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-[2-(2-히드록시에틸)페녹시메틸]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-클로로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(2-알릴페녹시메틸)-7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-메틸페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-(2-이소프로필페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-벤조일옥시메틸-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-8-페녹시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-8-페닐아미노메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·1-에틸-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(4-메틸벤조일옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·1-(프로펜-3-일)-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(4-메틸벤조일옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-8-(4-메톡시벤조일옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(3-플루오로벤조일옥시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(2-클로로페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메틸티오페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-5-니트로페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(5-벤조일옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-아미노-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(5-히드록시메틸-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(2-클로로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(푸란-3-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(피리딘-4-일카르보닐아미노)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(2-클로로벤조일아미노)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(4-메톡시벤조일옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-아크릴로일옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-페녹시카르보닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-페녹시카르보닐아미노페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(2-플루오로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-메톡시카르보닐벤조일옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(2-아세톡시벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸티오벤조일옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(6-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(옥사졸-4-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3-아세틸벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3-클로로티오펜-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메톡시피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[2-메톡시-4-(2-메틸티오벤조일옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일아미노카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(2-메톡시-4-페닐아미노카르보닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-디메틸아미노카르보닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-부티릴옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[2-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(티아졸-4-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-[N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노메틸]-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메틸페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-벤조일옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-(4-벤조일옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(푸란-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[2-메톡시-4-(2-메톡시벤조일옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[2-메톡시-4-(3-메톡시카르보닐벤조일옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[2-메톡시-4-(3-메틸푸란-2-일카르보닐옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3-벤질우레이도)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-페닐우레이도)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[2-메톡시-4-(2-메톡시벤조일옥시)페닐]-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(티오펜-3-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
본 발명의 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예에 있어서의 [제조예]의 항에서 상세히 설명한다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 하기의 합성 경로 내에서 표시되어 있는 Hal은 할로겐 원자, MOM은 메톡시메틸, Fmoc는 9-플루오레닐메톡시카르보닐을 나타낸다.
본 발명의 화합물 (I)-(a)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O인 화합물)은 합성 경로 1에 따라 합성할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(b)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R6이 H인 화합물)와 대응하는 할로겐화물(II)을 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라 함), 테트라히드로푸란(이하, THF라 함), 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써, 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00002
본 발명의 화합물 (I)-(b)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R6이 H, R7이 OR8, NR8R9 또는 SR8인 화합물)는 합성 경로 2에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (III)과 대응하는 알코올, 카르복실산, 페놀, 아민, 티올, 티오페놀 등(IV)을 DMF, THF, 에탄올 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 화합물 (I)-(b)를 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00003
본 발명의 화합물 (I)-(c)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R7이 OR8인 화합물)는 합성 경로 3에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (V)와 대응하는 할로겐화물(VI)을 DMF, THF, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 화합물 (I)-(c)를 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00004
상기한 화합물 (III) 및 (V)는 합성 경로 4에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (VII)과 대응하는 보론산 또는 그 에스테르(VIII)를 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃에서 120℃에서, 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 화합물 (IX)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (IX)를 디에틸에테르, THF 등의 유기 용매 중, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제 존재 하, -30℃∼실온에서, 1시간∼24시간 처리함으로써, 화합물 (V)를 얻을 수 있다. 또한, 얻어진 화합물 (V)를 염화메탄술포닐로 디클로로메탄, THF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(이하, DIEA라 함) 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서, 30분간∼12시간 처리함으로써, 화합물 (III)을 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00005
상기한 화합물 (VII)은 합성 경로 5에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (X)을 메탄올, 에탄올, DMF 등의 유기 용매 중, 염화주석(II), 염화철(II) 등의 환원제 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼12시간 처리함으로써, 화합물 (XI)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XI)을 염화아세틸, 무수 아세트산 등의 아세틸화제로 디클로로메탄, THF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼12시간 처리함으로써, 화합물 (XII)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XII)를 질산으로 물 등의 용매 중, 황산 등의 산 존재 하, -20℃∼실온에서, 30분간∼12시간 처리함으로써, 화합물 (XIII)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XIII)을 메탄올 등의 유기 용매 중, 삼불화붕소디에틸에테르 착체 등의 산 존재 하, 50℃에서 환류 하에서, 1시간∼12시간 처리함으로써, 화합물 (XIV)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XIV)와 대응하는 할로겐화물(XV)을 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼120시간 반응시킴으로써, 화합물 (XVI)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XVI)을 메탄올, 에탄올, DMF 등의 유기 용매 중, 염화주석(II), 염화철(II) 등의 환원제 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼12시간 처리함으로써, 화합물 (VII)을 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00006
또한, 본 발명의 화합물 (I)-(a)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O인 화합물)는 합성 경로 6에 따라 합성할 수도 있다. 즉, 화합물 (XVII)과 대응하는 보론산 또는 그 에스테르(VIII)를 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00007
또한, 본 발명의 화합물 (I)-(a)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O인 화합물)는 합성 경로 7에 따라 합성할 수도 있다. 즉, 화합물 (XVIII)과 대응하는 할로겐화물(XIX)을 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00008
상기한 화합물 (XVII) 및 (XVIII)은 합성 경로 8에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (VII)을 디에틸에테르, THF 등의 유기 용매 중, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 처리함으로써, 화합물 (XX)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XX)과 대응하는 할로겐화물(II)을 DMF, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 반응시킴으로써, 화합물 (XXI)을 얻을 수 있다. 또한, 얻어진 화합물 (XXI)을 염화메탄술포닐로 디클로로메탄, THF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서, 30분간∼12시간 처리함으로써, 화합물 (XXII)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XXII)와 대응하는 알코올, 카르복실산, 페놀, 아민, 티올, 티오페놀 등(IV)을 DMF, THF, 에탄올 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서, 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 화합물 (XVII)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XVII)과 대응하는 디보론(XXIII)이나 보란(XXIV) 등을 디메틸술폭시드, DMF, 1,4-디옥산 등의 용매 중, 아세트산칼륨, 트리에틸아민 등의 염기와 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)이나 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 10분간∼48시간 반응시킴으로써, 화합물 (XVIII)을 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00009
본 발명의 화합물 (I)-(d)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OR10, R10이 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시카르보닐기 등인 화합물)는 합성 경로 9에 따라 합성할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물 (I)-(e)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OH인 화합물)와 대응하는 할로겐화물(XXV)을 THF, 디클로로메탄, DMF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, DIEA, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서, 1시간∼24시간 반응시킴으로써, 화합물 (I)-(d)를 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00010
본 발명의 화합물 (I)-(f)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OCOR11, R11이 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기 등인 화합물)은 합성 경로 10에 따라 합성할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물 (I)-(e)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OH인 화합물)와 대응하는 카르복실산(XXVI)을 DMF, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(이하, DCC라 함), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(이하, HATU라 함) 등의 축합제 및 DIEA 등의 염기 존재 하, 실온∼50℃에서, 1시간∼3일간 반응시킴으로써, 화합물 (I)-(f)를 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00011
본 발명의 화합물 (I)-(g)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OCONR12R13, R12 및 R13이 동일하거나 또는 상이하며, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 등인 화합물)는 합성 경로 11에 따라 합성할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물 (I)-(e)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OH인 화합물)와 1,1'-카르보닐디이미다졸(이하, CDI라 함)을 디클로로메탄, THF 등의 유기 용매 중, 실온∼50℃에서, 30분간∼12시간 반응시킨 후, 대응하는 아민(XXVII)과 더 반응시킴으로써, 화합물 (I)-(g)를 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00012
본 발명의 화합물 (I)-(e)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OH인 화합물)은 합성 경로 12에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (XVII)과 대응하는 보론산 또는 그 에스테르(XXVIII)를 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (I)-(h)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (I)-(h)를 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등의 산 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 처리함으로써, 화합물 (I)-(e)를 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00013
또한, 본 발명의 화합물 (I)-(e)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OH인 화합물)는 합성 경로 13에 따라 합성할 수도 있다. 즉, 화합물 (VII)과 대응하는 보론산 또는 그 에스테르(XXVIII)를 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 화합물 (XXIX)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XXIX)를 디에틸에테르, THF 등의 유기 용매 중, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제 존재 하, -30℃∼실온에서, 1시간∼24시간 처리함으로써, 화합물 (XXX)을 얻을 수 있다. 또한, 얻어진 화합물 (XXX)을 염화메탄술포닐로 디클로로메탄, THF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, DIEA 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서, 30분간∼12시간 처리함으로써, 화합물 (XXXI)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XXXI)과 대응하는 알코올, 카르복실산, 페놀, 아민, 티올, 티오페놀 등(IV)을 DMF, THF, 에탄올 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서, 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (I)-(i)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (I)-(i)와 대응하는 할로겐화물(II)을 DMF, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (I)-(h)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (I)-(h)를 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등의 산 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 처리함으로써, 화합물 (I)-(e)를 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00014
본 발명의 화합물 (I)-(j)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OR10, R7이 NHR8, R10이 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시카르보닐기 등인 화합물), 본 발명의 화합물 (I)-(k)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OCOR11, R7이 NHR8, R11이 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기 등인 화합물) 및 본 발명 화합물 (I)-(l)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OCONR12R13, R7이 NHR8, R12 및 R13이 동일하거나 또는 상이하며, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 등인 화합물)은 합성 경로 14에 따라 합성할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물 (I)-(m)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OH, R7이 NR8(Fmoc)인 화합물)과 대응하는 할로겐화물(XXV), 대응하는 카르복실산(XXVI), 대응하는 아민(XXVII)을 각각 합성 경로 9, 10, 11의 방법에 따라 반응시킨 후, 반응 생성물을 DMF, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 피페리딘 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 5분간∼24시간 처리함으로써, 화합물 (I)-(j), 화합물 (I)-(k) 및 화합물 (I)-(l)을 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00015
본 발명의 화합물 (I)-(m)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OH, R7이 NR8(Fmoc)인 화합물)은 합성 경로 15에 따라서 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (XXII)과 대응하는 아민(XXXII)을 DMF, THF, 에탄올 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서, 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 화합물 (XXXIII)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XXXIII)과 대응하는 보론산 또는 그 에스테르(XXVIII)를 DMF, 1,4-디옥산, 에탄올, 톨루엔, 물 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨 등의 염기와 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이나 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 촉매 존재 하, 50℃∼120℃에서, 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (I)-(o)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (I)-(o)와 염화 9-플루오레닐메톡시카르보닐을 1,4-디옥산, 물 등의 용매 중, 탄산수소나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물 (I)-(n)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (I)-(n)을 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등의 산 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 처리함으로써 화합물 (I)-(m)을 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00016
본 발명의 화합물 (I)-(p)(화학식 (1)에 있어서 A가 메틸렌기, X가 O, R1 중 하나가 OR10, R7이 OR8, R10이 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시카르보닐기 등인 화합물)는 합성 경로 16에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (XXX)을 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등의 산 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 처리함으로써 화합물 (XXXIV)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XXXIV)와 대응하는 할로겐화물(XXV)을 THF, 디클로로메탄, DMF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, DIEA, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃에서 100℃에서, 1시간∼24시간 반응시킴으로써, 화합물 (XXXV)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (XXXV)와 대응하는 할로겐화물(VI)을 DMF, THF, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼48시간 반응시킴으로써, 화합물 (I)-(q)를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (I)-(q)와 대응하는 할로겐화물(II)을 DMF, THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 등의 유기 용매 중, 탄산세슘, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼50℃에서, 1시간∼24시간 반응시킴으로써, 화합물(I)-(p)를 얻을 수 있다.
Figure 112008068806055-pct00017
본 발명은 본 발명의 화합물을 환자에게 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환, 즉, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 관절염, 장염, 만성 폐색성 폐질환 등의 염증성 질환, 교원병 등의 자가면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염·결막염 등의 알레르기성 질환, 정신병, 알츠하이머, 약물 사용 장해 등의 중추신경계 질환, 고혈압, 고칼슘혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증 등의 심혈관계 질환, 신경·면역·내분비의 밸런스 이상을 초래하는 항상성 관련 질환, 녹내장 등의 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 의약으로서의 유용성을 발견하기 위해서 글루코코르티코이드 수용체 경합 분석 키트를 사용하여 편광 형광법에 의한 글루코코르티코이드 수용체 경합 분석을 실시하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 우수한 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 나타내었다. 또한, 전술한 바와 같이 글루코코르티코이드 수용체는 여러 가지 질환의 발현에 관계하고 있고, 글루코코르티코이드 수용체에 우수한 결합 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 유용한 것을 기대할 수 있다.
또한, 이 상세한 내용에 대해서는 후술하는 실시예의 [약리 시험] 항에서 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미교취제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는 염화나트륨, 농글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰 등의 완충화제, 폴리소르베이트 80, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤조토늄, 파라옥시안식향산에스테르, 안식향산나트륨, 클로로부탄올 등의 방부제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알코올 등의 무통화제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제로서는 통상 1일당 0.01∼1000 mg, 바람직하게는 1∼100 mg을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v) 농도의 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[제조예]
참고예 1
7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1)
5-아미노-2-브로모안식향산메틸(참고 화합물 1-(1))
2-브로모-5-니트로안식향산메틸(25.3 g, 97.3 mmol)을 무수 메탄올(500 ㎖)에 용해하고 염화주석(II)(93.3 g, 487 mmol)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉시키고, 아세트산에틸(500 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하여 4 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 아세트산에틸(200 ㎖)을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 ㎖, 2회), 물(200 ㎖) 및 포화 식염수(200 ㎖)로 순차 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기의 참고 화합물(21.0 g)을 황색 유상물로서 얻었다.(수율 94%)
[표 1]
Figure 112008068806055-pct00018
5-아세틸아미노-2-브로모안식향산메틸(참고 화합물 1-(2))
5-아미노-2-브로모안식향산메틸(참고 화합물 1-(1), 21.0 g, 91.2 mmol)을 무수 디클로로메탄(450 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 트리에틸아민(19.0 ㎖, 137 mmol) 및 염화아세틸(13.0 ㎖, 182 mmol)을 30분에 걸쳐 그 순서로 적하한 후, 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물(200 ㎖, 2회), 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 ㎖, 2회) 및 포화 식염수(200 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산-아세트산에틸(20:1)로 여과하여 표기의 참고 화합물(24.2 g)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 98%)
[표 2]
Figure 112008068806055-pct00019
3-아세틸아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(3))
0℃에서 진한 황산(150 ㎖)에, 5-아세틸아미노-2-브로모안식향산메틸(참고 화합물 1-(2), 18.5 g, 68.1 mmol)을 조금씩 첨가한 후, 진한 질산(150 ㎖)을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 30분간 교반한 후, 반응액을 빙수(1 ℓ)에 첨가하여 아세트산에틸(500 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기층을 물(1 ℓ, 2회), 포화 탄산수소나트륨 수용액(1 ℓ) 및 포화 식염수(1 ℓ)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로써 정제함으로써 표기의 참고 화합물(13.4 g)을 황색 고체로서 얻었다.(수율 62%)
[표 3]
Figure 112008068806055-pct00020
3-아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(4))
3-아세틸아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(3), 13.4 g, 42.2 mmol)을 메탄올(240 ㎖)에 용해하고, 삼불화붕소디에틸에테르 착체(24.0 ㎖, 190 mmol)를 첨가하여 2.5시간 가열 환류하였다. 탄산수소나트륨(48 g)으로 반응액을 중화한 후, 반응액을 감압 하에 농축시켰다. 반응액에 아세트산에틸(500 ㎖) 및 물(700 ㎖)을 첨가하여 분배한 후, 아세트산에틸층을 물(700 ㎖) 및 포화 식염수(700 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기의 참고 화합물(11.6 g)을 주황색 고체로서 얻었다.(수율 100%)
[표 4]
Figure 112008068806055-pct00021
6-브로모-3-[(2-에톡시카르보닐)프로판-2-일]아미노-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(5))
3-아미노-6-브로모-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(4), 11.6 g, 42.0 mmol), 2-브로모이소부티르산에틸(60.4 ㎖, 412 mmol), 요오드화칼륨(776 g, 46.2 mmol) 및 탄산세슘(56.1 g, 172 mmol)의 혼합물을 85℃에서 4일간 교반하였다. 방냉시킨 후, 반응액에 아세트산에틸(500 ㎖) 및 물(500 ㎖)을 첨가하여 분배하고, 수층을 아세트산에틸(300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(1 ℓ, 2회) 및 포화 식염수(1 ℓ)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(5.08 g)을 주황색 유상물로서 얻었다.(수율 31%)
[표 5]
Figure 112008068806055-pct00022
7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1)
6-브로모-3-[(2-에톡시카르보닐)프로판-2-일]아미노-2-니트로안식향산메틸(참고 화합물 1-(5), 105 mg, 0.26 mmol)을 무수 에탄올(4.5 ㎖)에 용해하고, 염화주석(II)(247 mg, 1.30 mmol)을 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 방냉시킨 후, 반응액에 아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 분배한 후, 수층을 아세트산에틸(10 ㎖, 2회)로 추출하고, 합한 유기층을 물(50 ㎖, 2회), 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(56.3 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 70%)
[표 6]
Figure 112008068806055-pct00023
참고예 2
8-메톡시카르보닐-7-(2-메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 2-1)
7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1, 203 mg, 0.64 mmol), 2-메톡시페닐보론산(196 mg, 1.28 mmol), 탄산세슘(629 mg, 1.92 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(45.8 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 2시간 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 물(30 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(116 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.(수율 53%)
[표 7]
Figure 112008068806055-pct00024
이하, 참고 화합물 1, 18-3, 18-5 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 2-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 2-2 내지 2-5를 얻었다.
[표 8]
Figure 112008068806055-pct00025
참고예 3
8-히드록시메틸-7-(2-메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 3-1)
질소 분위기 하, 수소화리튬알루미늄(26.0 mg, 0.64 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(0.5 ㎖)에 현탁시켰다. 0℃에서, 8-메톡시카르보닐-7-(2-메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 2-1, 108 mg, 0.32 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(1.5 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(3 ㎖) 및 물(3 ㎖)을 순차 적하한 후, 아세트산에틸(30 ㎖), 물(30 ㎖) 및 1 규정 염산(5 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(20 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 합하였다. 유기층을 물(50 ㎖, 2회) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(61.0 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.(수율 61%)
[표 9]
Figure 112008068806055-pct00026
이하, 참고 화합물 2-2 내지 2-5로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 3-2 내지 3-5를 얻었다.
[표 10-1]
Figure 112008068806055-pct00027
[표 10-2]
Figure 112008068806055-pct00028
참고예 4
8-클로로메틸-7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 4-1)
7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-히드록시메틸-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 3-2, 70.0 mg, 0.21 mmol)을 무수 디클로로메탄(1 ㎖) 및 무수 테트라히드로푸란(1.5 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 트리에틸아민(35 ㎕, 0.25 mmol) 및 염화메탄술포닐(18 ㎕, 0.23 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 물(30 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(49.5 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 68%)
[표 11]
Figure 112008068806055-pct00029
이하, 참고 화합물 3-3 및 3-4로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 4-2 및 4-3을 얻었다.
[표 12]
Figure 112008068806055-pct00030
참고예 5
7-브로모-8-히드록시메틸-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 5)
질소 분위기 하, 수소화리튬알루미늄(38.5 mg, 1.01 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(0.5 ㎖)에 현탁시켰다. 0℃에서, 7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1, 101 mg, 0.323 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(1.5 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 1 규정 염산(2 ㎖)을 순차 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(67.4 mg)을 주황색 비정질로서 얻었다.(수율 74%)
[표 13]
Figure 112008068806055-pct00031
참고예 6
7-브로모-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 6)
7-브로모-8-히드록시메틸-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 5, 62.7 mg, 0.220 mmol), 요오드화메틸(68.6 ㎕, 1.10 mmol) 및 탄산세슘(180 mg, 0.552 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 현탁시켜 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(45.5 mg)을 주황색 비정질로서 얻었다.(수율 69%)
[표 14]
Figure 112008068806055-pct00032
참고예 7
7-브로모-8-클로로메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 7)
7-브로모-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 6, 37.5 mg, 0.125 mmol)을 무수 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(20.9 ㎕, 0.150 mmol) 및 염화메탄술포닐(10.7 ㎕, 0.138 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(28.7 mg)을 주황색 비정질로서 얻었다.(수율 72%)
[표 15]
Figure 112008068806055-pct00033
참고예 8
7-브로모-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-1)
7-브로모-8-클로로메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 7, 801 mg, 2.52 mmol), 5-플루오로-2-메틸페놀(330 ㎕, 3.02 mmol) 및 탄산칼륨(524 mg, 3.79 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(80 ㎖) 및 물(50 ㎖)을 첨가하여 분배하였다 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(945 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 92%)
[표 16]
Figure 112008068806055-pct00034
이하, 참고 화합물 7 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 8-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 8-2 내지 8-4를 얻었다.
[표 17]
Figure 112008068806055-pct00035
참고예 9
7-브로모-8-메톡시카르보닐-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 9)
7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 1, 102 mg, 0.326 mmol), 요오드화메틸(100 ㎕, 1.60 mmol) 및 탄산세슘(272 mg, 0.835 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 현탁시켜 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(25 ㎖) 및 물(25 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(20 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(86.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 83%)
[표 18]
Figure 112008068806055-pct00036
참고예 10
7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-메톡시카르보닐-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 10-1)
아르곤 분위기 하, 7-브로모-8-메톡시카르보닐-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 9, 3.75 g, 11.5 mmol), 5-클로로-2-메톡시페닐보론산(2.57 g, 13.8 mmol), 탄산세슘(7.49 g, 23.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.33 g, 1.16 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(70 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(300 ㎖), 디에틸에테르(150 ㎖) 및 물(400 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 물(250 ㎖) 및 포화 식염수(150 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(3.84 g)을 무색 비정질로서 얻었다.(수율 86%)
[표 19]
Figure 112008068806055-pct00037
이하, 참고 화합물 9 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 10-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 10-2를 얻었다.
[표 20]
Figure 112008068806055-pct00038
참고예 11
9-클로로-2,2,4-트리메틸-1,4-디히드로-2H-6-옥사-1,4-디아자크리센-3,5-디온(참고 화합물 11-1)
7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-메톡시카르보닐-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 10-1, 3.81 g, 9.80 mmol)을 무수 디클로로메탄(30 ㎖)에 용해하고, -78℃에서 삼브롬화붕소(7.62 g, 30.4 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수(500 ㎖)에 부어 아세트산에틸(500 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(200 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(23.1 mg, 0.578 mmol)을 첨가하여 70℃에서 밤새 교반하였다. 60% 수소화나트륨(31.2 mg, 0.780 mmol)을 추가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(200 ㎖), 디에틸에테르(200 ㎖) 및 물(300 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 물(200 ㎖) 및 포화 식염수(200 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸/헥산(1/4, 30 ㎖)으로 여과함으로써 표기의 참고 화합물(2.04 g)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 61%)
[표 21]
Figure 112008068806055-pct00039
이하, 참고 화합물 10-2를 사용하여 참고 화합물 11-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 11-2를 얻었다.
[표 22]
Figure 112008068806055-pct00040
참고예 12
7-(5-클로로-2-히드록시페닐)-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 12-1)
질소 분위기 하, 수소화리튬알루미늄(442 mg, 11.7 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 현탁시켰다. -10℃에서, 9-클로로-2,2,4-트리메틸-1,4-디히드로-2 H-6-옥사-1,4-디아자크리센-3,5-디온(참고 화합물 11-1, 1.99 g, 5.81 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(40 ㎖) 용액을 적하하여 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(1 ㎖) 및 물(1 ㎖)을 순차 첨가한 후, 아세트산에틸(300 ㎖) 및 식염수(300 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(150 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(1.38 g)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 69%)
[표 23]
Figure 112008068806055-pct00041
이하, 참고 화합물 11-2를 사용하여 참고 화합물 12-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 12-2를 얻었다.
[표 24]
Figure 112008068806055-pct00042
참고예 13
7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 13-1)
7-(5-클로로-2-히드록시페닐)-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 12-1, 1.36 g, 3.92 mmol), 요오드화메틸(244 ㎕, 3.92 mmol) 및 탄산칼륨(1.08 g, 7.81 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 현탁시켜 50℃에서 1시간 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(70 ㎖), 디에틸에테르(70 ㎖) 및 물(150 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 물(100 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(1.36 g)을 담황색 비정질로서 얻었다.(수율 96%)
[표 25]
Figure 112008068806055-pct00043
이하, 참고 화합물 12-2를 사용하여 참고 화합물 13-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 13-2를 얻었다.
[표 26]
Figure 112008068806055-pct00044
참고예 14
7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-클로로메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 14-1)
7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-히드록시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 13-1, 1.34 g, 3.71 mmol)을 무수 디클로로메탄(19 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(621 ㎕, 4.46 mmol) 및 염화메탄술포닐(316 ㎕, 4.08 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(200 ㎖)을 첨가하여 물(200 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(1.14 g)을 무색 비정질로서 얻었다.(수율 81%)
[표 27]
Figure 112008068806055-pct00045
이하, 참고 화합물 13-2를 사용하여 참고 화합물 14-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 14-2를 얻었다.
[표 28]
Figure 112008068806055-pct00046
참고예 15
4-벤조일옥시아니솔(참고 화합물 15-1)
4-히드록시아니솔(1.25 g, 10.1 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(4.25 ㎖, 30.5 mmol) 및 염화벤조일(1.40 ㎖, 121 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산(50 ㎖)으로 여과함으로써 표기의 참고 화합물(2.24 g)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 98%)
[표 29]
Figure 112008068806055-pct00047
이하, 참고 화합물 16-3을 사용하여 참고 화합물 15-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 15-2를 얻었다.
[표 30]
Figure 112008068806055-pct00048
참고예 16
2-브로모-4-클로로-5-플루오로아니솔(참고 화합물 16-1)
4-클로로-3-플루오로아니솔(124 ㎕, 1.00 mmol) 및 N-브로모호박산이미드(183 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 무수 디클로로메탄(1 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 40℃에서 3일간 교반하였다. 방냉시킨 후, 클로로포름(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 수층을 클로로포름(30 ㎖, 2회)으로 추출한 후, 유기층을 합하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 참고 화합물(195 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 82%)
[표 31]
Figure 112008068806055-pct00049
이하, 참고 화합물 15-1 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 16-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 16-2 내지 16-3을 얻었다.
[표 32]
Figure 112008068806055-pct00050
참고예 17
5-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(참고 화합물 17)
2-브로모-4-클로로-5-플루오로아니솔(참고 화합물 16-1, 239 mg, 1.00 mmol)을 무수 톨루엔(2 ㎖) 및 무수 테트라히드로푸란(0.5 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, -40℃에서 n-부틸리튬의 1.6 M 헥산 용액(750 ㎕, 1.20 mmol)을 적하한 후, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 보론산트리이소프로필(277 ㎕, 1.20 mmol)을 적하하여 10분간에 걸쳐 -20℃까지 승온시킨 후, 2 규정 염산(1 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20분간 교반한 후, 아세트산에틸(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(20 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기의 참고 화합물(181 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 89%)
[표 33]
Figure 112008068806055-pct00051
참고예 18
5-니트로-2-메톡시페닐보론산(참고 화합물 18-1)
2-브로모-4-니트로아니솔(100 mg, 0.431 mmol), 비스(네오펜틸글리콜레이트)디보론(151 mg, 0.668 mmol), 아세트산칼륨(129 mg, 1.31 mmol) 및 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 착체(1:1)(35.5 mg, 0.0435 mmol)의 혼합물을 디메틸술폭시드(3 ㎖)에 현탁시키고, 마이크로파를 조사하여 80℃에서 10분간 교반하였다. 방냉시킨 후, 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 표기의 참고 화합물(72.5 mg)을 황색 고체로서 얻었다.(수율 85%)
[표 34]
Figure 112008068806055-pct00052
이하, 참고 화합물 15-2, 16-2, 23 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 18-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 18-2 내지 18-7을 얻었다.
[표 35-1]
Figure 112008068806055-pct00053
[표 35-2]
Figure 112008068806055-pct00054
참고예 19
5-시아노-2-트리플루오로메틸술포닐옥시아니솔(참고 화합물 19-1)
아르곤 분위기 하, 5-시아노-2-히드록시아니솔(600 mg, 4.02 mmol) 및 트리에틸아민(1.40 ㎖, 10.0 mmol)의 혼합물을 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해하였다. -10℃에서, 염화트리플루오로메탄술포닐(642 ㎕, 6.03 mmol)을 적하하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(979 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 87%)
[표 36]
Figure 112008068806055-pct00055
이하, 시판 화합물을 사용하여 참고 화합물 19-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 19-2 내지 19-4를 얻었다.
[표 37]
Figure 112008068806055-pct00056
참고예 20
5-시아노-2-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)아니솔(참고 화합물 20-1)
아르곤 분위기 하, 5-시아노-2-트리플루오로메틸술포닐옥시아니솔(참고 화합물 19-1, 200 mg, 0.711 mmol), 비스(파나콜레이트)디보론(200 mg, 0.788 mmol), 아세트산칼륨(213 mg, 2.17 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(20.0 mg, 0.0361 mmol) 및 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 착체(1:1)(29.4 mg, 0.0360 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산(4 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(123 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 67%)
[표 38]
Figure 112008068806055-pct00057
이하, 참고 화합물 19-4를 사용하여 참고 화합물 20-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 20-2를 얻었다.
[표 39]
Figure 112008068806055-pct00058
참고예 21
7-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 21)
아르곤 분위기 하, 7-브로모-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-1, 98.7 mg, 0.242 mmol), 비스(네오펜틸글리콜레이트)디보론(170 mg, 0.753 mmol), 아세트산칼륨(112 mg, 1.14 mmol) 및 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 착체(1:1)(20.7 mg, 0.0253 mmol)의 혼합물을 디메틸술폭시드(2 ㎖)에 현탁시키고, 마이크로파를 조사하여 80℃에서 15분간 교반하였다. 방냉시킨 후, 반응액에 아세트산에틸(15 ㎖) 및 물(15 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(15 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(첫 번째 헥산-아세트산에틸, 두 번째 클로로포름)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 헥산(5 ㎖)으로 여과함으로써 표기의 참고 화합물(70.2 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 65%)
[표 40]
Figure 112008068806055-pct00059
참고예 22
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 22)
7-브로모-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-1, 101 mg, 0.248 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(156 mg, 0.614 mmol), 아세트산칼륨(75.5 mg, 0.769 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(7.2 mg, 0.013 mmol) 및 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 착체(1:1)(10.7 mg, 0.0131 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산(2 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(15 ㎖) 및 물(15 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(15 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(첫 번째 헥산-아세트산에틸, 두 번째 클로로포름-메탄올)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(87.9 mg)을 무색 비정질로서 얻었다.(수율 78%)
[표 41]
Figure 112008068806055-pct00060
참고예 23
2-브로모-5-메톡시메톡시아니솔(참고 화합물 23)
4-브로모-3-메톡시페놀(500 mg, 2.46 mmol), 클로로디메틸에테르(281 ㎕, 3.70 mmol) 및 탄산칼륨(850 mg, 6.15 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖)에 현탁시켜 50℃에서 1시간 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 물(150 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(421 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.(수율 69%)
[표 42]
Figure 112008068806055-pct00061
참고예 24
8-히드록시메틸-7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 24)
7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-8-히드록시메틸-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 3-5, 430 mg, 1.31 mmol)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민(365 ㎕, 2.62 mmol) 및 염화 2-메틸벤조일(222 ㎕, 1.70 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 같은 온도에서 80분간 교반한 후, 아세트산에틸(200 ㎖)로 희석하였다. 물(100 ㎖) 및 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기의 참고 화합물(362 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 62%)
[표 43]
Figure 112008068806055-pct00062
참고예 25
염화 5-브로모티오펜-2-카르보닐(참고 화합물 25)
5-브로모티오펜-2-카르복실산(300 mg, 1.45 mmol), 염화티오닐(423 ㎕, 5.80 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1방울)의 혼합물을 클로로포름(3 ㎖)에 용해하여 1시간 가열 환류하였다. 방냉시킨 후, 반응액을 감압 하에 농축시킴으로써 표기의 참고 화합물(324 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 99%)
[표 44]
Figure 112008068806055-pct00063
실시예 1
8-벤조일옥시메틸-7-(2-메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-1)
8-히드록시메틸-7-(2-메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2- 온(참고 화합물 3-1, 54.2 mg, 0.17 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(1.5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(73.0 ㎕, 0.52 mmol) 및 염화벤조일(30.0 ㎕, 0.26 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 물(30 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 여과함으로써 표기 화합물(54.1 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 76%)
[표 45]
Figure 112008068806055-pct00064
이하, 참고 화합물 3-2, 3-3, 24 및 25로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 화합물 1-2 내지 1-7을 얻었다.
[표 46-1]
Figure 112008068806055-pct00065
[표 46-2]
Figure 112008068806055-pct00066
실시예 2
7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 2-1)
8-클로로메틸-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴 녹살린-2-온(참고 화합물 4-2, 50.9 mg, 0.14 mmol), 5-메틸-2-티오펜카르복실산(62.5 mg, 0.44 mmol) 및 탄산칼륨(79.9 mg, 0.58 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 4.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 물(30 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(55.0 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 85%)
[표 47]
Figure 112008068806055-pct00067
이하, 참고 화합물 4-1 내지 4-3, 14-1, 14-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 2-1의 제조 방법에 따라 화합물 2-2 내지 2-19를 얻었다.
[표 48-1]
Figure 112008068806055-pct00068
[표 48-2]
Figure 112008068806055-pct00069
[표 48-3]
Figure 112008068806055-pct00070
[표 48-4]
Figure 112008068806055-pct00071
[표 48-5]
Figure 112008068806055-pct00072
[표 48-6]
Figure 112008068806055-pct00073
[표 48-7]
Figure 112008068806055-pct00074
실시예 3
7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-페녹시메틸-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 3-1)
8-클로로메틸-7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 4-1, 47.1 mg, 0.14 mmol), 페놀(37.5 mg, 0.40 mmol) 및 탄산칼륨(73.0 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 19시간 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 물(30 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(35.7 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 67%)
[표 49]
Figure 112008068806055-pct00075
이하, 참고 화합물 4-2, 14-1, 14-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 화합물 3-2 내지 3-19를 얻었다.
[표 50-1]
Figure 112008068806055-pct00076
[표 50-2]
Figure 112008068806055-pct00077
[표 50-3]
Figure 112008068806055-pct00078
[표 50-4]
Figure 112008068806055-pct00079
[표 50-5]
Figure 112008068806055-pct00080
[표 50-6]
Figure 112008068806055-pct00081
실시예 4
7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(4-메틸페닐아미노메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 4-1)
8-클로로메틸-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 4-2, 50.7 mg, 0.15 mmol), 4-메틸아닐린(19.3 mg, 0.18 mmol) 및 탄산칼륨(60.6 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 물(30 ㎖) 및 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(48.2 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 80%)
[표 51]
Figure 112008068806055-pct00082
이하, 참고 화합물 4-2, 14-1, 14-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 화합물 4-2 내지 4-11을 얻었다.
[표 52-1]
Figure 112008068806055-pct00083
[표 52-2]
Figure 112008068806055-pct00084
[표 52-3]
Figure 112008068806055-pct00085
[표 52-4]
Figure 112008068806055-pct00086
실시예 5
8-벤조일옥시메틸-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 5-1)
8-벤조일옥시메틸-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-3, 42.9 mg, 0.099 mmol), 요오드화메틸(30.7 ㎕, 0.49 mmol) 및 탄산세슘(89.0 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 현탁시켜 실온에서 15시간 교반하였다. 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여 희 석하였다. 물(100 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(35.0 mg)을 무색 비정질로서 얻었다.(수율 79%)
[표 53]
Figure 112008068806055-pct00087
이하, 화합물 1-4 내지 1-7, 2-1 내지 2-6, 2-13, 3-1 내지 3-6, 4-1 내지 4-4, 22 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 5-1의 제조 방법에 따라 화합물 5-2 내지 5-25를 얻었다.
[표 54-1]
Figure 112008068806055-pct00088
[표 54-2]
Figure 112008068806055-pct00089
[표 54-3]
Figure 112008068806055-pct00090
[표 54-4]
Figure 112008068806055-pct00091
[표 54-5]
Figure 112008068806055-pct00092
[표 54-6]
Figure 112008068806055-pct00093
[표 54-7]
Figure 112008068806055-pct00094
[표 54-8]
Figure 112008068806055-pct00095
[표 54-9]
Figure 112008068806055-pct00096
실시예 6
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 6-1)
아르곤 분위기 하, 7-브로모-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-1, 49.7 mg, 0.122 mmol), 2-메톡시-4-트리플루오로메톡시페닐보론산(58.1 mg, 0.246 mmol), 탄산세슘(119 mg, 0.36 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(12.0 mg, 0.0171 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 현탁시켜 80℃에서 2시간 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유 기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(52.7 mg)을 무색 비정질로서 얻었다.(수율 85%)
[표 55]
Figure 112008068806055-pct00097
이하, 참고 화합물 8-1 내지 8-4, 17, 18-1 내지 18-5, 20-1, 20-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 6-1의 제조 방법에 따라 화합물 6-2 내지 6-34 및 6-37 내지 6-43을 얻었다. 또한, 참고 화합물 19-2, 19-3 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 20-1의 제조 방법에 따른 후, 참고 화합물 8-1 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 더 사용하여 화합물 6-1의 제조 방법에 따라 화합물 6-35 및 6-36을 얻었다.
[표 56-1]
Figure 112008068806055-pct00098
[표 56-2]
Figure 112008068806055-pct00099
[표 56-3]
Figure 112008068806055-pct00100
[표 56-4]
Figure 112008068806055-pct00101
[표 56-5]
Figure 112008068806055-pct00102
[표 56-6]
Figure 112008068806055-pct00103
[표 56-7]
Figure 112008068806055-pct00104
[표 56-8]
Figure 112008068806055-pct00105
[표 56-9]
Figure 112008068806055-pct00106
[표 56-10]
Figure 112008068806055-pct00107
[표 56-11]
Figure 112008068806055-pct00108
[표 56-12]
Figure 112008068806055-pct00109
[표 56-13]
Figure 112008068806055-pct00110
[표 56-14]
Figure 112008068806055-pct00111
[표 56-15]
Figure 112008068806055-pct00112
실시예 7
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-니트로페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 7-1)
7-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 21, 68.2 mg, 0.155 mmol), 2-니트로-1-요오도벤젠(79.0 mg, 0.317 mmol), 탄산수소나트륨(41.5 mg, 0.494 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(19.0 mg, 0.0164 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)의 혼합 용매에 현탁시키고, 마이크로파를 조사하여 120℃에서 30분간 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(15 ㎖) 및 물(15 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(15 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였 다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(42.6 mg)을 황색 고체로서 얻었다.(수율 61%)
[표 57]
Figure 112008068806055-pct00113
이하, 참고 화합물 22 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 7-1의 제조 방법에 따라 화합물 7-2를 얻었다.
[표 58]
Figure 112008068806055-pct00114
실시예 8
7-(5-아미노-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 8-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-5-니트로페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 6-27, 18.8 mg, 0.0392 mmol) 및 염화주 석(II)(23.0 mg, 0.121 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.25 ㎖) 및 무수 에탄올(0.5 ㎖)의 혼합 용매에 현탁시켜 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉시킨 후, 아세트산에틸(10 ㎖)로 희석한 후, pH가 9가 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 석출되는 고체를 여과하여 제거한 후, 모액을 물(50 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(8.2 mg)을 갈색 고체로서 얻었다. (수율 47%)
[표 59]
Figure 112008068806055-pct00115
이하, 화합물 6-28을 사용하여 화합물 8-1의 제조 방법에 따라 화합물 8-2를 얻었다.
[표 60]
Figure 112008068806055-pct00116
실시예 9
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(5-히드록시메틸-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 9-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-5-메톡시카르보닐페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 6-37, 50.2 mg, 0.102 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(0.5 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 수소화리튬알루미늄(6.8 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 반응액에 아세트산에틸(1 ㎖) 및 물(1 ㎖)을 순차 첨가하였다. 아세트산에틸(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 더 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(29.8 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 63%)
[표 61]
Figure 112008068806055-pct00117
이하, 화합물 6-42를 사용하여 화합물 9-1의 제조 방법에 따라 화합물 9-2를 얻었다.
[표 62]
Figure 112008068806055-pct00118
실시예 10
7-(5-카르복시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 10-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-5-메톡시카르보닐페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 6-37, 50.5 mg, 0.103 mmol)을 테트라히드로푸란(1 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 4 규정 수산화나트륨 수용액(0.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(15 ㎖) 및 0.25 규정 염산(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(15 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름(3 ㎖)으로 여과함으로써 표기 화합물(20.3 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 42%)
[표 63]
Figure 112008068806055-pct00119
이하, 화합물 6-42를 사용하여 화합물 10-1의 제조 방법에 따라 화합물 10-2를 얻었다.
[표 64]
Figure 112008068806055-pct00120
실시예 11
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 11)
7-(4-벤조일옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 6-31, 422 mg, 0.761 mmol)을 메탄올(2 ㎖) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)의 혼합 용액에 용해하고, 4 규정 수산화나트륨 수용액(0.761 ㎖, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 40분간 교반한 후, 물(100 ㎖) 및 1 N 염산(4 ㎖)을 첨가하였다. 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 물(100 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산(10 ㎖) 및 아세트산에틸(10 ㎖)의 혼합 용액으로 여과함으로써 표기 화합물(292 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 85%)
[표 65]
Figure 112008068806055-pct00121
실시예 12
7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-8-[N-(2-메톡시페닐)-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노메틸]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 12-1)
7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 6-39, 104 mg, 0.212 mmol) 및 탄산수소나트륨(22.0 mg, 0.262 mmol)을 1,4-디옥산(1.5 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합 용액에 용해하고, 염화 9-플루오레닐메톡시카르보닐(60.3 mg, 0.233 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분간 교반한 후, 아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 물(50 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(149 mg)을 무색 비정질로서 얻었다.(수율 99%)
[표 66]
Figure 112008068806055-pct00122
이하, 화합물 6-41 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 12-1의 제조 방법에 따라 화합물 12-2를 얻었다.
[표 67]
Figure 112008068806055-pct00123
실시예 13
7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-8-[N-(2-메톡시페닐)-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노메틸]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 13-1)
7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-8-[N-(2-메톡시페닐)-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노메틸]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 12-1, 137 mg, 0.192 mmol)을 1,4-디옥산(1 ㎖)에 용해하고, 4 규정 염화수소/1,4-디옥산 용액(144 ㎕, 0.576 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 물(100 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(71.6 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 56%)
[표 68]
Figure 112008068806055-pct00124
이하, 화합물 5-20 및 12-2를 사용하여 화합물 13-1의 제조 방법에 따라 화합물 13-2 및 13-3을 얻었다.
[표 69]
Figure 112008068806055-pct00125
실시예 14
7-(4-부티릴옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 14-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 11.25 mg, 0.055 mmol)을 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(20 ㎕, 0.14 mmol) 및 염화부티릴(7.6 ㎕, 0.073 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(27 mg)을 무색 비정질로서 얻었다.(수율 92%)
[표 70]
Figure 112008068806055-pct00126
이하, 화합물 8-2, 11, 13-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 14-1의 제조 방법에 따라 화합물 14-2 내지 14-62를 얻었다.
[표 71-1]
Figure 112008068806055-pct00127
[표 71-2]
Figure 112008068806055-pct00128
[표 71-3]
Figure 112008068806055-pct00129
[표 71-4]
Figure 112008068806055-pct00130
[표 71-5]
Figure 112008068806055-pct00131
[표 71-6]
Figure 112008068806055-pct00132
[표 71-7]
Figure 112008068806055-pct00133
[표 71-8]
Figure 112008068806055-pct00134
[표 71-9]
Figure 112008068806055-pct00135
[표 71-10]
Figure 112008068806055-pct00136
[표 71-11]
Figure 112008068806055-pct00137
[표 71-12]
Figure 112008068806055-pct00138
[표 71-13]
Figure 112008068806055-pct00139
[표 71-14]
Figure 112008068806055-pct00140
[표 71-15]
Figure 112008068806055-pct00141
[표 71-16]
Figure 112008068806055-pct00142
[표 71-17]
Figure 112008068806055-pct00143
[표 71-18]
Figure 112008068806055-pct00144
[표 71-19]
Figure 112008068806055-pct00145
[표 71-20]
Figure 112008068806055-pct00146
[표 71-21]
Figure 112008068806055-pct00147
실시예 15
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-메톡시카르보닐벤조일옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 15-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 11, 25.3 mg, 0.0562 mmol), 이소프탈산모노메틸(20.5 mg, 0.114 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(38.8 ㎕, 0.223 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(43.4 mg, 0.114 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(15 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 물(15 ㎖) 및 포화 식염수(15 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(22.0 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 64%)
[표 72]
Figure 112008068806055-pct00148
이하, 화합물 8-2, 11, 13-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 15-1의 제조 방법에 따라 화합물 15-2 내지 15-32를 얻었다.
[표 73-1]
Figure 112008068806055-pct00149
[표 73-2]
Figure 112008068806055-pct00150
[표 73-3]
Figure 112008068806055-pct00151
[표 73-4]
Figure 112008068806055-pct00152
[표 73-5]
Figure 112008068806055-pct00153
[표 73-6]
Figure 112008068806055-pct00154
[표 73-7]
Figure 112008068806055-pct00155
[표 73-8]
Figure 112008068806055-pct00156
[표 73-9]
Figure 112008068806055-pct00157
[표 73-10]
Figure 112008068806055-pct00158
[표 73-11]
Figure 112008068806055-pct00159
실시예 16
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-[N-메틸-N-(피리딘-4-일카르보닐)아미노]페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 16-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(피리딘-4-일카르보닐아미노)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 14-21, 13.9 mg, 0.0251 mmol), 탄산세슘(41.7 mg, 0.128 mmol) 및 요오드화메틸(4.7 ㎕, 0.075 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 현탁시켜 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(10 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(4.6 mg)을 황색 비정질로서 얻었다.(수율 32%)
[표 74]
Figure 112008068806055-pct00160
이하, 화합물 14-17 내지 14-20 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 16-1의 제조 방법에 따라 화합물 16-2 내지 16-5를 얻었다.
[표 75-1]
Figure 112008068806055-pct00161
[표 75-2]
Figure 112008068806055-pct00162
실시예 17
7-[4-(3-클로로페닐아미노카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 17-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 11, 20.3 mg, 0.0451 mmol)을 무수 디클로로메탄(0.5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(13.6 ㎕, 0.0977 mmol) 및 이소시안 산 3-클로로페닐(6 ㎕, 0.05 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(22.4 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 82%)
[표 76]
Figure 112008068806055-pct00163
이하, 화합물 8-2, 11, 13-2 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 17-1의 제조 방법에 따라 화합물 17-2 내지 17-17을 얻었다.
[표 77-1]
Figure 112008068806055-pct00164
[표 77-2]
Figure 112008068806055-pct00165
[표 77-3]
Figure 112008068806055-pct00166
[표 77-4]
Figure 112008068806055-pct00167
[표 77-5]
Figure 112008068806055-pct00168
[표 77-6]
Figure 112008068806055-pct00169
실시예 18
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 18-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 11, 153 mg, 0.340 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(95.6 mg, 0.590 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(5.2 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 무수 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 모르폴린(58.3 ㎕, 0.666 mmol)을 첨가하여 2시간 더 교반한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(61.2 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 32%)
[표 78]
Figure 112008068806055-pct00170
이하, 화합물 11 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 18-1의 제조 방법에 따라 화합물 18-2 및 18-3을 얻었다.
[표 79]
Figure 112008068806055-pct00171
실시예 19
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(N-메틸-N-페닐아미노카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 19)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 11, 25.4 mg, 0.0564 mmol) 및 염화 N-메틸-N-페닐카르바모일(20.4 mg, 0.120 mmol)의 혼합물을 피리딘(1 ㎖)에 용해하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(28.7 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.(수율 87%)
[표 80]
Figure 112008068806055-pct00172
실시예 20
7-(4-아미노아세틸아미노-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온-염산염(화합물 20)
7-(4-tert-부톡시카르보닐아미노아세틸아미노-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 15-31, 10.5 mg, 0.0173 mmol)을 1,4-디옥산(0.2 ㎖)에 용해하고, 4 규정 염화수소/1,4-디옥산용액(41.3 ㎕, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 교반한 후, 헥산(10 ㎖)을 첨가하여 희석하였다. 석출한 고체를 여과함으로써 표기 화합물(7.8 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.(수율 83%)
[표 81]
Figure 112008068806055-pct00173
실시예 21
8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 21-1)
7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-8-[N-(2-메톡시페닐)-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노메틸]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 13-1, 30.0 mg, 0.0448 mmol)을 테트라히드로푸란(1 ㎖) 및 디클로로메탄(1 ㎖)의 혼합 용액에 용해하고, 트리에틸아민(25 ㎕, 0.18 mmol) 및 염화니코틴산일염산염(12.0 mg, 0.0674 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 40분간 교반한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 무색 비정질을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해하고, 피페리딘(50 ㎕)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20분간 교반한 후, 아세트산에틸(50 ㎖)로 희석하였다. 물(50 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(13.0 mg)을 무색 고체로서 얻었다.(수율 52%)
[표 82]
Figure 112008068806055-pct00174
이하, 화합물 13-1, 13-3 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여, 화합물 14-1, 15-1, 17-1 또는 18-1의 제조 방법에 준하여 사용한 후, 추가로 화합물 21-1의 제조 방법의 일부에 준하여 사용하여, 화합물 21-2 내지 21-24를 얻었다.
[표 83-1]
Figure 112008068806055-pct00175
[표 83-2]
Figure 112008068806055-pct00176
[표 83-3]
Figure 112008068806055-pct00177
[표 83-4]
Figure 112008068806055-pct00178
[표 83-5]
Figure 112008068806055-pct00179
[표 83-6]
Figure 112008068806055-pct00180
[표 83-7]
Figure 112008068806055-pct00181
[표 83-8]
Figure 112008068806055-pct00182
[표 83-9]
Figure 112008068806055-pct00183
실시예 22
7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 22)
8-히드록시메틸-7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 23, 40.1 mg, 0.0898 mmol), 2-메톡시-5-니트로페놀(22.8 mg, 0.135 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(33.7 ㎕, 0.135 mmol)의 혼합물을 무수 테트라히드로푸란(1 m㎖)에 용해하고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(34.0 mg, 0.135 mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 20분 후에 2-메톡시-5-니트로페놀(23.1 mg, 0.137 mmol), 트리-n-부틸포스핀(33.7 ㎕, 0.135 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(33.9 mg, 0.134 mmol)을 추가하고, 80분 후에 2-메톡시-5-니트로페놀(22.9 mg, 0.135 mmol), 트리-n-부틸포스핀(33.7 ㎕, 0.135 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(34.0 mg, 0.135 mmo1)을 추가하였다. 3시간 후에 교반을 종료하고, 반응액을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(22.1 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.(수율 41%)
[표 84]
Figure 112008068806055-pct00184
[제제예]
본 발명 화합물의 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제(150 mg 중)
본 발명의 화합물 1 mg
젖당 100 mg
옥수수 전분 40 mg
카르복시메틸셀룰로스칼슘 4.5 mg
히드록시프로필셀룰로스 4 mg
스테아르산마그네슘 0.5 mg
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 통상의 코팅제) 3 mg을 이용하여 코팅을 행하여, 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수 있다.
2) 캡슐제(150 mg 중)
본 발명의 화합물 5 mg
젖당 135 mg
카르복시메틸셀룰로스칼슘 4.5 mg
히드록시프로필셀룰로스 4 mg
스테아르산마그네슘 1.5 mg
본 발명의 화합물 및 첨가제의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제(100 ㎖ 중)
본 발명의 화합물 100 mg
염화나트륨 900 mg
폴리소르베이트 80 500 mg
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명의 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
1. 글루코코르티코이드 수용체(이하, 「GR」이라 함) 결합 활성 평가 시험
GR에 대한 결합 활성을 평가하기 위해서, 편광 형광법에 의한 수용체 경합 분석을 실시하였다. 분석에는 GR 경합 분석 키트(인비트로겐사 제품, 카탈로그 번호 P2816)를 사용하여 본 키트에 첨부된 프로토콜에 따라 조작을 행하였다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
GR 스크리닝 완충액: 10 mM 인산칼륨(pH 7.4), 20 mM 몰리브덴산나트륨(Na2MoO4), 0.1 mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA), 5 mM 디티오스레이톨(DTT), 0.1 mM 안정화 펩티드 및 2% 디메틸술폭시드의 완충액이 되도록 조제하였다.
4×GS1 용액: 형광 글루코코르티코이드 리간드인 FluormoneTM GS1을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여 4 nM의 용액을 조제하였다.
4×GR 용액: 재조합 인간 GR을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여 16 nM의 용액을 조제하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, 이 용액을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하고, 20 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 96웰 플레이트에 피험 화합물 용액을 1웰당 25 ㎕씩 주입하고, 계속해서, 4×GS1 용액 및 4×GR 용액을 1웰당 각각 12.5 ㎕씩 첨가하였다.
2) 암소 및 실온에서 2∼4시간 인큐베이트하였다.
3) 멀티 모드 플레이트 리더 AnalystTM HT(L·J·L 바이오시스템스사 제품) 를 사용하고, 블랭크로서, 피험 화합물 용액 및 4×GS1 용액 대신에 GR 스크리닝 완충액을 함유하는 웰을 이용하여 각 웰의 형광 편광을 측정하였다.
4) 피험 화합물 용액 대신에 GR 스크리닝 완충액을 이용하고, 다른 것은 상기 1) 내지 3)과 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 음성 대조로 하였다.
5) 피험 화합물 용액 대신에 2 mM 덱사메타손을 이용하고, 다른 것은 상기 1) 내지 3)과 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 양성 대조로 하였다.
(GR 결합률의 계산식)
GR 결합률(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
GR 결합률(%)=100×{1-(피험 화합물 용액의 형광 편광-양성 대조 용액의 형광 편광)/(음성 대조 용액의 형광 편광-양성 대조 용액의 형광 편광)}
(시험 결과 및 고찰)
시험 결과의 예로서, 피험 화합물(화합물 1-4, 화합물 2-2, 화합물 2-9, 화합물 2-16, 화합물3-7, 화합물 3-10, 화합물 3-15, 화합물 3-16, 화합물 3-17, 화합물 4-5, 화합물 4-7, 화합물 4-10, 화합물 4-11, 화합물 5-1, 화합물 5-9, 화합물 5-14, 화합물 5-18, 화합물 5-19, 화합물 5-21, 화합물 5-22, 화합물 5-24, 화합물 6-4, 화합물 6-8, 화합물 6-10, 화합물 6-12, 화합물 6-15, 화합물 6-19, 화합물 6-23, 화합물 6-27, 화합물 6-32, 화합물 6-38, 화합물 8-2, 화합물 9-1, 화합물 11, 화합물 13-2, 화합물 14-2, 화합물 14-4, 화합물 14-11, 화합물 14-21, 화합물 14-22, 화합물 14-30, 화합물 14-33, 화합물 14-35, 화합물 14-36, 화합물 14-37, 화합물 14-44, 화합물 15-1, 화합물 15-2, 화합물 15-4, 화합물 15-6, 화합 물 15-9, 화합물 15-11, 화합물 15-13, 화합물 15-17, 화합물 15-22, 화합물 15-24, 화합물 16-3, 화합물 17-5, 화합물 17-16, 화합물 18-1, 화합물 18-2, 화합물 21-3, 화합물 21-5, 화합물 21-12, 화합물 21-13, 화합물 21-22, 화합물 22)의 GR 결합률(%)을 표 I에 나타낸다.
[표 I]
Figure 112008068806055-pct00185
표 I에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물은 우수한 GR 결합 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 GR 조절제로서 사용할 수 있고, 특히 GR이 관여 하는 질환, 즉, 대사 이상 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 중추신경계 질환, 심혈관계 질환, 항상성 관련 질환, 녹내장 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명에 따른 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체 또는 그의 염은 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 활성을 가지며, 비스테로이드 구조의 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 유용하다.

Claims (23)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 712014001689470-pct00188
    [상기 식에서, R1이 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, C1-C8 알콕시기, C1-C8 알킬티오기, 아미노기, C1-C8 알킬아미노기, 아미노기의 아미드, C1-C8 알킬아미노기의 아미드, C1-C8 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
    R1이 C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기인 경우, 이 C1-C8 알킬기 또는 이 C1-C8 알콕시기는 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르 및 C1-C8 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    p가 0∼3의 정수를 나타내고;
    p가 2 또는 3인 경우, 각 R1은 동일하거나 상이하여도 좋으며;
    q가 0을 나타내고;
    R3이 수소 원자를 나타내며;
    R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C1-C8 알킬기를 나타내고;
    R6이 수소 원자, C1-C8 알킬기 또는 C2-C8 알케닐기를 나타내고;
    A가 C1-C8 알킬렌기를 나타내고;
    R7이 OR8 또는 NR8R9를 나타내며;
    R8 및 R9가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C8 알킬기, C6-C14 아릴기, C6-C14 아릴카르보닐기, 티오펜 카르보닐기, 푸란 카르보닐기, 또는 C1-C8 알콕시카르보닐기를 나타내고;
    R8 또는 R9가 C1-C8 알콕시카르보닐기인 경우, 이 C1-C8 알콕시카르보닐기는 플루오레닐기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    R8 또는 R9가 C6-C14 아릴기, C6-C14 아릴 카르보닐기, 티오펜 카르보닐기 또는 푸란 카르보닐기인 경우, 이 C6-C14 아릴기, 이 C6-C14 아릴 카르보닐기, 이 티오펜 카르보닐기, 이 푸란 카르보닐기는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알킬기, 히드록시기로 치환된 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C3-C8 시클로알킬기, C6-C14 아릴기, 히드록시기, C1-C8 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알콕시기, 아미노기, C1-C8 알킬아미노기, C1-C8 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 니트로기 또는 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고;
    X가 O를 나타내고,
    상기 히드록시기의 에스테르는, -OCO-Ra1을 나타내고, 이 Ra1은 수소 원자, C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C3-C8 시클로알킬기, C6-C14 아릴기, 피리딜기, 페닐기, 푸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 옥사졸릴기, 모르폴리닐기, C1-C8 알콕시기, C6-C14 아릴옥시기, 아미노기, C1-C8 알킬아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, C6-C14 아릴아미노기 또는 피리딘 아미노기이고,
    Ra1이 C1-C8 알킬기인 경우, 이 C1-C8 알킬기는 C6-C14 아릴기, 아미노기 및 C1-C8 알킬아미노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    Ra1이 C6-C14 아릴기인 경우, 이 C6-C14 아릴기는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알킬기, 히드록시기의 에스테르, C1-C8 알콕시기, C1-C8 알킬티오기, C1-C8 알킬카르보닐기, 카르복시기의 에스테르 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 기이고,
    Ra1이 피리딜기, 페닐기, 푸릴기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 옥사졸릴기 또는 모르폴리닐기인 경우, 이 피리딜기, 이 페닐기, 이 푸릴기, 이 티아졸릴기, 이 피리미디닐기, 이 옥사졸릴기 또는 이 모르폴리닐기는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, 히드록시기 및 C1-C8 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고;
    Ra1이 C1-C8 알킬아미노기인 경우, 이 C1-C8 알킬아미노기는 C6-C14 아릴기, 푸릴기 및 카르복시기의 에스테르로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    Ra1이 C6-C14 아릴아미노기인 경우, 이 C6-C14 아릴아미노기는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기 및 C1-C8 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    상기 아미노기의 아미드는, -NHCO-Rb1을 나타내고, 이 Rb1이 수소 원자, C1-C8 알킬기, C6-C14 아릴기, 피리딜기, 푸릴기, C1-C8 알콕시기, C6-C14 아릴옥시기, 아미노기, C1-C8 알킬아미노기 또는 C6-C14 아릴아미노기를 나타내며,
    Rb1이 C1-C8 알킬기인 경우, 이 C1-C8 알킬기는 1개 또는 복수개의 아미노기를 치환기로서 가져도 좋으며,
    Rb1이 C6-C14 아릴기인 경우, 이 C6-C14 아릴기는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알킬기, 히드록시기의 에스테르, C1-C8 알콕시기, C1-C8 알킬티오기, C1-C8 알킬카르보닐기, 카르복시기의 에스테르 및 니트로기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 기이고,
    Rb1이 피리딜기 또는 푸릴기인 경우, 이 피리딜기 또는 이 푸릴기는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, 히드록시기 및 C1-C8 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    Rb1이 C1-C8 알콕시아미노기인 경우, 이 C1-C8 알콕시아미노기는 1 또는 복수개의 C6-C14 아릴기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    상기 C1-C8 알킬아미노기의 아미드는, -NRc1CO-Rc2를 나타내고,
    상기 Rc1은 C1-C8 알킬기를 나타내고, 또
    상기 Rc2는 C1-C8 알킬기, C6-C14 아릴기 또는 피리딜기를 나타내고,
    상기 카르복시기의 에스테르는, 카르복시기와 알콜류로부터 형성된 에스테르를 나타내고, 상기 알콜류는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 이소프로판올임]
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R1이 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, C1-C8 알콕시기, C1-C8 알킬티오기, 아미노기, 아미노기의 아미드, C1-C8 알킬아미노기의 아미드, C1-C8 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
    R1이 C1-C8 알킬기 또는 C1-C8 알콕시기인 경우, 이 C1-C8 알킬기 또는 이 C1-C8 알콕시기는 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-C8 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    p가 1, 2 또는 3을 나타내고;
    p가 2 또는 3인 경우, 각 R1은 동일하거나 또는 상이하여도 좋으며;
    q가 0을 나타내고;
    R3이 수소 원자를 나타내며;
    R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하며, C1-C8 알킬기를 나타내고;
    R6이 수소 원자, C1-C8 알킬기 또는 C2-C8 알케닐기를 나타내며;
    A가 C1-C8 알킬렌기를 나타내고;
    R7이 OR8 또는 NR8R9를 나타내며;
    R8 및 R9가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C6-C14 아릴기, C6-C14 아릴카르보닐기, 티오펜 카르보닐기 또는 푸란 카르보닐기를 나타내고;
    R8 또는 R9가 C6-C14 아릴기, C6-C14 아릴카르보닐기, 티오펜 카르보닐기 또는 푸란 카르보닐기인 경우, 이 C6-C14 아릴기, 이 C6-C14 아릴카르보닐기, 이 티오펜 카르보닐기 또는 이 푸란 카르보닐기는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알킬기, 히드록시기로 치환된 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C6-C14 아릴기, C1-C8 알콕시기, C1-C8 알킬카르보닐기, 카르복시기의 에스테르, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    X가 O를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제3항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R1이 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, C1-C8 알콕시기, 아미노기의 아미드 또는 C1-C8 알킬아미노기의 아미드를 나타내고;
    p가 2 또는 3을 나타내며, 이때, 각 R1은 동일하거나 또는 상이하여도 좋고;
    q가 0을 나타내며;
    R3이 수소 원자를 나타내고;
    R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하며, C1-C8 알킬기를 나타내며;
    R6이 C1-C8 알킬기를 나타내고;
    A가 C1-C8 알킬렌기를 나타내며;
    R7이 OR8 또는 NR8R9를 나타내고;
    R8이 C6-C14 아릴기, C6-C14 아릴카르보닐기, 티오펜 카르보닐기 또는 푸란 카르보닐기를 나타내며, 이때, 이 C6-C14 아릴기, 이 C6-C14 아릴카르보닐기, 이 티오펜 카르보닐기 또는 이 푸란 카르보닐기는 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 C1-C8 알킬기, 히드록시기로 치환된 C1-C8 알킬기, C2-C8 알케닐기, C6-C14 아릴기, C1-C8 알콕시기, C1-C8 알킬카르보닐기, 카르복시기의 에스테르, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋고;
    R9가 수소 원자를 나타내며;
    X가 O를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R1이 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, C1-C8 알콕시기, 아미노기의 아미드 또는 C1-C8 알킬아미노기의 아미드를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R4, R5 및 R6이 메틸기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제3항 또는 제4항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R8이 C6-C14 아릴기 또는 C6-C14 아릴카르보닐기를 나타내고, 또한, 이 C6-C14 아릴기가 페닐기, 및 이 C6-C14 아릴카르보닐기가 페닐카르보닐기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제3항 또는 제4항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  10. 삭제
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  17. 삭제
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  19. ·7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-8-(4-메톡시벤조일옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(4-메틸벤조일옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-브로모티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-[2-(2-히드록시에틸)페녹시메틸]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-클로로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(2-알릴페녹시메틸)-7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시-5-메틸페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-(2-이소프로필페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-벤조일옥시메틸-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-8-페녹시메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-8-페닐아미노메틸-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·1-에틸-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(4-메틸벤조일옥시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
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    ·7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-8-(4-메톡시벤조일옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(3-플루오로벤조일옥시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-클로로페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메틸티오페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-5-니트로페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(5-벤조일옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-아미노-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(5-히드록시메틸-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(2-클로로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(푸란-3-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(피리딘-4-일카르보닐아미노)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(2-클로로벤조일아미노)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(4-메톡시벤조일옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-아크릴로일옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-페녹시카르보닐옥시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-페녹시카르보닐아미노페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(2-플루오로벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-메톡시카르보닐벤조일옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(2-아세톡시벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메틸티오벤조일옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(6-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(옥사졸-4-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(3-아세틸벤조일옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(3-클로로티오펜-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(2-메톡시피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(2-메틸티오벤조일옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일아미노카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(2-메톡시-4-페닐아미노카르보닐옥시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-디메틸아미노카르보닐옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-부티릴옥시-2-메톡시페닐)-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(티아졸-4-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-[N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노메틸]-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-8-(2-메톡시-5-니트로페녹시메틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메틸페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-벤조일옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-(4-벤조일옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(푸란-2-일카르보닐옥시)-2-메톡시페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(2-메톡시벤조일옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(3-메톡시카르보닐벤조일옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(3-메틸푸란-2-일카르보닐옥시)페닐]-8-(5-메틸티오펜-2-일카르보닐옥시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(3-벤질우레이도)-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[2-메톡시-4-(3-페닐우레이도)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(피리딘-3-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[2-메톡시-4-(2-메톡시벤조일옥시)페닐]-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-7-[2-메톡시-4-(티오펜-3-일카르보닐옥시)페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 및
    ·7-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일옥시)페닐]-8-(2-메톡시페닐아미노메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
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  23. 제3항 내지 제5항 또는 제19항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 대사 이상 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 중추신경계 질환, 심혈관계 질환 또는 녹내장의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
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