CN1029975C - 制备9(11)-脱氢甾族化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

在路易斯酸存在下使相应的9-α-羟基甾族化合物脱水，制备9(11)-脱氢雄甾烷和9(11)-脱氢孕甾烷。未检测出相应的8(9)-脱氢-异构体。本发明制得的产物在甾族化合物合成中，尤其在皮质甾类化合物的制备中是有价值的中间体。

Description

本发明是关于从相应的9-α-羟基化合物通过脱水作用制备9（11）-脱氢甾族化合物的方法。
在9（11）一脱氢甾族化合物中9（11）-脱氢雄甾烷和9（11）一脱氢孕甾烷是合成甾族化合物类药物的重要中间体。它们可以容易地转变成带有9-卤素取代基和/或11-羟基取代基的甾族化合物，这些取代基是大量的属于皮质甾类化合物特有的。
已知有各种不同的制备9（11）-脱氢甾族化合物的方法，例如可以通过脱水作用由相应的9-α-羟基化合物制得。
美国专利3，065，146叙述了在吡啶中应用亚硫酰氯通过脱水作用制备9（11）-脱氢孕甾酮的方法。该方法也可应用于9-α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮的脱水作用。
荷兰专利申请7802302揭示，应用上述方法，还可以生成相当大量的8（9）脱氢异构体。这使得所需化合物的收率较低，另一个缺点是除去不需要的异构体很复杂和费用大。
民主德国专利20，528提供了制备9（11）-脱氢甾族化合物的简易方法，该方法包括将相应的9-α-羟基化合物与芳族磺酸（尤其是对-甲苯磺酸）的溶液一起煮沸。虽然特别地提到可以应用于9-α-羟基一睾甾酮，但是实例仅涉及孕甾烷。关于产率及纯度，上述专利说明书只有很少的和含糊的数据。
当上述方法应用于9-α-羟基雄甾烷时，失败了。正如C.G.Bergstrom和R.B.Dodson（Chemistry    and    Industry.1530（1961））所肯定的，9（11）-脱氢雄甾烷一点也没有生成。
在西德专利申请2，806，687中叙述了改进的方法。首先通过与亚硫酰氯反应，将雄甾烷的9-α-羟基转变为9-α-OSOR基团（R为C1-4烷基、苯基或取代的苯基）。然后在苯中将产物与硅胶或氧化铝和酸一起煮沸，进行脱亚磺化作用，得到所需要的9（11）-脱氢化合物，产率不低于85%，并且9（11）-脱氢异构体与8（9）-脱氢异构体的比例不低于98∶2。然而，虽然9（11）-异构体的产率高，但是另外的步骤在实际应用和经济方面都是不利的。
先前研究者认为对-甲苯磺酸不适用于9-α-羟基雄甾烷进行脱水作用的事实，可能是西德专利申请2814，747未明确提出应用芳族磺酸的原因。应用非芳族含氧酸，得到了理想的结果。
本发明提供通过脱水作用从相应的9-α-羟基甾族化合物制备9（11）-脱氢甾族化合物的方法，得到的产物产率高，并且产物中仅有微量不需要的8（9）-脱氢异构体可检出。
惊奇地发现，在路易斯酸存在下（最好是在溶液中），9-α-羟基甾族化合物可以脱水。较好的路易斯酸有例如氯化铁、三氟化硼及其配合物（例如三氟化硼合乙醚）、五氯化锑和四氯化钛，但是也可以应用其他的路易斯酸，例如氯化铝和氯化锡。最好应用三氟化硼配合物，它便宜并且容易得到。在Acta    Chemica    Scandinavica    B40（1986）522～533中，可以找到有关路易斯酸的广泛研究。路易斯酸可以与二氧化硅一起应用。
本发明适用于具有一般甾族化合物结构的雄甾烷（式Ⅰ）和孕甾烷（式Ⅲ）系列，由式Ⅰ和式Ⅲ可以分别得到式Ⅱ和式Ⅳ类型化合物：
Figure 881034959_IMG1
本发明适用于甾族化合物母核和孕甾烷支链的碳原子上有取代或者没有取代的化合物，也适用于有双键或者没有双链内连的甾族化合物。在结构式Ⅰ和Ⅲ的第11位碳原子上，应该至少有1个氢原子，以便进行9（11）-脱水作用。
可以应用任何合适的惰性有机溶剂，但是较好的溶剂是苯、甲苯和二氯甲烷，对于BF3及其配合物，较好的溶剂是乙酸或乙酸酐。反应温度可以在室温～回流温度之间变动。根据反应条件和选择的催化剂，反应时间可以为5分钟～3小时。带有的基团对特定的路易斯酸敏感的甾族化合物（例如17-α-羟基、20-氧化孕甾烷对三氟化硼配合物）在脱水之前应该进行适当地保护。与上述方法相比，本发明方法的明显优点是，生成的9（11）-脱氢雄甾烷几乎不含有难处理的8（9）-脱氢异构体。由于8（9）-脱氢异构体的Rf值与9（11）-异构体几乎没有区别，所以用薄层层析不能将它与9（11）-异构体区别开。但是二个异构体的C4H-化学位移之间相差12H2，应用灵敏的360MH2核磁共振（NMR）仪可以检出含量低于0.5%的8（9）-脱氢甾族化合物。为了确定反应产量，进行专门的高压液相色谱（HPLC）分析，通过二个异构体保留时间微小的差别，可以检测出二个异构体。在具体的9-α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮脱水的情况下，有关的保留时间为：
4、14分钟9-α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮
9、26分钟雄甾-4，8-二烯-3，17-二酮
9、73分钟雄甾-4，9（11）-二烯-3，17-二酮
应该认识到，上述保留时间表示由专门研究的高压液相色谱系统所得到的值，其特征在于应用某一合适的流动相和固定相。
应该明白，除去副产物8（9）-脱氢异构体是困难的，因此除去它的操作很麻烦。按照本发明方法制备的产物中，应用核磁共振（NMR）谱或高压液相色谱分析，未发现8（9）-脱氢异构体。
本发明的另一优点是反应可在普通的有机溶剂中进行，这样，未经分离的脱水产物可以在多步操作中进一步反应。特别是当要求无水反应条件时，这是有价值的特征（这在实例11中可以证明）。
因此，本发明提供了制备各种9（11）-脱氢甾族化合物的价廉和方便的方法，得到的9（11）甾族化合物产率高，并且纯度也高。
下述实例详细叙述本发明，用360MHz质子核磁共振仪和20MHzC13核磁共振仪测定核磁共振谱。核磁共振谱以δ表示，以ppm为单位，以四甲基硅烷（TMS）为内标。
除非另有说明，否则所有的百分比均按重量计。
例1
将2.4g氯化铁/二氧化硅试剂[按A.Fadel和J.Sala_n，Tetrahedron41，413（1985）方法制备]和0.40g9-α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮在25ml无水苯中的悬浮液回流2小时。根据薄层层析（硅胶;甲苯/丙酮为3∶1），起始原料大体上完全转变成雄甾-4.9（11）-二烯-3，17-二酮。反应混分物倾入层析柱中，并用丙酮洗脱。洗脱液蒸发至干，残余物溶于丙酮，再加入水，在减压下蒸去丙酮。将得到的沉淀过滤，用丙酮/水（1∶2）洗涤并干燥。
制得0.16g雄甾-4，9（11）-二烯-3，17-二酮。根据核磁共振谱（13C和1H）分析，无8（9）-脱氢异构体存在。
根据薄层层析，母液中另外还含有产物。
核磁共振谱（CDCl3）：0.891（C18-H3），1.369（C19-H3），5.56（C11-H），5.75（C4-H）。
实例2
将0.2g无水氯化铁和0.50g9-α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮在25ml无水苯中的悬浮液回流2小时。根据薄层层析（硅胶：甲苯/丙酮为3∶1），反应不完全，主要产物为雄甾-4，9（11）-3，17-二酮。
实例3
在搅拌下向604mg9-α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮的20ml二氯甲烷浴液中加入1.28ml五氯化锑。混合物于室温下搅拌1.5小时，随后向深黑色反应混合物中加入20ml水。激烈搅拌10分钟，过滤并分出水层。
有机层用1M碳酸氢钠溶液和水洗涤（3次）。然后用活性炭和硫酸钠处理有机溶液，过滤，将滤液蒸发至干。残余物用丙酮结晶，得139mg雄甾-4，9（11）-二烯-3，17-二酮粗制品。
实例4
在搅拌下向3.02g9-α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮在150ml苯的悬浮液中加入6.31ml三氟化硼合乙醚。将混合物回流0.5小时，回流期间混合液为紫色溶液。然后混合物冷却至室温，加入15ml水，紫色溶液转变成黄色。分离有机层，用15ml水洗涤2次，并且在加入甲醇后蒸发至干。粗制品依次用丙酮和乙醇结晶，得2.3g纯的雄甾-4，9（11）、二烯-3，17-二酮;熔点为204～205.5℃。
核磁共振谱（CDCl3）：0.891（C18-H3），1.371（C19-H3），5.57（C11-H）和5.76（C4-H）。
实例5
在搅拌下向3.02g9-α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮（纯度为97.5%）在150ml无水苯的悬浮液中加入5.48ml三氟化硼甲醇配合物（50mmol）。将反应混合物回流40分钟。冷却至室温后向搅拌着的反应混合物中加入15ml水。搅拌1小时后分层。有机相用水洗涤2次，于减压下蒸发至干，得到2.56g纯度为89.5%的雄甾-4，9（11）-二烯-3，17-二酮，产率为92.4%。
根据核磁共振谱（13C和1H）和高压液相色谱分析，无8（9）-脱氢异构体存在。
实例6
在搅拌下向3.02g9-α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮（纯度为97.5%）在150ml无水苯的悬浮液中加入6.94ml三氟化硼乙酸配合物。将反应混合物回流30分钟。冷却至室温后向搅拌着的反应混合物中加入15ml水。搅拌1小时后分层。有机层用水洗涤2次，于减压下蒸发至干，得到2.83g纯度为95.4%的雄甾-4，9（11）-二烯-3，17-二酮，产率为97.5%。根据核磁共振谱（13C和1H）和高压液相色谱分析，无8（9）-脱氢异构体存在。
实例7
在搅拌下向3.02g9-α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮（纯度为97.5%）在150ml无水苯的悬浮液中加入6.48ml（50mmol）四氯化钛。将反应混合物回流42小时。冷却至室温后混合物用水洗涤3次，在减压下浓缩至干。根据高压液相色谱分析，粗产品含有0.40g雄甾-4，9（11）-二烯-3，17-二酮（产率为14.4%）。无8（9）-脱氢异构体。
实例8
在搅拌下向3.16g9-α-羟基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮在150ml无水苯的悬浮物中加入6.94g三氟化硼乙酸配合物。将反应混合物搅拌30分钟。冷却至室温后反应混合物与15ml水一起搅拌10分钟。再加入水和乙酸乙酯，分层。有机层用水洗涤至pH呈中性，干燥并在减压下浓缩，得2.73g纯度为87%（用高压液相色谱分析）的雄甾-4，9（11）-二烯-3，17-二酮。
实例9
在搅拌下向0.40g9-α，21-二羟基孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮在25ml无水苯的悬浮液中加入2.4g无水氯化铁/二氧化硅试剂[按Tetrahedron    41，413（1985）的方法制备]。将反应混合物回流45分钟。冷却至室温后反应混合物倾入短的层析柱（硅胶）中，并且丙酮洗脱。洗脱液在减压下浓缩至干。固体溶于二氯甲烷和水中。有机层用水洗涤2次，干燥并在减压下浓缩，得0.28g粗制品，该粗制品经层析纯化（硅胶，甲苯/丙酮5/1），得21-羟基孕甾-4，9（11），16-三烯-3，20-二酮。经核磁共振谱分析，无8（9）-脱氢异构体存在。
核磁共振谱（CDCl3）：0.908（C18H3），1.371（C19H3），4.45，4.54（C21H2），5.56（C11H），5.75（C4H），6.78（C16H）。
实例10
在搅拌下向5.75g17-β-氰基-9-α-17-α-二羟基-16-β-甲基雄甾-4-烯-3-酮在250ml苯的悬浮液中加入11ml三氟化硼合乙醚。将反应混合物搅拌15分钟。冷却至室温后加入乙酸乙酯（200ml）和水。分离有机层，用水洗涤3次，过滤并在减压下浓缩至干。粗制品用乙酸乙酯结晶，得3.39g17-β-氰基-17-α-羟基-16-β-甲基雄甾-4，9（11）-二烯-3-酮，熔点为189-191℃（分解）。
核磁共振谱（CDCl3）：0.929（C18H3），1.31（C16H3），1.347（C19H3），5.58（C11H），5.75（C4H）。
实例11
在搅拌下向6.58g（20mmol）17-β-氰基-9-2，17-α-二羟基雄甾-4-烯-3-酮在300ml苯的悬浮液中加入12.6ml（100mmol）三氟化硼合乙醚。回流20分钟后将反应混合物冷至室温。向反应混合物中加入甲醇（30ml），随后形成清晰的溶液。
反应混合物于冰溶上冷却，用氯化氢气体饱和，并置于密封瓶中在室温下振摇17小时。在冰溶上冷却后向反应混合物中加入冰（150g）。分出有机层，用水洗涤3次。合并的水层（500ml）于室温下搅拌20小时。此间析出结晶。结晶经过滤，用水洗涤并干燥。粗制品（5.14g）经硅胶柱纯化，用乙醚洗脱。从乙醚中结晶，得3.81g（55%）纯的17-α-羟基-3-氧化雄甾-4，9（11）-二烯-17-α-羧酸甲酯，熔点为199.5～197℃。根据核磁共振谱（13C和1H）分析，无8（9）-脱氢异构体存在。
核磁共振谱（CDCl3）：0.679（C18H3），1.343（C19-H3），3.00（17-OH），3.78（COOCH3），5.55（C11H），5.74（C4H）。

Claims (3)

1、制备9(11)-脱氢雄甾烷或孕甾烷类甾族化合物的方法，该方法包括使相应的9-α-羟基甾族化合物脱水，该方法的特征在于：反应是在惰性有机溶剂中，于室温-回流温度，在路易斯酸存在下进行的。
2、按照权利要求1所述的方法，其特征在于：路易斯酸系选自氯化铁、三氟化硼或其配合物、五氯化锑、四氯化钛以及这些化合物与二氧化硅的混合物。
3、按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：路易斯酸为三氟化硼配合物。
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