FI58918B - Foerfarande foer framstaellning av imidazo(2,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydro-imidazo(2,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av imidazo(2,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydro-imidazo(2,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- FI58918B FI58918B FI753045A FI753045A FI58918B FI 58918 B FI58918 B FI 58918B FI 753045 A FI753045 A FI 753045A FI 753045 A FI753045 A FI 753045A FI 58918 B FI58918 B FI 58918B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- isoquinoline
- imidazo
- alkoxy
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
RjSCT ,Bl KUULUTUSJULKAISU C Q Q d Q
JBTa UTLÄGGNI NGSSKRIFT ΟΟ^Ίο C (45) Patentti my:nn:tty 3 1 05 1031 Patent seddelat ^ T ^ (51) Kv.lk.3/h*t.a.3 C 07 D 471/0Ψ SUOMI —FINLAND (li) N»i.mll»k.mu.-PK««wBWn| 75301+5 (22) HakamltpUvi — Am5knlng«dt( 31.10.75 ^ (23) Alkupllvt—Giltighucsdag 31.10.75 (41) Tulkit Julkiseksi — Bllvlt oftentilf gk 05 76
Pentti. ]· r.kiit.rih*llltu. Nihaviksip™ j. k»«L|«.k^un pvm. -
Pfttant- och registerstyralMn Ansäksn utlsjd och utl.skrlften publlcersd 30.01.8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bejird prUwitet 23.ll.7l
Englanti-England(GB) 50855/71 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., via Durando 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Amedeo Omodei-Sale', Pavia, Emilio Toia, Milano, Giulio Galliani,
Milano, Leonard J. Lemer, Milano, Italia-Italien(lT) (7I) S.A. Munsterhielm (5l) Menetelmä antireproduktiivisen aktiviteetin omaavien imidatso/2,l-a7-isokinoliinien ja 5,6-dihydro-imidatso/2,l-a7isokinoliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av imidazo/2,l-a7isokinoliner och 5,6-dihydro-imidazo/2,1-ξ/isokinoliner med antireproduktiv aktivitet Tämä keksintö koskee uusia, kaksi rengastypoiatomia sisältäviä trisyklisiä johdannaisia ja menetelmää niiden valmistamiseksi.
Uudet trisykliset yhdisteet ovat imidatsoisokinoliinijohdannaisia, joiden yleinen kaava I on N_c_/~y 1 0 (I) I ' kAx-t s___ jossa ryhmä "-X-Y-" tarkoittaa ryhmää -CH=CH- tai -Cja Λ on (G^-C^-alkyyli, (C^-G^-)-alkoksi, hydroksi, allyylioksi, fluori, kloori, bromi tai nitro, on vety, kloori tai (C^-C^-alkoksi, 2 58918 K2 on vety tai (C^-C^-alkyyli, Tämän keksinnön puitteisiin kuuluvat myös kaavan I mukaistan yhdisteiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on antireproduktiivinen aktiviteetti. Niillä on erityisesti huomattava yhdynnän ja implantaation jälkeinen antifertiliteettiaktiviteetti.
Selityksessä ja vaatimuksissa sanonta " -alkyyli" ja osa"(C^-C^)-alkyyli" tarkoittaa haarautunutta tai lineaarista alifaat-tista radikaalia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, tert.-butyyliä, pentyyliä ja neopentyyliä,
Sanonta " (C-^-C^)-alkoksi" tarkoittaa haarautunutta tai lineaarista alkoksiryhmää, esim. nietoksia, etoksia, propoksia, isopropoksia, isobutoksia, tert.-butoksia, pentyylioksia, isoamyylioksia, 2-metyy-libutoksia ja neopentyylioksia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen aktiviteettiaste on sama kuin vapaiden emästen, joista ne valmistetaan helposti saattamalla emäs reagoimaan sopivan hapon kanssa. Sopivia tällaisia suoloja ovat mine-raalihapposuolat, kuten esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti ja vastaavat, sekä orgaanisten happojen suolat kuten sukkinaatti, bentsoaatti, asetaatti, p-tolueenisulfonaatti, bent-seenisulfonaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, syklohek-syylisulfonaatti ja vastaavat.
Kun kaavassa I "-X-Y-" tarkoittaa ryhmää -CH=CH- on heterosyk-lisen perusrengassysteemin nomenklatuuri ja numerointi seuraava 1 N--2 sou; 7 6 imidatso [_2,1-aj -i sokinoliini
Kun "-X-Y-" kaavassa I tarkoittaa ryhmää -CHg-CI^- on rengassystee-rnin nomenklatuuri ja numerointi luonnollisesti sama kuin edellä, ainoa '.•ro on prefiksi "5,6-dihydro-" ennen renkaan nimeä.
3 58918
Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset johdannaiset, joissa "-X-Y-" tarkoittaa ryhmää -CH=CH- tai -CH2-CH2- ja symboli R on fenyyliradikaalin 3- tai ^-asemassa.
Edullisimman yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset johdannaiset, joissa tarkoittaa ryhmää -CH=CH- tai -CH9-CHp-, symboli R on fenyyliradikaalin 3- tai h-asemassa ja tarkoittaa jotakin seuraavista ryhmistä: (C-^-C^)-alkoksi, hydroksi, allyylioksi, fluori, kloori tai bromi ja R-^ on vety.
Yleinen menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa "-X-Y-" tarkoittaa ryhmää -CH=CH-, käsittää sen, että fenasyylihalogenidi, jonka kaava (III) on R9
r ” V R
halo-CH^-CO^C y x-]-/ 111
Hi χ (halo = Cl, Br) jossa R, R^ ja Rp tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan heterosyklisen amiinin kanssa, jonka kaava (II) on nh2 Tämä reaktio suoritetaan pääasiassa F. Kröhnke et ai.'in julkaisussa Chem. Ber. 1128 (1962) selittämän menetelmän mukaan 2-fenyyli-imidatso [2,1-äj isokinoliinien valmistamiseksi .
Menetelmä käsittää siis 1-aminoisokinoliinin saattamisen reagoimaan fenasyylihalogenidin kanssa, jonka kaava (I LI) on
If 5891 8
R0 ,__R
halo-CHo-C0-< , / \ 4- / in R1 (halo = Cl, Br) jossa R, R·^ ja R£ tarkoittavat samaa kuin edellä, noin ekvimolaari -sissa suhteissa, huoneen lämpötilan ja seoksen kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa, mieluimmin orgaanisen aproottisen liuottimen, kuten esimerkiksi kloorattujen alempien hiilivetyjen, dioksaanin, tetrahydrofuraanin, bentseenin tai tolueenin läsnäollessa. Tämän menetelmän mukaan saatu tuote on kaavan I mukaisen imidatsoi sokino-liinin hydrohalogenidi, jossa "-X-Y-" on ryhmä -CH=CH-,Vastaava vapaa emäs voidaan helposti valmistaa käsittelemällä vesipitoisillä emäksillä, kuten laimennetulla alkalikarbonaatilla tai ammoniumhydroksidilla.
Hydraamalla näin saadut imidatsoisokinoliinit hydrauskata-lysaattorin, kuten esimerkiksi palladium-hiilen läsnäollessa, saadaan vastaavat 5,6-dihydro-imidatso isokinoliinit, ts. kaa van I mukaiset yhdisteet, joissa "-X-Y-" on ryhmä -CH^-CH^-.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi, voidaan valmistaa (C-^-C^)-alkoksi-johdannaisesta dealkyloinnilla keittämällä palautus jäähdyttäen bromivedyn kanssa etikkahapossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on (C^-C^-alkoksi-tai allyylioksi, voidaan myös valmistaa saattamalla vastaava hydroksi johdannainen reagoimaan sopivien aineiden, kuten (C^-C^)--alkyyli- tai allyylihalogenidien, -tosylaattien ja -mesylaattien kans sa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erityisen mielenkiintoinen yhdynnän ja implantaation jälkeinen antifertiliteettiaktiviteetti annettuina subkutaanisesti tai oraalisesti laboratorioeläimille, esim.
5 58918 rotille, hamstereille, koirille ja apinoille. Uusien yhdisteiden keskenmenon aiheuttavaan aktiviteettiin ei kuitenkaan liity sellaisia muita biologisia vaikutuksia, joita yleensä esiintyy hormonaalisten aineiden yhteydessä. Tämä keksintö tarjoaa siis aivan uuden menetelmän hedelmällisyyden säätämiseksi, jonka mukaan ei-hormonaalista yhdistettä voidaan antaa subkutaanisesti tai oraalisesti yhden kerran tai useampia kertoja kuukaudessa tai tarvittaessa "poisjääneen jakson" vuoksi tai pitemmälle kehittyneen raskauden keskeyttämiseksi.
On suoritettu kokeita antifertiliteettiaktiviteetin määrittämiseksi käyttäen syyrialaisia naaraskultahamstereita, joiden paino oli 100-130 g. Eläinten annetaan pariutua ja siemennesteen läsnäoloa emättimessä pidetään osoituksena siitä että pariutuminen on tapahtunut. Päivää, jolloin siemennestettä havaitaan, pidetään raskauden ensimmäisenä päivänä, koska hakijan ja muiden tutkijoiden laboratorioissa on havaittu että 90-100 % eläimistä, jotka emättimessä esiintyvän siemennesteen perusteella ovat pariutuneet, ovat raskaita. Raskaus varmistetaan myöhemmin ruumiinavauksen yhteydessä sikiöiden tai implantaatio-kohtien perusteella kohdussa. Myös siinä tapauksessa että eläin menettää sikiön jäljelle jää implantaatioarpia, jotka osoittavat että eläin on ollut raskaana.
Seesamiöljyyn liuotetut tai suspensoidut koeyhdisteet annetaan subkutaanisesti 10 mg/kg:n päivittäisinä annoksina viiden päivän ajan alkaen raskauden neljäntenä päivänä (päivät ^-8). Eläimille suoritetaan ruumiinavaus raskauden l*f. päivänä ja kohdut tutkitaan raskautta osoittavien jälkien (iraplantaatiokohdat, sikiöresorptiot tai elävät sikiöt), verenvuodon ja kohdussa, istukassa tai sikiöissä esiintyvien poikkeavaisuuksien suhteen. Yhdistettä pidetään aktiivisena jos elävien sikiöiden lukumäärä on vähentynyt ainakin 60 $:ssa käsitellyistä eläimistä ja implantaatiokohtien esiintyminen osoittaa että eläin on ollut raskaana .
Tyypillisissä kokeissa todettiin esimerkkien 1, 2, 3, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 1^+, 15, l6, 17, 20, 21, 22, ja 23 mukaisten yhdisteiden olevan tehokkaita edellä mainittujen kriteerioiden mukaan.
Sen jälkeen tutkitaan yhdisteiden annos-aktiviteetti-suhteet ja myrkyllisyys tai muut biologiset aktiviteetit. Yhdisteet, joiden teho on 100 % (elävät sikiöt puuttuvat 100 #:ssa eläimistä) samalla kun niillä on mahdollisimman vähäiset sivuvaikutukset tai alhainen myrkyllisyys, tutkitaan perusteellisesti.
Seuraavassa taulukossa esitetään eräiden näiden erittäin tehokkaiden antifertiliteetti-yhdisteiden tyypilliset annosresponssit: 6 5 8 91 8
Taulukko 1 ihdiste Annos mg/kg Lukumäärä Keskenmeno #:ssa päivä hamstereita eläimistä 2-(^-kloorifenyyli) 0,25 (s.c.) 12 100 imidatso [2,1-a] isoki- 0,125(s.c.) 6 100 noliini ^ 0,062(s.c.) 15 93,3 0,031(s.c.) 10 30 0,0l6(s.c.) 10 0 20 (os) 100 5 (os) 10 80 2,5(os) 6 0 2-{b-bromifenyyli) 0,25 (s.c.) 11 100 imidatso [2,1-ä] isoki- 0,125(s.c.) 6 100 noliini ~ 0,062(s.c.) 15 73,3 0,031(s.c,) 10 10 20 (os) !+ 100 5 (os) 10 60 2,5(os) 6 0 2-(ä--fluorifenyyli) 1 (s.c.) 6 100 imidatso'12,l-äl isoki- 0,l(s.c.) 11 63,6 noliini ' 0,05(s.c.) 5 0 kantaja - 21 0 (sisälsi 95# eläviä sikiöitä)
Samoja kriteereitä ja olosuhteita sovelletaan myös rottiin sillä erotuksella että eläimiä (Spraque-Dawely-naarasrottia, paino 200-23Ο g) käsitellään raskauden päivinä .6-10 20 mg/kg s.c.:n koeannoksel-la päivässä ja niille suoritetaan ruumiinavaus 16. päivänä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa eri tavalla esimerkiksi oraalisesti, subkutaanisesti, suoneen tai lihakseen.
Oraalista annostamista varten yhdisteistä muodostetaan esimerkiksi tabletteja, dispergoitavia jauheita, kapseleita, siirappeja tai liuoksia.
Tabletit voivat sisältää aktiiviainetta sekoitettuna tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden, esim. inerttien lai-mennusaineidon, kuten kalsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin, granulointi - ja hajottamisaineiden, kuten esimerkiksi tärkkelyksen, ulgiinihupon ja natriumkarboksimetyyliselluloosan, sideaine i den, esimerkiksi tärkkelyksen, liivatteen, arabikumin ja polyvinyy- 7 58918 lipyrrolidonin ja voiteluaineiden, esim. magnesiumstearaatin, stearii-nihapon ja talkin kanssa.
Siirapit ja liuokset valmistetaan tekniikassa tunnetulla tavalla. Yhdessä aktiiviyhdisteen kanssa ne voivat sisältää suspensoimis-aineita, kuten esimerkiksi metyyliseiluloosaa, hydroksietyyliselluloo-saa, traganttia ja natriumalginaattia, kostutusaineita, esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaatteja ja polyoksietyleeni-sorbitaanimono--oleaattia ja tavanomaisia säilöntäaineita, makeuttamis- ja puskuri-aineita .
Kapseli tai tabletti voi sisältää pelkkää aktiiviainetta tai tätä sekoitettuna inertin kiinteän laimennusaineen, kuten esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin ja kaoliinin kanssa.
Suoneen tai lihakseen antamista varten aktiiviaineesta muodostetaan ruiskutettavia annosmuotojä, jotka voivat sisältää sopivia dis-pergointi- tai kostutusaineita ja suspensoimis- ja puskuriaineita, jotka ovat samat tai erilaiset kuin edellämainitut. Seesamiöljyä, bentsyy-lialkoholia, bentsyylibentsoaattia, maapähkinäöljyä ja näiden seoksia voidaan sopivasti käyttää kantaja-aineina yhdisteiden ollessa niukka-liukoisia vesipitoisiin väliaineisiin.
Lisääntymisen estämiseksi käytetty aktiiviaineosan annostus voi vaihdella riippuen käytetystä yhdisteestä, käsitellystä eläinlajista ja käsittelyn kestoajasta. Saadaan yleensä hyviä tuloksia annostamalla eläimelle 1-5 päivän ajan kaavan I mukaista yhdistettä päivittäisen annoksen ollessa noin 0,05 mg/kg - noin 25 mg/kg.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 2-(ä-metoksifenyyli)-imidatso|2,l-ä]isokinoliini
Liuokseen, jossa on 1-aminoisokinoliinia (10,1 g) 10 mljssa kloroformia, lisätään liuos, jossa on (jJ-bromi-p-metoksiasetofenonia (16,35 g) 30 mljssa kloroformia. 15 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa kloroformi haihdutetaan pois ja jäännöstä kuumennetaan 100° C:ses-sa vielä 15 minuuttia tyhjössä. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut kiinteä tuote liuotetaan *+00 ml:aan kuumaa metanolia ja saatu liuos kaadetaan 500 ml:aan jäällä jäähdytettyä etyylieetteriä. Saostunut kiinteä aine (22,57 g) on otsikossa mainitun tuotteen hydrobromidi, jonka sulamispiste on 25^-255°C (hajoten).
6 g hydrobromidia lisätään 80 ml:aan ammoniumhydroksidia käyttämällä mukana 250 ml dikloorimetaania. Orgaaninen faasi pesl.ään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten kuiviin.
8 5891 8 JSännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan k,kl g otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa 177-179°C:sessa.
Esimerkit 2-16 Pääasiassa esimerkin 1 menetelmän mukaisesti käyttämällä seu-raavia fenyylialkanoneja, joiden fenyylirengas on sopivasti, halutulla tavalla substituoitu: 2 bJ -bromi-2-metoksiasetofenoni 3 {.0 -bromi-3-metoksiasetofenoni k k' -bromi-k-metyyliasetofenoni 5 k· -bromi-k-klooriasetofenoni 6 lo -bromi-k-bromiasetofenoni 7 L' -bromi-2,5-dimetoksiasetofenoni 8 -bromi-propiofenoni 9 U) -bromi-k-fluoriasetofenoni 10 Lo -bromi-2-klooriasetofenoni 11 k -bromi-3-klooriasetofenoni 12 k) -bromi-3,k-diklooriasetofenoni 13 Lo -bromi-k-nitroasetofenoni lk to -bromi-3-etoksiasetofenoni 15 to -bromi-3-propoksiasetofenoni 16 Lo -bromi-3-allyylioksiasetofenoni saadaan vastaavasti seuraavat yhdisteet:
2 2-(2-metoksifenyyli)-imidatso\2,l-a]isokinoliini, sul.p. 157-8°C
3 2-(3-metoksifenyyli)-imidatso[2,1-a] isokinoliini, sul.p. 100-1°C k 2-(p-tolyyli)-imidatso^2,l-ä] isokinoliini sul.p. l6l-3°C
5 2-(p-kloorifenyyli)-imidatso[2,1-^ isokinoliini, sul.p. 193-k°C
6 2-(p-bromifenyyli)-imidatso[2,l-a] isokinoliini, sul.p. 205-6°C
7 2-(2,5-dimetoksifenyyli)-imidatso^2,l-ä] isokinoliini sulp.l5k-5°C
8 3-metyyli-2-fenyyli-imidatsoj2,l-a] isokinoliini, sul.p. 177-8°C
9 2-(k-fluorifenyyli)-imidatso [2,1-ä] isokinoliini, sul.p. l62-k°C
10 2-(2-kloorifenyyli)-imidatso[2,1-ajisokinoliini, sul.p. 122-3°C
11 2-(3-kloorifenyyli)-imidatso [g,1-äJisokinoliini sul.p. 150-1°C
12 2-(3,k-dikloorifenyyli)-imidatso[2,l-a| isokinoliini sul.p.16O-I0C
13 2-(k-nitrofenyyli)-imidatso[2,1-a] isokinoliini, sul.p. 2k5-6°C lk 2-(3-etoksifenyyli)-imidatso[2,Ι-Jisokinoliini, sul.p. 102-3°C
15 2-(3-propoksifenyyli)-imidatso^2,1-21 isokinoliini, sul.p. 65-7°C
16 2-(3-allyylioksifenyyli)-imidatso^,1~2isokinoliini, sul.p.83-5°C. Esimerkki 17 2-(3-hyaroksifenyyli)-imidatso jj?,l-a|isokinoliini 9 58918 2-(3-metoksifenyyli)-imidatso|2,1-a^jisokinoliinia (11 g) keitetään palautusjäähdyttäen neljä tuntia seoksessa, jossa on 100 ml etik-kahappoa ja 100 ml *+8 $:sta bromivetyhappoa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 200 ml:aan vettä ja 20 ml:aan 30 %:sta natriumhydroksidia. Suodattamisen jälkeen suodatettu liuos uutetaan dikloorimetaanilla ja vesifaasi neutraloidaan sitten laimealla kloori -vetyhapolla. Kiinteä sakka kerätään suodattamalla ja kiteytetään sitten dikloorimetaanista. Saanto 3,56 g otsikossa mainittua yhdistettä joka sulaa 201-2°C:sessa.
Esimerkki 18 2 - (3-etoksifenyyli) -imidatso]l>,l-ajisokinoliini 2-(3-hydroksifenyyli)-imidatso isokinoliinia (2,07 g) lisätään 0,63 g:aan 85 %ista. kaliumhydroksidia 25 ml:ssa etanolia.
Tähän seokseen lisätään 0-5°C:sessa 1,58 ml dietyylisulfaattia 5 ml:ssa etanolia. Seos pidetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja keitetään sitten palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös pestään perusteellisesti vedellä. Kiteyttämällä kiinteä aine etanolista saadaan 62 g otsikossa mainittua tuotetta, sul.p. 102-3°C.
Esimerkki 19 2-(3-allyylioksifenyyli)-imidatso isokinoliini
Työskentelemällä edellisen esimerkin mukaisesti ja käyttämällä alyylibromidia dietyylisulfaatin asemesta saadaan otsikossa mainittu yhdiste, joka sulaa 83-5°C:sessa.
Esimerkki 20 2-(^-metoksifenyyli) - 5,6-dihydro-imidatso isokinoliini
Litran autoklaavan panostetaan 7,1 g 2-(^-metoksifenyyli )-imi-datso{2,l-a]isokinoliinia, 210 ml etanolia, 150 ml etikkahappoa ja 0,55 g 10 $:sta palladium-hiiltä. Autoklaavi huuhdellaan ja täytetään vedyllä, minkä jälkeen seos hydrataan 90°C:sessa ja 10 atmosfäärin paineessa 3 tuntia. Kun 1,5 atmosfääriä vetykaasua on absorboitunut autoklaavi jäähdytetään ja tuuletetaan ja reaktioseokseen lisätään 200 ml kloroformia. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan kiinteä jäännös joka suspensoidaan 10 %:seen ammoniumhydroksidiin ja uutetaan sitten dikloorimetaanilla. Kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla orgaaninen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan *+,55 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka sulaa 179-8l°C:sessa.
Claims (1)
- 5891 8 10 Esimerkit 21-25 Hydraamalla esimerkin 20 mukaisesti vastaavia imidatso^2,1-a^-isokinoliineja saadaan seuraavat 5,6-dihydro-yhdisteet: 21 2-(p-tolyyli)-5,6-dihydro-imidatso^2,l-a[iso- kinoliini sul.p. l>4-3-5°0 22 2-(2-metoksifenyyli)-5,6-dihydro-imidatso- M isokinoliini sul.p. 15B-6l°C 23 2-(3-metoksifenyyli)-5,6-dihydro-imidatso- 1^2,1-aj isokinoliini sul.p. 92-1+°C 2k 2-(2,5-dimetoksifenyyli)-5,6-dihydro-imidatso- 1^2,1-aj isokinoliini sul.p. 126-8°C 25 3-metyyli-2-fenyyli-5,6-dihydro-imidatso- ^J,l-a| isokinoliini sul.p. 163-^0. Patenttivaatimus: Menetelmä antireproduktiivisen aktiviteetin omaavan imldatso-Γ2,1-Γ\isokinoliinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava (I) on |Λ| 2 1 jossa ryhmä "-X-Y-" on -CH=CH- tai -CHg-CHp-, R on (C-j^-C^)-alkyyli , (C1-O5)-alkoksi, hydroksi, allyylioksi, fluori, kloori, bromi tai nitro, on vety, kloori tai (G^-C^)-alkoksi ja on v^ty tai (Ci~Ccj) -alkyyli , ja sen myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-aminoisokinoliini, jonka kaava (II) on nh2 k/O <n> saatetaan kosketukseen fenasyylihalogenidin kanssa, jonka kaava (III) on 11 5891 8 R0 _„ .H halo-CH2-C0-<^ \/ (111) R1 jossa R, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrohalogenidi, jossa ryhmä "-X-Y-" on -CH=CH-, joka muutetaan vastaavaksi vapaaksi emäkseksi käsittelemällä vesipitoisilla emäksillä, ja haluttaessa hydrataan tyydyttämätön yhdiste hydrauskatalysaattorin läsnäollessa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi johdannaiseksi, jossa ryhmä "-X-Y-" on -CH2~CH0-, ja kun saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on (C^-C^)-alkoksi, se voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on hydroksi, keittämällä palautusjäähdyttäen bromlvedyn kanssa etikkahapossa, ja kun saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi, se voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on (G-^-C^)-alkoksi tai allyylioksi, reaktiolla (C-^-Cj)-alkyyli- tai allyylihalogenidien, -tosylaattien tai mesylaat-tien kanssa. Förfarande för framställning av ettimidazo\2,1-ajisokinolin-derivat med antireproduktiv aktivitet och med formeln (I) nGv' fY ? R2Rl (I) 1 vilken gruppen "-X-Y-" betecknar -CH=CH- eller R är (Ci-C^)-alkyl, (C^-C^)-alkoxi, hydroxi, allyloxi, fluor, klor, brom eller nitro, R-^ är väte, klor eller (C-^-C^)-alkoxi och R? är väte eller (C-^-Cc)-alkyl, och icke toxiska, farmaceutiskt acceptabla
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5085574 | 1974-11-23 | ||
| GB50855/74A GB1484615A (en) | 1974-11-23 | 1974-11-23 | Tricyclic n-containing derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753045A FI753045A (fi) | 1976-05-24 |
| FI58918B true FI58918B (fi) | 1981-01-30 |
| FI58918C FI58918C (fi) | 1981-05-11 |
Family
ID=10457662
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753045A FI58918C (fi) | 1974-11-23 | 1975-10-31 | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(2,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydro-imidazo(2,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet |
| FI753046A FI58919C (fi) | 1974-11-23 | 1975-10-31 | Foerfarande foer framstaellning av pyrazolo(5,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydropyrazolo(5,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753046A FI58919C (fi) | 1974-11-23 | 1975-10-31 | Foerfarande foer framstaellning av pyrazolo(5,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydropyrazolo(5,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4075342A (fi) |
| JP (1) | JPS5516513B2 (fi) |
| AR (2) | AR210476A1 (fi) |
| AT (2) | AT344176B (fi) |
| BE (1) | BE835836A (fi) |
| CA (2) | CA1068273A (fi) |
| CH (2) | CH614208A5 (fi) |
| DD (2) | DD122819A5 (fi) |
| DE (1) | DE2551868C2 (fi) |
| DK (2) | DK152756C (fi) |
| ES (2) | ES442863A1 (fi) |
| FI (2) | FI58918C (fi) |
| FR (1) | FR2291747A1 (fi) |
| GB (1) | GB1484615A (fi) |
| GR (2) | GR58293B (fi) |
| IE (1) | IE43567B1 (fi) |
| IL (1) | IL48389A (fi) |
| IN (2) | IN142014B (fi) |
| LU (2) | LU73849A1 (fi) |
| NL (1) | NL165741C (fi) |
| NO (2) | NO143577C (fi) |
| SE (2) | SE421619B (fi) |
| SU (3) | SU569290A3 (fi) |
| YU (1) | YU37328B (fi) |
| ZA (1) | ZA756792B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4313950A (en) * | 1978-10-30 | 1982-02-02 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds |
| GR70248B (fi) * | 1978-10-30 | 1982-09-01 | Lepetit Spa | |
| DE2964567D1 (en) * | 1978-12-21 | 1983-02-24 | Lepetit Spa | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them |
| US4644002A (en) * | 1979-02-09 | 1987-02-17 | Roussel Uclaf | Imidazo[2,1-C]quinolines, useful as antiallergic agents |
| IT1150955B (it) * | 1980-06-06 | 1986-12-17 | Lepetit Spa | Derivati 3h-naft(1.2-d)-imidazolici il procedimento per la loro preparazione, il loro uso come agenti antiinfiammatori e le composizioni farmaceutiche che li contengono |
| DE3314843A1 (de) * | 1983-04-23 | 1984-10-25 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | 1-amidino-2,3,3a,8-tetrahydro-1h-pyrazolo (5,1-a)isoindol, verfahren zu dessen herstellung, diese verbindung enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte |
| GB8415540D0 (en) * | 1984-06-18 | 1984-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazoisoquinoline compounds |
| EP0607076A1 (fr) * | 1993-01-15 | 1994-07-20 | Synthelabo | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA |
| CA2213197C (en) * | 1995-02-15 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5948912A (en) * | 1995-02-15 | 1999-09-07 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| TW416953B (en) | 1996-09-25 | 2001-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use |
| DE60231608D1 (de) * | 2001-04-19 | 2009-04-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Cyclische amidinderivate |
| US20040198791A1 (en) * | 2001-06-05 | 2004-10-07 | Yoshinari Sato | Fused imidazole derivative |
| AU2004218187C1 (en) * | 2003-02-19 | 2011-04-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods for producing cyclic benzamidine derivatives |
| EP1797072A4 (en) * | 2004-09-17 | 2009-09-09 | Exelixis Inc | PYRAZOLKINASE MODULATORS AND USE METHOD |
| EP3426636B1 (en) * | 2016-03-07 | 2021-12-29 | Northwestern University | Specific 2-(4-(phenoxy)-1h-pyrazol-3-yl)phenol derivatives as inhibitors of c-myc/dna binding activity for treating cancer |
| US11142504B2 (en) | 2016-03-07 | 2021-10-12 | Northwestern University | Substituted heterocycles as c-MYC targeting agents |
| WO2020257261A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Northwestern University | SUBSTITUTED HETEROCYCLES AS c-MYC TARGETING AGENTS |
| CN110294758B (zh) * | 2019-07-06 | 2021-10-22 | 湘潭大学 | 2-取代5，6-二氢吡唑并[5，1-α]异喹啉、衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1244501A (en) * | 1968-03-09 | 1971-09-02 | Aspro Nicholas Ltd | Heterocyclic amines |
| GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
-
1974
- 1974-11-23 GB GB50855/74A patent/GB1484615A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-10-27 IN IN2064/CAL/75A patent/IN142014B/en unknown
- 1975-10-27 IN IN2063/CAL/1975A patent/IN141710B/en unknown
- 1975-10-28 ZA ZA00756792A patent/ZA756792B/xx unknown
- 1975-10-30 GR GR49242A patent/GR58293B/el unknown
- 1975-10-30 GR GR49241A patent/GR58292B/el unknown
- 1975-10-31 FI FI753045A patent/FI58918C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-10-31 IL IL48389A patent/IL48389A/xx unknown
- 1975-10-31 FI FI753046A patent/FI58919C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-03 NL NL7512848.A patent/NL165741C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 US US05/629,339 patent/US4075342A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-17 NO NO753853A patent/NO143577C/no unknown
- 1975-11-17 NO NO753854A patent/NO143578C/no unknown
- 1975-11-18 YU YU2927/75A patent/YU37328B/xx unknown
- 1975-11-19 DE DE2551868A patent/DE2551868C2/de not_active Expired
- 1975-11-20 DK DK522175A patent/DK152756C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 AT AT884575A patent/AT344176B/de active
- 1975-11-20 DK DK522275A patent/DK522275A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-11-20 AT AT884675A patent/AT346332B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 SU SU7502191054A patent/SU569290A3/ru active
- 1975-11-21 JP JP14010775A patent/JPS5516513B2/ja not_active Expired
- 1975-11-21 CA CA240,175A patent/CA1068273A/en not_active Expired
- 1975-11-21 ES ES442863A patent/ES442863A1/es not_active Expired
- 1975-11-21 CH CH1514475A patent/CH614208A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 SU SU7502191056A patent/SU578883A3/ru active
- 1975-11-21 DD DD189610A patent/DD122819A5/xx unknown
- 1975-11-21 LU LU73849A patent/LU73849A1/xx unknown
- 1975-11-21 SE SE7513137A patent/SE421619B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 CA CA240,176A patent/CA1068274A/en not_active Expired
- 1975-11-21 DD DD189609A patent/DD122818A5/xx unknown
- 1975-11-21 AR AR261307A patent/AR210476A1/es active
- 1975-11-21 AR AR261306A patent/AR209459A1/es active
- 1975-11-21 LU LU73850A patent/LU73850A1/xx unknown
- 1975-11-21 SE SE7513138A patent/SE421620B/xx unknown
- 1975-11-21 CH CH1514575A patent/CH614444A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 ES ES442864A patent/ES442864A1/es not_active Expired
- 1975-11-21 FR FR7535716A patent/FR2291747A1/fr active Granted
- 1975-11-21 IE IE2541/75A patent/IE43567B1/en unknown
- 1975-11-21 BE BE162093A patent/BE835836A/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-08-30 SU SU762391456A patent/SU582764A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58918B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(2,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydro-imidazo(2,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet | |
| DE2711655C2 (fi) | ||
| US4179560A (en) | Imidazo- and pyrimido[2,1-b]quinazolines and preparation thereof | |
| US3895113A (en) | Antifertility methods employing triazoloisoquinoline derivatives | |
| FI57105C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| US4275066A (en) | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds | |
| Morel et al. | 2-aza-1, 3-dienes with electron-releasing substituents at the 1, 3 positions. Reagents for the construction of pyridine and pyrimidine derivatives | |
| US4241059A (en) | 6-[(Aryloxy)methyl]-2-morpholinemethanol derivatives and use thereof | |
| US4020083A (en) | 5-(2-Aminophenyl)-s-triazoles | |
| FI78091B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av saosom dopaminoagonister anvaendbara pyrimido/4,5-g/kinolinderivat. | |
| EP0202950B1 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4313950A (en) | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds | |
| KR960007164B1 (ko) | 항매제인 디클로로-치환 이미다졸 유도체 | |
| EP0162592B1 (en) | Heterocyclic amino compounds | |
| US4654351A (en) | Bis(substituted methyl)-methyl-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| US4061754A (en) | Imidazo[1,2-a]quinolines | |
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI80452B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. | |
| US4833162A (en) | Substituted benzeneacetonitriles and their use as calcium channel blockers | |
| GB1561516A (en) | 1-(azacylic aralkoxyphenyl) - 2 - or - 3-(bis -arylalkylamino alkanes process for their manufacture and pharmaceutical preparation containint them | |
| EP1000012A1 (en) | Process for converting propargylic amine-n-oxides to enaminones | |
| US3646144A (en) | Drug with hypertensive action on the base of 1-(3 4 - dimethoxy - 4-hydroxyphenyl)-2-monomethylaminoethanol | |
| US4235901A (en) | 1-Hydroxyalkanamine pyrano(3,4-b)indole compositions and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |