JP2013166752A - １，２−ジヒドロキノリン誘導体またはその塩の工業的製造方法およびその製造中間体 - Google Patents

Abstract

【課題】グルココルチコイド受容体結合活性を有する１，２−ジヒドロキノリン誘導体またはその塩の製造方およびその製造中間体の提供。
【解決手段】式（５）で表される化合物から、Ｒ¹基とＲ²基を脱離させる工程、

上記脱離工程で得られ化合物（式（５）中、Ｒ１とＲ２が水素原子である）を塩基存在下で、式（ｄ）

で表される化合物と反応させる。
【選択図】なし

Description

本発明は、グルココルチコイド受容体結合活性を有する１，２−ジヒドロキノリン誘導体またはその塩の工業的製造方法およびその製造中間体に関する。

式（７）

で表される化合物またはその塩は、グルココルチコイド受容体に対して結合活性を有することが知られており、当該化合物またはその塩は、以下の製造フローによって製造されることが示されている（特許文献１）。ＬｉＡｌＨ₄は水素化アルミニウムリチウム、ＭｅＩはヨウ化メチルを示す。

特許文献１に示された製造方法は、各製造工程においてカラムクロマトグラフィーによる精製工程を必要としており、また、各工程の収率は中程度であり、工業的な製造において課題を有していた。
また、式（７）で表される化合物またはその塩は、炎症性疾患や免疫疾患の予防や治療剤として有用であることが知られている（特許文献２）。

国際公開２００８／０５９８６５号パンフレット 国際公開２００９／１３９３６１号パンフレット

本発明は、グルココルチコイド受容体結合活性を有する１，２−ジヒドロキノリン誘導体またはその塩の製造方法であって、カラムクロマトグラフィーによる精製工程が必要なく、工業的生産に適した製造方法およびその製造中間体を提供することを目的とする。

本発明者は、式（７）で表される化合物またはその塩を工業的に製造する方法について鋭意検討した結果、１、２−ジヒドロキノリン誘導体またはその塩の６位フェニル基上のヒドロキシ基をｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基またはベンジルオキシメチル基などの特定の保護基で保護することにより、各製造中間体をカラムクロマトグラフィーによる精製工程を必要とすることなく、ろ過および洗浄工程によって単離、精製することができ、式（７）で表される化合物またはその塩を良好な収率で、工業的に製造する方法（以下、「本発明方法」）を見出した。また、当該保護基を用いることにより、高収率で６−フェニル基上のヒドロキシ基の保護化、その脱保護化をする製造方法を見出した。さらに、製造中間体として新規な１，２−ジヒドロキノリン誘導体またはその塩（以下、「本発明化合物」）を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下のとおりである。

(i)式（５）で表される化合物またはその塩から、Ｒ¹基とＲ²基を脱離させる工程、但し、Ｒ¹基を脱離させる場合には、Ｒ¹基は水素原子ではないことを条件とする、

［式（５）中、Ｒ¹は、水素原子またはＲ²と同じ基、Ｒ²は、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシアルキル基または置換シリル基を表す。］
上記脱離工程で得られた式（６）で表される化合物またはその塩を塩基存在下で、

式（ｄ）

（ｄ）
［式（ｄ）中、Ｚは脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、式（７）で表される化合物またはその塩の製造方法。

(ii)式（５）で表される化合物またはその塩が、式（４）で表される化合物またはその塩を、

［式（４）中、Ｒ¹およびＲ²は式（５）において定義された通りである。］
ホスフィン化合物およびジアゾ化合物存在下、
式（ｃ）

で表される化合物またはその塩と反応させて製造される上記(i)の製造方法。

(iii)式（４）で表される化合物またはその塩が、式（３）で表される化合物またはその塩を酸または塩基存在下で、

［式（３）中、Ｒ¹およびＲ²は式（５）において定義された通りである。］
式（ｂ）
ＭｅＹ
［式（ｂ）中、Ｍｅはメチル基、Ｙは脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩と反応させて製造される上記(ii)の製造方法。

(iv)式（３）で表される化合物またはその塩が、式（２）で表される化合物またはその塩を、

［式（２）中、Ｒ¹およびＲ²は式（５）において定義された通りである。］
還元剤を用いて還元処理して製造される上記(iii)の製造方法。

(v)式（２）で表される化合物またはその塩が、式（１）で表される化合物またはその塩を、

[式（１）中、Ｒ¹は水素原子を示す。]
酸、塩基およびハロゲン化物からなる群から選択される少なくとも１種の存在下で、式（ａ）で表される化合物またはその塩と反応させて製造される上記(iv)の製造方法。
Ｒ²Ｘ （ａ）
［式（ａ）中、Ｒ²は式（５）において定義された通りであり、Ｘは脱離基を示す。］

(vi)Ｒ²が、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基またはベンジルオキシメチル基である、上記(i)〜(v)のいずれかの製造方法。
(vii)Ｒ¹基およびＲ²基を脱離させる反応が、酸性条件下における反応または水素存在下における接触還元反応である上記(i)の製造方法。
(viii)ホスフィン化合物がトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンであり、ジアゾ化合物がアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである上記(ii)の製造方法。
(ix)還元剤が、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである上記(iv)の製造方法。

(x)式（２）で表される化合物またはその塩。

［式（２）中、Ｒ²はアリールアルキル基、アリールアルキルオキシアルキル基または置換シリル基を示し、Ｒ¹は水素原子またはＲ²と同じ基を示す。］

(xi)式（３）で表される化合物またはその塩。

［式（３）中、Ｒ²はアリールアルキル基、アリールアルキルオキシアルキル基または置換シリル基を示し、Ｒ¹は水素原子またはＲ²と同じ基を示す。］

(xii)式（４）で表される化合物またはその塩。

［式（４）中、Ｒ²はアリールアルキル基、アリールアルキルオキシアルキル基または置換シリル基を示し、Ｒ¹は水素原子またはＲ²と同じ基を示す。］

(xiii)式（５）で表される化合物またはその塩。

［式（５）中、Ｒ²はアリールアルキル基、アリールアルキルオキシアルキル基または置換シリル基を示し、Ｒ¹は水素原子またはＲ²と同じ基を示す。］

(xiv)Ｒ²が、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基またはベンジルオキシメチル基である、上記(x)〜(xiii)のいずれかの化合物またはその塩。

(xv)８−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン、
６−[２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル]−５−ヒドロキシメチル−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、
５−ヒドロキシメチル−６−[２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル]−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、
[５−[(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)メチル]−６−[（２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）]−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリンおよび
[５−[(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)メチル]−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
からなる群から選ばれる化合物またはその塩。

本発明によれば、１、２−ジヒドロキノリン誘導体またはその塩の６位フェニル基上のヒドロキシ基をｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基またはベンジルオキシメチル基などの特定の保護基で保護することにより、各製造中間体をカラムクロマトグラフィーによる精製工程を必要とすることなく、ろ過および洗浄工程によって単離、精製し、式（７）で表される化合物またはその塩を良好な収率で、工業的に製造する方法を提供できる。また、当該保護基を用いることにより、高収率で６−フェニル基上のヒドロキシ基の保護化、その脱保護化をする製造方法を提供できる。さらに、製造中間体として新規な１，２−ジヒドロキノリン誘導体またはその塩を提供できる。

本明細書中で使用される原子、基、環などの定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲および特に好ましい範囲にも準用することができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の直鎖または分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基などが挙げられる。
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基または２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられる。

「アリールアルキル基」とは、低級アルキル基の水素原子が１または複数のアリール基で置換された基を示す。具体例として、ベンジル基、ブロモベンジル基、クロロベンジル基、ニトロベンジル基、ジニトロベンジル基、ジクロロベンジル基、ジフルオロベンジル基、フルオラスサルコキシベンジル基、トリメチルシリルメチルベンジル基、シアノベンジル基、ｐ−フェニルベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、３,４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル基、５−ジベンゾスベリル基、α−ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ジ(ｐ−メトキシフェニル)フェニルメチル基、トリ(ｐ−メトキシフェニル)メチル基、４−（４’−ブロモフェナシロキシフェニル）ジフェニルメチル基、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフェタリミドフェニル）メチル基、４，４’，４’’−トリス（レブリノイロキシフェニル）メチル基、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイロキシフェニル）メチル基、３−（イミダゾ−ル−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル基、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル基、９−アントリルメチル基、９−（９−フェニル）キサンセニル基、９−フェニルチオキサンセニル基、２，６−ジメチルベンジル基、２，４−ジメチルベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、４−（ジメチルアミノ）カルボニルベンジル基、４−メチルスルフィニルベンジル基、ペンタジエニルニトロベンジル基、２−フェニル−２−プロピル基、ｐ−アクリルアミノベンジル基、ｐ−アジドベンジル基、４−アジド−３−クロロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ｐ−シルエタニルベンジル基、４−アセトキシベンジル基、4−(２−トリメチルシリル)エトキシメトキシベンジル基、ピレニルメチル基、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルペンチル基、トリフェニルメチル基などが挙げられる。

「アリールアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリールアルキル基で置換された基を示す。具体例として、ベンジルオキシ基、ブロモベンジルオキシ基、クロロベンジルオキシ基、ニトロベンジルオキシ基、ジニトロベンジルオキシ基、ジクロロベンジルオキシ基、ジフルオロベンジルオキシ基、フルオラスサルコキシベンジルオキシ基、トリメチルシリルメチルベンジルオキシ基、ｐ−シアノベンジルオキシ基、ｐ−フェニルベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基、ｍ−メトキシベンジルオキシ基、３，４−ジメトキシベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリルオキシ基、５−ジベンゾスベリルオキシ基、α−ナフチルジフェニルメチルオキシ基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルオキシ基、ジ(ｐ−メトキシフェニル)フェニルメチルオキシ基、トリ(ｐ−メトキシフェニル)メチルオキシ基、４−（４’−ブロモフェナシロキシフェニル）ジフェニルメチルオキシ基、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフェタリミドフェニル）メチルオキシ基、４，４’，４’’−トリス（レブリノイロキシフェニル）メチルオキシ基、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイロキシフェニル）メチルオキシ基、３−（イミダゾ−ル−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチルオキシ基、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチルオキシ基、９−アントリルオキシ基、９−（９−フェニル）キサンセニルオキシ基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルオキシ基、２，６−ジメチルベンジルオキシ基、２，６−ジクロロベンジルオキシ基、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジルオキシ基、４−メチルスルフィニルベンジルオキシ基、ペンタジエニルニトロベンジルオキシ基、２−フェニル−２−プロピルオキシ基、ｐ−アクリルアミノベンジルオキシ基、ｐ−アジドベンジルオキシ基、４−アジド−３−クロロベンジルオキシ基、トリフルオロメチルベンジルオキシ基、ｐ−シルエタニルベンジルオキシ基、４−アセトキシベンジルオキシ基、4−(２−トリメチルシリル)エトキシメトキシベンジルオキシ基、ピレニルメチルオキシ基、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルペンチルオキシ基、トリフェニルメチルオキシ基などが挙げられる。

「アリールアルキルオキシアルキル基」とは、低級アルキル基の水素原子がアリールアルキルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、ベンジルオキシメチル基、ブロモベンジルオキシメチル基、クロロベンジルオキシメチル基、ニトロベンジルオキシ基メチル、ジニトロベンジルオキシメチル基、２−ベンジルオキシエチル基、ジクロロベンジルオキシメチル基、ジフルオロベンジルオキシメチル基、フルオラスサルコキシベンジルオキシメチル基、トリメチルシリルメチルベンジルオキシメチル基、ｐ−シアノベンジルオキシメチル基、ｐ−フェニルベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、ｍ−メトキシベンジルオキシメチル基、３，４−ジメトキシベンジルオキシメチル基、ジフェニルメチルオキシメチル基、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリルオキシメチル基、５−ジベンゾスベリルオキシメチル基、α−ナフチルジフェニルメチルオキシメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルオキシメチル基、ジ(ｐ−メトキシフェニル)フェニルメチルオキシメチル基、トリ(ｐ−メトキシフェニル)メチルオキシメチル基、４−（４’−ブロモフェナシロキシフェニル）ジフェニルメチルオキシメチル基、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフェタリミドフェニル）メチルオキシメチル基、４，４’，４’’−トリス（レブリノイロキシフェニル）メチルオキシメチル基、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイロキシフェニル）メチルオキシメチル基、３−（イミダゾ−ル−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチルオキシメチル基、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチルオキシメチル基、９−アントリルオキシメチル基、９−（９−フェニル）キサンセニルオキシメチル基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルオキシメチル基、２，６−ジメチルベンジルオキシメチル基、２，６−ジクロロベンジルオキシメチル基、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジルオキシメチル基、４−メチルスルフィニルベンジルオキシメチル基、ペンタジエニルニトロベンジルオキシメチル基、２−フェニル−２−プロピルオキシメチル基、ｐ−アクリルアミノベンジルオキシメチル基、ｐ−アジドベンジルオキシメチル基、４−アジド−３−クロロベンジルオキシメチル基、トリフルオロメチルベンジルオキシメチル基、ｐ−シルエタニルベンジルオキシメチル基、フェネチルオキシメチル基、フェネチルオキシエチル基、フェニルプロピルオキシメチル基、フェニルペンチルオキシメチル基、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル基、２−メトキシベンジルオキシメチル基などが挙げられる。

「アリールオキシアルキル基」とは低級アルキル基の水素原子がアリールオキシアルキル基で置換された基を示す。具体例として、（４−メトキシフェノキシ）メチル基などが挙げられる。
「置換シリル基」とは、低級アルキル基またはフェニル基より選択される任意の置換基を３つ有するシリル基を示す。具体例として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、２−ノルボルニルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルシリルメチル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル基、トリス（トリメチルシリル）シリル基、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル基、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル基、１，１，３，３−テトライソプロピル−３−［２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ］ジシロキサン−１−イル基、フルオラスシリル基、トリイソプロピルシリル基、などが挙げられる。

「脱離基」とは、反応により脱離する置換基を示す。具体例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、クロロメチルスルホキシオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリクロロアセトイミデートなどが挙げられる。
式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）で表される化合物、本発明方法において使用する原料、試薬は、酸または塩基と「塩」を形成してもよい。具体例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、炭酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、銅、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカインまたはＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。

式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）で表される化合物、本発明方法において使用する原料、試薬は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）で表される化合物、本発明方法において使用する原料、試薬に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、その異性体も本発明の範囲に含まれる。
式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）で表される化合物、本発明方法において使用する原料、試薬にプロトン互変異性が存在する場合は、その互変異性体も本発明に含まれる。
式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）で表される化合物、本発明方法において使用する原料、試薬、それらの水和物または溶媒和物は結晶であってもよく、該結晶に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件および状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形およびその過程全体を意味する。

以下、本発明の製造方法について説明する。
＜工程１＞

工程１は、式（１）で表される化合物またはその塩を酸、塩基およびハロゲン化物からなる群から選択される少なくとも１種の存在下で、式（ａ）Ｒ²Ｘで表される化合物またはその塩と反応させて、式（２）で表される化合物またはその塩を製造する工程である。なお、式（１）で表される化合物またはその塩は、国際公開２００８／０５９８６５号パンフレットに記載された方法に従って得ることができる。

式（ａ）および（２）中、Ｒ²はベンジル基、ブロモベンジル基、クロロベンジル基、ニトロベンジル基、ジニトロベンジル基、ジクロロベンジル基、ジフルオロベンジル基、フルオラスサルコキシベンジル基、トリメチルシリルメチルベンジル基、シアノベンジル基、シアノベンジル基、ｐ−フェニルベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、３,４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル基、５−ジベンゾスベリル基、α−ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ジ(ｐ−メトキシフェニル)フェニルメチル基、トリ(ｐ−メトキシフェニル)メチル基、４−（４’−ブロモフェナシロキシフェニル）ジフェニルメチル基、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフェタリミドフェニル）メチル基、４，４’，４’’−トリス（レブリノイロキシフェニル）メチル基、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイロキシフェニル）メチル基、３−（イミダゾ−ル−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル基、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル基、９−アントリルメチル基、９−（９−フェニル）キサンセニル基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル基、２，６−ジメチルベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、４−（ジメチルアミノ）カルボニルベンジル基、４−メチルスルフィニルベンジル基、ペンタジエニルニトロベンジル基、２−フェニル−２−プロピル基、ｐ−アクリルアミノベンジル基、ｐ−アジドベンジル基、４−アジド−３−クロロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ｐ−シルエタニルベンジル基、４−アセトキシベンジル基、4−(２−トリメチルシリル)エトキシメトキシベンジル基、ピレニルメチル基、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルペンチル基、トリフェニルメチル基などのアリールアルキル基；ベンジルオキシメチル基、ブロモベンジルオキシメチル基、クロロベンジルオキシメチル基、ニトロベンジルオキシ基メチル、ジニトロベンジルオキシメチル基、２−ベンジルオキシエチル基、ジクロロベンジルオキシメチル基、ジフルオロベンジルオキシメチル基、フルオラスサルコキシベンジルオキシメチル基、トリメチルシリルメチルベンジルオキシメチル基、ｐ−シアノベンジルオキシメチル基、ｐ−フェニルベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、ｍ−メトキシベンジルオキシメチル基、３，４−ジメトキシベンジルオキシメチル基、ジフェニルメチルオキシメチル基、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリルオキシメチル基、５−ジベンゾスベリルオキシメチル基、α−ナフチルジフェニルメチルオキシメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルオキシメチル基、ジ(ｐ−メトキシフェニル)フェニルメチルオキシメチル基、トリ(ｐ−メトキシフェニル)メチルオキシメチル基、４−（４’−ブロモフェナシロキシフェニル）ジフェニルメチルオキシメチル基、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフェタリミドフェニル）メチルオキシメチル基、４，４’，４’’−トリス（レブリノイロキシフェニル）メチルオキシメチル基、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイロキシフェニル）メチルオキシメチル基、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチルオキシメチル基、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチルオキシメチル基、９−アントリルオキシメチル基、９−（９−フェニル）キサンセニルオキシメチル基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルオキシメチル基、２，６−ジメチルベンジルオキシメチル基、２，６−ジクロロベンジルオキシメチル基、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジルオキシメチル基、４−メチルスルフィニルベンジルオキシメチル基、ペンタジエニルニトロベンジルオキシメチル基、２−フェニル−２−プロピルオキシメチル基、ｐ−アクリルアミノベンジルオキシメチル基、ｐ−アジドベンジルオキシメチル基、４−アジド−３−クロロベンジルオキシメチル基、トリフルオロメチルベンジルオキシメチル基、ｐ−シルエタニルベンジルオキシメチル基、フェネチルオキシメチル基、フェネチルオキシエチル基、フェニルプロピルオキシメチル基、フェニルペンチルオキシメチル基、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル基、２−メトキシベンジルオキシメチル基、などのアリールアルキルオキシアルキル基；（４−メトキシフェノキシ）メチル基、などのアリールオキシアルキル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、２−ノルボルニルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルシリルメチル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル基、トリス（トリメチルシリル）シリル基、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル基、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル基、１，１，３，３−テトライソプロピル−３−［２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ］ジシロキサン−１−イル基、フルオラスシリル基、トリイソプロピルシリル基、などの置換シリル基を挙げることができ、好ましくはベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基またはベンジルオキシメチル基、より好ましくは、ｐ−メトキシベンジルオキシ基またはベンジルオキシメチル基である。

式（１）中、Ｒ¹は水素原子を示す。
式（２）中、Ｒ¹は水素原子またはＲ²を示す。
式（ａ）中、Ｘは脱離基を示し、反応により脱離する置換基であればいずれであってもよく、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、クロロメチルスルホキシオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリクロロアセトイミデート、カルボニルジオキシフェニルなどが挙げることができ、好ましくはハロゲン原子、さらに好ましくは塩素原子である。
式（ａ）Ｒ²Ｘで表される化合物またはその塩は、式（１）で表される化合物またはその塩に対し１当量以上、好ましくは１〜２当量、さらに好ましくは１．２〜１．５当量用いられる。

この工程で使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素、フッ酸などの無機酸類；トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アミノスルホン酸などの有機酸類；三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどのルイス酸などを挙げることができる。
この工程で使用する酸は、式（１）で表される化合物またはその塩に対し１当量以上、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは２〜３当量用いられる。

この工程で使用する塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムなどのアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などの有機塩基類を挙げることができ、好ましくはアルカリ金属炭酸塩類であり、さらに好ましくは炭酸カリウムである。

この工程で使用する塩基は、式（１）で表される化合物またはその塩に対し１当量以上、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは２〜３当量用いられる。
この工程で使用するハロゲン化物としては、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、三ヨウ化アンチモン、三ヨウ化窒素、三ヨウ化ヒ素、三ヨウ化物、三ヨウ化ホウ素臭化カリウム、四ヨウ化ケイ素、テトラヨード水銀(II)酸カリウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化アルミニウム、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化イットリウム(III)、ヨウ化カドミウム、ヨウ化ガリウム(III)、ヨウ化カルシウム、ヨウ化銀(I)、ヨウ化クロム 、二ヨウ化ゲルマニウム、ヨウ化コバルト(II)、ヨウ化サマリウム(II)、ヨウ化ジルコニウム(IV)、ヨウ化水銀、ヨウ化水銀(II)、ヨウ化水銀(I)、ヨウ化水素、ヨウ化スズ、ヨウ化スズ(II)、ヨウ化ストロンチウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化タンタル(V)、ヨウ化鉄(II)、ヨウ化銅(I)、ヨウ化トリウム(IV)、ヨウ化鉛(II)、ヨウ化ニオブ(V)、ヨウ化ニッケル(II)、ヨウ化バナジウム(III)、ヨウ化バリウム、ヨウ化ベリリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化マンガン(II)、ヨウ化ルビジウムなどのヨウ化物類；臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化リチウム、三臭化アンチモン、三臭化ヒ素 、三臭化ホウ素、三臭化ヨウ素、臭化亜鉛、臭化アルミニウム、臭化アンモニウム、臭化カドミウム、臭化カルシウム、臭化金(III)、臭化銀(I)、臭化コバルト(II)、臭化水銀(II)、臭化ストロンチウム、臭化セシウム、臭化鉄(III)、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化銅(I)、臭化鉛(II)、臭化ニッケル(II)、臭化白金(II)、臭化白金(IV)、臭化バナジウム(III)、臭化バリウム、臭化ベリリウム、臭化マグネシウム、臭化ラジウム、臭化ルビジウムなどの臭化物類を挙げることができ、好ましくは、ヨウ化物類であり、さらに好ましくはヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化リチウムである。

この工程で使用するハロゲン化物は、式（１）で表される化合物またはその塩に対し０．１当量以上、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１〜３当量用いられる。
この工程で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエ−テル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの低級アルキルカルボン酸エステル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール類；水；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくはアミド類と水であり、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水である。

反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、０℃から１００℃で行なわれ、好ましくは、０℃から５０℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間で、好ましくは、５分から５時間である。
目的化合物は、反応終了後、反応液を放冷させ、氷冷下で撹拌しながら、水、アンモニア水、メタノールなどの溶媒を添加し、析出した固体を濾過するか、または抽出操作を行い、濃縮後得られた残渣にトルエン、酢酸エチルなどの再結晶可能な溶媒を添加して析出した固体をろ過、乾燥することで得ることができる。なお、析出した固体をろ過した後、トルエン、酢酸エチル、水などで洗浄することが好ましい。
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿などによって精製することができる。

＜工程２＞

工程２は、式（２）で表される化合物またはその塩を還元剤を用いて還元処理して、式（３）で表される化合物またはその塩を製造する工程である。
式（２）および（３）中、Ｒ¹およびＲ²は上記＜工程１＞で記載したＲ¹およびＲ²の定義と同一である。
この工程で使用する還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムなどのヒドリド試薬などが挙げられ、好ましくは水素化アルミニウム化合物、より好ましくは水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。工業的にさらに好ましくは、水素化ビス（２−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムである。
上記還元剤は、式（２）で表される化合物またはその塩に対して、１当量以上、好ましくは１〜１０当量用いられる。

この工程で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエ−テル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの低級アルキルカルボン酸エステル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール類；水；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくはテトラヒドロフランである。

反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、０℃から１００℃で行なわれ、好ましくは、０℃から５０℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間で、好ましくは、５分から５時間である。
目的化合物は、反応終了後、反応液を放冷させ、氷冷下で撹拌しながら、水、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液などの溶媒を添加し、析出した固体を濾過するか、または抽出操作を行い、濃縮後得られた残渣に２−ブタノール、酢酸エチル、トルエンなどの再結晶可能な溶媒を添加して析出した固体をろ過、乾燥することで得ることができる。なお、析出した固体をろ過した後、トルエン、酢酸エチル、２−ブタノールなどで洗浄することが好ましい。
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿などによって精製することができる。

＜工程３＞

工程３は、式（３）で表される化合物またはその塩を酸または塩基存在下で、式（ｂ）ＭｅＹで表される化合物またはその塩と反応させて、式（４）で表される化合物またはその塩を製造する工程である。

式（３）および（４）中、Ｒ¹およびＲ²は上記＜工程１＞で記載したＲ¹およびＲ²の定義と同一である。
式（ｂ）中、Ｍｅはメチル基、Ｙは脱離基を示し、反応により脱離する置換基であればいずれであってもよく、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、クロロメチルスルホキシオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基などが挙げることができ、好ましくはハロゲン原子、さらに好ましくはヨウ素原子である。
この工程で使用する式（ｂ）ＭｅＹで表される化合物またはその塩は、式（３）で表される化合物またはその塩に対し１当量以上、好ましくは１〜２当量用いられる。
この工程で使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素、フッ酸などの無機酸類；トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アミノスルホン酸などの有機酸類；三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどのルイス酸などを挙げることができる。
この工程で使用する酸は、式（３）で表される化合物またはその塩に対し１当量以上、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは２〜３当量用いられる。

この工程で使用する塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムなどのアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基類を挙げることができ、好ましくはアルカリ金属炭酸塩類であり、さらに好ましくは炭酸カリウムである。
この工程で使用する塩基は、式（３）で表される化合物またはその塩に対し１当量以上、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１〜３当量用いられる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエ−テル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの低級アルキルカルボン酸エステル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール類；水；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の混合溶媒である。

反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−７８℃から１００℃で行なわれ、好ましくは、−１０℃から５０℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間で、好ましくは、５分から５時間である。
目的化合物は、反応終了後、反応液を放冷させ、氷冷下で撹拌しながら、水、アンモニア水、メタノールなどの溶媒を添加し、析出した固体を濾過するか、または抽出操作を行い、濃縮後得られた残渣にｎ−ヘプタン、酢酸エチルなどの再結晶可能な溶媒を添加して析出した固体をろ過、乾燥することで得ることができる。なお、析出した固体をろ過した後、酢酸エチル、ｎ−ヘプタンなどで洗浄することが好ましい。
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿などによって精製することができる。

＜工程４＞

工程４は、式（４）で表される化合物またはその塩と、式（ｃ）で表される化合物またはその塩とを、ホスフィン化合物およびジアゾ化合物存在下反応させて、式（５）で表される化合物またはその塩を製造する工程である。

式（４）および（５）中、Ｒ¹およびＲ²は上記＜工程１＞で記載したＲ¹およびＲ²の定義と同一である。
この工程では、式（４）で表される化合物またはその塩１当量当たり、式（ｃ）で表される化合物またはその塩を１当量以上、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１〜２当量用いられる。
この工程で使用するホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、４−ジフェニルホスフィノメチルポリスチレン樹脂、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、フェノキシジフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィンなどが挙げることができ、好ましくはトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン、さらに好ましくはトリブチルホスフィンである。
上記ホスフィン化合物は、式（４）で表される化合物またはその塩に対し１当量以上、好ましくは１〜５当量用いられる。

この工程で使用するジアゾ化合物としては、例えば１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、アゾジカルボン酸ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジメチルなどが挙げることができ、好ましくはアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピル、さらに好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである。
上記ジアゾ化合物は、式（４）で表される化合物またはその塩に対し１当量以上、好ましくは１〜５当量用いられる。
なお、ホスフィン化合物およびジアゾ化合物の代わりに、シアノメチレントリブチルホスホランなどの試薬を用いることができる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエ−テル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの低級アルキルカルボン酸エステル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール類；水；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくはテトラヒドロフランである。

反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１０℃から使用する溶媒の沸点の範囲であるが、０℃〜４０℃が好ましい。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間で、好ましくは、５分から５時間である。
目的化合物は、反応終了後、反応液を放冷させ、氷冷下で撹拌しながら、イソプロピルアルコールなどの溶媒を添加し、析出した固体を濾過するか、または抽出操作を行い、濃縮後得られた残渣にイソプロピルアルコール、酢酸エチルなどの再結晶可能な溶媒を添加して析出した固体をろ過、乾燥することで得ることができる。なお、析出した固体をろ過した後、酢酸エチル、イソプロピルアルコールなどで洗浄することが好ましい。
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿などによって精製することができる。

＜工程５＞

工程５は、式（５）で表される化合物またはその塩を、Ｒ¹基とＲ²基を脱離させる反応（但し、Ｒ¹基を脱離させる場合には、Ｒ¹基は水素原子ではないことを条件とする）に付して、式（６）で表される化合物またはその塩を製造する工程である。
式（５）中、Ｒ¹およびＲ²は上記＜工程１＞で記載したＲ¹およびＲ²の定義と同一である。

Ｒ¹基とＲ²基を脱離させる反応（但し、Ｒ¹基を脱離させる場合には、Ｒ¹基は水素原子ではないことを条件とする）とは、いわゆる脱保護反応であり、通常の方法により行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００７を参照）。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素、フッ酸、塩化水素などの無機酸類；トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アミノスルホン酸などの有機酸類；三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどのルイス酸などを用いた酸性条件下における反応、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムなどを用いた反応またはメタノール、エタノールなどのアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸などの脂肪酸あるいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒中、パラジウム炭素、白金、ラネーニッケルなどの触媒を用いた水素存在下における接触還元反応などが挙げることができ、好ましくは塩酸を用いた酸性条件下における反応である。この工程で使用する酸は、式（５）で表される化合物またはその塩に対し１当量以上、好ましくは１〜２０当量、さらに好ましくは５〜１０当量用いられる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエ−テル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの低級アルキルカルボン酸エステル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール類；水；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは酢酸エチル、さらに好ましくは酢酸エチルとメタノールの混合溶媒である。

反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−７８℃から１００℃で行なわれ、好適には、−２０℃から７０℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間で、好ましくは、５分から５時間である。
目的化合物は、反応液に析出した固体をろ過し、乾燥して得ることができる。なお、反応液に析出した固体をろ過した後、酢酸エチルなどの有機溶媒で洗浄することが好ましい。
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿などによって精製することができる。

＜工程６＞

工程６は、式（６）で表される化合物またはその塩を塩基存在下で、式（ｄ）［式（ｄ）中、Ｚは脱離基を示す。］で表される化合物またはその塩と反応させて、式（７）で表される化合物またはその塩の製造する工程である。

式（ｄ）中、Ｚは脱離基を示し、反応により脱離する置換基であればいずれであってもよく、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、クロロメチルスルホキシオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基などが挙げることができ、好ましくはハロゲン原子、さらに好ましくは塩素原子である。
この工程では、式（６）で表される化合物またはその塩１当量当たり、式（ｄ）で表される化合物またはその塩を１当量以上、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１〜２当量用いられる。

この工程で使用する塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムなどのアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基類を挙げることができ、好ましくは有機塩基類であり、さらに好ましくはトリエチルアミンである。 この工程で使用する塩基は、式（６）で表される化合物またはその塩に対し１当量以上、好ましくは１〜１０当量、さらに好ましくは２〜３当量用いられる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエ−テル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブタノールなどの低級アルキルカルボン酸エステル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール類；水；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくはエーテル類、さらに好ましくはテトラヒドロフランである。

反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−７８℃から１００℃で行なわれ、好ましくは、−２０℃から７０℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間で、好ましくは、５分から５時間である。
目的化合物は、反応終了後、反応液を放冷させ、氷冷下で撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム水溶液などの溶媒を添加し、析出した固体を濾過するか、または抽出操作を行い、濃縮後得られた残渣に低級アルコール類、低級アルキルカルボン酸エステル類などの再結晶可能な溶媒を添加して析出した固体をろ過、乾燥することで得ることができる。なお、析出した固体をろ過した後、低級アルコール類、低級アルキルカルボン酸エステル類などで洗浄することが好ましい。
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿などによって精製することができる。
以下に、本発明の製造例を示す。なお、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

[実施例１]
＜８−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（化合物２）＞

８−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（特許文献１、１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、更に４−メトキシベンジルクロリド（０．５８ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）を加え外温４０℃で５時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、氷冷下で撹拌し水（３０．０ｍＬ）を加えて析出した固体をろ過した。ろ取物を更に水（８．００ｍＬ）で洗浄後、乾燥して標記化合物（１．３９ｇ、収率８７％）を得た。

＜６−[２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル]−５−ヒドロキシメチル−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（化合物３）＞

８−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（２．５０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ）の混合液を外温氷冷にて撹拌した。内温が５℃以下になったところで水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム−７０％トルエン溶液（４．９０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）の混合溶液を加え、外温４０℃にて２時間加熱撹拌した。反応液を放冷後氷冷下で撹拌し、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（５．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）と水（５０．０ｍＬ）の混合溶液を加え３０分間撹拌した後に、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄後、更に水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した後に有機層を取り纏め、水（２５ｍｌ）、飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し酢酸エチル（７．５０ｍｌ）を加え外温０℃で１６時間撹拌後、析出した固体をろ過した。ろ取物を更に酢酸エチル（２．００ｍＬ）で洗浄後、乾燥して標記化合物（１．５７ｇ、収率６２％）を得た。

＜５−ヒドロキシメチル−６−[２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル]−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（化合物４）＞

６−[２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル]−５−ヒドロキシメチル−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２．６６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）溶液に、水（２．００ｍＬ）、炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合溶液を外温０℃で冷却し、ヨウ化メチル（０．５７ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）を分割で添加し２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３２．０ｍＬ）、イソプロピルエーテル（３２．０ｍＬ）、水（５３．２ｍＬ）を加え分液した。この水層を酢酸エチル−イソプロピルエーテル（１：１、２８．０ｍＬ）で２回抽出した。全ての有機層を合わせ、水（２７．０ｍＬ）×２、２５％食塩水（２７．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固した後、酢酸エチル（５．３０ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（２１．３ｍＬ）を加え外温０℃で１時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ取物を更に酢酸エチル（２．００ｍＬ）−ｎ−ヘプタン（２．００ｍＬ）混合液で洗浄後、乾燥して標記化合物（２．４５ｇ、収率８９％）を得た。

＜[５−[(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)メチル]−６−[（２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）]−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（化合物５）＞

５−ヒドロキシメチル−６−[２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル]−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（１．２０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４．０ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−２−メチルフェノール（０．３７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（１．００ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）の混合溶液を外温０℃で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７９ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、外温２０℃で２時間２０分攪拌した。反応液を濃縮後、イソプロピルアルコール（６．００ｍＬ）を加え、外温０℃で１６時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ取物を更にイソプロピルアルコール（３．００ｍＬ）で洗浄した。固体を取り出し、酢酸エチル（２．００ｍＬ）加え外温５０℃で１時間攪拌した後、外温０℃で１時間攪拌し、析出した固体をろ過した。ろ取物を更に酢酸エチル（２．００ｍＬ）で洗浄後、乾燥して標記化合物（０．８０ｇ、収率５３．１％）を得た。

＜[５−[(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)メチル]−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン 塩酸塩（化合物６）＞

[５−[(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)メチル]−６−[（２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）]−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（０．６５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５．５０ｍＬ）、メタノール（１．３０ｍＬ）溶液を外温０℃で冷却し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル液（１．５０ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加し、外温５０℃で２時間３０分攪拌した。反応液を室温へ戻し、酢酸エチル（４．６０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ取物を更に酢酸エチル（４．００ｍＬ）で洗浄後、乾燥して標記化合物（０．４９ｇ、収率８８．４％）を得た。

＜５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン 塩酸塩（化合物６）別法＞

５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（２．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４５．０ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−２−メチルフェノール（０．６３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（１．６５ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）の混合溶液を外温０℃で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３４ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間１４分間攪拌した。反応液にメタノール（１０．０ｍＬ）を加え濃縮後、酢酸エチル（８０．０ｍＬ）、水（８０．０ｍＬ）を加え抽出した。有機層に水（８０．０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮残差に酢酸エチル（１０．０ｍＬ）、メタノール（１０．０ｍＬ）溶液を氷冷で冷却し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル液（５．６０ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、外温４０℃で２時間２分間攪拌した。反応液を室温へ戻し濃縮し、酢酸エチル（８．００ｍＬ）を加え、外温４℃で１９時間１０分間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ取物を更に酢酸エチル（６．００ｍＬ）で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して標記化合物（１．２１ｇ、収率５７％）を得た。

＜４−[５−[(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)メチル]−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチル−６−キノリニル]−３−メトキシフェニル ２−フランカルボン酸（化合物７）＞

[５−[(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)メチル]−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン 塩酸塩（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５０ｍＬ）溶液を外温０℃で冷却し、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、２−フロイルクロライド（０．０８ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間３０分攪拌した。反応液を０℃へ冷却し、酢酸エチル（３．５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム ０．２９ｇ、水 ５．３０ｍL）を加え分液した。この有機層を５％食塩水（９．００ｍＬ）で５回洗浄した。有機層を濃縮乾固した後、酢酸エチル（０．３７ｍＬ）、イソプロピルアルコール（１．１０ｍＬ）を加え外温５０℃で１５分間攪拌し溶解後、室温へ戻し、１６時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ取物を更にイソプロピルアルコール（１．４０ｍＬ）で洗浄後、乾燥して標記化合物（０．２５ｇ、収率６３％）を得た。

＜８−ベンジルオキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（化合物８）＞

８−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（特許文献１、２．５０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）と無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３．０ｍＬ）の混液を氷冷にて撹拌した。内温が０．２℃になったところで６０％水素化ナトリウム（０．３２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。反応液にベンジルクロロメチルエーテル（１．２５ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）加え、室温で１時間４２分間撹拌した。反応液を氷冷にて水（５０．０ｍＬ）、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）加え抽出した。水層を酢酸エチル（１５．０ｍＬ）で抽出後、有機層を取り纏め、水（５０．０ｍｌ）で４回洗浄後し、有機層を濃縮した。濃縮残差にメタノール（７．５ｍＬ）を加え、濃縮する操作を２回を行い、メタノール（７．５ｍＬ）を加え、氷冷にて１時間撹拌した。反応液中の固体をろ過、メタノール（９．０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物（２．９１ｇ、収率８４％）を得た。

＜５−ヒドロキシメチル−６−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物９）＞

８−ベンジルオキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（２．５０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）の混合液を外温氷冷にて撹拌した。内温が０．９℃以下になったところで水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム−７０％トルエン溶液（５．０１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）の混合溶液を加え、外温４０℃にて２時間１３分間加熱撹拌した。反応液を放冷後氷冷下で撹拌し、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（５．５１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）と水（５０．０ｍＬ）の混合溶液を加え１０分間撹拌した後に、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて抽出した。水層を酢酸エチル（７．５０ｍｌ）で３回抽出後、有機層を取り纏め、水（５０．０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮しトルエン（７．５０ｍｌ）を加え濃縮する操作を３回行い、濃縮残差にトルエン（５．００ｍｌ）を加え外温４℃で１４時間４０分間撹拌後、析出した固体をろ過した。ろ取物を更にトルエン−ノルマルヘプタン（１：１、８．００ｍＬ）で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して標記化合物（１．６４ｇ、収率６５％）を得た。

＜５−ヒドロキシメチル−６−（２−メトキシ−４−ベンジルオキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（化合物１０）＞

５−ヒドロキシメチル−６−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシメトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（１．５０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、水（１．１４ｍＬ）の混合溶液を外温０℃で冷却し、ヨウ化メチル（０．２３ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し２２時間５分間攪拌した。反応液に水（３０．０ｍＬ）、酢酸エチル（３６．０ｍＬ）を加え分液した。この水層を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で２回抽出した。全ての有機層を合わせ、水（１５．０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を濃縮後、トルエン（４．５０ｍＬ）を加え濃縮する操作を３回行い、トルエン（２．５０ｍＬ）、ノルマルヘプタン（５．００ｍＬ）を加え外温４℃で２０時間２０分間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ取物を更にトルエン−ノルマルヘプタン（１：４、１０．０ｍＬ）混合液で洗浄後、乾燥して標記化合物（１．２６ｇ、収率８１％）を得た。

［比較例］
１、２−ジヒドロキノリン誘導体の６位フェニル基上のヒドロキシ基をベンゾイル基で保護した場合の比較例を以下に示す。
＜８−ベンゾイルオキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（比較化合物１）＞

８−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（特許文献１、２．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）とトリエチルアミン（２．００ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の混液を氷冷にて撹拌した。内温が５℃になったところでベンゾイルクロリド（０．８２ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を加え４０分間撹拌し室温に戻し２時間７分間撹拌した。反応液を氷冷にて冷却し内温６℃のところで水を固体が析出するまで加え、反応液中の固体をろ過、水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物（２．１４ｇ、収率８０％）を得た。

＜８−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン＞

８−ベンゾイルオキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン（１．００ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）と脱水テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）の混液を氷冷にて撹拌した。内温が０．９℃になったところで水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム−７０％トルエン溶液（２．１２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加え１時間４２分間撹拌した。反応液に酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（２．２０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）と水（２０．０ｍＬ）の混合溶液、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて抽出した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で４回抽出後、有機層を取り纏め、水（２５ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を濃縮し濃縮残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより標記化合物（０．６７ｇ、収率９０％）を得た。
即ち、１、２−ジヒドロキノリン誘導体の６位フェニル基上のヒドロキシ基をベンゾイル基で保護した化合物（比較化合物１）を還元処理した場合、ベンゾイル基が脱保護された化合物が得られた。

本発明によれば、１、２−ジヒドロキノリン誘導体またはその塩の６位フェニル基上のヒドロキシ基をｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基またはベンジルオキシメチル基などの特定の保護基で保護することにより、各製造中間体をカラムクロマトグラフィーによる精製工程を必要とすることなく、ろ過および洗浄工程によって単離、精製し、グルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する式（７）で表される化合物またはその塩を良好な収率で、工業的に製造でき、有用である。また、当該保護基を用いることにより、高収率で６−フェニル基上のヒドロキシ基の保護化、その脱保護化をすることができ、有用である。
また、式（７）で表される化合物またはその塩は、特許文献２に示されているように、炎症性疾患や免疫疾患の予防や治療剤の有効成分として有用である。

Claims (15)

1. 式（５）で表される化合物またはその塩から、Ｒ¹基とＲ²基を脱離させる工程、但し、Ｒ¹基を脱離させる場合には、Ｒ¹基は水素原子ではないことを条件とする、
   

   

   ［式（５）中、Ｒ¹は、水素原子またはＲ²と同じ基、Ｒ²は、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシアルキル基または置換シリル基を表す。］
   上記脱離工程で得られた式（６）で表される化合物またはその塩を塩基存在下で、
   

   

   式（ｄ）
   

   

   （ｄ）
   ［式（ｄ）中、Ｚは脱離基を示す。］
   で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、式（７）で表される化合物またはその塩の製造方法。
   

   
2. 式（５）で表される化合物またはその塩が、式（４）で表される化合物またはその塩を、
   

   

   ［式（４）中、Ｒ¹およびＲ²は式（５）において定義された通りである。］
   ホスフィン化合物およびジアゾ化合物存在下、
   式（ｃ）
   

   

   で表される化合物またはその塩と反応させて製造される請求項１記載の製造方法。
3. 式（４）で表される化合物またはその塩が、式（３）で表される化合物またはその塩を酸または塩基存在下で、
   

   

   ［式（３）中、Ｒ¹およびＲ²は式（５）において定義された通りである。］
   式（ｂ）：ＭｅＹ
   ［式（ｂ）中、Ｍｅはメチル基、Ｙは脱離基を示す。］
   で表される化合物またはその塩と反応させて製造される請求項２記載の製造方法。
4. 式（３）で表される化合物またはその塩が、式（２）で表される化合物またはその塩を、
   

   

   ［式（２）中、Ｒ¹およびＲ²は式（５）において定義された通りである。］
   還元剤を用いて還元処理して製造される請求項３記載の製造方法。
5. 式（２）で表される化合物またはその塩が、式（１）で表される化合物またはその塩を、
   

   

   [式（１）中、Ｒ¹は水素原子を示す。]
   酸、塩基およびハロゲン化物からなる群から選択される少なくとも１種の存在下で、式（ａ）で表される化合物またはその塩と反応させて製造される請求項４記載の製造方法。
   Ｒ²Ｘ （ａ）
   ［式（ａ）中、Ｒ²は式（５）において定義された通りであり、Ｘは脱離基を示す。］
6. Ｒ²が、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基またはベンジルオキシメチル基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
7. Ｒ¹基およびＲ²基を脱離させる反応が、酸性条件下における反応または水素存在下における接触還元反応である請求項１記載の製造方法。
8. ホスフィン化合物がトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンであり、ジアゾ化合物がアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである請求項２記載の製造方法。
9. 還元剤が、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである請求項４記載の製造方法。
10. 式（２）で表される化合物またはその塩。
    

    

    ［式（２）中、Ｒ²はアリールアルキル基、アリールアルキルオキシアルキル基または置換シリル基を示し、Ｒ¹は水素原子またはＲ²と同じ基を示す。］
11. 式（３）で表される化合物またはその塩。
    

    

    ［式（３）中、Ｒ²はアリールアルキル基、アリールアルキルオキシアルキル基または置換シリル基を示し、Ｒ¹は水素原子またはＲ²と同じ基を示す。］
12. 式（４）で表される化合物またはその塩。
    

    

    ［式（４）中、Ｒ²はアリールアルキル基、アリールアルキルオキシアルキル基または置換シリル基を示し、Ｒ¹は水素原子またはＲ²と同じ基を示す。］
13. 式（５）で表される化合物またはその塩。
    

    

    ［式（５）中、Ｒ²はアリールアルキル基、アリールアルキルオキシアルキル基または置換シリル基を示し、Ｒ¹は水素原子またはＲ²と同じ基を示す。］
14. Ｒ²が、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基またはベンジルオキシメチル基である、請求項１０〜１３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
15. ８−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−６−オキサ−１−アザクリセン−５−オン、
    ６−[２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル]−５−ヒドロキシメチル−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、
    ５−ヒドロキシメチル−６−[２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル]−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、
    [５−[(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)メチル]−６−[（２−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）]−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリンおよび
    [５−[(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)メチル]−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン
    からなる群から選ばれる化合物またはその塩。