FI76071C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(hydroxifenyl)indolderivat. - Google Patents

Description

1 76071

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(hydroksi-fenyyli)indolijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten 2-(hydroksifenyyli)johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

R6 ___Λ\ 10 *1.....F j j R2 R3 / R7 15 jossa R^ merkitsee hydroksi- tai C2-Cg-alkanoyylioksiryh-mää, R2 merkitsee vetyä tai hydroksi- tai C2~Cg-alkanoyy-lioksiryhmää tai halogeenia, R^ merkitsee C^-Cg-alkyyli-ryhmää, R^ merkitsee vetyä tai C^-Cg-alkyyliryhmää, R^ 20 merkitsee hydroksi- tai C2“Cg-alkanoyylioksiryhmää ja Rg ja R^ merkitsevät kumpikin vetyä tai halogeenia.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat vain vähäisessä määrin estrogeenisiä, sensijaan niiden an-tiestrogeeniset ominaisuudet ovat vahvat (esimerkiksi vai-25 kutus hiiren kohtuun). Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selvä affiniteetti estradiolireseptoreihin, jolloin ne syrjäyttävät H-17/^ -estradiolin reseptorista ja vaikuttavat siten ehkäisevästi kasvannaissolujen kasvuun, varsinkin hormoniriippuvaisten rintasyöpäsolujen kasvuun. Keksinnön 30 mukaiset yhdisteet ehkäisevät esimerkiksi Spraque-Dawley-rotan 7,12-dimetyylibentsantraseeni-(DMBA)-indusoidun hor-moniriippuvaisen rintasyövän kasvun ja ne sopivat siten hormoniriippuvaisten kasvannaisten (esim. rintasyöpä, endo-metriumsyöpä, prostatasyöpä, melanooma) käsittelyyn. Tämän 35 lisäksi niillä on myös sytostaattista vaikutusta hormoneista riippumattomiin syöpäsoluihin (esim. hormoneista riippumattomat rintasyöpäsolut).

2 76071 GB-patenttijulkaisusta 1522894 ja DE-hakemusjulkaisusta 2612057 tunnetaan yhdisteitä, jotka ovat rakenteel-teellisesti lähinnä kaavan I mukaisia 2-(hydroksifenyyli)-indolijohdannaisia. Koetuloksista kasvaintenvastaiselle 5 vaikutukselle, kun koeyhdisteinä käytettiin eräitä uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä, erästä GB-patenttijulkaisun 1522894 mukaista yhdistettä, ts. 2-(4-metoksifenyyli)indo-lia, sekä kahta DE-hakemusjulkaisun 2612057 mukaista yhdistettä, ts. 2-(4'-metoksifenyyli)-6-hydroksi-indolia ja 10 2-(4'-hydroksifenyyli)-5-hydroksi-indolia, kävi ilmi, että tunnetuilla yhdisteillä ei ole minkäänlaista kasvainten-vastaita vaikutusta; sitävastoin osa tunnetuista yhdisteistä jopa stimuloi kasvainten kasvua.

DE-hakemusjulkaisussa 2909779 kuvataan indolijohdan-15 naisia, joiden indorenkaan fenyyliosassa on 1-asyyli-etoksi-ryhmä, mutta niissä ei ole yhtään vapaata hydroksiryhmää. Nämä tunnetut yhdisteet omaavat rasva-aineiden määrää vähentävän ja valtimoiden hauraskovetustautia estävän vaikutuksen .

20 Myös julkaisussa Chemical Abstracts voi 88 (1978) 190695t kuvatut yhdisteet eroavat rakenteeltaan oleellisesti uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä. Näiden tunnettujen yhdisteiden indolirenkaassa on 3-asemassa tetratso-lyylialkyylitioryhmä, mutta niissä ei ole yhtään vapaata 25 hydroksiryhmää tai asyloitua hydroksiryhmää. Lisäksi näiden tunnettujen yhdisteiden esitetään omaavan kivuntunnet-ta turruttava vaikutus ja tulehduksenvastainen vaikutus.

GB-patenttijulkaisussa 1522894 kuvataan 2-fenyyli-indolijohdannaisia, joita käytetään iholle levitettävissä 30 auringonsuoja-aineissa.

DE-hakemusjulkaisussa 2612057 puolestaan kuvataan 2-fenyyli-indolijohdannaisia, joita käytetään vinyyliklori-dipolymeerien ja -sekapolymeerien stabilisaattoreina.

Julkaisussa J. Med. Chem. 9 (1966) 527-536 on kuvat-35 tu tulehduksenvastaisia 2,3-bis(p-metoksifenyyli)indoleja. Lisäksi tässä viitejulkaisussa mainitaan myös yhdisteet

II

3 76071 2-(4-metoksifenyyli)indoli ja 2-(4-metoksifenyyli)-3-metyy-li-indoli, jolla viimemainitulla ilmoitetaan myös olevan tulehduksenvastaista aktiviteettia. Lisäksi ovat tunnettuja muiden indoliyhdisteiden valmistuksessa käytettävinä 5 lähtöaineina seuraavat indoliyhdisteet: 2-(4-hydroksifenyy-li)indoli, 2-(4-metoksifenyyli-5-metoksi)indoli, 1-metyyli- 2-(4-metoksifenyyli)indoli, l-metyyli-2-(3,4-dipropoksife-nyyli)indoli, l-etyyli-2-(3,4-dihydroksifenyyli)indoli, l-etyyli-2-(3,4-dimetoksifenyyli)indoli, l-propyyli-2-(4-10 propoksifenyyli)-6-metoksi-indoli ja 2-(3,5-dimetoksife-nyyli)-5-metoksi-indoli. Näitä koskevia kirjallisuusviitteitä ovat: J. Chem. Soc. 59 (1963) 4593-4595; Aust. J.

Chem. 28 (1975) 65-80; BE-patenttijulkaisu 621 047 ja US-patenttijulkaisu 3 023 221.

15 Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden kaavassa I voivat C^-Cg-alkoksiryhmät ja C2-Cg-alkanoyyli-ryhmät olla suoria tai haarautuneita. Alkyyliryhmät ovat varsinkin metyyli-, etyyli-, propyyli- ja butyyliryhmiä, alkoksiryhmät varsinkin metoksi-, etoksi- ja propoksiry-20 miä ja alkanoyylioksiryhmät varsinkin asetyyli-, propionyy-li- ja butyryyliryhmiä. Kun kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät halogeeniatomeja, nämä ovat varsinkin kloori-, bromi- tai fluoriatomeja.

Esimerkiksi sellaisilla kaavan I mukaisilla yhdis-25 teillä on hyvä kasvannaisten vastainen vaikutus, joissa R^ on hydroksiryhmä tai C2-Cg-alkanoyylioksiryhmä indoli-renkaan 5- tai 6-asemassa ja Rg on hydroksiryhmä tai C2~Cg-alkanoyylioksiryhmä fenyylirenkaan 4-asemassa, Rg on C^-C4-alkyyliryhmä (varsinkin C^-Cg-alkyyliryhmä), ja R^ on vety 30 tai C^-Cg-alkyyliryhmä (varsinkin C^-Cg-alkyyliryhmä, ja R2 on vety tai halogeeniatomi, Rg on vety ja R^ on vety tai halogeeniatomi. Erityisen edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ ja Rg ovat samoja tai eri ryhmiä ja merkitsevät hydroksi-, tai C2-Cg-alkanoyyli-35 oksiryhmiä, jolloin R^ on indolirenkaan 5- tai 6-asemassa ja Rg on fenyylirenkaan 4-asemassa, Rg on C^-Cg-alkyyliryh- ! 4 76071 mä, on vety tai C^-C^-alkyyliryhmä, ja R2, Rg ja R^ ovat vetyjä.

Lisäksi tärkeitä yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ ja samoja tai erilai-5 siä ja merkitsevät hydroksi- tai C2-Cg-alkanoyylioksiryh-miä, jolloin R^ on indolirenkaan 5- tai 6-asemassa ja R,. on fenyylirenkaan 4-asemassa, R^ on C^-C^-alkyyliryhmä, R^ on vety tai C^-C^-alkyyliryhmä, R2 on halogeeni (varsinkin kloori) indolirenkaan 4-asemassa, ja Rg ja R^ ovat 10 samoja tai erilaisia ja merkitsevät vety- tai halogeeni-atomeja (varsinkin kloori).

Kaavaan I sisältyvät myös kaikki mahdolliset enan-tiomeerit ja diastereomeerit. Kun yhdisteet ovat rasemaat-teja, ne voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi 15 optisesti aktiivisen hapon avulla jakaa optisesti aktiivisiksi isomeereiksi. On kuitenkin myös mahdollista alunperin käyttää enantiomeerisiä tai mahdollisesti myös diaste-reomeerisiä lähtöaineita, jolloin lopputuotteeksi saadaan vastaava optisesti puhdas aktiivinen muoto tai vastaavasti 20 diastereomeerinen konfiguraatio.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

Kaavan I mukaisiin menetelmätuotteisiin, joissa 25 R^ on vety, voidaan liittää C^-Cg-alkyyliryhmä. Tämä alky-lointi suoritetaan tavallisella tavalla. Alkylointiaineina tulevat kysymykseet esimerkiksi seuraavien kaavojen mukaiset esterit: alkyyliHal, ArS02Alkyyli ja S02(OAlkyyli)2» jossa Hai on halogeeni (varsinkin, kloori, bromi tai jo-30 di) ja Ar on aromaattinen ryhmä, kuten esimerkiksi fenyy-li tai naftyyli, jossa on mahdollisesti yksi tai useampia alempi alkyyli-, kloori- tai bromisubstituentteja, ja al-kyyli on C^-C^-alkyyli. Esimerkkejä näistä ovat p-tolueeni-sulfonihappo-Cj^-Cg-alkyyliesterit, alemmat C^-Cg-dialkyyli-35 sulfaatit ym. Alkylointireaktio suoritetaan mahdollisesti lisäten tavanomaista sitovaa ainetta, kuten alkalikarbonaat-tia (^COj), alkalihydroksidia (NaOH, KOH), pyridiiniä tai n i 5 76071 muita tavallisia tertiäärisiä amiineja, lämpötiloissa 0-200°C, edullisesti 20-150°C, inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkoholissa (metanoli, etanoli, isopro-panoli), alemmassa ketonissa (asetoni, metyylietyylike-5 töni), alemmassa halogeenialkaanissa (kloroformi, me- tyleenikloridi, dikloorietaani), dioksaanissa, dimetyy-liformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, aromaattisessa hiilivedyssä (bentseeni, tolueeni, ksyleeni) tai pyri-diinissä. Alkylointi voidaan kuitenkin suorittaa myös 10 valmistamalla ensin alkyloitavasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa on vety, alkaliyhdiste liuottamalla kaavan I mukainen yhdiste inerttiin liuottimeen, kuten dioksaaniin, tetrahydrofuraaniin, dimetyyliform-amidiin, bentseeniin, tolueeniin tai ksyleeniin, tai 15 nestemäiseen ammoniakkiin yhdessä alkalimetallin, alka-lihydridin tai alkaliamidin (varsinkin natrium tai natriumyhdiste) kanssa lämpötila-alueella -70 - +120°C ja lisäämällä sitten alkylointiainetta (esim. C^-C^-alkyylijodidi tai C^-Cg-alkyylibromidi) lämpötilois-20 sa -70 - +50°C.

Kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa on vety, voidaan myös liittää C^-C^-alkyyliryhmä. Tämä alkylointi voidaan suorittaa esimerkiksi käyttäen ali-faattista, tyydyttynyttä C^-Cg-aldehydiä noin 0°C:ssa 25 alemmassa alkoholissa (metanoli, etanoli) hapon (halo-geenivety, rikkihappo, etikkahappo) läsnäollessa analogisesti julkaisussa J. Org. Chem. 22 (1957) 1134 kuva tun menetelmän kanssa. Tässä reaktiossa ensiksi muodostuneesta alkoholista saadaan veden lohjetessa vastaava 30 tyydyttymätön yhdiste, joka hydrataan esimerkiksi jalo- metallikatalysaattorin läsnäollessa tällaisessa reaktiossa tavallisesti käytetyssä liuottimessa (metanoli).

R^j voidaan kuitenkin liittää kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa R4 on vety, ,yS -tyydyttymättömän C4~Cg-

35 ketonin tai oL, (2>-tyydyttymättömän C^-Cg-karboksyyliha-pon C^-Cg-alkyyliesterin avulla lämpötiloissa 50-200°C

76071 käyttäen liuottimena esimerkiksi asetanhydridi/jääetik-kaseosta (katso: J. Amer. Chem. Soc. 79 (1957) 2819-2821) ja pelkistämällä sitten keto- tai karbalkoksiryh-mä esimerkiksi LiAlH^/AlCl^J11a abs. eetterissä huoneen 5 lämpötilassa (katso: Kraak et ai., Tetrahedron 24 (1968) 3382-3398) .

Sellaisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa yksi tai useampi ryhmistä , R2 ja R^ on hydroksiryhmä, voidaan hydroksiryhmä asyloida C2-C6-10 alkanoyyliryhmällä. Asylointi voidaan suorittaa iner- tissä liuottimessa tai suspendointiväliaineessa, kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, bentseenissä, to-lueenissa, lämpötiloissa 0-200°C, edullisesti 20-150°C. Asylointiaineina tulevat kysymykseen keteenit ja alifaat-15 tisten C2-Cg-karboksyylihappojen happohalogenidit (klori dit, bromidit, jodidit), happoanhydridit, jolloin mahdollisesti käytetään lisänä happoa sitovaa ainetta, kuten alkalikarbonaattia, alkalihydroksidia, alkalialkoholaat-tia tai tertiääristä amiinia, esimerkiksi trietyyliamii-20 nia tai pyridiiniä. Pyridiini voi samalla toimia liuottimena. Estereinä käytetään varsinkin edellä mainittujen karboksyylihappojen estereitä alempien alifaattis-ten alkoholien kanssa. Asylointi voidaan suorittaa myös valmistamalla ensin reagoivan yhdisteen alkaliyhdiste 25 inertissä liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyyli formamidissa, bentseenissä tai tolueenissa, reaktiossa alkalimetallin, alkalihydridin tai alkaliamidin (varsinkin natrium tai natriumyhdiste) kanssa 0-150°C:ssa ja lisäämällä sitten asylointiainetta.

30 Liuottimena tai suspendointiväliaineena tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi vesi, alemmat alifaat-tiset alkoholit, sykliset eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani, alifaattiset eetterit, dimetyyliform-amidi ym. ja näiden seokset.

35 Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa yksi tai useampia ryhmistä R^, R2 ja R^ on C^-C^-alkoksiryhmä, voidaan muuttaa eetterilohkaisulla vas- 11 7 76071 taaviksi hydroksiyhdisteiksi. Eetterilohkaisu voidaan suorittaa esimerkiksi ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa booritribromidilla, booritrifluoridilla, aluminiumkloridillä, piitetrakloridilla, aluminiumtribro-5 midilla, natriummetyylitiolaatilla, (CH.j)-jSiCl :n ja

NaJ:n seoksella lämpötiloissa -70° - +200°C. Liuottimena eetterilohkaisussa voidaan käyttää alifaattisia halogee-nihiilivetyjä, esimerkiksi metyleenikloridia, aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksy-10 leeniä, halogenoituja aromaattisia hiilivetyjä, kuten klooribentseeniä, diklooribentseenejä, dimetyyliformami-dia tai asetonitriiliä.

Eetterilohkaisu voidaan suorittaa myös väkevällä jodivetyhapolla, pyridiinihydrokloridilla, bromivetyha-15 polla, metyylimagnesiumjodidilla liuottimessa tai ilman liuotinta lämpötiloissa 20-250°C. Tällöin käytettäviksi sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alifaatti-set eetterit, joiden alkyyliryhmässä on 1-6 C-atomia.

Näin saatujen hydroksi-indolien eristäminen ta-20 pahtuu tarkoituksenmukaisesti vastaavien asyyliyhdistei-den, esimerkiksi asetyyliyhdisteiden välityksellä. Tällöin eetterilohkaisussa saatu reaktioseos uutetaan orgaanisella liuottimena, joka liuottaa indoliyhdisteen (esim. etyyliasetaatti, kloroformi), liuotin haihdute-25 taan ja saatua jäännöstä käsitellään alemmalla alifaat-tisella happoanhydridillä (esim. asetanhydridi) inertissä liuottimessa emäksisen aineen läsnäollessa 20-200°C:ssa. Tavallisesti asylointi tapahtuu tällöin edellä kuvatulla tavalla.

30 Kuvatuissa valmistusmenetelmissä saattaa olla myös tarkoituksenmukaista suojata lähtöaineessa olevat hydroksyyliryhmät sinänsä tunnetuilla suojaryhmillä. Toisinaan tällaiset suojaryhmät ovat jo tarpeellisia itse lähtöaineen valmistuksessa. Nämä suojaryhmät voi-35 daan helposti poistaa lopputuotteesta. Suojaryhmät ovat joko helposti solvolyyttisesti lohkaistavissa olevia asyyliryhmiä tai hydraamalla poistettavia ryhmiä, kuten β 76071 bentsyyliryhmä. Solvolyyttisesti poistettavat suojaryh-mät lohkaistaan esimerkiksi saippuoimalla laimealla mi-neraalihapolla liuottimessa tai suspendointiväliaineessa (alempi alkoholi) 10-150°C:ssa. Suojaryhmän laadusta 5 riippuen lohkeaminen saattaa tapahtua kuitenkin jo itse valmistusreaktiossa. Näin on esimerkiksi silloin, kun hydroksiryhmä(t) on suojattu bentsyyli- tai karbobentsok-siryhmällä tai ryhmillä ja menetelmän suoritukseen sisältyy hydrausvaihe. Jos suojaryhmä ei lohkea reaktion 10 aikana, niin on tarpeen suorittaa yksinkertainen jälkikäsittely, jossa suojaryhmä lohkaistaan esimerkiksi edellä kuvatuissa reaktio-olosuhteissa.

Suojaryhminä tulevat kysymykseen bentsyyli, ctf-fenyylietyyli, bentseenirenkaaseen substituoidut 15 bentsyyliryhmät, kuten esimerkiksi p-bromi- tai p-nitro-bentsyyliryhmä, karbobentsoksi-, karbobentstio-, trifluo-riasetyyli-, ftalyyli-, trityyli-, p-tolueenisulfonyyli-ryhmä ym., jolloin lisäksi voidaan kuitenkin käyttää myös yksinkertaisia asyyliryhmiä, kuten tert-butyyli-20 karboksiryhmää.

Bentsyylisuojaryhmän lohkaiseminen suoritetaan esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla. Katalysaattoreina tulevat kysymykseen esimerkiksi kaikki tavalliset hienojakoiset metallikatalysaattorit, kuten jalometalli-25 katalysaattorit, esimerkiksi Raney-nikkeli, platina tai varsinkin palladium. Hydraus voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa. Tarkoituksenmukaisesti hydraus suoritetaan 20-200°C:ssa mahdollisesti korotetussa paineessa (1-100, varsinkin 1-50 bar).

30 Bentsyylisuojaryhmä ja vastaavasti iX,-fenyylietyylisuo- jaryhmä voidaan kuitenkin poistaa myös edellä eetteri-lohkaisun yhteydessä kuvatuissa olosuhteissa.

Menetelmävaihtoehto a)

Menetelmä suoritetaan liuottimessa tai ilman liuo-35 tinta 20-250°C:ssa, varsinkin 50-200°C:ssa. Liuottimina tulevat kysymykseen: halogenoidut aromaattiset hiilive- 9 76071 dyt (klooribentseeni, diklooribentseenit), C7~C^-syk-loparafiinit (esim. runsaasti sykloalkaaneja sisältävä maaöljy tai tietyt maaöljyjakeet, joiden kp. on 100°C:stä ylöspäin, kuten esim. nafta), mahdollisesti 5 alkyylisubstituoidut aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, metyylinaftaleeni, ali-faattiset alkoholit, kuten etanoli, propanoli, tert-butanoli, alemmat alkaanihapot (etikkahappo, propioni-happo; asetonitriili, etyleeniglykoli, nitrobentseeni, 10 sykliset eetterit (dioksaani), dimetyylioksietaani, vesi ja vesipitoiset väliaineet.

Joskus on tarkoituksenmukaista suorittaa menetelmä happamessa pH:ssa (3-4) tai happamen kondensaatioai-neen läsnäollessa. Tällaisia kondensaatioaineita ovat 15 esimerkiksi vahvat orgaaniset tai epäorgaaniset hapot ja niiden seokset, kuten halogeenivetyhapot (HC1, HC i-alkoholi, HBr) , rikkihappo (kuten ^SO^-alkoholi) , fos-forihappo, orgaaniset sulfonihapot (varsinkin aromaattiset sulfonihapot, kuten bentseenisulfonihappo tai p-to-20 lueenisulfonihappo), polyfosforihappo, trikloorietikka-happo, jääetikka tai etikkahapon ja mineraalihapon seokset (esim. jääetikka/rikkihappo, jääetikka/halogeeni-vetyhappo, varsinkin jääetikka/HCl). Lisäksi kondensaa-tioaineina tulevat kysymykseen sinkkikloridi, kupari(I)-25 kloridi, tina(II)kloridi, nikkeli(II)kloridi, koboltti-kloridi, platinakloridi, kupari(I)bromidi tai myös käytetyn aromaattisen amiinin hydrokloridi.

Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti iner-tissä kaasukehässä, esimerkiksi typpikehässä.

30 Kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa Y on ha logeeni, voidaan valmistaa esimerkiksi analogisesti W. Bradley'n ja G. Schwarzenbach'in julkaisussa J. Chem. Soc. (Lontoo) 1928, s. 2904-2912 kuvaaman menetelmän kanssa vastaavista (jotka sisältävät ryhmät R4~R?) u) -35 diatsoasetofenoneista ja halogeenivedystä. ^-diatso- 1° 7 6071 asetofenoneja voidaan valmistaa tavallisella tavalla bentsoyyliklorideista ja diatsometaanista. Menetelmävalhtoehto b)

Menetelmä suoritetaan liuottimessa tai ilman 5 liuotinta 150-200°C:ssa. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi triklooribentseeni, trietyleeniglykoli, dietyleeniglykolidietyylieetteri.

Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: yhdisteeseen, jonka yleinen kaava on

10 R

R1

VII

R2~h I

15 liitetään formaldehydin avulla happamessa väliaineessa orto-asemaan halogeeniatomin suhteen hydroksimetyyli-ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on

20 >N/CH20H

Hydroksimetyyliryhmä hapetetaan vastaavaksi aldehydi- ryhmäksi, ja saatu aldehydi muutetaan reaktiossa amiinin 25 (R^-NI^) kanssa vastaavaksi imiiniksi tai alkyyli-imii-niksi, jonka kaava on R1

\ ^CH=NR

^ Hai Tämä kaavan IX mukainen yhdiste muutetaan sitten esimerkiksi kuumentamalla inertissä liuottimessa bentso-pinakolin läsnäollessa kaavan IV mukaiseksi yhdisteek-35 si.

Il u 76071

Toisena mahdollisuutena kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi on pelkistävä dimerisaatio käyttäen alumiinia inertissä liuottimessa HgC^^n ja etanolin läsnäollessa. Nämä reaktiot suoritetaan siten kuin esimerkissä 24 5 käytetyn lähtöaineen valmistuksessa on kuvattu.

Menetelmävaihtoehto c)

Menetelmä suoritetaan liuottimessa tai ilman liuotinta lämpötiloissa esim. 200-380°C. Reaktioaika on yleensä 10 minuutista 3 tuntiin. Kun käytetään liuotinta, 10 tulevat kysymykseen esimerkiksi korkealla kiehuvat Ν,Ν-dialkyyliamiinit, kuten Ν,Ν-dietyylianiliini. Amideina voidaan käyttää varsinkin ammoniakin alkaliamideja (NaN^, KNH2) tai myös aromaattisten amiinien alkaliami-deja (esim. o-toluidiini); edullisia alkalimetalleja ovat 15 natrium ja kalium.

Kaavan V mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi analogisesti N-bentsoyyli-o-toluididin valmistuksen kanssa vastaavista (joissa substituentteina ryhmät R^, R2, ja R^) o-alkyylianiliineista ja vastaavis-20 ta (joissa substituentteina ryhmät R^-R^) bentsoyyliklo- rideista (katso: P. Jacobson, L. Huber, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 41 (1908) 660-671).

Menetelmävaihtoehto d)

Pelkistiminä tässä menetelmässä voidaan käyttää 25 esimerkiksi rauta- tai sinkkijauhetta jääetikassa, rau ta (II) sulfaattia tai rauta(II)hydroksidia vesi/ammoni-akkiliuoksessa, SnCl2:ta HCl-liuoksessa tai vetyä hyd-rauskatalysaattorin (jalometallikatalysaattori, kuten platina- tai palladiumkatalysaattori, Raney-nikkeli) 30 läsnäollessa. Pelkistys suoritetaan tavallisesti 20- 130°C:ssa. Kun pelkistykseen käytetään vetyä, pelkistys suoritetaan tavallisesti 20-50°C:ssa liuottimessa, kuten tyydyttyneessä alifaattisessa tai alisyklisessä eetterissä (esim. dietyylieetteri) tai alemman alkanolin 35 ja alemman alifaattisen karboksyylihapon esterissä (etyyliasetaatti). Muita mainittuja pelkistimiä käytet- 12 76071 täessä lämpötila on edullisesti korkeampi, esimerkiksi 50-130°C, ja liuottimena käytetään esim. jääetikkaa, kloorivetyhappoa, vesipitoista ammoniakkia.

Kaavan VI mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa 5 esimerkiksi analogisesti 2'-nitrodesoksibentsoiinin valmistuksen kanssa nitraamalla vastaava (jossa substi-tuentit R^-Ry) desoksibentsoiini (katso: A. Pictet, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 19 (1886) 1063-1066; O. List, Berichte der Deutschen Gemischen 10 Gesellschaft 26 (1893) 2451-2457).

Lisäksi niitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla saattamalla yhdiste, jonka kaava on

Jhr* reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20 R,-

}~YH

ro-co—r y xi R7 25 joissa kaavoissa merkitsevät samaa kuin edellä, ja R on C^-Cg-alkyyli. Tämä reaktio suoritetaan esimerkiksi C^-C^-dialkyylieetterissä alkalialkoholaatin (kaliummetoksidi, natriumetoksidi) läsnäollessa 30 0-100°C:ssa.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yllättäen arvokkaan kasvaintenvastaiset vaikutukset, joita ei ole esitetty tai ehdotettu tunnetun tekniikan yhteydessä. Niillä on saatu rotalla 7,12-dimetyylibentso£a7antra-seeni-indusoidussa, hormoniriippuvaisessa rintasyövän 35 käsittelyssä hyvä esiintyvien kasvannaisten kasvua estävä ja uusien kasvannaisten muodostumista estävä vaikutus.

Il 76071 13

Taulukossa I on esitetty koetulokset kasvaintenvas-taiselle vaikutukselle, kun koeyhdisteinä on käytetty eräitä uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä, erästä GB-patentti-julkaisun 1522894 mukaista yhdistettä, ts. 2-(4-metoksi-5 fenyyli)indolia, joka on kuvattu ko. julkaisun esimerkissä 25, ja josta nyt käytetään nimitystä yhdiste 1, sekä kahta DE-hakemusjulkaisun 2612057 mukaista yhdistettä, ts.

2-(4'-metoksifenyyli)-6-hydroksi-indolia (yhdiste 2) ja 2-(4'-hydroksifenyyli)-5-hydroksi-indolia (yhdiste 3), 10 jotka ovat ko. DE-hakemusjulkaisun mukaiset stabilisaattorit 16 ja 18. Yhdistettä 3 käytetään kokeissa diasetaatti-na, koska yhdiste 3 on käytännöllisesti katsoen liukenematon oliiviöljyyn eikä siitä voida myöskään valmistaa sopivaa suspensiota oliiviöljyyn. Vertailueläimille annettiin 15 vain oliiviöljyä.

Saaduista koetuloksista käy ilmi, että tunnetuilla yhdisteillä, ts. yhdisteillä 1-3, ei ole minkäänlaista kasvaintenvastaista vaikutusta; sitävastoin yhdisteet 1 ja 3 jopa stimuloivat kasvainten kasvua.

20 Edellämainitulla koemenetelmällä on esimerkiksi an noksella 4 mg/kg (rotan kehonpaino-kg) rotan hoidossa alussa esiintyvän kasvannaisen pinta-ala selvästi pienentynyt. Todettu kasvannaisen pieneneminen on ollut jopa 50 %. Saatu vaikutus on parempi kuin tunnetulla lääkeaineella Tamo-25 xifen saatu vaikutus. Alhaisin vaikuttava annos on 0,5-2 mg/kg ihonalaisesti asennettuna. Yleisenä annostusalueena edellä mainitussa koemenetelmässä saadun vaikutuksen perusteella on esimerkiksi 0,5-20 mg/kg ihonalaisesti, varsinkin 2-6 mg/kg. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 30 esimerkiksi hormoniriippuvaisten rintasyöpätapausten terapiassa. Muita mahdollisia käyttöaloja ovat esimerkiksi endometrium- ja prostatakarsinooma sekä melanooma.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden akuutti myrkyllisyys hiirellä hiirellä (ilmoitettu LD^Q-arvoina mg/kg; menetelmä: 35 Miller, Tainter, Proc. Exper. Biol. a. Med. (1944), 261) on oraalisesti yli 1000 mg/kg (esimerkiksi 2000-3000 mg/kg).

14 Ικ 2 76071 bo 3 o _ ·η μ -H 4J 1Λ o CM {fl bo o. 3 ™ ^ f' -J 5 *±

«0 3 3 6-e ^ Ή C

S Ή S w cfl •Hb) +1 + + + 3 m > e « CO CO B) 2

0) BJ >h S

M M ai

S

•H

I :b) •H | « <0 3 « α EN Ό-Ό- mT CM O > C —· Ή 0 fri + I I + I :cfl 3 3 CO Λ <u o o _ * G w s 4-Ή 2 n u ·* ^8 |

*j «h G

4j m /—n CO fO c\l θ'» cd •H>s^e Ό n ro r** as X co ^ 01 c <U B) 2 MM ®

-H

HO» *#

0) H H

CO OI £ *H 6 Φ

u ^ oo σ\ o on M

U Bl^ CM CO Ή CM tH c to > K ·£

CO CO M

H B) ·* MM >- C u 01 I — 2 H 2 C 3N > 2 "

*H H '—' H · 4-> CG

B) COÖ CO B) CO O

H CO C CO CO O O

u J S en pH OV H O CO OM

H 3 3 CM H iH 4-1 H Ad <0 CO 3 *H 25-^ h o co g g ce e « H -H H 0) g m -h e I :<o 4J g -h 4J o» ·Η ιΗ H -H B) oo e g -~v w <0 co >

Ai H -H 3 M > > co M I HUH · B) B) · CO Bl »0 3 >, f-| CO θ' Ό O O CM CC-CKtOAi !n I—I o* 0) BJCJ CM CO CO ίο -H A<! t-)

3 Ή Ό Ai ΪΟ B) B) O B! CO

BJS >, μ H ·τ-> Ί-» H UI td Π Ή t—· co BO 3 01 HB H H to >

Q 4JC0C CO 3 H H CO 0» *H

| Ή T-) 4J H 0» 0» Ή

0) B) > 3 <0 0» H H

3 »H H 0» H H H O

or a Ή CC CO 3 Ή O

<0 *H H o o» o :tfl 3 b) <0 O 3 4J 3 <0 3 O. *H > 0) C Ή Bl CD IB) w coco <r o r- <r 3 co 3 g co co :b)

3 CO VO »H Mf CO H M U tl 10 3 g -H

C 3 Ai 00 33--1 3 bo ο»3·Ηα>ιΗΒ)Β)α» :cd ΙΛ 4-> 3 td 3 tO >o»

O. BICCQ OB) 4J o» 3 B) CO

Xi -H 3 μ 3 -H 3 o» cd «d

Sn 3rH:co ή 3 :b) O. o» o» 4-» 3 w >-B) CM CO VO CO r-» HO» CO 0» Ai 10 u to In c s coco coco co co co c a<! o b)3 4J b) 0) 3 »H H O O Ai · >Bl 3 h -ij h Hb) > O Ai :b) H u u :b) A«! S'? C 3 IB31

3c 3 U 4-1 tr-i :b) H

0) 00IA33O>B)C0

3 4J MM BO 0) O ui H >4J

3 c i bo eegu^Htcd c 3 -H 3 μ OOH H H O· 3 0»

H BO M BO oov OO O M CO :ce CO I H O H -O

H H3bö hI HH H I Ai B0>»—(H4J-HH

0 o» H S OBJCtOinJoHBOtJH

<0 3 As 0»B) O 3 4J >·, 3 a) H.AdOOA3W)0»!^

Ό m B)tOCOa)AiAi>34J

C o .-v CU Ή CO H C O O · H C 0) h coo o o --1 3 tooaiAiAir^BOco g

1 cg I - - I - OB 3 -j to (XH

< to vS cm cm m ashhTjHC 3 o o o» *c n α»ΑΐΒ)ν:Β)ο)0)>4-ΐΗΐ

S I I Ai H B^ggnHHCM

Q 4-1 H 4J B) CH0JHH B) OH H

h b) co co u oicocucd co h *c g *- CO 3 B) 3 B) Ot00»>3>>AiHr^

3 H 4-1 H 4-1 C3AiCOAiCOCOtD>BO

4-1 H 01 H 01 3OOB)Hc0B)a»aOHI

3 . to CO Bt CO <4J^Ui<^M^NU

M B H <0 4-i <0 <: H -h 3 H^>3 H^ll Il II II I I II « B) tO 0» QH0IHQH 52

> M >vOvOh^.u>H'^4J Bl AacJOOIHOCASHQ

II

§!* 76071 15

•HUB

M C O

h Ή U ra :3 (X 3 c-s ra 00 CM O' ra u-i :3 C 3 S'! O 00 sf 00 ra rs o\ o> 0 -H 0 w CM 00 00 ή cd I + I I i j* > a + I i

10 B id 0) Id H

Μ Μ «

H I

3 3 Cl 3 0 6-5 ra en cn

C ^ m 1-- co r~- Ό- i—I i—I iH

X 3 co + I I I + I 1 1 moo

Jd C u 4-<4S :3 4-) t> <u £·, a 4J iH _ ij cd ή r^. o r- oo o> m oo •H > S'? 'd· Ό JO CO ^

3 CD

M M

4-) 0) 0> 4-)

co <U

•h a

4-> *H

4J cd oo tH m r-» o cn m 3 > 6-! cn CM ι—I CM CM Ή 3 en '-s

4-1 3 CO M

3

<1) I

C 3 6-S

3 τΐ 44 L/ o 3 coo

Jrf 4J 3 3 00 c* O C* en ι—I cn en 4J 4-) J<! 0) Ή CM ra CM I—I CM 1-1 3 -H )-1 3

•I-) 3 3 3 -H

^ rH owe

i—I

Μ Ή 3 1 4-) 3 ·Η

O O 3 B

Jk! M Ή 3 N

J«! I H 44 ^ 3 '—I CO _ _ _ _ -H O) 3 33 cn cn ra en CfL ra O sf 3 ,H -a jrf -ί cn sr ra r-« r-.

3 S >4 1-1 S

H 3 :3 3 3 Q 4J M 3 3 3

3 -H

cr a 3 Ή V4 33 1—10 I-- O -f ra ra en

CL -H > i—l i-J vO

en 3 3 3 3

3 3 M

:3 :3 I jo ex 3 I :3 KO tI3)-i >, 3 H :id 3 > :3 _ ^ 3 3 e B ra co O' oo cm o sf ra 4-4 3 3 3 cm i—i i—i i—i en sf en en 3 Jd 4J Jk!

•H

Is 3 3

3 4J

3 3 I :3 3 «H 3 V4 4J :3^:3 000 00 00 O 1—1 1—I 1-1

•H 1-13:3 ή 1—) 1—I —· 1—I

0 3 1—I a 3 3 3 TO 3 3 o x-s 000 ra o o •H 300 --- I - - -

1 30 I Sf Sf Sf O CM CM

<3 3 00

S II) III

Q 4-)4-)4-1 4J 4J 4J

•H 3 3 3 Ή 3 3 3 3 33333333

n 1—I4J4J4J fH4J 4J 4J

4-1 -Η333 Ή333 3 . 3333 333 3 0 4-1333 4-13 3 3 Ή ·Η )s Ή /-s Ή ^-s iH '-s Is iH - i-l '“s i-l ^-s

3 3 3 ΗΟΉΝΩΉΟΟΉ «raQ-HraP-HCMOiH

i» tl] > N S) 44 I-l '-S 4J cm S-' 44 t> 1—I s-s 4J 1—I s-- 4J CM —' 4J

16 it 76071 HU»

:co C O

Μ Ή UI Ό O iHOQfOvO

:co Cu 3 f"> <i i'' i-too νο σ\ m oo ai β 3 κ N N il v£> .H <S ro es si •Hwa^ + + + + I + + + +

M > G

wcnm 01 CO i—i

a X co I

H I <d 3 a. 3 ^ m es o <r t-ι m n ^ h cBt5 +ii ++ + + + i O θ'»

JS C CO D O O Jrf Ci 4J

4JM-J :cd u > a)

►> S

•U *H

u »h co en oo m oo >—f cm en

•H > -vt CM CM Γ-- »H LO Γ^«» LO vD

JS CO w 0) CO

J* J* 4JQJ 0) JJ CO 0)

Ή β *H

4JC0^-s oo LT| O O 00 iH CO 00 CM

C0>6^ CO CM LO CM CO CM CO CM

(1J (1)^ u <0 co M

G

O a* i /-n S C 3 8^ O *H *-l w ä (¾ emo

«u» 4_J (TJ rj 00 00 CT» CM LO COvOl^rH

u ή) H CN H p-H iH

Τ'* ·Η M C

w CO W 3 *H

^h o w S

I—· Ή Cl

UJ <U -H

g O C S <~n M »h -H 3 .id I H Ui ' 3 r-t W ___ _ ·—i a> a) cu en en co o es co o rn sr

3 .-H X) 3i rH NO

« 3 H C

H co :w 3 o) Q u » e m to 3 Ή cr «

«e -H

>H to CO

P. Ή> Ή sr On CN| Hi oo \o \D m

C/3 w en -0* CS Hi i—ItHiHr—I

- 3 CO

e 3 ja :co :co I ,ο Λ C I :c0 SO Ή 3 (h 5Ή cOi-hcco ιλονγη ih.cs oo in en cn

CO > :cQ CSrHrH i—I CS i—I iH i-H i—I

CO WCS

ti co 4» 3

e .sd u> M

•H

U G

_ <u C ui 9 e I :c0 3 -H3Ih O 00 00 CT* On nD nO nO un UJ :eo Jd :co 1-1 H h 3 :io 0 <u ^ a •3 ® •σ w G O _ ή e oo o o o 1 e a IvOnO I Ό I » « * <i CO — 00 00 00

CO

§

•H *H Ή iH CM CO

CO 3 3 3 3 1—I «H rH 0) <υ 0)

W *H «H *H 4-» 4J 4J

3 . CO co co CO CO CO

B 4J 4J W Ή Ή Ή «H JIj U u J-l TS *3 *Ö

CO « Q> tn <T <U 00 <U JS JS JS

> pj > CM CM > CM

II

17 76071 Lääkkeiden valmistus tapahtuu tunnetulla tavalla ja siinä voidaan käyttää tunnettuja tavallisia farmaseuttisia apuaineita sekä muita tavallisia kantaja- ja lai-mennusaineita. Tällaisina kantaja- ja apuaineina tule-5 vat kysymykseen esimerkiksi seuraavissa kirjallisuus viitteissä farmasian, kosmetiikan ja läheisten alueiden apuaineiksi suosittelemat aineet: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, osa 4 (1953), s. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52 (1963), sivulta 918 10 eteenpäin, H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fvir

Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., no 2, 1961, s. 72 eteenpäin; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Wiirttemburg 1971.

15 Esimerkkejä näistä ovat gelatiini, luonnon soke rit, kuten ruokosokeri ja maitosokeri, lesitiini, pek-tiini, tärkkelys (esim. maissitärkkelys), algiinihappo, tyloosi, talkki, lykopodium, piihappo (esim. kolloidaalinen piihappo), selluloosa, selluloosajohdannaiset 20 (esim. selluloosaeetterit, joissa selluloosan hydroksi- ryhmät on osittain eetteröity alemmilla tyydyttyneillä alifaattisilla alkoholeilla ja/tai alemmilla tyydyttyneillä alifaattisilla oksialkoholeilla, esimerkiksi me-toksipropyyliselluloosa), stearaatit, C^2"C22-rasva"" 25 happojen, varsinkin tyydyttyneiden rasvahappojen (esim.

stearaatit) Mg- ja Ca-suolat, emulgaattorit, öljyt ja rasvat, varsinkin kasviöljyt (esim. maapähkinä-, risiini-, oliivi-, seesam-, puuvillasiemen-, maissi-, vehnän-alkio-, auringonkukka-, kalanmaksaöljy, tyydyttyneiden 30 rasvahappojen C12C2402:sta C^H^O^een mono-, di- ja triglyseridit ja niiden seokset), farmaseuttisesti hyväksyttävät yksi- ja moniarvoiset alkoholit ja polyglyko-lit, polyetyleeniglykolit ja niiden johdannaiset, ali-faattisten tyydyttyneiden tai tyydyttymättömien rasva-35 happojen (2-22 C-atomia, varsinkin 10-18 C-atomia) este rit yksiarvoisten alifaattisten alkoholien (1-20 C-atomia) 18 76071 tai moniarvoisten alkoholien kanssa, kuten glykolien, glyserolin, dietyleeniglykolin, pentaerytritolin, sorbitolin, mannitolin ym. kanssa, jotka esterit voivat olla myös eetteröityjä, bentsyylibentsoaatti, dioksolaani, 5 glyseroliformaalit, tetrahydrofurfuryylialkoholit, poly- glykolieetterit C^-C^2_alkoholien kanssa, dimetyyliaset-amidi, laktamidit, laktaatit, etyylikarbonaatit, sili-konit (varsinkin keskiviskoosiset dimetyylipolysiloksaa-nit), magnesiumkarbonaatti jne.

10 Liuosten valmistuksessa tulevat kysymykseen esi merkiksi vesi ja fysiologisesti hyväksyttävät orgaaniset liuottimet, esimerkiksi etanoli, 1,2-propyleeni-glykoli, polyglykolit ja niiden johdannaiset, dimetyyli-sulfoksidi, rasva-alkoholit, triglyseridit, glyserolin 15 osittaisesterit, parafiinit ym.

Valmisteiden valmistuksessa voidaan käyttää tunnettuja tavanomaisia liuotusvälittäjiä tai emulgaatto-reita. Liuotusvälittäjinä ja emulgaattoreina tulevat kysymykseen esimerkiksi polyvinyylipyrrolidoni, sorbitaa-20 nirasvahappoesterit, kuten sorbitaanitrioleaatti, lesi tiini, akaasiakumi, tragantti, polyoksietyloitu sorbi-taanimono-oleaatti, polyoksietyloidut rasvat, polyoksi-etyloidut oleotriglyseridit, linolihappo-oleotriglyseri-dit, rasva-alkoholien, alkyylifenolien tai rasvahappojen 25 polyetyleenioksidikondensaatiotuotteet tai myös 1-metyy- li-3-(2-hydroksietyyli)imidatsolidoni-(2). Polyoksietyloitu tarkoittaa tällöin, että mainitut yhdisteet sisältävät polyoksietyleeniketjuja, joiden polymerointiaste on yleensä 2-40, varsinkin 10-20. Tällaisia polyoksi-30 etyloituja yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla hydroksyyliryhmiä sisältävä yhdiste (esim. mono- tai diglyseridi, kuten esimerkiksi öljyhappotäh-teen sisältävä) reagoimaan etyleenioksidin kanssa (esimerkiksi 40 moolia etyleenioksidia yhtä glyseridi-35 moolia kohti). Esimerkkejä oleotriglyserideistä ovat k oliiviöljy, maapähkinäöljy, seesamöljy, puuvillasiemen-

II

19 760 71 öljy, maissiöljy (katso myös: Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfstoffe fiir Pharmazie und angrenzende Gebiete, 1971, s. 191-195).

Lisäksi on mahdollista lisätä säilöntäaineita, 5 stabilisaattoreita, puskureita, esim. kalsiumvetykarbo- naattia, kolloidaalista aluminiumhydroksidia, makua parantavia aineita, antioksidantteja ja kompleksinmuodostajia (esimerkiksi etyleenidiaminotetraetikkahappo). Mahdollisesti pH on säädettävä tehoaineen stabiloimi-10 seksi fysiologisesti hyväksyttävillä hapoilla tai pus kureilla noin 3-7:ksi. Edullisin on yleensä mahdollisimman neutraali tai lievästi hapan pH (pH-arvo vähintään 5) .

Antioksidantteina voidaan käyttää esimerkiksi 15 natriummetabisulfiittia, askorbiinihappoa, gallushappoa, gallushapon alkyyliestereitä, butyylihydroksianisolia, nordihydroguajarethappoa, tokoferoleja sekä tokoferoli synergistiyhdistelmiä (aineita, jotka sitovat raskasmetalleja kompleksinmuodostuksella, esim. lesitiini, 20 askorbiinihappo, fosforihappo). Synergistin käytöllä tokoferolien hapetuksenestokyky kasvaa huomattavasti. Säilöntäaineina voidaan käyttää esimerkiksi sorbiini-happoa, p-hydroksibentsoehappoestereitä (esim. alemmat alkyyliesterit) bentsoehappoa, natriumbentsoaattia, tri-25 kloori-isobutyylialkoholia, fenolia, kresolia, bentseto- niumkloridia tai formaldehydijohdannaisia.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttinen ja galeeninen käsittely tapahtuu tavanomaisin standardi-menetelmin. Vaikuttava aine (tai aineet) ja apu- ja 30 kantaja-aineet sekoitetaan tai homogenoidaan (käyttäen esim. tavanomaista sekoittajalaitetta) hyvin keskenään tavallisesti 20-80°C:ssa, edullisesti 20-50°C:ssa ja varsinkin huoneen lämpötilassa. Viitattakoon seuraavaan standarditeokseen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharma-35 zeutische Technologie, Thieme-Verlag, 1978.

20 7 6 0 71

Tehoaineita tai vastaavasti lääkkeitä voidaan levittää iholle tai limakalvoille tai käyttää sisäisesti.

On myös mahdollista tai edullista lisätä samanaikaisesti muita lääkeaineita, varsinkin steroidihormoneja 5 ja/tai muita syövänvastaisia aineita.

Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yleensä 10-50 mg/kg, edullisesti 10-30 mg kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä (tai yhdisteitä).

Lääkemuotoina tulevat kysymykseen esimerkiksi tab-10 letit, kapselit, pillerit, drageet ja nestemuodot. Edullisia käyttömuotoja ovat tabletit, jotka sisältävät 10-30 mg aktiivista ainetta, tai liuokset, jotka sisältävät 5-20 % aktiivista ainetta.

Lääkettä voidaan antaa esimerkiksi 1-5 tablettia, 15 joissa on 10-30 mg aktiiviainetta, 3 kertaa vrk:ssa tai 1-3 kertaa vrk:ssa 5-10 ml:n 1 ampulli, joka sisältää 10-30 mg aktiiviainetta, intramuskulaarisesti tai subku-taanisesti. Oraalisessa lääkeannossa pienin vuorokausiannos on esimerkiksi 10 mg ja maksimivuorokausiannos 20 150 mg.

Esimerkki 1 2-(4-metoksifenyyli)-6-metoksi-indoli m-anisidiinin (54,5 g, 0,45 mol) ja N,N-dime-tyylianiliinin (70 ml) 170°C:ssa (haudelämpötila) kuu-25 mennettuun seokseen tiputetaan 4-metoksi- -bromiaseto-fenonin (33 g, 0,16 mol) liuos 230 ml:ssa ksyleeniä. Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään etyyliasetaattia ja seos uutetaan 2-n HCl:llä. Vesifaasi ravistellaan vielä kerran etyyliasetaatin kanssa, ja yhdistetyt orgaani-30 set faasit ravistellaan useita kertoja 2-n HCl:n kanssa. Orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Kiteinen jäännös pestään värittömäksi vähäisellä määrällä etyyliasetaattia. Saanto: 18,8 g. Sp. 228-230°C.

Il 21 76071

Esimerkki 2 l-metyyli-2-(4-metoksifenyyli)-6-metoksi-indoli 200 ml:aan nestemäistä ammoniakkia lisätään annoksittain 1,40 g (0,06 g-atomia) Naita. Natriumamidi-5 liuokseen tiputetaan -70uCissa 2-(4-metoksifenyyli)-6- metoksi-indolin (8,85 g, 35 mmol) liuos 100 mlissa absoluuttista tetrahydrofuraania, ja puolen tunnin sekoittamisen jälkeen tiputetaan 6 g (42 mmol) metyylijodidia 30 mlissa absoluuttista tetrahydrofuraania. 30 minuutin 10 kuluttua jäähdytyshaude poistetaan, ja ammoniakin annetaan haihtua yön aikana. Jäännökseen lisätään varovasti vettä, ja jäännös uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja liuotin poistetaan kiertohaihdut-timessa. Jäännös kiteytetään etanolista. Saantoi 8,63 g. 15 Sp. 163-166°C.

Esimerkki 3 l-metyyli-2-(4-asetoksifenyyli)-6-asetoksi- indoli l-metyyli-2-(4-metoksifenyyli)-6-metoksi-indo-20 Iin (2,14 g, 8 mmol) liuokseen 50 mlissa vedetöntä rae- tyleenikloridia lisätään -70°Cissa ruiskulla 3,4 ml (35 mmol) BBr^:a. 30 minuutin kuluttua jäähdytyshaude poistetaan, ja seosta sekoitetaan yön yli. Reaktioseos kaadetaan varovasti jäillä jäähdytettyyn kyllästettyyn 25 natriumvetykarbonaattiliuokseen. Seos uutetaan 3 kertaa etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännökseen lisätään 6 g pyridiiniä, ja seos kuumennetaan kiehuvaksi.

30 Seoksen jäähdyttyä se kaadetaan jäille, uutetaan mety- leenikloridilla, ja orgaaninen uute pestään 2 kertaa 2-n Helillä, kuivataan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä metylee-nikloridissa ja kiteytetään sitten etanolista. Saan-35 toi 1,77 g. Sp. 118-120°C.

22 76071

Esimerkki 4 l-metyyli-2-(4-hydroksifenyyli)-6-hydroksi-indoli 0,3 g l-metyyli-2-(4-asetoksifenyyli)-6-asetoksi- 3 indolia liuotetaan typpikehässä 20 cm :iin metanolia, 5 ja liuokseen lisätään typpikehässä 3 ml 2-n natrium- hydroksidiliuosta, seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos tehdään happameksi 2-n kloorivety-hapolla, uutetaan metyleenikloridillä, uute kuivataan ja liuotin haihdutetaan vakuumissa; tuote kiteytetään 10 vähäisestä määrästä metyleenikloridia. Saanto: 0,21 g Sp. 200-204°C.

Esimerkit 5-23

Analogisesti esimerkkien 1-4 kanssa valmistetaan taulukossa IX esitetyt seuraavan kaavan mukaiset yhdis-15 teet ja vastaavat diasetaatit: HO r3 kun taulukon II sarakkeessa 3 on ilmoitettu vain yksi indoli-OH-ryhmän asema, tarkoittaa tämä, että indoliren-kaassa on vain yksi OH-ryhmä.

25

II

76071 23 ά

UI

-S 3 -P l/l T- o o <g-H Γ'- VO fN O ITi 00 Γ~ (N (N r- |— U"> r~

(3τί I I 1^-1001 I >il I ICOI III

flic n n r- loo I vo vo vo -n cr> o co I vo n r- vo

tn 3 νθιη»-^ΓΜιΟ(Ν^Γθ»-Η*-ιηθηθ H (N

m -P >— r— r— σ>τ— r^*— »—r— :0 *—<—»— oot— ή ή rH

•H Q) Q —

il O rH

O Oy- on •H i/iin^miniDNoo'r r^ninoonmnnr-ι C l I I I I I I I I VO i i i i i i i i i }K xr ηηοοΓ'ττ^οοοοη i n in «- vo m oo <n <-h σ\ CJrH+J vonn»— vo^ror-Ln^ro^rrnvo **νοΓ--<Ν

0 >i UI fr— r-r-τ— (Nr-^-r— VOINr-r— r— r- rH f—Il—I i—I

-P -H

w —· P

n in in

ηηηηηηηηηκκ® n XXSXXXXSX (N (N (N X

*r XXXÄXÄUUUUUUUUUCJUUO

K

in m o m in int^o in r-' tn in in in x s a s x x n x x x n a a a a n n a a in in n ·<τ in <n a cn n rr a in n in n X X cnin pp υυυυυυυυυυυυυυυυυυυ

ά> I

9S

C -H

:Sh Ό

E O

£ Tl (Ö TO

1 jg invovovoinvommminvovovoinvoinvovoin

P EX

li k £ pm >i m -h in P E n ω iS« ö m e X τΓ'Τ^Γ^τηη^Γ’ςτττ^'ίτττ^ηη^ί'^τ^ί'^

H

H -H

11 rH £ mvor^cooor— ΐΝη^τιηνοΓ^οοσνΟι—inn

3 H r- 1- T- r- r- r-f<— r-<N<NCN<N

iS ä g 24 7 6 0 71

Esimerkeissä 5-10 saatetaan analogisesti esimerkin 1 kanssa m- tai vastaavasti p-anisidiini (0,2 mol) reagoimaan 4-metoksi- tai vastaavasti 3-metoksi-«Vbromi-asetofenonin (0,06 mol) kanssa, ja saadut reaktiotuotteet 5 alkyloidaan 1-asemaan analogisesti esimerkin 2 kanssa vastaavalla määrällä etyylijodidia, propyylijodidia tai butyylijodidia, jonka jälkeen metoksiryhmät lohkaistaan ja asetyloidaan esimerkin 3 mukaisella menetelmällä ja molemmat asetyyliryhmät poistetaan hydrolysoimal-10 la esimerkin 4 esittämällä tavalla.

Esimerkeissä 11-19 saatetaan analogisesti esimerkin 1 kanssa m- tai vastaavasti p-anisidiini (0,2 mol) reagoimaan 4-metoksi- tai vastaavasti 3-metoksi-«4r bromipropiofenonin (0,06 mol) kanssa, saadut reaktio-15 tuotteet alkyloidaan analogisesti esimerkin 2 kanssa, metoksiryhmät lohkaistaan ja asetyloidaan ja asetyyliryhmät poistetaan esimerkkien 3 ja 4 mukaisesti.

Esimerkeissä 20-22 saatetaan analogisesti esimerkin 1 kanssa m- tai vastaavasti p-anisidiini (0,2 mol) 2 0 reagoimaan 4-metoksi-*irbromibutyrofenonin (0,06 mol) kanssa, saadut reaktiotuotteet alkyloidaan esimerkin 2 mukaisesti, metoksiryhmien lohkaisu ja asetylointi sekä asetyyliryhmien poisto suoritetaan samoin kuin esimerkeissä 3 ja 4.

25 Esimerkki 24 l-metyyli-2-(2,6-dikloori-4-metoksifenyyli)-4-kloori-6-metoksi-indoli 2,1 g meso-N,N'-dimetyyli-l,2-bis-(2,6-dikloori- 4-metoksifenyyli)-etyleenidiamiinia kuumennetaan pyörö-30 pohjakolvissa 15 minuuttia 215°C:ssa. Seoksen jäähdyt tyä se kromatografoidaan silikageelillä petrolieetteri/-metyleenikloridiseoksessa (1:1). Saanto: 1,25 g, sp 146-148°C.

Lähtöaine valmistetaan esimerkiksi seuraavasti: 35 3,5-dikloorianisolin (100 g), paraformaldehy- din (30 g) ja väkevän kloorivetyhapon (1500 ml) seokseen

II

76071 lisätään 15,2 ml väkevää rikkihappoa, ja seosta kuumennetaan 7 tuntia 60°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä se uutetaan 2 kertaa metyleenikloridilla, uute pestään vedellä, kuivataan MgS0^:llä ja liuotin haihdutetaan vakuumissa.

5 Saatuun öljymäiseen jäännökseen lisätään 1 litra 1-n natriumhydroksidiliuosta ja 0,5 1 dioksaania, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen samalla sekoittaen 4 tuntia. Seoksen jäähdyttyä sitä käsitellään samoin kuin edellä. Jäännökseen lisätään jonkin verran kloroformia, 10 jolloin disubstituoitu tuote kiteytyy; se erotetaan.

Suodos haihdutetaan, ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä petrolieetteri (40-60°C)/dietyylieetteriseok-sessa (1:1), para-substituoidulla tuotteella on R^-arvo noin 0,6. Saanto: 17-25 g; sp. 64-66°C (petrolieette-15 ristä).

Saadun substituoidun bentsyylialkoholin (28 g) ja bentseenin (750 ml) seokseen lisätään 60 g aktiivista ruunikiveä, ja seosta kuumennetaan 10 tuntia käyttäen vedenerotinta. Seoksen jäähdyttyä se imusuodatetaan, ja 20 liuotin haihdutetaan vakuumissa. Saatu 2,6-dikloori-4- metoksibentsaldehydi kiteytetään metanolista. Saanto: 18-20 g; sp. 107-109°C.

2,6-dikloori-4-metoksialdehydin (10 g) liuokseen vähäisessä määrässä kloroformia tiputetaan 10 %:in yli-25 määrä metyyliamiinia vähäisessä vesimäärässä. Seosta sekoitetaan sitten vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, seos uutetaan kloroformilla, uute kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Saatu öljy vakuumitislataan. Saanto: 8,0 g jähmettyvää öljyä.

30 Saadun 2,6-dikloori-4-metoksibentsaldehydime- tyyli-imiinin (8 g), bentsopinakolin (13,5 g) ja isopropanolin (180 ml) seosta keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Liuotin haihdutetaan kiertohaihduttimessa, jäännös liuotetaan eetteriin ja uutetaan useita 35 kertoja 2-n kloorivetyhapolla. Vesifaasi tehdään alka- liseksi 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan 26 7 6 0 71 kloroformilla. Uute kuivataan ja liuotin haihdutetaan kiertohaihduttimessa, jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan haluttu meso-diaryyliety-leenidiamiini. Saanto: 2,5 g; sp. 183-185°C.

5 Esimerkki 25 l-metyyli-2-(2,6-dikloori-4-hydroksifenyyli)- 4-kloori-6-hydroks i-indoli l-metyyli-2-(2,6-dikloori-4-metoksifenyyli)-4-kloori-6-metoksi-indolin (3,0 g) liuokseen vedettömässä 10 metyleenikloridissa (50 ml) lisätään -70°C:ssa ruiskulla 3,4 ml (35 mmol) BBr^:a. 30 minuutin kuluttua jääh-dytyshaude poistetaan, ja seosta sekoitetaan yön yli. Reaktioseos lisätään varovasti ja jäähdytetään tyydytettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen. Sakka imusuodate-15 taan, pestään vedellä kiteytetään uudelleen metanoli/ve-siseoksesta. Saanto: 2,4 g; sp. 215-216°C.

Esimerkit 26-39

Analogisesti esimerkkien 24 ja 25 kanssa valmistetaan taulukossaIII esitetyt seuraavan kaavan mukaiset 20 yhdisteet:

Cl

R3 I

Cl

II

76071 27 φ φ +j +j tn tn Ή ·Η Ό Ό -C Λ ϊ>~| >1 G G Φ Φ G G H -H Φ Φ λ: .¾ 3 3 Β Β Φ C Ό t' •H cm cg Φ

:0 G G

-μ ·Η ·Η Λ ϋ Ä ats μ Μ G1 φ φ ε ε Ή *Η tn tn Φ Φ οο <ο οι

LT) CO CM (N

O i—ti—t 1—t Γ"

O I I I I

f~ Tr VO O

• i_n ro cm r~

dl i—I rH i—I

W

co co

m K K

05 U u K K

o o o o co m γ- m r~ 05 KKK® CM CO CM Γ0

O U U U

rH CO CO

05 K K

υ υ « w o o o o

H

M

H

Ή O Λ! X X X U 3 Φ s 3 -rl Φ tn 0 ie r- oo tn

Eh WC CM CM CM CM

28 76071

Esimerkki 30 1- metyyli-2-(4-asetoksifenyyli)-6-asetoksi-indoli (menetelmä c) N-metyyli-N-(4-asetoksibentsoyyli)-2-metyyli-4-5 asetoksianiliinin (0,1 mol) ja litiumdi-isopropyyliami-din (10,7 g; 0,1 mol) seos mesityleenissä (300 ml) kuumennetaan autoklaavissa lämpötilaan 200°C. 10 tunnin kuluttua lämpötila nostetaan lämpötilaan 250°C ja sekoitetaan vielä 5 tuntia. Jäähdyttämiseen jälkeen seos hydro-10 lysoidaan hitaasti etanolilla (50 ml) ja vedellä (100 ml) jäähdyttämällä. Saostuma erotetaan ja suodos haihdutetaan pyöröhaihduttajalla. Jäännös liuotetaan dikloori-metaaniin ja kromatografoidaan dikloorimetaanista sili-kageelillä, sp. 118-119°C, saanto 2 g.

15 Esimerkki 31 2- (4-asetoksifenyyli)-3-metyyli-6-asetoksi-indo-li (menetelmä d) 4,3 g (0,1 mol) 1-(4-asetoksifenyyli)-2-(2-nitro- 4-asetoksifenyyli)etanonia liuotetaan 250 ml:aan dimetyy-20 liasetamidia ja hydrataan huoneen lämpötilassa autoklaavissa 5 g:11a palladium/aktiivihiiltä (10 %) paineessa 10 bar. Noin 2 tunnin kuluttua seos kuumennetaan lämpötilaan 60°C ja hydrataan uudelleen noin 4 tuntia, kunnes ei enää tapahdu vedyn ottoa. Seoksen annetaan seistä yön 25 yli ja sen jälkeen se suodatetaan ja haihdutetaan pyörö-haihduttimessa. Jäännös liuotetaan noin 200 ml:aan mety-leenikloridia, pestään 2N HCl:llä ja kuivataan. Metylee-nikloridi poistetaan pyöröhaihduttajalla ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, kromatografoidaan silikagee-30 Iillä ja kiteytetään etanolista, sp. 207°C, saanto 15,6 g.

Il

Claims (7)

1. 29 7 6 0 71
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(hydroksifenyyli)indolijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on yleinen kaava I R4 R6 r^V—-/ \ > - R7 jossa merkitsee hydroksi- tai C2“Cg-alkanoyylioksiryhmää, 15 R2 merkitsee vetyä tai hydroksi- tai C2“Cg-alkanoyylioksi-ryhmää tai halogeenia, R^ merkitsee C^-Cg-alkyyliryhmää, R^ merkitsee vetyä tai C^-Cg-alkyyliryhmää, Rg merkitsee hydroksi- tai C2-Cg-alkanoyylioksiryhmää ja Rg ja R^ merkitsevät kumpikin vetyä tai halogeenia, tunnettu siitä, 20 että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II R3 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ merkitsee vetyä tai C^-Cg-alkyyliryhmää, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III 30 /Rg R5 'Λ (Τ' \\_CO-CHY \ / ή III N-£ R4 R7 35 jossa R^, Rg, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja Y merkitsee halogeenia, jolloin saadaan indolirengas, ja 30 7 6 0 71 siinä tapauksessa, että lähtöaineessa on vety, indoli- renkaan 1-asemaan liitetään C^-Cg-alkyyliryhmä, tai b) yhdistettä, jolla on yleinen kaava IV R-ι D 6 R2'f iv ^-C NH nh V=l_/ \ / Hal R3 R3 Ha/ 10 jossa R^, R2, R^, R4, R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori, bromi tai jodi, kuumennetaan, ja siinä tapauksessa, että lähtöaineessa R^ on vety, indoliren-kaan 1-asemaan liitetään C^-Cg-alkyyliryhmä, tai 15 c) yhdistettä, jolla on yleinen kaava V CH2R4 R k, . I \ _ R5 20 >^>/'xn-co _ /7 X v Ri' «3 W / R7 jossa merkitsevät samaa kuin edellä, kuumennetaan al- 25 kalialkoholaattien tai amidien läsnäollessa, ja siinä tapauksessa, että lähtöaineessa R^ on vety, indolirenkaan 1-asemaan liitetään C^-Cg-alkyyliryhmä, tai d) yhdiste, jolla on yleinen kaava VI R, 30 \ R4 \_ R 1 /tV ^,CH-CO----.(/ y VI
3. 35 R7 N02 il 31 76071 jossa R^ R2 ja R4“R7 merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään ja saadun indolirenkaan 1-asemaan liitetään C^-Cg-alkyyliryhmä, tai e) kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa yksi tai 5 useampia ryhmistä , R2 ja R5 merkitsee C^-Cg-alkoksiryh-mää ja muut ryhmät kuin R1, R2 ja R5, jotka eivät ole al-koksiryhmiä, merkitsevät samaa kuin edellä, lohkaistaan läsnäolevat eetteriryhmät, ja haluttaessa jollakin menetelmistä a) - e) saatu yh- 10 diste alkyloidaan ja/tai saadusta yhdisteestä asyloidaan läsnäolevat hydroksiryhmät ja/tai saadusta yhdisteestä lohkaistaan läsnäolevat asyyliryhmät.
4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaa- 15 va HO CH3 ----* -> Li ii_ W
5. 20 C2H5
6. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava
7. 25 C1 I C1 .03—3-» HO , \ / 3° C2h5 / Cl 32 7 6 0 71