DE69434955T2 - Aryliden und Heteroaryliden-oxindolderivate als Tyrosin Kinase Inhibitoren - Google Patents

Aryliden und Heteroaryliden-oxindolderivate als Tyrosin Kinase Inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Aryliden und 3-Heteroaryliden-2-oxindolderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als therapeutische Wirkstoffe. Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit mit den folgenden Formeln:
    3-[(8'-Hydroxy-7'-chinolyl)methylen]-2-oxidnol;
    3-[(5'-Hydroxy-4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    3-[(8'-Hydroxy-4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    5-Hydroxy-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    5-Amino-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    5-Hydroxy-3-[(2'-methyl-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    3-[(2'-Methyl-3'–indolyl)methylen]-2-oxindol;
    3-[(5'-Cyano-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    3-[(5'-Hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol; und
    3-[(5'-Methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol,
    jede Verbindung ist in der Form von Z- oder E-Diastereoisomeren oder eine Mischung davon; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Die Erfindung schließt innerhalb ihres Schutzumfangs alle möglichen Isomere, Stereoisomere, insbesondere Z und E Isomere und ihre Mischungen, und die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer oder Biovorläufer (anderweitig bekannt als Prodrugs) der Verbindungen der Erfindung ein.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Erfindung schließen Säureadditionssalze ein, mit anorganischen Säuren, zum Beispiel Salpeter-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Perchlor- und Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, zum Beispiel Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Äpfel-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel- und Salicyclsäuren, und Salze mit anorganischen Basen, zum Beispiel Alkalimetall-, insbesondere Natrium oder Kalium, Basen, oder Erdalkalimetall-, insbesondere Kalzium oder Magnesiumbasen, oder mit organischen Basen, zum Beispiel Alkylaminen, vorzugsweise Triethylamin.
  • Wie oben angegeben, schließt die vorliegende Erfindung innerhalb ihres Schutzumfangs auch pharmazeutisch verträgliche Biovorläufer (anderweitig bekannt als Prodrugs) der Verbindungen ein, d.h. Verbindungen, welche eine andere Formel als die obigen Formeln haben, aber welche nichtsdestotrotz nach Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, welche neu sind und durch die allgemeine chemische Formel, die in WO 91/13055 und WO 93/01182 offenbart ist, umfaßt sind, aber darin nicht als spezifische chemische Einheiten offenbart sind:
    3-[(8'-Hydroxy-7'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    3-[(5'-Hydroxy-4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    3-[(8'-Hydroxy-4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    3-[(2'-Methyl-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    3-[(5'-Cyano-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    3-[(5'-Hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    3-[(5'-Methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    5-Hydroxy-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    5-Amino-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    5-Hydroxy-3-[(2'-methyl-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    welche, wenn geeignet, entweder Z- oder E-Diastereoisomere oder Z, E-Mischungen daraus sein können.
  • WO 91/13055 richtet sich auf Aryl- und Heteroarylethenylenderivate und auf ein Verfahren für ihre Herstellung.
  • Das folgende Verfahren ist für veranschaulichende Zwecke und ist nicht Teil der beanspruchten Erfindung:
    Verbindungen der Formel (I), wie nachstehend definiert
    Figure 00030001
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können durch ein Verfahren erhalten werden, umfassend die Kondensation eines Aldehyds von Formel (II)
    Figure 00030002
    worin
    Y ein bizyklisches Ringsystem ist, gewählt aus Naphthalen, Tetralin, Chinolin und Isochinolin;
    R ist Wasserstoff oder eine Oxo (=O) Gruppe, worin Y Tetralin ist oder
    R ist Wasserstoff, wenn Y Naphthalen, Chinolin oder Isochinolin ist;
    jedes R1 und R2 ist unabhängig Wasserstoff, C1-C6 Alkyl oder C2-C6 Alkanoyl;
    m ist null, 1 oder 2;
    n ist null, 1, 2, oder 3;
    jedes von R3 und R4 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6 Alkyl, Carboxy, Nitro oder -NR6R7 ist, in welchem jedes von R6 und R7 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist;
    R5 ist Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon; und worin
    • a) wenn zur gleichen Zeit Y Naphthalen ist; R3 ist Wasserstoff, Halogen, Cyano oder C1-C6 Alkyl; R5 ist Wasserstoff; m ist null und n, R und R1 sind wie oben definiert, dann ist R4 anders als Wasserstoff;
    • b) wenn zur gleichen Zeit Y Chinolin oder Isochinolin ist; R3 ist Wasserstoff, Halogen, Cyano oder C1-C6 Alkyl; n ist null, 1 oder 2; R5 ist Wasserstoff; m ist null und R und R1 ist wie oben definiert, dann ist R4 anders als Wasserstoff;
    • c) wenn zur gleichen Zeit Y Tetralin ist, worin nur der Benzenanteil substituiert ist, ist R3 Wasserstoff, Halogen, Cyano oder C1-C6 Alkyl; n ist null, 1 oder 2; R5 ist Wasserstoff; m ist null, R ist Wasserstoff und R1 ist wie oben definiert, ist R4 anders als Wasserstoff;
    • d) wenn zur gleichen Zeit Y Naphthalen ist; m und n null sind; R und R3 Wasserstoff sind; R4 verbunden mit dem C1-C4 Kohlenstoffatom ist Halogen oder C1-C4 Alkyl, dann ist R5 anders als C1-C2 Alkyl.
  • Die Alkylgruppe und der Alkylanteil in den Alkanoylgruppen, kann eine verzweigte oder gerade Alkylkette sein. Eine C1-C6 Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C1-C4 Alkylgruppe, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl insbesondere Methyl oder Ethyl. Eine C2-C6 Alkanoylgruppe ist vorzugsweise eine C2-C4 Alkanoylgruppe insbesondere Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
  • Ein Halogen ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor.
  • Vorzugsweise bedeutet der Ausdruck Tetralin sich auf 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalenringsystem zu beziehen.
  • Wenn die R Oxo (=O) Gruppe ein Substituent auf dem Tetralinring ist, kann die Oxogruppe nur an den gesättigten Anteil des Tetralinrings gebunden sein, somit wird ein 5-, 6-, 7- oder 8-Tetralonringsystem geliefert, vorzugsweise 8-Tetralon.
  • Wenn Y Tetralin ist, ist vorzugsweise der Oxindolylidensubstituent auf dem Benzenanteil, wohingegen R3 und die R1O-Gruppe(n) auf jedem der Ringe sein können.
  • Wenn Tetralin bei der Position 1' durch den Oxindolylidensubstituenten substituiert ist, vorzugsweise mindestens eine -OR1 Gruppe bei den Positionen 2', 4', 5' und/oder 8' anwesend ist und vorzugsweise der R3 Substituent bei der 4' Position ist.
  • Analog ist Tetralin substituiert bei der 2'-Position durch den Oxindolylidensubstituenten, vorzugsweise bei mindestens einer -OR1 Gruppe, anwesend bei den Positionen 1', 3', 4', 5' und/oder 8' und der R3 Substituent ist vorzugsweise bei der 4'-Position.
  • Wenn Y Naphthalen ist sind R3, die R1O-Gruppe(n) und die Oxindolylidensubstituenten vorzugsweise auf dem gleichen Benzenanteil.
  • Wenn Y Chinolin ist, ist die Oxindolylidengruppe vorzugsweise gebunden an der 4'- oder 5'-Position des Chinolinrings, wohingegen die R3 und R1O Substituenten an einem der Ringe des Ringsystems sein können.
  • Wenn Y Isochinolin ist, ist die Oxindolylidengruppe vorzugsweise gebunden an die 3'- oder 5'-Position des Isochinolinrings, wohingegen R3 und R1O Substituent(en) an jedem Ringanteil sein können.
  • Wenn Y Chinolin ist, ist es vorzugsweise substituiert bei den Positionen 4' oder 5' durch den Oxindolylidensubstituent und mindestens ein OR' Substituent ist anwesend, vorzugsweise bei der 8' Position.
  • Vorzugsweise ist mindestens einer der Substituenten R4 oder -OR2 auf dem 2-Oxindolring anwesend. Bevorzugte Substitutionspositionen sind die Positionen 4 und 5, insbesondere Position 5.
  • Wenn R4 Carboxy, Nitro oder -NR6R7 ist, in welchem R6 und R wie oben definiert sind, ist R3 Substituent vorzugsweise anders als Carboxy, Nitro oder -NR6R7. Umgekehrt, wenn R3 Carboxy, Nitro oder -NR6R7 ist, in welchem R6 und R7 wie oben definiert sind, ist der R4 Substituent vorzugsweise anders als Carboxy, Nitro oder -NR6R7. Selbverständlich kann nur einer der Substituenten R1O, R2O, R3, R und R4 an der gleichen Ringposition verbunden sein.
  • Mit einer Verbindung von Formel (III)
    Figure 00060001
    worin m, R2, R4 und R5 wie oben definiert sind; und wenn gewünscht, Umwandeln einer Verbindung von Formel (I) in eine andere Verbindung von Formel (I), und/oder wenn gewünscht, Umwandeln einer Verbindung von Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder wenn gewünscht, Umwandeln eines Salz in eine freie Verbindung und/oder wenn gewünscht, Trennen einer Mischung von Isomeren einer Verbindung von Formel (I) in einzelne Isomere.
  • Jeder der Substituenten -OR1, R3 und -CHO in einer Verbindung von Formel (II) kann unabhängig auf jedem der Ringanteile des bizyklischen Ringsystems sein.
  • Die Kondensierung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) kann gemäß bekannten Verfahren wie hierin unten beschrieben ausgeführt werden. Zum Beispiel kann sie unter den Bedingungen der Knoevanagel Reaktion ausgeführt werden, wie beschrieben zum Beispiel durch G. Jones in Organic Reactions 15, 204(1967). Geeignete Katalysatoren sind organische Basen, wie zum Beispiel Pyridin, Piperidin oder Diethylamin. Die Kondensierung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, zum Beispiel Pyridin, Ethanol, Methanol, Genzen oder Dioxan, bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C. Vorzugsweise wird die Reaktion in heißer Ethanollösung in der Anwesenheit von Piperidinkatalysator durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann in eine andere Verbindung der Formel (I) gemäß bekannten Verfahren umgewandelt werden. Zum Beispiel kann die Entetherifizierung einer Verbindung der Formel (I), worin eine oder mehrere -OR1 und/oder -OR2 Methoxygruppen vorhanden sind, um das entsprechende Hydroxy substituierte Derivat zu erhalten, zum Beispiel mit Bortribromid, wie beschrieben durch J.F.N. McOmie in Tetrahedron 24, 2289 (1968) ausgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Genzen unter einer inerten Atmosphäre (zum Beispiel Stickstoff) bei Temperaturen im Bereich von ungefähr –78°C bis ungefähr Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R3 und/oder R4 Nitro ist, in die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R3 und/oder R4 Amino ist, kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden, zum Beispiel mit einer Vielzahl von Reduktionsmitteln, zum Beispiel Natriumsulfid in alkoholisch wässeriger Lösung, metallischem Eisen mit Ammoniumchlorid in wässerigem Lösungsmittel, oder zum Beispiel durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von zum Beispiel Palladiumkohlekatalysator bei niedrigem Wasserstoffdruck in einem inerten organishen Lösungsmittel.
  • Die Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), worin -OR1 und/oder -OR2 Hydroxy ist, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin -OR1 und/oder -OR2 C1-C6 Alkoxy ist, kann erzielt werden, zum Beispiel durch Reaktion mit Natriumhydrid und C1-C6 Alkyljodid in einem hochkochendem aromatischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Xylen.
  • Die Acylierung einer Verbindung der Formel (I), worin -OR1 und/oder -OR2 Hydroxy ist, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin -OR1 und/oder -OR2 ein C1-C6 Alkanoyloxy ist, kann zum Beispiel durch Reaktion mit einem geeigneten Carbonsäureanhydrid in der Anwesenheit eines basischen Wirkstoffs bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Die wahlweise Salzbildung einer Verbindung der Formel (I), ebenso wie die Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung, und die Abtrennung einer Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomere kann durch konventionelle Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann die Abtrennung einer Mischung von geometrischen Isomeren, zum Beispiel Z- und E-Isomeren durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie entweder Säulenchromatographie oder HPLC durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können gemäß bekannten Verfahren aus Verbindungen der Formel (IV) erhalten werden
    Figure 00080001
    worin Y, R, n, R3 und R1 wie oben definiert sind.
  • Zum Beispiel kann, wenn Verbindung (IV) Phenolgruppen enthält, d.h. R1O- ist Hydroxy, die wohl bekannte Reimer-Tiemann Methode angewendet werden. Dabei wird die phenolische Verbindung mit Chloroform und Alkalihydroxiden in einer wässerigen oder alkoholisch wässerigen Lösung behandelt. Eine andere nützliche Methode für die Synthese von aromatischen oder phenolischen Aldehyden wurde durch H. Gross et al. in Chem. Ber. 96, 308 (1963) beschrieben. Dementsprechend kann eine Verbindung der Formel (IV) in welcher die OR1 Gruppe vorhanden sein kann oder nicht, mit einem Dichlormethylether, zum Beispiel Dichlormethylmethylether, in der Anwesenheit eines Friedel-Crafts Katalysators, wie zum Beispiel Titantetrachlorid oder Aluminiumtrichlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Nitrobenzen bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 0°C bis ungefähr 60°C behandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) und (IV) sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren erhalten werden.
  • Die neuen Oxindolylidenderivate der Erfindung und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, hierin zum ersten Mal offenbart und umfaßt durch WO 91/13055 und WO 93/01182 , können erhalten werden durch Befolgen desselben Verfahrens, das oben für die Herstellung einer Verbindung von Formel (I) beschrieben ist. Natürlich muß ein geeignetes Chinolin- oder Indolcarboxaldehyd gewählt werden, wie es durch jemanden, der im Fachgebiet bewandert ist, leicht erkannt werden wird.
  • Wenn in den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und in den intermediären Produkten welche für ihre Herstellung verwendet werden, Gruppen vorhanden sind, welche geschützt werden müssen, bevor die oben beschriebenen Reaktionen durchgeführt werden, können sie geschützt werden, bevor die Reaktion statt findet und dann am Ende der Reaktion entschützt werden, gemäß wohl bekannten Verfahren in der organischen Chemie.
  • Die neuen Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, nämlich die neuen Verbindungen, die hierin spezifisch offenbart sind und die durch WO 91/13055 und WO 93/01182 umfaßt sind, werden als "die Verbindungen der Erfindung" bezeichnet.
  • Pharmakologie
  • Die Verbindungen der Erfindung besitzen spezifische Tyrosinkinase-hemmende Wirksamkeit. Es wird geglaubt, daß Tyrosinkinaseinhibitoren von großer Wichtigkeit sein können, in der Steuerung von unkontrollierter zellulärer Reproduktion, d.h. Bei Störungen der zellulären Reproduktion. Somit können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sein, in der Behandlung von pathologischen Proliferationskrankheiten in Säugetieren, einschließlich Menschen.
  • Ein Mensch oder ein Tier, zum Beispiel ein Säugetier, kann somit durch ein Verfahren behandelt werden, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer der Verbindungen der Erfindung an diesen umfaßt. Auf diese Art kann der Zustand des Menschen oder des Tieres verbessert werden. Eine Verbesserung des Krankheitsstatus oder der Erkrankung an welcher der Mensch oder das Tier leidet, kann erzielt werden. Typische Beispiele für solche Erkrankungen sind Tumoren, einschließlich Leukämie, wie zum Beispiel myeloblastische Leukämie, Lymphom, Sarkom, Neuroblastom, Wilm's Tumor und maligne Neoplasie der Blase, Brust, Lunge oder Schilddrüse; und Psoriasis. Die Verbindungen der Erfindung können auch bei der Hemmung der Entwicklung des Atheromatoseplaques und in der Kontrolle der Angiogenese und als antimetastatische Wirkstoff nützlich sein.
  • Jüngere Studien an der Molekülbasis oder der neoplastischen Transformation haben eine Familie von Genen identifiziert, bezeichnet als Onkogene, deren abweichende Expression Tumorgenese bewirkt. Zum Beispiel besitzen die RNA Tumorviren eine solche Onkogensequenz, deren Expression die neoplastische Umwandlung von infizierten Zellen bestimmt. Verschiedene ihrer Onkogen-kodierten Proteine, wie zum Beispiel pp60v-arc, p70gag-yes, p130gag-fbs und P70gag-fgr zeigen Proteintyrosinkinaseaktivität, d. h. sie katalysieren den Transfer des γ-Phosphats von Adenosintriphosphat (ATP) zu Tyrosinresten in Proteinsubstrat. In normalen Zellen zeigen verschiedene Wachstumsfaktorrezeptoren, zum Beispiel die Rezeptoren für PDGF, EGF, α-TGF und Insulin, Tyrosinkinaseaktivität.
  • Die Bindung des Wachstumsfaktors (GF) aktiviert die Rezeptortyrosinkinase, eine Autophosphorylierung zu durchlaufen und nahe angrenzende Moleküle auf Tyrosin zu phosphorylieren. Deshalb wird geglaubt, dass die Phosphorylierung dieser Tyrosinkinaserezeptoren eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung spielt, und dass die hauptsächliche Funktion der Tyrosinkinaseaktivität in normalen Zellen die Regulierung des Zellwachstums ist. Eine Störung dieser Aktivität durch onkogene Tyrosinkinasen, die entweder überproduziert sind und/oder eine veränderte Substratspezifität zeigen, kann den Verlust der Wachstumskontrolle und/oder der neoplastischen Transformation bewirken. Dementsprechend kann ein spezifischer Hemmer der Tyrosinkinase nützlich sein bei der Erforschung des Mechanismus der Karzinogenese, der Zellproliferation und Differenzierungen und er kann wirksam sein in der Prävention und der Chemotherapie von Krebs und in anderen pathologischen proliferativen Zuständen, zum Beispiel wie oben erwähnt. Die Tyrosin spezifische Proteinkinaseaktivität dieser Verbindungen ist zum Beispiel durch die Tatsache gezeigt, dass sie in den folgenden in vitro und in vivo Tests, die hierin unten beschrieben sind, wirksam sind.
  • In vitro Assay
  • p45 v-abl Kinasereinigung. Das Enzym, das in unserem Test verwendet wurde, war die p45 v-abl Tyrosinkinase, welche die katalytische Domäne der Abelson Tyrosinkinase (isoliert von dem Abelson Mausleukämievirus) darstellt. Die p45 v-abl Kinase wurde produziert und isoliert, wie beschrieben durch Wang et al. in J. Biol. Chem. 260, 64 (1985) und durch Ferguson et al. in J. Biol. Chem. 260, 3652 (1985) und in Biochem. J. 257, 321 (1989).
  • p45 v-abl Kinaseassay. (Val5)-Angiotensin II Phosphorylierung wurde durchgeführt durch Inkubation mit 40 ng von gereinigter abl-Kinase und (γ-32p)-ATP, in 50 ml Puffer enthaltend Tris-HCl 25 mM, pH 8,0, MgCl2 10 mM und Dithiothreitol 0,1 mM (Kinasepuffer). Die Reaktionsmischung wurde für die angezeigte Zeit bei 30°C inkubiert und die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 μl von 5% Trichloressigsäure gestoppt. Nach einer kurzen Inkubation auf Eis wurden die Röhrchen zentrifugiert. Die Überstände wurden auf Phosphozellulosepapierquadrate (Whatman P-81) getupft und ausgiebig in Essigsäure gewaschen. Die Radioaktivität, die an die getrockneten Phosphozellulosequadrate gebunden war, wurde in einem flüssigen Szintillationszähler gemessen. IC50 Werte wurden von dreifachen Bestimmungen jedes experimentellen Punktes berechnet. Jeder Inhibitor wurde bei Konzentrationen im Bereich von 0 bis 400 μg in der Anwesenheit von festgesetzten Konzentrationen von Peptid (2 mM) und ATP (50 mM) getestet.
  • In vivo Assay
  • K562 Zellwachstumsinhibitionsassay. 1 ml von K562 Zellen, gewachsen in Suspension, wurde für 66 Stunden mit oder ohne 10% fetalem Kälberserum in der Anwesenheit von 1 μCi von [3-H]-Thymidin inkubiert. Die Zellen wurden geerntet, dreimal in kaltem PBS gewaschen und mit 5% Trichloressigsäure für 5 Min. auf Eis behandelt. Nach einer Waschung in Ethanol: Ether 2:1, wurde die DNA durch 0,5 N NaOH für 2 Stunden bei Raumtemperatur extrahiert. Der Extrakt wurde in einem flüssigen Szintillationszähler gezählt.
  • Die Daten der inhibitorischen Aktivität für eine repräsentative Gruppe von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, erhalten sowohl in dem in vitro p45 v-abl Kinaseassay als auch in dem in vivo menschlichen chronischen Myeloiden Leukämie K 562 Zellwachstumsinhibitionsassay, der oben beschrieben ist, sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1. Inhibition von p45 v-abl Kinase und K562 Zellwachstum.
    Verbindung IC50 (μM)
    v-abl K562
    FCE 27518 (vergleichend) 6,9 1,2
    FCE 27566 15,6 2,2
    FCE 27565 2,4
    FCE 27866 5,2 8,75
    FCE 27564 0,8 4,15
    FCE 27996 (vergleichend) 2,6 0,62
    FCE 28359 0,39 8,15
    FCE 28436 0,305 14,50
    FCE 28337 (vergleichend) 2,32 11,5
    FCE 28360 (vergleichend) 4,7 6,25
  • In der Tabelle:
    FCE 27518 bedeutet: 5-Amino-3-[(8'-hydroxy-5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol; (vergleichend)
    FCE 27566 bedeutet: 3-[(2'-Methyl-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    FCE 27565 bedeutet: 3-[(5'-Cyano-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    FCE 27866 bedeutet: 3-[(5'-Hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    FCE 27564 bedeutet: 3-[(5'-Methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    FCE 27996 bedeutet: 5-Brom-3-[(8'-hydroxy-5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol; (vergleichend)
    FCE 28359 bedeutet: 5-Hydroxy-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
    FCE 28436 bedeutet: 5-Amino-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]- 2-oxindol;
    FCE 28337 bedeutet: 5-Hydroxy-3-[(4'-hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    FCE 28360 bedeutet: 5-Amino-3-[(1',4'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol. (vergleichend)
  • Wie aus den Aktivitätsdaten, die in Tabelle 1 gezeigt sind, erkannt werden kann, sind die Verbindungen gemäß der Erfindung mit wertvollen biologischen Eigenschaften ausgestattet. Hinsichtlich ihrer hohen Aktivität und geringen Toxizität können die Verbindungen der Erfindung sicher in der Medizin verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Dosierformen verabreicht werden, zum Beispiel oral, in der Form von Tabletten, Kapseln, Zucker- oder Film-beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal, in der Form von Suppositorien; parenteral, zum Beispiel intramuskulär, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion; oder topisch.
  • Die Dosierung hängt ab vom Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg; zum Beispiel kann die Dosierung, die für die orale Verabreichung der Verbindungen 3-[(5'-Methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol und 5-Brom-3-[(8'-hydroxy-5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol an Erwachsene Menschen angepaßt ist, im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 150-200 mg pro Dosis, von 1 bis 5 mal täglich liegen. Natürlich können diese Dosisregimes angepasst werden, um die optimale therapeutische Reaktion bereitzustellen.
  • Die Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel (welches ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) umfassen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden üblicherweise gemäß konventionellen Verfahren hergestellt, und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Zum Beispiel können die festen oralen Formen, zusammen mit der aktiven Verbindung, folgendes enthalten: Streckmittel, zum Beispiel Laktose, Dextrose, Saccharose, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, zum Beispiel Siliziumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, zum Beispiel Stärken, arabisches Gummi, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, zum Beispiel eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat, brausende Mischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel, wie zum Beispiel Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate; und, im allgemeinen, nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer bekannten Art und Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
  • Die flüssige Dispersion für die orale Verabreichung kann zum Beispiel ein Sirup, eine Emulsion und Suspension sein.
  • Der Sirup kann als Träger zum Beispiel Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
  • Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger zum Beispiel ein natürliches Gummi, Agar, Natriumalgint, Pectin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können, zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, zum Beispiel steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, zum Beispiel Propylenglykol, und wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid.
  • Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger zum Beispiel steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in der Form von sterilen, wässerigem, isotonischen Salzlösungen vorliegen.
  • Die Suppositorien können, zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester-oberflächenaktiven Stoff oder Lecithin.
  • Zusammensetzungen für die topische Anwendung, zum Beispiel Cremes, Lotionen, oder Pasten, können hergestellt werden durch Mischen des aktiven Inhaltsstoffs mit einem konventionellen öligen oder emulgierenden Bindemittel.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verwendung als Tyrosinkinaseinhibitor, insbesondere in der Behandlung der oben genannten pathologischen Störungen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein kombiniertes Verfahren zur Behandlung von Krebs oder zur Verbesserung der Zustände von Säugetieren, einschließlich Menschen, die an Krebs leiden, wobei das Verfahren die Verabreichung von Folgendem umfaßt:
    • 1) einer Verbindung der Erfindung, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, und
    • 2) eines zusätzlichen Antitumorwirkstoffs, in Mengen und zeitlich nahe genug beieinander, um für die Erzeugung eines therapeutisch nützlichen Effekts ausreichend zu sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Produkte bereit, die eine Verbindung der Erfindung, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen zusätzlichen Antitumorwirkstoff enthalten, als eine kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Antikrebstherapie.
  • Der Ausdruck "Antitumorwirkstoff" soll sowohl einen einzelnen Antitumorarzneistoff als auch "Cocktails" umfassen, d.h. eine Mischung aus solchen Arzneistoffen, gemäß der klinischen Praxis. Beispiele für Antitumorwirkstoffe, die mit einer Verbindung der Erfindung formuliert werden können, oder alternativ in einem kombinierten Behandlungsverfahren verabreicht werden können, schließen Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Etoposid, Fluoro-Uracil, Melphalan, Cyclophosphamid, Bleomycin, Vinblastin und Mitomycin oder eine Mischung aus zwei oder mehreren davon ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können deshalb in einer Behandlung verwendet werden, um eine Krebserkrankung zu verbessern. Sie können einem Patienten verabreicht werden, der an Krebs leidet, welcher mit einem Antitumorwirkstoff behandelbar ist, zum Beispiel einem Anthracyclinglycosid, wie zum Beispiel Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin oder Idarubicin, wie oben genannt, zusammen mit dem Antitumorwirkstoff.
  • Eine Verbindung der Erfindung und ein Antitumorwirkstoff, wie zum Beispiel ein Anthracyclinglycosid kann verabreicht werden, um den Zustand eines Patienten zu verbessern, der eine Leukämie hat, wie zum Beispiel myeloplastische Leukämie, Lymphom, Sarkom, Neuroblastom, Wilms Tumor oder maligne Neoplasie der Blase, Brust, Lunge oder Schilddrüse.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen, schränken aber die Erfindung nicht ein.
  • Beispiel 1 (vergleichend)
  • 5-Hydroxy-3-[(8'-hydroxy-5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol
  • Eine Lösung von 8-Hydroxychinolin-5-carboxaldehyd (173 mg, 1 mmol), 5-Hydroxy-2-oxindol (149 mg, 1 mmol) und Piperidin (60 mg, 0,7 mmol) in absolutem Ethanol (10 ml) wurde für 3 Stunden auf 60-70°C unter Stickstoff erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung gekühlt und unter Vakuum bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie über Silikagel unterzogen, unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol 4% als Eluent, um die gereinigte Titelverbindung in ungefähr 60% Ertrag zu ergeben.
  • Alternativ wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert und dann auf 0-5°C gekühlt, das Präzipitat wurde filtriert, der Rückstand wurde mit eisgekühltem Ethanol gewaschen und schließlich unter Vakuum getrocknet. Verbindungen von höherer Reinheit wurden durch weitere Kristallisation aus Ethanol erhalten.
    C18H12N2O3 requires: C 71.05 H 3.98 N 9.20
    found : C 71.01 H 3.85 N 9.15
    MS m/z 304
    NMR δ ppm: 6.5-6.7 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.93 (dd, 1H), 10.30 (bs, 1H).
  • Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden Verbindung hergestellt:
  • 5-Amino-3-[(8'-hydroxy-5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol; (vergleichend)
    • C19H12N2O2 requires: C 74.98 H 4.20 N 9.72
    • found : C 74.76 H 4.31 N 9.43
    • MS m/z 288
    • NMR δ ppm: 6.4-6.6 (mm, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.93 (dd, 1H), 10.14 (bs, 1H).
  • 3-[(2'-Methyl-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol
    • C16H14N2O requires: C 78.81 H 5.14 N 10.21
    • found : C 78.56 H 5.01 N 10.11
    • MS m/z 274
    • NMR δ ppm: 2.46 (s, 3H), 6.7-6.8 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 10.48 (bs,1H), 11.86 (bs,1H).
  • 3-[(5'-Cyano-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol
    • C18H11N3O requires: C 75.77 H 3.89 N 14.73
    • found : C 75.71 H 3.55 N 14.51
    • MS m/z 285
    • NMR δ ppm: 6.8-7.2 (m, 3H), 7.57 (dd,1H), 7.69 (d,1H), 7.95 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.62 (bs, 1H), 12.4 (bs, 1H).
  • 3-[(5'-Hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol
    • C17H12N2O2 requires: C 73.89 H 4.38 N 10.14
    • found : C 73.55 H 4.36 N 9.97
    • MS m/z 276
    • NMR δ ppm: 6.75 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.8 (bs, 1H).
  • 3-[(5'-Methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol
    • C18H14N2O2 requires: C 74.47 H 4.86 N 9.65
    • found : C 74.35 H 4.72 N 9.54
    • MS m/z 290
    • NMR δ ppm: 3.87 (s, 3H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.12 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.49 (bs, 1H), 11.88 (bs, 1H).
  • 3-[(8'-Hydroxy-7'-chinolyl)methylen]-2-oxindol
    • C18H12N2O2 requires: C 74.98 H 4.20 N 9.72
    • found : C 79.81 H 4.31 N 9.43
    • MS m/z 288
    • NMR δ ppm: 6.8-6.9 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H), 10.6 (bs, 1H).
  • 5-Hydroxy-3-[(2'-methyl-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol
    • NMR δ ppm: 2.42 (s, 3H), 6.30 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 11.79 (s, 1H).
  • Vergleichsverbindungen:
    • 3-[(4'-Amino-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 3-[(4'-Dimethylamino-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 3-[(4'-Carboxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(2'-hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(4'-hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol
    • NMR δ ppm: 1.69 (m, 4H), 2.5-2.7 (m, 4H), 6.57 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.8 (bs, 1H), 10.17 (s, 1H).
    • 5-Amino-3-[(2'-hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(4'-hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(2'-hydroyx-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(4'-hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(4',5'-dihydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(4',8'-dihydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(4',5'-dihydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(4',8'-dihydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(4',5'-dihydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 3-[(4'-Amino-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 3-[(4'-Carboxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(1'-hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(3'-hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(4'-hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(1'-hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(3-hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(4'-hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(1'-hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(3'-hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(4'-hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(1',4'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(4',5'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(4',8'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(3',5'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(3',8'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(1',4'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • NMR δ ppm: 1.69 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.4 (bs, 1H), 8.9 (bs, 1H), 9.7 (bs, 3H), 10.71 (s, 1H).
    • 5-Amino-3-[(4',5'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(4',8'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(3',5'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(3',8'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(1',4'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(4',5'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(4',8'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(3',5'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(3',8'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(1',4',5'-trihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2- oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(1',4',8'-trihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2- oxindol;
    • 3-[(8'-Oxo-1',4'-dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol
    • NMR δ ppm: 2.03 (m, 2H), 2.70 and 2.89 (two m, 4H), 6.7-7.0 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 12.5 (bs, 1H), 12.8 (bs, 1H).
    • 5-Hydroxy-3-[(5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(8'-hydroxy-5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(8'-hydroxy-4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Amino-3-[(8'-hydroxy-4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Carboxy-3-[(8'-hydroxy-4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Brom-3-[(8'-hydroxy-5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol
    • NMR δ ppm: 6.76 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.8-9.0 (m, 4H), 10.66 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
  • 5-Fluor-3-[(8'-hydroxy-5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol
    • NMR δ ppm: 6.8-6.9 (m, 2H), 7.04 (ddd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 10.5 (bs, 1H), 10.65 (s, 1H).
    • Ende der vergleichenden Verbindungen.
  • Verbindungen der Erfindung:
    • 3-[(5'-Hydroxy-4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 3-[(8'-Hydroxy-4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
    • 5-Hydroxy-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol
    • NMR δ ppm: 3.86 (s, 3H), 6.5-6.7 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.37 (d, 1H), 10.15 (s, 1H), 11.8 (bs, 1H).
  • 5-Amino-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol
    • NMR δ ppm: 3.87 (s, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.44 (d, 1H), 9.65 (bs, 3H), 10.67 (s, 1H), 12.03 (d, 1H). und
  • 5-Hydroxy-3-[(2'-methyl-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol.
  • Beispiel 2 (vergleichend)
  • 5-Hydroxy-3-[(1'-tetralyl)methylene]-2-oxindol
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Methoxy-3-[(1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol (305 mg, 1 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wurde bei –78°C unter Stickstoff, über einen Zeitraum von 10 Min, eine 1,0 M Lösung von Borontribromid in Dichlormethan (3 ml, 3 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für eine weitere Stunde bei –78°C gerührt und dann ließ man auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren für 1,5 Stunden bei 20-25°C wurde die Mischung auf –10°C gekühlt und dann durch tropfenweisen Zusatz von Wasser (10 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten gelöscht. Nach dem Zusatz von Ethylacetat wurde die organische Schicht getrennt, mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, was eine reine Titelverbindung in 70% Ertrag ergab.
    C19H17NO2 requires: C 78.30 H 5.88 N 4.81
    found : C 78.15 H 5.75 N 4.71
    MS m/z 291
    IR cm–1: 3600-2600 (NH, OH), 1655 (amide), 1610 (amide), 1585, 1535 (C=C).
  • Beispiel 3 (vergleichend)
  • 5-Amino-3-[(1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol
  • Zu einer Lösung von 5-Nitro-3-[(1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol (320 mg, 1 mmol) in wasserfreiem Ethanol (20 ml) wurde Palladium auf künstlicher Kohle (20 mg) hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert, bis 3 Äquivalente von Wasserstoff aufgenommen wurden. Die Wasserstoffaufnahme wurde als eine Funktion der Zeit veranschaulicht. Der Katalysator wurde filtriert und die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, bis die Kristallisation begann. Dann wurde die Mischung auf 0-5°C gekühlt, filtriert, der Rückstand wurde mit eisgekühltem Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die fast reine Titelverbindung wurde in ungefähr 80% Ertrag erhalten.
    C19H18N2O requires: C 78.59 H 6.25 N 9.65
    found : C 78.45 H 6.13 N 9.55
    MS m/z 290
    IR cm–1: 3400-3200 (NH), 1660 (amide), 1610 (amide) 1580, 1530 (C=C).
  • Beispiel 4 (vergleichend)
  • 5-Methoxy-3-[(2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol
  • Zu einer Suspension von 95% Natriumhydrid (28 mg, 1,1 mmol) in DMF (10 ml), gekühlt mit einem Eis-Propanolbad wurde über 15 Minuten unter Rühren eine Lösung von 5-Hydroxy-3-[(2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol (291 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml) hinzugefügt. Als die Entwicklung von Wasserstoff endete, wurde ein Lösung von Jodmethan (156 mg, 1,1 mmol) in DMF (5 ml) über 15 Minuten hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das meiste des DMF wurde in Vakuum abdestilliert, Wasser wurde dann zu dem Rückstand hinzugefügt und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung, die das gewünschte Produkt enthielt wurde getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und das zurückbleibende Öl wurde durch Pulverisieren mit Ethanol kristallisiert. Diese reine Titelverbindung wurde in ungefähr 60% Ertrag erhalten.
    C20H19NO2 requires: C 78.66 H 6.27 N 4.59
    found : C 78.51 H 6.11 N 4.35
    MS m/z 305
    IR cm–1: 3400-3200, 1655, 1605 (amide), 1580, 1530 (C=C).
  • Beispiel 5 (vergleichend)
  • 5-Acetoxy-3-[(2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol
  • Zu einer gekühlten Lösung von 5-Hydroxy-3-[(2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol (291 mg, 1 mmol) in trockenem Pyridin (0,5 ml) wurde Essigsäureanhydrid (306 mg, 3 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde bei 0-5°C über Nacht aufrecht erhalten. Hiernach wurde die Mischung unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck verdampft. Das rohe Produkt wurde aus Chloroform/Methanol kristallisiert, um eine beinahe reine Titelverbindung in ungefähr 80% Ertrag zu ergeben.
    C21H19NO3 requires: C 75.66 H 5.74 N 4.20
    found : C 75.59 H 5.81 N 4.15
    MS m/z 333.
  • Beispiel 6 (vergleichend)
  • 1, 4-Dihydroxy-2-tetralincarboxaldehyd
  • Zu einer Lösung von 1,4-Dihydroxy-tetralin (1,640 g, 0,010 mol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Titaniumtetrachlorid (5,69 g, 0,03 mol) hinzugefügt. Dann wurde 1,1-Dichlor-dimethylether (1,73 g, 0,015 mol) tropfenweise unter schnellem Rühren hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für weiter 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Schließlich wurde 5% Chlorwasserstoffsäure (10 ml) unter Eis-Kühlung hinzugefügt. Die organische Phase wurde getrennt und die restliche wässerige Phase wurde wiederholt mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde aus Genzen kristallisiert oder alternativ einer Flashchromatographie auf Silikagel mit Benzen/Ethylacetat 85:15 unterzogen, um die reine Titelverbindung in ungefähr 60% Ertrag (1,080 g) zu liefern, Smp. 145°C.
    MS m/z 180
    NMR δ ppm: 10.4 (bs, OH), 9.7 (s, CHO), 9.1 (bs, OH), 6.9 (s, H arom), 2.8 (m, 5-CH2, 8-CH2), 1.9 (m, 6-CH2, 7-CH2).
  • Beispiel 7 (vergleichend)
  • Durch Verfahren gemäß der Technik des obigen Beispiels 1 und den Beispielen 1, 2 und 7 von WO 91/13055 und ausgehend von einem geeigneten Chinolin-, Tetralin- oder Naphthalen-Carboxaldehyd und Cyanoacetamid, Cyanothioacetamid oder 4-Hydroxybenzylcyanid können die folgenden Verbindungen erhalten werden.
  • 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(1,4-dimethoxy-2-naphthyl)acrylonitril
    • C16H14N2O3 requires: C 68.07 H 5.00 N 9.93
    • found : C 67.98 H 5.02 N 9.92
    • MS m/z 282
    • NMR δ ppm: 3.90 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.60 (1H, s), 7.70 (2H, m), 7.8, 8.0 (2H, two S), 8.15 (2H, m), 8.49 (1H, s).
  • 2-Cyano-3-(4-chinolyl)acrylamid
    • C13H9N3O requires: C 69.95 H 4.06 N 18.82
    • found : C 69.86 H 4.01 N 18.75
    • MS m/z 223
    • IR cm–1: 3400, 3299 (NH), 2210 (CM), 1680 (Co), 1610, 1590, 1580 (C=C).
  • 2-Cyano-3-(3-indolyl)acrylamid
    • C12H9N3O requires: C 68.24 H 4.29 N 19.89
    • found : C 68.11 H 4.21 N 19.85
    • MS m/z 211
    • IR cm–1: 3400, 3150 (NH), 2220 (CM), 1680 (CO), 1605, 1590, 1580 (C=C).
  • 2-Cyano-3-(1,4-dihydroxy-2-tetralyl)acrylamid
    • C14H14N2O3 requires: C 65.10 H 5.46 N 10.85
    • found : C 65.16 H 5.58 N 10.67
    • MS m/z 258
    • IR cm–1: 3200-3400 (NH, OH), 2210 (CM), 1680 (CO), 1610, 1595 (C=C).
  • 2-Cyano-3-(1,4-dihydroxy-2-tetralyl)thioacrylamid
    • C16H14N2O2S requires: C 61.30 H 5.14 N 10.21 S 11.69
    • found : C 61.25 H 5.01 N 10.05 S 11.65
    • MS m/z 274
    • IR cm–1: 3100-3400 (NH, OH), 2200 (CM), 1620, 1570 (C=C).
  • 2-Cyano-3-(2-hydroxy-1-naphthyl)acrylonitril
    • C14H8N2O requires: C 76.33 H 3.66 N 12.72
    • found : C 76.11 H 3.71 N 12.73
    • MS m/z 220
    • NMR δ ppm: 7.36 (d, 1H), 7.5-7.9 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.17 (d, 1H).
  • 2-Cyano-3-(2-naphthyl)acrylamid
    • C14H10N2O requires: C 75.66 H 4.54 N 12.60
    • found : C 75.63 H 4.51 N 12.65
    • MS m/z 225
    • IR cm–1: 3390 (NH), 3180 (NH), 2210 (CN), 1690 (CO), 1615 (amide), 1595, 1585 (arom).
  • 2-Cyano-3-(2-naphthyl)thioacrylamid
    • C24H10N2S requires: C 70.56 H 4.23 N 11.76 S 13.45
    • found : C 69.12 H 4.35 N 11.98 S 13.10
    • MS m/z 238
    • NMR δ ppm: 7.65 (2H, m), 8.05 (4H, m), 8.24 (1H, s), 8.44 (1H, s), 9.68, 10.15 (2H, bs).
  • 2-Cyano-3-(3,5-dihydoxy-2-naphthyl)acrylamid
    • C14H10N2O3 requires: C 66.13 H 3.97 N 11.02
    • found : C 66.98 H 3.85 N 10.72
    • MS m/z 254.
  • Beispiel 8
  • Tabletten die jeweils 0,150 g wiegen und 25 mg der aktiven Substanz enthalten, können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung (für 10,000 Tabletten):
    5-Amino-3-[(8'-hydroxy-5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol 250 g
    Lactose 800 g
    Maisstärke 415 g
    Talkumpulver 30 g
    Magnesiumstearat 5 g
  • Das 5-Amino-3-[(8'-hydroxy-5'-chinolyl)methylen]-2-oxindol, die Laktose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; die Mischung wird dann durch ein Sieb von 0,5 mm Maschengröße hindurchgedrückt.
  • Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert und die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb von 1,4 mm Maschengröße zerkleinert, dann wird die restliche Menge an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat hinzugefügt, vorsichtig gemischt und in Tabletten verarbeitet.
  • Beispiel 9
  • Kapseln, jeweils mit einer Einsatzmenge von 0,200 g und 20 mg der aktiven Substanz enthaltend, können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung für 500 Kapseln:
    3-[(5'-Methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol 10 g
    Laktose 80 g
    Maisstärke 5 g
    Magnesiumstearat 5 g
  • Diese Formulierung wird in zweistückige harte Gelatinekapseln verkapselt, und bei 0,200 g für jede Kapsel dosiert.

Claims (5)

  1. Eine Verbindung gewählt aus: 3-[(8'-Hydroxy-7'-chinolyl)methylen]-2-oxindol; 3-[(5'-Hydroxy-4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol; 3-[(8'-Hydroxy-4'-chinolyl)methylen]-2-oxindol; 5-Hydroxy-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol; 5-Amino-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol; 5-Hydroxy-3-[(2'-methyl-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol; 3-[(2'-Methyl-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol; 3-[(5'-Cyano-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol; 3-[(5'-Hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol; und 3-[(5'-Methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol; wobei jede Verbindung in der Form der Z- oder E-Diastereoisomeren oder einer Mischung davon vorliegt; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält und, als einen aktiven Stoff, eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, für die Verwendung als ein Tyrosinkinasehemmer.
  4. Eine Verbindung oder Salz, wie in Anspruch 1 beansprucht, zur Verwendung als ein antiproliferatives Mittel, ein anti-metastatisches oder anti-Krebsmittel, bei der Hemmung der Entwicklung des Atheromatose-Plaques oder bei der Kontrolle der Angiogenese.
  5. Produkte, die eine Verbindung enthalten, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und ein zusätzliches Antitumormittel, als eine kombinierte Zubereitung für die simultane, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung in der anti-Krebstherapie.
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