PT87687B - Processo para a preparacao de esteroides de 9(11)-dehidro - Google Patents

Processo para a preparacao de esteroides de 9(11)-dehidro Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se à preparação de esteroides de 9(ll)-dehidro a partir dos compostos correspondentes 9-alfa-hidróxi por desidratação.
Entre os esteroides de 9(ll)-dehidro, os 9(ll)-dehidroandrostanos e os 9(ll)-dehidropregnanos constituem um grupo importante de intermediários para a síntese de drogas esteroides. Eles podem ser facilmente transformados em esteroides com um substituinte 9-halogénio e/ou 11-hidróxi, substituintes estes que são caracteristicos de um grande número de compostos que pertencem ao grupo dos cortioosteroides.
São já conhecidos vários processos pa ra a preparação de 9(ll)-<3ehidroesteroides, por exemplo utilizando-se a desidratação dos compostos correspondentes 9-alfa-hidróxi.
À patente Norte Americana 3 065 146
PA
descreve a desidratação u.tilizan.do-se cloreto de tionilo em pi ridina para a preparação de 9(ll)-dehidroprogesterona. Este mé todo é também utilizado para a desidratação de 9-alfa-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona.
pedido de patente holandesa NL 7802302 indica que a utilização de processo atrás mencionado produz também uma quantidade apreciável do isómero 8(9)-dehidro. Isto causa um rendimento inferior do composto desejado e uma outra desvantagem é a de que a remoção do isómero indeseja do é muito complicada e muito cara.
A patente DDR DL 20528 apresenta um método fácil de preparação de 9(ll)-dehidro-esteróides, o qual consiste em ferver-se uma solução do composto correspondente 9-alfa-hidróxi com um ácido sulfónico aromático, especialmente ácido p-toluenossulfónico. Embora a utilização de 9-alfa-hidró xi-testosterona seja especialmente mencionada, os exemplos ape nas se referem a pregnanos. A memória descritiva da patente contém apenas alguns dados, que são vagos, sobre o rendimento e a pureza.
método falha quando aplicado a 9-alfa-hidroxiandrostanos. Não se forma nenhuma quantidade de 9(ll)-dehidroandrostano, conforme foi confirmado por C. G. Bergstrom e R. B. Dodsor (Química e Indústria, 1530 (1961))·
Um processo aperfeiçoado é descrito no pedido de patente Alemã DE 2806687· 0 grupo 9-alfa-hidróxilo de um composto de androstano é convertido primeiramente num grupo 9-alfa-0S0R (R é alquilo (1-4C), fenilo ou fenilo substi tuido), por reacção com um cloreto de sulfinilo. Pervendo-ae a seguir o produto em benzeno com sílica gel ou alumina e un áci do, a reaçção de dessulfinação tem lugar, produzindo-se o composto desejado 9(ll)-dehidro com rendimentos não Inferiores a 85$ θ com uma relação dos isómeros 9(H)-dehidro: 8(9)-dehidro não inferior a 98:2. Contudo, apesar dos bons rendimentos do isómero 9-(11)-, a etapa adicional constitui uma desvantagem prática e económica.
facto de os investigadores anterio res entenderem que o ácido p-toluenossulfónico não era adequado para desidratar os 9-alfa-hidroxiandrostanos é talvez a
razão porque o pedido de patente Alemã DE 2814747 não se refere explicitamente à utilização de ácidos sulfónicos aromáticos. Obtiveram-se bons resultados com os ácidos não aromáticos contendo oxigénio.
A presente invenção proporciona um método para a preparação de esteróides 9(ll)-dehidro com um alto rendimento por desidratação dos esteróides correspondentes 9-alfa-hidróxi, produzindo um produto em que se detectam apenas quantidades insignificantes do isómero indesejado 8(9)-dehidro.
Descobriu-se surpreendentemente que os esteróides 9-alfa-hidróxi podem ser desidratados na presença de um ácido de Lewis, preferivelmente numa solução. Os ácidos de Lewis preferidos são, por exemplo, cloreto févrico, tri fluoreto de boro e os seus complexos tais como eterato, penta-» cloreto de antimório e tetracloreto de titânio, mas podem-se utilizar também outros ácidos de Lewis tais como cloreto de alumínio e cloreto de estanho.
Com maior preferência, utiliza-se um complexo de trifluoreto de boro, o qual é um reagente barato e de fácil obtenção. Uma descrição gsral dos ácidos de Lewis pode ser encontrada na Acta Chemica Scandinavica B40 (1986) 522-533.
Os ácidos podem ser utilizados em conjunto com o dióxido de silício.
A invenção é aplicável aos esteroides das séries androstano e pregnano possuindo uma estrutura esteroide em comum, ilustrada pelas figuras I e II, produzindo compostos do tipo III e IV.
A presente invenção é aplicável se os átomos âe carbono do núcleo do esteroide e a cadeia lateral de pregnano forem ou não substituidas e se eles estiverem ou não utilizadas por ligações duplas. No átomo de carbono Cli, nas estruturas I e II, pelo menos um átomo de hidrogénio deve estar presente para permitir a 9(ll)-desidratação.
Pode-se utilizar qualquer solvente orgânico inerte adequado, mas os solventes preferidos são benzeno, tolueno e cloreto de metileno, e, para BP^ e seus complexos, o ácido acético ou o anidrido acético. A temperatura de reacção varia entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Dependendo das condições de reacção e da escolha do catalisador, o tempo de reacção pode variar desde cinco minutos até três horas.
Os esteroides que suportam grupos que são sensíveis a um ácido de lewis específico (p.e. 17-alfa-hidróxi, 20-cetopregnanos para um complexo de triflureto de bo ro) devem ser adequadamente protegidos antes da desidratação.
Uma grande vantagem do processo de acordo com a invenção é a de que, conforme foi anteriormente mencionado, o 9(ll)-desidroandrostano resultante contém pouca ou nenhuma quantidade de 8(9)-desidroisómero inconveniente. Esisómero pode não ser distinguido do 9(11)-isómero por cromatografia de camada fina, dado que os valores de Rf diferem fortemente. Contudo, o equipamento de RMN de 560 MHz sensível pode detectar uma quantidade tão pequena como 0,5$ do esteroide 8(9)-dehidro utilizando-se uma diferença de 12 Hz entre os deslocamentos - C(4)H de ambos os isómeros. Para determinação do rendimento da reacção, pode-se desenvolver uma análise especifi
ca por CLAP, que é capaz de detectar ambos os isómeros através dos seus tempos de retenção ligeiramente diferentes. ITo oaso particular da desidratação de 9-alfa-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona, os tempos de retenção relevantes são:
4,14 min 9,26 min
9~alfa-hidroxiandrost-4-eno-3,17-âiona androsta-4,8-dieno-3,17-diona
9,73 min androsta-4,9(11)-dieno-3,17-diona
Deve-se compreender que estes tempos de retenção representam valores resultantes de um sistema de CLAP espeoífioamente desenvolvido, caracterizado por uma determinada fase móvel adequada e uma fase estacionária. Poder-se-á ver que a remoção do sub-produto 3(9 )-deliidro é uma operação difícil, e por isso cara. No produto preparado de acordo com a invenção, não se encontram vestígios do isómero 8(9)-dehidro, nem por análise de CLAP.
Uma vantagem adicional é a de a reacção ser efectuada em solventes orgânicos adequados, de modo que os produtos desidratados sem isolamento podem ser ainda feitos reagir num processo de muitos passos. Esta é uma oaraoteristica importante (oomo demonstrado no exemplo 11), especialmente, quando se desejam condições de reacção anidras.
Deste modo, a presente invenção proporciona um método barato e conveniente para a preparação do grupo importante de esteroides 9(ll)-dehidro com um alto rendimento e um elevado grau de pureza.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Os espectros de Effil foram registados com RL·® protónica 360 MHz e com Sffl de C1^ 20 MHz. Os dados de RL·® foram registados em unidades delta (ppm) campo baixo relativamente a TlãS.
Todas as percentagens são em peso, a menos que indicado de outra forma.
Exemplo 1
Uma suspensão de 2,4g de reagente de . cloreto áférrico/dióxido de silício (preparado de acordo com A.
Eadel e J. Ealaun Tetrahedron 41, 413 (1985)) e 0,40& de 9-alfa
-hidroxiandrost-4-ono-3,17-diona em 25 ml de benzeno anidro, foi submetida a refluxo durante 2 horas. De acordo ccm CCF (sílica gel; tolueno/acetona 3:1) o material de partida foi completamente transformado sobretudo em androsta-4,9(H)-clieno-3,17-diona. A mistura de reacção foi deitada sobre uma coluna de cromatografia e foi eluida com acetona. 0 eluido foi evapora do até à secura, o resíduo foi dissolvido em acetona, adicionou -se água e a acetona foi removida por evaporação sob pressão re duzida. 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com aceto na/água (1:2) e foi seco.
A produção foi de 0,16g de androsta-4,9(ll)-dieno-3,17-diona. De .aoordo com ΕΜί (13θ θ 1^) não se encontrou qualquer quantidade do isómero 8(9)-dehidro.
De acordo com CCF, o licor mãe ainda continha mais produto.
B® (CDC15) : 0,891 (C^-H^), 1,369(^-¾), 5,56(0χι-Η), 5,75 (C4-H).
Exemplo 2
Uma suspensão de 0,2g de cloreto férrico anidro e 0,50g de 9-alfa-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona em 25 ml de benzeno seco, foi submetida a refluxo durante 2 horas. De acordo com CCF (sílica gel; tolueno/acetona 3:1), a reacção não ficou completa, e o produto principal era androsta-4,9(11)-3,17-diona.
Exemplo 5
A uma solução sob agitação de 604 mg de 9-alfa-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona, em 20 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 1,28 ml de pentacloreto de antimcínio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 1,5 h e a seguir adicionaram-se 20 ml de água à mistura de reacção de cor escura. Esta foi agitada violentamente durante 10 minuta; foi filtrada e a camada de água foi removida.
A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio molar e água (3 vezes). A solução orgânica foi então tratada com carvão vegetal e sulfato de sódio, foi fiilrada e o filtrado foi evaporado até a secura.
resíduo foi cristalizado a partir de acetona para produzir 159 ®g de endrosta -4,9(ll)-diena-5,17-diona em bruto.
Exemplo 4
A uma suspensão sob agitação de 5,02g de 9-alfa-hidroxiandrost-4-eno-5,17-óiona em 150 ml de benzeno, adicionaram-se 6,51 ml de eterato de trifluoreto de boro. A mis tura foi submetida a refluxo durante 0,5 horas, durante cujo tempo se obteve uma solução de cor Violeta. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, adicionaram-se 15 ml de água e a cor violeta transformou-se em amarela. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com 15 ml de água e, após a adição com metanol, foi lavada até ficar seca. 0 produto em bruto foi cristalizado sucessivamente com acetona e etanol, produzindo-se 2,5g de androsta-4,9(H)-dieno-5,17-diona pura; p.f. 204-205,5°C.
RMN(CDC15): 0,891(C18-H5), 1,571(0^-H3), 5,57(Ci;l-H) e 5,76 (C^-H).
Exemplo 5
A uma suspensão sob agitação de 5,02g de 9-alfa-hidroxiandrost-4-eno-5,17-diona (com uma pureza de 97,5$) em 150 ml de benzeno seco, adicionaram-se 5,48 ml de com plexo de metanol de trifluoreto de boro (50 mmoles).
A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 40 minutos. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, adicionaram-se 15 ml de água à mistura de reacção agi tada. Após 1 hora de agitação, as duas camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água e evaporada sob pressão reduzida para produzir 2,56g de androsta-4,9(ll)-dieno-5,17-diona com uma pureza de 89,5$ e um rendimento de 92,4$.
De acordo com RMN (15θ e 1H) e análise por CIAR, não estava presente nenhum isómero 8(9)-dehidro.
Exemplo 6
A uma suspensão sob agitação de 5,02g de 9-alfa~hidroxiandrost-4-eno-5,17-diona (com uma pureza de 97,5$) em 150 ml de benzeno seco, adicionaram-se 6,94 ml de
complexo de ácido acético de trifluoreto de boro. A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 50 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se 15 ml de < água à mistura de reacção agitada. Após agitação durante 1 hera, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e evaporada sob pressão reduzida até ficar seca, para produzir 2,85g de androsta-4,9(ll)-clieno-5,17-diona com uma pureza de 95,4$ e um rendimento de 97,5$. De acordo com RMN (15q θ 1^) θ análise de CIAR, não estava presente nenhum isómero 8(9)-dehidro.
Exemplo 7
A uma suspensão sob agitação de 5,02g de 9-alfa-hidroxiandrost~4-eno-5,17-diona (com uma pureza de 97,5$) em 150 ml de benzeno seco, adicionaram-se 6,48 ml (50 mmoles) de tetracloreto de titânio.
A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 42 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi lavada três vezes com água e foi concentrada sob pressão reduzida atê ã secura. De acordo com a análise de CIAR, o produto em bruto, continha 0,40g de androsta-4,9(3il)-dieno-5,17-diona (rendimento de 14,4$). Não se detectou nenhuma quantidade do isómero 8(9)-dehidro.
Examglo 8
A uma suspensão sob agitação de 5,16g de 9-alfa-hidróxi-5-metoxianârosta-5,5-dien-17-ona em 150 ml de benzeno seco, adicionaram-se 6,94g de complexo de ácido acé tico de trifluoreto de boro. A mistura de reacção foi agitada durante 50 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi agitada com 15 ml de água durante 10 minfctos. Adicionaram-se mais água e acetato de etilo e as cama das foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água até o pH ficar neutro, foi seca e concentrada sob pressão reduzida para produzir 2,75g de androsta-4,9(ll)-dieno-5,17-âiona com uma pureza de 87$ (CLAR).
Exemplo 9
A uma suspensão sob agitação de 0,40 g de 9-alfa,21-diidroxipregna-4,16-dieno-3,20-diona, em 25 ml de benzeno seco, adicionaram-se 2,4g de reagente de dióxido de sílicio/cloreto férrico anidro (preparado de acordo com tetrahedron 41, 413 (1985)). A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 45 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi deitada numa coluna de cromatografia pequena (sílica gel) e foi eluida com acetona. 0 eluido foi concentrado sob pressão reduzida até à secura. 0 só lido foi dissolvido com cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, foi seca e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,28g do produto em bruto que foi purificado por cromatografia (sílica gel, tolueno/a cetona 5/1) para produzir 21-hidroxipregna-4,9(ll), 16-trieno-3,20-diona.
Não se detectou (RI®) nenhuma quanti dade de isómero 8(9)-dehidro.
RMN (CDCIJj 0,908 (C18HX), 1,371 (C19H,), 4,45 4,54 (C21H9),
5,56 (C1JH), 5,75 (C4H), 6,78 (0±οΗ).
Exemplo 10
A uma suspensão sob agitação de 5,75 g de 17-beta-ciano-9-alfa,17-alfa-âiidroxi-16-beta-metilanârost -4-en-3-ora em 250 ml de benzeno adicionaram-se 11 ml de etera to de trifluoreto de boro. A mistura de reacção foi agitada durante 15 min&tos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente adicionaram-se acetato de etilo (200 ml) e água. A camada orgâ-t nica foi separada, lavada três vezes com água, filtrada e concentrada sob pressão reduzida até à secura. 0 produto em bruto foi purificado por cristalização a partir de acetato de etilo para produzir 3,39g de 17-beta-ciano-17-alfa-hidróxi-16-beta-metilandrosta-4,9(11)-dien-3-ora.
p.f. 189-191°C (dec.)
RMN (CD015)í 0,929 (C18H3), 1,31 (O16CH5), 1,347 (C19H5),
5,58 (0ηΗ), 5,75 (04K).
Exemplo 11
A uma suspensão sob agitação de 6,58 _ Q g (20 mmoles) de 17-beta-ciano-9-alfa,17--alfa-diidroxiandrost-4-en-3-ora em 300 ml de benzeno, adicionaram-se 12,6 ml (100 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro. Após refluxo durante 20 minutos a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se metanol (30 ml) à mistura de reac ção, formando-se como consequência uma solução clara.
A mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo e foi saturada com gás de cloreto de hidrogénio e foi agitada dentro de uma garrafa fechada à temperatura ambiente durante 17 horas. Após arrefecimento num banho de gelo adicionou-se gelo (150g) à mistura de reacção. A camada orgânica foi separada e lavada três vezes com água. As camadas aquosas combinadas (500 ml) foram agitadas à temperatura ambiente durante 20 horas, durante cujo o tempo o produto foi cristalizado. Os cristais foram filtrados, lavados com água e secos.
produto em bruto (5j-4g) foi purificado sobre sílica gel com éter dietilico. A cristalização a partir de éter dietilico produziu 3,81g (55$) de 17-alfa-hidróxi-3-oxoandrosta-4,9(H)-dien-17-alfa-carboxilato de metilo puro. De acordo com RMN (13q e ly), não se detectou presença de nenhuma quantidade do isómero 8(9)-dehidro.
p.f. 199,5-197°C
NMR (CDC15): 0,679 (018H5), 1,343 (C19H5), 3,00 (17-Oíl), 3,78 (COOCHj), 5,55 (C1;LH), 5,74 (C4H).

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lê Processo para a preparação de um esteroide de 9(ll)-dehidro da série do androstano ou pregnano caracterizado por se desidratar o esteroide 9-alfa-hidroxi na pre sença de um ácido de Lewis.
    - 2ã Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por o ácido de Lewis ser escolhido no grupo que consiste em cloreto férrico, trifluoreto boro ou os seus complexos, pentacloreto de antimônio, tetracloreto de titânio e misturas destes compostos com dióxido de silicio.
    _ ja _
    Processo de acordo com as revindica ções 1 ou 2 caracterizado por o ácido de lewis ser um complexo de trifluoreto de boro.
    - 4& Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado por 0 processo ser efetuado num solvente orgânico inerte a uma temperatura entre a tempera tura ambiente e a temperatura de refluxo.
    A requerente declara que 0 primeiro pedido desta patente foi apresentado como patente europeia em 12 de Junho de 1987, sob 0 n2 87201122.6.
    Lisboa, 9 de Junho de 1988
PT87687A 1987-06-12 1988-06-09 Processo para a preparacao de esteroides de 9(11)-dehidro PT87687B (pt)

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