CN102617420A - 二芳炔硫醚的一锅合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种基于二(芳甲酰甲基)硫醚底物的二芳炔硫醚1的一锅合成方法，在低温氮气保护下，向二(芳甲酰甲基)硫醚的四氢呋喃(THF)溶液中加入六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)，搅拌，将氯磷酸二乙酯[ClP(O)(OEt)₂]滴加至上述反应体系中，滴加完毕后自然升至室温，继续搅拌。反应体系重新冷却至低温后，再将LiHMDS滴加到反应体系中，并在此温度下继续搅拌反应。反应混合物经过常规后处理和柱层析分离后得到二芳炔硫醚，中间产物不需要分离提纯。本方法具有简便、经济节省的优点。

Description

二芳炔硫醚的一锅合成方法

【技术领域】

本发明涉及一种二芳炔硫醚类化合物的制备方法。

【背景技术】

二芳炔硫醚化合物(ArC≡CSC≡CAr′)含有炔烃和硫醚的基本结构，兼有这两类化合物的基本性质，是一类非常重要的有机合成中间体。这类化合物既可以在炔键部位发生氧化、亲电加成和环加成等反应，也可以通过对含硫部位的功能化使之转化为其它含硫化合物(如将硫醚氧化成亚砜或砜)。值得提到的是，由于二芳炔硫醚的特殊结构，在光照条件下可以成环，可用于噻吩衍生物的合成(Matzger等，Org.Lett.，5(13)：2195-2197，2003)。

有关二芳炔硫醚的合成方法文献报道非常少见。仅有的例子是Dehaen等通过噻二唑在苯乙炔锂作用下的开环反应合成了二(苯乙炔)硫醚(PhC≡CSC≡CPh)(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.l，1473-1475，1999)，这也是目前唯一一个已知的二芳炔硫醚类化合物。从他们提出的反应机理来看，若利用不同取代的芳炔锂进行开环反应，应该可以制备出其它的二芳炔硫醚衍生物。但该法的缺点也是显而易见的，体现在：(1)噻二唑结构的底物不易获得；(2)开环反应需要用到昂贵的苯乙炔试剂；(3)合成产率非常低(仅20％)。因此Dehaen的方法没有很好的通用性，未能得到广泛应用。开发一种简洁、方便、具有广泛应用价值的二芳炔硫醚新的合成法有着非常重要的理论和实际意义。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种新颖、通用性好、易于衍生、产率较高且操作简便的二芳炔硫醚的一锅合成方法。

本发明的技术方案是：

本发明提出了基于二(芳甲酰甲基)硫醚底物2的二芳炔硫醚类化合物1的一锅合成法。本发明方法是在氮气保护条件下，依次将六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、氯磷酸二乙酯[ClP(O)(OEt)₂]和LiHMDS加入到底物2的无水溶液中反应完成的：在加入LiHMDS反应时的温度控制在-40～-78℃；加入ClP(O)(OEt)₂后，体系升温至10～30℃下反应，通过本发明即可获得各种不同取代的二芳炔硫醚类化合物。

本发明的方法可以用反应式表示如下：

上式中Ar为不同取代的芳基，芳基的碳原子数目为6～15。

本发明优选通式1或通式2中Ar为苯基，4-甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-碘苯基，4-氯苯基，2-萘基，或6-甲氧基-2-萘基。

本发明的一个重要及关键性创新在于，提供了一种二(芳甲酰甲基)硫醚底物2，其羰基的α-氢很活泼，在碱作用下容易失去，形成碳负离子，与烯醇负离子形成互变异构的结构，为后续的合成反应提供有利反应基础。

本发明的一锅反应分三个阶段进行，涉及的反应机理为：i)首先LiHMDS与底物2作用形成烯醇负离子；ii)然后ClP(O)(OEt)₂与烯醇负离子反应形成含有两个良好离去基的中间体3；iii)最后在LiHMDS作用下消除两分子磷酸二乙酯[HOP(O)(OEt)₂]形成二芳炔硫醚1。为了使反应进行完全，ClP(O)(OEt)₂一般过量。

本发明中所使用的底物2可以按以下方法制得：首先通过芳基乙酮与溴化铜反应得到α-溴代芳基乙酮，然后将α-溴代芳基乙酮与硫化钠进行亲核取代反应制得底物2。

α-溴代芳基乙酮中的芳基为不同取代的芳基，芳基的碳原子数目为6～15。

本发明的发明人还提供了以下优选的技术参数及实施方式：

反应在氮气保护条件下进行，所用溶剂采用经过金属钠/二苯甲酮回流干燥处理的THF或乙醚。

反应的第一阶段和第三阶段(即在加入LiHMDS反应时)温度需控制在-78℃下进行。另外，反应时间分别优选为10～30分钟(第一阶段)和1～3小时(第三阶段)。

为了保证中间体化合物3的有效形成，第二阶段的反应需在室温下进行。具体做法是，在-78℃下将ClP(O)(OEt)₂滴加到反应体系后，自然升至室温反应10～30分钟；

(4)底物和不同阶段的试剂的摩尔比控制在2∶LiHMDS(第一阶段)∶ClP(O)(OEt)₂(第二阶段)∶LiHMDS(第三阶段)＝1∶1.8～2.2∶2.0～2.4∶2.0～5.0为宜。

本发明的方法具体制备步骤为：

1)在-78℃氮气保护下，将LiHMDS(1.0mol/L的四氢呋喃溶液)滴加到2的四氢呋喃溶液中，搅拌10～30分钟，底物2和LiHMDS的摩尔比为1∶1.8～2.2；

2)将ClP(O)(OEt)₂滴加到上述反应体系中，滴加完毕后，移走冷却装置，自然升至室温并继续搅拌10～30分钟，底物2和ClP(O)(OEt)₂摩尔比为1∶2.0～2.4；

3)重新将反应体系冷却至-78℃，再向上述反应体系中滴加LiHMDS(1.0mol/L的四氢呋喃溶液)，并在此温度下继续搅拌1～3小时，底物2和LiHMDS的摩尔比为1∶2.0～5.0；

4)用饱和氯化铵溶液猝灭反应，将混合液注入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂；残余物通过硅胶(300～400目)柱层析分离，淋洗液为石油醚，得二芳炔硫醚类化合物。

本发明具有如下优点：(1)底物可方便地通过廉价原料制得，不需要使用昂贵的各种芳炔试剂；(2)通用性好，易于实现含有各种不同取代基组合的二芳炔硫醚衍生物的制备；(3)操作简便，不需对中间体进行分离；(4)目标化合物易分离和提纯，且产率较高。

【附图说明】

图1为化合物1h的单晶衍射图。

【具体实施方式】

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

Ar＝Ph

先将Na₂S·9H₂O(1.44g，6.0mmol)、四叔丁基碘化铵(37mg，0.1mmol)溶解在水(20mL)中，然后将溶解在适量乙醇(10mL)中的α-溴代苯乙酮(597mg，3.0mmol)加入到反应体系中，在室温下搅拌，TLC跟踪反应(约2h)，待原料全部反应之后，将混合物倒入大量水中洗涤，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离[V(石油醚)∶V(CH₂Cl₂)＝2∶1]得到底物2a 345mg，产率85％。

2a黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H＝4.00(s，4H)，7.48(t，J＝7.60Hz，4H)，7.59(t，J＝7.60Hz，2H)，7.98(d，J＝7.60Hz，4H).

MS(EI)m/z(％)：270(M⁺，100).

实施例2

Ar＝Ph

在-78℃氮气保护下，将LiHMDS(浓度为1.0mol/L的四氢呋喃溶液2.0mL)滴加到底物2a(270mg，1.0mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，搅拌30分钟。将ClP(O)(OEt)₂(0.3mL，2.2mmol)滴加入上述反应体系中。滴加完毕后，移走冷却装置，自然升至室温并继续搅拌30分钟。重新将反应冷却至-78℃，再向上述反应体系中滴加LiHMDS(浓度为1.0mol/L的四氢呋喃溶液5.0mL)，并在此温度下继续搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液猝灭反应，将反应混合液注入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离(石油醚)得到1a 152mg，产率65％。

1a黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.25～7.34(m，6H)，7.48(dd，J＝8.00Hz，J＝2.00Hz，4H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝71.99(C≡)，94.62(C≡)，122.21(C)，128.36(CH)，129.02(CH)，131.91(CH).

FT-IR(KBr)：2924，2853，2175(C≡C)，1595，1573，1487，1442，1376，1176，1069，1026，915，861，754，688，536cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：234(M⁺，100).

实施例3

步骤同实施例1。以α-溴-4-甲氧基苯乙酮为原料制备底物2b(Ar＝4-CH₃OC₆H₄)，产率79％。

2b黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.87(s，6H)，3.94(s，4H)，6.94(d，J＝8.80Hz，4H)，7.96(d，J＝9.20Hz，4H).

MS(EI)m/z(％)：330(M⁺，100).

步骤同实施例2。底物为2b(Ar＝4-CH₃OC₆H₄)，产物为1b，产率64％。

1b无色晶体，熔点：87～88℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.73(s，6H)，6.76(d，J＝8.80Hz，4H)，7.35(d，J＝8.80Hz，4H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝55.27(OCH₃)，70.61(C≡)，94.40(C≡)，113.97(CH)，114.33(C)，133.87(CH)，160.25(C).

FT-IR(KBr)：2973，2948，2838，2167(C≡C)，1602，1568，1507，1436，1295，1248，1190，1172，1031，935，828，773，642，536cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：294(M⁺，100).

实施例4

步骤同实施例1。以α-溴-2，5-二甲氧基苯乙酮为原料制备底物2c[Ar＝2，5-(CH₃O)₂C₆H₃]，产率73％。

2c黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.79(s，6H)，3.86(s，6H)，3.96(s，4H)，6.89(d，J＝8.80Hz，2H)，7.04(dd，J＝9.20Hz，J＝3.20Hz，2H)，7.36(d，J＝3.20Hz，2H).

MS(EI)m/z(％)：390(M⁺，100).

步骤同实施例2。底物为2c[Ar＝2，5-(CH₃O)₂C₆H₃]，产物为1c，产率43％。

1c白色固体，熔点：106～107℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.75(s，6H)，3.84(s，6H)，6.79(d，J＝8.80Hz，2H)，6.87(dd，J＝8.80Hz，J＝2.80Hz，2H)，6.98(d，J＝3.20Hz，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝55.78(OCH₃)，56.39(OCH₃)，75.80(C≡)，90.88(C≡)，111.91(C)，112.09(CH)，116.76(CH)，118.29(CH)，153.08(C)，155.07(C).

FT-IR(KBr)：2939，2833，2167(C≡C)，1604，1576，1498，1462，1441，1305，1271，1230，1164，1136，1042，805，729，656，602cm-1.

MS(EI)m/z(％)：354(M⁺，100).

实施例5

步骤同实施例1。以α-溴-4-甲基苯乙酮为原料制备底物2d(Ar＝4-CH₃C₆H₄)，产率90％。

2d黄色固体，熔点：67～69℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.42(s，6H)，3.96(s，4H)，7.26(d，J＝8.40Hz，4H)，7.87(d，J＝8.40Hz，4H).

MS(EI)m/z(％)：298(M⁺，100).

步骤同实施例2。底物为2d(Ar＝4-CH3C6H4)，产物为1d，产率76％。

1d无色晶体，熔点：53～55℃

¹W NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.26(s，6H)，7.03(d，J＝8.00Hz，4H)，7.28(d，J＝8.00Hz，4H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝21.52(CH₃)，71.26(C≡)，94.67(C≡)，119.17(C)，129.08(CH)，131.92(CH)，139.31(C).

FT-IR(KBr)：2920，2859，2171(C≡C)，1605，1506，1455，1378，1246，1179，1020，814，532cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：262(M⁺，100).

实施例6

步骤同实施例1。以α-溴-4-碘苯乙酮为原料制备底物2e(Ar＝4-IC₆H₄)，产率90％。

2e黄色固体，熔点：155～160℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.91(s，4H)，7.66(d，J＝8.40Hz，4H)，7.85(d，J＝8.40Hz，4H).

MS(EI)m/z(％)：522(M⁺，50).

步骤同实施例2。底物为2e(Ar＝4-IC₆H₄)，产物为1e，产率74％。

1d淡黄色固体，熔点：155～156℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.19(d，J＝8.40Hz，4H)，7.67(d，J＝8.40Hz，4H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝73.24(C≡)，93.94(C≡)，95.27(C)，121.57(C)，133.23(CH)，137.60(CH).

FT-IR(KBr)：2924，2854，2166(C≡C)，1577，1463，1388，1232，1090，1054，1006，815，745，698，675，533cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：486(M⁺，21).

实施例7

步骤同实施例1。以α-溴-4-氯苯乙酮为原料制备底物2f(Ar＝4-ClC₆H₄)，产率87％。

2f白色固体，熔点：113～115℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.93(s，4H)，7.45(d，J＝9.20Hz，4H)，7.91(d，J＝8.40Hz，4H).

MS(EI)m/z(％)：338[M⁺(³⁵Cl)，100]，340[M⁺(³⁵Cl，³⁷Cl)，65]，342[M⁺(³⁷Cl)，15].

步骤同实施例2。底物为2f(Ar＝4-ClC₆H₄)，产物为1f，产率70％。

1f无色晶体，熔点：108～110℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.30(d，J＝8.80Hz，4H)，7.41(d，J＝8.80Hz，4H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝72.83(C≡)，93.66(C≡)，120.55(C)，128.76(CH)，133.10(CH)，135.25(C).

FT-IR(KBr)：2956，2926，2163(C≡C)，1587，1486，1398，1253，1172，1088，1057，1015，926，897，824，702，541cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：302[M⁺(³⁵Cl)，100]，304[M⁺(³⁵Cl，³⁷Cl)，67]，306[M⁺(³⁷Cl)，15].

实施例8

步骤同实施例1。以α-溴-2-萘乙酮为原料制备底物2g(Ar＝2-Naphthyl)，产率86％。

2g白色固体，熔点：96～100℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝4.16(s，4H)，7.56(t，J＝7.20Hz，2H)，7.62(t，J＝7.20Hz，2H)，7.88(d，J＝8.00Hz，2H)，7.91(d，J＝8.40Hz，2H)，7.96(d，J＝8.40Hz，2H)，8.04(dd，J＝8.40Hz，J＝1.60Hz，2H)，8.52(s，2H).

MS(EI)m/z(％)：370(M⁺，100).

步骤同实施例2。底物为2g(Ar＝2-Naphthyl)，产物为1g，产率81％。

1g白色固体，熔点：102～105℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.49～7.55(m，6H)，7.78～7.83(m，6H)，8.04(s，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝72.28(C≡)，95.18(C≡)，119.50(C)，126.69(CH)，127.08(CH)，127.79(CH)，127.89(CH)，128.09(CH)，128.19(CH)，132.20(CH)，132.83(C)，133.12(C).

FT-IR(KBr)：2926，2856，2159(C≡C)，1591，1569，1498，1458，1382，1364，1273，1258，1214，963，899，862，821，747，699cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：334(M⁺，100).

实施例9

步骤同实施例1。以α-溴-6-甲氧基-2-萘乙酮为原料制备底物2h(Ar＝6-CH₃O-2-Naphthyl)，产率90％。

2h黄色固体，熔点：139～143℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.95(s，6H)，4.13(s，4H)，7.15(d，J＝2.40Hz，2H)，7.20(dd，J＝8.80Hz，J＝2.40Hz，2H)，7.77(d，J＝8.40Hz，2H)，7.84(d，J＝8.80Hz，2H)，8.01(dd，J＝8.80Hz，J＝2.00Hz，2H)，8.43(s，2H).

MS(EI)m/z(％)：430(M⁺，100).

步骤同实施例2。底物为2h(Ar＝6-CH₃O-2-Naphthyl)，产物为1h，产率71％。

1h无色晶体，熔点：126～129℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.92(s，6H)，7.10(d，J＝2.40Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.80Hz，J＝2.40Hz，2H)，7.49(d，J＝8.80Hz，2H)，7.68(t，J＝9.20Hz，4H)，7.96(s，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝55.37(OCH3)，71.58(C≡)，95.23(C≡)，105.88(CH)，117.14(C)，119.56(CH)，126.87(CH)，128.32(C)，128.98(CH)，129.47(CH)，132.20(CH)，134.56(C)，158.67(C).

FT-IR(KBr)：2932，2845，2165(C≡C)，1597，1558，1539，1456，1387，1331，1267，1232，1118，1068，1028，964，940，895，857，814，711，666，639cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：394(M⁺，100).

晶体学数据：选取外形大小为0.392mm×0.317mm×0.150mm的单晶，在Brucker Smart CCD单晶衍射仪上使用石墨单色化的MoK_α

射线为光源，以

扫描方式于293(2)K下测定。在1.86°≤θ≤27.00°范围内共收集到11605个衍射点，其中独立衍射点4394个[R(int)＝0.0463]，I＞2σ(I)的可观察衍射点2771个，所有的强度数据经Lp因子校正和经验吸收校正，最终偏差因子R₁＝0.0548，ωR₂＝0.1124。最高和最低残余峰分别为0.223和全部解析使用SHELXS-97程序完成。

结晶参数：分子式C₂₆H₁₈O₂S，分子量394.46，晶体属于单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶胞参数为：

β＝100.371(2)°，

Dc＝1.299g·cm^-3，Z＝4，F(000)＝824，μ＝0.180mm^-1，-14≤h≤8，-13≤k≤12，-22≤l≤21。

Claims (6)

1.一种二芳炔硫醚的一锅合成方法，其特征在于，由通式为2的二(芳甲酰甲基)硫醚底物一锅反应合成通式为1的二芳炔硫醚类化合物，

通式中Ar为不同取代的芳基，芳基的碳原子数目为6～15；

所述的一锅反应合成是在氮气保护条件下，将六甲基二硅基氨基锂LiHMDS，氯磷酸二乙酯ClP(O)(OEt)₂和LiHMDS依次加入到底物2的无水溶液中反应完成的；在加入LiHMDS反应时的温度控制在-40～-78℃；加入ClP(O)(OEt)₂后，体系升温至10～30℃下反应。

2.根据权利要求1所述的二芳炔硫醚的一锅合成方法，其特征在于，第一次加入LiHMDS反应时间为10～30分钟；第二次加入LiHMDS反应时间为1～3小时；体系在10～30℃下反应10～30分钟。

3.根据权利要求1或2所述的二芳炔硫醚的一锅合成方法，其特征在于，底物2∶第一次加入的LiHMDS∶ClP(O)(OEt)₂∶第二次加入的LiHMDS的摩尔比1∶1.8～2.2∶2.0～2.4∶2.0～5.0。

4.根据权利要求1所述的二芳炔硫醚的一锅合成方法，其特征在于通式1或通式2中Ar为苯基，4-甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-碘苯基，4-氯苯基，2-萘基，或6-甲氧基-2-萘基。

5.根据权利要求1所述的二芳炔硫醚的一锅合成方法，其特征在于无水溶液为四氢呋喃或乙醚。

6.根据权利要求1所述的二芳炔硫醚的一锅合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)在-78℃氮气保护下，将LiHMDS滴加到2的四氢呋喃溶液中，搅拌10～30分钟，底物2和LiHMDS的摩尔比为1∶1.8～2.2；

2)将ClP(O)(OEt)₂滴加到上述反应体系中，滴加完毕后，移走冷却装置，自然升至室温并继续搅拌10～30分钟，底物2和ClP(O)(OEt)₂摩尔比为1∶2.0～2.4；

3)重新将反应体系冷却至-78℃，再向上述反应体系中滴加LiHMDS，并在此温度下继续搅拌1～3小时，底物2和LiHMDS的摩尔比为1∶2.0～5.0；

4)用饱和氯化铵溶液猝灭反应，将混合液注入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂；残余物通过硅胶柱层析分离，淋洗液为石油醚，得二芳炔硫醚类化合物。

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