HU203114B - Process for producing 9(11)-dehydrosteroids - Google Patents

Process for producing 9(11)-dehydrosteroids Download PDF

Info

Publication number
HU203114B
HU203114B HU883011A HU301188A HU203114B HU 203114 B HU203114 B HU 203114B HU 883011 A HU883011 A HU 883011A HU 301188 A HU301188 A HU 301188A HU 203114 B HU203114 B HU 203114B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dione
hydroxy
dehydro
group
alpha
Prior art date
Application number
HU883011A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47306A (en
Inventor
Jacobus Nicolaas Maria Batist
Nicolas Cornelis Mari Barendse
Arthur Friedrich Marx
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of HUT47306A publication Critical patent/HUT47306A/hu
Publication of HU203114B publication Critical patent/HU203114B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Találmányunk megfelelő 9alfa-hidroxi-szteroidvcgyületek dehidratálásával 9(1 l)-dehidro-szleroidok előállítási eljárására vonatkozik.
A szteroid gyógyszerek szintézisében alkalmazott intermedierek nagyon fontos csoportját alkotják a 9(ll)-dehidro-szteroid-vegyületekhez tartozó 9(1 l)-dehidro-androsztán- és- 9(ll)-dehidro-pregnán-vcgyületek. Ezek a vegyületek könnyen átalakíthatok számos, kortikoszteroid-csoporthoz tartozó vegyületeket jellemző 9-halogén- és/vagy 11-hidroxi-helyettesítő csoportot tartalmazó szteroidokká.
A 9(ll)-dehidro-szteroidok előállítására különböző eljárások ismertek, ilyen eljárás például a megfelelő 9alfa-hidroxi-vegyületek dehidratálása.
A 3 065 146 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint piridinben lejátszódó, tionil-kloridos dehidratálással állítanak elő 9(ll)-dehidro-progeszteront. Ez az eljárás alkalmazható 9alfa-hidroxi-androsztá-cn-3,17-dion dehidratálására is.
A 7802302 számú, holland szabadalmi leírás szerint a fentiekben ismertetett eljárás alkalmazásakor számottevő mennyiségű 8(9)-dehídro-izomer is keletkezik. Ennek következtében a kívánt komponens kitermelése kicsi, és az eljárás további hátránya, hogy a nem kívánt izomer eltávolítása nagyon nehéz és költséges.
A 20528 számú keletnémet szabadalmi leírásban a 9(ll)-dehidro-szteroidok nagyon egyszerű előállítási eljárását ismertetik, az eljárás szerint a megfelelő 9alfa-hidroxi-vegyület oldatát valamilyen aromás szulfonsavval, elsősorban p-toluolszulfonsavval forralják. Azonban, annak ellenére, hogy kifejezetten említik a 9alfa-hidroxi-tesztoszteron alkalmazását, a példák csak pregnánok előállítására vonatkoznak. A szabadalmi leírás részletezésében a termék kitermelésére és tisztaságára vonatkozóan kevés és bizonytalan adatot közölnek. Az eljárás 9alfa-hidroxi-androsztánok alkalmazása esetén eredménytelen és C. G. Bergstrom és R. B. Dodson közlése szerint [Chemistry and Industry, 1530 (1961)] egyáltalán nem keletkezik 9(ll)-dchidro-androsztán.
A 806 687 számú, NSZK-beli szabadalmi leírásban az előzőektől jobb előállítási eljárást ismertetnek. Az eljárás szerint valamely androsztánvegyülct 9alfa-hidroxil-csoportját először átalakítják 9alfa-OSOR-csoporttá (amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport) szulfinil-kloridos reakcióval. Ezt követően a terméket forralják benzolban szilikagéllel vagy alumínium-oxiddal és valamilyen savval, ennek során deszulfinációs reakció játszódik le, és legalább 85%-os kitermeléssel a kívánt 9(11)-dehidro-vegyület képződik, a 9(1 l)-dchidro- és a 8(9)-dehidro-izomerck aránya legalább 98 : 2. Azonban a 9(ll)-izomer jó kitermelése ellenére, a szükséges, további műveletek gyakorlati és gazdasági nehézségeket okoznak.
Annak oka, hogy a 2 814 747 NSZK-beli szabadalmi leírásban nem hivatkoznak határozottan az aromás szulfonsavak alkalmazására, az lehet, hogy a korábbi feltalálók alkalmatlannak találták a p-toluolszulfonsavat a 9alfa-hidroxi-androsztánok dehidratálására. A leírás szerint jó eredményeket kaptak nem aromás, oxigéntartalmú savakkal.
A 189 351 számú magyar szabadalmi leírás szerint 9alfa-hidroxi-androszt4-én-3,17-diont polifoszforsav2 val dehidratálva androszta-4,9(ll)-dien-3,17-diont 98,47% kitermeléssel állítanak elő, azonban a kapott termék olvadáspontja 199-201 *C, amely ismeretlen mennyiségű szennyezésre utal, továbbá a polifoszforsav nehezen kezelhető, félig szilárd anyag, amelyet viszonylag nagy mennyiségben kell alkalmazni.
A találmány szerinti eljárással (II) általános képletű 9(ll)-dehidro-szteroidokat állítjuk elő. A képletben Rí hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 a 17-es helyzetű szénatommal CO-csoportot képez, hidroxi-, l-oxo-2-hidroxi-etilcsoport, vagy egy hidroxilcsoport és egy cianocsoport vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelent. Ezek a (II) általános képletű vegyületek a fenti irodalmi helyeken ismertetve vannak.
Az eljárás szerint egy (I) általános képletű 9alfa-hidroxi-szteroidot - a képletben Rj és R2 a fenti jelentésű és a 3-helyzetű oxocsoport alkoxicsoport alakjában védett lehet - Lewis-sav jelenlétében dehidratálunk. Kívánt esetben a 17-cianocsoport 1-4 szénatomos alkanol jelenlétében savval, például sósavval hidrolizálva alkoxi-karbonilcsoporttá alakítható.
A találmányunk szerinti eljárással nagy kitermeléssel állíthatók elő 9(ll)-dehidro-szteroidok a megfelelő 9alfa-hidroxi-szteroidok dehidratálásával, az így kapott termékben csak elhanyagolható mennyiségű 8(9)-dehidro-izomer mutatható ki.
Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy 9alfa-hidroxi-szteroidok dehidratálhatók Lewis savak jelenlétében, a dehidratálás előnyösen oldatban megy végbe. Az előnyösen alkalmazható Lewis savak például a vas-klorid, bór-trifluorid és komplexvegyületei, pl. az éterátok, antimon-pentaklorid és titán-tetraklorid, de aknázhatók más Lewis savak is, például alumínium-klorid és ón-klorid. Még előnyösebben alkalmazhatók az olcsó és könnyen beszerezhető bór-trifluorid komplex vegyületek. A Lewis savak széles körű áttekintését találjuk az Acta Chemica Scandinavica B40 (1986) 522-533. közleményben. Ezek a savak alkalmazhatók szilícium-dioxiddal együtt is.
A találmányunk szerinti eljárás attól függetlenül alkalmazható androsztán és pregnán sorozathoz tartozó szteroidokra, hogy a szteroid magban és a pregnán oldalláncban lévő szénatomok helyettesítettek vagy nem, kettős kötéssel kapcsolódnak egymáshoz vagy nem. Az (I) és (II) szerkezetű vegyületek 11-szénatomján legalább egy hidrogénatomnak kell lennie a 9(1 l)-dehídratálás lejátszódásához.
Oldószerként alkalmazható bármilyen, megfelelő, közömbös szerves oldószer, de az előnyös oldószer a benzol, toluol és metil-klorid; bór-trifluorid, valamint komplex vegyületei esetén az ecetsav vagy ecetsavanhidrid. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és a visszafolyatási hőmérséklet között változik. A reakcióidő a reakciókörülményektől és a kiválasztott katalizátortól függően 5 perctől 3 óráig változhat.
Az olyan szteroidokat, amelyek valamely Lewis savra érzékeny csoportot tartalmaznak (pl. a 17alfa-hidroxi- cs a 20-keto-pregnán-csoportok érzékenyek bizonyos bór-trifluorid komplex vegyületekre), a dehidratálás előtt megfelelően védeni kell.
A találmányunk szerinti eljárás nagy előnye, hogy amint azt korábban már említettük, a kapott 9(ll)-dehidro-androsztán jelentéktelen, netn zavaró mennyisé-23
HU 203 114 Β gű 8(9)-dehidro-izomert tartalmaz. Ez az izomer vókonyréteg-kromatofráfiás módszerrel valószínűleg nem különíthető el a 9(ll)-izomertől, mert az Rf értekeik alig különböznek egymástól. Azonban érzékeny, 360 MHz-es NMR-berendezéssel kimutatható még 03% 8(9)-dehidro-szteroid is, ha mindkét izomer C/4/H-sávja között 12 Hz különbséget alkalmazunk. A reakcióhozam meghatározása olyan, speciális HPLC elemzéssel történhet, amely segítségével kimutathatók az alig különböző retenciós idejű izomerek. Például a 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,l 7-dion dehidratációja esetén a vonatkozó retenciós idők:
9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion 4,14 perc androszta-4,8-dién-3,17-dion 9,26 perc androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion 9,73 perc
Megjegyzendő, hogy ezek az eredmények speciálisan kialakított, bizonyos, megfelelő mozgó és álló fázisokkal jellemezhető HPLC-rendszerrel való elemzésből származnak.
Ismét fel kell hívni a figyelmet, hogy a költséges műveletek miatt a 8(9)-dehidro-melléktermék eltávolítása nagyon nehéz. A találmányunk szerinti eljárással előállított termékben NMR vagy HPLC elemzéssel nem volt kimutatható 8(9)-dehidro-izomer.
A találmányunk szerinti eljárás további előnye, hogy a reakció kivitelezése a szokásos, szerves oldószerekben történik úgy, hogy a dehidrált termék elválasztás nélkül legyen tovább reagáltatható valamely többlépcsős folyamatban. Ez különösen olyan esetekben előnyös, ha vízmentes reakciókörülmények kívánatosak (például a 11. példában).
A fentieknek megfelelően a találmányunk szerinti eljárással a 9(ll)-dehidro-szteroidok fontos csoportjának vegyületei állíthatók elő olcsón, kényelmesen, nagy kitermeléssel és nagy tisztasággal.
A következő példák a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására szolgálnak. A termék elemzését 360 MHz-es, proton NMR-készülékkel és 20 MHz-es C”NMR készülékkel végeztük.
1. példa
Androszta-4,9( 11 )-dién-3,l 7-dion ml vízmentes benzolban szuszpendált 2,4 g vas-klorid és szilícium-dioxid reagenst (készítése az A.Fadel és J.Salaün, Tetrahcderon 41, 413, (1985) közleményben ismertetett eljárás szerint történik) és 0,40 g 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont visszafolyatás mellett melegítettünk 2 órán át. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagél; 3 :1 térfogatarányú toluol és aceton elegy) eredményeként azt kaptuk, hogy a kiindulási anyag teljesen átalakult, és főleg androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion keletkezett. A reakcióelegyet kromatográfiás oszlopra öntöttük, és acetonnal eluáltuk. Az eluátumot ezután szárazra pároltuk, majd a maradékot acetonban oldottuk, vizet adtunk hozzá, és az acetont csökkentett nyomáson lepároltuk. A kapott csapadékot leszűrtük, 1:2 térfogatarányú aceton és víz eleggyel mostuk, és megszáríloltuk.
így 0,16 g androszta-4,9(ll)-dién-3,17-diont kaptunk. A tennék NMR (13C és *H) elemzése nem mutatta 8(9)-dehidro-izomer jelenlétét.
Az anyalúg TLC elemzése azt mutatta, hogy az anyalúg még tartalmaz valamennyi termeket.
NMR (CDCIj): 0,891 (C18-H3), 1,369 (C19-Hj), 5,65 (C„-H),5,75(CrH).
2. példa
Androszta-4,9( ll)-dién-3,l 7-dion ml vízmentes benzolban szuszpendált, 0(2 g vízmentes vas-kloridot és 0,50 g 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont visszafolyatás mellett melegítettünk 2 órán áL Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés eredményeként azt kaptuk, hogy a reakció nem játszódott le teljesen, és a fő termék androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion.
3. példa
Androszta-4,9( 11 )-dién-3,l 7-dion ml metilén-kloridban oldott, 604 mg 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionhoz keverés mellett hozzáadtunk 1,28 ml antimon-pentakloridoL Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 13 órán át, és ezután 20 ml vizet adtunk a sötétszínű reakcióelegyhez. Ezután erőteljesen kevertük 10 percig, leszűrtük, és a vizes réteget eltávolított uk.
A szerves réteget mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd háromszor vízzel mostuk. Ezután a szerves oldatot kezeltük aku'vszénnel és nátrium-szulfáttal, majd leszűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot acetonnal átkristályosítottuk, és így 139 mg, nyers androszta-4,9(l l)-dién-3,17-diont kaptunk.
4. példa
Androszta-4,9( 11 )-dién-3,l 7-dion
150 ml benzolban szuszpendált, 3,02 g 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionhoz keverés mellett hozzáadtunk 6,31 ml bór-trifluorid-éterátot. Ezután az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 03 órán áL ez alatt az idő alatt ibolyaszínű oldat alakult ki. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, 15 ml vizet adtunk hozzá, és így az elegy ibolyaszíne sárgaszínűre változotL A szerves réteget elválasztottuk, és kétszer mostuk 15 ml vízzel, majd metanol hozzáadása után szárazra pároltuk. A nyersterméket átkristályosítottuk rendre acetonból és etanolból, és így 2,3 g, tiszta androszta-4,9(l l)-dién-3,17-diont kaptunk. A tennék olvadáspontja 204-205,5 ’C.
NMR (CDCIj): 0,891 (Clg-Hj), 1,371 (Cw-Hj),537 (Cn-H) és 5,76 (C4-H).
5. példa
Androszta-4,9( 11 )-dién-3,l 7-dion
150 ml száraz benzolban szuszpendált, 3,02 g 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionhoz (tisztaság: 973%) keverés mellett hozzáadtunk 5,48 ml (50 mmól) bór-trifluorid-metanol-komplex-vegyületet. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett melegítettük 40 percig. A reakcióelegyet keverés mellett szobahőmérsékletre hűtöitük, és 15 ml vizet adtunk hozzá. 1 órás keverés után a rétegek szétváltak. A szerves fázist mostuk kétszer vízzel, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 85,3%-os kitermeléssel, 2,56 g, 893% tisztaságú androszta-4,9(l l)-dlén-3,17-diont kaptunk.
NMR (13C és Ή) és HPLC analízis nem mutatott 8(9)-dehidro-izomer jelenléteL
6. példa
Androszta-4,9( 1 l)-dién-3,l 7-dion
150 ml vízmentes benzolban szuszpendált 3,02 g 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionhoz (tisztaság: 97,5%) keverés mellett hozzáadtunk 6,94 ml bór-triflu3
HU 203 114 Β orid-ecetsav-komplex-vegyületet.Areakcióelegyctviszszafolyatás mellett melegítettük 30 percen át. Ezután szobahőmérsékletre hűtöttük a reakcióelegyet, és keverés mellett 15 ml vizet adtunk hozzá. 1 órás keverés után a rétegek szétváltak. A szerves fázist mostuk kétszer vízzel, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, és így 94,3 tömeg%-os kitermeléssel 2,83 g, 95,4% tisztaságú androszta-4,9(ll)-dién-3,17-diont kaptunk.
NMR (9 * * * 13C és *H) és HPLC elemzés nem mutatott 8(9)-dehidro-izomer jelenlétet.
7. példa
Androszta-4,9( 11 )-dién-3,l 7-dión
150 ml vízmentes benzolban szuszpendált 3,02 g 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionhoz (tisztaság: 97,5%) keverés mellett hozzáadtunk 6,48 ml (50 mmól) titán-tetrakloridoL
Ezután a reakcióelegyet visszafolytás mellett melegítettük 42 órán át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, majd háromszor mostuk vízzel, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
HPLC elemzés szerint a termek 0,40 g androszta4,9(1 l)-dién-3,17-diont tartalmazott (kitermelés: 13,3%). Az elemzés nem mutatott 8(9)-dehidro-izomer jelenlétet
8. példa
Androszta-4,9( 11 )-dién-3,l 7-dión
150 ml vízmentes benzolban szuszpendált, 3,16 g 9alfa-hidroxi-3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-onhoz keverés mellett hozzáadtunk 6,94 g bór-trifluorid-ecetsav-komplex-vegyületet. A reakcióelegyet 30 percig kevertük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 15 ml vízzel 15 percig kevertük. Ezt követően további mennyiségű vizet és etil-acetátot adtunk hozzá, és a rétegeket elválasztottuk. A szerves réteget semleges pH-ig mostuk vízzel, megszárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. így 2,73 g 87%-os tisztaságú androszta-4,9(ll)-dién-3,17-diont kaptunk (HPLC).
9. példa
21-Hidroxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion ml vízmentes benzolban szuszpendált 0,40 g 9alfa,21-dihidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-dionhoz keverés mellett hozzáadtunk 2,4 g vízmentes ferri-klorid és szilícium-dioxid reagenst [készítése: a Tetrahedron 41, 413 (1985) szerint]. A reakcióelegyet visszafolytás mellett melegítettük 45 percig. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd rövid, kromatográfiás oszlopra (szilikagél) öntöttük, és acetonnal eluáltuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott, szilárd anyagot metilén-kloridban és vízben oldottuk. A szerves réteget mostuk kétszer vízzel, szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, így 0,28 g nyersterméket kaptunk, amelyet kromatográfiásan tisztítottunk (szilikagél; 5 : 1 térfogatarányú toluol és aceton elegy). így 21-hidroxi-prcgna-4,9(ll),16-trién-3,20-diont kaptunk. A termékben nem volt kimutatható 8(9)-dehidro-izomcr jelenléte. NMR (CDClj): 0,908 (C18-H3), 1,371 (C19-H3), 4,45,
4,54 (C21-H2), 5,65 (C„-H), 5,75 (C4H),és6,78(C16-H).
10. példa
17béta-Ciano-l 7alfa-hidroxi-16béta-metil-androszta-4,9( 11 )-dién-3-on
250 ml benzolban szuszpendált, 5,75 g 17béta-ciano-9alfa,17alfa-dihidroxi-16béta-metil-androszt-4-én-3-onhoz hozzáadtunk keverés mellett 11 ml bór-trifluorid-cterátot. A reakcióelegyet kevertük 15 percig, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és 200 ml etil-acetátot és vizet adtunk hozzá. A szerves réteget elválasztottuk, majd mostuk háromszor vízzel, leszűrtük, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ezután a nyersterméket etil-acetátos átkristályosítással tisztítottuk, és így 3,39 g 17béta-ciano-17alfa-hidroxi-16béta-metil-androszta-4,9(1 l)-dién-3-ont kaptunk, amelynek olvadáspontja 189-191 *C (bomlik).
NMR (CDClj): 0,929 (C18-H3), 1,31 (C16-H3), 1,347 (C19-H3), 5,58 (C„-H) és 5,757 (C4-H).
11. példa
17béta-llidroxi-3-oxo-androszta-4,9(ll)-dién-l 7alfa-metil-karboxilát
300 ml benzolban szuszpendált, 6,58 g (20 mmól) 17bcta-ciano-9alfa,17alfa-dihidroxi-androszt-4-én-3-onhoz keverés mellett hozzáadtunk 12,6 ml (100 mmól) bór-trifluorid-éterátoL Ezután a reakcióelegyet visszafolyatás mellett melegítettük 20 percig, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A reakcióelegyhez 30 ml metanolt adtunk, így tiszta oldatot kaptunk. Ezt követően a reakcióelegyet jégfiirdőben lehűtöttük, hidrogén-klorid gázzal telítettük, és lezárt lombikban kevertük 17 órán át, szobahőmérsékleten. Miután a reakcióelegyet jégfürdőben lehűtöttük, 150 g jeget adtunk hozzá. Ezután a szerves réteget elválasztottuk, és mostuk háromszor vízzel. Az egyesített, 500 ml vizes rétegeket szobahőmérsékleten kevertük 20 órán át, ez alatt az idő alatt a termék kikristályosodott. A kristályos anyagot leszűrtük, vízzel mostuk, és szárítottuk. A kapott, 5,14 g, nyersterméket szilikagélen tisztítottuk dietil-cterrel, majd a dietil-éterből kikristályosítottuk. így 3,81 g (55%) tiszta 17béta-hidroxi-3-oxo-androszta4,9(ll)-dién-17alfa-metil-karboxilátot kaptunk. NMR elemzés (13C és *H) nem mutatott 8(9)-dehidro-izomer jelenlétet. Olvadáspontja: 197-199,5 *C.
NMR (CDClj): 0,679 (Clg-H3), 1,343 (C19-H3), 3,00 (17-OH), 3,78 (COOCHj), 5,55 (C„ H), 5,74 (C4-H).
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás a (II) általános képletű 9(ll)-dehidro-szteroidok előállítására - a képletben R, hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 a 17-es helyzetű szénatommal CO-csoportot képez hidroxiesoport-, l-oxo-2-hidroxi-etilcsoport, vagy egy hidroxiesoport és egy cianocsoport vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, és a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettőskötést jelentenek egy (I) általános kcpletű 9alfa-hidroxi-szteroid - a képletben R, és R2 a fenti jelentésű, cs a 3-helyzelű oxocsoport alkoxicsoport alakjában védett lehet dchidratálásával, és a kívánt esetben a 17-cianocsoport 1-4 szénatomos alkanol jelenlétében végzett hidrolízi-47
HU 203 114 Β sével, azzal jellemezve, hogy a dehidratálást Lewis sav jelenlétében végezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis savként bór-trifiuorid komplex vegyületcit alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis savként bór-trifluorid és ecetsav vagy metanol komplex vegyületét alkalmazzuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást közömbös szerves 5 oldószerben, szobahőmérsékleten és a visszafolyatási hőmérséklet között végezzük.
HU883011A 1987-06-12 1988-06-10 Process for producing 9(11)-dehydrosteroids HU203114B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP87201122 1987-06-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47306A HUT47306A (en) 1989-02-28
HU203114B true HU203114B (en) 1991-05-28

Family

ID=8197628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883011A HU203114B (en) 1987-06-12 1988-06-10 Process for producing 9(11)-dehydrosteroids

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4917827A (hu)
EP (1) EP0294911B1 (hu)
JP (1) JP2584829B2 (hu)
CN (1) CN1029975C (hu)
CA (1) CA1294952C (hu)
DE (1) DE3875280T2 (hu)
ES (1) ES2043785T3 (hu)
GR (1) GR3006132T3 (hu)
HU (1) HU203114B (hu)
IE (1) IE62526B1 (hu)
PT (1) PT87687B (hu)
ZA (1) ZA884167B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY105302A (en) * 1989-11-27 1994-09-30 Schering Corp Process for dehydrating corticosteroid intermediates.
EP0523132A1 (en) * 1990-03-27 1993-01-20 Schering Corporation PROCESS FOR 9$g(a)-HYDROXY STEROID DEHYDRATION
SE469385B (sv) * 1990-12-21 1993-06-28 Sandvik Ab Saett att framstaella en sintrad karbonitridlegering foer finbearbetning vid svarvning
FR2692580B1 (fr) * 1992-06-19 1994-08-26 Roussel Uclaf Nouveau Procédé de préparation d'un composé stéroïde DELTA9 (11).
US8242294B2 (en) 2007-06-19 2012-08-14 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Synthetic bile acid compositions and methods
US20080318870A1 (en) 2007-06-19 2008-12-25 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Synthetic bile acid compositions and methods
JOP20180077A1 (ar) 2007-06-19 2019-01-30 Kythera Biopharmaceuticals Inc تركيبات وطرق لحمض صفراوي تخليقي
BR112013003216A2 (pt) 2010-08-12 2016-05-17 Kythera Biopharmaceuticals Inc composições sintéticas de ácido biliar e métodos
CN102617697A (zh) * 2011-01-26 2012-08-01 上海博悦生物科技有限公司 一种制备依普利酮的新方法
CN106946964A (zh) * 2017-05-04 2017-07-14 山东赛托生物科技股份有限公司 一种含有双键的甾核衍生物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3026337A (en) * 1961-02-02 1962-03-20 Schering Corp Novel 5, 9-cyclosteroids and methods for their manufacture
US4102907A (en) * 1977-03-07 1978-07-25 The Upjohn Company Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione
US4127596A (en) * 1977-04-11 1978-11-28 The Upjohn Company Non-aromatic oxygenated strong acid dehydration of 9α-hydroxyandrostenediones
US4255344A (en) * 1978-11-08 1981-03-10 Mitsubishi Chemical Industries, Limited 9-α-Hydroxy steroids

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6413098A (en) 1989-01-17
DE3875280T2 (de) 1993-04-29
US4917827A (en) 1990-04-17
CN1029975C (zh) 1995-10-11
DE3875280D1 (de) 1992-11-19
ZA884167B (en) 1989-03-29
CN1030240A (zh) 1989-01-11
IE62526B1 (en) 1995-02-08
ES2043785T3 (es) 1994-01-01
IE881751L (en) 1988-12-12
PT87687A (pt) 1988-07-01
EP0294911A1 (en) 1988-12-14
JP2584829B2 (ja) 1997-02-26
HUT47306A (en) 1989-02-28
CA1294952C (en) 1992-01-28
GR3006132T3 (hu) 1993-06-21
PT87687B (pt) 1992-09-30
EP0294911B1 (en) 1992-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Numazawa et al. Stereospecific synthesis of 16. alpha.-hydroxy-17-oxo steroids by controlled alkaline hydrolysis of corresponding 16-bromo-17-ketones and its reaction mechanism
JPS6228158B2 (hu)
EP0307134B1 (en) Process for the preparation of methylene derivatives of androsta-1,4-diene 3-17 dione
IE62277B1 (en) "9-Alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids"
HU203114B (en) Process for producing 9(11)-dehydrosteroids
JP2677626B2 (ja) １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体
US3682983A (en) Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids
HU184376B (en) Process for preparing 6-methylene steroids
CA1085820A (en) Method for the preparation of esters
JPS62158300A (ja) １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法
US4474701A (en) Process for the separation of 4-androsten-3,17-dione and 1,4-androstadien-3,17-dione
EP2142561B1 (en) Process for preparing aromatase inhibitors
US4054563A (en) Process for the manufacture of spiro compounds of the steroid series
HUT64364A (en) Process for producing /3.2-c/pyrozole- and /3,2-d/triazole-steroids of antiandrogenic effect and pharmaceutical preparatives containing them
US2782212A (en) 14-methyl pregnenes and method
US4456601A (en) 3-Chloro-pregnane derivatives and a process for the preparation thereof
US3117979A (en) Esters of 10beta-substituted 4, 5-seco-delta9(11)-19-nor-androstene-17beta-ol-3, 5-dines, intermediates and process
IL31973A (en) 15beta,16beta-methylene pregnenes and their manufacture
US3083199A (en) delta3-5alpha-steroids and 3alpha-hydroxy-5alpha-steroids and the preparation thereof
US3160644A (en) 1-dehydro-11-keto-9alpha-fluoro-17alpha-methyl testosterones
IL23180A (en) Process for the manufacture of delta4 and delta1,4-9beta,10alpha-steroids of the androstane and pregnane series
HU203768B (en) New metilating process for producing 16-alpha-methyl-steroides
US2752368A (en) Oxidation of delta20(22)-22-tertiary amino steroids
US3636055A (en) 4-oxo-19-nor-a-homo-steroid dienes and a process for their manufacture
US3083200A (en) 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ROUSSEL UCLAF, FR

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee