CN105037425B - 一种喹喔啉‑2(1h)‑酮c‑3位膦酸化合物的合成方法 - Google Patents
一种喹喔啉‑2(1h)‑酮c‑3位膦酸化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种喹喔啉‑2(1H)‑酮C‑3位膦酸化合物的合成方法，包括如下步骤：(1)将喹喔啉‑2(1H)‑酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾溶于有机溶剂中，在空气条件下，于99～102℃反应7.7～8.3小时；(2)将步骤(1)所得反应产物冷却至室温后，进行分离纯化，即得所述喹喔啉‑2(1H)‑酮C‑3位膦酸化类化合物。本发明的合成方法的原料易得，反应条件温和，无需额外加入添加剂，金属催化剂，收率高(高达92％)；底物范围广，反应专一性强，后处理简便且绿色。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物的合成方法。
背景技术
喹喔啉-2(1H)-酮化合物是药物设计领域的常用药效团，该母核结构的衍生物具有多种药理活性，被广泛用作抗肿瘤剂、抗癌剂、醛糖还原酶抑制剂、抗菌剂等，是一类潜在的多用途先导化合物，已经在不同的临床试验中使用，具有广阔的开发应用前景。近年来，有机磷化学发展迅速，含磷杂环化合物具有很大的的应用空间，而一些传统的合成方法往往反应步骤复杂、反应条件苛刻、反应时间长、副产物多，收率低、底物范围较窄，需要强氧化剂等不绿化环保试剂等等。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物的合成方法。
本发明的具体技术方案如下：
一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物的合成方法，包括如下步骤：
(1)将喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾溶于有机溶剂中，在空气条件下，于99～102℃反应7.7～8.3小时；
(2)将步骤(1)所得反应产物冷却至室温后，进行分离纯化，即得所述喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物；
上述膦酸化试剂为亚磷酸酯或氧化膦，喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾的摩尔比为1∶1.5～3∶2～3，每毫摩尔喹喔啉-2(1H)-酮衍生物需2～3mL有机溶剂，上述喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的结构通式如下：
其中R1为甲基或Cl，R2为氢、苄基、乙基或乙酸乙酯基，优选的，R2为苄基、乙基或乙酸乙酯基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述膦酸化试剂为磷酸酯，喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾的摩尔比为1∶2～3∶2～3，优选1∶3∶3。
进一步优选的，所述亚磷酸酯为二甲基磷酸酯、二乙基磷酸酯、二异丙基磷酸酯、二异丁基磷酸酯、二丁基磷酸酯、二苄基磷酸酯或苯基磷酸乙酯。
在本发明的一个优选实施方案中，所述膦酸化试剂为氧化膦，喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾的摩尔比为1∶1.5～2∶2～3，优选1∶1.5∶3。
进一步优选的，所述氧化膦为二苯基氧膦。
在本发明的一个优选实施方案中，所述有机溶剂为乙腈。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(2)为：将步骤(1)所得反应产物冷却至室温后，将其中的有机溶剂旋干，经柱色谱分离，即得所述喹喔啉-2(1H)-酮C-3位磷酸化类化合物。
本发明的有益效果是：
1、本发明的合成方法将喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾溶于有机溶剂中，在空气条件下，99～102℃反应7.7～8.3小时后，经分离纯化，即得所述喹喔啉-2(1H)-酮C-3位磷酸化类化合物，原料易得，反应条件温和，无需额外加入添加剂，金属催化剂，收率高(高达92％)；底物范围广，反应专一性强，后处理简便且绿色。
2、本发明的合成方法的体系适用范围较广，兼容卤素，甲基，甲氧基，等多种基团。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
二甲基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯的制备
将喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二甲基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到46.7mg目标产物，收率为92％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.79(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.40-7.33(m，2H)，3.87(d，J＝11.1Hz，6H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ154.5(d，JC-P＝31.4Hz)，153.8(d，JC-P＝223.8Hz)，133.5(s)，133.2(d，JC-P＝2.9Hz)，132.0(d，JC-P＝25.3Hz)，130.3(s)，124.3(s)，116.3(s)，54.5(d，JC-P＝6.3Hz).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ9.4(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C10H11N2O4P(M+H)+255.0535，found 255.0530.
实施例2
二乙基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯的制备
将喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二乙基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到47.9mg目标产物，收率为85％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.78(s，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.42-7.31(m，2H)，4.26(dq，J1＝14.2Hz，J2＝7.1Hz，4H)，1.32(t，J＝7.0Hz，6H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ154.4(d，JC-P＝31.4Hz)，154.2(d，JC-P＝222.9Hz)，133.4(s)，133.2(d，JC-P＝2.6Hz)，131.9(d，JC-P＝25.2Hz)，130.3(s)，124.3(s)，116.3(s)，63.8(d，JC-P＝6.2Hz)，16.8(d，JC-P＝6.1Hz).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ7.0(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C12H15N2O4P(M+H)+283.0848，found 283.0843.
实施例3
二异丙基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯的制备
将喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二异丙基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到41.8mg目标产物，收率为67％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.74(s，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.37(dd，J1＝14.1，J2＝7.4Hz，2H)，4.82(dq，J1＝12.4，J2＝6.2Hz，2H)，1.35(dd，J＝6.0Hz，J2＝4.7Hz，12H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ154.6(d，JC-P＝223.5Hz)，154.3(d，JC-P＝31.4Hz)，133.2(s)，133.1(d，JC-P＝2.6Hz)，130.2(s)，124.3(s)，116.2(s)，72.23(d，JC-P＝6.2Hz)，24.57(d，JC-P＝3.2Hz)，23.91(d，JC-P＝6.0Hz).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ5.3(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C14H29N2O4P(M+H)+311.1161.found 311.1157.
实施例4
二异丁基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯的制备
将喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二异丁基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到50.7mg目标产物，收率为75％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.75(s，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，3.98(t，J＝6.8Hz，4H)，1.94(td，J1＝13.3Hz，J2＝6.6Hz，2H)，0.93(d，J＝6.7Hz，12H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ154.4(d，JC-P＝31.4Hz)，154.3(d，JC-P＝223.7Hz)，133.4(s)，133.2(d，JC-P＝3.0Hz)，131.9(d，JC-P＝25.3Hz)，130.3(s)，124.3(s)，116.3(s)，73.4(d，JC-P＝6.8Hz)，29.3(d，JC-P＝6.0Hz)，19.0(d，JC-P＝3.3Hz).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ6.8(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C16H23N204P(M+H)+339.1474，found 339.1469.
实施例5
二丁基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯的制备
将喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二丁基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到50.7mg目标产物，收率为75％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.76(s，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.40-7.31(m，2H)，4.19(dd，J1＝13.9，J2＝6.5Hz，4H)，1.65(dq，J1＝13.1Hz，J2＝6.5Hz，4H)，1.45-1.34(m，4H)，0.90(t，J＝7.4Hz，6H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ154.4(d，JC-P＝31.3Hz)，154.2(d，JC-P＝223.0Hz)，133.4(s)，133.2(d，JC-P＝2.9Hz)，131.9(d，JC-P＝25.2Hz)，130.2(s)，124.3(s)，116.3(s)，67.3(d，JC-P＝6.5Hz)，32.5(d，JC-P＝6.0Hz)，18.7(s)，13.9(s).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ7.0(s).HRMS m/z(ESI)calculated forC16H23N2O4P(M+H)+339.1474，found 339.1470.
实施例6
二苄基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯的制备
将喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二苄基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到70.0mg目标产物，收率为80％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.85(s，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(t，J1＝7.4Hz，J2＝1H Hz)，7.45(d，J＝6.8Hz，4H)，7.41-7.30(m，8H)，5.28(d，J＝7.8Hz，4H).13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ154.55(d，JC-P＝32.0Hz)，153.8(d，JC-P＝223.8Hz)，137.00(d，JC-P＝6.6Hz)，133.54(s)，133.22(d，JC-P＝2.7Hz)，132.04(d，JC-P＝25.9Hz)，130.33(s)，128.84(s)，128.63(s)，128.33(s)，124.36(s)，116.32(s)，68.91(d，JC-P＝5.9Hz).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ7.7(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C22H19N2O4P(M+H)+407.1161，found 407.1155.
实施例7
乙基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)(苯基)次膦酸酯的制备
将喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，苯基磷酸乙酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到54.0mg目标产物，收率为86％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.69(s，1H)，7.90-7.81(m，3H)，7.64(dd，J1＝12.0Hz，J2＝6.7Hz，2H)，7.53(td，J1＝7.5Hz，J2＝3.6Hz，2H)，7.35(dd，J1＝11.8Hz，J2＝7.9Hz，2H)，4.29(dddd，J1＝17.5Hz，J2＝14.7Hz，J3＝10.2Hz，J4＝7.7Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ156.5(d，JC-P＝160.5Hz)，154.3(d，JC-P＝28.5Hz)，133.3(s)，133.3(d，JC-P＝2.1Hz)，133.0(d，JC-P＝2.6Hz)，132.2(s)，132.2(d，JC-P＝10.4Hz)，130.7(d，JC-P＝141.0Hz)，130.4(s)，128.8(d，JC-P＝13.4Hz)，124.3(s)，116.3(s)，62.4(d，JC-P＝6.4Hz)，17.0(d，JC-P＝6.0Hz).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ23.8(s).HRMSm/z(ESI)calculated for C16H15N2O3P(M+H)+315.0899，found 315.0895.
实施例8
乙基2-(3-(二甲氧基膦酰基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酸乙酯
将2-(2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酸乙酯0.2mmol，二甲基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到54.3mg目标产物，收率为78％。该化合物的表征如下：该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(d，J＝11.1Hz，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ167.6(s)，153.6(d，JC-P＝32.5Hz)，152.0(d，JC-P＝228.0Hz)，134.0(s)，133.6(d，JC-P＝2.8Hz)，132.5(d，JC-P＝25.8Hz)，131.5(s)，124.9(s)，115.5(s)，62.0(s)，54.7(d，JC-P＝6.3Hz)，44.1(s)，14.5(s).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ8.7(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C14H17N2O6P(M+H)+341.0902，found 341.0898.
实施例9
二甲基(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯的制备
将1-乙基-喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二甲基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到57.9mg目标产物，收率为91％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.96(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.0Hz，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.43(m，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(d，J＝11.0Hz，6H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ153.3(d，JC-P＝2.3Hz)，152.4(d，JC-P＝259.9Hz)，133.9(s)，133.2(d，JC-P＝2.9Hz)，132.8(d，JC-P＝26.0Hz)，131.6(s)，124.4(s)，115.4(s)，54.7(d，JC-P＝6.3Hz)，37.4(s)，12.7(s).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ9.3(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C12H15N2O4P(M+H)+283.0848，found283.0845.
实施例10
二甲基(6，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)膦酸酯的制备
将6，7-二甲基-喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二甲基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到48.5mg目标产物，收率为86％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.69(s，1H)，7.66(s，1H)，7.10(s，1H)，3.85(d，J＝11.0Hz，6H)，2.32(d，J＝15.4Hz，6H).13C NMR(101MHz，d6-DMSO)δ154.7(d，JC-P＝31.9Hz)，152.0(d，JC-P＝226.5Hz)，143.8(s)，133.4(s)，131.3(d，JC-P＝1.4Hz)，130.7(d，JC-P＝25.3Hz)，129.9(s)，116.1(s)，54.5(d，JC-P＝6.3Hz)，20.5(s)，19.3(s).31PNMR(162MHz，d6-DMSO)δ10.0(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C12H15N2O4P(M+H)+283.0848，found 283.0843.
实施例11
二乙基(6，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)膦酸酯的制备
将6，7-二甲基-喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二乙基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到52.7mg目标产物，收率为85％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，7.64(s，1H)，7.10(s，1H)，4.29-4.19(m，4H)，2.32(d，J＝14.5Hz，6H)，1.32(t，J＝7.0Hz，6H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ154.6(d，JC-P＝31.7Hz)，152.4(d，JC-P＝226.3Hz)，143.7(s)，133.3(s)，131.3(d，JC-P＝2.9Hz)，130.6(d，JC-P＝25.6Hz)，129.8(d，JC-P＝0.6Hz)，116.1(s)，63.6(d，JC-P＝6.2Hz)，20.5(s)，19.3(s)，16.8(d，JC-P＝6.1Hz).31P NMR(162MHz，DMSO)δ7.6(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C14H19N2O4P(M+H)+311.1161，found 311.1157.
实施例12
二甲基(4-苄基-6，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)膦酸酯的制备
将1-苄基-6，7-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二甲基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到65.1mg目标产物，收率为92％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.75(s，1H)，7.41(s，1H)，7.34(dd，J1＝10.3Hz，J1＝4.4Hz，2H)，7.30-7.22(m，3H)，5.49(s，2H)，3.89(d，J＝11.0Hz，6H)，2.31(d，J＝11.6Hz，6H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ154.1(d，JC-P＝32.6Hz)，150.7(d，JC-P＝229.0Hz)，144.3(s)，136.1(s)，133.8(s)，131.7(d，JC-P＝2.9Hz)，131.4(d，JC-P＝26.0Hz)，131.1(s)，129.2(s)，127.9(s)，127.4(s)，116.0(s)，54.6(d，JC-P＝6.4Hz)，45.2(s)，20.8(s)，19.0(s).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ9.7(s).HRMS m/z(ESI)calculated forC19H21N2O4P(M+H)+373.1317，found 373.1317.
实施例13
二甲基(4-苄基-6，7-二氯-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)膦酸酯的制备
将1-苄基-6，7-二氯喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二甲基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到48.7mg目标产物，收率为59％。该化合物的表征如下：1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.36(dd，J1＝10.1Hz，J2＝4.4Hz，2H)，7.29(dd，J1＝6.9Hz，J2＝3.5Hz，3H)，5.51(s，2H)，3.91(d，J＝11.1Hz，6H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ154.6(d，JC-P＝153.3Hz)，153.3(d，JC-P＝40.9Hz)，136.0(s)，135.4(s)，133.6(d，JC-P＝2.8Hz)，132.3(d，J＝26.0Hz)，132.2(d，J＝0.7Hz)，129.3(s)，128.1(s)，127.3(s)，126.8(s)，117.5(s)，54.9(d，JC-P＝6.3Hz)，45.60(s).31PNMR(162MHz，DMSO)δ8.4(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C17H15Cl2N2O4P(M+H)+413.0225，found 413.0219.
实施例14
二甲基(6，7-二氯-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)膦酸酯的制备
将6，7-二氯喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二甲基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到22.4mg目标产物，收率为48％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.99(s，1H)，8.23(s，1H)，7.53(s，1H)，3.88(d，J＝11.1Hz，1H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ155.6(d，JC-P＝223.4Hz)，154.1(d，JC-P＝30.9Hz)，135.4(s)，133.1(d，JC-P＝2.9Hz)，131.3(d，JC-P＝26.2Hz)，131.3(d，JC-P＝1.0Hz)，126.1(d，JC-P＝0.9Hz)，117.5(s)，54.7(d，JC-P＝6.3Hz).31P NMR(162MHz，DMSO)δ8.9(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C10H9Cl2N2O4P(M+H)+322.9755，found 322.9750.
实施例15
二甲基(3-氧代-3，4-二氢苯并[g]喹喔啉-2-基)膦酸酯的制备
将苯并[g]喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二甲基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到37.7mg目标产物，收率为62％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.68(s，1H)，8.60(s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.63(t，J＝7.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.4Hz，1H)，3.91(d，J＝11.0Hz，6H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ155.4(d，JC-P＝193.0Hz)，154.1(s)，135.1(s)，131.6(d，JC-P＝26.2Hz)，130.5(d，JC-P＝1.9Hz)，130.5(s)，129.9(s)，129.6(s)，129.4(s)，127.3(s)，125.6(s)，111.5(s)，54.7(d，JC-P＝6.3Hz).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ9.1(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C14H13N2O4P(M+H)+305.0691，found 305.0687.
实施例16
二甲基(4-苄基-3-氧代-3，4-二氢苯并[g]喹喔啉-2-基)膦酸酯的制备
将1-苄基苯并[g]喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二甲基磷酸酯0.6mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到40.2mg目标产物，收率为51％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.69(s，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝10.0Hz，2H)，7.67-7.61(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.36(qd，J1＝8.2Hz，J2＝4.0Hz，4H)，7.29-7.24(m，1H)，5.57(s，2H)，3.95(d，J＝11.1Hz，6H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ153.8(d，JC-P＝32.2Hz)，153.6(d，JC-P＝225.6Hz)，136.0(s)，135.1(s)，132.2(d，JC-P＝26.7Hz)，131.7(s)，130.9(d，JC-P＝2.7Hz)，129.7(s)，129.6(s)，129.3(s)，129.2(s)，127.9(s)，127.8(s)，127.5(s)，126.2(s)，112.0(s)，54.8(d，JC-P＝6.3Hz)，45.4(s).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ8.9(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C21H19N2O4P(M+H)+395.1161，found 395.1157.
实施例17
3-(二苯基膦酰基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二苯基氧膦0.3mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到42.2mg目标产物，收率为61％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.72(s，1H)，7.85-7.76(m，4H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.59(td，J1＝7.3Hz，J2＝1.4Hz，2H)，7.52(ddd，J1＝7.1Hz，J2＝5.3Hz，J3＝2.3Hz，4H)，7.38-7.29(m，2H).13C NMR(101MHz，d6-DMSO)δ157.6(d，JC-P＝126.4Hz)，154.6(d，JC-P＝24.9Hz)，133.4(s)，132.9(s)，132.5(d，JC-P＝20.0Hz)，132.2(d，JC-P＝2.6Hz)，131.8(s)，131.8(d，JC-P＝9.7Hz)，130.4(s)，128.8(d，JC-P＝12.2Hz)，124.2(s)，116.3(s).31P NMR(162MHz，d6-DMSO)δ21.9(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C20H15N2O2P(M+H)+347.0949，found 347.0945.
实施例18
3-(二苯基膦酰基)-1-乙基喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将1-乙基喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二苯基氧膦0.3mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到41.1mg目标产物，收率为55％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.80(dt，J1＝18.7Hz，J2＝7.5Hz，6H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.52(ddd，J1＝7.1Hz，J2＝5.3Hz，J3＝2.3Hz，4H)，7.42(t，J＝7.4Hz，1H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(101MHz，d6-DMSO)δ156.0(d，JC-P＝127.2Hz)，153.6(d，JC-P＝24.9Hz)，133.4(d，JC-P＝2.0Hz)，133.3(d，JC-P＝101.8Hz)，133.2(d，JC-P＝20.5Hz)，132.2(d，JC-P＝2.6Hz)，131.8(s)，131.8(d，JC-P＝9.7Hz)，131.6(s)，128.8(d，JC-P＝12.2Hz)，124.3(s)，115.4(s)，37.3(s)，12.8(s).31P NMR(162MHz，DMSO)δ22.3(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C22H19N2O2P(M+H)+375.1262，found 375.1258.
实施例19
乙基2-(3-(二苯基膦酰基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酸乙酯的制备
将2-(2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酸乙酯0.2mmol，二苯基氧膦0.3mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到49.2mg目标产物，收率为57％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.80(ddd，J1＝21.1Hz，J2＝10.1Hz，J3＝4.3Hz，6H)，7.66-7.58(m，3H)，7.53(ddd，J1＝7.2Hz，J2＝5.3Hz，J3＝2.3Hz，4H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ167.6(s)，155.9(d，JC-P＝126.3Hz)，153.7(d，JC-P＝25.1Hz)，134.0(s)，133.8(d，JC-P＝2.1Hz)，132.9(d，JC-P＝20.3Hz)，132.4(d，JC-P＝2.1Hz)，132.0(d，JC-P＝106.5Hz)，131.8(d，JC-P＝9.7Hz)，131.6(s)，128.9(d，JC-P＝12.2Hz)，124.8(s)，115.5(s)，61.9(s)，44.0(s)，14.4(s).31P NMR(162MHz，DMSO)δ22.0(s).HRMS m/z(ESI)calculatedfor C24H21N2O4P(M+H)+433.1317，found 433.1311.
实施例20
1-苄基-6，7-二氯-3-(二苯基膦酰基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将1-苄基6，7-二氯喹喔啉-2(1H)-酮0.2mmol，二苯基氧膦0.3mmol，过硫酸钾0.6mmol，乙腈2.0mL，加入10mL的反应管中，置于100℃的油浴中，空气条件下反应8h。停止反应，冷却至室温。反应液用旋转蒸发仪旋干，经柱色谱分离得到63.6mg目标产物，收率为63％。该化合物的表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.04(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.85(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.82(d，J＝1.3Hz，1H)，7.61(td，J1＝7.3Hz，J2＝1.3Hz，2H)，7.54(ddd，J1＝7.1Hz，J2＝5.3Hz，J3＝2.3Hz，4H)，7.35-7.25(m，3H)，7.22(d，J＝7.0Hz，2H)，5.45(s，2H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ158.3(d，JC-P＝124.4Hz)，153.7(d，JC-P＝24.3Hz)，136.0(s)，135.4(s)，133.7(d，JC-P＝2.0Hz)，132.7(d，JC-P＝20.9Hz)，132.4(d，JC-P＝2.5Hz)，132.4(s)，131.8(d，JC-P＝9.7Hz)，131.7(d，JC-P＝75.5Hz)，129.2(s)，128.9(d，JC-P＝12.3Hz)，128.0(s)，127.3(s)，126.7(s)，117.4(s)，45.3(s).31P NMR(162MHz，DMSO)δ22.3(s).HRMS m/z(ESI)calculated for C24H21N2O3P(M+H)+505.0639，found505.0634.
本领域技术人员可知，本发明的技术参数在下述范围内变化时，仍能够得到与上述实施例相同或相近的技术效果。
一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物的合成方法，包括如下步骤：
(1)将喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾溶于有机溶剂中，在空气条件下，于99～102℃反应7.7～8.3小时；
(2)将步骤(1)所得反应产物冷却至室温后，进行分离纯化，即得所述喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物；
上述膦酸化试剂为膦酸酯或氧化膦，喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾的摩尔比为1∶1.5～3∶2～3，每毫摩尔喹喔啉-2(1H)-酮衍生物需2～3mL有机溶剂，上述喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的结构通式如下：
其中R1为甲基或Cl，R2为氢、苄基、乙基或乙酸乙酯基。
所述膦酸化试剂为亚磷酸酯，喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾的摩尔比为1∶2～3∶2～3。
或所述膦酸化试剂为氧化膦，喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾的摩尔比为1∶1.5～2∶2～3。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (5)
1.一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾溶于有机溶剂中，在空气条件下，于99～102℃反应7.7～8.3小时；
(2)将步骤(1)所得反应产物冷却至室温后，进行分离纯化，即得所述喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化类化合物；
上述膦酸化试剂为亚磷酸酯或二苯基氧膦，所述亚磷酸酯为二甲基亚磷酸酯、二乙基亚磷酸酯、二异丙基亚磷酸酯、二丁基亚磷酸酯、二苄基亚磷酸酯或苯基亚磷酸乙酯；喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾的摩尔比为1∶1.5～3∶2～3，每毫摩尔喹喔啉-2(1H)-酮衍生物需2～3mL有机溶剂，上述喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的结构通式如下：
其中R1为甲基或Cl，R2为氢、苄基、乙基或乙酸乙酯基；
上述喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物为：二乙基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯、二异丙基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯、二异丁基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯、二正丁基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯、二苄基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯、乙基(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)(苯基)次膦酸酯、二甲基(4-乙基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2基)膦酸酯、乙基2-(3-(二甲氧基膦酰基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酸乙酯、二甲基(6，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)膦酸酯、二乙基(6，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)膦酸酯、二甲基(4-苄基-6，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)膦酸酯、二甲基(4-苄基-6，7-二氯-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)膦酸酯、二甲基(6，7-二氯-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)膦酸酯、二甲基(3-氧代-3，4-二氢苯并[g]喹喔啉-2-基)膦酸酯、二甲基(4-苄基-3-氧代-3，4-二氢苯并[g]喹喔啉-2-基)膦酸酯、3-(二苯基膦酰基)喹喔啉-2(1H)-酮、3-(二苯基膦酰基)-1-乙基喹喔啉-2(1H)-酮、乙基2-(3-(二苯基膦酰基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酸乙酯或1-苄基-6，7-二氯-3-(二苯基膦酰基)喹喔啉-2(1H)-酮。
2.如权利要求1所述的一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物的合成方法，其特征在于：所述膦酸化试剂为亚磷酸酯，喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾的摩尔比为1∶2～3∶2～3。
3.如权利要求1所述的一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物的合成方法，其特征在于：所述膦酸化试剂为二苯基氧膦，喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、膦酸化试剂和过硫酸钾的摩尔比为1∶1.5～2∶2～3。
4.如权利要求1所述的一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈。
5.如权利要求1至4中任一权利 要求所述的一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)为：将步骤(1)所得反应产物冷却至室温后，将其中的有机溶剂旋干，经柱色谱分离，即得所述喹喔啉-2(1H)-酮C-3位膦酸化合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |