HUT72047A - Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT72047A
HUT72047A HU9500954A HU9500954A HUT72047A HU T72047 A HUT72047 A HU T72047A HU 9500954 A HU9500954 A HU 9500954A HU 9500954 A HU9500954 A HU 9500954A HU T72047 A HUT72047 A HU T72047A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxindole
methylene
tetralyl
hydroxy
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9500954A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500954D0 (en
Inventor
Antonio Longo
Fabrizio Orzi
Angelo Crugnola
Dario Ballinari
Franco Buzzetti
Mariangela Mariani
Maria Gabriella Brasca
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of HU9500954D0 publication Critical patent/HU9500954D0/hu
Publication of HUT72047A publication Critical patent/HUT72047A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/36Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/42Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32Oxygen atoms
    • C07D209/34Oxygen atoms in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14Radicals substituted by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya új 3-arilidén- és 3-heteroarilidén-oxindol-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, a vegyületek tirozin-kináz inhibitorként felhasználható gyógyszerkészítmények előállításában történő alkalmazása, valamint a vegyületeket valamely tumorellenes szerrel együttesen tartalmazó termékek.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik az (I) általános képlettel jellemezhetők,
(I) ahol a képletben
Y jelentése egy a naftalin, tetralin, kinolin és az izokinolin által alkotott csoportba tartozó biciklusos gyűrűrendszer;
R jelentése hidrogénatom vagy oxocsoport (=0) abban az esetben, amikor Y jelentése tetralin, vagy
R jelentése hidrogénatom abban az esetben, amikor Y jelentése naftalin, kinolin vagy izokinolin;
R1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport;
m értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, karboxicsoport, nitrocsoport vagy -NR^R3 általános képletű csoport, ahol és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
és ahol
a) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése naftalin; R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 0; valamint n értéke, R és R-*- jelentése a fentiekben meghatározott;
akkor jelentése hidrogénatomtól eltérő;
b) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése kinolin vagy izokinolin; R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 0;
• « · valamint R és R4 jelentése a fentiekben meghatározott; akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
c) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése olyan tetralin, amelyben csak a benzolgyűrű helyettesített;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; r5 jelentése hidrogénatom; m értéke 0; R jelentése hidrogénatom és R4 jelentése a fentiekben meghatározott;
akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő; valamint
d) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése naftalin; m és n értéke 0; R és R3 jelentése hidrogénatom; R4 a C-4 szénatomhoz kapcsolódik és jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
akkor R^ jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoporttól eltérő.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges izomere, sztereoizomere, különös tekintettel a Z- és E-izomerekre, illetve az előbbiek keverékei, továbbá az (I) általános képletű vegyületek metabolitjai és metabolikus prekurzorai vagy bioprekurzorai (más néven pro-drogjai).
Az alkilcsoport és az alkanoilcsoportban található alkilrész egyenes vagy elágazó alkillánc lehet. Egy 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, különösen metilcsoport • · ·
- 5 vagy etilcsoport. Egy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport előnyösen egy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, különösen acetil-, propionil- vagy butirilcsoport.
Egy halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom, különösen fluoratom vagy klóratom.
A tetralin meghatározás előnyösen egy 5,6,7,8-tetrahidronaftalin gyűrűrendszerre vonatkozik.
Amennyiben R jelentése oxocsoport (=0), és az R helyettesítő a tetralingyűrűn helyezkedik el, akkor az említett oxocsoport csak a tetralin gyűrűrendszer telített részéhez kapcsolódhat, s így egy 5-, 6-, 7- vagy 8-tetralon gyűrűrendszer, előnyösen egy 8-tetralon gyűrűrendszer alakul ki.
Amennyiben Y jelentése tetralin, az oxindolilidén szubsztituens előnyösen a benzolgyűrűn foglal helyet, miközben az R3 szubsztituens és az R^O- általános képletű csoport mindegyike a gyűrűk egyikét helyettesíti.
Amennyiben az oxindolilidén szubsztituens egy tetralint annak az 1' helyzetében helyettesít, előnyösen legalább egy -OR1 általános képletű csoport jelen van a 2', 4’, 5' és/vagy 8' pozícióban, továbbá az R3 szubsztituens előnyösen a 4' pozícióban foglal helyet.
Analóg módon, amennyiben az oxindolilidén szubsztituens egy tetralint annak a 2' helyzetében helyettesít, előnyösen legalább egy -OR^ általános képletű csoport jelen van az 1', 3', 4', 5' és/vagy 8' pozícióban, továbbá az R3 szubsztituens előnyösen a 4' pozícióban foglal helyet.
Λ
- 6 Amennyiben Υ jelentése naftalin, az R3 szubsztituens, az R^O- általános képletű csoport és az oxindolilidén szubsztituens előnyösen ugyanazon a benzolrészen helyezkedik el.
Amennyiben Y jelentése kinolin, az oxindolilidéncsoport előnyösen a kinolingyűrű 4' vagy 5' helyzetéhez kapcsolódik, miközben az R3 szubsztituens és az R^O- általános képletű csoport mindegyike az említett gyűrűrendszer ugyanazon gyűrűjét helyettesíti.
Amennyiben Y jelentése izokinolin, az oxindolilidéncsoport előnyösen az izokinolingyűrű 3' vagy 5' helyzetéhez kapcsolódik, miközben az R3 szubsztituens és az R^O- általános képletű csoport mindegyike az említett gyűrűrendszer ugyanazon gyűrűjét helyettesíti.
Amennyiben Y jelentése kinolin, az oxindolilidéncsoport előnyösen a 4' vagy az 5' pozíciót helyettesíti, valamint a molekulában jelen van legalább egy -0R4 általános képletű csoport, ami előnyösen a 8' pozícióban foglal helyet .
A 2-oxindolgyűrűn legalább egy R4 vagy -OR^ általános képletű csoport van jelen. A helyettesítés előnyösen a 4 vagy 5 pozícióban történik, különösen előnyösen az 5 helyzetben .
Amennyiben R4 jelentése karboxicsoport, nitrocsoport vagy -NR^R7 általános képletű csoport, akkor az R3 szubsztituens jelentése előnyösen karboxicsoporttól, nitrocsoporttól vagy -NR^R7 általános képletű csoporttól eltérő.
• · • · • · · ·
A • · ·
Ez fordítva is igaz, tehát amennyiben R3 jelentése karboxicsoport, nitrocsoport vagy olyan -NR^R3 általános képletű csoport, amelyben R^ és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, akkor az R4 szubsztituens jelentése előnyösen karboxicsoporttól, nitrocsoporttól vagy -NR6R7 általános képletű csoporttól eltérő.
Magától értetődő, hogy az R^O-, R20-, R3, R és R4 szubsztituensek közül csak egy kapcsolódhat a gyűrűnek ugyanahhoz a pozíciójához.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói magukban foglalják a szervetlen savakkal, például salétromsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval, valamint a szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tej savval, oxálsavval, malonsavval, almasavval, maleinsavval, borostyánkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéj savval, mandulasavval és szalicilsavval képzett savaddíciós sókat, továbbá a szervetlen bázisokkal, például az alkálifém-hidroxidokkal, különösen a nátrium- és kálium-hidroxiddal, vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, különösen a kalcium- és magnézium-hidroxiddal, továbbá a szerves bázisokkal, például alkil-aminokkal, előnyösen a trietil-aminnal képzett sókat.
Amint azt a fentiekben már említettük, a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható prekurzorai, azaz az olyan vegyületek, amelyek az (I) általános képlettől eltérő • · · ·
I általános képlettel rendelkeznek, azonban egy humán szervezetbe történő beadásukat követően közvetlenül vagy közvetett úton in vivő egy (I) általános képletű vegyületté alakulnak át.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az olyan, (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében — a fenti megkötések figyelembevételével —
Y jelentése tetralin, kinolin vagy izokinolin;
n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
in értéke 0 vagy 1;
R.1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, karboxicsoport vagy aminocsoport;
rH jelentése hidrogénatom;
R jelentése a fentiekben meghatározott ;
és ezeknek a vegyületeknek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületek közül még előnyösebbek az olyan, (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében — a fenti megkötések figyelembevételével —
Y jelentése tetralin vagy kinolin;
n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
m értéke 0 vagy 1;
Rl, R2 és rH jelentése hidrogénatom;
• · • · · • ·
Jh • · « · · · • · • · ····
R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karboxicsoport vagy aminocsoport ;
R3 jelentése hidrogénatom;
R jelentése a fentiekben meghatározott ;
és ezeknek a vegyületeknek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületek egyedi példái közé tartoznak a következő vegyületek, amelyek — amennyiben erre lehetőség van — Z- vagy E-diasztereoizomerek formájában, illetve az említett diasztereoizomerek Z, E-keverékeinek formájában lehetnek:
3-[(4'-amino-1'-tetralil)-métáién]-2-oxindol;
3- [ (4 ' -dimetil-amino-1 ’- tetralil) -inetilén] -2-oxindol;
3-[(4 '-karboxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(2’-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-
-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4'-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-
-oxindol;
5-amino-3-[(2'-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4'-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3- [ (2 ' -hidroxi-1' -tetralil) -inetilén] -2-oxindol;
5-karboxi-3- [ (4 ' -hidroxi-1' - tetralil) -inetilén] -2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4',5'-dihidroxi-1'-tetralil)-inetilén] -2-oxindol;
5-hidroxi-3-[ (4 ', 8 '-dihidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4',5'-dihidroxi-1'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4',8'-dihidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(4',5'-dihidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(4'-amino-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(4'-karboxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(3'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(1'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(3'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4’-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi~3-[(1'-hidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(3'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[ (4 '-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1',4'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4',5'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4',8'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(3',5'gdihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(3',8'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(1',4'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4',5'-dihidroxi-2'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4',8'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
• · · · · • · · · · • · · · · · ·
5-amino-3-[(3’,5’-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(3',8'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(1', 4 '-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(4',5'-dihidroxi-2' - tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(4’,8’-dihidroxi-21-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(3',5'-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(3',8'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1',4',5'-trihidroxi-2'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[ (1',4',8'-trihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(8'-oxo-1',4'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén] -2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(8’-hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(8'hidroxi-5’-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(8’-hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-2oxindol;
5-hidroxi-3-[(8'-hidroxi-4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(8'hidroxi-4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(8'-hidroxi-4’-kinolil)-metilén]-2oxindol;
5-bróm-3-[(8'-hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-fluor-3-[(8'hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-metoxi-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-acetoxi-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4'-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
és — ha erre lehetőség van — ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
A jelen találmány további tárgyát képezik azok az alábbiakban ismertetendő új vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, amelyek jóllehet a WO 91/13055. és a WO 93/01182. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentések általános kémiai képletének • · ·· ·♦ · · · * ······ · • · · · « · · • · · « ·
- 14 körébe tartoznak, azonban amelyeknek egyedi kémiai jellemzői az említett szabadalmi bejelentésekben nem kerültek ismertetésre :
3-[(8’-hidroxi-7'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(5'-hidroxi-4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(8'-hidroxi-4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(2'-metil-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(5'-ciano-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(5'-hidroxi-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(5'-metoxi-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(5'-metoxi-3’-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(5'-metoxi-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(2'-metil-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol;
2-ciano-3-(4-kinolil)-akrilamid;
2-ciano-3-(3-indolil)-akrilamid;
2-ciano-3-(1,4-dihidroxi-2-tetralil)-akrilamid;
2-ciano-3-(1,4-dihidroxi-2-tetralil)-tioakrilamid;
2-ciano-3-(2-hidroxi-l-naftil)-akrilnitril;
2-ciano-3-(2-naftil)-akrilamid;
2-ciano-3-(2-naftil)-tioakrilamid;
2-ciano-3-(3,5-dihidroxi-2-naftil)-akrilamid;
valamint
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(1,4-dimetoxi-2-naftil)-
-akrilnitril;
amelyek — amennyiben erre lehetőség van — Z- vagy E-diasztereoizomerek formájában, illetve az említett diasztereoizomerek Z, E-keverékeinek formájában lehetnek.
A fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit egy olyan eljárás segítségével állíthatjuk elő, amelynek során egy (II) általános képletű aldehidet
(II) — amelynek képletében Y, R, és R3 jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel
(III) • · · * · · · ·«· * · < · • · 4 4 4 »4 4 4«· «· «
- 16 — amelynek képletében R2, R4 és R5 jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — kondenzáltatunk; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk a vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójává és/vagy kívánt esetben egy sót átalakítunk egy szabad vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
A (II) általános képletű vegyületekben az -0R1, R3 és -CHO szubsztituensek mindegyike egymástól függetlenül a biciklusos gyűrűrendszerek gyűrűrészeinek valamelyikén helyezkednek el.
Egy (II) általános képletű vegyületnek egy (III) általános képletű vegyülettel végzett kondenzációs reakcióját az alábbiakban tárgyalandó ismert módszereknek megfelelően hajhatjuk végre. Elvégezhetjük a kondenzációt a Knoevenagel-reakció körülményei között, annak megfelelően, ahogyan az például a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: G. Jones, Organic Reactions, 15, 204 (1967). Alkalmas katalizátorok a szerves bázisok, például a piridin, a piperidin vagy a dietil-amin. A kondenzációs reakciót végrehajthatjuk egy inért, szerves oldószerben — amilyen például a piridin, az etanol, a metanol, a benzol vagy a dioxán —, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet17 • · · · « · «··« ·*♦ · · t « • · · · * ·· ♦··· ·< ·
-tartományban. Előnyösen a reakciót piperidin katalizátor jelenlétében, forró etanolos oldatban végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerek segítségével átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké. Például azokat átalakításokat, amelyek során egy olyan, (I) általános képletű vegyületet dezéterezünk, amelyben egy vagy több -0R1 és/vagy -OR^ szubsztituens jelentése metoxicsoport, s így olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben -0R1 és/vagy -OR^ szubsztituens jelentése hidroxicsoport, elvégezhetjük például bór-tribromíddal, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: J. F. N. McOmie, Tetrahedron, 24, 2289 (1968) . A reakciót inért, szerves oldószerben, például metilén-kloridban vagy benzolban, inért gázatmoszféra, például nitrogénatmoszféra alatt, valamint körülbelül - 78 °C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R^ és/vagy R4 jelentése nitrocsoport, átalakíthatjuk olyan, (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben R^ és/vagy R4 jelentése aminocsoport. A konverziót ismert módszerek segítségével hajthatjuk végre, például különféle redukálószerekkel, így vizes-alkoholos-oldatban lévő nátrium-szulfiddal, vizes oldatban lévő ammónium-klorid és fémvas keverékével, illetve például katalitikus hidrogénezés alkalmazásával, amilyen a palládium/csontszén (Pd/C) katalizátor...... .
Μ· · t · « • · » · « *· *·«· «« ·
- 18 ral alacsony hidrogéntúlnyomás mellett inért, szerves oldószerben végzett redukciós reakció.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében -0R4 és/vagy -0R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, az olyan (I) általános képletű vegyületek alkilezésével állíthatjuk elő, amelyek képletében -0R4 és/vagy -0R2 jelentése hidroxicsoport; az alkilezési reakciót például nátrium-hidriddel és 1-6 szénatomos alkil-jodiddal egy magas forráspontú aromás oldószerben, így xilolban hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében -0R4 és/vagy -0R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, az olyan (I) általános képletű vegyületekből kiindulva végezhetjük, amelyek képletében -OR4 és/vagy -0R2 jelentése hidroxicsoport; a reakció során az említett kiindulási anyagot megfelelő karbonsavanhidriddel reagáltatjuk bázikus ágens jelenlétében, továbbá a szobahőmérséklet és a refluxhőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban.
Az (I) általános képletű vegyületekkel adott esetben végzett sóképzést, valamint egy sónak a szabad vegyületté történő átalakítását és az izomerek keverékének az egyedi izomerekké történő szétválasztását hagyományos módszerek segítségével hajthatjuk végre. Például a geometriai izomerek, így a Z- és E-izomerek keverékének a szétválasztását elvégezhetjük egy megfelelő oldószerből végzett frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton, például oszlop«4 ··«· kromatográfia vagy nagynyomású folyadékkromatográfia felhasználásával .
A (II) általános képletű vegyületeket ismert módszerek segítségével olyan, (IV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő,
(IV) amelyek képletében Y, R, R3 és R^ jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott.
Például amennyiben a (IV) általános képletű vegyület fenolos csoportokat tartalmaz, azaz R30- jelentése hidroxicsoport, a jól ismert Reimer-Tiemann-féle eljárást alkalmazhatjuk. Ennek megfelelően a fenolos vegyületet vizes vagy vizes alkoholos oldatban kloroformmal és alkálifém-hidroxidokkal reagáltatjuk. Egy az aromás vagy fenolos aldehidek előállítására szolgáló másik, jól alkalmazható módszert ismertettek a következő szakirodalmi helyen: H. Gross et al., Chem. Bér., 96, 308 (1963) . Ennek a megoldásnak az ér··*·»· » ··· » · · » ··* ···· *-·* ί
- 20 telmében egy olyan, (IV) általános képletű vegyületet, amelyben az -ŐRI csoport vagy jelen van vagy nincs jelen, egy Friedel-Crafts-katalizátor, például titán-tetraklorid vagy aluminium-triklorid jelenlétében, inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy nitro-benzolban, körülbelül 0 °C és körülbelül 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban egy diklór-metil-éterrel, például (diklór-metil)-metil-éterrel reagáltatunk.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert módszerek szerint egyszerűen előállíthatok.
Azokat az új oxindolilidén-származékokat és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit, amelyeket először a jelen leírásban ismertetünk, s amelyek a WO 91/13055. és a WO 93/01182. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentések általános ' kémiai képletének körébe tartoznak, a fentiekben az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. Természetesen egy alkalmas kinolin- vagy indol-karboxaldehidet kell választani, ami az ezen a területen jártas szakember számára nem jelenthet nehézséget.
Hasonlóképpen, az olyan új akrilamid-, tioakrilamid- és akrilnitril-származékokat, amelyek ugyan a WO 91/13055. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés (I) általános képletének körébe tartoznak, azonban amelyeknek egyedi kémiai jellemzését első ízben a jelen leírásban adjuk meg, a WO 91/13055. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő, amelyek során egy alkalmas kinolin-, tetralin- vagy naftalin-karboxaldehidet — a fentiekben megadott sorrendnek megfelelően — ciano-acetamiddal, ciano-tioacetamiddal vagy 4-hidroxi-benzil-cianiddal reagáltatunk. Amennyiben a jelen találmány szerinti új vegyületekben és az ezek előállítása céljából alkalmazott intermedier termékekben olyan csoportok vannak, amelyeket a fentiekben ismertetett reakciók végrehajtása előtt védeni szükséges, az adott reakció végrehajtása előtt az ilyen csoportokat a szerves kémiában jól ismert módszerek segítségével megfelelő védőcsoportokkal látjuk el, majd a reakció végén a védőcsoportokat ugyancsak jól ismert módszerek alkalmazásával eltávolítjuk.
A jelen találmány segítségével előállított új vegyületeket, nevezetesen a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket, valamint a WO 91/13055. és a WO 93/01182. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentések körébe tartozó, azonban egyedi kémiai jellemzőkkel csak e helyen ismertetett új vegyületeket a jelen leírásban összefoglalóan a találmány szerinti vegyületek kifejezés alatt hivatkozzuk.
Farmakológia
A találmány szerinti vegyületek specifikus tirozin-kináz-gátló aktivitással rendelkeznek. Általános vélemény szerint a tirozin-kináz inhibitoroknak nagy jelentőségük lehet a kontrollálatlan celluláris reprodukció, igy a celluláris reprodukciós rendellenességek szabályozásában. A találmány szerinti vegyületek ezért jól alkalmazhatók az emlősökben, köztük a humán szervezetekben előforduló patológiás proliferációs rendellenességek kezelésében.
Egy humán szervezet vagy egy állat, azaz egy emlős ily módon egy olyan eljárás segítségével kezelhető, amelynek során a humán egyednek vagy az állatnak a találmány szerinti vegyületek egyikének terápiás szempontból hatásos mennyiségét adjuk be. Ennek eredményeként a humán egyed vagy az állat állapota javítható. Elérhető a humán szervezet vagy az állat szenvedését kiváltó betegségi állapot vagy rendellenesség enyhítése. Az ilyen rendellenességek jellegzetes példái közé tartoznak egyebek mellett a rákok, köztük a leukémia, így a myeloblastos leukémia, lymphoma, sarcoma, neuroblastoma, Wilms-féle tumor vagy a húgyhólyag, a mell, a tüdő vagy a pajzsmirigy rosszindulatú neoplazmája; valamint a psoriasis. A találmány szerinti vegyületek hasonlóképpen jól felhasználhatók az atheromatikus plakk kifejlődésének gátlására, az angiogenezis szabályozására, továbbá anti-metastaticus ágensekként is.
A neoplasztikus transzformáció molekuláris alapjait kutató legújabb vizsgálatok segítségével sikerült azonosítani egy olyan, onkogén jellegű géncsaládot, amelynek aberráns expressziója tumorgenezist okoz. Például az RNS tumorvírusok olyan onkogén szekvenciával rendelkeznek, amelynek expressziója az infektált sejtek neoplasztikus konverzióját determinálja. Ezek onkogénkódolt proteinjei közül több, amilyen például a pp60v_arc, a p709a<?-yes, a pl309a<?~fPs és a p709'a<3-fgr protein tirozin-kináz aktivitást mutat, azaz katalizálja az adenozin-trifoszfátból (ATP) származó γ-foszfátnak a protein szubsztrátban lévő tirozincsoportba történő transzferálását. A normális sejtekben számos növekedési faktor receptor, például a PDGF, az EGF, az α-TGF és az inzulin számára szolgáló receptor tirozin-kináz aktivitást mutat.
A növekedési faktor (growth factor; GF) kötődése aktiválja a receptor tirozin-kináz autofoszforilációját, valamint a tirozinon lévő, közvetlenül szomszédos helyzetű molekulák foszforilációját. Úgy véljük, hogy ezeknek a tirozin-kináz receptoroknak a foszforilációja fontos szerepet játszik a szignál transzdukcióban, továbbá véleményünk szerint a normális sejtekben lévő tirozin-kináz aktivitás alapvető funkciója az, hogy megfelelőképpen szabályozza a sejtnövekedést. Ennek az aktivitásnak az onkogén tirozin-kinázok általi perturbációja — amely a szubsztrát specifitás túltermelésével és/vagy megváltozásával jár — növekedésikontroll-vesztést és/vagy neoplasztikus transzformációt okozhat. Ezzel összhangban, egy specifikus tirozin-kináz inhibitor jól alkalmazható a carcinogenesis, a sejtproliferáció és a sejtdifferenciálódás mechanizmusának vizsgálata során, továbbá az ilyen specifikus tirozin-kináz inhibitor hatékonyan felhasználható a rák és más patológiás proliferációs állapotok, például a fentiekben említett állapotok megelőzésében és kemoterápiájában.
A találmány szerinti vegyületeknek a specifikus tirozin-kináz aktivitását mutatja például az a tény, hogy a vegyületek aktivak az alábbiakban ismertetendő in vitro és in vivő tesztek során.
In vitro VIZSGÁLAT
A p45 v-abl kináz tisztítása
A kísérleteink során alkalmazott enzim a p45 v-abl tirozin-kináz volt, amely az Abelson tirozin-kináz katalitikus dóménjét reprezentálja (Abelson murin leukémia vírusból izolálva). A p45 v-abl tirozin-kináz előállítását és izolálását a következő szakirodalmi helyeken ismertetett módszerek szerint végeztük: Wang et al., J. Bioi. Chem., 260, 64 (1985); Ferguson et al., J. Bioi. Chem., 260, 3652 (1985); valamint Ferguson et al., Biochem. J., 251, 321 (1989).
A p45 v-abl kináz vizsgálata
A (Val5)-Angiotensin II foszforilálását úgy végeztük, hogy a (Val$) -Angiotensin ΙΙ-t Tris-HCI-t (25 mM, pH 8,0), MgC12-ot (10 mM) és ditiotreitet (0,1 mM) tartalmazó puffer (kináz-puffer) 50 μΐ-ében tisztított abl-kináz 40 ng-jával és (γ-32ρ)-ATP-vel inkubáltuk. A reakciókeveréket megadott ideig 30 °C hőmérsékleten inkubáltuk, majd a reakció leállítása érdekében 5 %-os triklór-ecetsav-oldat 50 μΐ-ét adtuk hozzá.
Jégen végzett rövid inkubációt követően a csöveket lecentrifugáltuk. A felülúszókat foszfocellulóz papírnégyzetekre csepentettük és ecetsavval intenziven mostuk. A megszárított foszfocellulóz papírnégyzetekhez kötött radioaktivitást egy folyadékszcintillációs számlálóban mértük. Az IC5Q értékeket az egyes kísérleti pontok háromszoros meghatározása alapján számítottuk. Valamennyi inhibitort 0 és 400 μς közötti koncentrációtartományban, peptid (2 mM) és ATP (50 μΜ) rögzített koncentrációjának jelenlétében teszteltük.
In vivő VIZSGÁLAT
A K562 sejt növekedési gátlásának vizsgálata
Szuszpenzióban tenyésztett K562 sejtek 1 milliliterét 1 μθί [3H]-timidin jelenlétében 10 % foetalis calf szérummal vagy az utóbbi nélkül 66 órán keresztül inkubáltuk. A sejteket összegyűjtöttük, három alkalommal hideg PBSsel mostuk, és 5 percen keresztül jéghűtés mellett 5 %-os trifluor-ecetsavval reagáltattuk. Etanol és dietil-éter 2:1 térfogatarányú elegyében végzett mosást követően a DNS-t 0,5
N nátrium-hidroxid-oldattal 2 órán keresztül extraháltuk szobahőmérsékleten. Az extraktumot folyadékszcintillációs számlálóban mértük.
A találmány szerinti vegyületek egy reprezentatív csoportjának a fentiekben ismertetett in vitro p45 v-abl kináz vizsgálat során és az in vivő humán krónikus myeloid leukémia K 562 sejtnövekedés-gátlási vizsgálat során nyert inhibitor aktivitási adatait az alábbi az 1. Táblázatban foglaljuk össze.
1. Táblázat
Vegyület IC50(mM)
v-abl K562
FCE 27518 6, 9 1,2
FCE 27566 15, 6 2,2
FCE 27565 2,4 -
FCE 27866 5, 2 8,75
FCE 27564 0,8 4, 15
FCE 27996 2, 6 0, 62
FCE 28359 0, 39 8, 15
FCE 28436 0, 305 14,50
FCE 28337 2,32 11,5
FCE 28360 4,7 6, 25
• · ·
- 27 Az 1. Táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése:
FCE 27518 = 5-amino-3-[(8'-hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-
FCE 27566 = -2-oxindol; 3-[(2'-metil-3'-indolil)-metilén]-
FCE 27565 = -2-oxindol; 3-[(5'-ciano-3'-indolil)-metilén]-
FCE 27866 = -2-oxindol; 3-[(5'-hidroxi-3'-indolil)-metilén]-
FCE 27564 = -2-oxindol; 3-[(5'-metoxi-3'-indolil)-metilén]-
FCE 27996 = -2-oxindol; 5-bróm-3-[(8'-hidroxi-5'-kinolil)-metilén] -
FCE 28359 = -2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(2’-metoxi-3'-indolil)-metilén]-
FCE 28436 = -2-oxindol; 5-amino-3- [ (5'7inetil-3 ' -indolil) -metilén] -
FCE 28337 = -2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(4 *-hidroxi-1’-tetralil) -
FCE 28360 = -metilén]-2-oxindol; 5-amino-3-[(1',4'-dihidroxi-2'-tetralil)-
-metilén]-2-oxindol.
Amint az az 1. Táblázatban bemutatott aktivitási adatokból jól látható, a találmány szerinti vegyületek értékes biológiai jellemzőkkel rendelkeznek.
• ·
A nagy aktivitás és az alacsony toxicitás ismeretében a találmány szerinti vegyületek biztonságosan alkalmazhatók gyógyszerkészítményekben.
A találmány szerinti vegyületek beadását különféle dózisformák felhasználásával végezhetjük el: például orálisan, tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatos tabletták, folyékony oldatok és szuszpenziók formájában; rektálisan, kúpok formájában; parenterálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán, injekció vagy infúzió formájában; vagy topikálisan (helyileg).
A dózis nagysága egyebek mellett függ a beteg életkorától, testtömegétől és állapotától, valamint a beadási módtól; például egy felnőtt humán szervezet esetében a 3-[ (5'-metoxi-3'-indolil)-metilén]-2-oxindolnak és az 5-bróm-3-[(8'-hidroxi-5’-kinolil)-metilén]-2-oxindolnak az orális beadáshoz igazított dózisa napi egy-öt esetben felhasznált adagok esetében az egyes adagokra vonatkoztatva a körülbelül 10 mg-tól körülbelül 150-200 mg-ig terjedő tartományban van. Magától értetődően a dozírozásra vonatkozó előírásokat úgy kell meghatározni, hogy az adott konkrét esetben az optimális terápiás hatást érhessük el.
A találmány magában foglalja az olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak vagy ennek a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazzák egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható töltőanyaggal együttesen (amely utóbbi lehet egy hordozóanyag vagy egy hígítószer).
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában a következőkben említendő, szokásos módszerekkel állítjuk elő, s a készítmények beadását egy gyógyszerészeti szempontból megfelelő formában végezzük el.
Például a szilárd, orális badásra szánt formák a hatóanyag mellett a következő komponenseket tartalmazhatják: higitószerek, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményitő vagy burgonyakeményitő; lubrikánsok (kenőanyagok) , például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerek (dezaggregáló ágensek), például keményítő, alginsav, alginátok vagy nátrium- keményítő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok; édesítőszerek; nedvesítőszerek, például lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok; és általában a gyógyszerészeti készítményekben szokásosan alkalmazott további nemtoxikus és gyógyszerészeti szempontból inaktív anyagok. Az említett gyógyszerkészítményeket ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő, például keverés, granulálás, tablettázás, cukorbevonó vagy filmbevonó eljárások útján.
Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók formájában lehet nek .
·”· ·”· ”· ..: ·* ·· : .· • ··♦♦ ·· ·
A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak.
A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például egy természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciók számára szolgáló szuszpenziók és oldatok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, valamint kívánt esetben megfelelő menynyiségben lidokain-hidrokloridot.
Az intravénás injekciók és infúziók számára szolgáló oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, illetve előnyösen steril, vizes, izototóniás sóoldat formájában vannak.
A kúpok a hatóanyaggal együttesen egy gyógyszerészeti nak, szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmazhat például kakaóvajat, polietilénglikolt, egy poli(oxi
-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint.
A helyileg alkalmazható (topikális) készitményekét, például krémeket, folyadékokat (lotion) vagy pasztákat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy hagyományos, olaj tartalmú vagy emulgeáló töltőanyaggal.
• · ··· «
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy (I) általános képletű vegyületnek és a vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak
(I) — ahol a képletben
Y jelentése egy a naftalin, tetralin, kinolin és az izokinolin által alkotott csoportba tartozó biciklusos gyűrűrendszer;
R jelentése hidrogénatom vagy oxocsoport (=0) abban az esetben, amikor Y jelentése tetralin, vagy
R jelentése hidrogénatom abban az esetben, amikor Y jelentése naftalin, kinolin vagy izokinolin;
R4 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport;
m értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
• ·
R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, karboxicsoport, nitrocsoport vagy -NR6R7 általános képletű csoport, ahol r6 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
és ahol
a) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése naftalin; R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 0; valamint n értéke, R és R4 jelentése a fentiekben meghatározott;
akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
b) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése kinolin vagy izokinolin; R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 0; valamint R és R4 jelentése a fentiekben meghatározott; akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
c) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése olyan tetralin, amelyben csak a benzolgyűrű helyettesített;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 0; R jelentése hidrogénatom és R4 jelentése a fentiekben
··«· meghatározott;
akkor R^ jelentése hidrogénatomtól eltérő — egy tirozin-kináz inhibitorként — és különösen a fentiekben említett patológiás rendellenességek kezelésében — felhasználható gyógyszerkészítmény előállításában történő alkalmazása .
A találmány további tárgya kombinált eljárás emlősökben, köztük humán szervezetekben előforduló rák kezelésére, illetve ráktól szenvedő emlősök, köztük humán szervezetek állapotának enyhítésére, amely eljárás magában foglalja
1) egy találmány szerinti vegyületnek vagy a találmány szerinti vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, és
2) egy további, tumorellenes ágensnek a beadását, olyan mennyiségben és időben egymáshoz olyan közel, ami elegendő egy terápiás szempontból hasznos effektus kiváltásához.
A találmány kiterjed az olyan termékre is, amely egy találmány szerinti vegyületet vagy a találmány szerinti vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, valamint egy további, tumorellenes ágenst tartalmaz, s amely termékek kombinált készítményként a komponensek egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazásával felhasználhatók a rákellenes terápia során.
A tumorellenes ágens kifejezés a klinikai gyakorlatnak megfelelően magában foglalja az egyedi tumorelle34 nes hatóanyagot, továbbá a koktélokat is, azaz az ilyen hatóanyagok keverékét.
A találmány szerinti vegyületekkel együttesen formálható, illetve alternatív módon egy kombinált kezelési eljárás során alkalmazható tumorellenes ágensek közé tartozik például a doxorubicin, a daunomycin, az epirubicin, az idarubicin, az etoposide, a fluor-uracil, a mephalan, a cyclophosphamide, a bleomycin, a vinblastin és a mitomycin, vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keveréke.
A találmány szerinti vegyület tehát felhasználhatók a rákos állapot enyhítésére szolgáló kezelések során. A találmány szerinti vegyületeket az olyan rákban szenvedő betegeknek, amely rák egy tumorellenes ágenssel, például egy antraciklin-glikoziddal, így doxorubicinnel, daunomycinnel, epirubicinnel vagy idarubicinnel kezelhető, beadhatjuk a tumorellenes ágenssel együtt.
A találmány szerinti vegyületek és a tumorellenes ágensek, például antraciklin-'glikozidok beadhatók az olyan betegek állapotának javítása céljából, amely betegek például valamilyen leukémiában, így myeloblastos leukémiában, lymphomában, sarcoméban, neuroblastomában, Wilms-féle tumorban vagy a húgyhólyag, a mell, a tüdő vagy a pajzsmirigy rosszindulatú neoplazmájában szenvednek.
A következő példák a találmány illusztrálását hivatottak szolgálni, anélkül, hogy azok a találmány oltalmi körét bármilyen szempontból korlátoznák.
• ·
1. PÉLDA
5-Hidroxi-3-[(8’-hidroxi-5’-kinolil)-metilén]-2-oxindol
8-Hidroxi-kinolin-5-karboxaldehid (173 mg, 1 mmol), 5-hidroxi-2-oxindol (149 mg, 1 mmol) és piperidin (60 mg, 0,7 mmol) abszolút etanollal (10 ml) készült oldatát nitrogénatmoszféra alatt 60-70 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot metilén-klorid/etanol 96:4 térfogatarányú oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá. Ennek eredményeképpen körülbelül 60 %-os kitermeléssel nyertük a tiszta címvegyületet.
Alternatív módon a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, a csapadékot kiszűrtük, a maradékot jéghideg etanollal mostuk, és végül vákuum alatt szárítottuk. További, etanolból végzett átkristályosítással nagyobb tisztaságú vegyületeket nyertünk .
Elementáranalízis C]_qh12n2°3 összegképletre:
számított: C 71, 05 % ; H 3, 98 Q· . Ό / N 9, 20 %;
talált: C 71, 01 % ; h 3, 85 %; N 9, 15 O. , Ό !
MS m/z : 304;
NMR δ ppm: 6, 5-6, 7 (m, 3H) , 7, 20 (d, 1H [), 7, 62 (dd, 1H),
7,83 (d, 1H) A 7 ,93 (s, 1H) , 8, 33 (dd, 1H), 8,85
(széles s, 1H), 8,93 (dd, 1H), 10,30 (széles s,
1H) ;
Az előbbiekben ismertetett eljárás segítségével állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
5-amino-3-[(8’-hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol
Elementáranalízis C18H12N2°2 összegképletre:
számított: C 74,98 %; H 4,20 %; N 9,72 %;
talált: C 74,76 %; H 4,31 %; N 9,43 %;
MS m/z : 288;
NMR δ ppm:6,4-6,6 (mm, 3H) , 7,18 (d, 1H) , 7,62 (dd, 1H) ,
7,84 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 8,34 (dd, 1H) , 8,93 (dd, 1H), 10,14 (széles s, 1H) ;
3-[(2'-metil-3’-indolil)-metilén]-oxindol
Elementáranalízis C18H14N összegképletre:
számított: C 78,81 %; H 5,14 %; N 10,21 Q. . *5 /
talált: C 78,56 %; H 5001 %; N 10,11 g. · Ό /
MS m/z : 274;
NMR δ ppm:2,46 (s, 3H) , 6,7- 6, 8 (m, 2H), 6,85 (d, 1H)
7, 0-7,2 (m, 4H), 7 ,41 (d, 1H), 7,80 (s, 1H)
10,48 (széles s, 1H), 11,86 (széles s, 1H);
·· ♦··· ·« ; - 37 -
3-[(5'-ciano-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol
Elementáranalizis C18H11N3° összegképletre:
számított: C 75, 77 %; H 3,89 %; N 14,73 %;
talált: C 75,71 %; H 3,55 %; N 14,51 %;
MS m/z : 285;
NMR δ ppm:6,8-7,2 (m, 3H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,95
(d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,52 (s, 1H),
10,62 (széles s, 1H), 12,4 (széles s, 1H);
3-[(5’-hidroxi-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol
Elementáranalizis c17h12n2°2 összegképletre:
számított: C 73, 89 %; H 4,38 %; N 10,14 %;
talált: C 73, 55 %; H 4,36 %; N 9,97 %;
MS m/ z : 27 6;
NMR δ ppm: 6, 75 (m, 1H), 6,82 (d, 1H) , 6,9-7,0 (m, 1H) ,
7,0-7,2 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (d, 1H) ,
7,80 (d, 1H), 7,97 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 9,34 (d,
1H) , 10,42 (s, 12H) , 11,8 (széles s, 1H) ;
3-[ (5'-metoxi-3’-indolil)-metilén]-2-oxindol
Elementáranalizis c18h14n2°2 összegképletre:
számított: C 74,47 %; H 4,86 %; N 9,65 %;
talált: C 74,35 %; H 4,72 %; N 9,54 %;
MS m/z : 290;
NMR Ő ppm :3,87 (s, 3H) , 6, 8-6, 9
7,38 (d, 1H) , 7, 72 (d,
8, 13 (s, 1H) , 9, 40 (s,
11, 88 (széles s, 1H );
(m, 2H), 7,12 (ddd, 1H),
1H), 7,91 (d, 1H),
1H), 10,49 (széles s, 1H),
3-[(8’-hidroxi-7'-kinolil)-metilén]-2-oxindol
Elementáranalízis Cp8H12N2°2 összegképletre:
számított: C 74, 98 %; H 4,20 %; N 9,72 o . *6 /
talált: C 79, 81 %; H 4,31 %; N 9, 43 O. . O /
MS m/z : 288;
NMR δ ppm:6,8-6,9 (m, 2H) / 7,21 ( :t, ih), 7,48 (m, 2H)
7,64 (dd, 1H) , 7, 81 (d, 1H) , 7 ,89 (s, 1H) ,
8,38 (dd, 1H), 8,91 (dd, 1H), 10,6 (széles s, 1H);
5-hidroxi-3-[(2'-metil-3'-indolil)-metilén-2-oxindol
NMR δ ppm: 2,42 (s, 3H) , 6,30 ’(d, 1H) , 6,54 (dd, 1H) ,
6, 63 (d, 1H) , 7, 0-7, 2 (m, 3H), 7,41 (d, 1H),
7,73 (s, 1H) , 8, 71 (s, 1H) , 10,16 (s, 1H),
11,79 (s, 1H) /
3-[(4’-amino-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(4’-dimetil-amino-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(4’-karboxi-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
· ···»
- 39 5-hidroxi-3-[(1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(1·-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(2 ’ -hidroxi-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4'-hidroxi-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
NMR δ ppm: 1,69 (m, 4H), 2,5-2,7 (m, 4H) , 6,57 (dd,
6, 62 (d, 1H), 6,72 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H) ,
7,26 (d, 1H), 7,53 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) ,
9,8 ( széles s, 1H) , 10, 17 (s, 1H);
5-amino-3-[(2’-hidroxi-1’-tetralil)-metilén-2-oxindol;
5-amino-3-[(4’-hidroxi-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(2'-hidroxi-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(4’-hidroxi-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4',5'-dihidroxi-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4’,8'-dihidroxi-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4’,5’-dihidroxi-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[ (4 ' , 8 '-dihidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(4',5’-dihidroxi-1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(4'-amino-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(4’-karboxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1’-hidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3- [ (3 ’ -hidroxi-2 ' -tetralil) -inetilén] -2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4’-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(1’-hidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(3’-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4’-hidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(1’-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(3’-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(4'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1’,4'-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
* Ρ
5-hidroxi-3- [ (4 ' , 5 ’ -dihidroxi-2 ’ -tetralil) -inetilén] -2-oxindol;
5-hidroxi-3-[ (4 ' , 8 ’ -dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(3’,5'-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[ (3 ', 8’-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[ (1 ’ , 4 ’-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
NMR δ ppm: 1,69 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 6, 86 (s, 1H)
6, 94 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7, 60 (d, 1H)
7, 75 (s, 1H), 8,4 (széles s, 1H) ,
8,9 (széles s, 1H) , 9,7 (széles s, 3H) ,
10,71 (s, 1H) ;
5-amino-3-[(4',5’-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4',8’-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
• · ·· ·· ···· ··· ·· · · . *
- 43 5-amino-3- [ (3 ' , 5 ' -dihidroxi-2 ' -tetralil) -metilén] -2-oxindol;
5-amino-3- [ (3 ' , 8 ’ -dihidroxi-2 ’ -tetralil) -metilén] -2-oxindol;
5-karboxi-3- [ (1 ’ , 4 ’ -dihidroxi-2 ’ -tetralil) -metilén] -2-oxindol;
5-karboxi-3-[(4',5'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(4’,8’-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(3’,5’-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(3’,8’-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1’,4',5'-trihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(1',4’,8'-trihidroxi-2'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
• ·
- 44 3-[(8'-οχο-1’ , 4 '-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
NMR δ ppm: 2,03 (m, 2H) , 2,70 és 2,89 (két m, 4H) ,
6,7-7,0 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 1H) , 7,51 (s, 1H) ,
7,54 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 12,5 (széles s, 1H), 12,8 (széles s, 1H);
5-hidroxi-3-[(5’-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(5’-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(5’-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4’-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-amino-3-[(4’-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[(4’-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-karboxi-3-[ (8 ’-hidroxi-5’-kinolil) -metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(8'-hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
• · • · . .
• · ···· ·· ,
- 45 5-amino-3- [ (8 ' -hidroxi-5 ' -kinolil) -metilén] -2-oxindol ;
5-karboxi-3-[(8’-hidroxi-4’-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-bróm-3-[(8’-hidroxi-5’-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
NMR δ ppm: 6,76 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) ,
7.17 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H),
7,6-7,7 (m, 2H), 7,89 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H) ,
8.17 (d, 1H) , 8,36 (dd, 1H) , 8,46 (s, 1H) ,
8,8-9,0 (m, 4H) , 10,66 (s, 1H) , 10,77 (s, 1H) ;
5-fluor-3- [ (8 ’ -hidroxi-5 ’ -kinolil) -metilén] -2-oxindol;
NMR δ ppm: 6,8-6,9 (m, 2H) , 7,04 (ddd, 1H) , 7,22 (d, 12H) ,
7, 63 (dd, 1H) , 7, 89 (d, 1H), 8,08 (s, 1H) ,
8,37 (dd, 1H) , 8,94 . . (dd, 1H), 10,5 (széles s, 1H),
10, 65 (s, 1H) ;
3-[(5’-hidroxi-4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
3-[(8’-hidroxi-4’-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(5’-metoxi-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol;
NMR δ ppm: 3,86 (s, 3H) , 6,5-6,7 (m, 2H) , 6,82 (dd, 1H) ,
7,36 (m, 2H), 7,68 (d, 1H) , 7,99 (s, 1H) , • · ··♦··· « ··· · · · · • · · · · ·· ···· ·· a
- 46 8,82 (s, 1H) , 9,37 (d, 1H), 10,15 (s, 1H) ,
11,8 (széles s, 1H);
5-amino-3-[(5’-metoxi-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol;
NMR δ ppm: 3,87 (s, 3H) , 6,87 (dd, 1H) , 6,90 (d, 1H) ,
7, 07 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,66 (d, 1H)
7, 81 (d, 1H), 8,18 (s, 1H) , 9,44 (d, 1H),
9, 65 (széles s, 3H), 10 , 6Ί (s, 1H) , 12,03
(d, 1H) ;
5-hidroxi-3-[(2'-metil-3’-indolil)-metilén]-2-oxindol.
2. PÉLDA
5-Hidroxi-3-[(1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol
5-Metoxi-3-[(1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol (305 mg, 1 mmol) vízmentes metilén-kloriddal (10 ml) készült, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt, - 78 °C hőmérsékleten 10 perces időtartam alatt metilén-kloridos 1 M bórtribomid-oldatot (3 ml, 3 mmol) adtunk. Az így kapott keveréket további egy órán keresztül - 78 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Miután a keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük, - 10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd víz (10 ml) cseppenkénti, körülbelül 10 alat elvégzett hoizzáadásával a re-
akciót kvencseltük. Etil-acetátot adtunk a keverékhez, majd a szerves réteget elkülönítettük, vízzel mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot etanolból kristályosítottuk. Ennek eredményeképpen 70 %-os kitermeléssel nyertük a tiszta címvegyületet.
Elementáranalizis C19H17NO2 összegképletre:
számított: C 78,30 %; H 5,88 %; N 4,81 %;
talált: C 78,15 %; H 5,75 %; N 4,71 %;
MS m/z : 291;
IR cn'1 : 3600-2600 (NH, OH), 1655 (amid), 1610 (amid), 1585, 1535 (C=C).
3. PÉLDA
5-Amino-3-[(1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol
5-Nitro-3-[(1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol (320 mg, 1 mmol) vízmentes etanollal (20 ml) készült oldatához palládium/csontszenet (Pd/C; 20 mg) adtunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomás alatt 3 ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogéneztük. A hidrogénfelvételt az idő függvényében ábrázoltuk. A katalizátort kiszűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt a ristályosodás megindulásáig betöményítettük. Ezt követően a keveréket 0-5 °C hőmérsék letre hűtöttük, szűrtük, a maradékot jéghideg etanollal mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeképpen a ····
- 48 csaknem teljesen tiszta terméket körülbelül 80 %-os kitermeléssel nyertük.
Elementáranalízis C^gH^^O összegképletre:
számított: C 78,59 %; H 6,25 %; N 9,65 %;
talált: C 78,45 %; H 6,13 %; N 9,55 %;
MS m/z : 290;
IR cm-1: 3400-3200 (NH), 1660 (amidé), 1610 (amid), 1580,
1530 (C=).
4. PÉLDA
5-Metoxi-3-[(2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol
Nátrium-hidrid (95 %, 28 mg, 1,1 mmol) N, N-dimetil-formamiddal (10 ml) készült, jég/propanol fürdővel hűtött szuszpenziójához kevertetés közben 15 perc alatt hozzáadtuk 5-hidroxi-3-[(2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol (291 mg, 1 mmol) N, N-dimetil-formamiddal (5 ml) készült oldatát. Amikor a hidrogénfejlődés befejeződött, 15 perc alatt jód-metán (156 mg, 1,1 mmol) N, N-dimetil-formamiddal (5 ml) készült oldatát adtuk a keverékhez, majd szobahőmérsékleten további három órán keresztül folytattuk a kevertetést. Az N, N-dimetil-formamid legnagyobb részét vákuum alatt kidesztilláltuk, a maradékhoz vizet adtunk és a terméket átextarháltuk etil-acetátba. A kívánt terméket tartalmazó szerves oldatot szárítottuk, az oldószert elpárologtattuk, és a visszamaradó olajat etanollal végzett eldörzsölés útján kristályosítót-
tűk. Ennek eredményeképpen a tiszta terméket körülbelül 60 %-os kitermeléssel nyertük.
Elementáranalízis C20H19NO2 összegképletre:
számított: C 78, 66 %; H 6,27 %; N 4,59 %;
talált: C 78,51 %; H 6,11 %; N 4,35 %;
MS m/z : 305;
IR cm-1: 3400-3200, 1655, 1605 (amid), 1580,
1530 (C=C).
5. PÉLDA
4-Acetoxi-3-[ (2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol
5-Hidroxi-3-[(2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol (291 mg, 1 mmol) száraz piridinnel (0,5 ml) készült, lehűtött oldatához ecetsavanhidridet (306 mg, 3 mmol) adtunk, majd a keveréket egy éjszakán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a keveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot feloldottuk metilén-kloridban, a szerves fázist vízzel mostuk, majd ezt követően csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A nyers terméket kloroform/metanol oldószerelegyből kristályosítottuk, amelynek eredményeképpen a csaknem teljesen tiszta terméket körülbelül 80 %-os kitermeléssel nyertük.
Elementáranalízis C21H19NO3 összegképletre:
számított: C 75,66 %; H 5,74 %; N 4,20 %;
talált:
C 75, 59 %; H 5,81 %; N 4,15 %;
• · · ··♦»
- 50 MS m/z : 333.
6. PÉLDA
1,4-Dihidroxi-2-tetralin-karboxaldehid
1,4-Dihidroxi-tetralin (1,640 g, 0,010 mól) metilén-kloriddal (50 ml) készült oldatához titán-tetrakloridot (5,69 g, 0,03 mól) adtunk. Ezt követően a reakciókeverékhez erőteljes kevertetés közben cseppenként 1,1-diklór-dimetilétert adtunk, majd a kevertetést szobahőmérsékleten további három órán keresztül folytattuk. Befejezésül jeges hűtés mellett 5 %-os hidrogén-klorid-oldatot (10 ml) adtunk a keverékhez. A szerves fázist elválasztottuk, majd a maradék vizes fázist két alkalommal dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, végül csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot benzolból kristályosítottuk, illetve alternatív módon benzol/etil-acetát 85:15 térfogatarányú oldószerelegy elunesként történő alkalmazása mellett szilikagélen gyorskromatográfiás úton tisztítottuk. Ennek eredményeképpen a tiszta terméket körülbelül 60 %-os kitermeléssel (1,080 g) nyertük.
Olvadáspont: 145 °C;
MS m/z: 18 0;
NMR δ ppm:10,4 (széles s, OH), 9,7 (s, CHO), 9,1 (széles s,
OH), 6,9 (s, aromás H) , 2,8 (m, 5-CH2, 8-CH2), 1,9 (m, 6-CH2, 7-CH2).
·*··
7. PÉLDA
A korábbiakban ismertetett 1. Példában, valamint a WO 91/13055. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés 1., 2. és 7. Példájában közölt módszer segítségével, kiindulási anyagként a megfelelő kínolín-, tetralinvagy · naftalin-karboxaldehid-származékokat, továbbá cianoacetamidot, ciano-tioacetamidot, illetve 4-hidroxi-benzilcianidot választva a következő vegyületeket tudjuk előállítani :
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(1,4-dimetoxi-2-naftil)-
-akrilnitril;
Elementáranalízis összegképletre:
számított: C 68,07 %; H 5,00 %; N 9,93 %;
talált: C 67,98 %; H 5, 02 %; N 9, 92 %;
MS m/z : 282;
NMR δ ppm: 3,90 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,60 (1H, s),
7, 70 (2H, m) , 7,8, 8,0 (2H, két s), 8,15 (2H, m) ,
8,49 (1H, s);
2-ciano-3-(4-kinolil)-akrilamid;
Elementáranalízis C13H9N3O összegképletre:
számított: C 69, 95 %; H 4,06 %; N 18,82 %;
talált: C 69, 86 %; H 4,01 %; N 18,75 %;
MS m/z : 223;
IR cm-1: 3400, 3299 (NH), 2210 (CN), 1680 (CO) , 1610, 1590,
1580 (C=C);
2-ciano-3-(3-indolil)-akrilamid;
Elementáranalizis C]_2H9N3° összegképletre:
számított: C 68, 24 %; H 4,29 %; N 19, 89 o, · o f
talált: C 68, 11 %; H 4,21 %; N 19, 85 o . *6 f
MS m/z : 211;
IR cm~1: 3400, 3150 (NH) r 2220 (CN) , 1680 (CO) , 1605, 1590
1580 (C=C);
2-ciano-3-(1,4-dihidroxi-2-tetralil)-akrilamid;
Elementáranalizis c14h14n2°3 összegképletre:
számított: C 65,10 %; H 5,46 %; N 10,85 %;
talált: C 65,16 %;’ H 5,58 %; N 10,67 %;
MS m/z : 258;
IR cm-1: 3200-3400 (NH, OH), 2210 (CN), 1680 (CO), 1610,
1595 (C=C);
2-ciano-3-(1,4-dihidroxi-2-tetralil)-tioakrilamid;
Elementáranalizis c14h14n2°2s összegképletre:
számított: C 61,30 %; H 5,14 %; N 10,21 %; S 11,69 %;
talált: C 61,25 %; H 5,01 %; N 10,05 %;
S 11,65 %;
MS m/z : 274;
IR cm-1: 3100-3400 (NH, OH), 2200 (CN), 1620,
1570 (C=C);
2-ciano-3-(2-hidroxi-1-naftil)-akrilnitril;
Elementáranalízis C^Hg^O összegképletre:
számított: C 76,33 %; H 3,66 %; N 12,72 %;
talált: C 76,11 %; H 3,71 %; N 12,73 %;
MS m/z : 220;
NMR δ ppm: 7,36 (d, 1H) , 7,5-7,9 (m, 2H) , 7,99 (d, 1H) ,
8.17 (d, 1H), 9,47 (d, 1H), 8,79 (d, 1H),
9.17 (d, 1H);
2-ciano-3-(2-naftil)-akrilamid;
Elementáranalizis C]_4H]_oN2° összegképletre:
számított: C 75,66 %; H 4,54 Q, 4 Ό f N 12, 60 o. · Ό f
talált: C 75, 63 %; H 4,51 o. · ő / N 12, 65 Q ♦ Z
MS m/z : 225;
IR cm'1; 3390 (NH), 3180 (NH) , 2210 (CN) 1690 (CO) ,
1615 (amid), 1595, 1585 (arom.);
2-ciano-3-(2-naftil)-tioakrilamid
Elementáranalizis
C14H10N2SÖSszegképletre:
számított: C S 70, 56 13, 45 %; 0, · Ό f H 4,23 %; N 11,76 %;
talált: C 69, 12 Q. . Ό r H 4,35 Q, · Ό f N 11,98 %;
s 13, 10 0. . •6 /
MS m/z : 238;
NMR δ ppm: 7,65 (2H, m) , 8,05 (4H, m) , 8,24 (1H, s) ,
8,44 (1H, s) , 9,68, 10,15 (2H, széles s) ;
2-ciano-3-(3,5-dihidroxi-2-naftil)-akrilamid
Elementáranalizis C14H4QN2O3 összegképletre:
számított: C 66,13 %; H 3,97 %; N 11,02 %;
talált: C 66, 98 %; H 3,85 %; N 10,72 %;
MS m/z : 254;
Az egyenként 0, 150 g tömegű és a hatóanyag 25 mgnyi mennyiségét tartalmazó tablettákat a következők szerint állíthatjuk elő:
Összetétel (10 000 tablettára):
8. PÉLDA
5-amino-3-[(8'-hidroxi-5' -kinolil)-
-metilén]-2-oxindol 250
laktóz 800
kukoricakeményítő 415
talkumpor 30
magnézium-sztearát 5
Az 5-amino-3-[(8'-hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-2-oxindolt, a laktózt és a Kukoricakeményítő mennyiségének felét összekeverjük. A keveréket átszitáljuk egy 0,5 mm méretű szitán. A kukoricakeményitő 10 grammos részletét meleg vízben (90 ml) szuszpendáljuk, s az igy kapott pasztát alkalmazzuk a por granulálására. A granulátumot megszárítjuk, 1,4 mm méretű szitán átrostáljuk, és hozzáadjuk a kukoricakeményítő maradék mennyiségét, a talkumport és a magnézium-sztearátot. Az anyagot óvatosan összekeverjük és feldolgoz zuk a kívánt tablettákká.
9. PÉLDA
Az egyenként 0,200 g készítményt és a hatóanyag 20 mg-nyi mennyiségét tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatjuk elő:
Összetétel (500 kapszulára):
3-[(5'-metoxi-3'-indolil)-
-metilén]-2-oxindol g
laktóz g
kukoricakeményítő magnézium-sztearát
A készítményt kétrészes keményzselatin kapszulákba zárjuk, minden egyes kapszulába a készítmény 0,200 grammnyi mennyiségét mérve.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület, (I) ahol a képletben
    Y jelentése egy a naftalin, tetralin, kinolin és az izokinolin által alkotott csoportba tartozó biciklusos gyűrűrendszer;
    R jelentése hidrogénatom vagy oxocsoport (=0) abban az esetben, amikor Y jelentése tetralin, vagy
    R jelentése hidrogénatom abban az esetben, amikor Y jelentése naftalin, kinolin vagy izokinolin;
    R4 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    • · ·
    - 58 R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, karboxicsoport, nitrocsoport vagy -NR^R7 általános képletű csoport, ahol
    R^ és R7 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója; azzal a megkötéssel, hogy
    a) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése naftalin; R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 0; valamint n értéke, R és R^ jelentése a fentiekben meghatározott;
    akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    b) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése kinolin vagy izokinolin; R3 jelentése'hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 0; valamint R és jelentése a fentiekben meghatározott; akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    c) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése olyan tetralin, amelyben csak a benzolgyűrű helyettesített;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2;
    R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 0; R jelentése
    - 59 - .........
    hidrogénatom és R1 jelentése a fentiekben meghatározott;
    akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő; valamint
    d) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése naftalin; m és n értéke 0; R és R3 jelentése hidrogénatom; R4 a C-4 szénatomhoz kapcsolódik és jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    akkor R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoporttól eltérő.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben
    Y jelentése tetralin, kinolin vagy izokinolin;
    n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    m értéke 0 vagy 1;
    Rl és R^ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, karboxicsoport vagy aminocsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom; és
    R jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
    vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.
  3. 3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben
    Y jelentése tetralin vagy kinolin;
    n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    m értéke 0 vagy 1;
    R1, R2 és r5 jelentése hidrogénatom;
    R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport vagy karboxicsoport; valamint
    R jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
    vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.
  4. 4. A következő vegyületek egyike:
    3-[(4'-amino-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    3-[(4'-dimetil-amino-1'-tetralil)-metilén]-2-
    -oxindol;
    3-[(4 '-karboxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
  5. 5-hidroxi-3-[(1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[ (1’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(2'-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(4'-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(2'-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    ···
    - 61 5-amino-3-[(4’-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[ (2'-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(4'-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(4',5'-dihidroxi-1'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(4',8'-dihidroxi-1'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(4',5'-dihidroxi-1'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(4',8'-dihidroxi-1'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(4',5'-dihidroxi-1'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
    3-[ (4'-amino-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    3-[(4'-karboxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(1'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(3'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(4'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3- [ (1'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(3'-hidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[ (4'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(1'-hidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(3'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(4'-hidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(1',4'-dihidroxi-21-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(4',5'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(4 ', 8'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(3',5'-dihidroxi-2'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(3',8'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(1', 4'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(4',5'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    ♦ · · ·
    - 63 5-amino-3-[(4',8’-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(3',5’-dihidroxi-2’-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(3',8’-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(1',4'-dihidroxi-2'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(4',5'-dihidroxi-2’-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(4’, 8’-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(3',5'-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(3',8'-dihidroxi-2'-tetralil) -metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3- [ (1' , 4 '5 ' - trihidroxi-2 ' - tetralil) -metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(1’,4',8'-trihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    3-[(8'-oxo-1',4’-dihidroxi-2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    - 64 5-amino-3-[(4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[ (8'-hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(8'hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(8'-hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-2oxindol;
    5-hidroxi-3-[(8'-hidroxi-4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[ (8'hidroxi-4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-karboxi-3-[(θ'-hidroxi-4'-kinolil)-metilén]-2oxindol;
    5-bróm-3-[(8’-hidroxi-5'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-fluor-3-[(8'hidroxi-5’-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-metoxi-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-acetoxi-3-[(2'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(4’-hidroxi-1'-tetralil)-metilén]-2-oxindol;
    ahol valamennyi vegyület a Z- vagy az E-diasztereoizomer formájában vagy a Z- és az E-diasztereoizomerek keverékének formájában van; valamint a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.
    5. A következő vegyületek egyike:
    3-[(8'-hidroxi-7'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    3-[(5'-hidroxi-4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    3-[ (8'-hidroxi-4'-kinolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(5'-metoxi-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-amino-3-[(5'-metoxi-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(2'-metil-3’-indolil)-metilén]-2-oxindol;
    3-[(2'-metil-3'-indolil)-metilén]-2-oxindol;
    3-[ (5’-ciano-3’-indolil)-metilén]-2-oxindol;
    3-[(5'-hidroxi-3’-indolil)-metilén]-2-oxindol;
    3-[(5'-metoxi-3’-indolil)-metilén]-2-oxindol;
    ahol valamennyi vegyület a Z- vagy az E-diasztereoizomer formájában vagy a Z- és az E-diasztereoizomerek keverékének formájában van; valamint a vögyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.
  6. 6. A következő vegyületek egyike:
    2-ciano-3-(4-kinolil)-akrilamid;
    2-ciano-3-(3-indolil)-akrilamid;
    2-ciano-3-(1,4-dihidroxi-2-tetralil)-akrilamid;
    2-ciano-3-(1,4-dihidroxi-2-tetralil)-tioakrilamid;
    2-ciano-3-(2-hidroxi-l-naftil)-akrilnitril;
    ♦ · · V
    2-ciano-3-(2-naftil)-akrilamid;
    2-ciano-3-(2-naftil)-tioakrilamid;
    2-ciano-3-(3,5-dihidroxi-2-naftil)-akrilamid; valamint
    2-(4-hidroxi-fenil)-3-(1,4-dimetoxi-2-naftil)-akrilnitril;
    ahol valamennyi vegyület a Z- vagy az E-diasztereoizomer formájában vagy a Z~ és az E-diasztereoizomerek keverékének formájában van; valamint a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.
  7. 7. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aldehidet (II) — amelynek képletében Y, R, Rl és R^ jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel • · ··« (III) — amelynek képletében , r4 és R^ jelentése, valamint m értéke az 1. igénypontban meghatározott — kondenzáltatunk; és kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletü vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet átalakítunk a vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójává és/vagy kívánt esetben egy sót átalakítunk egy szabad vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, amely egy alkalmas vivőanyagot és/vagy hígítószert, valamint hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet vagy egy 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, illetve az előbbi vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza.
  9. 9. Egy tirozin-kináz inhibitorként történő felhasználásra szolgáló 1., 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyület vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.
  10. 10. Egy 9. igénypont szerinti, antiproliferativ ágensként történő felhasználásra szolgáló vegyület vagy só.
  11. 11. Egy 9. igénypont szerinti, anti-metastaticus vagy rákellenes ágensként az atheromatikus plakk kifejlődésének gátlásában vagy az angiogenezis szabályozásában történő felhasználásra szolgáló vegyület vagy só.
  12. 12. Egy (I) általános képletű vegyületnek és a vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak (I)
    - 69 — ahol a képletben
    Y jelentése egy a naftalin, tetralin, kinolin és az izokinolin által alkotott csoportba tartozó biciklusos gyűrűrendszer;
    R jelentése hidrogénatom vagy oxocsoport (=0) abban az esetben, amikor Y jelentése tetralin, vagy
    R jelentése hidrogénatom abban az esetben, amikor Y jelentése naftalin, kinolin vagy izokinolin;
    R4 és R^ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, karboxicsoport, nitrocsoport vagy -NR^RÍ általános képletű csoport, ahol
    R^ és RÍ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    és ahol
    a) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése naftalin; R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 0; valamint n értéke, R és R4 jelentése a fentiekben meghatározott;
    akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    b) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése kinolin vagy izokinolin; R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 0; valamint R és R1 jelentése a fentiekben meghatározott; akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    c) amennyiben egyidejűleg: Y jelentése olyan tetralin, amelyben csak a benzolgyűrű helyettesített;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; R3 jelentése hidrogénatom; m értéke 0; R jelentése hidrogénatom és R^ jelentése a fentiekben meghatározott;
    akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő — egy tirozin-kináz inhibitorként — és különösen a fentiekben említett patológiás rendellenességek kezelésében — felhasználható gyógyszerkészítmény előállításában történő alkalmazása.
  13. 13. Termékek, amelyek egy 12. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy egy 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyületet, illetve a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, valamint egy további, tumorellenes ágenst tartalmaznak, s amely termékek kombinált készítményként a komponensek egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazásával felhasználhatók rákellenes terápia során.
HU9500954A 1993-07-01 1994-05-26 Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HUT72047A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939313638A GB9313638D0 (en) 1993-07-01 1993-07-01 Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500954D0 HU9500954D0 (en) 1995-05-29
HUT72047A true HUT72047A (en) 1996-03-28

Family

ID=10738142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500954A HUT72047A (en) 1993-07-01 1994-05-26 Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5656654A (hu)
EP (2) EP0987263B1 (hu)
JP (1) JP3737826B2 (hu)
KR (1) KR950702979A (hu)
CN (1) CN1111454A (hu)
AT (2) ATE195734T1 (hu)
AU (1) AU679754B2 (hu)
CA (1) CA2142472A1 (hu)
DE (2) DE69425637T2 (hu)
DK (1) DK0658159T3 (hu)
ES (2) ES2300132T3 (hu)
FI (1) FI950859A (hu)
GB (1) GB9313638D0 (hu)
GR (1) GR3034854T3 (hu)
HU (1) HUT72047A (hu)
IL (1) IL110131A0 (hu)
MX (1) MX9404885A (hu)
NZ (1) NZ267423A (hu)
PL (1) PL307741A1 (hu)
PT (1) PT658159E (hu)
RU (1) RU95108244A (hu)
WO (1) WO1995001349A1 (hu)
ZA (1) ZA944730B (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501567D0 (en) * 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
HUP9800757A3 (en) * 1996-01-17 1998-08-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Intimal thickening inhibitors containing oxyindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB9610964D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted tetralylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
GB9611797D0 (en) * 1996-06-06 1996-08-07 Pharmacia Spa Substituted quinolylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU4155697A (en) * 1996-08-23 1998-03-06 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5917028A (en) * 1996-10-29 1999-06-29 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human phosphoprotein
AU7622698A (en) * 1996-12-05 1998-06-29 Sugen, Inc. Use of indolinone compounds as modulators of protein kinases
US6051593A (en) * 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
CA2321307A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Venkatachala L. Narayanan Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
US6043254A (en) * 1998-04-03 2000-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase-inhibiting activity
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
JP2002523455A (ja) * 1998-08-31 2002-07-30 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ活性の調節剤としての幾何学的に制限された2−インドリノン誘導体
CA2354873A1 (en) 1998-12-17 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-alkenyl (and alkynyl) oxindoles as inhibitors of cyclin-dependent kinases, in particular cdk2
TR200101756T2 (tr) 1998-12-17 2001-10-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Protein kinaz inhibitörleri olarak 4,5-pirazinoksindoller.
US6153634A (en) 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
JP2002532493A (ja) 1998-12-17 2002-10-02 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Jnkプロテインキナーゼ阻害剤としての4−アリールオキシインドール
US6492398B1 (en) 1999-03-04 2002-12-10 Smithkline Beechman Corporation Thiazoloindolinone compounds
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
JP2002540096A (ja) * 1999-03-24 2002-11-26 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としてのインドリノン化合物
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
EP1259234B9 (en) * 1999-12-30 2007-02-14 Sugen, Inc. 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activity and for use in cancer chemotherapy
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
TWI270545B (en) 2000-05-24 2007-01-11 Sugen Inc Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US6706709B2 (en) 2000-06-02 2004-03-16 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
US6504034B2 (en) 2001-01-23 2003-01-07 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthostyrils
US6599902B2 (en) 2001-05-30 2003-07-29 Sugen, Inc. 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
JP4411455B2 (ja) * 2002-01-07 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 デアザプリンおよびそれらの用途
NZ561215A (en) 2005-02-22 2010-12-24 Univ Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
TWI666882B (zh) 2010-04-13 2019-07-21 美商Ge影像壓縮有限公司 在樣本陣列多元樹細分中之繼承技術
CN102115469A (zh) * 2011-03-21 2011-07-06 浙江大学 吲哚啉-2-酮类衍生物的制备和用途
US9296730B2 (en) 2012-10-26 2016-03-29 Regents Of The University Of Minnesota Aurora kinase inhibitors
US10487054B2 (en) 2017-04-21 2019-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9000950D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa New arylvinylamide derivatives and process for their preparation
GB9000939D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa Improvement in the total synthesis of erbstatin analogs
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
WO1992007830A2 (en) * 1990-10-29 1992-05-14 Pfizer Inc. Oxindole peptide antagonists
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
EP0549348A1 (en) * 1991-12-24 1993-06-30 PHARMACIA S.p.A. Arylidene-heterocyclic derivatives, process for their preparation and their use as tyrisine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE69434955T2 (de) 2008-01-17
FI950859A0 (fi) 1995-02-24
EP0658159B1 (en) 2000-08-23
EP0987263A2 (en) 2000-03-22
ATE360013T1 (de) 2007-05-15
DE69425637T2 (de) 2001-05-03
EP0987263A3 (en) 2003-10-15
EP0987263B1 (en) 2007-04-18
PL307741A1 (en) 1995-06-12
DE69425637D1 (de) 2000-09-28
GB9313638D0 (en) 1993-08-18
RU95108244A (ru) 1997-03-20
AU679754B2 (en) 1997-07-10
NZ267423A (en) 1996-03-26
EP0658159A1 (en) 1995-06-21
AU6971994A (en) 1995-01-24
IL110131A0 (en) 1994-10-07
GR3034854T3 (en) 2001-02-28
JPH08500847A (ja) 1996-01-30
MX9404885A (es) 1995-01-31
DE69434955D1 (de) 2007-05-31
HU9500954D0 (en) 1995-05-29
ZA944730B (en) 1995-07-13
FI950859A (fi) 1995-02-24
CN1111454A (zh) 1995-11-08
CA2142472A1 (en) 1995-01-12
PT658159E (pt) 2001-01-31
US5656654A (en) 1997-08-12
ES2300132T3 (es) 2008-06-01
WO1995001349A1 (en) 1995-01-12
KR950702979A (ko) 1995-08-23
ATE195734T1 (de) 2000-09-15
DK0658159T3 (da) 2000-12-18
JP3737826B2 (ja) 2006-01-25
ES2152317T3 (es) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72047A (en) Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
EP0626963B1 (en) Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5409949A (en) Methylen-oxindole derivatives compositions and tyrosine kinase inhibition therewith
US5840745A (en) Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
HUT74875A (en) Substituted 3-ariliden-7-aza-oxindol compounds pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them
EP0700388B1 (en) Substituted beta-aryl and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6147073A (en) Substituted tetralymethylen-Oxindoles analogues as tyrosine kinase inhibitors
US5436235A (en) 3-aryl-glycidic ester derivatives
US5639884A (en) Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
US5587385A (en) Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
CA2163115C (en) N-substituted beta-aryl- and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
MXPA95004895A (es) Derivados de beta-aril- y beta-heteroaril-alfa-cianoacrilamida n-substituidos y proceso para supreparac

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal