CN1255416C

CN1255416C - 苯并烯醇膦酸内酯化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN1255416C
Application number: CN 03151003
Authority: CN
Inventors: 丁贻祥; 彭爱云
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2003-09-16
Filing date: 2003-09-16
Publication date: 2006-05-10
Anticipated expiration: 2023-09-16
Also published as: CN1524866A

Abstract

本发明涉及一种新型苯并烯醇膦酸内酯化合物及其合成方法。本发明的化合物具有如下结构：其中，R＝H，C_1-10的烷基，C_3-7的环烷基，芳基，及它们的取代衍生物；R¹＝H，C_1-5的烷基；Y＝H，C_1-4的烷基，烷氧基，羰基、卤素，CN，CF₃，NO₂，OH，胺基，芳基；X＝H，Cl，Br，I。其是由邻炔基苯膦酸酯在过渡金属盐的催化下发生分子内环化反应；或者用卤化试剂直接得到卤代的膦异香豆素。本发明提供了一种全新的烯醇膦酸内酯，且在医药、农药和相关领域具有应用前景。本发明还提供了该类化合物的简便、高效的合成方法。

Description

苯并烯醇膦酸内酯化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含磷杂环化合物，特别是涉及苯并烯醇膦酸内酯(膦异香豆素)类化合物及其合成方法。

背景技术

异香豆素是一类具有许多重要生物活性的杂环化合物，它们是有效的丝氨酸蛋白酶的自杀性抑制剂(J.C.Powers，J.L.Asgian，.D.Ekici，K.E.James，Chem.Rev.2002，102，4639-4750，and references therein)、血管形成抑制剂(J.J.Lee，H.S.Kim，J.H.Lee，Y.S.Hong，Y.J.Park，WO 2000075124，2000.[Chem.Abstr.2000，134，37026])、淀粉质肽的形成抑制剂(F.Bihel，M.Delaage，C.Jouve，J.L.Kraus，O.Pourquie，T.L.Williamson，C.Drouot，WO 2002048102，2002.[Chem.Abstr.2002，137，47116])，这些性质使得它们在治疗炎症、肺气肿、风湿性关节炎、癌症、早老性痴呆、糖尿病等方面有潜在的应用前景。

发明内容

本发明的要解决的问题是提供一种新含磷杂环化合物，可以看作异香豆素的含磷类似物和苯并的分子内的烯醇膦酸酯，也可以作为其他膦异香豆素的合成中间体。

本发明的要解决的另一问题是提供一种这类新的苯并烯醇膦酸内酯化合物的合成方法。

本发明提供的这类新型苯并烯醇膦酸内酯化合物具有如下结构B：其中，R＝H，C_1-10的烷基，C_3-7的环烷基，芳基或它们的取代衍生物；R¹＝H或C_1-5的烷基；R²＝H或烷基；Y＝H，C_1-4的烷基，CH₃O，卤素，CN，CF₃，NO₂，OH，胺基，羰基或芳基；X＝H，Cl，Br或I。所述的芳基包括碳芳环和杂芳环，推荐为苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基等，所述的烷基、环烷基、芳基的取代衍生物的取代基推荐为C_1-5的烷基、羰基、C_1-5的烷氧基、卤素、NO₂、氨或胺基。所述的羰基例如羧基、烷氧羰基或酮基，后二者的烷基部分和R代表的范围相同，例如C₁～C₁₀的烷基。

邻炔基苯膦酸单酯的分子内环化反应可以用过渡金属催化完成，或者用卤化试剂如I₂，NIS，NBS，Br₂或NCS直接得到卤代的膦异香豆素，反应具有高度区域选择性，六元环产物占绝对优势。

许多过渡金属可以催化此环化反应，得到环化合物B(R²＝H，X＝H)。所述的过渡金属催化剂可以是一价Cu盐，一价Ag盐，二价钯络合物，钌络合物或汞盐。使用CuI最为方便，价格便宜。银盐如AgI，AgNO₃的催化效果与CuI相当，其他催化剂，如：二价钯络合物如PdCl₂(PPh₃)₃，PdCl₂，PdCl₂(MeCN)₂，汞盐如Hg(OAc)₂，钌络合物如RuCl₂(PPh₃)(p-CH₃C₆H₄CH(CH₃)₂)即RuCl₂(PPh₃)(p-cymene)同样可以用于关环反应。

以膦酸单酯A(R²＝H)为起始原料，NBS或Br₂及NCS可以在有机溶剂(例如DMF)中直接卤环化，分别得到溴代环化产物和氯代环化产物。

膦酸单酯A(R²＝H)或膦酸二酯(R²＝烷基，推荐C₁～C₁₀的烷基)均可用I₂或NIS进行碘环化反应，室温搅拌即能以较高产率得到单一的碘环化产物。

所述的有机溶剂，包括甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、HMPA和DMSO均可应用。

反应体系中加入碱有利反应的进行，尤其在非极牲溶剂中加碱将有利提高产物的收率，无机碱和有机碱均可使用，例如KOH，K₂CO₃，CsCO₃，NaH，BuLi，t-BuOK，Et₃N或吡啶等。

上述反应中，邻炔基苯膦酸酯、卤化剂反应摩尔比推荐为1∶1～5，反应在-40℃～回流温度下反应2～24小时，推荐在室温反应；邻炔基苯膦酸酯、过渡金属催化剂的反应摩尔比推荐为1∶0.01-0.5，反应在0℃～回流温度下反应2～24小时，推荐在室温～回流温度下反应。

异香豆素中的羰基用膦酰基取代后，得到的烯醇膦酸内酯(异香豆素的含磷类似物)，在医药、农药和相关领域具有应用前景。

本发明提供了一种全新的烯醇膦酸内酯，且在医药、农药和相关领域具有应用前景。本发明还提供了该类化合物的简便、高效的合成方法。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不能限制本发明的内容。

实施例一：

碘催化环化的典型操作：25ml蛋形瓶内加入0.130g(0.29mmol)(5-甲氧基-2-苯乙炔基-苯)-膦酸二乙酯，0.251g(0.989mmol)碘和5ml CHCl₃，室温搅拌7小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，依次经5％NaS₂O₃水溶液洗涤2遍和饱和NaCl水溶液洗涤2遍后，加入无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋转蒸发去除溶剂后，对残液进行快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)即得淡黄色固体0.155g，产率为93％，用正己烷/乙酸乙酯＝3/1的溶液进行重结晶，可得淡黄色长方形片状晶体，mp：145-146℃；¹H NMR：δ＝7.86(t，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.18-7.45(m，5H)，4.22-4.32(m，2H)，3.92(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)；元素分析C₁₇H₁₆PO₄I，计算值：C，46.17；H，3.65。实测值：C，46.35，H，3.67。

实施例二：

NBS催化环化的典型操作：25ml蛋形瓶内加入0.265g(0.883mmol)[5-氯-2-(己炔-1)-苯]-膦酸单乙酯，0.318g(1.767mmol)NBS和14mlDMF，室温搅拌5小时后，反应液用乙酸乙酯稀释，依次经5％NaS₂O₃水溶液洗涤2遍和饱和NaCl水溶液洗涤2遍后，加入无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋转蒸发去除溶剂后，对残液进行快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)即得淡黄色液体0.285g，产率为85％。¹HNMR：δ＝7.72-7.81(m，2H)，7.57-7.61(m，1H)，4.22-4.27(m，2H)，2.69-2.78(m，2H)，1.23-1.46(m，5H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；元素分析C₁₄H₁₇PO₃BrCl，计算值：C，44.29；H，4.52。实测值：C，44.64；H，4.47。

实施例三：

NCS催化环化的典型操作：其中所用磷酸单乙酯是[5-氯-2-(4-乙基苯乙炔基)-苯]-膦酸单乙酯，反应物的摩尔用量与实施例二相同，实验操作基本同NBS催化环化的典型操作(见实例二)，该产物为白色固体，产率为72％，mp：105-107℃。¹HNMR：δ7.84-7.92(m，2H)，7.66-7.75(m，3H)，7.29-7.32(m，2H)，4.25-4.35(m，2H)，2.73(q，J＝7.8Hz，2H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)；元素分析C₁₈H₁₇PO₃Cl₂，计算值：C，56.41；H，4.48。实测值：56.36；H，4.54。

实施例四：

CuI催化环化的典型操作：25ml蛋形瓶内加入0.10g(0.349mmol)邻苯乙炔基苯膦酸单乙酯，7mg(0.0368mmol)CuI和2.5ml DMF，加热至90-100℃反应4小时后，冷却，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和NaCl水溶液洗涤3遍后，加入无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋转蒸发去除溶剂后，对残液进行快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)即得乳白色半油半固物80mg，产率为80％。¹H NMR：δ＝7.79-7.94(m，3H)，7.35-7.63(m，6H)，6.69(d，J＝2.1Hz，1H)，4.19-4.25(m，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)；元素分析C₁₆H₁₄PO₃Cl，计算值：C，67.12；H，5.29。实测值：C，66.90；H，5.33。

实施例五：

AgNO₃催化环化的典型操作：25ml蛋形瓶内加入0.11g(0.359mmol)(5-氯-2-苯乙炔基-苯)-膦酸单甲酯，6mg(0.0353mmol)AgNO₃和3ml DMF，加热至90-100℃反应4小时后，冷却，后处理同实例四，得白色固体89mg，产率81％。mp：137.5-138.5℃。¹H NMR：δ＝7.78-7.90(m，3H)，7.30-7.58(m，5H)，6.67(d，J＝2.1Hz，1H)，3.67(d，J＝10.5Hz，3H)；元素分析C₁₅H₁₂PO₃Cl，计算值：C 58.74，H 3.95。实测值：C，58.59，H，4.04。

实施例六：

PdCl₂(PPh₃)₂催化环化的典型操作：25ml蛋形瓶内加入75mg(0.264mmol)(5-氯-2-环丙烷乙炔基-苯)-膦酸单乙酯，19mg(0.0271mmol)PdCl₂(PPh₃)₂，2ml DMF和0.74ml(0.532mmol)Et₃N，加热至90-100℃反应4小时后，冷却，后处理同实例四，得黄色液体38mg，产率51％。¹H NMR：δ＝7.74-7.80(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.10-7.16(m，1H)，5.98(d，J＝0.9Hz，1H)，4.12-4.23(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.34(dt，J₁＝6.9Hz，J₂＝3.6Hz，3H)，1.03-1.10(m，1H)，0.82-0.97(m，3H)；元素分析C₁₃H₁₄PO₃Cl，计算值：C，54.84，H，4.97。实测值：C，54.68，H，5.13。

实施例七：

Hg(OAc)₂催化环化的典型操作：25ml蛋形瓶内加入0.10g(0.365mmol)[5-氯-2-(3-羟基-1-丙炔)-苯]-膦酸单乙酯，12mg(0.0377mmol)Hg(OAc)₂，5ml无水甲苯，加热至90-100℃反应4小时后，冷却，后处理同实例四，得白色固体70mg，产率70％。Mp：101-102℃。¹H NMR：δ＝7.75-7.81(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，6.16(d，J＝0.9Hz，1H)，4.31(d，J＝5.4Hz，2H)，4.11-4.25(m，2H)，3.19(br s，1H)，1.34(t，J＝6.9Hz，3H)；元素分析C₁₁H₁₂PO₄Cl，计算值：C，48.10，H，4.41。实测值：C，48.06，H，4.31。

实施例八：

RuCl₂(PPh₃)(p-cymene)催化环化的典型操作：25ml蛋形瓶内加入0.175g(0.608mmol)[5-氯-2-(3-甲氧基-1-丙炔)-苯]-膦酸单乙酯，35mg(0.0615mmol)RuCl₂(PPh₃)(p-cymene)，10ml无水甲苯，加热至90-100℃反应4小时后，冷却，后处理同实例四，得黄色液体110mg，产率63％。¹H NMR：δ＝7.78-7.84(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，6.17(d，J＝0.9Hz，1H)，4.04-4.26(m，4H)，3.45(d，J＝1.5Hz，3H)，1.35(dt，J₁＝7.2Hz，J₂＝0.9Hz，3H)；元素分析C₁₂H₁₄PO₄Cl，计算值：C，49.92，H，4.90。实测值：C，49.66，H，4.92。

实施例九：

邻苯乙炔基苯膦酸单乙酯在不同溶剂条件下CuI催化环化除了所用溶剂不同外，实验操作同实例四，分离产率分别为：二氧六环(40％)；甲苯(45％)；乙腈(58％)；DMF(80％)；DMSO(78％)。

实施例十：

邻苯乙炔基苯膦酸单乙酯加碱条件下CuI催化环化，以甲苯做溶剂，加入2当量Et₃N，反应物的摩尔用量与实施例四相同，其它实验操作同实例四，产率为77％。如果加入2当量K₂CO₃，产率为80％。

实施例十一：

[5-氯-2-(己炔基-1)-苯]-膦酸单乙酯为原料环化，反应物的摩尔用量与实施例一相同，实验操作同实例一，产物为淡黄色晶体，产率70％。mp：61-62℃。¹H NMR：δ＝7.61-7.82(m，3H)，7.39-7.45(m，1H)，4.18-4.25(m，2H)，2.79-2.97(m，2H)，1.67-1.72(m，2H)，1.32-1.49(m，5H)，0.97(dt，J＝7.2Hz，3H)；元素分析C₁₄H₁₈PO₃I，计算值：C，42.87；H，4.64。实测值：C，42.99；H 4.651。

实施例十二：

按上述方法得到的其他一些含磷异香豆素见下表：

No	R	R¹	Y	X	产率％	方法
No	R	R¹	Y	X	产率％	方法	1	c-C₃H₅	Et	7-Cl	Br	75	同例2
2	c-C₃H₅	Et	7-Ph	Br	78	同例2	1	c-C₃H₅	Et	7-Cl	Br	75	同例2
2	c-C₃H₅	Et	7-Ph	Br	78	同例2	3	Ph	Et	H	Cl	82	同例3
4	Ph	Me	H	Cl	80	同例3	3	Ph	Et	H	Cl	82	同例3
4	Ph	Me	H	Cl	80	同例3	5	Ph	Et	7-MeO	H	88	同例4
6	Ph	Et	7-Thiophene-2-methyl	H	72	同例4	5	Ph	Et	7-MeO	H	88	同例4
6	Ph	Et	7-Thiophene-2-methyl	H	72	同例4	7	H	Et	7-Cl	H	68	同例4
8	Pyriding-2-	Et	7-Cl	H	62	同例4	7	H	Et	7-Cl	H	68	同例4
8	Pyriding-2-	Et	7-Cl	H	62	同例4	9	4-EtPh	Et	7-NO₂	H	78	同例4
10	Ph	Me	6-Br	Cl	72	同例3	9	4-EtPh	Et	7-NO₂	H	78	同例4

Claims

1.一种新型苯并烯醇膦酸内酯化合物，其特征是具有如下结构式：

其中，R＝H，C_1-10的烷基，C_3-7的环烷基，芳基或它们的取代衍生物；所述的烷基、环烷基、芳基的取代衍生物的取代基为C_1-5的烷基、羰基、羟基、C_1-5的烷氧基、卤素、NO₂、氨或胺基；

R¹＝H或C_1-5的烷基；Y＝H，C_1-4的烷基，甲氧基，羰基、卤素，CN，CF₃，NO₂，OH，胺基或芳基；X＝H，Cl，Br或I。

2.如权利要求1所述苯并烯醇膦酸内酯化合物，其特征是所述的芳基为苯基、萘基、吡咯基、呋哺基、噻吩基或吡啶基。

3.如权利要求1所述苯并烯醇膦酸内酯化合物的制备方法，其特征是由邻炔基苯膦酸酯在过渡金属盐的催化下发生分子内环化反应；或者用卤化试剂直接得到卤代的环化产物，反应式如下：

式中R、R¹、Y、X如权利要求1所述，R²为H或烷基。

4.如权利要求3所述苯并烯醇膦酸内酯化合物的制备方法，其特征是所述的过渡金属盐可以是一价Cu盐，一价Ag盐，二价钯络合物，钌络合物或汞盐。

5.如权利要求4所述苯并烯醇膦酸内酯化合物的制备方法，其特征是所述的一价Cu盐为CuI，一价Ag盐为AgI或AgNO₃，二价钯络合物为PdCl₂(PPh₃)₃、PdCl₂或PdCl₂(MeCN)₂，钌络合物为RuCl₂(PPh₃)(p-CH₃C₆H₄CH(CH₃)₂)，汞盐为Hg(OAc)₂。

6.如权利要求3所述苯并烯醇膦酸内酯化合物的制备方法，其特征是所述的卤化试剂为I₂，NIS，NBS，Br₂或NCS。

7.如权利要求3所述苯并烯醇膦酸内酯化合物的制备方法，其特征是所述的反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、DMF、HMPA或DMSO。

8.如权利要求3所述苯并烯醇膦酸内酯化合物的制备方法，其特征是反应体系中加入碱有利反应的进行。

9.如权利要求8所述苯并烯醇膦酸内酯化合物的制备方法，其特征是所述的碱为KOH，K₂CO₃，CsCO₃，NaH，BuLi，t-BuOK，Et3_N或吡啶。

10.如权利要求3所述苯并烯醇膦酸内酯化合物的制备方法，其特征是上述反应中，用过渡金属催化制备时，邻炔基苯膦酸酯、催化剂的反应摩尔比为1∶0.01～0.5，反应在0℃～回流温度反应2～24小时；用卤化试剂合成时，邻炔基苯膦酸酯、卤化剂反应摩尔比为1∶1～5，反应在-40℃～回流温度下反应2～24小时。