FI58919C - Foerfarande foer framstaellning av pyrazolo(5,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydropyrazolo(5,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pyrazolo(5,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydropyrazolo(5,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- FI58919C FI58919C FI753046A FI753046A FI58919C FI 58919 C FI58919 C FI 58919C FI 753046 A FI753046 A FI 753046A FI 753046 A FI753046 A FI 753046A FI 58919 C FI58919 C FI 58919C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- isoquinoline
- alkoxy
- pyrazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
FSSPl [B] (11)^WULUTUSjULKAISU qftgig WA 1 J ' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT DOyly C(45) Patentti myönnetty 11 05 1981 . Patent .'nedclelat y (51) Kv.lk.3/b«t.CI.3 C 07 D 471/04· SUOMI —FINLAND (21) PmnttllMkMiiw-PMmtMwekntnc 7530½ (22) HakembpCM —Amttknlngadag 31*10.75 (23) AlkupUv·—Glkl(h«ttdi( 31.10.75 (41) Tullut |ulkls«kil — Bllvlt offantDg 2U. 05.76
Patentti· ia rekisterihallitus .... ........ . , . ,.
_ . , ' . , (44) Nlhtivlkilpsnon Ja kuuljulkstoun pvm.— 30.01.8l
Patent· och registerstyrwlsen ' AmSkan utlagd och utUkrtfw» public*r»d J
(32)(33)(31) Pyydatty etuolk·*»»—Bajlrd prlorltat 23.11.71*
Englanti-England(GB) 50855/7** (71) Gruppo Lepetit S.p.A., via Durando, 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Amedeo Qmodei-Sale’, Voghera, Pavia, Emilio Toia, Milano, Giulio Galliani, Milano, Leonard J. Lemer, Milano, Italia-Italien(lT) (7U) S.A. Munsterhielm (5U) Menetelmä antireproduktiivisen aktiviteetin omaavien pyratsolo/5,l-a7 isokinoliinien ja 5,6-dihydro-pyratsolo/5,l-a/isokinoliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av pyrazoloZ5,l~47isokino-liner och 5,6-dihydro-pyrazolo/5,l-$7isokinoliner med antireproduktiv aktivitet Tämä keksintö koskee uusia, kaksi rengastyppiatomia sisältäviä trisyklisiä johdannaisia ja menetelmää niiden valmistamiseksi. Uusien trisyklisten yhdisteiden yleinen kaava I on
!' N
-Χχ jossa ryhmä "-X-Y-" tarkoittaa ryhmää -GIi=CH- tai -CH^-CHp-, ja R on vety, (C-^-C^-alkoksi, hydroksi tai bentsyylioksi, on vety, metyyli, karboksi, karbo-OG-^-C^)-alkoksi, di-(C^-C^)-alkyyli-karbamoyyli tai hydroksimetyyli.
5891 9 Tämän keksinnön puitteisiin kuuluvat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on antireproduktiivinen aktiviteetti. Niillä on erityisesti huomattava yhdynnän ja implantaation jälkeinen antifertiliteettiaktiviteetti.
Selityksessä ja vaatimuksissa sanontanC-^-Cl+-alkyyli" ja osa ’’C^-C^-alkyyli" tarkoittaa haarautunutta tai lineaarista alifaattis-ta radikaalia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, bu-tyyliä, isobutyyliä ja tert.-butyyliä.
Sanonta " (C^-Cj+)-alkoksi" tarkoittaa haarautunutta tai lineaarista alkoksiryhmää, esim. metoksia, etoksia, propoksia, isopropoksia, isobutoksia ja tert.-butoksia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen aktiviteettiaste on sama kuin vapaiden emästen, joista ne valmistetaan helposti saattamalla emäs reagoimaan sopivan hapon kanssa. Sopivia tällaisia suoloja ovat mineraa-lihapposuolat, kuten esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti ja vastaavat, sekä orgaanisten happojen suolat kuten sukki-naatti, bentsoaatti, asetaatti, p-tolueenisulfonaatti, bentseenisulfo-naatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, sykloheksyylisul-fonaatti ja vastaavat.
Kun kaavassa I "-X-Y-" tarkoittaa ryhmää -CH=CH- on hetero-syklisen perusrengassysteemin nomenklatuuri ja numerointi seureava id 'fi n2 ogr pyratsolo[5,l-a|isokinoliini
Kun "-X-Y-" kaavassa I tarkoittaa ryhmää on rengassystee- min nomenklatuuri ja numerointi luonnollisesti sama kuin edellä, ainoa ero on prefiksi "5,6-dihydro-" ennen renkaan nimea.
Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset johdannaiset, joissa "-X-Y-" tarkoittaa ryhmää -CH-CH- tai 3 58919 -CH2-CH2- ja symboli R on fenyyliradikaalin 3* tai ^-asemassa, ja tarkoittaa vetyä, (C^-C^J-alkoksia, hydroksia, bentsyylioksia ja R^ on vety.
5,6-dihydro-pyratsolo[5,l-aJisokinoliinin, ts. sellaisten yhdisteiden valmistus, joissa "-X-Y-" on ryhmä -CH2-CH2-, tapahtuu siten, että 2-amino-3,l+-dihydro-l(2H)-isokinolinoni saatetaan reagoimaan bent-soyyliasetaatin kanssa, muodostunut Schiff'in emäs syklisoidaan 5,6--dihydro-pyratsolo ^5,1-äl isokinoliini-l-karboksihapoksi, j onka karbok-syyliryhmä muutetaan sitten muiksi ryhmän R1 määritelmän mukaisiksi ryhmiksi tavanomaisten menetelmien mukaan. Reaktion kulkua havainnollistetaan seuraavalla kaaviolla: COO-(C-. -Ck )-alkyyli I C00-(C-. -C, )-al- CHP I kyyli 1 " CHp CO 0 I 2 OG"%‘ Q —*
X R
R
·“ TtUU TlC^ - 00" —* CU" jossa R, R^ ja (C^-C^)-alkyyli tarkoittavat samaa kuin edellä.
Ensimmäinen reaktiovaihe suoritetaan keittämällä palautusjäähdyttäen orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa, pääasiassa ekvimolaarisia määriä kahta edellä mainittua reagenssia, happamen katalysaattorin, kuten p-tolueenisulfonihapon tai kloori vety-hapon läsnäollessa. Happokatalysaattori voidaan lisätä roakt.ioseokseen !+ 5891 9 sen suolan muodossa saman 2-amino-3j^-dihydro-l(2H)-isokinolinonin kanssa.
Näin saatu Schiff'in emäs syklisoidaan sitten 5,6-dihydro--pyratsolo [5,1-sTjisokinoliini-l-karboksyylihapoksi keittämällä palautus jäähdyttäen alemmassa alkanolissa vahvan emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetalli-alempialkoksidin läsnäollessa.
Karboksyylihappojohdannainen muutetaan sitten muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Railia on muu merkitys kuin karboksi. Esimerkiksi keittämällä palautusjäähdyttäen etanolissa väkevän rikkihapon kanssa saadaan dekarboksiloituja yhdisteitä (R^ = H).
Yhdisteet, joissa R·^ tarkoittaa di-(C^-C^)-alkyyli-karbamoyy-liä tai karbo-(C^-C1+)-alkoksia, saadaan muuttamalla karboksyylihappo vastaavaksi kloridiksi, joka puolestaan saatetaan reagoimaan di-(C-^-C^)--alkyyli-amiinien tai (C^-C^J-alkanolin kanssa. Karboksiryhmän este- röinti (C.-C, )-alkyylijodidilla dimetyyli formamidissa alkali-metalli- 1 *+ bikarbonaatin läsnäollessa on vaihtoehtoinen menetelmä karboksieste-reiden valmistamiseksi. |~R^ = karbo-(C-^-C^)-alkoksi] . Pelkistämällä esterit alkalimetallialuminiumhydridillä saadaan hydroksimetyylijohdannaisia (R^ = hydroksimetyyli). Muuttamalla hydroksimetyylifunktio halometyyliksi ja sen jälkeen hydraamalla alkalimetallihydrideillä ja alkalimetallialuminiumhydrideillä saadaan yhdisteitä, joissa R^ on metyyli.
Dehydraamalla 5,6-dihydro-pyratsolo ,1-aJ isokinoliineja saadaan vastaavia yhdisteitä, joissa "-X-Y-" on -CH=CH-, Sopivia dehydrausai-neita ovat N-bromiasetamidi, rikki, bromi, lyijytetra-asetaatti, mer-kuriasetaatti, kloraniili, diklooridisyaanikinoni ja mangaanidioksidi.
Reaktio suoritetaan yleensä liuottimen läsnäollessa, joka mieluimmin on inertti orgaaninen neste, kuten esimerkiksi bentseeni, di-oksaani, tetrahydrofuraani, hiilitetrakloridi tai vastaava. Dehydraus-aine voidaan lisätä samassa suhteessa kuin lähtöyhdiste tai huomattavasti suuremmassa molaarisessa ylimäärässä.
Kun saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa radikaali R on bentsyylioksi, tämä voidaan kulloinkin hydraamalla muuttaa vastaavaksi hydroksijohdannaiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan tämä viimemainittu yhdiste saada vastaavasta (C^-C^-alkoksijohdannaisesta dealkyloimalla keittämällä palautusjäähdyttäen bromivedyn kanssa etikkahapossa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erityisen mielenkiintoinen yhdynnän ja implantaation jälkeinen antifertiliteettiaktiviteetti annettuina subkutaanisesti tai oraalisesti laboratorioeläimille, esim.
5 58919 rotille, hamstereille, koirille ja apinoille. Uusien yhdisteiden keskenmenon aiheuttavaan aktiviteettiin ei kuitenkaan liity sellaisia biologisia vaikutuksia, joita yleensä esiintyy hormonaalisten aineiden yhteydessä. Tämä keksintö tarjoaa siis aivan uuden menetelmän hedelmällisyyden säätämiseksi, jonka mukaan ei-hormonaalista yhdistettä voidaan antaa subkutaanisesti tai oraalisesti yhden kerran tai useampia kertoja kuukaudessa tai tarvittaessa "poisjääneen jakson" vuoksi tai pitemmälle kehittyneen raskauden keskeyttämiseksi.
On suoritettu kokeita antifertiliteettiaktiviteetin määrittämiseksi käyttäen syyrialaisia naaraskultahamstereita, joiden paino oli 100-130 g. Eläinten annetaan pariutua ja siemennesteen läsnäoloa emättimessä pidetään osoituksena siitä, että pariutuminen on tapahtunut. Päivää, jolloin siemennestettä havaitaan, pidetään raskauden ensimmäisenä päivänä, koska hakijan ja muiden tutkijoiden laboratorioissa on havaittu että 90-100$ eläimistä, jotka emättimessä esiintyvän siemennesteen perusteella ovat pariutuneet, ovat raskaita. Raskaus varmistetaan myöhemmin ruumiinavauksen yhteydessä sikiöiden tai implantaatiokohtien perusteella kohdussa. Myös siinä tapauksessa että eläin menettää sikiön jäljelle jää implantaatioarpia, jotka osoittavat että eläin on ollut raskaana.
Seesamiöljyyn liuotetut tai suspensoidut koeyhdisteet annetaan subkutaanisesti 10 mg/kgjn päivittäisinä annoksina viiden päivän ajan alkaen raskauden neljäntenä päivänä (päivät ^-8). Eläimille suoritetaan ruumiinavaus raskauden l1*. päivänä ja kohdut tutkitaan raskautta osoittavien jälkien (implantaatiokohdat, sikiöresorptiot tai elävät sikiöt), verenvuodon ja kohdussa, istukassa tai sikiöissä esiintyvien poikkeavaisuuksien suhteen. Yhdistettä pidetään aktiivisena jos elävien sikiöiden lukumäärä on vähentynyt ainakin 60 $:ssa käsitellyistä eläimistä ja implantaatiokohtien esiintyminen osoittaa että eläin on ollut raskaana.
Tyypillisissä kokeissa todettiin esimerkkien 5, 9, 10 ja 15 mukaisten yhdisteiden olevan tehokkaita edellä mainittujen kriteerioi-den mukaan.
Sen jälkeen tutkitaan yhdisteiden annos-aktiviteetti-suhteet ja myrkyllisyys tai muut biologiset aktiviteetit. Yhdisteet, joiden teho on 100 % (elävät sikiöt puuttuvat 100 $:ssa eläimistä) samalla kun niillä on mahdollisimman vähäiset sivuvaikutukset tai alhainen myrkyllisyys, tutkitaan perusteellisesti.
Seuraavassa taulukossa esitetään eräiden näiten erittäin tehokkaiden antifertiliteetti-yhdisteiden tyypilliset annosresponssit: 6 58919
Taulukko 1
Yhdiste Annos mg/kg Lukumäärä Keskenmeno $:ssa päivä hamstereita eläimistä 2-fenyylijipyrat- 2 5 100 solo|3,l-aj isoki- 1 h 50 noliini 0,5 5 20 kantaja - 21 0 (sisälsi 95$ eläviä sikiöitä)
Samoja kriteereitä ja olosuhteita sovelletaan myös rottiin sillä erotuksella että eläimiä (Spraque-Dawely-naarasrottia, paino 200-230 g) käsitellään raskauden päivinä 6-10 20 mg/kg s.c.:n koeannoksella päivässä ja niille suoritetaan ruumiinavaus 16. päivänä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa eri tavalla esimerkiksi oraalisesti, subkutaanisesti, suoneen tai lihakseen.
Oraalista annostamista varten yhdisteistä muodostetaan esimerkiksi tabletteja, dispergoitavia jauheita, kapseleita, siirappeja tai liuoksia.
Tabletit voivat sisältää aktiiviainetta sekoitettuna tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden, esim. inerttien laimennusaineiden, kuten kalsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin, granulointi- ja hajottamisaineiden, kuten esimerkiksi tärkkelyksen, algiinihapon ja natriumkarboksimetyyliselluloosan, sideaineiden, esimerkiksi tärkkelyksen, liivatteen, arabikumin ja polyvi-nyylipyrrolidonin ja voiteluaineiden, esim. magnesiumstearaatin, stea-riinihapon ja talkin kanssa.
Siirapit ja liuokset valmistetaan tekniikassa tunnetulla tavalla. Yhdessä aktiiviyhdisteen kanssa ne voivat sisältää suspensoi-misaineita, kuten esimerkiksi metyyliselluloosaa, hydroksietyylisellu-loosaa, traganttia ja natriumalginaattia, kostutusaineita, esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaatteja ja polyoksietyleenisorbitaani-mono-oleaattia, ja tavanomaisia säilöntäaineita, makeuttamis- ja pus-kuriaineita.
Kapseli tai tabletti voi sisältää pelkkää aktiiviainetta tai tätä sekoitettuna inertin kiinteän laimennusaineen, kuten esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin ja kaoliinin kanssa.
Suoneen tai lihakseen antamista varten aktiiviaineesta muodostetaan ruiskutettavia annosmuotoja, jotka voivat sisältää sopivia dls- 7 58919 pergointi- tai kostutusaineita ja suspensoimis- ja puskuriaineita, jotka ovat samat tai erilaiset kuin edellä mainitut. Seesamiöljyä, bentsyylialkoholia, bentsyylibentsoaattia, maapähkinäöljyä ja näiden seoksia voidaan sopivasti käyttää kantaja-aineina yhdisteiden ollessa niukkaliukoisia vesipitoisiin väliaineisiin.
Lisääntymisen estämiseksi käytetty aktiiviaineosan annostus voi vaihdella riippuen käytetystä yhdisteestä, käsitellystä eläinlajista ja käsittelyn kestoajasta. Saadaan yleensä hyviä tuloksia annostamalla eläimelle 1-5 päivän ajan kaavan I mukaista yhdistettä päivittäisen annoksen ollessa noin 0,05 mg/kg - noin 25 mg/kg.
Farmakologinen lisäselvitys:
Seuraava taulukko kuvaa esimerkkien 5, 9 ja 15 mukaisten yhdisteiden antireproduktiivista aktiviteettia, siinä on esitetty näiden yhdisteiden ED^-arvot, t.s. annokset, jotka aikaansaavat keskenmenon 50 $:ssa koe-eläimistä, koe on suoritettu rotilla (Spraque--Dawely-naarasrottia, paino 200 - 230 g), joita käsitellään raskauden 6-10 päivinä 20 mg/kg s.c.:n koeannoksella päivässä ja niille suoritetaan ruumiinavaus 16. päivänä.
Esimerkki ED^0 (mg/kg/paivä) s.c. rotissa 5 18 9 nj 20 15 20 8 58919
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 2- (3-metoksifenyyli )-5,6-dihydro-pyratsolojj? ,1-ä] isokinolii-ni-l-karboksyylihappo 2-amino-3,^-dihydro-isokinolin-l(2H)-onia (7,3 g), etyyli-(m--metoksibentsoyyli)-asetaattia (10 g) ja katalyyttistä määrää 2-amino--3,lf-dihydro-isokinolin-l(2H)-oni-p-tolueenisulfonaattia (1,58 g) keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia 100 ml:ssa bentseeniä Dean and Stark-laitteessa. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 200 ml etyylieetteriä ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin jolloin saadaan 15,82 g Schiff'in emästä (k.p. 200 - 210°C/0,01 mmHg).
Liuos, jossa on 1^,65 g Schiff'in emästä 150 ml:ssa tert.-butanolia, lisätään 350 ml:aan tert.butanolia, johon etukäteen on liuotettu 3,12 g kaliumia.
Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 10 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan veteen ja vesi-liuos hapotetaan väkevällä kloorivedyllä, jolloin saadaan 10,6*+ g otsikossa mainittua tuotetta, joka kiteyttämisen jälkeen metanolista sulaa 190° C:sessa hajaantuen.
Esimerkki 2 · _ 2-fenyyli-5,6-dihydro-pyratsolo]^5,l-a isokinoliini-1--karboksyylihappo
Esimerkin 1 menetelmää vastaavasti lähtemällä 2-amino-3,l+~ -dihydro-isokinolin-l(2H)-onista ja etyylibentsoyyliasetaatista saadaan 2-fenyyli-5,6-dihydro-pyratsolojj>,l-a]isokinoliini-l-karboksyy-lihappo, sul.p. 208 - 210°C (hajaantuen).
Esimerkki 3 2-(m-bentsyylioksifenyyli)-5,6-dihydro-pyratsolojj),l-ä| iso-kinoliini-l-karboksyylihappo
Esimerkin 1 menetelmää vastaavasti lähtemällä 2-amino-3,1+_ -dihydro-isokinolin-1(2H)-onista ja etyyli-(3-bentsyylioksibentsoyyli )-asetaatista saadaan 2-(m-bentsyylioksifenyyli)-5,6-dihydro--pyratsolo [j?,l-aj isokinoliini-l-karboksyylihappo, sul.p. 205 - 209°C (hajaantuen).
5891 9 9
Esimerkki *f 2-(m-metoksifenyyli)-5,6-dihydro-pyratsolo 5,1-a isokinoliini 2-(m-metoksifenyyli)-5,6-dihydro-pyratsolo |j5,1-a isokinoliini- -1-karboksyylihappoa (7,18 g) keitetään palautusjäähdyttäen 21 tuntia 315 mljssa 95 %:sta etanolia 3,59 ml:n kanssa rikkihappoa. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös pestään sen jälkeen vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja vedellä. Uuttamisen jälkeen dikloorimetaanilla orgaaninen liuos pestään vedellä ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös kiteytetään isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 6 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka sulaa 92-3°Cjsessa.
Esimerkit 5-6
Esimerkin k menetelmän mukaisesti valmistetaan: 5) 2-fenyyli-5,6-dihydro-pyratsolo^5,l-ä^isokinoliini
sul.p. 88-9°C
6) 2-(m-bentsyylioksifenyyli)-5,6-dihydro-pyratsolo-
isokinoliini sul.p. 106-7°C
Esimerkki 7 2-(m-hydroksifenyyli)-5,6-dihydro-pyratsolojj>, l-ä]i sokinoliini 80 g 2-(m-bentsyylioksifenyyli)-5,6-dihydro-pyratsolo^5,l-aJ-isokinoliinia hydrataan huoneen lämpötilassa atmosfääripaineessa 3500 ml:ssa metanolia käyttämällä mukana 15 g 10 $:sta palladiumhiiltä. Kun teoreettinen määrä vetyä on kulunut, seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 53,98 g kiinteätä ainetta, joka ki-teyttämisen jälkeen etanolista sulaa 177-9°C:sessa.
Esimerkki 8 2- (m-etoksif enyyli) -5,6-dihydro-pyratsolojj) ,1-äJ isokinoliini 2-(m-hydroksifenyyli)-5,6-dihydro-pyratsolo^5,l-ä] isokinoliinia (5,2ä g) lisätään samalla hämmentäen 100 ml:aan vedetöntä etanolia, johon etukäteen on liuotettu 0,5 g natriumia. Sen jälkeen lisätään *+,67 g etyylijodidia ja reaktioseosta hämmennetään vielä yksi tunti huoneen lämpötilassa ja 20 tuntia 60°C:sessa. Etanolin haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisätään dietyylieetteriä ja orgaaninen kerros pestään 2 $:sella natriumhydroksidilla ja sitten vedellä. Eetteriliuos kuivataan natriumsulfaatiliä ja haihdutetaan jolloin saadaan 5,1 g otsikossa mainittua tuotetta, joka kiteyttämisen jälkeen isopropyylial-koholista sulaa 103-^°C:sessa.
Esimerkki 9 2-(m-metoksifenyyli)-pyratsolo^5,l-a]isokinoliini Liuokseen, jossa on 2,5 g 2-(m-metoksifenyyl i )-5,6-ti Lhyd ro- 10 5 8 91 9 pyratsolo|"5,l-ä^isokinoliinia 100 mljssa bentseeniä, lisätään vähitellen samalla hämmentäen 30 g mangaanidioksidia, joka on valmistettu E. Pratt et ai.'in mukaan, J. Org. Chem. 26, 2973 (196l) ja aktivoitu J.M. Goldman'in mukaan, J. Org. Chem. 3i+, 1979 (1969). Saatua seosta keitetään palautusjäähdyttäen viisi päivää ja suodatetaan. Suodoksesta saadaan haihduttamisen ja kiinteän jäännöksen kiteyttämisen jälkeen isopropyylieetteristä 1 g otsikossa mainittua tuotetta, jonka sul.p. on 109 - 111°C.
Esimerkki 10 2-fenyyli-pyratsolojV,l-a| isokinoliini
Yhdiste valmistetaan esimerkin 9 menetelmän mukaisesti lähtemällä vastaavasta 5,6-dihydro-johdannaisesta, sul.p. 120 - 121°C. Esimerkki 11 2-f enyyli-5,6-dihydro-py ra t solo jj>,l-a]isokinoliini-l-kar-boksyylihappo-etyyliesteri 2-fenyyli-5,6-dihydro-pyratsolo jj),l-a| isokinoliini-l-karbok-syylihappoa (7,^8 g) hämmennetään 90°C:sessa kolme tuntia 3,77 ml:n kanssa tionyylikloridia. Tionyylikloridiylimäärä poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäävä happokloridi liuotetaan 80 ml saan etanolia bO - 50° Öisessä. 15 minuutin kuluttua reaktioseos neutraloidaan lisäämällä vesipitoista natriumbikarbonaattia ja liuotin poistetaan tislaamalla. Jäännös uutetaan etyylieetterillä ja orgaanisen liuoksen haihduttamisen jälkeen se kiteytetään isopropyylieetteristä. Saanto 2,*+7 g, sul.
p. 8>+ - 85°C.
Esimerkki 12 2-fenyyli-5,6-dihydro-pyratsolojj?,l-a[ isokinoliini-l-kar-boksyylihappo-metyyliesteri Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti käyttämällä metanolia etanolin asemesta, sul.p. 112 - 113°C.
Esimerkki 13 N,N-dietyyli-2-fenyyli-5,6-dihydro-pyratsolojj?,1-aj isokinoli ini-l-karboksamidi
Liuokseen, jossa on g 2-fenyyli-5,6-clihydro-pyratsolo- Γ n 15,1-a isokinoliini-l-karbonyylikloridia (saatu esimerkin 11 mukaisesti) 25 mlissa vedetöntä bentseeniä, lisätään ^ ml Ν,Ν-dietyyliamiinia. 15 minuutin kuluttua liuotin tislataan pois ja jäännös pestään vedellä ja kiteytetään isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 3,78 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka sulaa 109 - 110°C:sessa.
11 5891 9
Esimerkki l^t- 2-fenyyli-5,6-dihydro-pyrat solo jj>, 1-aTjisokinoliini-l-metanoli 0,76 g: aan litiumaluminiumhydridiä 50 ml:ssa t e trahyd ro f uraania lisätään 6,08 g 2-fenyyli-5,6-dihydro-pyratsolo][5,l-a^isokinolii-ni-l-karboksyylihapon metyyliesteriä liuotettuna 75 ml:aan tetrahydro-furaania. Seosta hämmennetään *+ tuntia huoneen lämpötilassa ja keitetään sitten palautusjäähdyttäen yksi tunti. Reaktioseokseen lisätään sitten noin 0°C:sessa 0,76 ml vettä, 0,76 ml 20 $:sta natriumhydrok-sidia ja vielä 2,3 ml vettä. Lisätään 75 ml etyylieetteriä minkä jälkeen epäorgaaninen sakka suodatetaan pois ja orgaaninen liuos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan U- g otsikossa mainittua tuotetta joka kiteytettynä etanolista sulaa l85-l87°C:sessa.
Esimerkki 15 l-metyyli-2-fenyyli-5,6-dihydro-pyratsolo[^5, l-a| isokinoliini Kuivaa bromivetyä kuplitetaan täydelliseen kyllästykseen asti liuokseen, jossa on 2,95 g 2-fenyyli-5,6-dihydro-pyratsolo[5,l-ä~j iso-kinoliini-l-metanolia 150 ml;ssa etikkahappoa. Seosta kuumennetaan 60°C:sessa 21 tuntia ja etikkahappo haihdutetaan, jolloin saadaan *+ g l-bromimetyyli-2-fenyyli-5,6-dihydro-pyratsolo ^5, l-a~| isokinoliini-hydrobromidia, sul.p. 196-21^0.
1,72 g:aan tätä yhdistettä lisätään 0,25 g litiumaluminium-hydridiä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania samalla hämmentäen huoneen lämpötilassa. Näin saatuun seokseen lisätään 0,5 g litiumaluminiumhyd-ridiä ja hämmentämistä jatketaan vielä 10 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen noin 0°C:seen tehdään seuraavat lisäykset: 10 ml tetrahydrofuraania, joka sisältää 20 % vettä; 1 ml 30 $:sta natriumhydroksidia ja lopuksi 10 ml vettä. Epäorgaaniset suolat suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 1,13 g jäännöstä, joka puhdistetaan kiteyttämällä isopropyylieetteristä. Saanto 1,08 g otsikossa mainittua tuotetta, jonka sul.p. on 122 -12i+°C.
Claims (2)
- 5891 9 IP. Patenttivaatimus: Menetelmä antireproduktiivisen aktiviteetin omaavan pyrat-solo 1*5,1-ä] isokinoliini johdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava (I) on R H____τ/ X 1. ii iTV=/ i1 .N A Ί (I) jossa ryhmä "-X-Y-" on -CH=CH- tai -CH2-CH2-, R on vety, (C^-C^)-al-koksi, bentsyylioksi tai hydroksi ja on vety, metyyli, karboksi, karbo-(C-^-C^) -alkoksi , di-iC^-C^J-alkyyli-karbamoyyli tai hydroksi-metyyli, tunnettu siitä, että 2-amino-3,l+-dihydro-l(2H)--isokinolinoni, jonka kaava (II) on 0 II n-nh0 I I
- 2 V\/ (11) saatetaan kosketukseen bentsoyyliasetaattijohdannaisen kanssa, jonka kaava (III) on C00- (C1-C)+) -alkyyli CH0 I 2 C=0 L (III) n jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, happamen katalysaattorin läsnäollessa, näin saatu Schiff'in emäs, jonka kaava (IV) on 13 5891 9 COO—(C,-CV )-alkyyli 0 ^\V^N-N=C (IV) R syklisoidaan 5,6-dihydro-pyratsolo^j?,l-a"|isokinoliini-l-karboksiha-poksi, jonka kaava (V) on hooc πτύχΙ/ Αλτ^ν CV) k;U ja a) haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R·^ on vetyatomi, keitetään saatua karboksihappoa palautusjäähdyttäen etanolissa konsentroidun rikkihapon kanssa, b) haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste^ jossa R^_ on karbo-(C^-C^)-alkoksi- tai di-(C^-C^) -alkyyli-karbamoyyliryhmä, muutetaan karboksyylihappo vastaavaksi kloridiksi, joka saatetaan reagoimaan (C-^-Ci+)-alkanolien tai di-(C^-C^)-alkyyli-amiinien kanssa, c) haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksimetyyliryhmä, muutetaan karboksiryhmä karbo-(C-^-C^)-alkoksi-ryhmäksi ja sen jälkeen pelkistetään alkalimetallialuminiumhydridillä, d) haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on raetyyliryhmä, muutetaan karboksiryhmä hydroksimetyyliryhmäksi, joka muutetaan halometyyliryhmäksi ja sen jälkeen saatu välituote hydra-taan alkalimetallihydrideillä tai alkalimetallialuminiumhydrideillä, ja näin saadut 5,6-dihydroyhdisteet mahdollisesti dehydra-taan dehydrausaineen avulla. 5891 9 ]Λ Patentkrav; Förfarande för framställning av ett pyrazolo^,l-a|isokino-linderivat med antireproduktiv aktivitet och med formeln (I) i I 1 L X o (I) i vilken gruppen "-Χ-Ϊ-" betecknar -CH=CH- eller -CH2-CH2-, R är väte, (Οχ-Ο^)-alkoxi, bensyloxi eller hydroxi och R-^ är väte, metyl, kar-boxi, karbo-(C-^-G^)-alkoxl, di-(C-^-C^)-alkyl-karbamoyl eller hydroxi-metyl, kännete cknat därav, att 2-amino-3,Adihydro-1(2H)--isokinolinon med formeln (II) 0 N-NH„ k JO (II) bringas i kontakt med ett bensoylasetatderivat med formeln (III) COO- (C-, -CL) -alkyl cr2 c=o (III) Οχ. R i vilken R betecknar detsamma som ovan, i närvaro av en sur katalysator, den da erhallna Schiff'ska basen med formeln (IV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB50855/74A GB1484615A (en) | 1974-11-23 | 1974-11-23 | Tricyclic n-containing derivatives |
| GB5085574 | 1974-11-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753046A FI753046A (fi) | 1976-05-24 |
| FI58919B FI58919B (fi) | 1981-01-30 |
| FI58919C true FI58919C (fi) | 1981-05-11 |
Family
ID=10457662
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753045A FI58918C (fi) | 1974-11-23 | 1975-10-31 | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(2,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydro-imidazo(2,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet |
| FI753046A FI58919C (fi) | 1974-11-23 | 1975-10-31 | Foerfarande foer framstaellning av pyrazolo(5,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydropyrazolo(5,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753045A FI58918C (fi) | 1974-11-23 | 1975-10-31 | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(2,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydro-imidazo(2,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4075342A (fi) |
| JP (1) | JPS5516513B2 (fi) |
| AR (2) | AR209459A1 (fi) |
| AT (2) | AT346332B (fi) |
| BE (1) | BE835836A (fi) |
| CA (2) | CA1068274A (fi) |
| CH (2) | CH614208A5 (fi) |
| DD (2) | DD122818A5 (fi) |
| DE (1) | DE2551868C2 (fi) |
| DK (2) | DK152756C (fi) |
| ES (2) | ES442863A1 (fi) |
| FI (2) | FI58918C (fi) |
| FR (1) | FR2291747A1 (fi) |
| GB (1) | GB1484615A (fi) |
| GR (2) | GR58293B (fi) |
| IE (1) | IE43567B1 (fi) |
| IL (1) | IL48389A (fi) |
| IN (2) | IN142014B (fi) |
| LU (2) | LU73849A1 (fi) |
| NL (1) | NL165741C (fi) |
| NO (2) | NO143577C (fi) |
| SE (2) | SE421620B (fi) |
| SU (3) | SU569290A3 (fi) |
| YU (1) | YU37328B (fi) |
| ZA (1) | ZA756792B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| GR70248B (fi) * | 1978-10-30 | 1982-09-01 | Lepetit Spa | |
| US4313950A (en) * | 1978-10-30 | 1982-02-02 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds |
| ATE2269T1 (de) * | 1978-12-21 | 1983-02-15 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 3h-naphtho(1,2-d)imidazole, verfahren zu deren herstellung, verbindungen zur verwendung als entzuendungshemmende und antimikrobielle mittel und sie enthaltende zusammensetzungen zu dieser verwendung. |
| US4644002A (en) * | 1979-02-09 | 1987-02-17 | Roussel Uclaf | Imidazo[2,1-C]quinolines, useful as antiallergic agents |
| IT1150955B (it) * | 1980-06-06 | 1986-12-17 | Lepetit Spa | Derivati 3h-naft(1.2-d)-imidazolici il procedimento per la loro preparazione, il loro uso come agenti antiinfiammatori e le composizioni farmaceutiche che li contengono |
| DE3314843A1 (de) * | 1983-04-23 | 1984-10-25 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | 1-amidino-2,3,3a,8-tetrahydro-1h-pyrazolo (5,1-a)isoindol, verfahren zu dessen herstellung, diese verbindung enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte |
| GB8415540D0 (en) * | 1984-06-18 | 1984-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazoisoquinoline compounds |
| EP0607076A1 (fr) * | 1993-01-15 | 1994-07-20 | Synthelabo | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA |
| US5948912A (en) * | 1995-02-15 | 1999-09-07 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| CA2213197C (en) * | 1995-02-15 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| TW416953B (en) | 1996-09-25 | 2001-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use |
| NZ528820A (en) * | 2001-04-19 | 2007-01-26 | Eisai Co Ltd | 2-iminopyrrolidine derivatives |
| EP1403256A4 (en) * | 2001-06-05 | 2004-10-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | FUSED IMIDAZOLE DERIVATIVE |
| EP2444393A1 (en) * | 2003-02-19 | 2012-04-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods for producing cyclic benzamidine derivatives |
| AU2005287170B2 (en) * | 2004-09-17 | 2012-03-29 | Exelixis, Inc | Pyrazole kinase modulators and methods of use |
| US20170253581A1 (en) * | 2016-03-07 | 2017-09-07 | Northwestern University | SUBSTITUTED HETEROCYCLES AS c-MYC TARGETING AGENTS |
| US11142504B2 (en) | 2016-03-07 | 2021-10-12 | Northwestern University | Substituted heterocycles as c-MYC targeting agents |
| WO2020257261A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Northwestern University | SUBSTITUTED HETEROCYCLES AS c-MYC TARGETING AGENTS |
| CN110294758B (zh) * | 2019-07-06 | 2021-10-22 | 湘潭大学 | 2-取代5，6-二氢吡唑并[5，1-α]异喹啉、衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1244501A (en) * | 1968-03-09 | 1971-09-02 | Aspro Nicholas Ltd | Heterocyclic amines |
| GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
-
1974
- 1974-11-23 GB GB50855/74A patent/GB1484615A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-10-27 IN IN2064/CAL/75A patent/IN142014B/en unknown
- 1975-10-27 IN IN2063/CAL/1975A patent/IN141710B/en unknown
- 1975-10-28 ZA ZA00756792A patent/ZA756792B/xx unknown
- 1975-10-30 GR GR49242A patent/GR58293B/el unknown
- 1975-10-30 GR GR49241A patent/GR58292B/el unknown
- 1975-10-31 FI FI753045A patent/FI58918C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-10-31 IL IL48389A patent/IL48389A/xx unknown
- 1975-10-31 FI FI753046A patent/FI58919C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-03 NL NL7512848.A patent/NL165741C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 US US05/629,339 patent/US4075342A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-17 NO NO753853A patent/NO143577C/no unknown
- 1975-11-17 NO NO753854A patent/NO143578C/no unknown
- 1975-11-18 YU YU2927/75A patent/YU37328B/xx unknown
- 1975-11-19 DE DE2551868A patent/DE2551868C2/de not_active Expired
- 1975-11-20 AT AT884675A patent/AT346332B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 AT AT884575A patent/AT344176B/de active
- 1975-11-20 DK DK522175A patent/DK152756C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 DK DK522275A patent/DK522275A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-11-21 IE IE2541/75A patent/IE43567B1/en unknown
- 1975-11-21 ES ES442863A patent/ES442863A1/es not_active Expired
- 1975-11-21 SE SE7513138A patent/SE421620B/xx unknown
- 1975-11-21 CA CA240,176A patent/CA1068274A/en not_active Expired
- 1975-11-21 AR AR261306A patent/AR209459A1/es active
- 1975-11-21 BE BE162093A patent/BE835836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 DD DD189609A patent/DD122818A5/xx unknown
- 1975-11-21 DD DD189610A patent/DD122819A5/xx unknown
- 1975-11-21 SU SU7502191054A patent/SU569290A3/ru active
- 1975-11-21 LU LU73849A patent/LU73849A1/xx unknown
- 1975-11-21 CH CH1514475A patent/CH614208A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 JP JP14010775A patent/JPS5516513B2/ja not_active Expired
- 1975-11-21 LU LU73850A patent/LU73850A1/xx unknown
- 1975-11-21 CH CH1514575A patent/CH614444A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 AR AR261307A patent/AR210476A1/es active
- 1975-11-21 FR FR7535716A patent/FR2291747A1/fr active Granted
- 1975-11-21 SU SU7502191056A patent/SU578883A3/ru active
- 1975-11-21 ES ES442864A patent/ES442864A1/es not_active Expired
- 1975-11-21 CA CA240,175A patent/CA1068273A/en not_active Expired
- 1975-11-21 SE SE7513137A patent/SE421619B/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-08-30 SU SU762391456A patent/SU582764A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58919C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrazolo(5,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydropyrazolo(5,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| US4349549A (en) | Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s | |
| CA2023015A1 (en) | 4-methylene-2-oxo-8-azaspiro /4,5/decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same | |
| US6011046A (en) | Quinone compound, its production and use as antioxidant | |
| US4072754A (en) | Hydratropic acid derivatives and process for the production thereof | |
| US4596821A (en) | Treatment of gray matter edema with 3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones | |
| JPS62161781A (ja) | フラボン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬 | |
| US4382936A (en) | Cerebral vasodilator eburnane derivatives | |
| US4605664A (en) | Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treatment of grey matter edema | |
| US4305954A (en) | Antiinflammatory 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-[(substituted)thio]-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US4605663A (en) | Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, for treatment of grey matter edema | |
| US4604403A (en) | Use of substituted-3(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treating grey matter edema | |
| FI57107B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoler med befruktningsfoerhindrande verkan | |
| CA2010217C (en) | Aralkylamine compounds | |
| US4024149A (en) | 2-Phenyl-pyrazolo-[1,5-a]quinoline compounds | |
| US4362891A (en) | Alkanoic acid derivatives | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| US4680414A (en) | Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones | |
| DE2424671A1 (de) | Triazoloisochinolinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| US4081449A (en) | Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyranopyridines | |
| FI83958B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara, substituerade 8-tiotetrahydrokinoliner samt deras salter. | |
| US4275066A (en) | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| EP0168181B1 (en) | Cyclic amides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |