JPS6237621B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

“ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）”、第９巻、1966年、第527
頁〜536頁、には、抗炎症性作用を有する２，３
−ビス−（ｐ−メトキシ−フエニル）−インドール
が記載されている。付加的に、この刊行物には、
２つの化合物２−（４−メトキシ−フエニル）−イ
ンドール及び２−（４−メトキシ−フエニル）−３
−メチル−インドールも述べられており、この場
合２−（４−メトキシ−フエニル）−３−メチル−
インドールに関しては、同様に抗炎症性作用が記
載されている。更に、次のインドール化合物は、
別のインドール化合物の製造に対する出発物質と
して公知である：２−（４−ヒドロキシ−フエニ
ル）−インドール、２−（４−メトキシ−フエニル
−５−メトキシ）−インドール、１−メチル−２
−（４−メトキシ−フエニル）−インドール、１−
メチル−２−（３，４−ジプロポキシ−フエニ
ル）−インドール、１−エチル−２−（３，４−ジ
ヒドロキシ−フエニル）−インドール、１−エチ
ル−２−（３，４−ジメトキシ−フエニル）−イン
ドール、１−プロピル−２−（４−プロポキシ−
フエニル）−６−メトキシ−インドール及び２−
（３，５−ジメトキシ−フエニル）−５−メトキシ
インドール。 このためには、次のものを参照：“ジヤーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ（J.
Chem.Soc.）”、第59巻、1963年、第4593頁〜第
4595頁：“オーストレイリアン・ジヤーナル・オ
ブ・ケミストリー（Aust.J.Chem.）”、第28巻、
1975年、第65頁〜第80頁；ベルギー国特許第
621047号明細書及び米国特許第3023221号明細
書。 本発明は、一般式： 〔式中、R₁及びR₂はヒドロキシ基、ハロゲン
原子又は水素原子であり、この場合基R₁及びR₂
の１個はヒドロキシ基又はC₂〜C₆−アルカノイ
ルオキシ基でなければならず、R₃はC₁〜C₆−ア
ルキル基であり、R₄は水素原子又はC₁〜C₆のア
ルキル基であり、R₅はヒドロキシ基又はC₂〜C₆
−アルカノイルオキシ基であり、R₆及びR₇は水
素原子又はハロゲン原子である〕で示される化合
物、その製造法及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
に関する。 本発明による化合物は、僅かな発情作用を有す
るにすぎないが、著しい抗発情作用を（例えば、
マウスの子宮に対して）有する。本発明による化
合物は、それが³H−17β−エストラジオールを
受容体から排除し、腫瘍細胞の成長に対して阻止
作用を有し、殊にホルモン依存性の乳房腫瘍細胞
の成長を阻止することによりエストラジオール−
受容体との顕著な親和性を有する。例えば、本発
明による化合物は、７，12−ジメチル−ベンズア
ントラセン−（DMBA）−誘発された、スプレグ
−ドーリー（Sprague−Dawley）ラツトのホル
モン依存性の乳房癌腫の腫瘍成長を阻止し、例え
ばホルモン依存性の腫瘍（例えば、乳房癌腫、子
宮内膜癌腫、前立腺癌腫、黒腫）を治療するのに
好適である。更に、本発明による化合物は、ホル
モン依存性の癌腫細胞（例えば、ホルモン依存性
の乳房癌腫細胞）に対して細胞静止作用も有す
る。 式の本発明による化合物の場合、存在する
C₂〜C₆−アルカノイルオキシ基は、直鎖状又は
分枝鎖状であることができる。殊に、アルキル基
の場合には、メチル−、エチル−、プロピル−又
はブチル基が重要であり、かつアルカノイルオキ
シ基の場合には、アセチル−、プロピオニル−又
はブチリル基が重要である。式の化合物がハロ
ゲン原子を有する場合には、それは殊に塩素−臭
素−又は弗素原子が重要である。 式のこのような化合物は、例えば良好な抗腫
瘍作用を有し、その際R₁は、インドール環の５
又は６位でヒドロキシ基又はC₂〜C₆−アルカノ
イルオキシ基を表わし、R₅は、フエニル環の４
位でヒドロキシ基又はC₂〜C₆−アルカノイルオ
キシ基を表わし、R₃は、C₁〜C₄−アルキル基
（殊に、C₁〜C₃−アルキル基）であり、R₄は、水
素原子又はC₁〜C₆−アルキル基（殊に、C₁〜C₃
−アルキル基）であり、R₂は、水素原子又はハ
ロゲン原子を表わし、R₆は、水素原子、フエニ
ル環の３位でヒドロキシ基又はC₂〜C₆−アルカ
ノイルオキシ基を表わすか又はフエニル環の２位
でハロゲン原子を表わし、R₇は水素原子を表わ
すか又はフエニル環の６位でハロゲン原子を表わ
す。殊に、基R₁およびR₅が同一か又は異なり、
ヒドロキシ基又はC₂〜C₆−アルカノイルオキシ
基を表わし、この場合R₁がインドール環の５又
は６位で存在しかつR₅がフエニル環の４位で存
在し、R₃がC₁〜C₃−アルキル基であり、R₄が水
素原子又はC₁〜C₃−アルキル基であり、かつ基
R₂，R₆及びR₇がそれぞれ水素原子であるような
式の化合物は、重要である。 更に、基R₁及びR₅が同一か又は異なり、ヒド
ロキシ基又はC₂〜C₆−アルカノイルオキシ基を
表わし、この場合R₁がインドール環の５又は６
位で存在しかつR₅がフエニル環の４位で存在
し、R₃がC₁〜C₃−アルキル基を表わし、R₄が水
素原子又はC₁〜C₃−アルキル基を表わし、R₂が
インドール環の４位でハロゲン原子（殊に、
Cl）を表わし、かつR₆及びR₇が同一か又は異な
り、フエニル環の２位ないしは２位及び６位で水
素原子又はハロゲン原子（殊に、Cl）を表わす
ような式の化合物は、重要である。 式は、予想されるエナンチオマー及びジアス
テレオマーも包含する。化合物がラセミ化合物で
ある場合には、この化合物は、自体公知の方法
で、例えば光学活性の酸により光学活性の異性体
に分割することができる。しかし、最初からエナ
ンチオマー又は場合によりジアステレオマーの出
発物質を使用することもでき、この場合には、さ
らに最終生成物として相当する純粋な光学活性形
ないしはジアステレオマー立体配置が得られる。 式の目的生成物において、R₃が水素原子で
ある場合には、C₁〜C₆−アルキル基を導入しな
ければならない。このアルキル化は、自体公知の
方法で行なわれる。アルキル化剤としては、例え
ば次のものがそれに該当する：式：アルキル
Hal，ArSO₂Oアルキル及びSO₂（Ｏアルキル）
_２のエステル、この場合Halは、ハロゲン原子
（殊に、塩素、臭素又は沃素）であり、Arは、例
えば１個又はそれ以上の低級アルキル基又は塩素
原子もしくは臭素原子によつて置換されていても
よいフエニル−又はナフチル基のような芳香族基
であり、アルキルは、C₁〜C₆−アルキル基であ
る。例は、ｐ−トルオールスルホンン酸−C₁〜
C₆−アルキルエステル、低級C₁〜C₆−ジアルキ
ルスルフエート及び類似物である。アルキル化反
応は、場合によりアルカリ金属炭酸塩
（K₂CO₃）、アルカリ金属水酸化物（NaOH，
KOH）、ピリジン又は別の常用の第三アミンのよ
うな常用の酸結合剤で添加下で、０℃〜200℃、
有利に20℃〜150℃の温度で低級アルコール（メ
タノール、エタノール、イソプロパノール）、低
級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）、低
級ハロゲン化アルカン（クロロホルム、塩化メチ
レン、ジクロルエタン）、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭
化水素（ベンゾール、トルオール、キシロール）
又はピリジンのような不活性溶剤中で行なわれ
る。しかし、このアルキル化は、第１にR₃が水
素原子である式のアルキル化すべき化合物か
ら、それをジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ベンゾール、トルオール又
はキシロールのような不活性溶剤中又はアンモニ
ア水中でアルカリ金属、アルカリ金属水素化物又
はアルカリ金属アミド（殊に、ナトリウム又はナ
トリウム化合物）と−70℃〜120℃の温度で反応
させ、次いでアルキル化剤（例えば、C₁〜C₆−
アルキルヨージド又はC₁〜C₆−アルキルブロミ
ド）を−70℃〜＋50℃の温度で添加することによ
りアルカリ金属化合物を得るようにして行なうこ
ともできる。 更に、R₄が水素原子である式の化合物にC₁
〜C₆−アルキル基を導入することができる。こ
のアルキル化は、例えば“ジヤーナル・オブ・オ
ーガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）”第
22巻、1957年、第1134頁、の記載と同様にして脂
肪族飽和C₁〜C₆−アルデヒドで約０℃の温度で
低級アルコール（メタノール、エタノール）中で
酸（ハロゲン化水素、硫酸、酢酸）の存在下で行
なうことができる。この反応で最初に形成された
アルコールから脱水することによつて相当する不
飽和化合物が生成され、この不飽和化合物は、例
えば貴金属触媒の存在下でこのために常用の溶剤
（メタノール）中で水素添加される。しかし、R₄
の導入は、R₄が水素原子である式の化合物
を、α，β−不飽和C₄〜C₆ケトン又はC₁〜C₆−
アルキルエステルα，β−不飽和C₃〜C_-6−カル
ボン酸と、50℃〜200℃の温度で無水酢酸／氷酢
酸のような溶剤中で反応させ（“J.Amer.Chem.
Soc.”、第79巻、1957年、第2819頁〜第2821頁、
参照）、引続きケトー又はカルボアルコキシ基を
例えばLiAlH₄／AlCl₃で無水エーテル中で室温で
還元する（Kraak他、“Tetrahedron”、第24巻、
1968年、第3381頁〜第3398頁、参照）ことによつ
ても可能である。 基R₁〜R₂及びR₅のいずれか１個又はそれ以上
がヒドロキシ基である式の目的生成物は、ヒド
ロキシ基に対してC₂〜C₆−アルカノイル基によ
つてアシル化することができる。このアシル化
は、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゾ
ール、トルオールのような不活性溶剤ないしは懸
濁剤中で０℃〜200℃、有利に20℃〜150℃の温度
で行なうことができる。アシル化剤としては、次
のものがこれに該当する：場合によつてはアルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ
金属アルコラートのような酸結合剤又は第三アミ
ン、例えばトリエチルアミン又はピリジンを添加
した、ケテン及び２〜６個のＣ−原子を有する脂
肪族カルボン酸の酸ハロゲン化物（クロリド、ブ
ロミド、ヨージド）、酸無水物又は酸エステル。
ピリジンは、同時に溶剤として使用してもよい。
エステルは、殊に前記カルボン酸と、低級脂肪族
アルコールとのエステルである。アシル化は、第
１に反応させるべき化合物から、それをジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ベンゾール又はトル
オールのような不活性溶剤中でアルカリ金属、ア
ルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミド（殊
に、ナトリウム又はナトリウム化合物）と、０℃
〜150℃の温度で反応させ、次いでアシル化剤を
添加することにより、アルカリ金属化合物を得る
ようにして行なうこともできる。 式の化合物中のC₂〜C₆−アルカノイル基
は、加溶媒分解により再び離脱することができ、
これによつて相当する式の遊離ヒドロキシ−イ
ンドール化合物が得られる。この加溶媒分解によ
る離脱は、例えば希酸又は塩基性物質（炭酸カ
リ、ソーダ、アルカリ水溶液、アルコール性アル
カリ溶液、NH₃）で10℃〜150℃、殊に20℃〜100
℃の温度で鹸化することによつて行なわれる。 このために、溶剤ないしは懸濁剤としては、例
えば次のものがこれに該当する：水、低級脂肪族
アルコール、環式エーテル、例えばジオキサン又
はテトラヒドロフラン、脂肪族エーテル、ジメチ
ルホルムアミド等及びこれら薬剤の混合物。 基R₁，R₂及びR₅の１個又はそれ以上がC₁〜C₆
−アルコキシ基を表わすような式の化合物は、
式の本発明による化合物を製造するための出発
物質であり、例えば特許請求の範囲第２項〜第４
項に記載の方法により得ることができる。基
R₁，R₂及びR₅の１個又はそれ以上がアルコキシ
基を表わすかかる化合物は、エーテル分解するこ
とによつて相当するヒドロキシ化合物に変換され
る。このエーテル分解は、例えば溶剤なしにか又
は不活性溶剤中で三臭化硼素、三弗化硼素、塩化
アルミニウム、四塩化珪素、三臭化アルミニウ
ム、ナトリウムメチルチオラート、（CH₃）₃SiCl
＋NaIで−70℃〜200℃の温度で行なわれる。こ
のエーテル分解のための溶剤としては、例えば次
のものがこれに該当する：例えば塩化メチレンの
ような脂肪族ハロゲン化炭化水素、ベンゾール、
トルオール、キシロールのような芳香族炭化水
素、クロルベンゾール、ジクロルベンゾール、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル。 更に、このエーテル分解は、濃沃化水素酸、ピ
リジン塩酸塩、臭化水素酸、メチルマグネシウム
ヨージドにより溶剤を用いるか又は溶剤を用いる
ことなしに20℃〜250℃の温度で行なうこともで
きる。この最後に記載した分解に対する溶剤とし
ては、例えば次のものがこれに該当する：１〜６
個のＣ−原子からなるアルキル基を有する脂肪族
エーテル。 こうして得られるヒドロキシ−インドールの単
離は、有利に相当するアシル化合物、例えばアセ
チル化合物により行なわれる。このためには、エ
ーテル分解で得られる反応混合物を、インドール
化合物を溶解する有機薬剤（例えば、酢酸エステ
ル、クロロホルム）で抽出し、この抽出剤を除去
した後に得られる残滓を低級脂肪族酸無水物（例
えば、無水酢酸）で不活性溶剤中で塩基性物質の
存在下で20℃〜200℃の温度で処理する。一般
に、このアシル化は、既述した方法で行なわれ
る。 前記の製造法の場合には、出発物質中で存在す
るヒドロキシ基を自体公知の保護基によつて保護
するのも有利である。多くの場合、このような保
護基は、既に開始剤組成物それ自体の製造に必要
である。この保護基は、最終生成物から容易に離
脱することができる。それは、加溶媒分解により
簡易に離脱しうるアシル基であるか又は例えばベ
ンジル基のような水素添加により離脱しうる基で
ある。この加溶媒分解により離脱しうる保護基
は、例えば希鉱酸で溶剤又は懸濁剤（低級アルコ
ール）中で10℃〜150℃の温度で鹸化することに
よつて離脱される。しかし、保護基の種類に応じ
て既に反応の間に離脱も行なわれる。このこと
は、例えばヒドロキシ基がベンジル基又はカルボ
ベンゾキシ基によつて保護されており、方法が水
素添加過程を包含する場合の事情である。保護基
が反応の間に離脱されない場合には、反応生成物
の１回の後処理が必要であり、この場合には、さ
らに保護基は、例えば前記の条件下で離脱され
る。 保護基としては、例えば次のものがこれに該当
する：ベンジル基、α−フエニルエチル基、ベン
ゾール核中で置換されたベンジル基、例えばｐ−
ブロム−又はｐ−ニトロベンジル基、カルボベン
ゾキシ基、カルボベンズチオ基、トリフルオルア
セチル基、フタリル基、トリチル基、ｐ−トルオ
ールスルホニル基及び類似物、しかしこの場合に
は、付加的に例えば第三ブチルカルボキシ基のよ
うな簡単なアシル基も適当である。 ベンジル保護基の離脱は、例えば接触水素添加
によつて行なわれる。触媒としては、例えば常用
の微細な金属触媒、例えば貴金属触媒、例えばラ
ニー−ニツケル、白金又は殊にパラジウムがこれ
に該当する。水素添加は、普通の温度又は高めら
れた温度で実施することができる。好ましくは、
約20℃〜200℃の温度範囲内で、場合によつては
高められた圧力（１〜100バール、殊に１〜50バ
ール）下で作業する。ベンジル保護基ないしはα
−フエニルエチル基の離脱は、エーテル分解の既
述した条件下で行なつてもよい。 方法ａ）に対して。 この方法は、溶剤を用いてか又は溶剤なしに20
℃〜250℃、殊に50℃〜200℃の温度で実施され
る。溶剤としては、例えば次のものがこれに該当
する：ハロゲン化芳香族炭化水素（クロルベンゾ
ール、ジクロルベンゾール）、７〜11個の炭素原
子を有するシクロパラフイン（例えば、シクロア
ルカン富有の石油ないしは例えばナフサのような
沸点100℃以下を有する石油留出物の一定の留
分）、場合によつてはアルキル置換された芳香族
炭化水素、例えばベンゾール、トルオール、キシ
ロール、メチルナフタリン、脂肪族アルコール、
例えばエタノール、プロパノール、第三ブタノー
ル、低級アルカン酸（酢酸、プロピオン酸）、ア
セトニトリル、エチレンゴリコール、ニトロベン
ゾール、環式エーテル（ジオキサン）、ジメチル
オキシエタン）、水ないしは水性媒体。 この方法は、酸性PH（３〜４）下ないしは酸性
縮合剤の存在下で実施するのが屡々有利である
（殊に、Ｘ＝NH₂及びＹ＝Ｈである場合）。このよ
うな縮合剤は、次に例示されている：強有機又は
無機酸、又はこれらの混合物、例えばハロゲン化
水素酸（HCl、アルコール性HCl，HBr）、硫酸
（例えば、アルコール性硫酸）、燐酸、有機スルホ
ン酸（殊に、芳香族スルホン酸、例えばベンゾー
ルスルホン酸又はｐ−トルオールスルホン酸）、
ポリ燐酸、トリクロル酢酸、氷酢酸、又は酢酸と
鉱酸とからなる混合物（例えば、氷酢酸／硫酸、
氷酢酸／ハロゲン化水素酸、殊に氷酢酸／
HCl）。更に、縮合剤としては、次のものがこれ
に該当する：塩化亜鉛、塩化銅（）、塩化錫
（）、塩化ニツケル（）、塩化コバルト、塩化
白金、臭化銅（）又はさらに使用される芳香族
アミンの塩酸塩。 この方法は、不活性雰囲気中、例えば窒素雰囲
気下で実施するのが有利である。式のＸがアミ
ノ基を表わし、かつ式のＹが水素原子を表わす
場合、縮合剤としては、場合によりグリニヤール
試薬、三弗化硼素又はコバルト−、銅−もしくは
ニツケル粉末、又はカチオン交換体、スルホサリ
チル酸又はポリ燐酸塩−C₁〜C₆−アルキルエス
テルがこれに該当する。 ＸがNH₂でありかつＹがＨである場合には、勿
論、最初に生じるヒドラゾンを単離し、次いで第
１にインドール環の閉鎖を実施することもでき
る。 Ｙがピリジニウム基である場合には、有利にハ
ロゲン化物（例えば、クロリド、ブロミド）が重
要である。Ｙ及び隣接した水素原子がN₂基であ
る場合には、相当するフエニルジアゾーアルキル
ケトンが重要である。このようなジアゾケトン
は、例えばブレーズ（Blades）、ワイルズ
（Wilds）著、“ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）”、第21巻、
1956年、第1013頁〜第1021頁、の記載と同様にし
て得ることができる。 Ｘがアミノ基を表わす式の出発物質は、それ
が公知でない場合に例えば次のようにして得るこ
とができる：Ｘが水素原子である式の化合物を
ニトロ化し、こうして得られるニトロソ化合物を
亜鉛／氷酢酸、ナトリウム／アルコール、
LiAlH₄又は水素により貴金属触媒の存在下で還
元することによる（このため、E.Mｕ¨ller、
“Houben−Weyl Methoden der Organischen
Chemie”、第10／２巻、第１頁〜第71頁、G.
Thieme Verlag（Stuttgart）社刊、1967年、参
照）。 Ｙがハロゲン原子である式の出発物質は、例
えばブラツドレイ（W.Bradley）、シユバルツエ
ンバツハ（G.Schwarzenbach）著、“ジヤーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ（J.Chem.
Soc.）（London）”、第1928巻、第2904頁〜第2912
頁、の記載と同様にして相当する（基R₄〜R₇を
有する）ω−ジアゾアセトフエノン及びハロゲン
化水素から得ることができる。このω−ジアゾア
セトフエノンは、相当する塩化ベンゾイル及びジ
アゾメタンから常法で得ることができる。こうし
て得られたフエナシルハロゲン化物から、Ｙがヒ
ドロキシ基を表わすような式の出発物質は、例
えば炭酸バリウム水溶液で100℃で処理すること
によつて得ることができる（O.Fischer、M.
Busch、“Berichte der Deutschen Chemischen
Gesellschaft”、第24巻、1891年、第2679頁〜第
2683頁、参照）。 Ｙがピリジニウム基である式の出発物質は、
例えば相当する（基R₄，R₅，R₆及びR₇によつて
置換された）ω−ジアゾアセトフエノンをピリジ
ニウム塩、例えばピリジニウムハロゲン化物と反
応させることによつて得ることができる（このた
め、King、Miller、“J.Amer.Chem.Soc.”、第70
巻、1948年、第4154頁〜第4160頁、参照）。 方法ｂ）に対して。 この方法は、溶剤を用いるか又は溶剤なしに
150℃〜250℃の温度で実施される。溶剤として
は、例えば次のものがこれに該当する：トリクロ
ルベンゾール、トリエチレングリコール、ジエチ
レングリコールジエチルエーテル。 出発物質は、例えば次のようにして得ることが
できる：一般式： 〔式中、R₁，R₂及びHalはそれぞれ前記のもの
を表わす〕で示される化合物は、ホルムアルデヒ
ドで酸性媒体中でハロゲン原子に対してオルト位
で処理することによつてヒドロキシメチル基に導
入される（式： 〔式中、R₁，R₂及びHalはそれぞれ前記のもの
を表わす〕で示される化合物）。 このヒドロキシメチル基は、相当するアルデヒ
ド基に酸化され、こうして得られるアルデヒド
は、アミン（R₃−NH₂）と反応させることによつ
て式： 〔式中、R₁，R₂，R₃及びHalはそれぞれ前記の
ものを表わす〕で示される相当するイミンないし
はアルキルイミンに変換される。次に、この化合
物は、例えばベンズピナコールの存在下で不活
性溶剤中で加熱することによつて式： 〔式中、R₁，R₂，R₃，R₄，R₅及びR₆はそれぞ
れ前記のものを表わし、存在するフエノール性ヒ
ドロキシ基はC₁〜C₆−アルキル基によつてエー
テル化されていてもよく、R₃はさらに水素原子
であつてもよく、Halは塩素原子、臭素原子又は
沃素原子を表わす〕で示される化合物に変換され
る。式の化合物への変換のもう１つの方法は、
アルミニウムでHgCl₂及びエタノールの存在下で
不活性溶剤中で還元二量体化することである。こ
の反応は、参考例３でその際に使用される出発物
質を製造するために記載した方法と同様にして行
なわれる。 方法ｃ）に対して。 この方法は、溶剤を用いてか又は溶剤なしに例
えば200℃〜380℃の温度で実施される。この反応
時間は、一般に10分間〜３時間の間にある。溶剤
を使用する場合には、例えば高沸点のＮ，Ｎ−ジ
アルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルアニリ
ンが当てはまる。アミドとしては、殊にアンモニ
アのアルカリ金属アミド（NaNH₂，KNH₂）又は
芳香族アミン（例えばｏ−トルイジン）のアルカ
リ金属アミドがこれに該当し、その際アルカリ金
属は、殊にナトリウム又はカリウムである。 式： 〔式中、R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆及びR₇はそ
れぞれ前記のものを表わす〕で示される開始剤組
成物は、例えばＮ−ベンゾイル−ｏ−トルイジド
の合成と同様にして相当する（基R₁，R₂，R₃及
びR₄によつて置換された）ｏ−アルキルアニリ
ン及び相当する（基R₅〜R₇によつて置換され
た）塩化ベンゾイルから製造することができる
（このため、P.Jacobson、L.Huber、“Berichte
der Deutschen Chemischen Gesellschaft”、第
41巻、1908年、第660頁〜第671頁、参照）。 方法ｄ）に対して。 この方法に対する還元剤としては、例えば氷酢
酸中の鉄−又は亜鉛粉末、アンモニア性水溶液中
の硫酸鉄（）又は水酸化鉄（）、塩酸溶液中
のSnCl₂、又は水素添加触媒（貴金属触媒、例え
ば白金−又はパラジウム触媒、ラニー−ニツケル
触媒）の存在下での水素がこれに該当する。還元
は、一般に20℃〜130℃で実施される。水素で還
元する場合には、例えば20℃〜50℃で飽和脂肪族
又は脂環式エーテル（例えば、ジエチルエーテ
ル）、又は低級アルカノールと低級脂肪族カルボ
ン酸とからなるエステル（エチルアセテート）の
ような溶剤中で作業する。別に示された還元剤を
使用する場合には、特に高められた温度、例えば
50℃〜130℃で氷酢酸、塩酸、アンモニア水のよ
うな溶剤中で作業する。 式 〔式中、R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆及びR₇はそ
れぞれ前記のものを表わす〕で示されるの出発物
質は、例えば2′−ニトロ−デスオキシベンゾイン
の合成と同様にして相当する（基R₁〜R₇によつ
て置換された）デスオキシベンゾインをニトロ化
することによつて得ることができる（このため、
A.Pictet、“Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft”、第19巻、1886年、
第1063頁〜第1066頁；O.List、“Berichte der
Deutschen Chemischen Gesellschaft”、第26
巻、1893年、第2451頁〜第2457頁、参照）。 更に、式の出発物質は、公知方法で式： 〔式中、R₁，R₂及びR₄はそれぞれ前記のもの
を表わす〕で示される化合物を、式XI： 〔式中、R₅，R₆及びR₇はそれぞれ前記のもの
を表わし、ＲはC₁〜C₆−アルキル基を表わす〕
で示される化合物と反応させることによつて得る
ことができる。この反応は、例えばC₁〜C₄−ジ
アルキルエーテル中でアルカリ金属アルコラート
（カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）
の存在下で０℃〜100℃の温度で行なわれる。 本発明による化合物は、製薬学的組成物を製造
するのに好適である。製薬学的組成物ないしは医
薬品は、本発明による化合物の１種類又はそれ以
上、又はその混合物を別の薬理作用を有する物質
と一緒に含有することができる。製薬学的調製剤
を製造するためには、常用の製薬学的担持剤及び
助剤を使用することができる。この医薬品は、経
腸的、非経口的、経口的又は経舌的に使用するこ
とができる。例えば、投与は、錠剤、カプセル
剤、丸剤、施糖衣剤又は坐薬の形で行なうことが
できる。液剤としては、例えば次のものがこれに
該当する：油溶液もしくは本溶液又は油性懸濁液
もしくは水性懸濁液、エマルジヨン、注射可能な
水溶液及び油溶液又は水性懸濁液及び油性懸濁
液。 薬理学的又は製薬学的記載 本発明による化合物は、製薬学的組成物及び製
薬学的調製剤を製造するのに好適である。製薬学
的組成物ないしは医薬品は、作用物質として本発
明による化合物の１種類又はそれ以上を、場合に
よつては別の薬理作用ないしは製薬学的作用を有
する物質との混合物で含有する。医薬品の製造
は、公知方法で行なわれ、この場合には、公知か
つ常用の製薬学的助剤ならびにその他の常用の担
持剤及び稀釈剤を使用することができる。 この種の担持剤及び助剤としては、例えば次の
刊行物に助剤として薬学、美容術及び一定分野に
対して望まれているか又は記載されているような
物質がこれに該当する：“ウルマンス・エンツイ
クロペデイー・デル−テヒニツシエン・ヒエミー
（Ullmanns Encyklopａ¨die der technischen
Chemie）”、第４巻、1953年、第１頁〜第39頁；
“ジヤーナル・オブ・フアーマシユーテイカル・
サイエンシーズ（Journal of Pharmaceutical
Sciences）”、第52巻、1963年、第918頁以降、チ
エツチユ−リンデンワルト（H.v.Czetsch‐
Lindenwald）、“ヒルフスシユトツフエーフユア
ーフアルマツイー・ウント・アングレンツエンデ
ーゲビーテ（Hilfsstoffe ｆｕ¨ｒ Pharmazie
und angrenzende Gebiete）”；“フアルマツオ
イテイツシエ・インドウストリー（Pham.Ind.
）”、第２号、1961年、第72頁以降；フイードラー
（Dr.H.P.Fiedler）、“レキシコーン・デル・ヒル
フスシユトツフエ・フユア・フアルマツイー、コ
ズメテイーク・ウント・アングレンツエンデ・ゲ
ビーテ（Lexikon der Hilfsstoffe ｆｕ¨ｒ
Pharmazie、Kosmetik und angrenzende
Gebiete）”、カントール（Cantor KG.
（Aulendorf in Ｗｕ¨rttemberg在））社刊、1971
年。 このための例は、ゼラチン、天然糖、例えば蔗
糖又は乳糖、レシチン、ペクチン、澱粉（例え
ば、トウモロコシ澱粉）、アルギン酸、チロース
（Tylose）、タルク、石松子、珪酸（例えば、コ
ロイド珪酸）、セルロース、セルロース誘導体
（例えば、セルロース−ヒドロキシ基が部分的に
低級飽和脂肪族アルコール及び／又は低級飽和脂
肪族オキシアルコールでエーテル化されているセ
ルロースエーテル、例えばメチルオキシプロピル
セルロース）、ステアリン酸塩、12〜22個のＣ原
子を有する脂肪酸、殊に飽和脂肪酸（例えば、ス
テアリン酸）のマグネシウム−及びカルシウム
塩、乳化剤、油脂、殊に植物油脂（例えば、落花
生油、ヒマシ油、オリーブ油、胡麻油、綿実油、
トウモロコシ油、小麦胚芽油、ヒマワリ実油、タ
ラー肝油、飽和脂肪酸のモノ、ジ−及びトリグリ
セリドならびにこれらの混合物）、製薬学的に認
容性の１価又は多価アルコール及びポリグリコー
ル、例えばポリエチレングリコールならびにその
誘導体、脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（２〜22個
のＣ原子、殊に10〜18個のＣ原子）と、１価脂肪
族アルコール（１〜20個のＣ原子）又は多価アル
コール、例えばエーテル化されていてもよいグリ
コール、グリセリン、ジエチレングリコール、ペ
ンタエリトリツト、ソルビツト、マンニツト等と
のエステル、ベンジルベンゾエート、ジオキソラ
ン、グリセリンホルマーレ、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、C₁〜C₁₂−アルコールを有する
ポリグリコールエーテル、ジメチルアセトアミ
ド、ラクトアミド、乳酸塩、炭酸エチル、シリコ
ーン（殊に、平均粘度のジメチルポリシロキサ
ン）、炭酸マグネシウム及び類似物である。 溶液を製造するためには、例えば水が当てはま
るか又は例えばエタノール、１，２−プロピレン
グリコール、ポリグリコール及びその誘導体、ジ
メチルスルホキシド、脂肪アルコール、トリグリ
セリド、グリセリンの部分エステル、パラフイン
及び類似物のような生理的に認容性の有機溶剤が
当てはまる。 調製剤を製造する場合には、公知かつ常用の溶
解補助剤、又は乳化剤を使用することができる。
溶解補助剤及び乳化剤としては、例えば次のもの
がこれらに該当する：ポリビニルピロリドン、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタントリ
オレエート、レシチン、アラビアゴム、トラガカ
ント、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエ
ート、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチ
ル化オレオトリグリセリド、リノール化オレオト
リドグリセリド、脂肪アルコールのポリエチレン
オキシド−縮合生成物、アルキルフエノール又は
脂肪酸、又はさらに１−メチル−３−（２−ヒド
ロキシエチル）−イミダゾリドン−(2)。この場
合、ポリオキシエチル化とは、当該物質がポリオ
キシエチレン鎖を有し、その重合度が一般に２〜
40の間、殊に10〜20の間にある。 このようなポリオキシエチル化物質は、例えば
ヒドロキシル基含有化合物（例えば、モノ−又は
ジグリセリド、又は例えば油酸基を有するような
不飽和化合物）を酸化エチレンと反応させること
によつて得ることができる（例えば、グリセリド
１モル当り酸化エチレン40モル）。 オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落
花生油、ヒマシ油、胡麻油、綿実油、トウモロコ
シ油である（Dr.H.P.Fiedler“Lexikon der
Hilfsstoffe ｆｕ¨ｒ Pharmazie、Kosmetik und
angrenzende Gebiete”、1971年、第191頁〜195
頁、も参照）。 更に、保存剤、安定剤、緩衝剤、例えば燐酸水
素カルシウム、コロイド状水酸化アルミニウム、
矯味剤、酸化防止剤及び錯形成剤（例えば、エチ
レンジアミノ四酢酸）ならびに類似物の添加は、
可能である。場合によつては、作用物質分子を安
定化するために生理的に認容性の酸又は緩衝液で
約３〜７のPH範囲に調節することができる。一般
には、できるだけ中和ないし弱酸性（PH５まで）
のPH価が有利である。 酸化防止剤としては、例えばメタ重亜硫酸ナト
リウム、アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸−
アルキルエステル、ブチルヒドロキシアニソー
ル、ノルジヒドログアヤレツト酸、トコフエロー
ルならびにトコフエロール＋相乗剤（重金属を錯
形成によつて形成する物質、例えばレシチン、ア
スコルビン酸、燐酸）が使用される。相乗剤の添
加は、トコフエロールの酸化防止作用を著しく増
大させる。 保存剤としては、例えばソルビン酸、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エステル（例えば、低級アルキル
エステル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ト
リクロルイソブチルアルコール、フエノール、ク
レゾール、ベンズエトニウムクロリド及びホルマ
リン誘導体がこれに該当する。 本発明による化合物の製薬学的取扱及び生薬学
的取扱は、普通の標準法により行なわれる。例え
ば、作用物質及び助剤ないしは担持剤は、（例え
ば、常用の混合装置により）撹拌又は均質化する
ことによつて良好に混合され、この場合一般に
は、20℃〜80℃、有利に20℃〜50℃の温度、殊に
室温で作業される。更に、次の刊行物に指摘され
る：ズツカー（Sucker）、フツクス（Fuchs）、
シユパイザー（Speiser）、“フアルマツオイテイ
ツシエ・テヒノロギー（Pharmazeutische
Technologie）”、テイーメ（Thieme−Verlag
（Stuttgart））社刊、1978年。 作用物質ないしは医薬品は、皮膚又は粘膜上か
又は体内に、例えば経口的、経腸的、経肺的、経
直腸的、経鼻的、経膣的、経舌的、静脈内、動脈
内、心臓内、筋肉内、腹膜内、皮内、皮下に投与
することができる。 更に、殊に別の医薬品作用物質、なかんずくス
テロイドホルモン及び／又は別の癌化学療法薬の
添加も可能であるか又は有利である。 本発明による化合物は、７，12−ジメチルベン
ズ〔ア〕−アントラセン−誘発された、ラツトの
ホルモン依存性乳癌で成長を確定した腫瘍に対す
る良好な阻止作用及び新しい腫瘍の数の減少を示
す。 例えば、前記の試験法において体重（ラツト）
１Kg当り４mgの用量で初期腫瘍面は、明らかに下
廻る。50％までの軽快率が観察される。この作用
は、公知の医薬品タモキシフエンの作用よりも良
好である。最小の作用用量は、皮下で0.5〜２
mg／Kgの間にある。 作用に対する共通の用量範囲としては、前記の
試験法において例えば皮下で0.5〜20mg／Kg、殊
に２〜６mg／Kgがこれに該当する。本発明による
化合物は、例えばホルモン依存性乳癌の治療に関
係する。他の使用法は、例えば子宮内膜癌、前立
腺癌及び黒腫である。 製薬学的調製剤は、一般に本発明による作用成
分10〜150mg、有利に10〜30mgを含有する。 投与は、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、施糖
衣剤の形又は液状で行なうことができる。液状の
使用形としては、例えば次のものがこれに該当す
る：油性溶液又はアルコール性溶液もしくは水溶
液ならびに懸濁液及びエマルジヨン。好ましい使
用形は、作用物質10〜30mgを含有する錠剤である
か又は作用物質５〜20％を含有する溶液である。 本発明による作用成分の個々の用量は、例えば ａ 経口的医薬形において50〜150mg、有利に20
mgであることができ、 ｂ 非経口的医薬形（例えば、皮下又は筋肉内）
において10〜100mg、有利に30mgであることが
できる。 例えば、作用物質10〜30mgの含有する錠剤１〜
５個１日３回が望ましいか又は例えば筋肉内又は
皮下注射において作用物質10〜30mgを有する容量
５〜10mlのアンプル１個１日１〜３回が望まし
い。経口投与においては、最小の日用量は例えば
10mgであり；経口投与における最大の日用量は、
150mgを越えてはならない。 マウスでの本発明による化合物の正確な毒性
（LD50mg／Kgによつて表示した；Miller及び
Tainterによる方法：“Proc.Soc.Exper.Biol.a.
Med.”第57巻、1944年、第261頁）は、例えば経
口投与において1000mg／Kgを越える（例えば、
2000〜3000mg／Kg及びそれ以上）。 試験報告 スプレグ−ドーリー（Sprague−Dawley）−ラ
ツトのDMBA−誘発された乳癌に対する抑制
作用（DMBA＝７，12−ジメチルベンズ
〔ア〕−アントラセン） 方法： 雌のスプレグ−ドーリー−ラツト（動物の食
餌：アルトロミン（Altromin）Ｒ、水任意量）
に生後50日目でオリーブ油１ml中に溶解した７，
12−ジメチルベンズ〔ａ〕−アントラセン20mgを
食道ゾンデにより経口投与する。腫瘍の発生を動
物の１週間の触診によつて追跡する。動物の約90
％は、誘発後35日目から70日目の間に治療試験に
適当な腫瘍を形成する。腫瘍面積を変形されたノ
ギスにより経皮測定し、最大直径と、それに垂直
にある直径との積から得る。５mm未満の直径を触
診後に評価する。試験を全腫瘍面積が140mm²を越
えるような動物に対してのみ実施する。動物をそ
れぞれの試験群がほぼ同じ腫瘍数及び腫瘍初期面
積（試験に応じて1900〜2500mm²）、ならびに腫瘍
の同じ平均日数を有するように割当て；１群当り
の数は、動物８〜10匹である。オリーブ油中に溶
解したか又は懸濁させた試験物質を１週間に５回
皮下投与し；金曜日に２倍の用量を与える。腫瘍
面積及び動物の体重を１週間に２回測定する。治
療時間は28日間である。腫瘍の抑制を評価するた
めに次の判断基準を選択した： １ 治療群と対象群の腫瘍の成長比； ａ 治療後にもはや触診不可能である腫瘍
（CR＝完全な寛解傾向）、 ｂ 腫瘍面積が初期面積の50％未満になつた腫
瘍（PR＝部分的な寛解傾向）、 ｃ 腫瘍面積が初期面積の50〜150％であつた
腫瘍（ST＝静的腫瘍） ｄ 腫瘍面積が初期面積の150％よりも大きく
なつた腫瘍（PT＝進行性腫瘍）。 治療の間に新たに発生する腫瘍（新しい腫
瘍）を試験開始時に存在する(b)とは別個にリス
トアツプする。 ２ 治療開始時の腫瘍面積に対する試験終了時の
試験群の全動物の百分率での腫瘍面積変化率の
平均値。 試験の統計的評価は、マン（Mann）及びホイ
ツトニー（Whitney）によるウイルコキソン
（Wilcoxon）のＵ−試験で行なつた〔マン（H.B.
Mann）、ホイツトニー（D.R.Whitney）著、“ア
ン・マス・スタト（Ann.Math.Stat.）”、1947年、
第18巻、第50頁〕。 結果を第１表に示す：

【表】 参考例１ （出発化合物の製造） ２−（４−メトキシ−フエニル）−６−メトキシ
−インドール ｍ−アニシジン54.5ｇ（0.45モル）とＮ，Ｎ−
ジメチル−アニリン70mlとの混合物（この混合物
を浴温170℃に加熱する）にキシロール230ml中の
４−メトキシ−α−ブロム−アセトフエノン33ｇ
（0.16モル）の溶液を滴加する。冷却後、この溶
液に酢酸エステルを添加し、これを2N HClで振
出する。この水相を再び酢酸エステルで振出し、
合した有機相を数回2N HClで振出する。水での
洗浄及び乾燥後、溶剤を真空中で除去する。結晶
性残滓を少量の酢酸エステルで無色で洗浄する。
収量：18.8ｇ、融点：228℃〜230℃。 参考例２ （出発物質の製造） １−メチル−２−（４−メトキシ−フエニル）−
６−メトキシ−インドール アンモニア水200mlに少量ずつナトリウム0.06
グラム原子を加える。無水テトラヒドロフラン
100ml中の２−（４−メトキシ−フエニル）−６−
メトキシ−インドール8.85ｇ（35ミリモル）の溶
液を−70℃でこのナトリウムアミド溶液に滴加
し、これをなお半時間撹拌し、次いでこれに無水
テトラヒドロフラン30ml中の沃化メチル６ｇ（42
ミリモル）を滴加する。更に、30分後、冷却浴を
除去し、アンモニアを１晩中蒸発させる。この残
滓に注意深く水を添加し、次にこの溶液をエーテ
ルで抽出する。この有機相を洗浄し、乾燥し、溶
剤を回転蒸発器中で除去する。この残滓をエタノ
ールから再結晶させる。収量：8.63ｇ、融点：
163℃〜166℃。 実施例 １ １−メチル−２−（４−アセトキシ−フエニ
ル）−６−アセトキシ−インドール 無水塩化メチレン50ml中の１−メチル−２−
（４−メトキシ−フエニル）−６−メトキシ−イン
ドール2.14ｇ（８ミリモル）の溶液に−70℃で
BBr₃3.4ml（35ミリモル）を注入器で加える。30
分後、冷却浴を除去し、１晩中撹拌する。この反
応混合物を氷冷却下で注意深く飽和炭酸水素ナト
リウム溶液に注入する。この反応混合物を３回酢
酸エステルで抽出し、合した有機相を炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、溶
剤を回転蒸発器中で除去する。こうして得られた
残滓に無水酢酸６ｇ及びピリジン６ｇを加え、こ
れを２時間沸騰加熱する。冷却後、この溶液を氷
上に流し込み、塩化メチレンで抽出し、有機相を
２回2N HClで洗浄する。この溶剤を回転蒸発器
中で乾燥し、除去した後、この残滓を塩化メチレ
ンで珪酸ゲル上でクロマトグラフイー処理し、引
続きこれをエタノールから再結晶させる。収量：
1.77ｇ、融点：118℃〜120℃。 実施例 ２ １−メチル−２−（４−ヒドロキシ−フエニ
ル）−６−ヒドロキシ−インドール １−メチル−２−（４−アセトキシ−フエニ
ル）−６−アセトキシ−インドール0.3ｇをメタノ
ール20cm³に溶解し、この溶液に窒素雰囲気下で
2N苛性ソーダ液３mlを添加し、これを室温で２
時間撹拌する。この溶液を2N塩酸で酸性にした
後に塩化メチレンで振出し、乾燥し、溶剤を真空
下で除去し；この生成物を少量の塩化メチレンで
結晶させる。収量：0.21ｇ、融点：200℃〜204
℃。 参考例１，２及び実施例１，２に記載されてい
るのと同じ方法で、第１表に記載の次式： で示される化合物及び相当するジアセテートが得
られる。第１表中で第２欄及び第３欄にフエニル
−OHないしはインドール−OHの位置が１つだ
け記載されている場合には、それは、インドール
−ないしはフエニル環がそれぞれヒドロキシ基１
個だけを有することを意味する。

【表】

【表】 例３〜８の場合には、参考例１と同様にしてそ
のつどｍ−又はｐ−アニシジン0.2モルを４−メ
トキシ−又は３−メトキシ−α−ブロム−アセト
フエノン0.06モルと反応させ、得られる反応生成
物を参考例２と同様にして相当量の沃化エチル、
沃化プロピル又は沃化ブチルで１位でアルキル化
し、次に実施例１によりメトキシ基を離脱し、ア
セチル化し、実施例２により２個のアセチル基を
加水分解する。 例９〜17の場合には、例２と同様にしてそのつ
どｍ−又はｐ−アニシジン0.2モルを４−メトキ
シ−又は３−メトキシ−α−ブロム−プロピオフ
エノン0.06モルと反応させ、例２と同様にしてア
ルキル化し、実施例１及び実施例２によりメトキ
シ基を離脱し、アセチル化し、引続きアセチル基
を除去する。 例18〜20の場合には、例１と同様にしてそのつ
どｍ−又はｐ−アニシジン0.2モルを４−メトキ
シ−α−ブロム−ブチロフエノン0.06モルと反応
させ、例２と同様にしてアルキル化し、実施例１
及び実施例２によりメトキシ基を離脱し、アセチ
ル化し、引続きアセチル基を除去する。 参考例３ （出発物質の製造） １−メチル−２−（２，６−ジクロル−４−メ
トキシ−フエニル）−４−クロル−６−メトキ
シ−インドール メソ−Ｎ，N′−ジメチル−１，２−ビス−
（２，６−ジクロル−４−メトキシ−フエニル）−
エチレンジアミン2.1ｇを丸底フラスコ中で15分
間215℃に加熱する。冷却後、この溶液を石油エ
ーエル／塩化メチレン（１：１）で珪酸ゲルでク
ロマトグラフイー処理する。収量：1.25ｇ、融
点：146℃〜148℃。 出発物質は、例えば次のようにして得られる： ３，５−ジクロルアニソール100ｇ、パラホル
ムアルデヒド30ｇ及び濃塩酸1500mlの混合物を濃
硫酸15.2mlの添加後に７時間60℃に加熱する。冷
却後、この溶液を２回塩化メチレンで抽出し、水
で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、溶剤を真空中で
除去する。残留する油に1N苛性ソーダ液１及
びジオキサン0.5を添加し、これを撹拌しなが
ら４時間還流下に煮沸する。冷却後、この溶液を
前記のようにして後処理する。この残滓に少量の
クロロホルムを添加し、この場合ジ置換生成物が
晶出され、これを分離する。この濾液を濃縮後に
珪酸ゲルで石油エーテル（40℃〜60℃）／ジエー
テル（１：１）クロマトグラフイー処理する。パ
ラ置換生成物は、Rf値約0.6を有する。収量：17
〜25ｇ；融点：64℃〜66℃（石油エーテル）。 次に、こうして得られた置換ベンジルアルコー
ル28ｇをベンゾール750ml中で活性褐石60ｇの添
加後に脱水機で10時間加熱する。冷却後、この溶
液を吸引濾過し、溶剤を真空中で除去する。得ら
れた２，６−ジクロル−４−メトキシ−ベンズア
ルデヒドをメタノールから再結晶させる。収量：
18〜20ｇ；融点：107℃〜109℃。 ２，６−ジクロル−４−メトキシベンズアルデ
ヒド10ｇを少量のクロロホルムに溶解して溶液を
準備し、これに少量の水中のメチレンアミンの10
％過剰量を滴加する。この溶液を室温でなお１時
間撹拌し、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶剤を回転蒸発器中で除去す
る。残留する油を高真空中で蒸留する。収量：凝
固する油8.0ｇ。 更に、こうして得られた２，６−ジクロル−４
−メトキシベンズアルデヒド−メチルイミン８ｇ
をイソプロパノール180ml中のベンズピナコール
13.5ｇと一緒に還流下で24時間煮沸する。溶剤を
回転蒸発器中で除去した後、この残滓をエーテル
に溶解し、この溶液を数回2N塩酸で抽出する。
この水相を2N苛性ソーダ液でアルカリ性にし、
クロロホルムで抽出する。この溶剤を回転蒸発器
中で乾燥し、除去した後、エタノールから再結晶
させ、この場合メソージアリールエチレンジアミ
ンが得られる。収量：2.5ｇ、融点：183℃〜185
℃。 実施例 21 １−メチル−２−（２，６−ジクロル−４−ヒ
ドロキシ−フエニル）−４−クロル−６−ヒド
ロキシ−インドール 無水塩化メチレン50ml中の１−メチル−２−
（２，６−ジクロル−４−メトキシ−フエニル）−
４−クロル−６−メトキシ−インドール3.0ｇの
溶液に−70℃でBBr₃3.4ml（35ミリモル）を注入
器で添加する。30分後、冷却浴を除去し、１晩中
撹拌する。この反応混合物を氷冷却下で注意深く
飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入する。沈殿物
を吸引濾過し、水で洗浄し、メタノール１水から
再沈殿させる。収量：2.4ｇ、融点：215℃〜216
℃。 参考例３及び実施例21と同様にして、第２表に
記載の次式： で示される化合物が得られる。

【表】 製薬学的調製剤（錠剤）の例 作用物質（例えば、実施例１による化合物）
1.0Kgを乳糖5.0Kgと混合し、この混合物を水1.35
Kg中のゼラチン0.15Kgの溶液と一緒に公知方法で
造粒する。トウモロコシ澱粉0.64Kg及びステアリ
ン酸マグネシウム0.21Kgを混入した後、重量140
mg、直径７mm及び曲率半径５mmの錠剤を圧縮す
る。錠剤の破壊強さは、60〜70Nである
（Heberlein−破壊強さ試験機）。全錠剤は、作用
物質20mgを含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中、R₁及びR₂はヒドロキシ基、ハロゲン
   原子又は水素原子であり、この場合基R₁及びR₂
   の１つはヒドロキシ基又はC₂〜C₆−アルカノイ
   ルオキシ基でなければならず、R₃はC₁〜C₆−ア
   ルキル基であり、R₄は水素原子又はC₁〜C₆−ア
   ルキル基であり、R₅はヒドロキシ基又はC₂〜C₆
   −アルカノイルオキシ基であり、R₆及びR₇は水
   素原子又はハロゲン原子である〕で示される化合
   物。 ２ 一般式： 〔式中、R₁及びR₂はヒドロキシ基、ハロゲン
   原子又は水素原子であり、この場合基R₁及びR₂
   の１つはヒドロキシ基又はC₂〜C₆−アルカノイ
   ルオキシ基でなければならず、R₃はC₁〜C₆−ア
   ルキル基であり、R₄は水素原子又はC₁〜C₆−ア
   ルキル基であり、R₅はヒドロキシ基又はC₂〜C₆
   −アルカノイルオキシ基であり、R₆及びR₇は水
   素原子又はハロゲン原子である〕で示される化合
   物の製造法において、一般式： 〔式中、R₁，R₂及びR₃はそれぞれ前記のもの
   を表わし、R₃はさらに水素原子であつてもよ
   く、Ｘは水素原子又はアミノ基を表わす〕で示さ
   れる化合物を、一般式： 〔式中、R₄，R₅，R₆及びR₇はそれぞれ前記の
   ものを表わし、ＹはＸが水素原子を表わす場合に
   ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ピリジニウム基で
   あるか又は水素原子と一緒にN₂基であり、この
   場合上記一般式及び中に存在するフエノール
   性ヒドロキシ基は、C₁〜C₆−アルキル基によつ
   てエーテル化されていてもよい〕で示される化合
   物とインドール環の閉鎖下に縮合し、引続き存在
   するエーテル基を離脱し、出発物質においてR₃
   が水素原子である場合には、C₁〜C₆−アルキル
   基をインドール環の１位に導入することを特徴と
   する、一般式の化合物の製造法。 ３ 一般式： 〔式中、R₁及びR₂はヒドロキシ基、ハロゲン
   原子又は水素原子であり、この場合基R₁及びR₂
   の１つはヒドロキシ基又はC₂〜C₆−アルカノイ
   ルオキシ基でなければならず、R₃はC₁〜C₆−ア
   ルキル基であり、R₄は水素原子又はC₁〜C₆−ア
   ルキル基であり、R₅はヒドロキシ基又はC₂〜C₆
   −アルカノイルオキシ基であり、R₆及びR₇は水
   素原子又はハロゲン原子である〕で示される化合
   物の製造法において、一般式： 〔式中、R₁，R₂及びR₃はそれぞれ前記のもの
   を表わし、R₃はさらに水素原子であつてもよ
   く、Ｘは水素原子又はアミノ基を表わす〕で示さ
   れる化合物を、一般式： 〔式中、R₄，R₅，R₆及びR₇はそれぞれ前記の
   ものを表わし、ＹはＸがアミノ基を表わす場合に
   水素原子であり、この場合上記一般式及び中
   に存在するフエノール性ヒドロキシ基は、C₁〜
   C₆−アルキル基によつてエーテル化されていて
   もよい〕で示される化合物とインドール環の閉鎖
   下に縮合し、引続き存在するエーテル基を離脱
   し、出発物質においてR₃が水素原子である場合
   には、C₁〜C₆−アルキル基をインドール環の１
   位に導入することを特徴とする、一般式の化合
   物の製造法。 ４ 作用物質として、一般式： 〔式中、R₁及びR₂はヒドロキシ基、ハロゲン
   原子又は水素原子であり、この場合基R₁及びR₂
   の１つはヒドロキシ基又はC₂〜C₆−アルカノイ
   ルオキシ基でなければならず、R₃はC₁〜C₆−ア
   ルキル基であり、R₄は水素原子又はC₁〜C₆−ア
   ルキル基であり、R₅はヒドロキシ基又はC₂〜C₆
   −アルカノイルオキシ基であり、R₆及びR₇は水
   素原子又はハロゲン原子である〕で示される化合
   物を、常用の製薬学的担持剤及び／又は希釈剤と
   一緒に含有することを特徴とする、抗腫瘍剤。 ５ 癌を制圧する、特許請求の範囲第４項記載の
   抗腫瘍剤。