KR20240049674A - 스테로이드계 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
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Abstract
스테로이드계 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 한편으로 식 I으로 표시되는 화합물, 이의 제조 방법 및 라노스테롤의 분리 및 정제 방법에 있어서의 이의 용도를 제공하고, 다른 한편으로 라노스테롤의 분리 및 정제 방법을 제공하며, 상기 방법은 조작이 간단하고 공정이 안정적이고 생산능력이 크고 비용이 저렴하며, 수득된 라노스테롤의 순도가 높아 의약 용도를 만족시킬 수 있다.
Description
본 출원은 출원일자가 2021년 08월 31일인 중국 특허출원 2021110137424의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 유기화합물의 분리 및 정제 분야에 관한 것으로, 구체적으로 스테로이드계 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
라노스테롤(Lanosterol)은 테트라사이클릭 트리테르페노이드(tetracyclic triterpenoid) 화합물에 속하며, 콜레스테롤 생합성의 중간체이다. 현재, 라노스테롤은 주로 라노스테롤의 조질의 생성물에서 분리하고 추출하여 수득된다. 그러나 라노스테롤의 조질의 생성물은 라놀린으로부터 결정화에 의해 분리된 테트라사이클릭 트리테르페노이드 혼합물로서, 그 중 일반적으로 약 60%의 라노스테롤(CAS 번호: 79-63-0) 및 약 30%의 디하이드로라노스테롤(CAS 번호: 79-62-9), 및 예를 들어 콜레스테롤(CAS 번호: 57-88-5) 등과 같은 다른 불순물을 포함한다. 여기서, 라노스테롤과 디하이드로라노스테롤은 극성이 매우 비슷하여 양자의 분리가 매우 어렵다.
비록 CN101691391에는 라노스테롤의 고성능 액체 크로마토그래피의 분리 및 제조가 보고되어 있지만, 분리 순도가 97%에 달하는 반면 제조량이 250mg에 불과하여 비용이 높고 대규모 상업화 생산이 어렵다. 현재, 순도가 90% 이상인 라노스테롤을 대량으로 생산 및 제조하기 위한 정제 공정이 없어 의약 용도의 수요를 만족시키기 어렵다.
또한, 라노스테롤 및 다른 불순물 화합물의 분리도 매우 어려우며, 컬럼 크로마토그래피 및 재결정화를 통해 라노스테롤을 완전히 분리하는 것은 거의 불가능하다. 예를 들어, 일부 연구에 따르면 다른 불순물이 혼합된 라노스테롤을 재결정화한 후 석출된 라노스테롤의 결정에서 불순물의 비율이 결정화 전과 유의한 변화가 없는 것으로 나타났다.
따라서 라노스테롤에 대한 보다 나은 연구와 이를 의약 분야에 적용하기 위해 시중에서 라노스테롤을 분리 및 정제하는 방법이 시급히 필요하다.
상기와 같은 기존 기술에 존재하는 기술적 과제 중 하나를 해결하기 위해, 본 발명은 스테로이드계 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도를 제공하고, 본 발명은 또한 라노스테롤의 조질의 생성물로부터 라노스테롤을 분리하고 정제할 수 있고, 조작이 간단하고 공정이 안정적이고 생산능력이 크고 비용이 저렴하며, 수득된 라노스테롤의 순도가 높아 의약 용도를 만족시킬 수 있는 라노스테롤을 정제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 양태에 있어서, 식 I으로 표시되는 구조를 갖는 화합물을 제공하며,
상기 식에서, X는 이고, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알콕시, 5원 내지 9원 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이고, 상기 5원 내지 9원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N, O 또는 S에서 선택되고, 상기 5원 내지 9원 헤테로아릴에서 헤테로 원자의 수는 1, 2 또는 3개이며;
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, X는 TMS, TES, TBS, TBDPS, TIPS, DMIPS, TBDMS 또는 MDIPS이다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 라노스테롤과 하이드록시 보호제를 반응시켜 식 I으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 상기 식 I으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 하이드록시 보호제는 실리콘 에테르 보호제이고; 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 하이드록시 보호제는 트리메틸클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리-tert-부틸클로로실란, tert-부틸디페닐클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 디메틸이소프로필클로로실란, tert-부틸디메틸클로로실란, 메틸디이소프로필클로로실란, 트리이소프로필클로로실란 및 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 유기 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 다른 일부 실시 형태에 따르면, 상기 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 탈산 시약(deacid reagent)의 존재 하에 반응시키는 것이며; 본 발명의 다른 일부 실시 형태에 따르면, 상기 탈산 시약은 유기 염기 또는 무기 염기이고; 본 발명의 또 다른 일부 실시 형태에 따르면, 상기 탈산 시약은 피리딘, 이미다졸, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 25 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤의 조질의 생성물과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 60 내지 85℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 식 I으로 표시되는 화합물 및 식 I’으로 표시되는 화합물을 포함하는 원료 A를 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 식 I으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 상기 식 I으로 표시되는 화합물의 분리 및 정제 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 원료 A에서, 상기 화합물 I의 질량 백분율은 45% 내지 85%이고; 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 원료 A에서, 상기 화합물 I의 질량 백분율은 55% 내지 70%이고; 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 원료 A에서, 상기 화합물 I의 질량 백분율은 60% 내지 70%이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 사용되는 실리카겔의 규격은 100 내지 200메쉬, 200 내지 300메쉬 또는 300 내지 400메쉬이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제는 석유 에테르, n-헵탄, n-헥산, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 중 하나 또는 복수이다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제에 암모니아수를 가한다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제는 n-헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물, n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물, 또는 n-헵탄, 에틸 아세테이트 및 암모니아수의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제는 n-헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물일 수 있으며, 여기서 n-헵탄과 에틸 아세테이트의 체적비는 (90 내지 100):(10 내지 0)이고, 예를 들어 100:1이다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제는 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물일 수 있으며, 여기서 n-헥산과 에틸 아세테이트의 체적비는 (90 내지 100):(10 내지 0)이고, 예를 들어 100:1이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 원료 A를 100 내지 200메쉬의 실리카겔과 혼합한 후 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 1회 또는 여러 회 수행될 수 있으며, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5회 수행될 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 식 I으로 표시되는 화합물의 분리 및 정제 방법은 라노스테롤의 조질의 생성물과 하이드록시 보호제를 반응시켜 상기 원료 A를 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 하이드록시 보호제는 실리콘 에테르 보호제이고; 예를 들어 트리메틸클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리-tert-부틸클로로실란, tert-부틸디페닐클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 디메틸이소프로필클로로실란, tert-부틸디메틸클로로실란, 메틸디이소프로필클로로실란, 트리이소프로필클로로실란 및 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤의 조질의 생성물과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 유기 용매의 존재 하에 수행된다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤의 조질의 생성물과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 탈산 시약의 존재 하에 반응시키는 것이다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 탈산 시약은 유기 염기 또는 무기 염기이고; 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 탈산 시약은 피리딘, 이미다졸, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤의 조질의 생성물과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 25 내지 120℃의 온도에서 수행되며; 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤의 조질의 생성물과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 60 내지 85℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 라노스테롤의 분리 및 정제에 있어서의 식 I으로 표시되는 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 용도는 식 I으로 표시되는 화합물에 대해 하이드록시 탈보호를 수행하여 라노스테롤을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 하이드록시 탈보호는 아세트산, 테트라알킬암모늄 플루오라이드, 트리플루오로아세트산 또는 염산 중 하나 또는 복수의 존재 하에 수행된다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 하이드록시 탈보호는 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 하에 수행된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 용도는 식 I으로 표시되는 화합물 및 식 I’으로 표시되는 화합물을 포함하는 원료 A를 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 식 I으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하되;
상기 식에서, X는 이고, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알콕시, 5원 내지 9원 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이고, 상기 5원 내지 9원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N, O 또는 S에서 선택되고, 상기 5원 내지 9원 헤테로아릴에서 헤테로 원자의 수는 1, 2 또는 3개이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 X는 TMS, TES, TBS, TBDPS, TIPS, DMIPS, TBDMS 또는 MDIPS이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 원료 A에서, 상기 화합물 I의 질량 백분율은 45% 내지 85%이고; 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 원료 A에서, 상기 화합물 I의 질량 백분율은 55% 내지 70%이고; 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 원료 A에서, 상기 화합물 I의 질량 백분율은 60% 내지 70%이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 사용되는 실리카겔의 규격은 100 내지 200메쉬, 200 내지 300메쉬 또는 300 내지 400메쉬이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제는 석유 에테르, n-헵탄, n-헥산, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 중 하나 또는 복수이다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제에 암모니아수를 가한다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제는 n-헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물, n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물, 또는 n-헵탄, 에틸 아세테이트 및 암모니아수의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제는 n-헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물일 수 있으며, 여기서 n-헵탄과 에틸 아세테이트의 체적비는 (90 내지 100):(10 내지 0)이고, 예를 들어 100:1이다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제는 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물일 수 있으며, 여기서 n-헥산과 에틸 아세테이트의 체적비는 (90 내지 100):(10 내지 0)이고, 예를 들어 100:1이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 원료 A를 100 내지 200메쉬의 실리카겔과 혼합한 후 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 1회 또는 여러 회 수행될 수 있으며, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5회 수행될 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 용도는 라노스테롤의 조질의 생성물과 하이드록시 보호제를 반응시켜 상기 원료 A를 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 하이드록시 보호제는 실리콘 에테르 보호제이고; 예를 들어 트리메틸클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리-tert-부틸클로로실란, tert-부틸디페닐클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 디메틸이소프로필클로로실란, tert-부틸디메틸클로로실란, 메틸디이소프로필클로로실란, 트리이소프로필클로로실란 및 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤의 조질의 생성물과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 유기 용매의 존재 하에 수행된다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤의 조질의 생성물과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 탈산 시약의 존재 하에 반응시키는 것이다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 탈산 시약은 유기 염기 또는 무기 염기이고; 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 탈산 시약은 피리딘, 이미다졸, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤의 조질의 생성물과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 25 내지 120℃의 온도에서 수행되며; 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 라노스테롤의 조질의 생성물과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 60 내지 85℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 식 I으로 표시되는 화합물 및 식 I’으로 표시되는 화합물을 포함하는 원료 A를 재결정화하여 상기 식 I으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화합물의 정제 방법을 제공하며;
;
상기 식에서, X는 상기에 정의된 바와 같으며, 상기 재결정화 용매는,
1) 에틸 아세테이트와 이소프로필 알코올의 혼합물, 또는 2) 이소프로필 아세테이트에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 에틸 아세테이트와 이소프로필 알코올의 혼합물에서 에틸 아세테이트와 이소프로필 알코올의 체적비는 1:(0.5 내지 10)이고; 바람직하게는 1:(1 내지 10)이며. 예를 들어 1: (0.5 내지 2)이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 원료 A에서, 상기 식 I으로 표시되는 화합물의 질량 백분율은 75%이상이고, 바람직하게는 85%이상이며, 더 바람직하게는 90%이상이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 재결정화는 먼저 상기 원료 A를 상기 용매에 용해시키고 용해될 때까지 온도를 높인 다음 실온으로 낮추는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 식 I으로 표시되는 화합물 및 식 I’으로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물 Y를 제공하며,
상기 식에서, X는 이고, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알콕시, 5원 내지 9원 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이고, 상기 5원 내지 9원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N, O 또는 S에서 선택되고, 상기 5원 내지 9원 헤테로아릴에서 헤테로 원자의 수는 1, 2 또는 3개이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, X는 TMS, TES, TBS, TBDPS, TIPS, DMIPS, TBDMS 또는 MDIPS이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 조성물 Y에서, 상기 식 I으로 표시되는 화합물의 질량 백분율은 55% 내지 95%이며, 예를 들어, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93% 또는 94%이다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 라노스테롤을 정제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은,
1) 라노스테롤의 조질의 생성물과 하이드록시 보호제를 반응시켜 식 I으로 표시되는 화합물 및 식 I’으로 표시되는 화합물을 포함하는 상기 원료 A를 수득하는 단계;
2) 상기 원료 A를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 식 I으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 식 I으로 표시되는 화합물에 대해 하이드록시 탈보호를 수행하여 정제된 라노스테롤을 수득하는 단계;
를 포함하되,
상기 라노스테롤의 조질의 생성물은 라노스테롤 및 디하이드로라노스테롤을 포함하며;
상기 하이드록시 보호제는 실리콘 에테르 보호제이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 상기 실리콘 에테르 보호제는 트리메틸클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리-tert-부틸클로로실란, tert-부틸디페닐클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 디메틸이소프로필클로로실란, tert-부틸디메틸클로로실란, 메틸디이소프로필클로로실란, 트리이소프로필클로로실란 및 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴에서 선택되며;
여기서, 상기 라노스테롤을 정제하는 방법에서, 원료 A, 식 I으로 표시되는 화합물 및 각 단계의 반응 조건과 조작은 상기 임의의 형태에 서술된 바와 같다.
라노스테롤의 조질의 생성물(원료)에 대한 정제를 구현하기 위해, 본 발명에서는 먼저 라노스테롤의 조질의 생성물에 대해 하이드록시실릴에테르 보호를 수행하고, 하이드록시실릴에테르에 의해 보호된 라노스테롤 및 하이드록시실릴에테르에 의해 보호된 디하이드로라노스테롤 사이에 존재하는 극성의 차이를 이용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 양자를 분리하여, 하이드록시실릴에테르에 의해 보호된 순수한 라노스테롤을 수득한 후, 실릴에테르 보호기를 제거하여 순수한 라노스테롤을 수득할 수 있다. 또한, 본 발명은 하이드록시실릴에테르에 의해 보호된 라노스테롤은 매우 우수한 결정화 특성을 가지며, 보호기가 제거되기 전에 재결정화할 수 있고, 또한 일부 분술물을 모액에 보존한 후 다시 하이드록시 보호기를 제거함으로써 정제된 라노스테롤을 제조할 수 있음을 발견하였다. 수득된 라노스테롤은 대규모 제조의 상업적 수요뿐만 아니라 의약적 용도의 수요도 충족시킬 수 있다. 다량의 실험을 통해, 예를 들어 알킬에테르, 카르복실산 에스테르, 아미노산 에스테르와 같은 다른 비실리콘 에테르계의 하이드록시 보호기는 모두 라노스테롤과 디하이드로라노스테롤을 분리할 수 없음을 입증하였다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 사용될 뿐 어떠한 제한도 구성되지 않음을 이해하여야 한다. 본 발명의 실질적인 보호 범위는 청구범위에 기재되어 있다. 본 발명의 요지를 벗어나지 않는 범위에서 임의의 수정 및 변경을 수행할 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명의 목적, 기술적 수단 및 장점을 보다 명확하게 하기 위해, 하기 실시예를 결합하여 본 발명에 대해 추가로 상세하게 설명한다. 여기에 설명된 구체적인 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 사용될 뿐 본 발명에 대해 어떠한 제한도 구성되지 않는다. 또한, 본 발명의 개념을 불필요하게 혼동하는 것을 방지하기 위해 하기 설명에서는 공지된 구조 및 기술에 대한 설명을 생략한다. 이러한 구조 및 기술은 많은 출판물에도 설명되어 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 모두 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서를 해석하기 위한 목적으로 하기와 같은 정의를 적용하며, 적절한 경우 단수 형태로 사용된 용어는 복수 형태도 포함하며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
문맥상 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 본문에서 사용된 용어 “한 가지” 및 “1개”는 복수 지시 대명사를 포함한다. 예를 들어, “1개의 세포”에 대한 언급은 복수의 이러한 세포 및 당업자에게 공지된 등가물 등을 포함한다.
본문에서 사용된 용어 “약”은 그 뒤에 나오는 수치의 ±20%의 범위를 나타낸다. 일부 실시 형태에 있어서, 용어 “약”은 그 뒤에 나오는 수치의 ±10%의 범위를 나타낸다. 일부 실시 형태에 있어서, 용어 “약”은 그 뒤에 나오는 수치의 ±5%의 범위를 나타낸다.
본문에서 사용된 모든 용매는 시판되는 것이다. 분문에서는 하기 약어를 사용한다.
TIPS: 트리이소프로필실란
TIPSCl: 트리이소프로필클로로실란
DMIPS: 디메틸이소프로필실란
DMIPSCl: 디메틸이소프로필클로로실란
TES: 트리에틸실란
TESCl: 트리에틸클로로실란
TMS: 트리메틸실란
TBDPS: tert-부틸디페닐실란
TBDPSCl: tert-부틸디페닐클로로실란
TBS: tert-부틸디메틸실란
TBSCl: tert-부틸디메틸클로로실란
TMSCl: 트리메틸클로로실란
TLC: 박층 크로마토그래피
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
THF: 테트라하이드로푸란
DCM: 디클로로메탄
DMF: 디메틸포름아미드
eq: 당량
화합물은 수동으로 또는 ChemDraw®소프트웨어를 사용하여 명명되며, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록명칭을 사용한다.
라노스테롤 원료(조질의 생성물)(공급업체는 Shandong Junrui Medical Technology Co., Ltd. 또는 Spectrum China Ltd.임)
실시예
컬럼 크로마토그래피에서, 박층 크로마토그래피(TLC)로 용리액 중 표적 중간체의 용리 상황을 추적하기 위해 사용된 조건은, 석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1이고, 인몰리브덴산으로 발색하는 것이다.
경험을 바탕으로 핵자기 분석과 결합하여, 수집된 표적 중간체를 포함하는 용리액의 TLC 결과는, 기본적으로 불순물 반점이 없는 것(높은 순도 제품으로 정의, 1H NMR 특정 피크의 적분 비율 또는 HPLC 순도가 약 85 내지 90%사이임), 불순물 반점이 있으나 순도가 유의하게 개선된 것(비교적 순수한 제품으로 정의, 1H NMR 특정 피크의 적분 비율 또는 HPLC 순도가 약 70 내지 85%사이임), 불순물 반점이 있고 순도가 유의한 개선이 없으며 용리액에서 표적 중간체의 농도가 비교적 높은 것(낮은 순도 제품으로 정의, 1H NMR 특정 피크의 적분 비율 또는 HPLC 순도가 일반적으로 ＜70%임), 세 가지로 나누며, 여기서 순도의 개선은 그 당시 컬럼 크로마토그래피의 시료 순도에 비교하여 상대적으로 나타낸 것이다.
실시예 1
1.1 하이드록시 보호
시판되는 500g의 라노스테롤 원료(라노스테롤의 순도는 약 60%임)를 취하여, 250g씩 2등분으로 균일하게 나누고, 모두 하기 처리를 수행하였다.
15℃에서, 250g의 라노스테롤 원료의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2500mL)에 이미다졸(87.8g, 1.29mol) 및 TBSCl(132.5g, 879mmol)을 가하고, 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음 15℃로 냉각시키고, 석유 에테르(2500×2mL)를 가하여 추출하고, 석유 에테르 상을 포화 NaCl 용액(2000mL) 및 물(2000mL)로 순차적으로 세척하였다.
각각 348g의 중간 생성물 1a 및 350g의 중간 생성물 1b를 수득하였다.
본 분야에 상식에 따르면, 하이드록시 보호 반응 전후의 중간 생성물 1a, 1b와 라노스테롤 원료의 순도 차이는 무시할 수 있는 수준이다.
1.2 컬럼 크로마토그래피
348g의 중간 생성물 1a를 1000g의 100 내지 200메쉬의 실리카겔로 혼합한 후, 10kg의 200 내지 300메쉬의 실리카겔 컬럼(1000mm×230mm) 크로마토그래피를 사용하였다. n-헵탄과 에틸 아세테이트(100:1)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. TLC로 용리 과정을 추적하여 순도가 비교적 높은 순수한 용리액을 수집한 후, 감압 증류하고 건조시켜 125g의 중간 생성물 1c를 수득하며, 수율은 약 66%였다.
350g의 중간 생성물 1b를 1000g의 100 내지 200메쉬의 실리카겔로 혼합한 후, 10kg의 200 내지 300메쉬의 실리카겔(1000mm×230mm) 컬럼 크로마토그래피를 사용하였다. n-헵탄과 에틸 아세테이트(100:1)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. TLC로 용리 과정을 추적하여 높은 순도의 용리액을 수집한 후, 건조시켜 121g의 중간 생성물 1d를 수득하며, 수율은 약 64%였다.
중간 생성물 1c 및 1d를 합병하고, 740g의 100 내지 200메쉬의 실리카겔로 혼합한 후, 7.4kg의 200 내지 300메쉬의 실리카겔 컬럼(1000mm×230mm) 크로마토그래피를 사용하며, n-헵탄과 에틸 아세테이트(100:1)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. TLC로 용리 과정을 추적하여 높은 순도의 용리액을 수집한 후, 감압 증류하고 건조시켜 179g의 중간 생성물 1e를 수득하며, 수율은 약 47%였다.
179g의 중간 생성물 1e를 540g의 100 내지 200메쉬의 실리카겔로 혼합한 후, 5.4kg의 200 내지 300메쉬의 실리카겔 컬럼(1000mm×230mm) 크로마토그래피를 사용하였다. n-헥산과 에틸 아세테이트(100:1)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. TLC로 용리 과정을 추적하여 높은 순도의 용리액을 수집하고 건조시켜 161g의 중간 생성물 1f를 수득하며, 수율은 약 42%였다. 중간 생성물 1f에 대해 TLC 모니터링을 수행하여 여전히 가벼운 불순물 반점의 존재가 관찰되며, 1H NMR 특정 피크의 적분에서 TBS-라노스테롤이 전체 스테롤의 약 83%를 차지하는 것으로 나타났다.
161g의 중간 생성물 1f를 480g의 100 내지 200메쉬의 실리카겔로 혼합한 후, 5.0kg의 200 내지 300메쉬의 실리카겔 컬럼(1000mm×230mm) 크로마토그래피를 사용하였다. n-헥산과 에틸 아세테이트(100:1)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. TLC로 용리 과정을 추적하여 높은 순도의 용리액을 수집한 후 감압 증류하고 건조시켜 147g의 중간 생성물 1h를 수득하였다. 4회 정제의 총 수율은 약 39%였다. 중간 생성물 1h에 대해 TLC 모니터링을 수행하여 가벼운 불순물 반점이 유의하지 않은 것으로 나타나고, 1H NMR 특정 피크의 적분에서 TBS-라노스테롤이 전체 스테롤 함량의 약 91%를 차지하는 것으로 나타났다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.07 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 4.6, 11.2 Hz, 1H), 2.05-1.35 (m, 24H), 1.29 (br s, 5H), 1.18-0.97 (m, 5H), 0.95 (s, 3H), 0.90-0.88 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.74 (s, 3H), 0.66 (s, 3H), 0.00 (d, J = 2.5 Hz, 7H) ppm.
1.3 하이드록시 탈보호
49.2g의 중간 생성물 1h를 250mL의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 15℃에서, 110mL의 TBAF 용액(1.0M)을 가하고, 16시간 동안 가열하면서 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 직접 감압하고 회전 건조시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 600mL의 메탄올을 가하고, 4시간 동안 환류시켜 백색 현탁액을 수득하였다. 60℃에서 24시간 교반한 후, 15℃로 온도를 낮추고, 여과하고 300mL의 메탄올로 케이크를 세척하고, 흡인 건조시켜 38.3g의 최종 생성물을 수득하며, 수율은 약 98.4%이고, HPLC에 의해 라노스테롤의 순도가 약 91%임을 측정하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12 (br t, J = 7.15 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 4.64, 11.42 Hz, 1H), 1.73-2.13 (m, 10H), 1.71 (s, 3H), 1.64-1.68 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.05-1.59 (m, 12H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.27 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.71 (s, 3H) ppm.
실시예 2
2.1 하이드록시 보호
15℃에서, 시판되는 라노스테롤 원료(250g, 라노스테롤의 순도가 약 60%임)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2500mL)에 이미다졸(87.8g, 1.29mol) 및 TESCl(132.5g, 879mmol)을 가하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후 25℃로 온도를 낮추고 600mL의 메탄올 및 300mL의 물을 가하여 교반하고 여과하였다. 케이크를 300mL의 메탄올로 세척하고, 케이크를 흡인 건조시켜 341g의 중간 생성물 2a를 수득하였다.
2.2 컬럼 크로마토그래피
341g의 중간 생성물 2a를 1000g의 100 내지 200메쉬의 실리카겔로 혼합한 후, 10kg의 200 내지 300메쉬의 실리카겔 컬럼(1000mm×230mm) 크로마토그래피를 사용하며, n-헵탄과 에틸 아세테이트(100:1)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. TLC로 용리 과정을 추적하여 높은 순도의 용리액을 수집한 후 감압 증류하고 건조시켜 168g의 중간 생성물 2b를 수득하며(TLC에 의해 여전히 가벼운 불순물 반점의 존재가 관찰됨), 수율은 약 88%였다.
168g의 중간 생성물 2b를 540g의 100 내지 200메쉬의 실리카겔로 혼합한 후, 5.4kg의 200 내지 300메쉬의 실리카겔 컬럼(1000mm×180mm) 크로마토그래피를 사용하였다. n-헵탄과 에틸 아세테이트(100:1)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. TLC로 용리 과정을 추적하여 기본적으로 불순물 반점이 없는 용리액을 수집한 후 감압 증류하고 건조시켜 117g의 중간 생성물 2c를 수득하며, 수율은 약 62%이고, 1H NMR 특정 피크 적분에서 TES-라노스테롤이 전체 스테롤 함량의 약 86%를 차지하는 것으로 나타났다.
2.3 하이드록시 탈보호
25℃에서, 27g의 중간 생성물 2c를 칭량하여 건조된 THF(150mL) 및 TBAF(55mL, 0.055mol)에 용해시키고, 30분 동안 반응시켰다. 그 다음, 온도를 60℃로 높이고, 환류시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC로 반응을 모니터링하였다. 80mL의 물 및 160mL의 메탄올을 가하고 1시간 동안 교반하여 고체가 석출되었다. 여과하고 케이크를 소량의 물 및 메탄올로 세척하고, 흡인 건조시켜 18.5g의 백색 고체인 최종 생성물을 수득하며, 수율은 87%이고, HPLC에 의해 라노스테롤의 순도가 약 89%임을 측정하였다.
실시예 3
3.1 하이드록시 보호
15℃에서, 시판되는 라노스테롤 원료(250g, 라노스테롤의 순도가 약 60%임)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2500mL)에 이미다졸(87.8g, 1.29mol) 및 TESCl(132.5g, 879mmol)을 가하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후 25℃로 온도를 낮추고 600mL의 메탄올 및 300mL의 물을 가하여 교반하고 여과하며, 케이크를 300mL의 메탄올로 세척하고, 케이크를 흡인 건조시켜 355g의 중간 생성물 3a를 수득하였다.
3.2 컬럼 크로마토그래피
355g의 중간 생성물 3a를 1000g의 100 내지 200메쉬의 실리카겔로 혼합한 후, 10kg의 200 내지 300메쉬의 실리카겔 컬럼(1000mm×230mm) 크로마토그래피를 사용하였다. n-헵탄과 에틸 아세테이트(100:1)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. TLC로 용리 과정을 추적하여 높은 순도 및 비교적 높은 순도의 용리액을 각각 수집한 후 감압 증류하고 건조시켜 순도가 약 87 내지 89%인 71g의 중간 생성물 3b 및 순도가 약 70 내지 80%인 96g의 중간 생성물 3c를 각각 수득하였다.
96g의 중간 생성물 3c를 다시 300g의 100 내지 200메쉬의 실리카겔로 혼합한 후, 3kg의 200 내지 300메쉬의 실리카겔 컬럼(1000mm×180mm) 크로마토그래피를 사용하며, n-헵탄과 에틸 아세테이트(100:1)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. TLC로 용리 과정을 추적하여 순도가 비교적 높은 용리액을 수집한 후 감압 증류하고 건조시켜 44g의 중간 생성물 3d를 수득하였다.
중간 생성물 3b 및 3d를 합병하고(중간 생성물 3e로 명명함) 합계 115g으로 수율은 61%이며, 1H NMR 특정 피크의 적분에서 TES-라노스테롤이 전체 스테롤 함량의 약 90%를 차지하는 것으로 나타났다.
3.3 하이드록시 탈보호
25℃에서, 중간 생성물 3e(22g, 0.04mol)를 건조된 THF(120mL)에 용해시키고, TBAF(45mL, 0.045mol)를 반응 용액에 가하여 30분 동안 유지하였다. 그 다음, 온도를 60℃로 높이고, 환류시키고 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 60mL의 물 및 120mL의 메탄올을 가하고 1시간 동안 교반하여 고체가 석출되었다. 여과하고, 케이크를 60mL의 물로 세척하고, 100mL의 메탄올로 세척하며, 여과하여 케이크를 수득한 후, 200mL의 메탄올에서 3시간 동안 환류시키고 냉각시켜 석출되고, 다시 여과하여 15.2g의 백색 고체를 수득하며, 수율은 약 88%이고, HPLC에 의해 라노스테롤의 순도가 약 92%임을 측정하였다.
실시예 4
4.1 재결정화
50g의 실시예 3에서 수득된 중간 생성물 3e를 취하여 750ml의 에틸 아세테이트와 이소프로필 알코올(체적비 1:1)의 혼합물에 가하고 90℃로 가열하고 2시간 동안 환류시켜 맑게 용해시키고 교반을 중지한 후 천천히 온도를 낮추고 고체가 석출되었다. 고체를 여과하여 케이크를 수득하고, 케이크를 세척하고 건조시켜 40g의 중간 생성물 4a를 수득하며, 수율은 80%이고, 1H NMR 특정 피크의 적분에서 TES-라노스테롤이 전체 스테롤 함량의 약 93%를 차지하는 것으로 나타났다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.66 (m, 6H), 0.70-0.91 (m, 9H), 0.92-1.07 (m, 19H), 1.12-1.77 (m, 21H), 1.82-2.12 (m, 7H), 3.25 (dd, J = 11.29, 4.52 Hz, 1H), 5.12 (br t, J = 7.03 Hz, 1H).
4.2 탈보호
25℃에서, 중간 생성물 4a(20g, 0.037mol)를 건조된 THF(120mL)에 용해시켰다. TBAF(1M, 1.5eq)를 반응 용액에 가하고 30분 동안 유지하였다. 온도를 60℃로 높이고, 환류시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC로 모니터링하였다. 60mL의 물 및 120mL의 메탄올을 가하고 1시간 동안 교반하여 고체가 석출되었다. 여과하고, 케이크를 먼저 소량의 물과 메탄올로 세척하고 여과하여 케이크를 수득하였다. 케이크에 200ml의 메탄올을 가하고 3시간 동안 환류시키고, 온도를 낮추어 석출되고, 여과하여 13g의 백색 고체를 수득하였다. 수율은 약 85%이고, HPLC에 의해 라노스테롤의 순도가 >99%임을 측정하였다.
실시예 5
5.1: 하이드록시 보호
15℃에서, 시판되는 라노스테롤 원료(250g, 라노스테롤의 순도가 약 60%임)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2500mL)에 이미다졸(87.75g, 1.29mol) 및 TMSCl(95.47g, 879mmol)을 가하고, 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 15℃로 냉각시키고, 석유 에테르(2500×2mL)를 가하여 추출하고, 석유 에테르 상을 포화 NaCl 용액(2000mL), 물(2000mL)로 각각 세척하여 287g의 중간 생성물 5a를 수득하였다.
5.2: 컬럼 크로마토그래피
287g의 중간 생성물 5a를 850g의 100 내지 200메쉬의 실리카겔로 혼합한 후, 8.5kg의 200 내지 300메쉬의 실리카겔 컬럼(1000mm×230mm) 크로마토그래피를 사용하며, n-헵탄, 에틸 아세테이트 및 암모니아수(100:1:0.05)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. TLC로 추적하여 관찰하고, 용리액을 수집하고 감압 증류하고 건조시켜 53g의 생성물 5b를 수득하며, 여기서 TMS-라노스테롤 중간체의 수율은 약 30%이고, 1H NMR로 순도가 약 80%임을 측정하였으며, TLC에 의해 가벼운 불순물 반점이 보이는 것으로 나타났다.
실시예 6
보호제 및 실험 조건 조사 실험
15℃에서, 시판되는 라노스테롤 원료(10g, 0.023mol, 순도가 약 60%임)의 100mL의 DMF 용액에 이미다졸(3.9g) 및 트리에틸클로로실란(1 내지 2eq)을 가하였다. TLC로 반응이 완료됨을 모니터링하고, 비교적 깨끗한 전환이 이루어진 반응에 대해 하기와 같은 후처리 작업을 수행하였다. 실온으로 낮추고, 석유 에테르(75×2mL)를 가하여 추출하고, 석유 에테르 상을 포화 NaCl 용액(75mL), 물(750mL)로 각각 세척하고 건조시켜 상응하는 조질의 생성물을 수득하며 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
상기 반응에서의 용매, 보호 시약, 온도, 반응 시간을 변경하는 조사 조건과 결과는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
참고: a 후처리 작업은, 실온으로 낮추고, 메탄올(25mL), 물(12.5mL)을 가하고, 교반하고, 여과하고, 케이크를 소량의 메탄올로 세척하고, 케이크를 흡인 건조시켜 상응하는 조질의 생성물을 수득하고, 컬럼을 통과시켜 정제하는 것이다. 그 중 상기 후처리 작업을 사용하여 생성물이 직접 석출되고 여과처리하면 된다.
실시예 7
5.41g의 실시예 2에서 컬럼을 통과시켜 정제된 중간 생성물 2c를 취하여, 재결정화 조건에 대해 조사하고, 조건은 하기 표에 나타낸 바와 같으며, 여기서 용질과 용매의 질량 체적비는 1g:10mL였다.
본 발명의 기술적 해결 수단은 상기 구체적인 실시예에 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 해결 수단에 기초하여 이루어진 모든 기술적 변경은 모두 본 발명의 보호 범위 내에 속한다.
Claims (24)
- 식 I으로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
상기 식에서, X는 이고, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알콕시, 5원 내지 9원 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이고, 상기 5원 내지 9원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N, O 또는 S에서 선택되고, 상기 5원 내지 9원 헤테로아릴에서 헤테로 원자의 수는 1, 2 또는 3개이다. - 제1항에 있어서,
X는 TMS, TES, TBS, TBDPS, TIPS, DMIPS, TBDMS 또는 MDIPS인
화합물. - 라노스테롤과 하이드록시 보호제를 반응시켜 식 I으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 식 I으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
- 제3항에 있어서,
상기 하이드록시 보호제는 실리콘 에테르 보호제인
것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제3항에 있어서,
상기 하이드록시 보호제는 트리메틸클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리-tert-부틸클로로실란, tert-부틸디페닐클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 디메틸이소프로필클로로실란, tert-부틸디메틸클로로실란, 메틸디이소프로필클로로실란, 트리이소프로필클로로실란 및 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴에서 선택되는
것을 특징으로 하는 제조 방법. - 식 I으로 표시되는 화합물 및 식 I’으로 표시되는 화합물을 포함하는 원료 A를 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 식 I으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항에 따른 식 I으로 표시되는 화합물의 분리 및 정제 방법.
- 제6항에 있어서,
라노스테롤의 조질의 생성물과 하이드록시 보호제를 반응시켜 상기 원료 A를 수득하는 단계를 추가로 포함하는
식 I으로 표시되는 화합물의 분리 및 정제 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 하이드록시 보호제는 실리콘 에테르 보호제이고; 예를 들어 트리메틸클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리-tert-부틸클로로실란, tert-부틸디페닐클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 디메틸이소프로필클로로실란, tert-부틸디메틸클로로실란, 메틸디이소프로필클로로실란, 트리이소프로필클로로실란 및 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴에서 선택되는
것을 특징으로 하는 분리 및 정제 방법. - 라노스테롤의 분리 및 정제에 있어서의 제1항 또는 제2항에 따른 식 I으로 표시되는 화합물의 용도.
- 제9항에 있어서,
식 I으로 표시되는 화합물에 대해 하이드록시 탈보호를 수행하여 라노스테롤을 수득하는 단계를 포함하는
용도.
- 제10항에 있어서,
식 I으로 표시되는 화합물 및 식 I’으로 표시되는 화합물을 포함하는 원료 A를 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 상기 식 I으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는
용도.
- 제11항에 있어서,
라노스테롤의 조질의 생성물과 하이드록시 보호제를 반응시켜 상기 원료 A를 수득하는 단계를 추가로 포함하는
용도.
- 식 I으로 표시되는 화합물 및 식 I’으로 표시되는 화합물을 포함하는 원료 A를 재결정화하여 상기 식 I으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 식 I으로 표시되는 화합물의 정제 방법:
;
상기 식에서, X는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같으며, 상기 재결정화 용매는,
1) 에틸 아세테이트와 이소프로필 알코올의 혼합물, 또는 2) 이소프로필 아세테이트에서 선택되고;
바람직하게는, 상기 에틸 아세테이트와 이소프로필 알코올의 혼합물에서, 에틸 아세테이트와 이소프로필 알코올의 체적비는 1:(0.5 내지 10)이고; 바람직하게는 1:(1 내지 10)이며. 예를 들어 1: (0.5 내지 2)이다. - 제13항에 있어서,
상기 원료 A에서, 상기 식 I으로 표시되는 화합물의 질량 백분율은 75%이상이고, 바람직하게는 85%이상이며, 더 바람직하게는 90%이상인
정제 방법. - 식 I으로 표시되는 화합물 및 식 I’으로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물 Y:
상기 식에서, X는 이고, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알콕시, 5원 내지 9원 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이고, 상기 5원 내지 9원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N, O 또는 S에서 선택되고, 상기 5원 내지 9원 헤테로아릴에서 헤테로 원자의 수는 1, 2 또는 3개이다. - 제15항에 있어서,
X는 TMS, TES, TBS, TBDPS, TIPS, DMIPS, TBDMS 또는 MDIPS인
것을 특징으로 하는 조성물 Y. - 제15항 또는 제16항에 있어서,
상기 식 I으로 표시되는 화합물의 질량 백분율은 55% 내지 95%이고, 예를 들어, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93% 또는 94%인
것을 특징으로 하는 조성물 Y. - 1) 라노스테롤의 조질의 생성물과 하이드록시 보호제를 반응시켜 식 I으로 표시되는 화합물 및 식 I’으로 표시되는 화합물을 포함하는 제6항 또는 제14항에 따른 원료 A를 수득하는 단계;
2) 상기 원료 A를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 식 I으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 식 I으로 표시되는 화합물에 대해 하이드록시 탈보호를 수행하여 정제된 라노스테롤을 수득하는 단계;
를 포함하되,
상기 라노스테롤의 조질의 생성물은 라노스테롤 및 디하이드로라노스테롤을 포함하며;
상기 하이드록시 보호제는 실리콘 에테르 보호제인 것을 특징으로 하는 라노스테롤을 정제하는 방법. - 제18항에 있어서,
상기 실리콘 에테르 보호제는 트리메틸클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리-tert-부틸클로로실란, tert-부틸디페닐클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 디메틸이소프로필클로로실란, tert-부틸디메틸클로로실란, 메틸디이소프로필클로로실란, 트리이소프로필클로로실란 및 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴에서 선택되는
것을 특징으로 하는 방법. - 상기 라노스테롤과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 유기 용매의 존재 하에 수행되며;
바람직하게는, 상기 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄인
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법, 제7항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 분리 및 정제 방법, 또는 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 방법. - 상기 라노스테롤과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 탈산 시약(deacid reagent)의 존재 하에 반응시키는 것이고;
바람직하게는, 상기 탈산 시약은 유기 염기 또는 무기 염기이고;
더 바람직하게는, 상기 탈산 시약은 피리딘, 이미다졸, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨인
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법, 제7항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 분리 및 정제 방법, 또는 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 방법. - 상기 라노스테롤과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 25 내지 120℃의 온도에서 수행되며;
바람직하게는, 상기 라노스테롤의 조질의 생성물과 상기 하이드록시 보호제의 반응은 60 내지 85℃의 온도에서 수행되는 것인
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법, 제7항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 분리 및 정제 방법, 또는 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 방법. - 상기 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피이고;
바람직하게는, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 사용되는 실리카겔의 규격은 100 내지 200메쉬, 200 내지 300메쉬 또는 300 내지 400메쉬이고;
바람직하게는, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제는 석유 에테르, n-헵탄, n-헥산, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 중 하나 또는 복수이며;
더 바람직하게는, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 사용되는 용리제에 암모니아수를 가하는 것인
제11항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 용도 또는 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 방법. - 상기 하이드록시 탈보호는 아세트산, 테트라알킬암모늄 플루오라이드, 트리플루오로아세트산 또는 염산 중 하나 또는 복수의 존재 하에 수행되며;
바람직하게는, 상기 하이드록시 탈보호는 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 하에 수행되는 것인
제10항에 따른 용도 또는 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 방법.
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