CH633563A5 - Verfahren zur herstellung von 7alpha-acylthio-4-en-3-on-steroiden. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7alpha-acylthio-4-en-3-on-steroiden. Download PDFInfo
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Description
Die Aufgabe der Erfindung besteht somit darin, ein Verfah- 50 unter basischen Bedingungen in hoher Ausbeute zu dem als ren für die technische Herstellung von 7a-Acylthio-4-en-3-on- Ausgangsmaterial verwendeten 4,6-Dien-3-on-steroid umge-steroiden anzugeben, das es ermöglicht, die Reaktionsgeschwin- wandelt werden kann, ist die bei dem erfindungsgemässen Ver-digkeit zu steigern und die Bildung von Nebenprodukten zu fahren erreichte Verminderung der Bildung von Nebenproduk-
unterdrücken, die von den 7a- und 7ß-Acylthio-derivaten ver- ten insofern wirtschaftlich attraktiv, als letztendlich die Ausbeute schieden sind. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, das 55 an dem gewünschten 7a-Acylthio-derivat gesteigert wird. Verhältnis des gebildeten 7a-Acylthio-derivats zu dem gebilde- Ein weiterer überraschender Vorteil des erfindungsgemässen ten 7ß-Acylthio-derivats zu steigern, um das gewünschte 7a- Verfahrens ist darin zu sehen, dass das 7ß-Acylthio-derivat in
Acylthio-derivat in höherer Ausbeute zu erhalten. Gegen wart der starken Säure zu dem 7a-Acylthio-derivat isome-
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemässe Verfahren risiert wird.
zur Herstellung von 7a-Acylthio-4-en-3-on-steroiden oder stero- 60 Die folgenden Beispiele, Vergleichsbeispiele und Bezugsbei-idalen 7a-Acylthio-4-en-3-onen durch Addition einer Thiocar- spiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, bonsäure an ein4,6-Dien-3-on-steroidbzw. ein steroidales 4,6-
Dien-3-on gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Beispiel 1
Reaktion in Gegenwart einer starken Säure durchführt. Man erhitzt eine Mischung aus 15,0464 g (44,19 Millimol) 17-
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsma- 65 Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton, terialien eingesetzten 4,6-Dien-3-on-steroide umfassen 17- 45 ml Benzol und 0,5962 g (3,46 Millimol) p-Toluolsulfonsäure in
Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton, einer Stickstoffatmosphäre auf 75°C. Zu dieser Mischung gibt Androsta-4,6-dien-3,17-dion, 17ß-Acetoxyandrosta-4,6-dien-3- man 9,00 g (118,3 Millimol) Thioessigsäure und rührt während
3
633 563
weiterer 2 h. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur gibt man 105 ml einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösungzu und rührt während weiterer 30 min. Man trennt dann die Benzolschicht ab und engt sie ein, wobei man 21,099 g weisse Kristalle erhält. Die flüssigkeitschromatographische Analyse dieser Kristalle zeigt, dass sie 16,992 g (40,79 Millimol) 92,3 Mol-c/c Ausbeute) 7a-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-Iacton und 1,381 g (3,31 Millimol, 7,5 Mol-%) 7ß-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbon-säure-y-lacton enthalten.
Vergleichsbeispiel 1 Man erhitzt eine Mischung aus 5,00 g (14,7 Millimol) 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton und 15 ml Benzol in einer Stickstoffatmosphäre auf 70°C. Zu der Mischung gibt man 3,0 g Thioessigsäure und rührt während weiterer 2 h. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 30 ml einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu, rührt während weiterer 30 min und trennt die Benzolschicht ab. Die flüssigkeitschromatographische Analyse der Benzollösung zeigt, dass 1,617 g (3,88 Millimol), 26,4% Ausbeute) 7a-Acetyl-thio-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton und 0,270 g (0,646 Millimol, 4,4 % Ausbeute) 7ß-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton gebildet worden sind und dass noch 3,183 g (9,35 Millimol, 63,6 % Ausbeute) des als Ausgangsmaterial verwendeten 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lactons vorhanden sind.
Beispiel 2
Zu einer Mischung aus 5,0 g 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton, 15 mlTetrahydrofuranund 0,20 g p-Toluolsulfonsäure, die man in einer Stickstoffatmosphäre auf 60° erhitzt hat, gibt man 3,0 g Thioessigsäure und rührt während einer weiteren Stunde. Nach dem Abkühlen unterwirft man die erhaltene Reaktionslösung einer flüssigkeits-chromatographischen Analyse. Es zeigt sich, dass man 7a- bzw. 7ß-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbon-säure-y-lacton in Ausbeuten von 78,8 Mol-% bzw. 16,8 Mol-% erhält und dass man 4,0 % des als Ausgangsmaterial eingesetzten 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lac-tons zurückgewinnt.
Vergleichsbeispiel 2 Man wiederholt die Massnahmen des Beispiels 2 mit dem Unterschied, dass man keine p-Toluolsulfonsäure zusetzt. Die Analyse zeigt, dass man 7a- bzw. 7ß-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton in Ausbeuten von 54,9 Mol-% bzw. 12,6 Mol-% erhält und dass man 27,5 Mol-% des als Ausgangsmaterial eingesetzten 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lactons zurückgewinnt.
Beispiel 3
Man führt die Reaktion unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen durch, mit dem Unterschied, dass man die Änderung der Produkte mit Ablauf der Reaktionszeit überwacht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Reaktionszeit (h)
Umwandlung (%)
Produkteausbeute (%)
a-SPL* ß-SPL* *
0,5
96,5
82,0 14,5
1,5
98,5
87,0 11,0
2,0
100,0
92,3 7,5
* a-SPL = 7 a-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17 a-pregn-4-en-
21-carbonsäure-y-lacton.
**ß-SPL = 7 ß-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17 a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton.
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass das 7ß-Acetylthio-derivat zu dem 7a-Acetylthio-derivat umgewandelt wird.
Bezugsbeispiel 1 Zu einer Lösung von 1,827 g (4,39 Millimol) 7a-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton, 1,3507 g (3,24 Millimol) 7ß-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton und 0,0949 g (0,28 Millimol) 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lac-ton in 312 ml Methanol gibt man 19 ml einer In Natriumhydroxidlösung und rührt die Mischung während 3 h bei 40° C. Nach der Hydrolysereaktion neutralisiert man die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung. Dann destilliert man das Methanol ab und extrahiert den Rückstand mit Benzol. Der Benzolextrakt wird eingeengt und ergibt 2,7190 Kristalle. Die flüssigkeitschromatographische Analyse dieser Kristalle zeigt, dass sie 2,4091 g (7,06 Millimol, 89,3 % Ausbeute) 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton enthalten.
Bezugsbeispiel 2 Zu einer Lösung von 5,00 g (14,7 Millimol) 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lactonin 15 ml Methanol gibt man 3,00 g Thioessigsäure und setzt die Mischung während 2 h bei 20° C um. Dann wiederholt man die obige Verfahrensweise mit dem Unterschied, dass man eine Reaktionstemperatur von 40 oder 60° C anwendet. Die Beziehung zwischen der Reaktionstemperatur und der Zusammensetzung des Produktes ist in der folgenden Tabelle II angegeben. Es kann aus dieser Tabelle ersehen werden, dass die Bildung von etwa 10 % Nebenprodukten unbekannter Struktur unvermeidbar ist.
Tabelle II
Reaktions
CRN*
a-SPL**
ß-SPL**
Neben temperatur (°C)
(%)
(%)
(%)
produkte (%)
20
1,3
75,2
15,1
8,4
40
0,3
78,3
11,5
9,9
60
0,0
88,4
3,7
7,9
* CRN = 17-Hydroxy-3-oxo-17 a-pregna-4,6-dien-21-carbon-säure-y-lacton
** a-SPL, ß-SPL: siehe die Fussnoten der Tabelle I.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
M
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines 7a-Acylthio-4-en-3-on- Die an die 4,6-Dien-3-on-steroide zu addierenden Thiocar-steroids durch Addition einer Thiocarbonsäure an ein 4,6-Dien- bonsäuren sind beispielsweise Thioessigsäure, Thiopropion-
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Menge von 1,5 bis 7 Mol pro Mol des 4,6-Dien-3-on-man als 4,6-Dien-3-on-steroid 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna- steroids verwendet.
4,6-dien-21-carbonsäure-Y-lacton verwendet. Das therapeutisch nützliche Spironolacton kann man durch
2
PATENTANSPRÜCHE on, la, 2a-Methylen-17ß-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on, 17a-
Methyl-17ß-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on und dergleichen,
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass io Umsetzen von 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-car-man als Thiocarbonsäure Thioessigsäure einsetzt. bonsäure-y-lacton mit Thioessigsäure bilden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten man als starke Säure p-Toluolsulfonsäure verwendet. starken Säuren sind insbesondere jene, die eine höhere Acidität aufweisen als die Thiocarbonsäure. Beispiele für starke Säuren
15 dieser Art sind Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure,Äthansul-
fonsäure, p-Toluolsulfonsäure undTrifluormethansulfonsäure; Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7a- halogensubstituierte Carbonsäuren, wie Trifluoressigsäure und Acylthio-4-en-3-on-steroiden und insbesondere ein kommerziell Trichloressigsäure; und anorganische Säuren, wie Schwefeldurchführbares Verfahren zur Bildung von 7a-Acylthio-4-en-3- säure, Salpetersäure, Perchlorsäure und Chlorwasserstoffsäure, on-steroiden, wie 7a-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4- 20 Die bevorzugteste starke Säure ist p-Toluolsulfonsäure. Die en-21- carbonsäure-y-lacton (das im folgenden als «Spironolac- starke Säure wird in einer Konzentration im Bereich von 0,6 bis ton» bezeichnet wird), das ein therapeutisch wirksames Antiald- 0,003 Mol pro Liter, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis osteron-Diuretikum darstellt. 0,006 Mol pro Liter verwendet.
Es ist bereits bekannt, dass die Addition eines Thiols oder Die Reaktion der Addition der Thiocarbonsäure an das 4,6-
einer Thiocarbonsäure an ein Olefin durch die Anwendung von 25 Dien-3-on-steroid kann bei einerTemperatur von 10 bis 120°C, Licht oder eines freie Radikale liefernden Initiators, wie eines vorzugsweise bei einer Temperatur von 30 bis 100° C und noch Peroxids oder Azobisisobutylronitril, beschleunigt werden kann. bevorzugter bei einer Temperatur von 50 bis 85°C erfolgen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass solche Radikale liefernde Initia- Die Reaktion des erfindungsgemässen Verfahrens wird nor-
toren bei der Addition einer Thiocarbonsäure an ein 4,6-Dien-3- malerweise in Gegenwart eines üblichen organischen Lösungs-on-steroid nur eine geringe Beschleunigungswirkung auf die 30 mittels, wie Benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Reaktion ausüben. Wie bereits erwähnt, ist bei den herkömmlichen Verfahren,
Das oben erwähnte Spironolacton, das eines der 7a-Acylthio- bei denen keine starke Säure zugesetzt wird, die Reaktionsge-
3-on-steroid, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in 5 säure, Thiobenzoesäure und dergleichen. Die Thiocarbonsäure Gegenwart einer starken Säure durchführt. wird in einer Menge im Bereich von 1,1 bis 20 Mol, vorzugsweise
4-en-3-one darstellt, wird üblicherweise durch Umsetzen von 17- schwindigkeit extrem gering und es ist äusserst schwierig, eine Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton Umwandlung von 95 % oder mehr zu erreichen. Wenn die mit einem starken Überschuss von Thioessigsäure unter Erhitzen 35 Reaktion unter Anwendung einer erhöhten Menge der Thiocar-hergestellt. " bonsäure oder während längerer Zeit durchgeführt wird, um die
Bei diesem Verfahren wird auch das therapeutisch inaktive Reaktionsgeschwindigkeit oder die Umwandlung zu verbessern, 7ß-Acetylthio-derivat als Nebenprodukt in einer Ausbeute von ergibt sich der Nachteil der herkömmlichen Verfahren, dass etwa 25 % gebildet, während man das therapeutisch wirksame grössere Mengen von Nebenprodukten neben den 7-Acylthio-7a-Acetylthio-derivat nur in einer Ausbeute von lediglich 70 % 40 derivaten gebildet werden.
erhält. Im Einklang mit dem erfindungsgemässen Verfahren ermög-
Es ist aus der offengelegten j apanischen Patentanmeldung licht die Zugabe der starken Säure eine grössere Reaktionsge-Nr. 4020/71 bekannt, dass man das 7a-Acetylthio-derivat unter schwindigkeit unter gleichzeitiger Vermeidung der Bildung von Verwendung von Methanol als Lösungsmittel in einer Ausbeute Nebenprodukten. Die 7-Acylthio-derivate liegen in Form einer von etwa 90 % herstellen kann. Bei diesem Verfahren werden 45 Mischung aus dem 7a-Acylthio-derivat und dem 7ß-Acylthio-jedoch stets neben den 7a- und 7ß-Acetylthio-derivaten 5 bis dérivât vor, aus der das therapeutisch wirksame 7a-Acylthio-10 % Nebenprodukte gebildet, so dass es unmöglich ist, das dérivât ohne weiteres durch ein einfaches Reinigungsverfahren,
gewünschte 7a-Acetylthio-derivat in einer Ausbeute von mehr beispielsweise durch Umkristallisation, isoliert werden kann. Da als 90% herzustellen. das therapeutisch inaktive 7ß-Acylthio-derivat ohne weiteres
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